JP2003527389A - ２−フェニルピラン−４−オン誘導体 - Google Patents

２−フェニルピラン−４−オン誘導体

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JP2003527389A
JP2003527389A JP2001567725A JP2001567725A JP2003527389A JP 2003527389 A JP2003527389 A JP 2003527389A JP 2001567725 A JP2001567725 A JP 2001567725A JP 2001567725 A JP2001567725 A JP 2001567725A JP 2003527389 A JP2003527389 A JP 2003527389A
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Japan
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alkyl
methanesulfonylphenyl
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methylpyran
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JP2001567725A
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クレスポ・クレスポ，マリア・イザベル
ヒメネス・マヨルガ，フアン・ミゲル
マタラナ・ユリア，ヨゼフ・ルイス
フエイクサス・グラス，ホアン
Original Assignee
アルミラル・プロデスフアルマ・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）の２−（４−スルホニルフェニル）ピラン−４−オン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する製薬学的組成物およびそれらの医学的使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新たな治療上有用な２−フェニルピラン−４−オン誘導体、それら
の製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】 酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の非選択的阻害は、シクロオキシゲナー
ゼ−２（ＣＯＸ−２）により媒介される炎症を伴うプロスタグランジンの過剰産
生を予防するが、しかし同時に、主としてシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−
１）により媒介されるある種の組織の健康に必要な基礎レベルのプロスタグラン
ジンを組織から奪うことが既知である。非ステロイド性抗炎症薬はＣＯＸの非選
択的阻害剤であり、そしてその理由から、減少された腎血流量、低下された血小
板機能、消化不良および胃潰瘍形成という副作用を有する。
【０００３】 われわれは、今や、ある種の２−フェニルピラン−４−オン誘導体がＣＯＸ−
１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害し、そして炎症、疼痛、発熱およびより
少ない副作用を伴う喘息のようなＣＯＸ−２に媒介される疾患の治療で有用であ
ることを見出した。
【０００４】 従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１５】
【０００６】 の２−フェニルピラン−４−オン化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、 式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または
ハロゲン原子を表し；そして Ｘは単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す。
【０００７】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3がアルケニルオキシメチル基である場合、そ
れは典型的にはアルケニルメトキシメチル基である。
【０００８】 好ましい一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１６】
【００１０】 の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、 式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または
ハロゲン原子を表し；そして Ｘは、単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表すが；但し、Ｒ4
が水素原子である場合にＲ3がアルケニルメトキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル
キルメトキシメチルもしくはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7がアルキルも
しくはフェニル基を表す］である。
【００１１】 この好ましい態様において、Ｒ3がアルケニルオキシメチル基である場合、そ
れは典型的にはアルケニルメトキシメチル基である。
【００１２】 別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１７】
【００１４】 の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、 式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4はアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、またはハロゲン原子を表し
；そして Ｘは、単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す。
【００１５】 このさらなる好ましい態様において、Ｒ3がアルケニルオキシメチル基である
場合、それは典型的にはアルケニルメトキシメチル基である。
【００１６】 別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１８】
【００１８】 の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、 式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
フェニル基を表し； Ｒ3はアルケニルオキシメチルもしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7はアルキルもしくはフェニル基
を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子を表し；そして Ｘは単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す。
【００１９】 このさらなる好ましい態様において、Ｒ3がアルケニルオキシメチル基である
場合、それは典型的にはアルケニルメトキシメチル基である。
【００２０】 別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【００２１】
【化１９】
【００２２】 の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、 式中： Ｒ1がメチルもしくはエチル基を表し； Ｒ2が、未置換であってよいかあるいはハロゲン原子あるいはアルキル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジ
アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基から選択さ
れる１個もしくはそれ以上の置換基により置換されてよいフェニル基を表し、 Ｒ3がアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコ
キシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフ
ルオロメチルもしくはジフルオロメチル基を表すが； 但し、Ｒ3がメチルである場合、Ｒ2が、（ａ）トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキルまたはヒドロキシカルボニル基から選択される最低１個の置換基を有
するフェニル基、（ｂ）３位にハロゲン原子もしくはアルキル基を有するかまた
は２位１に臭素原子もしくはアルキル基を有する一置換フェニル基、あるいは（
ｃ）最低１個の置換基が臭素原子であるかまたはアルキル基が２もしくは４位に
存在する２個もしくはそれ以上の置換基を有するフェニル基、あるいは（ｄ）３
−メチル−４−フルオロフェニルのいずれかである。
【００２３】 式（ＩＡ）の化合物において、Ｒ1は典型的にはメチル基である。さらに、Ｒ3 がメチル基である場合、Ｒ2は、典型的には、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキルまたはヒドロキシカルボニル基から選択される最低１個の置換基を有
するフェニルであり；置換基は好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ
、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキ
シカルボニル基から選択される。
【００２４】 本発明はまた、式（ＩＢ）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】 の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩 も提供し、 式中： Ｒ2が、未置換であってよいかあるいは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あ
るいはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、
アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ
カルボニル基により置換されてよいフェニル基を表し； Ｒ3がアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコ
キシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフ
ルオロメチルもしくはジフルオロメチル基を表す。
【００２７】 式（ＩＡ）および（ＩＢ）において、Ｒ3は典型的にはヒドロキシメチル、メ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ジ
フルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロポキシメチルもしくはシク
ロブトキシメチル基である。
【００２８】 基Ｒ1ないしＲ7に関して挙げられるアルコキシ、ヒドロキシアルキル、モノも
しくはジアルキルアミノ基中に存在するもののようなアルキル基および部分は、
通常は、炭化水素鎖が分枝状もしくは直鎖状である１から６個まで、とりわけ１
から４個までの炭素原子を含有している「低級」アルキルである。好ましいアル
キル基、および適切な場合はアルキル部分は、メチル、エチル、ｉ−プロピルを
包含するプロピル、ならびにｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルを包
含するブチルを包含する。
【００２９】 １個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されるフェ
ニル基において、該フェニル環は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、好ま
しくは１、２もしくは３個の置換基により置換されてよく、それぞれは上に示さ
れた可能な置換基から独立に選択される。すなわち、フェニル基（その１位によ
りＸもしくはピラン−４−オン環に結合された）は、残存する位置のいずれでも
、すなわち２、３、４、５もしくは６位で置換されてよい。１個以上の置換基を
有するフェニル基は、位置のいかなる組み合わせでも置換されてよい。例えば、
２個の置換基を有するフェニル基は、２および３、２および４、２および５、２
および６、３および４もしくは３および５位で置換されてよい。
【００３０】 とりわけ、Ｒ2が分枝状アルキル、Ｃ3−Ｃ7（好ましくはＣ3、Ｃ5もしくはＣ6 ）シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基、未置
換のフェニル基あるいは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アルキル基、好
ましくはメチル基、および／またはアルコキシ基、好ましくはメトキシ基により
置換されたフェニル基を表すことが好ましい。ハロゲン原子は、好ましくはフッ
素、塩素もしくは臭素原子から選択される。
【００３１】 Ｒ2は、好ましくは、未置換であるかまたは１、２もしくは３個の置換基、よ
り好ましくは１もしくは２個の置換基を有するフェニル基である。好ましくは、
置換基はメチル基ならびに塩素、臭素およびフッ素原子から独立に選択される。
Ｒ2が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子および／もしくはアルキル基により
置換されるフェニル基である場合、好ましくは、置換基の１つはフェニル基の２
もしくは３位にある。
【００３２】 化合物の好ましい一群において、Ｒ3は未置換のフェニル基、あるいはフッ素
、塩素もしくは臭素から選択される単一のハロゲン原子、単一のメチル基または
同一もしくは異なりかつフッ素、塩素もしくは臭素から選択される２個のハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基である。
【００３３】 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル、好ましくはメチルのよう
な未置換アルキル基、またはＮＨ2基（すなわち上の式中のＲ5およびＲ6双方が
独立にＨ原子を表す）を独立して表すことが好ましい。
【００３４】 Ｒ3が、未置換のメチル、エチルまたはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルの
ようなＣ1-3アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基
、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ジフルオ
ロメチル基、プロペニルオキシメチル基、ヒドロキシカルボニル基、シクロプロ
ポキシメチル基、シクロブトキシメチル基、シクロプロピルメトキシメチル基、
シクロブチルメチルオキシメチル基、またはＣＨ3−ＣＯＯ−ＣＨ2−基を独立し
て表すこともまた好ましい。
【００３５】 Ｒ4が、メチルもしくはエチルのようなアルキル基、ビニルのようなアルケニ
ル基、エチニルのようなアルキニル基、塩素もしくは臭素原子のようなハロゲン
原子、または水素原子を表すことが好ましい。
