MXPA02009016A - Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. - Google Patents

Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.

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MXPA02009016A
MXPA02009016A MXPA02009016A MXPA02009016A MXPA02009016A MX PA02009016 A MXPA02009016 A MX PA02009016A MX PA02009016 A MXPA02009016 A MX PA02009016A MX PA02009016 A MXPA02009016 A MX PA02009016A MX PA02009016 A MXPA02009016 A MX PA02009016A
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methanesulfonylphenyl
alkyl
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methyl
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MXPA02009016A
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Gras Joan Feixas
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Almirall Prodesfarma Ag
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados 2-(4-sulfonilfenil) piran-4-ona de formula general (ver formula) procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso medico.

Description

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) : en donde: R1 representa un grupo alquilo o -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono-, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-CC0-CH2- en donde R representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo -de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En los compuestos de fórmula (I), donde R3 es un grupo alqueniloximetilo, es normalmente un grupo alquenilmetoximetilo . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde: Rx representa un grupo alquilo o -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede -estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxícarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o di luorometilo o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de. halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; con la condición de que cuando R4 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo alquenilmetoximetilo, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta modalidad preferida, cuando R3 es un grupo alqueniloximetilo, es normalmente un grupo alquenilmetoximetilo . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde : 1 representa un grupo alquilo o un grupo -NR5R5, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo , hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo . R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-COO-CH2~ en donde R7 representa un grupo alquilo o un grupo fenilo; R4 representa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta modalidad adicionalmente preferida, cuando R3 es un grupo alqueniloximetilo, es normalmente un grupo alquenilmetoximetilo . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde: R1 representa un grupo alquilo o un grupo -NR3R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi,- metiltio, araino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo ; R3 representa un grupo alqueniloximetilo o cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono o un grupo R7-C00-CH2~ en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta modalidad adicionalmente preferida, cuando R3 es un grupo alqueniloximetilo, es normalmente un grupo alquenilmetoximetilo . En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula '(IA) : en donde : R1 representa un grupo metilo o etilo; R2 representa un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo; a condición de que cuando R3 es metilo, R2 es (a) un grupo fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, (b) un grupo fenilo. monosustituido que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilo en la posición 3 o que tiene un átomo de bromo o un grupo alquilo en la posición 2 o (c) un grupo fenilo que tiene dos o más sustituyentes en donde al menos un sustituyente es un átomo de bromo o en donde un grupo alquilo está presente en la posición 2 ó 4, o (d) 3-metil-4-fluorofenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En los compuestos de fórmula (IA) , R1 es normalmente un grupo metilo, Además, cuando R3 es un grupo metilo, R2 es normalmente fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; siendo el sustituyente preferiblemente seleccionado entre los grupos hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IB) : en donde: R2 representa un grupo fenilo que puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En las fórmulas (IA) y (IB) , R3 es normalmente un grupo hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, hidroxicarbonilo, ciclopropoximetilo o ciclobutoximetilo. Los grupos alquilo y radicales como los presentes en los grupos alcoxi, hidroxialquilo, mono- o di-alquilamino, mencionados con relación a los grupos R1 a R7 son normalmente alquilo "inferior" es decir que contienen de 1 a 6 especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos y los radicales alquilo más relevantes, incluyen metilo, etilo, propilo incluyendo i-propilo, y butilo incluyendo n-butilo, t-butilo y sec-butilo. En un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluoroalquilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, el anillo de fenilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionados de los posibles sustituyentes mencionados anteriormente. Es decir, el grupo fenilo (unido a X o al anillo piran-4-ona a través de su posición 1) puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones restantes, es decir las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6. Un grupo fenilo teniendo más de un sustituyente puede estar sustituido en cualquier combinación de posiciones. Por ejemplo un grupo fenilo teniendo dos sustituyentes puede estar sustituido en las posiciones 2 y 3, 2 y 4 , 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4 ó 3 y 5. En particular, es preferido que R2 represente un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono (preferiblemente 3, 5 ó 6 átomos de carbono) , naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo, preferiblemente grupos metilo, y/o grupos alcoxi, preferiblemente grupos metoxi. Los átomos de halógeno son preferiblemente seleccionados de átomos de flúor, cloro o bromo. R2 es preferiblemente un grupo fenilo que está insustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes , más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes. Preferiblemente los sustituyentes son independientemente seleccionados de grupos metilo y átomos de cloro, bromo y flúor. Cuando R2 es un grupo fenilo sustituido por uno o mis átomos de halógeno y/o grupos alquilo, preferiblemente una de las sustituciones está en la posición 2 ó 3 del grupo fenilo. En un grupo preferido de compuestos, R2 es un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido por un solo átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo, un solo grupo metilo o dos átomos de halógeno que son iguales o diferentes y están seleccionados de flúor, cloro o bromo. Es preferido que R1 represente independientemente un grupo alquilo insustituido como un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente un grupo metilo o un grupo N¾ (es decir R5 y R6 en la fórmula anterior independientemente representan un átomo de hidrógeno) .