【００３６】 Ｘが、単結合、酸素原子もしくはメチレン基、より好ましくは単結合もしくは
酸素原子、そして最も好ましくは酸素原子を独立して表すことが好ましい。
【００３７】 本発明の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の特定の例は：
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【００４５】
【表１０】
【００４６】
【表１１】
【００４７】
【表１２】
【００４８】
【表１３】
【００４９】
【表１４】
【００５０】
【表１５】
【００５１】 およびそれらの製薬学的に許容できる塩を包含する。
【００５２】 ３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニル
フェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メチルピラン−４−オン； ３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メチルピラン−４−オン； ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）
−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−エタンスルホニルフェニル
）−６−メチルピラン−４−オン； ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルフェノ
キシ）ピラン−４−オン； ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（３−メチルフェノ
キシ）ピラン−４−オン； ３−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−エチル−２−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−５−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジメチル−２−（４−メタン
スルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−６−メチル−５−ビニルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−２−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メ
タンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンス
ルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（４−クロロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスル
ホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（
４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−６−メトキシメチルピラン−４−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
−メトキシメチルピラン−４−オン； ３−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メトキシメチルピラン−４−オン； 酢酸［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル； 酢酸［５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル； 酢酸［５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル； ５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸； ５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４
−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−
３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン； ３−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
６−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピラン−４−オン； およびそれらの製薬学的に許容できる塩 が顕著に興味深い。
【００５３】 本発明はまた、Ｒ3およびＲ4の定義に依存する式（Ｉ）の化合物の製造方法も
提供する。Ｒ3がアルキル基でありかつＲ4が水素原子もしくはアルキル基である
場合、式（Ｉ）の化合物はＲ1の定義に従って製造する。従って、Ｒ3がメチル基
であり、Ｒ4が水素原子でありかつＲ1がアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基であり、
式中Ｒ5およびＲ6がアルキル基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＩ）：
【００５４】
【化２１】
【００５５】 ［式中、Ｒ1aがアルキルもしくは−ＮＲ5aＲ6a基であり、式中Ｒ5aおよびＲ6aは
それぞれ独立にアルキル基であり、そしてＲ2およびＸが上で定義されたとおり
である］の２−フェニルピラン−４−オン誘導体、それは、式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化２２】
【００５７】 ［式中Ｒ1a、Ｒ2およびＸは上で定義されたとおりである］ のカルボニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で過剰の無水酢酸（ａｎ
ｈｙｄｒｏｕｓ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）もしくは酢酸無水物（ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびポリリン酸と反応させることを含んで成る。
【００５８】 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００５９】
【化２３】
【００６０】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2およびＸは上で定義されたとおりである］ のビニル誘導体を、８０℃から１２０℃までの温度で過剰の酢酸無水物およびポ
リリン酸と反応させることよってもまた製造してよい。
【００６１】 式（ＩＶ）のビニル誘導体は、式（ＩＩＩ）のカルボニル誘導体を、５０℃か
ら１００℃までの温度で酢酸無水物およびメタンスルホン酸と反応させることに
より得てよい。
【００６２】 式（ＩＩＩ）のカルボニル誘導体は、文献に公知の方法（欧州特許出願第ＥＰ
−Ａ−７１４８８３号；第ＷＯ ９６／０６８４０号；第ＷＯ ９６／３１５０
９号および独国特許第ＤＥ−２０６４５２０号）により、またはＸが酸素もしく
はイオウ原子を表す場合は、式（Ｖ）：
【００６３】
【化２４】
【００６４】 ［式中Ｒ1aは上で定義されたとおりであり、かつ、Ｙは塩素もしくは臭素原子を
表す］ のフェナシル誘導体を、式（ＶＩ）のヒドロキシもしくはメルカプト誘導体： （ＶＩ） ＨＸa−Ｒ2 ［式中Ｒ2は上で定義されたとおりであり、かつ、Ｘaは酸素もしくはイオウ原子
である］ と反応させることにより得てよい。
【００６５】 式（Ｖ）のフェナシル誘導体と式（ＶＩ）のアルコールもしくはチオールとの
間の反応は、場合によってはジクロロメタン、ベンゼンもしくはトルエンおよび
水の溶媒混合物中、１５℃から３０℃までの温度でかつ塩化ベンジルトリエチル
アンモニウムのような相転移触媒の存在下に、これら２種の出発原料の混合物を
加熱することにより実施してよい。
【００６６】 Ｘがイオウ原子以外である式（ＩＩＩ）のカルボニル誘導体は、式（ＶＩＩ）
：
【００６７】
【化２５】
【００６８】 ［式中、Ｒ1aおよびＲ2は上で定義されたとおりであり、かつ、Ｘbは単結合、酸
素原子もしくはメチレン基である］ のチオ誘導体を、酸化剤、好ましくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムもし
くは３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによってもまた製造してよ
い。該反応は、好ましくはメタノールもしくはエタノールとのジクロロメタンの
混合物のような有機溶媒中、１０℃から４０℃までの温度で実施する。
【００６９】 本発明はまた、Ｒ3およびＲ4がアルキル基でありかつＲ1がアルキルもしくは
−ＮＲ5Ｒ6基であり、式中Ｒ5およびＲ6がアルキル基である式（Ｉ）の化合物、
すなわち、式（ＶＩＩＩ）：
【００７０】
【化２６】
【００７１】 ［式中、Ｒ4aはアルキル基であり、Ｒ3aはＣＨ2−Ｒ4a基を表し、かつ、Ｒ1a、
Ｒ2およびＸは上で定義されたとおりである］ の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、それは、式（ＩＩ
Ｉ）のカルボニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で、過剰の式（ＩＸ
）の無水物： （ＩＸ） （Ｒ4aＣＨ2ＣＯ）2Ｏ もしくは式（Ｘ）のカルボン酸： （Ｘ） Ｒ4aＣＨ2ＣＯＯＨ およびポリリン酸と反応させることを含んで成る。
【００７２】 式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＩ）：
【００７３】
【化２７】
【００７４】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ4aおよびＸは上で定義されたとおりである］ のビニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で過剰の式（ＩＸ）の無水物
およびポリリン酸と反応させることによっても得ることができる。式（ＸＩ）の
ビニル誘導体は、式（ＩＩＩ）のカルボニル誘導体を、５０℃から１００℃まで
の温度で式（ＩＸ）の無水物およびメタンスルホン酸と反応させることにより製
造してよい。
【００７５】 本発明はまた、式（ＸＩＩＩ）：
【００７６】
【化２８】
【００７７】 ［式中、Ｒ1b、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ2およびＸbは上で定義されたとおりである］ のメルカプト誘導体を酸化剤、好ましくはモノペルオキシフタル酸マグネシウム
もしくは３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによる、Ｒ3がアルキ
ル基であり、Ｒ4が水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ1がアルキル基であり
、かつ、Ｘがイオウ原子以外である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＸＩＩ）：
【００７８】
【化２９】
【００７９】 ［式中Ｒ1bはアルキル基であり、Ｒ3bはメチル基もしくはＲ4bＣＨ2基であり、
Ｒ4bは水素原子もしくはアルキル基であり、かつ、Ｒ2およびＸbが上で定義され
たとおりである］ の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供する。
【００８０】 式（ＸＩＩＩ）のメルカプト誘導体と酸化剤との間の反応は、好ましくは、式
（ＶＩＩ）の化合物について以前に開示されたとおり、メタノールもしくはエタ
ノールとのジクロロメタンの混合物のような有機溶媒中、１０℃から４０℃まで
の温度で実施する。
【００８１】 本発明は、式（ＸＶ）：
【００８２】
【化３０】
【００８３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ のクロロスルホニル誘導体を、式（ＸＶＩ）のアミン： （ＸＶＩ） Ｒ5−ＮＨ−Ｒ6 ［式中、Ｒ5およびＲ6は上で定義されたとおりである］ と反応させることによる、Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6基であり、Ｒ3がアルキル基でありか
つＲ4が水素原子もしくはアルキル基である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｘ
ＩＶ）：
【００８４】
【化３１】
【００８５】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上で定義されたとおりである］
の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法を付加的に提供する。
【００８６】 本反応は、好ましくは１０℃から４０℃までの温度で実施する。
【００８７】 式（ＸＶ）のクロロスルホニル誘導体は、例えば、式（ＸＶＩＩ）：
【００８８】
【化３２】
【００８９】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ の化合物を、好ましくは８０℃から１２０℃までの温度でクロロスルホン酸と反
応させることにより製造してよい。
【００９０】 本発明は、式（ＸＩＸ）：
【００９１】
【化３３】
【００９２】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ の対応するＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体の脱ベンジル化による、Ｒ3がアルキル基
であり、Ｒ4が水素原子もしくはアルキル基でありかつＲ1が−ＮＲ5Ｒ6基であり
、式中Ｒ5およびＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（ＸＶＩＩＩ
）：
【００９３】
【化３４】
【００９４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法をさらに提供する。
【００９５】 該脱ベンジル化は、好ましくは過剰のトリフルオロ酢酸、硫酸もしくはメタン
スルホン酸を用い、０℃から１２０℃までの温度で実施する。
【００９６】 式（ＸＩＸ）の中間体は、Ｒ5およびＲ6（もしくはＲ5aおよびＲ6a）双方がベ
ンジル基を表す適切な出発原料を使用して、上の方法に従って製造してよい。
【００９７】 本発明の化合物の製造で使用される式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の中間体は、文
献に、例えばＭ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１、ｐ．１
９５９（１９６６）および第ＷＯ ９６／０６８４０号に開示される方法により
製造してよい。
【００９８】 式（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、適切な出発原料を用い
て、式（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の製造について開示された同一の方
法により製造してよい。
【００９９】 Ｒ3がアルキル基以外でありかつＲ4が水素原子である式（Ｉ）の２−フェニル
ピラン−４−オン誘導体、すなわち式（ＸＸ）：
【０１００】
【化３５】
【０１０１】 ［式中、Ｒ3cはヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキ
シメチル、アルケニルメトキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル基もしくはＣＨ2ＯＣＯＲ7基であり、式中Ｒ7はアルキル
もしくはフェニル基であり、かつ、Ｒ1、ＸおよびＲ2が上で定義されたとおりで
ある］ の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は、以下のスキーム：
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】 に表される方法により製造することができる。
【０１０４】 該スキームから見ることができるとおり、一般式（ＸＸ）の２−フェニルピラ
ン−４−オン誘導体は、Ｒ3がメチル基でありかつＲ4が水素原子である式（Ｉ）
の化合物、すなわち、その製造方法が上に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物
から製造する。第一段階において、式（ＸＸＩ）の化合物を、加圧容器中かつ１
００℃から１９０℃までの温度で、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのよ
うな有機溶媒中、二酸化セレンのような酸化剤で処理する。式（ＸＸＩＩ）の対
応するアルデヒドが得られ、それを出発原料として使用して一般式（ＸＸ）の化
合物を得る。
【０１０５】 Ｒ3cがヒドロキシカルボニル基である式（ＸＸ）の化合物、すなわち式（ＸＸ
ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールもしくはアセ
トン／硫酸のような有機溶媒中、−５℃と３５℃との間の温度での二クロム酸ピ
リジニウムもしくは酸化クロム（ＩＶ）のような酸化剤との反応により、対応す
るアルデヒド（ＸＸＩＩ）から製造する。得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）を出発
原料として使用して、Ｒ3cがトリフルオロメチル基である式（Ｉ）の化合物、す
なわち式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。該反応は、加圧容器中、かつ、２０℃か
ら１４０℃までの温度で、場合によってはジクロロメタンのような有機溶媒の存
在下での四フッ化イオウおよびフッ化水素の混合物との化合物（ＸＸＩＩＩ）の
反応により実施する。
【０１０６】 Ｒ3cがヒドロキシメチル基を表す式（ＸＸ）の化合物、すなわち式（ＸＸＶ）
の化合物は、メタノールもしくはエタノールのような溶媒中かつ１０℃から４０
℃までの温度での、水素化ホウ素もしくはアルミニウム、好ましくはホウ水素化
ナトリウムでの式（ＸＸＩＩ）の化合物の還元により製造する。式（ＸＸＶＩ）
の適切なハロゲン化物： （ＸＸＶＩ） Ｚ−Ｒ8 ［式中、Ｚは塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表しかつＲ8はアルキル、Ｃ3−Ｃ 7 シクロアルキル、アルケニルメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメチルもしくは
ベンジル基を表す］ との式（ＸＸＶ）の化合物のさらなる反応は、Ｒ3cがアルコキシメチル、Ｃ3−
Ｃ7シクロアルコキシメチル、アルケニルメトキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル
キルメトキシメチルもしくはベンジルオキシメチル基である式（ＸＸ）の化合物
、すなわち式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供する。該反応は、ナトリウムもしく
はカリウムの水素化物もしくはアミドの存在下かつ２０℃と１２０℃との間の温
度で、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランの
ような有機溶媒中で実施する。
【０１０７】 さらに、式（ＸＸＶＩＩＩ）の適切なアシルハロゲン化物： （ＸＸＶＩＩＩ） Ｒ7ＣＯＣｌ ［式中Ｒ7はアルキルもしくはフェニル基を表す］ との式（ＸＸＶ）の化合物の反応は式（ＸＸＩＸ）の化合物を提供する。該反応
は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムもしくはジオキサンの
ような有機溶媒中、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下に、２０℃か
ら溶媒の沸点までの温度で実施する。
【０１０８】 式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドもまた、Ｒ3cがニトリル基である式（ＸＸ）の化
合物、すなわち式（ＸＸＸ）の化合物を得るための出発原料として使用する。該
反応は、８０℃から１２０℃までの温度でのヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ
酸でのアルデヒド（ＸＸＩＩ）の処理により第一段階で実施する。生じるオキシ
ム誘導体を単離し、そして１００℃と１８０℃との間の温度で過剰の酢酸無水物
とともに加熱する。
【０１０９】 Ｒ3cがジフルオロメチル基を表す式（ＸＸ）の化合物、すなわち式（ＸＸＸＩ
）の化合物は、場合によってはジクロロメタン、ベンゼンもしくはトルエンのよ
うな有機溶媒の存在下かつ０℃から１３０℃までの温度での、三フッ化ジエチル
アミノイオウもしくは四フッ化イオウ−フッ化水素の混合物のようなフッ素化さ
れた試薬との反応により、式（ＸＸＩＩ）のアルデヒドから製造する。
【０１１０】 本発明はまた、Ｒ4が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｘ
ＸＸＩＩ）：
【０１１１】
【化３７】
【０１１２】 ［式中、Ｒ4cがアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基でありかつＲ1、Ｒ2 、Ｒ3およびＸが上で定義されたとおりである］ の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、それは、式（ＸＸ
ＸＩＩＩ）：
【０１１３】
【化３８】
【０１１４】 ［式中、Ｒ4dが塩素、臭素もしくはヨウ素原子、好ましくは臭素原子でありかつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸが上で定義されたとおりである］ の化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）のスズ誘導体： （ＸＸＸＩＶ） Ｒ4cＳｎ（Ｒ9）3 ［式中、Ｒ4cは上で定義されたとおりでありかつＲ9はアルキル基である］ と反応させることを含んで成る。該反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサンのような溶媒中、トリ−ｏ−トルイルホスフィンお
よび酢酸パラジウム（ＩＩ）を含むトリエチルアミンのような三級アミンの存在
下、かつ、２０℃から１５０℃までの温度で実施する。
【０１１５】 Ｒ4dが好ましくは臭素原子である式（ＸＸＸＩＩＩ）の誘導体は、１，１，２
，２−テトラクロロエタン、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのような有機
溶媒中、加圧容器中かつ２０℃から１８０℃までの温度で、式（ＸＸ）の誘導体
もしくは式（ＸＸＩ）の誘導体を臭素もしくは三臭化ピリジニウムと反応させる
ことにより得てよい。
【０１１６】 塩基性基の存在が存在する式（Ｉ）の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は
、それ自体既知の方法により製薬学的に許容できる塩、好ましくはフマル酸、酒
石酸、コハク酸もしくは塩酸のような有機もしくは無機酸での処理により酸付加
塩に転化することができる。また、Ｒ3がヒドロキシカルボニル基を表す式（Ｉ
）の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は、例えばアルカリ金属水酸化物との
反応によりナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属との製薬学的に許
容できる塩に転化してよい。
【０１１７】 以下の生物学的試験およびデータは本発明をさらに具体的に説明する。 ヒト全血中でのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性 採血前最低７日間非ステロイド性抗炎症薬を服用していなかった健康な志願者
からの新鮮血を、ヘパリン処理されたチューブ（１ｍｌあたり２０単位のヘパリ
ン）中に収集した。ＣＯＸ−１活性測定のため、血液の５００μｌのアリコート
を、５μｌのベヒクル（ジメチルスルホキシド）もしくは５μｌの試験化合物の
いずれかとともに３７℃で１時間インキュベートした。カルシウムイオノフォア
Ａ２３１８７（２５μＭ）を、インキュベーションを停止する２０分前に添加し
た。血漿を遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分）により分離し、そして酵素イ
ムノアッセイキット（ＥＬＩＳＡ）を使用してＴＸＢ2レベルを測定するまで−
３０℃に保管した。
【０１１８】 化合物の効果は、各化合物を三重の測定を伴う５ないし６種の異なる濃度でイ
ンキュベートすることにより評価した。ＩＣ50値を、ＩＢＭコンピュータ上での
ＩｎＰｌｏｔ、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用する非直線回帰により得た
。
【０１１９】 ＣＯＸ−２活性測定のためには、ＣＯＸ−２発現を誘導するために、血液の５
００μｌのアリコートをＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）の存在下に３７℃で２４時間
インキュベートした（Ｐａｔｒｉａｇｎａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ
．Ｔｈｅｒ．２７１；１７０５−１７１２（１９９４））。血漿を遠心分離（１
３０００ｒｐｍで１０分）により分離し、そして酵素イムノアッセイキット（Ｅ
ＬＩＳＡ）を使用してＰＧＥ2レベルを測定するまで−３０℃で保管した。阻害
剤の効果を、各化合物（５μｌのアリコート）を三重の測定を伴う５ないし６種
の異なる濃度でＬＰＳの存在下に２４時間インキュベートすることにより検討し
た。ＩＣ50値は、ＩＢＭコンピュータ上でのＩｎＰｌｏｔ、ＧｒａｐｈＰａｄソ
フトウェアを使用する非直線回帰により得た。
【０１２０】 生物学的アッセイから得られた結果を表１に示す。
【０１２１】
【表１６】
【０１２２】 インドメタシンは１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルイ
ンドール−３−酢酸である。
【０１２３】 表１に示されるとおり、式（Ｉ）の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は強
力かつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤である一方、参照化合物インドメタシンはＣＯ
Ｘ−２およびＣＯＸ−１阻害剤として同じくらい等しい効力をもつ。従って、本
発明の化合物は哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトＣＯＸ−２の好ましく選択的
な阻害剤である。
【０１２４】 本発明の化合物はまた、哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトＣＯＸ−１に対す
る低い阻害活性も好ましく有する。阻害活性は例えば上述されたようなインビト
ロアッセイにより典型的に測定することができる。
【０１２５】 本発明の好ましい化合物は、ＣＯＸ−２について５μＭ未満、好ましくは３未
満、より好ましくは２．５μＭ未満のＩＣ50値を有する。本発明の好ましい化合
物はまた、ＣＯＸ−１について１０μＭ以上、好ましくは２０μＭ以上のＩＣ50 値も有する。ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２の阻害についての選択性の指標とし
て、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２ ＩＣ50値の比は、好ましくは２０、３０もしくは
５０以上、より好ましくは６０、１００もしくは２００以上である。
【０１２６】 本発明はさらに、とりわけプロスタノイドに誘発される平滑筋の攣縮を阻害す
るための疼痛、発熱もしくは炎症の治療のため、または結腸直腸癌もしくは神経
変性性疾患例えばアルツハイマー病の予防もしくは治療のための治療によるヒト
もしくは動物の身体の処置方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供す
る。
【０１２７】 本発明はさらに、プロスタノイドに誘発される平滑筋の攣縮を阻害するための
疼痛、発熱もしくは炎症の治療のための、または結腸直腸癌の予防もしくは治療
のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２８】 式（Ｉ）の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染
症に伴う症状、普遍的感冒、腰部および頸部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫
および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外科的および歯科的処置
後の損傷、ならびに慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎関節症、
全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を包含する関節炎を包含する多様な
病状の疼痛、発熱および炎症の軽減に有用である。それらはまた、乾癬、湿疹、
火傷および皮膚炎のような皮膚炎症性障害の治療でも使用してよい。加えて、こ
うした化合物は、結腸直腸癌もしくは神経変性性疾患、例えばアルツハイマー病
の予防もしくは治療に使用してよい。
【０１２９】 式（Ｉ）の化合物は、プロスタノイドに誘発される平滑筋の攣縮を阻害するこ
ともまたでき、そして従って月経困難症、早産、喘息および気管支炎の治療に使
用してよい。
【０１３０】 式（Ｉ）の化合物は、慣習的な非ステロイド性抗炎症薬の一代替として、とり
わけ、消化性潰瘍、胃炎、局所性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎
症性腸症候群および過敏性腸症候群、消化管の出血および凝固障害を包含する消
化器系の障害、腎疾患（例えば腎機能不全）を伴う患者、外科手術前もしくは抗
凝固剤を服用中の者、ならびに非ステロイド性抗炎症薬に誘発される喘息に感受
性の者の治療のような、こうした非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であるかもしれ
ない場合に使用することができる。