Es también preferido que R3 independientemente represente un grupo alquilo de 1-3 átomos de carbono insustituido como un grupo metilo, etilo, o n-propilo o í-propilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo difluorometilo, un grupo propeniloximetilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo ciclopropoximetilo, un grupo ciclobutoximetilo , un grupo ciclopropilmetoximetilo, un grupo ciclobutilmetiloximetilo un grupo CH3-COO-CH2- . Es preferido que R4 represente un grupo alquilo tal como metilo o etilo, un grupo alquenilo tal como vinilo, un grupo alquinilo tal como etinilo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o bromo o un átomo de hidrógeno. Es también preferido que X independientemente represente un enlace sencillo o un átomo de oxigeno o un grupo metileno, más preferiblemente un enlace sencillo o un átomo de oxigeno y más preferiblemente un átomo de oxigeno. Ejemplos específicos de los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de la presente invención incluyen: R3 R4 Ra Rb Rc Rd Re Me H H Br H H H Me H Br H H H H Me H H Me H H H Me H Me H H H H Me H Me H F H H Me H Me H Cl H H Me H F H Me H H Me H Cl H Me H H Me H H Me F H H Me H H F Me H H Me H H Cl Me H H Me H F H Br H H Me H Cl H Br H H Me H Br H Br H H Me - Cl H H H H H Me Cl H H F H H Me Cl H F H H H Me Cl F H H H H Me Cl H H Cl H H Me Cl H Cl H H H Me Cl Cl H H H H Me Cl H H Br H H Me Cl H Br H H H Me Cl Br H H H H Me Cl H H Me H H Me Cl H Me H H H Me Cl Me H H H H Me Cl F H F H H Me Cl F H H F H Me Cl H F F H H Me Cl F H H H F Me Cl Cl H Cl H H Me Cl Cl H H Cl Cl Me Cl H Cl Cl H H Me Cl Cl H H H Cl Me Cl F H Cl H H Me Cl Cl H F H H Me Cl F H Br H H Me ¦ Cl Br H F H H Me Cl H Cl F H H Me Cl H F Cl H H Me Cl F H Me H H Me Cl Cl H Me H H Me Cl Me H F H H Me Cl Me H Cl H H Me Cl H Me F H H Me Cl H Me Cl H H Me Cl H F Me H H Me Cl H Cl Me H H Me Br H H H H H Me Br H H H H H Me Br H H F H H Me Br H F H H H Me Br F H H H H Me Br H H Cl H H Me Br H Cl H H H Me Br Cl H H H H Me Br H H Br H H Me Br H Br H H H Me Br Br H H H H Me Br H H Me H H Me Br H Me H H H Me - Br Me H H H H Me Br F H F H H Me Br F H H H H Me Br H F F H H Me Br F H H H H Me Br Cl H Cl H H Me Br Cl H H H H Me Br H Cl Cl H H Me Br Cl H H H Cl Me Br F H Cl H H Me Br Cl H F H H Me Br F H Br H H Me Br Br H F H H Me Br H F Cl H H Me Br F H Me H H Me Br Cl H Me H H Me Br Me H F H H Me Br Me H Cl H H Me Br H Me F H H Me Br H Me Cl H H Me Br H F Me H H Me Br H Cl Me H H Me Me H H H H H Me Me H H F H H Me ' Me H F H H H Me Me F H H H H Me Me H H Cl H H Me Me H Cl H H H Me Me Cl H H H H Me Me H H Br H H Me Me H Br H H H Me Me Br H H H H Me Me H H Me H H Me Me H Me H H H Me Me Me H H H H Me Me F H F H H Me Me F H H H H Me Me H F F H H Me Me F H H H H Me Me Cl H Cl H H Me Me Cl H H Cl H Me Me H Cl Cl H H Me Me Cl H H H Cl Me Me F H Cl H H Me Me Cl H F H H Me Me F H Br H H Me Me Br H F H H Me Me H Cl F H H Me - Me H F Cl H H Me Me F H Me H H Me CH=CH2 Cl H Cl H H Me CH=CH2 Cl H H Cl H Me CH=CH2 H Cl Cl H H Me CH=CH2 Cl H H H Cl Me CH=CH2 F H Cl H H Me CH=CH2 Cl H F H H Me CH=CH2 F H Br H H Me CH=CH2 Br H F H H Me CH=CH2 H Cl F H H Me CH=CH2 H F Cl H H Me CH=CH2 F H Me H H Me CH=CH2 Cl H Me H H Me CH=CH2. Me H F H H Me CH=CH2 Me H Cl H H Me CH=CH2 H Me F H H Me CH=CH2 H Me Cl H H Me CH=CH2 H F Me H H Me CH=CH2 H Cl Me H H Me Et H H H H H Me Et H H F H H Me Et H F H H H Me Et F H H H H Me Et H H Cl H H Me Et H Cl H H H Me Et Cl H H H H Me Et H H Br H H Me Et H Br H H. H Me Et Br H H H H Me Et H H Me H H Me Et H Me H H H Me Et Me H H H H Me Et F H F H H Me Et F H H H H Me Et H F F H H Me Et F H H H H Me Et Cl H Cl H H Me Et Cl H H Cl H Me Et H Cl Cl H H Me Et Cl H H H Cl Me Et F H Cl H H Me Et Cl H F H H Me Et F H Br H H Me Et Br H F H . 