【０１３１】 該化合物はさらに、血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生
不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシ
ス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉
炎および心筋虚血のような疾患における炎症を治療するのに使用することができ
る。
【０１３２】 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、そしてそれ
により上に列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２に媒介される疾患を治療するの
に有用である。
【０１３３】 従って、式（Ｉ）の２−フェニルピラン−４−オン誘導体およびそれらの製薬
学的に許容できる塩、ならびにこうした化合物および／もしくはそれらの塩を含
んで成る製薬学的組成物は、人体の障害の治療方法で使用してよく、それは、こ
うした治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の２−フェニルピラン−４−
オン誘導体もしくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んで成る。
【０１３４】 本発明はまた、担体もしくは希釈剤のような製薬学的に許容できる賦形剤と共
同して、有効成分として最低１種の式（Ｉ）の２−フェニルピラン−４−オン誘
導体もしくはその製薬学的に許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物も提供す
る。有効成分は、製剤の性質、および適用前にさらなる希釈がなされるべきであ
るかどうかに依存して、組成物の０．００１％ないし９９重量％、好ましくは０
．０１％ないし９０重量％を含んでよい。
【０１３５】 好ましくは、組成物は経口、局所、鼻、吸入、直腸、経皮もしくは注入可能な
投与に適する形態で作成される。
【０１３６】 本発明の組成物を形成するために有効成分もしくはこうした化合物の塩と混合
される製薬学的に許容できる賦形剤はそれ自体公知であり、そして、使用される
実際の賦形剤は、とりわけ組成物の意図される投与方法に依存する。
【０１３７】 本発明の組成物は、好ましくは注入可能なおよび経口の投与に適合される。こ
の場合、経口投与のための組成物は錠剤、遅延錠（ｒｅｔａｒｄ ｔａｂｌｅｔ
）、舌下錠、カプセル剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸
濁剤のような液体製剤の形態をとってよく、全部は本発明の化合物を含有し；こ
うした製剤は当該技術分野で公知の方法により作成してよい。
【０１３８】 組成物の製造で使用してよい希釈剤は、所望の場合は着色剤もしくは着香料と
一緒になった有効成分と適合性である液体および固体の希釈剤を包含する。錠剤
もしくはカプセル剤は、２と５００ｍｇとの間の有効成分もしくは等量のその塩
を便宜的に含有してよい。
【０１３９】 経口使用に適合された液体組成物は溶液もしくは懸濁剤の形態であってよい。
溶液は、例えばシロップ剤を形成するためのショ糖と共同した有効成分の可溶性
塩もしくは他の誘導体の水性溶液であってよい。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは着
香料と一緒になった水と共同した本発明の不溶性の有効成分もしくはその製薬学
的に許容できる塩を含んでよい。
【０１４０】 非経口注入のための組成物は可溶性の塩から製造してよく、それらは凍結乾燥
してももしくはしなくてもよく、また、発熱物質を含まない水性媒体もしくは他
の適切な非経口注入液体に溶解してよい。
【０１４１】 有効用量は通常、１日あたり１０〜６００ｍｇの有効成分の範囲にある。１日
投薬量は１日あたり１回もしくはそれ以上の治療、好ましくは１から４回までの
治療で投与してよい。
【０１４２】 本発明は以下の製造法および実施例により具体的に説明され、それらはいかな
る方法でも本発明の範囲を制限しない。
【０１４３】 製造法１ ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル
）エタノン ａ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロフェノール（３．７１
ｇ；２９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニルフェニル
）エタノン（７．００ｇ；２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍｌ）中の炭酸カ
リウム（５．９１ｇ；４３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（０．４８ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪
拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、有機層をデカンテーションし、そして塩基
性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去した。生じる固形物をエチルエーテルで洗
浄した。２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンを灰白色固形物として得た（６．６０ｇ、７６％）。 ｂ）水（２０ｍｌ）中の８０％モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（
１５．２６ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の上
の化合物（６．６０ｇ；２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６
時間攪拌した。反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、そ
してジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノンを灰白色固形物として得た（４
．９７ｇ、８９％）。 δ(DMSO)：3.31（s，3H)，5.72（s，2H)，6.93-7.05（m，1H)，7.15-7.36（m，2
H），8.12（d，J＝8.5 Hz，2H），8.22（d，J＝8.5 Hz，2H）。
【０１４４】 製造法２ ２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタ
ノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−フルオロフェノールから灰白色固形物（全体で
７２％）として得た。 δ(DMSO)：3.32（s，3H)，5.62（s，2H)，7.01-7.04（m，2H)，7.05-7.27（m，2
H），8.13（d，J＝8.0 Hz，2H），8.25（d，J＝8.0 Hz，2H）。
【０１４５】 製造法３ ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノ
ン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−クロロフェノールから灰白色固形物（全体で８
９％）として得た。 δ(DMSO)：3.30（s，3H），5.65（s，2H），7.03（d，J＝8.5 Hz，2H），7.32（
d，J＝8.5 Hz，2H），8.12（d，J＝8.5 Hz，2H），8.24（d，J＝8.5 Hz，2H）。
【０１４６】 製造法４ ２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−フルオロ−２−メチルフェノールから灰白色固
形物（全体で７５％）として得た。 δ(DMSO)：2.22（s，3H)，3.30（s，3H)，5.63（s，2H)，6.89-7.06（m，3H)，8
.08（d，J＝8.0 Hz，2H），8.21（d，J＝8.0 Hz，2H）。
【０１４７】 製造法５ ２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−クロロ−２−メチルフェノールから灰白色固形
物（全体で７７％）として得た。 δ(DMSO)：2.23（s，3H)，3.31（s，3H)，5.68（s，2H)，6.96（d，J＝8.5 Hz，
1H)，7.15（d，J＝8.5 Hz，1H)，7.25（s，1H)，8.12（d，J＝8.5 Hz，2H)，8.2
4（d，J＝8.5 Hz，2H）。
【０１４８】 製造法６ ２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび２−クロロ−４−メチルフェノールから灰白色固形
物（全体で８４％）として得た。 δ(DMSO)：2.23（s，1H)，3.32（s，3H)，5.74（s，2H)，7.02-7.04（m，2H)，7
.24（s，H），8.12（d，J＝8.1 Hz，2H），8.22（d，J＝8.1 Hz，2H）。
【０１４９】 製造法７ ２−（２−ブロモフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノ
ン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび２−ブロモフェノールから灰白色固形物（全体で７
２％）として得た。 δ(CDCl3)：3.07（s，3H)，5.30（s，2H)，6.80-6.94（m，2H)，7.20-7.26（m，
1H)，7.53（d，J＝7.5 Hz，1H)，8.08（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.23（d，J＝9.0 H
z，2H）。
【０１５０】 製造法８ ２−（３−ブロモフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノ
ン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび３−ブロモフェノールから灰白色固形物（全体で５
７％）として得た。 δ(DMSO)：3.33（s，3H)，5.72（s，2H)，7.03-7.06（m，1H)，7.17（d，J＝8.0
Hz，1H)，7.25（d，J＝8.0 Hz，1H)，7.32（s，1H)，8.13（d，J＝8.0 Hz，2H
），8.24（d，J＝8.0 Hz，2H）。
【０１５１】 製造法９ ２−（４−ブロモフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノ
ン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−ブロモフェノールから灰白色固形物（全体で８
１％）として得た。 δ(CDCl3)：3.33（s，3H)，5.66（s，2H)，7.00（d，J＝9.0 Hz，2H)，7.46（d
，J＝9.0 Hz，2H），8.12（d，J＝9.0 Hz，2H），8.24（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１５２】 製造法１０ ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−ブロモ−２−フルオロフェノールから灰白色固
形物（全体で７８％）として得た。 δ(DMSO)：3.32（s，3H)，5.80（s，2H)，7.10（t，J＝7.5 Hz，1H)，7.37（t，
J＝7.5 Hz，1H)，7.60（d，J＝7.5 Hz，1H)，8.13（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.24（
d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１５３】 製造法１１ ２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび４−ブロモ−２−クロロフェノールから灰白色固形
物（全体で６８％）として得た。 δ(CDCl3)：3.13（s，3H)，5.32（s，2H)，6.77（d，J＝9.0 Hz，1H)，7.32（d
，J＝9.0 Hz，1H)，7.56（s，1H)，8.12（d，J＝7.5 Hz，2H)，8.24（d，J＝7.5
Hz，2H）。
【０１５４】 製造法１２ ２−（２，４−ジブロモフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）
エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび２，４−ジブロモフェノールから灰白色固形物（全
体で８５％）として得た。 δ(CDCl3)：3.09（s，3H)，5.31（s，2H)，6.73（d，J＝9.0 Hz，1H)，7.36（d
，J＝9.0 Hz，1H)，7.69（s，1H)，8.08（d，J＝7.5 Hz，2H)，8.23（d，J＝7.5
Hz，2H）。
【０１５５】 製造法１３ ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−エタンスルホニルフェニル
）エタノン 製造法１に記述された手順により、２−ブロモ−１−（４−エチルスルファニ
ルフェニル）エタノンおよび２，４−ジフルオロフェノールから灰白色固形物（
全体で６９％）として得た。 δ(CDCl3)：1.31（t，J＝9.0 Hz，3H)，3.15（q，J＝9.0 Hz，2H)，5.31（s，2H
），6.70-7.03（m，3H），8.03（d，J＝8.0 Hz，2H），8.20（d，J＝8.0 Hz，2H
）。
【０１５６】 製造法１４ ３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
−メチルピラン−４−オン 製造法２の表題化合物（０．７５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、９５〜１００℃
に予め加熱された酢酸（１１ｍｌ）中のポリリン酸（７．５ｇ）の懸濁物に添加
した。混合物を１４０℃で４時間加熱した。冷却した後、反応を氷水中に注ぎ、
酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残余の油状物を、シリカゲルおよび溶離液として
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オンを灰白色固形物として得た（０．２６ｇ、
１１％）。 δ(DMSO)：2.40（s，3H)，3.27（s，3H)，6.42（s，1H)，6.94-7.04（m，2H)，7
.06-7.14（m，2H），8.04（s，4H）。
【０１５７】 製造法１５ ３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メチルピラン−４−オン 製造法１４に記述された手順により、製造法９の表題化合物および酢酸から灰
白色固形物（１９％）として得た。 δ(CDCl3)：2.44（s，3H)，3.06（s，3H)，6.36（s，1H)，6.89（d，J＝9.０ H
z，2H)，7.20（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.00（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.07（d，J＝9.