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H CH2OH H F H F H H CH2OH H F H H H H CH2OH H H F F H H CH2OH H F H H H H CH2OH H Cl H Cl H H CH2OH H Cl H H Cl H CH2OH H H Cl Cl H H CH2OH H Cl H H H Cl CHzOH H F H Cl H H CH2OH H Cl H F H H CH2OH H F H Br H H CH2OH H Br H F H H CH2OH H H Cl F H H CH2OH H H F Cl H H CH2OH H F H Me H H CH2OH H Cl H Me H . H CH2OH H Me H F H H CH2OH H Me H Cl H H CH2OH H H Me F H H CH2OH- H H Me Cl H H CH2OH H H F e H H CF2H H Me H H H H CF2H H F H F H H CF2H H F H H H H CF2H H H F F H H CF2H H F H H H H CF2H H Cl H Cl H H CF2H H Cl H H Cl H CF2H H H Cl Cl H H CF2H H Cl H H H Cl CF2H H F H Cl H H CF2H H Cl H F H H CF2H H F H Br H H CF2H H Br H F H H CF2H H H Cl F H H CF2H H H F Cl H H CF2H H F H Me H H CF2H H Cl H Me H H CF2H H Me H F H H CF2H H Me H Cl H H CF2H H H Me F H H CF2H H H Me Cl H H CF2H H H F Me H H CF2H' H H Cl Me H H CF2H Br F H F H H CF2H e F H F H H CH2OCH2CH3 H H H F H H CH2OCH2CH3 H H H Cl H H CH2OCH2CH3 H F H F H H CH2OCH2CH2CH3 H H H F H H CH2OCH2CH2CH3 H H H Cl H H CH2OCH2C¾CH3 H F H F H H CH2OCH (CH3) 2 H H H F H H CH2OCH (CH3) 2 H H H Cl H H CH2OCH(CH3) 2 H F H F H H CH2OCH2CH=CH2 H H H F H H CH2OCH2CH=CH2 H H H Cl H H CH2OCH2CH=CH2 H F H F H H H H H F H H H H H Cl H H H F H F H H H H H F H H H H H Cl H H H F H F H H H H H F H H H H H Cl H H H F H F H H CH2OCOCH3 H H H H H H CH20COCH3 H H H F H H CH20COCH3 H H F H H H CH20COCH3 H F H H H H CH20COCH3 H H H Cl H H CH20COCH3 H H Cl H H H CH20COCH3 H Cl H H H H CH20COCH3 H H H Br H H CH2OCOCH3 H H Br H H H CH2OCOCH3 H Br H H H H CH2OCOCH3 H Me H H H H CH2OCOCH3 H F H F H H CH2OCOCH3 H F H H H H CH2OCOCH3 H H F F H H CH2OCOCH3 H F H H H H CH2OCOCH3 H Cl H Cl H H CH2OCOCH3 H Cl H H Cl H CH2OCOCH3 H H Cl Cl H H CH2OCOCH3 H Cl H H H Cl CH2OCOCH3 ¦ H F H Cl H H CH2OCOCH3 H Cl H F H H CH2OCOCH3 H F H Br H H CH9OCOCH3 H Br H F H H CH2OCOC¾ H H Cl F H H CH2OCOCH3 H H F Cl H H C¾OCOCH3 H Me H F H H CH2OCOCH3 H Me H Cl H H COOH H H H H H H COOH H H H F H H COOH H H F H H H COOH H F H H H H COOH H H H Cl H H COOH H H Cl H H H COOH H Cl H H H H COOH H H H Br H H COOH H H Br H H H COOH H Br H H H H COOH H Me H H H H COOH H F H F H H COOH H F H H H H COOH H H F F H H COOH H F H H H H COOH H Cl H Cl H H COOH H Cl H H Cl H COOH H H Cl Cl H H COOH H Cl H H H Cl COOH H F H Cl H H COOH H Cl H F H H COOH H F H Br H H COOH H Br H F H H COOH H H Cl F H H COOH H H F Cl H H COOH H Me H F H H COOH H Me H Cl H H y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos específicos de especial interés son : 3- (4- luoro-2-metilfenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- 4-cloro~2-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (2-cloro-4-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (2-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona ; 3- (3-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6 metilpiran-4-ona; 3- ( 4-bromo-2-clorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (2, 4-dibromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-etansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil-3- (2-metilfenoxi) piran-4-ona 2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil-3- (3-metilfenoxi) piran-4-'ona; 3- (2-fl.uoro-4-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6 metilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -6-etil-2- (4-metansulfonilfenil 5-metilpiran-4~ona; 3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil ) -2-metilpiran-4-ona; 3-cloro-5- (4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) ~2 metilpiran-4-ona; 3-cloro-5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran- ona; 3-bromo-5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil ) -2-metilpiran-4-ona; 3-bromo-5- ( 4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona; 3- (2, -difluorofenoxi) -5, 6-dimetil-2~ (4-metansulfonilfenil) iran-4-ona; 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6-metil-5-vinilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -5-etil-2- ( 4-metansulfonilfenil 6-metilpiran-4-ona 3- (2, 4-difluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) piran-4~ona; 3- (4-fluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) piran-4ona; 3- (4-clorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) piran-4ona; 3- (2-fluoro-4-bromofenoxi) -6-hidroximetil-2~ (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -metoximetil iran-4-ona; 3- ( 4-fluorofenoxi) ~2 - ( 4-metansulfonilfenil) -6-metoximetilpiran-4-ona ; 3- (4-clorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6-metoximetilpiran-4-ona; éster [5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il] metílico de ácido acético; éster [5- (4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il] metílico de ácido acético; éster [5- (4-clorofenoxi) 6- ( 4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il] metílico de ácido acético; ácido 5- (2, -difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carboxílico; ácido 5- (4-clorofenoxi) -6- ( 4-metansulfonilfenil ) -4-oxo-4H-piran-2-carboxílico; 6- (1, 1-difluorometil) -3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 6- (1, 1-difluorometil) -3- (4-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 6- ( 1, 1-difluorometil) -2- (4-metansulfonilfenil) -3-(4-metilfenoxi) piran-4-ona; 3-bromo-2- (1 , 1-difluorometil) -5- (2,4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 2- (1, 1-difluorometil) -5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -3-metilpiran-4-ona y sales armacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) el cual depende de la definición de R3 y R . Cuando R3 es un grupo alquilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con la definición de R1. Asi, los compuestos de fórmula (I) en que R3 es un grupo metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y R1 es un grupo alquilo o un grupo -NR5R6 en el que R5 y R6 son grupos alquilo, es decir un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (II) : en donde Rla es un grupo alquilo o un grupo -NR3aR6a en el que R5a y R6a cada uno independientemente son grupos alquilo, y R2 y X son como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un derivado carbonilico de fórmula (III) : en donde Rla, R2 y X son como se ha definido anteriormente, con un exceso de ácido acético anhidro o anhídrido acético y ácido polifosfórico, a una temperatura de 90°C a 150°C. El compuesto de fórmula (II) se puede también preparar por reacción de un derivado vinílico de fórmula (IV) : en donde Rla, R2 y X son como se ha definido anteriormente, con un exceso de anhídrido acético y ácido polifosfórico a una temperatura de 80°C a 120°C. El derivado vinílico de fórmula (IV) se puede obtener por reacción de un derivado carbonílico de fórmula (III) con anhídrido acético y ácido metansulfónico a una temperatura de 50°C a 100°C.
El derivado carbonílico de fórmula (III) se puede obtener por métodos bien conocidos en la bibliografía (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 y DE-2064520) o cuando X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, por reacción de un derivado fenacilo de fórmula (V) : en donde Rla es como se ha definido anteriormente e Y representa un átomo de cloro o bromo, con un derivado hidroxi o mercapto de fórmula (VI) : (VI) Hxa - R2 en donde R2 es como se ha definido anteriormente y Xa es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. La reacción entre el derivado fenacilo de fórmula (V) y el alcohol o tiol de fórmula (VI) se puede llevar a cabo por calentamiento de una mezcla de estos dos. productos de inicio, opcionalmente en una mezcla de disolventes como cloruro de metileno, benceno o tolueno y agua, a una temperatura desde 15 °C a 30 °C y en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de benciltrietilamonio . El derivado carbonilico de fórmula (III) en el que X es distinto de un átomo de azufre, también se puede preparar por reacción de un tioderivado de fórmula (VII) : en donde Rla y R2 son como se ha definido anteriormente, y Xb es un enlace sencillo, un átomo de oxigeno o un grupo metileno, con un agente oxidante, preferiblemente monoperoxiftalato de magnesio o ácido 3-cloroperoxibenzoico . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol, a una temperatura desde 10°C hasta 40°C. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 y R4 son grupos alquilo y R1 es un grupo alquilo o -NR^R6 en el que R5 y R6 son grupos alquilo, es decir un derivado 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (VIII) : en donde R4 es un grupo alquilo, R3a representa un grupo CH2-R4 y Rla, R2 y X son como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un derivado carbonilico de fórmula (III) con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) : (IX) (R4aCH2CO)20 o un ácido carboxilico de fórmula (X) : (X) RaCH2COOH y ácido polifosfórico a una temperatura desde 90 °C hasta 150°C. El compuesto de fórmula (VIII) también se puede obtener por reacción de un derivado vinílico de fórmula (XI) : (XI) en donde Rla, R2, Ra y X son como se ha definido anteriormente con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) y ácido poli osfórico a una temperatura desde 90 °C hasta 150°C. El derivado vinilico de fórmula (XI) se puede preparar por reacción de un derivado carbonílico de1 fórmula (III) con un anhídrido de fórmula (IX) y ácido metansulfónico a una temperatura desde 50°C hasta 100°C. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo alquilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R1 es un grupo alquilo, y X es distinto de un átomo de azufre, es decir un derivado 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XII) : en donde R es un grupo alquilo, R es un grupo metilo o un grupo R4bCH2, R4b es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R2 y Xb son como se ha definido anteriormente, por reacción de un mercapto derivado de fórmula (XIII) : en donde R2, R3b, R4b, R5 R6 y X son como se ha definido anteriormente por reacción de un derivado clorosulfonílico de fórmula (XV) : en donde R2, Rb, Rb y X son como se ha definido anteriormente con una amina de fórmula (XVI) : (XVI) R5-NH-R6 en donde R5 y R6 son como se ha definido anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura desde 10°C hasta 40°C. El derivado clorosulfonilico de fórmula (XV) se prepara, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula (XVII) : en donde 2, R3b, R4b y X son como se ha definido anteriormente, con ácido clorosul ónico, preferiblemente a una temperatura desde 80 °C hasta 120 °C. La presente invención adicionalmente proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo alquilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R1 es un grupo -NR5RS en donde R5 y R6 son hidrógeno, es decir el derivado 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XVIII) : (XVIII) en donde R , R , R4b y X son como se ha definido anteriormente por desbencilación del correspondiente derivado N, -dibencilado de fórmula (XIX) : (XIX) en donde R2, R3b, R4b y X son como se ha definido anteriormente . La desbencilación se lleva a cabo preferiblemente con un exceso de ácido trifluoroacético, sulfúrico o metansulfónico a una temperatura desde 0°C hasta 120 °C. El intermedio de fórmula (XIX) se prepara de acuerdo con el proceso anterior utilizando los materiales de inicio apropiados en donde R5 y R6 (o R5a y R6a) ambos representan grupos bencilo. El compuesto intermedio de fórmula (V) y (VII) utilizados en la preparación de los compuestos de la invención se preparan por métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo, en M. F, Saettone, J. Org. Chem. 31, página 1959 (1966) y WO 96/06840. Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) y (XVII) se preparan por los mismos procesos descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (II) y (VIII), con los materiales de inicio apropiados. Los derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en donde R3 es distinto de un grupo alquilo y R4 es un átomo de hidrógeno, es decir derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XX) : en donde R c es un grupo hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, alquenilmetoximetilo, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo, difluorometilo, o un grupo CH2OCOR7, en donde R7 es un grupo alquilo o fenilo, y R1, X y R2 son como se ha definido anteriormente, se preparan por procesos que están representados en el siguiente esquema de reacción: Como se puede ver en el esquema de reacción, los derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula general (XX) , se preparan a partir de compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno, es decir compuestos de fórmula (XXI), cuyos, procesos de preparación han sido descritos anteriormente. En una primera etapa, los compuestos de fórmula (XXI) se tratan con un agente oxidante como dióxido de selenio en un disolvente orgánico como tetrahidrofurano o dioxano, en un recipiente bajo presión y a una temperatura desde 100°C hasta 190°C. Se obtiene el correspondiente aldehido