0 Hz，2H）。
【０１５８】 製造法１６ 酢酸２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）ビニルエステル メタンスルホン酸（７．４１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、８０℃で予め加熱された
製造法１の表題化合物（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（２
０．０ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の混合物に添加した。２時間後、反応を冷却し、
そして温度を３０℃より下に維持し、水（５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。混
合物を３０分間攪拌した。生じる固形物を水で洗浄し、そして減圧下４５℃で乾
燥した。酢酸２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）ビニルエステルを白色固形物として得た（１０．２ｇ、９０％）
。 δ(DMSO)：2.33（s，3H)，3.20（s，3H)，7.08-7.16（m，1H)，7.40-7.57（m，2
H），7.77（d，J＝8.7 Hz，2H），7.88（d，J＝8.7 Hz，2H），7 89（s，1H）。
【０１５９】 製造法１７ 酢酸２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）ビ
ニルエステル 製造法１６に記述された手順により、製造法３の表題化合物および酢酸から灰
白色固形物（４９％）として得た。 δ(DMSO)：2.37（s，3H)，3.24（s，3H)，7.29（d，J＝9.0 Hz，2H)，7.47（d，
J＝9.0 Hz，2H)，7.82（d，J＝8.7 Hz，2H)，7.91（d，J＝8.7 Hz，2H)，7.94（
s，1H）。
【０１６０】 製造法１８ プロピオン酸２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）ビニルエステル 製造法１６に記述された手順により、製造法１の表題化合物およびプロピオン
酸無水物から白色固形物（５５％）として得た。 δ(CDCl3)：1.31（t，J＝7.5 Hz，3H)，2.69（q，J＝7.5 Hz，2H)，6.87-6.97（
m，2H)，7.04（s，1H)，7.14-7.24（m，1H)，7.56（d，J＝8.0 Hz，2H)，7.92（
d，J＝8.0 Hz，2H）。
【０１６１】 製造法１９ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−６−メチルピラン−４−オン 製造法１６の表題化合物（１０．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、９５〜１００℃で
予め加熱された酢酸無水物（１０．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）中のポリリン酸（７５
ｇ）の溶液に添加した。４０分後、反応を４０〜５０℃で冷却した。温度を８０
℃より下に維持し、メタノール／水（１：２）（１１３ｍｌ）を添加し、そして
混合物を１６時間攪拌した。生じる固形物を濾過し、そしてメタノール（４５ｍ
ｌ）中で２時間還流した。冷却した後、固形物を濾過し、そしてメチルエチルケ
トンから再結晶して、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタ
ンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（３．８６ｇ、３６％）
を灰白色固形物として生じた。 δ(DMSO)：2.44（s，3H)，3.26（s，3H)，6.48（s，1H)，6.89-6.98（m，1H)，7
.04-7.14（m，1H），7.34-7.44（m，1H），8.09（s，4H）。
【０１６２】 製造法２０ ３−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メチルピラン−４−オン 製造法１９に記述された手順により、製造法１７の表題化合物および酢酸無水
物から得た。シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：２
）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−クロロフェノキ
シ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（
３２％）を灰白色固形物として生じた。 δ(DMSO)：2.44（s，3H)，3.26（s，3H)，6.48（s，1H)，7.20（d，J＝9.0 Hz，
2H），7.34（d，J＝9.0 Hz，2H），8.06（s，4H）。
【０１６３】 製造法２１ ５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド 二酸化セレン（７．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５５ｍｌ）中の製造
法１９の表題化合物（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混
合物を封止されたチューブ中に１８０℃で６０分間加熱した。冷却した後、粗物
質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通して濾過し、そして溶媒を減圧下に
除去した。生じる油状物を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン（２：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−（２
，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド（２．９３ｇ、５７％）を灰白色
固形物として得た。 δ(CDCl3)：3.09（s，3H)，6.72-6.83（m，1H)，6.88-6.96（m，2H)，7.11（s，
1H），8.11（d，J＝8.0 Hz，2H），8.27（d，J＝8.0 Hz，2H），9.80（s，1H）
。
【０１６４】 製造法２２ ５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド 製造法２１に記述された手順により、製造法１４の表題化合物から褐色油状物
（７０％純度、さらなる精製なしで次の段階で使用された）として得た。 δ(CDCl3)：3.09（s，3H)，6.90-6.98（m，4H)，7.01（s，1H)，8.07（d，J＝8.
5 Hz，2H），8.22（d，J＝8.5 Hz，2H），9.82（s，1H）。
【０１６５】 製造法２３ ５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド 製造法２１に記述された手順により、製造法２０の表題化合物から褐色油状物
（７０％純度、さらなる精製なしで次の段階で使用された）として得た。 δ(CDCl3)：3.09（s，3H），6.91（d，J＝8.0 Hz，2H），7.15（s，1H），7.29
（d，J＝8.0 Hz，2H），8.07（d，J＝8.0 Hz，2H），8.10（d，J＝8.0 Hz，2H）
，9.83（s，1H）。
【０１６６】 製造法２４ ５−（４−ブロモフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド 製造法２１に記述された手順により、製造法１５の表題化合物から褐色油状物
（８０％純度、さらなる精製なしで次の段階で使用された）として得た。 δ(CDCl3)：3.71（s，3H)，6.92（d，J＝9.0 Hz，2H)，7.16（s，1H)，7.44（d
，J＝9.0 Hz，2H)，8.05（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.20（d，J＝9.0 Hz，2H)，9.80
（s，1H）。
【０１６７】 製造法２５ ５−（２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルブアルデヒド 製造法２１に記述された手順により、実施例６の表題化合物から褐色油状物（
６５％純度、さらなる精製なしで次の段階で使用された）として得た。 δ(CDCl3)：3.09（s，3H)，6.80（t，J＝12.0 Hz，1H)，7.08-7.20（m，1H)，7.
11（s，1H)，7.25-7.36（m，1H)，8.09（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.22（d，J＝9.0
Hz，2H），9.80（s，1H）。
【０１６８】 実施例１ ３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−６−メチルピラン−４−オン 製造法４の表題化合物（１１．１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、９５〜１００℃で
予め加熱された酢酸無水物（４８．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）中のポリリン酸（１
１５ｇ）の溶液に添加した。混合物を同一温度で１．５時間加熱した。冷却した
後、反応を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下で除去した。残余の油状物を、シリカゲ
ルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：１）を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）
−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（２．
２９ｇ、１７％）を灰白色固形物として得た。 m.p.：146℃ δ(DMSO)：2.32（s，3H)，2.43（s，3H)，3.27（s，3H)，6.46（s，1H)，6.69-6
.72（m，1H），6.83-6.86（m，1H），7.10-7.13（m，1H），8.09（s，4H）。
【０１６９】 実施例２ ３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法５の表題化合物および酢酸無水物か
ら灰白色固形物（１５％）として得た。 m.p.：198℃ δ(DMSO)：2.31（s，3H)，2.44（s，3H)，3.27（s，3H)，6.47（s，1H)，6.72（
d，J＝9.0 Hz，1H），7.07（d，J＝9.0 Hz，1H），7.32（s，1H），8.08（s，4H
）。
【０１７０】 実施例３ ３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法６の表題化合物および酢酸無水物か
ら灰白色固形物（２８％）として得た。 m.p.：159℃ δ(DMSO)：2.23（s，3H)，2.44（s，3H)，3.27（s，3H)，6.48（s，1H)，6.81（
d，J＝8.7 Hz，1H），6.98（d，J＝8.7 Hz，1H），7.32（s，1H），8.07（s，4H
）。
【０１７１】 実施例４ 実施例１に記述された手順により、製造法７の表題化合物および酢酸無水物か
ら灰白色固形物（３２％）として得た。 m.p.：197-199℃ δ(CDCl3)：2.46（s，3H)，3.11（s，3H)，6.43（s，1H)，6.67（d，J＝7.5 Hz
，1H)，6.92（t，J＝7.5 Hz，1H)，7.18（t，J＝7.5 Hz，1H)，7.62（t，J＝7.5
Hz，1H），8.04（d，J＝9.0 Hz，2H），8.18（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１７２】 実施例５ ３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法８の表題化合物および酢酸無水物か
ら灰白色固形物（１５％）として得た。 LRMS：m/z 434（M+1)+。 δ(CDCl3)：2.45（s，3H)，3.09（s，3H)，6.40（s，1H)，6.91-6.93（m，1H)，
7.08（s，1H)，7.15-7.20（m，2H)，8.03（d，J＝8.5 Hz，2H)，8.07（d，J＝8.