de fórmula (XXII) , el cual se usa como material de inicio para obtener los compuestos de fórmula general (XX) . Los compuestos de fórmula (XX) en donde R3c es un grupo hidroxicarbonilo, es decir compuestos de fórmula (XXIII), se preparan a partir del correspondiente aldehido (XXII) por reacción con un agente oxidante como dicromato de piridinio u óxido de cromo (IV) en un disolvente orgánico tal como N, -dimetilformamida, etanol o acetona/ácido sulfúrico, a una temperatura desde ~5°C y 35°C. Los compuestos obtenidos (XXIII) se utilizan como materiales de inicio para obtener los compuestos de fórmula (I) en donde R3c es un grupo trifluorometilo, es decir compuestos de fórmula (XXIV) . La reacción se lleva a cabo por reacción de compuestos (XXIII) con una mezcla de tetrafluoruro de azufre y fluoruro de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico como cloruro de metileno, en un recipiente bajo presión, y a una temperatura desde 20°C hasta 140°C. Los compuestos de fórmula (XX) en donde R3c representa un grupo hidroximetilo, es decir compuestos de fórmula (XXV) se preparan por reducción de los compuestos de fórmula (XXII) con un hidruro de boro o aluminio anhidro, preferiblemente con hidruro de boro y sodio en un disolvente como metanol o etanol y a una temperatura desde 10 °C hasta 40°C. Una reacción posterior de los compuestos de fórmula (XXV) con un haluro apropiado de fórmula (XXVI) : (XXVI) Z - R8 en donde Z representa un átomo de cloro, bromo o yodo y R8 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, alquenilmetilo , cicloalquilmetilo de 3-7 átomos de carbono, o bencilo, proporciona los compuestos de fórmula (XX) en donde R3c es un grupo alcoximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, alquenilmetoximetilo, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono o benciloximetilo, es decir compuestos de fórmula (XXVII) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico como acetona, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de hidruro o amiduro de sodio o potasio, a una temperatura entre 20 °C y 120 °C. Además, la reacción de compuestos de fórmula (XXV) con un haluro de acilo apropiado de fórmula (XXVIII) : (XXVIII) R7C0C1 en donde R7 representa un grupo alquilo o un grupo fenilo proporciona compuestos de fórmula (XXIX) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o dioxano en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, a una temperatura desde 20 °C hasta la temperatura de ebullición del disolvente. También los aldehidos de fórmula (XXII) se utilizan como productos de inicio para obtener compuestos de fórmula (XX) en donde R3c es un grupo nitrilo, es decir compuestos de fórmula (XXX) . La reacción se lleva a cabo en una primera etapa por tratamiento de los aldehidos (XXII) con clorhidrato de hidroxilamina y ácido fórmico a una temperatura desde 80°C hasta 120°C. El derivado oxima resultante se aisla y se calienta con un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 100°C a 180°C. Los compuestos de fórmula (XX) en donde R3c representa un grupo difluorometilo , es decir compuestos de fórmula (XXXI), se preparan a partir de aldehidos de fórmula (XXII) por reacción con un reactivo fluorado como trifluoruro de dietilaminoazuf e o una mezcla de tetrafluoruro de azufre-fluoruro de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico como cloruro de metileno, benceno o tolueno y a una temperatura desde 0°C hasta 130°C. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde 4 es diferente a un átomo de hidrógeno, es decir derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XXXII) : (XXXII) en donde R c es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo y R1, R2, R3 y X son como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) : (XXXIII) en donde R4d es un átomo de cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de bromo y R1, R2, R3 y X son como se ha definido anteriormente, con un derivado de estaño de fórmula (XXXIV) : (XXXIV) R4c Sn (R9)3 en donde R c es como se ha definido anteriormente y R9 es un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano . o dioxano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, con tri-o-tolilfosfina y acetato de paladio (II), y a una temperatura desde 20°C hasta 150°C. Los derivados de fórmula (XXXIII) , en donde R4d es preferiblemente un átomo de bromo, se obtienen por reacción de un derivado de fórmula (XX) o un derivado de fórmula (XXI) con bromo o tribromuro de piridina, en un disolvente orgánico tal como 1, 1, 2, 2-tetracloroetano, cloruro de metileno o cloroformo, en un recipiente bajo presión, y a una temperatura desde 20°C hasta 180°C. Los derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en los cuales existe la presencia de un grupo básico, se pueden transformar por métodos conocidos, en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición ácida por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico como fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico. También, los derivados 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en los cuales R3 representa un grupo hidroxicarbonilo, pueden ser transformados en sales f rmacológicamente aceptables con, por ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio por reacción con un hidróxido de metal alcalino. El siguiente grupo biológico y datos adicionalmente ilustran esta invención.
Actividades COX-1 y COX-2 en sangre total humana La sangre recién extraída de voluntarios sanos quienes no habían tomado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroidal durante al menos 7 días antes de la extracción de sangre, se recolectó en tubos que contenían heparina sódica (20 unidades de heparina por mi) . Para la determinación de actividad COX-1, alícuotas de 500 µ? de sangre se incubaron bien con 5 µ? de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 µ? de un compuesto a ensayar durante 1 hora a 37 °C. El ionóforo de calcio A23187 (25 µ?) se añade 20 minutos antes de finalizar la incubación. El plasma se separa por centrifugación (10 minutos a 13000 rpm) y se mantiene a -30°C hasta que los niveles de TXB2 se miden utilizando un equipo de inmunoensayo de enzimas (ELISA) .
El efecto de los compuestos se evalúa por incubación de cada compuesto a cinco/seis diferentes concentraciones con determinaciones por triplicado. Los valores CI50 se obtienen por regresión no-lineal utilizando InPlot, programas y sistemas de programación de computadora (software) GraphPad en una computadora IBM. Para la determinación de actividad COX-2, se incuban alícuotas de 500 µ? de sangre en presencia de LPS (10 µg/ml) durante 24 horas a 37°C con objeto de inducir la expresión COX-2 (Patriagnani y colaboradores, J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). El plasma se separa por centrifugación (10 minutos a 13000 rpm) y se mantiene a -30°C hasta que los niveles de PGE2 se miden utilizando un equipo de inmunoensayo de enzimas (ELISA) . Los efectos de los inhibidores se estudian por incubación de cada compuesto (alícuotas de 5 µ?) a cinco o seis concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado en presencia de LPS durante 24 horas. Los valores CI50 se obtienen por regresión no lineal utilizando InPlot, programas y sistemas de programación de computadora (software) GraphPad en una computadora IBM. Los resultados obtenidos de los ensayos biológicos se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1: Inhibición COX-1 y COX-2 Indometacina es el ácido 1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi~2-merilindol-3-acético . Como se muestra en la Tabla 1, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2 mientras que el compuesto de referencia indometacina, es equipotente como inhibidor de COX-2 y COX-1. Asi los compuestos de la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de COX-2 de mamíferos, por ejemplo COX-2 humana. Los compuestos de la invención también tienen preferiblemente una actividad inhibitoria baja hacia la COX-1 de mamíferos, por ejemplo COX-1 humana. La actividad inhibitoria puede ser medida normalmente por ensayos in vitro, por ejemplo como se describe anteriormente. Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de CI50 para COX-2 inferior a 5 µ?, preferiblemente inferior a 3, más preferiblemente inferior a 2.5 µ?. Los compuestos preferidos de la invención también tienen un valor CI50 para COX-1 superior a 10 µ?, preferiblemente superior a 20 µ?. Como un indicador de la selectividad para la inhibición de COX-2 sobre COX-1, la relación de COX-1 /COX-2 en valores de CI50 es preferiblemente superior a 20, 30 ó 50, más preferiblemente superior a 60, 100 ó 200. La presente invención adicionalmente proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides, o para la prevención o tratamiento del cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. La presente invención adicionalmente proporciona al uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o tratamiento del cáncer colorrectal. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de trastornos entre los que se incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con el resfriado u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda y cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, torceduras y estiramientos, miositis, neuralgia, sinovitis, bursitis, tendinitis, heridas, después de actos quirúrgicos y extracciones dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis de gota, espondiloartropatias, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Además, tales compuestos se pueden usar para la prevención o tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de fórmula (I) también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y, por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar como alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esferoidales convencionales, particularmente en aquellos casos en que los fármacos antiinflamatorios no esferoidales están contraindicados, como en el tratamiento de pacientes con trastornos gastrointestinales que incluyen úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y síndrome intestinal irritable, hemorragia gastrointestinal y trastornos de la coagulación, enfermedad renal (por ejemplo función renal disminuida) , o aquellas previas a la cirugía o tratamientos con anticoagulantes, y aquellas susceptibles al asma inducida por fármacos antiinflamatorios no esferoidales. Los compuestos pueden utilizarse también en el tratamiento de la inflamación en enfermedades como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Behcet, polimiositis , hipersensibilidad, con untivitis, gingivitis e isquemia de miocardio. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 citadas anteriormente. Según esto, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y/o sales de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano los cuales comprenden la administración al paciente que requiere de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una sal f rmacológicamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0.001% a 99% en peso, preferiblemente 0.01% a 90% en peso de una composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si posteriormente se tiene que efectuar alguna dilución antes de su aplicación. Preferiblemente las composiciones se completan en una forma apropiada para la administración oral, tópica, nasal, inhalación, rectal, percutánea o inyectable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos por si misma y los excipientes actuales utilizados dependen entre otros del método de administración de las composiciones. Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para la administración inyectable u oral. En este caso, las composiciones para la administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos retard, comprimidos sublinguales, cápsulas o preparaciones liquidas, como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se realizan por métodos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que se pueden utilizar en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos los cuales son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes , si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo . Las composiciones liquidas adaptadas para el uso oral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente emulsionante o saborizante. Las composiciones para inyección parenteral se preparan a partir de sales solubles, las cuales pueden o no estar liofilizadas y las cuales se pueden disolver en medios acuosos libres de pirógenos u otros fluidos apropiados para inyección parenteral. Las dosis efectivas están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria se puede administrar en uno o varios tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por La invención se ilustra con la siguiente Preparación y Ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención de ninguna forma.