5 Hz，2H）。
【０１７３】 実施例６ ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法１０の表題化合物および酢酸無水物
から灰白色固形物（３１％）として得た。 m.p.：215℃ δ(CDCl3)：2.45（s，3H），3.08（s，3H），6.34（s，1H），6.74（t，J＝9.0
Hz，1H），7.12（d，J＝9.0 Hz，1H），7.29（d，J＝9.0 Hz，1H），8.04（d，J
＝9.0 Hz，2H），8.10（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１７４】 実施例７ ３−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法１１の表題化合物および酢酸無水物
から灰白色固形物（４３％）として得た。 m.p.：214-215℃ δ(CDCl3)：2.47（s，3H)，3.08（s，3H)，6.37（s，1H)，6.58（d，J＝8.5 Hz
，1H)，7.20（d，J＝8.5 Hz，1H)，7.56（s，1H)，8.03（d，J＝7.5 Hz，2H)，8
.12（d，J＝7.5 Hz，2H）。
【０１７５】 実施例８ ３−（２，４−ジブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）
−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法１２の表題化合物および酢酸無水物
から灰白色固形物（１７％）として得た。 m.p.：231℃ δ(CDCl3)：2.46（s，3H)，3.08（s，3H)，6.37（s，1H)，6.55（d，J＝9.0 Hz
，1H)，7.25（d，J＝9.0 Hz，1H)，7.73（s，1H)，8.03（d，J＝7.5 Hz，2H)，8
.13（d，J＝7.5 Hz，2H）。
【０１７６】 実施例９ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−エタンスルホニルフェニル
）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１に記述された手順により、製造法１３の表題化合物および酢酸無水物
から灰白色固形物（１８％）として得た。 m.p.：154-155℃ δ(CDCl3)：1.30（t，J＝7.5 Hz，3H)，2.45（s，3H)，3.15（q，J＝7.5 Hz，2H
)，6.33（s，1H)，6.69-6.76（m，1H)，6.81-6.93（m，2H)，8.00（d，J＝8.7 H
z，2H），8.12（d，J＝8.7 Hz，2H）。
【０１７７】 実施例１０ ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルフェノ
キシ）ピラン−４−オン ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）中の実施例４の表題化合物（１．４０ｇ、
３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルスズ（２．４０ｍｌ、１７．３ｍｍ
ｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム（０．０４３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．４５ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で９０時間加熱
した。冷却した後、粗物質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通して濾過し
、そして溶媒を減圧下に除去した。生じる油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶
解した。有機溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶
媒を減圧下に除去した。生じる油状物を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルフ
ェノキシ）ピラン−４−オン（０．７７ｇ、６５％）を灰白色固形物として得た
。 m.p.：168℃ δ(DMSO)：2.32（s，3H)，2.44（s，3H)，3.26（s，3H)，6.46（s，1H)，6.65（
d，J＝7.5 Hz，1H)，6.89-6.94（m，1H)，6.99-7.02（m，1H)，7.22（d，J＝7.5
Hz，1H），8.06（d，J＝9.0 Hz，2H），8.11（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１７８】 実施例１１ ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（３−メチルフェノ
キシ）ピラン−４−オン 実施例１０に記述された手順により、実施例５の表題化合物から得た。エタノ
ール／水（１：２）からの再結晶は、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−
６−メチル−３−（３−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン（０．２８ｇ、２
９％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：162℃ δ(DMSO)：2.25（s，3H)，2.44（s，3H)，3.26（s，3H)，6.46（s，1H)，6.73-6
.85（m，3H），7.13-7.19（m，1H），8.07（s，4H）。
【０１７９】 実施例１２ ３−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−６−メチルピラン−４−オン 実施例１０に記述された手順により、実施例６の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：２）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、３−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）
−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（６４
％）を白色固形物として生じた。 m.p.：171℃ δ(DMSO)：2.24（s，3H)，2.43（s，3H)，3.27（s，3H)，6.47（s，1H)，6.83-6
.90（m，2H），7.12（d，J＝12.0 Hz，1H），8.08（s，4H）。
【０１８０】 実施例１３ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−エチル−２−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−５−メチルピラン−４−オン 製造法１９に記述された手順により、製造法１８の表題化合物およびプロピオ
ン酸無水物から得た。シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−（２，４−ジ
フルオロフェノキシ）−６−エチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−
５−メチルピラン−４−オン（２１％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：200℃ δ(DMSO)：1.29（t，J＝7.5 Hz，3H)，1.92（s，3H)，2.81（q，J＝7.5 Hz，2H)
，3.27（s，3H)，6.90-6.96（m，1H)，7.02-7.08（m，1H)，7.37-7.44（m，1H)
，8.10（s，4H）。
【０１８１】 実施例１４ ３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン 無水ピリジン（１０ｍｌ）中の製造法１９の表題化合物（０．５ｇ、１．２８
ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スルフリル（０．２１ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を一滴
ずつ添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。粗反応を氷／２Ｎ塩酸（７５ｍｌ
）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２
×５０ｍｌ）で洗浄しかつ乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下に除去し、そ
して残渣を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２
）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−５−（２，
４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メ
チルピラン−４−オン（０．２２ｇ、４０％）を白色固形物として得た。 m.p.：210℃ δ(DMSO)：2.62（s，3H)，3.28（s，3H)，6.93-6.99（m，1H)，7.17-7.22（m，1
H），7.39-7.46（m，1H），8.06-8.10（m，4H）。
【０１８２】 実施例１５ ３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−２−メチルピラン−４−オン 実施例１４に記述された手順により製造法１４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を用いるカラム
クロマトグラフィーによる精製は、３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ
）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン（２
０％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：279℃ δ(DMSO)：2.62（s，3H），3.27（s，3H），7.05-7.17（m，4H），8.08（s，4H
）。
【０１８３】 実施例１６ ３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−２−メチルピラン−４−オン 実施例１４に記述された手順により製造法２０の表題化合物から得た。エタノ
ールからの再結晶は、３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−
メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン（４５％）を白色固
形物として生じた。 m.p.：274℃ δ(DMSO)：2.62（s，3H），3.27（s，3H），7.09（d，J＝6.7 Hz，2H），7.36（
d，J＝6.7 Hz，2H），8.07（s，4H）。
【０１８４】 実施例１７ ３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン クロロホルム（１００ｍｌ）中の製造法１９の表題化合物（５．０ｇ、１２．
７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および三臭
化ピリジニウム（１０．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
３０分間攪拌し、そしてその後９２時間還流した。粗反応をクロロホルム（１０
０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２×７５ｍｌ）および水（２×７５ｍｌ）で洗浄
しかつ乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェ
ノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オ
ン（１．１０ｇ、１８％）を白色固形物として得た。 m.p.：230℃ δ(DMSO)：2.67（s，3H），3.28（s，3H），6.92-6.99（m，1H），7.12-7.19（m
，1H），7.38-7.46（m，1H），8.07（s，4H）。
【０１８５】 実施例１８ ３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−２−メチルピラン−４−オン 実施例１７に記述された手順により製造法２０の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−
６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン（１０％
）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：251℃ δ(DMSO)：2.67（s，3H），3.27（s，3H），7.08（d，J＝9.0 Hz，2H），7.35（
d，J＝9.0 Hz，2H），8.07（s，4H）。
【０１８６】 実施例１９ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジメチル−２−（４−メタン
スルホニルフェニル）ピラン−４−オン ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例１７の表題化合物（０．５０ｇ
、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルスズ（０．８７ｍｌ、６．３ｍｍｏ
ｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸
パラジウム（０．０３８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
３０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２０時間加熱し
た。冷却した後、粗物質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通して濾過し、
そして溶媒を減圧下に除去した。生じる油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解
した。有機溶液を２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣をイソプロピ
ルエーテルからの結晶化により精製した。灰白色固形物としての３−（２，４−
ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジメチル−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）ピラン−４−オン（０．２５ｇ、５８％）。 m.p.：192℃ δ(DMSO)：1.90（s，3H)，2.47（s，3H)，3.27（s，3H)，6.89-6.94（m，1H)，7
.00-7.08（m，1H），7.37-7.43（m，1H），8.09（s，4H）。
【０１８７】 実施例２０ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−６−メチル−５−ビニルピラン−４−オン ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の実施例１７の表題化合物（０．５０ｇ
、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルビニルスズ（１．２４ｍｌ、４．２４
ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一夜加熱
した。冷却した後、粗物質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通して濾過し
、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を２Ｎ塩酸（２×５０ｍ
ｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧
下に除去した。生じる残渣を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン（２：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。３−（
２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
−メチル−５−ビニルピラン−４−オン（０．２５ｇ、５７％）を白色固形物と
して得た。 m.p.：184℃ δ(DMSO)：2.58（s，3H），3.27（s，3H），5.50（dd，J＝2.4 Hz，J＝12.0 Hz
，1H），6.24（dd，J＝2.4 Hz，J＝17.7 Hz，1H），6.54（dd，J＝12.0 Hz，J＝
17.7 Hz，1H），6.90-6.96（m，1H），7.10-7.15（m，1H），7.34-7.43（m，1H
），8.07-8.13（m，4H）。
【０１８８】 実施例２１ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−２−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン 酢酸エチル（２５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中の実施例２０の表題
化合物（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭上パラジウム（１４ｍｇ
、１０％）を添加した。混合物を室温および３０ｐｓｉで１時間水素化した。粗
物質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通して濾過し、そして溶媒を減圧下
に除去した。生じる残渣を、シリカゲルおよび溶離的として酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン（２：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。３−（２
，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−２−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）−６−メチルピラン−４−オン（０．０６３ｇ、４５％）を灰白色固形物
として得た。 m.p.：173℃ δ(CDCl3)：1.09（t，J＝7.5 Hz，3H），2.47（s，3H），2.49（q，J＝7.5 Hz，
2H），3.09（s，3H），6.72-6.75（m，1H），6.81-6.91（m，2H），8.03（d，J
＝8.5 Hz，2H），8.14（d，J＝8.5 Hz，2H）。
【０１８９】 実施例２２ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メ
タンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン メタノール（２０ｍｌ）中の製造法２１の表題化合物（１．３６ｇ、３．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．１９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０
℃でゆっくりと添加した。生じる混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣を、シリカゲルおよび溶
離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシ
メチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（０．６５ｇ
、４８％）を白色固形物として得た。 m.p.：205℃ δ(DMSO)：3.27（s，3H)，4.50（d，J＝6.0 Hz，2H)，5.90（t，J＝6.0 Hz，1H)
，6.52（s，1H)，6.61-6.67（m，1H)，7.07-7.14（m，1H)，7.37-7.43（m，1H)
，8.09（s，4H）。
【０１９０】 実施例２３ ３−（４−フルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンス
ルホニルフェニル）ピラン−４−オン 実施例２２に記述された手順により製造法２２の表題化合物から得た。エタノ
ールからの再結晶は、３−（４−フルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル
−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（３０％）を灰白色
固形物として生じた。 m.p.：206℃ δ(DMSO)：3.27（s，3H），4.50（d，J＝6.0 Hz，2H），5.91（t，J＝6.0 Hz，1
H），6.52（s，1H），6.98-7.04（m，2H），7.10-7.16（m，2H），8.06（d，J＝
8.0 Hz，2H），8.10（d，J＝8.0 Hz，2H）。
【０１９１】 実施例２４ ３−（４−クロロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスル
ホニルフェニル）ピラン−４−オン 実施例２２に記述された手順により製造法２３の表題化合物から得た。エタノ
ールからの再結晶は３−（４−クロロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２
−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（４９％）を灰白色固形
物として生じた。 m.p.：227℃ δ(DMSO)：3.26（s，3H)，4.50（d，J＝6.0 Hz，2H)，5.91（t，J＝6.0 Hz，1H)
，6.53（s，1H)，7.04（d，J＝7.0 Hz，2H)，7.34（d，J＝7.0 Hz，2H)，8.07（
s，4H）。
【０１９２】 実施例２５ ３−（２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（
４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン 実施例２２に記述された手順により製造法２４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−（
２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メ
タンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（３４％）を灰白色固形物として生
じた。 m.p.：202-203℃ δ(CDCl3)：3.08（s，3H），4.64（s，2H），6.62（s，1H），6.74（t，J＝8.9
Hz，1H），7.12（dd，J＝1.5 Hz，J＝8.9 Hz，1H），7.29（dd，J＝2.4 Hz，J＝
10.5，1H），8.02（d，J＝8.9 Hz，2H），8.08（d，J＝8.9 Hz，2H）。
【０１９３】 実施例２６ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
）−６−メトキシメチルピラン−４−オン ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の実施
例２２の表題化合物（０．６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（
０．２９ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、ならびに水（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム
（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および塩化テトラブチルアンモニウム（５０
ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。有機層をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒
を減圧下に除去した。生じる固形物を、シリカゲルおよび溶離液としてジクロロ
メタン／酢酸エチル／酢酸（７８：１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタン
スルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン（０．０９ｇ、１
４％）を灰白色固形物として得た。 m.p.：124℃ δ(DMSO)：3.27（s，3H），3.43（s，3H），4.47（s，2H），6.57（s，1H），6.
70-6.94（m，1H），7.10-7.18（m，1H），7.39-7.43（m，1H），8.06（d，J＝9.
0 Hz，2H），8.11（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１９４】 実施例２７ ３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
−メトキシメチルピラン−４−オン メタノール（５０ｍｌ）中の実施例２３の表題化合物（０．７４ｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．３６ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）および新た
に調製された酸化銀（１．７５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で１８時間攪拌した。粗物質をセライト［Ｃｅｌｉｔｅ］（商標）を通し
て濾過し、そしてメタノール（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を希水酸化
アンモニウム（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下で除去した。生じる残渣を、シリカゲルおよび溶離
液としてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸（７８：１０：１）を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（
４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン（０．
４０ｇ、５２％）を白色固形物として得た。 m.p.：165℃ δ(DMSO)：3.27（s，3H），3.43（s，3H），4.48（s，2H），6.57（s，1H），7.
05-7.13（m，4H），8.07（s，4H）。
【０１９５】 実施例２８ ３−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
メトキシメチルピラン−４−オン 実施例２７に記述された手順により実施例２４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液としてジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム（１
００：８：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、３−（４−ク
ロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチ
ルピラン−４−オン（４９％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：156℃ δ(DMSO)：3.26（s，3H)，3.42（s，3H)，4.47（s，2H)，6.58（s，1H)，7.05（
d，J＝7.5 Hz，2H)，7.35（d，J＝7.5 Hz，2H)，8.04（d，J＝9.0 Hz，2H)，8.0
8（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０１９６】 実施例２９ 酢酸［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
ェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例２２の表題化合物（０．７５ｇ、１．
８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）お
よび塩化アセチル（０．１４ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で４時間攪拌した。粗物質を氷中に注ぎ、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）
で希釈した。有機溶液を重炭酸ナトリウム（４％、２×５０ｍｌ）および水（２
×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。生
じる残渣を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１
）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸［５−（２，４−ジ
フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−
４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル（０．３９ｇ、４７％）を白色固形物
として得た。 m.p.：175℃ δ(DMSO)：2.17（s，3H），3.28（s，3H），5.14（s，2H），6.68（s，1H），6.
94-6.97（m，1H），7.09-7.16（m，1H），7.36-7.44（m，1H），8.06-8.12（m，
4H）。
【０１９７】 実施例３０ 酢酸［５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル 実施例２９に記述された手順により実施例２３の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：２）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、酢酸［５−（４−フルオロフェノキシ）−６−
（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メ
チルエステル（４７％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：180℃ δ(DMSO)：2.17（s，3H)，3.27（s，3H)，5.14（s，2H)，6.69（s，1H)，7.01-7
.06（m，2H），7.10-7.16（m，2H），8.08（s，4H）。
【０１９８】 実施例３１ 酢酸［５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル 実施例２９に記述された手順により実施例２４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、酢酸［５−（４−クロロフェノキシ）−６−（
４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチ
ルエステル（４７％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：115℃ δ(DMSO)：2.17（s，3H），3.27（s，3H），5.15（s，2H），6.69（s，1H），7.
05（d，J＝9.0 Hz，2H），7.35（d，J＝9.0 Hz，2H），8.07（s，4H）。
【０１９９】 実施例３２ ５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 アセトン（６ｍｌ）中の製造法２１の表題化合物（１．５０ｇ、３．６９ｍｍ
ｏｌ）の冷却された溶液に、水（３ｍｌ）中の酸化クロム（ＶＩ）（０．４１ｇ
、４．１ｍｍｏｌ）および硫酸（３．５ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃
で１時間および室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を
酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を水および２Ｎ水酸化ナトリウム
（２×５０ｍｌ）で洗浄した。塩基性層を２Ｎ塩酸で酸性化しかつ酢酸エチル（
２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。生じる固形物をエタ
ノールから再結晶して、５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メ
タンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（０．
２０ｇ、１３％）を白色固形物として生じた。 m.p.：245℃ δ(DMSO)：3.28（s，3H)，6.93-6.98（m，1H)，7.12（s，1H)，7.14-7.24（m，1
H），7.39-7.46（m，1H），8.09（d，J＝8.5 Hz，2H），8.14（d，J＝8.5 Hz，2
H）。
【０２００】 実施例３３ ５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸 実施例３２に記述された手順により製造法２３の表題化合物から得た。酢酸エ
チルからの再結晶は、５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
ニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２５％）を灰白
色固形物として生じた。 m.p.：263℃ δ(DMSO)：3.27（s，3H），7.11（d，J＝9.0 Hz，2H），7.12（s，1H），7.35（
d，J＝9.0 Hz，2H），8.05-8.10（m，4H）。
【０２０１】 実施例３４ ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の製造法２１の表題化合物（１．０ｇ、２．５
ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（０．３９ｍ
ｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間および室温で１６時間
攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を水（２
×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ溶媒を減圧下に除去した。生
じる残渣を、シリカゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：３
）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。灰白色固形物としての６
−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２
−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（０．２０ｇ、１８％）
。 m.p.：156℃ δ(DMSO)：3.28（s，3H)，6.93-6.99（m，1H)，7.00（s，1H)，7.12（t，JF-H＝
54 Hz，1H)，7.22-7.30（m，1H)，7.38-7.46（m，1H)，8.07（d，J＝9.0 Hz，2H
），8.12（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０２０２】 実施例３５ ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４
−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン 実施例３４に記述された手順により製造法２４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（４
−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オ
ン（０．５８、４８％）を灰白色固形物として生じた。 LRMS：m/z 471（M+1）+。 δ(CDCl3)：3.08（s，3H），6.53（t，JF-H＝78 Hz，1H），6.85（d，J＝9.0 Hz
，2H），7.40（d，J＝9.0 Hz，2H），8.00-8.11（m，4H）。
【０２０３】 実施例３６ ６−（１，１−ジフルオロメチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−
３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン 実施例１０に記述された手順により実施例３５の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：３）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、６−（１，１−ジフルオロメチル）−２−（４
−メタンスルホニルフェニル）−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オ
ン（０．２０ｇ、１８）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：160℃ δ(DMSO)：2.23（s，3H)，3.26（s，3H)，6.93（d，J＝9.0 Hz，2H)，6.98（s，
1H），7.09（d，J＝9.0 Hz，2H），7.11（t，JF-H＝54 Hz，1H），8.04-8.11（m
，4H）。
【０２０４】 実施例３７ ３−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン 実施例１７に記述された手順により実施例３４の表題化合物から得た。シリカ
ゲルおよび溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）を用いるカラムク
ロマトグラフィーによる精製は、３−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロメチル
）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
ニル）ピラン−４−オン（１３％）を灰白色固形物として生じた。 LRMS：m/z 507（M+1）+。 δ(DMSO)：3.13（s，3H），6.71-7.13（m，4H），8.11（d，J＝9.0 Hz，2H），8
.25（d，J＝9.0 Hz，2H）。
【０２０５】 実施例３８ ２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
６−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピラン−４−オン 実施例１９に記述された手順により実施例３７の表題化合物から得た。エタノ
ールからの再結晶は２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフル
オロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピラン
−４−オン（８６％）を灰白色固形物として生じた。 m.p.：187.8-188.6℃ δ(CDCl3)：2.14（s，3H)，3.09（s，3H)，6.56-6.93（m，4H)，8.07（d，J＝8.
7 Hz，2H），8.19（d，J＝8.7 Hz，2H）。
【０２０６】 実施例３９および実施例４０は本発明の製薬学的組成物およびそれらの製造方
法を具体的に説明する。
【０２０７】 実施例３９ カプセル剤 それぞれが１００ｍｇの３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−
（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（有効成分）
を含有する２５，０００個のカプセル剤を、以下の処方に従って製造した： 有効成分 ２．５ Ｋｇ 乳糖一水和物 ５ Ｋｇ コロイド状二酸化ケイ素 ０．０５Ｋｇ トウモロコシデンプン ０．５ Ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１ Ｋｇ 手順 上の成分を６０メッシュの篩を通して篩過し、そして適するミキサーに負荷し
、そして２５，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２０８】 実施例４０ 錠剤 それぞれが５０ｍｇの３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシ
メチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（有効成分）
を含有する１００，０００個の錠剤を、以下の処方から製造した： 有効成分 ５ Ｋｇ 噴霧乾燥乳糖 １９．９ Ｋｇ 微晶質セルロース ３．９ Ｋｇ ステアリルフマル酸ナトリウム ０．２ Ｋｇ コロイド状二酸化ケイ素 ０．２ Ｋｇ カルボキシメチルデンプン ０．２ Ｋｇ 手順 全部の粉末を、０．６ｍｍの開口をもつ篩を通過させ、その後適するミキサー
中で２０分間混合し、そして９ｍｍ円盤および平らに面取りされた（ｆｌａｔ
ｂｅｖｅｌｌｅｄ）パンチを使用して３００ｍｇ錠に圧縮した。該錠剤の崩壊時
間は約３分であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/02 Ａ６１Ｐ 29/02 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マタラナ・ユリア，ヨゼフ・ルイス スペイン・イー−08304マタロ・ビアユー ロパ30，７°，２エイ (72)発明者 フエイクサス・グラス，ホアン スペイン・イー−08025バルセロナ・シー ／ロゼロ479，３° Ｆターム(参考） 4C062 DD13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA07 MA01 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA15 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
    立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
    トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
    いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
    フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
    ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
    、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
    ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
    アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または
    ハロゲン原子を表し；そして Ｘは単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す］ の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
    立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
    トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
    いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
    フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
    ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
    、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
    ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
    アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または
    ハロゲン原子を表し；そして Ｘは、単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表すが；但し、Ｒ4
    が水素原子である場合にＲ3がアルケニルメトキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアル
    キルメトキシメチルもしくはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7がアルキルも
    しくはフェニル基を表す］である］ の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
    立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
    トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
    いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
    フェニル基を表し； Ｒ3はアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケニルオキシメチ
    ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
    、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチ
    ルもしくはジフルオロメチル基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7は
    アルキルもしくはフェニル基を表す］を表し； Ｒ4は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、またはハロゲン原子を表
    し；そして Ｘは、単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す］ の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中： Ｒ1はアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基を表し、ここでＲ5およびＲ6はそれぞれ独
    立に水素原子もしくはアルキル基を表し； Ｒ2はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テ
    トラヒドロナフチルもしくはインダニル基、あるいは未置換であってよいかある
    いは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子あるいはアルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基により置換されてよい
    フェニル基を表し； Ｒ3はアルケニルオキシメチルもしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキルメトキシメチル
    基、またはＲ7−ＣＯＯ−ＣＨ2−基［式中、Ｒ7はアルキルもしくはフェニル基
    を表す］を表し； Ｒ4は、水素原子を表し；そして Ｘは単結合、酸素原子、イオウ原子もしくはメチレン基を表す］ の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が未置換のアルキル基もしくはＮＨ2を表す、請求項２な
    いし４のいずれか１つ記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がメチル基である、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが酸素原子を表す、請求項２ないし６のいずれか１つ記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、未置換のＣ1-3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキ
    シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフル
    オロメチル、プロペニルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロポキ
    シメチル、シクロブトキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチ
    ルメトキシメチルもしくはＣＨ3−ＣＯＯ−ＣＨ2−基を表す、請求項２、３、５
    、６もしくは７のいずれか１つ記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、プロペニルオキシメチル、シクロプロピルメトキシ
    メチル、シクロブチルメトキシメチルもしくはＣＨ3−ＣＯＯ−ＣＨ2−基である
    、請求項２ないし８のいずれか１つ記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4が塩素もしくは臭素原子、またはメチル、エチル、エ
    テニルもしくはエチニル基である、請求項２、３、５、６、７、８もしくは９の
    いずれか１つ記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が、分枝状アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ナフ
    チル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基、未置換フェニル基、または
    １個もしくはそれ以上のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはアルコキシ
    基により置換されるフェニル基である、請求項２ないし１０のいずれか１つ記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が未置換フェニル基、またはハロゲン原子、メトキシ
    基もしくはメチル基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基により置
    換されるフェニル基である、請求項２ないし１１のいずれか１つ記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2が、ハロゲン原子およびメチル基から独立に選択され
    る１もしくは２個の置換基により置換されるフェニル基を表す、請求項２ないし
    １２のいずれか１つ記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が２，４−ジフルオロフェニル基である、請求項２な
    いし１３のいずれか１つ記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−エチル−２
    −（４−メタンスルホニルフェニル）−５−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
    ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
    ェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
    ニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホ
    ニルフェニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェ
    ニル）−２−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，６−ジメチル−２−（４−メタン
    スルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
    ）−６−メチル−５−ビニルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−２−（４−メタンスルホ
    ニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフ
    ェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ２−（１，１−ジフルオロメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
    ６−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピラン−４−オン； 酢酸［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフ
    ェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル； 酢酸［５−（４−フルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
    ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル； 酢酸［５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）
    −４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］メチルエステル である、請求項２ないし１４のいずれか１つ記載の化合物； もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  16. 【請求項１６】 式（ＩＡ）： 【化５】 ［式中： Ｒ1がメチルもしくはエチル基を表し； Ｒ2が、未置換であってよいかあるいはハロゲン原子あるいはアルキル、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジ
    アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基から選択さ
    れる１個もしくはそれ以上の置換基により置換されてよいフェニル基を表し； Ｒ3がアルキル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコ
    キシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフ
    ルオロメチルもしくはジフルオロメチル基を表すが； 但し、Ｒ3がメチルである場合、Ｒ2が、（ａ）トリフルオロメチル、ヒドロキシ
    、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキ
    シアルキルまたはヒドロキシカルボニル基から選択される最低１個の置換基を有
    するフェニル基、（ｂ）３位にハロゲン原子もしくはアルキル基を有するかまた
    は２位に臭素原子もしくはアルキル基を有する一置換フェニル基、（ｃ）最低１
    個の置換基が臭素原子であるかまたはアルキル基が２もしくは４位に存在する、
    ２個もしくはそれ以上の置換基を有するフェニル基、あるいは（ｄ）３−メチル
    −４−フルオロフェニルのいずれかである］ の化合物； あるいはその製薬学的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3がエチル、プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメ
    チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフルオロ
    メチル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロポキシメチルもしくはシクロブトキ
    シメチル基である、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3がヒドロキシメチル、メトキシメチルもしくはヒドロ
    キシカルボニル基である、請求項１６もしくは１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2が、未置換フェニル基、あるいはフッ素、塩素もしく
    は臭素から選択される単一のハロゲン原子、単一のメチル基または同一もしくは
    異なりかつフッ素、塩素もしくは臭素から選択される２個のハロゲン原子により
    置換されるフェニル基である、請求項１７もしくは１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2が式 【化６】 ［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeは以下のとおり定義される 【表１】 ］の基を表す、請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3がメチルであり、かつ、Ｒ2が式 【化７】 ［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeが： 【表２】 と定義される］ の基である、請求項１６記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４
    −メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
    ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
    ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
    メチルピラン−４−オン； ３−（３−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
    メチルピラン−４−オン； ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
    ェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェ
    ニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）
    −６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−エタンスルホニルフェニル
    ）−６−メチルピラン−４−オン； ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルフェノ
    キシ）ピラン−４−オン； ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（３−メチルフェノ
    キシ）ピラン−４−オン； ３−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフ
    ェニル）−６−メチルピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メ
    タンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンス
    ルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（４−クロロフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスル
    ホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル−２−（
    ４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル
    ）−６−メトキシメチルピラン−４−オン； ３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６
    −メトキシメチルピラン−４−オン； ３−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−
    メトキシメチルピラン−４−オン； ５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル
    ）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸； ５−（４−クロロフェノキシ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−
    オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−
    ２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４
    −メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン； ６−（１，１−ジフルオロメチル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−
    ３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン である、請求項１６記載の化合物； もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  23. 【請求項２３】 （ａ）Ｒ1がアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基であり、式中
    Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4が
    水素原子でありかつＲ2およびＸが前の請求項で定義されたとおりである場合、
    ａｉ）式（ＩＩＩ）： 【化８】 ［式中、Ｒ1aがアルキルもしくは−ＮＲ5aＲ6a基であり、式中Ｒ5aおよびＲ6aが
    それぞれ独立にアルキル基でありかつＲ2およびＸが前の請求項で定義されたと
    おりである］ のカルボニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で過剰の無水酢酸もしく
    は酢酸無水物およびポリリン酸と反応させること；または ａｉｉ）式（ＩＶ）： 【化９】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2およびＸは上で定義されたとおりである］ のビニル誘導体を、８０℃から１２０℃までの温度で過剰の酢酸無水物およびポ
    リリン酸と反応させること； （ｂ）Ｒ1がアルキルもしくは−ＮＲ5Ｒ6基であり、式中Ｒ5およびＲ6がアルキ
    ル基であり、Ｒ4がアルキル基であり、Ｒ3が式ＣＨ2−Ｒ4のアルキル基であり、
    かつ、Ｒ2およびＸが前の請求項で定義されたとおりである場合、 ｂｉ）式（ＩＩＩ）のカルボニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で、
    過剰の式（ＩＸ）の無水物： （ＩＸ） （Ｒ4aＣＨ2ＣＯ）2Ｏ もしくは式（Ｘ）のカルボン酸： （Ｘ） Ｒ4aＣＨ2ＣＯＯＨ およびポリリン酸と反応させること；または ｂｉｉ）式（ＸＩ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ4およびＸは上で定義されたとおりである］ のビニル誘導体を、９０℃から１５０℃までの温度で過剰の式（ＩＸ）の無水物
    およびポリリン酸と反応させること； （ｃ）Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ3がアルキル基であり、Ｒ4が水素原子もしく
    はアルキル基であり、そしてＸが請求項１ないし２２のいずれかで定義されると
    おりであるが、但しそれがイオウ原子以外であり、かつ、Ｒ2が請求項１ないし
    ２２のいずれか１つで定義されるとおりである場合、式（ＸＩＩＩ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ1bがアルキル基であり、Ｒ3bがメチル基もしくはＲ4bＣＨ2基であり
    、Ｒ4bが水素原子もしくはアルキル基であり、Ｘbが請求項１ないし２２のいず
    れか１つでＸについて定義されるとおりであるが、但しそれがイオウ原子以外で
    あり、そしてＲ2が上で定義されたとおりである］ のメルカプト誘導体を酸化剤と反応させることにより； （ｄ）Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6基であり、Ｒ3がアルキル基であり、Ｒ4が水素原子もし
    くはアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＸが請求項１ないし２２で定義さ
    れるようである場合、式（ＸＶ）： 【化１２】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ のクロロスルホニル誘導体を、式（ＸＶＩ）のアミン： （ＸＶＩ） Ｒ5−ＮＨ−Ｒ6 ［式中、Ｒ5およびＲ6は上で定義されたとおりである］ と反応させることにより； （ｅ）Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6基であり、式中Ｒ5およびＲ5が水素であり、Ｒ3がアルキ
    ル基でありかつＲ4が水素原子もしくはアルキル基である場合、式（ＸＩＸ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒ4bおよびＸは上で定義されたとおりである］ の対応するＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体の脱ベンジル化により； （ｆ）Ｒ4が水素原子以外である場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）： 【化１４】 ［式中、Ｒ4dが塩素、臭素もしくはヨウ素原子、好ましくは臭素原子であり、か
    つ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸが前の請求項で定義されるとおりである］ の化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）のスズ誘導体： （ＸＸＸＩＶ） Ｒ4cＳｎ（Ｒ9）3 ［式中、Ｒ4cはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり、かつ、Ｒ9
    はアルキル基である］ と反応させること を含んで成る、請求項１ないし１５のいずれか１つで定義されるところの式（Ｉ
    ）の化合物、もしくは請求項１６ないし２２のいずれか１つで定義されるところ
    の式（ＩＡ）の化合物の製造方法。
  24. 【請求項２４】 製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤との混合状態に
    ある、請求項１ないし２２のいずれか１つ記載の化合物もしくはその製薬学的に
    許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物。
  25. 【請求項２５】 治療によるヒトもしくは動物の身体の処置方法での使用の
    ための、請求項１ないし２２のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項２４記
    載の組成物。
  26. 【請求項２６】 プロスタノイドに誘発される平滑筋の攣縮を阻害するため
    の疼痛、発熱もしくは炎症の治療での使用のための、または結腸直腸癌もしくは
    神経変性性疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造のための、請求項１ない
    し２２のいずれか１つ記載の化合物もしくは請求項２４記載の組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 有効量の請求項１ないし２２のいずれか１つ記載の化合物
    もしくは請求項２４記載の組成物を治療の必要なヒトもしくは動物被験体に投与
    することを含んで成る、プロスタノイドに誘発される平滑筋の攣縮を阻害する疼
    痛、発熱もしくは炎症の治療方法、または結腸直腸癌もしくは神経変性性疾患の
    治療もしくは予防方法。
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