PREPARACIÓN 1 2- (2 , 4-difluorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona a) A una solución de 2 , 4-difluorofenol (3.71 g; 29 mmol) y 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil ) etanona (7.00 g; 29 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) se añade una solución de carbonato potásico (5.91 g; 43 mmol) y tetrabutilamonio hidrogenosulfato (0.48 g; 1.4 mmol) en agua (20 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade agua (100 mi), se decanta la fase orgánica, y la fase básica se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi) . La solución orgánica se seca (Na2S04) y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El sólido resultante se lava con éter etílico. Se obtiene 2- (2, 4-difluorofenoxi) -1- (4-metilsulfanilfenil) etanona (6.60 g, 76%) como un sólido blanquecino. b) Una solución del 80% de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (15.26 g; 25 mmol) en agua (20 mi) se añade a una solución del compuesto anterior (6.60 g; 22 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vierte sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (200 mi) y se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La fase orgánica se seca (Na2S04) y el disolvente se elimina bajo presión reducida. Se obtiene 2- (2, 4-difluorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona (4.97 g, 89%) en forma de un sólido blanquecino. d (DMSO): 3.31 (s, 3H) , 5.72 (s, 2H) , 6.93-7.05 (m, 1H) , 7.15-7.36 (m, 2H) , 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 2 2- (4-fluorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (72% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil) etanona y 4-fluorofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO): 3.32 (s, 3H) , 5.62 (s, 2H) , 7.01-7.04 (m, 2H) , 7.05-7.17 (m, 2H) , 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.25 (d, J=8.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 3 2- (4-clorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (89% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulf nilfenil) etanona y 4-clorofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO) : 3.30 (s, 3H) , 5.65 (s, 2H) , 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 4 2- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (75% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil) etanona y 4-fluoro-2-metilfenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO): 2.22 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 5.63 (s, 2H) , 6.89-7.06 (m, 3H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 5 2- (4-cloro-2-metilfenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (77% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( -metilsulf nilfenil ) etanona y 4-cloro-2-metilfenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO): 2.23 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 5.68 (s, 2H) , 6.96 (d J=8.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 6 2- <2-cloro-4-metilfenoxi) -1- (4-metansulfonil enil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (84% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4 -metilsulfanilfenil) etanona y 2-cloro-4 -metilfenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO) : 2.23 (s, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 5.74 (s, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.24 (s, H) , 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 8.22 (d, J=8.1 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 7 2- (2-bromofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (72% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- (4-metiisulf nilfenil ) etanona y 2-bromofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (CDC13) : 3.07 (=, 3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.80-6.94 (m, 2H) , 7.20-7.26 (m, 1H) , 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1K) , 8.08 .(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 8 2- (3-bromofenoxi) -1- (4-metansul onilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (57% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- (4-metilsulfanilfenil) etanona y 3-bromofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (DMSO) : 3.33 (s, 3H) , 5.72 (s, 2H) , 7.03-7.06 (m, 1H) , 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 9 2- (4-bromofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (81% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil ) etanona y 4-bromofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (CDC13) : 3.33 (s, 3H) , 5.66 (s, 2H) , 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.24 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 10 2- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (78% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( -metilsulfanilfenil ) etanona y 4-bromo-2-fluorofenol según el procedimiento_ descrito en la Preparación 1. d (DMSO): 3.32 (s, 3H) , 5.80 (s, 2H) , 1.10 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.60 (d, J= .5 Hz, 1H) , 8.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J=9.0, Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 11 2- (4-bromo-2-clorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (68% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil ) etanona y 4-bromo-2-clorofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (CDC13) : 3.13- (s, 3H) , 5.32 (s, 2H) , 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.24 (d, J=7.5 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 12 2- (2 , -dibromofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (85% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-metilsulfanilfenil) etanona y 2 , 4-dibromofenol según, el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (CDC13) : 3.09 (s, 3H) , 5.31 (s, 2H) , 6.73 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.08 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.23 (d, J=7.5 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 13 2- (2 , 4-difluorofenoxi) -1- (4-etansulfonilfenil) etanona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (69% de rendimiento total) a partir de 2-bromo-l- ( 4-etilsulfanilfenil) etanona y 2 , 4-difluorofenol según el procedimiento descrito en la Preparación 1. d (CDC13) : 1 31 (t, J=9.0 Hz, 3H) , 3.15 (q, J=9..0 Hz, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 6.70-7.03 (m, 3H) , 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 14 3- ( -fluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona El compuesto de título de la Preparación 2 (0.75 g, 2.43 mmol) se añade a una suspensión de ácido polifosfórico (7.5 g) en ácido acético (11 mi), se calienta previamente 95-100°C. La mezcla se calienta a 140°C durante 4 horas y se deja enfriar. A continuación la reacción se vierte sobre agua-hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) , la solución orgánica se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtiene 3- ( 4-fluorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (0.26 g, 11%) en forma de un sólido blanquecino . d (DMSO) : 2.40 (s, 3H) , 3.27 {s, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 6.94-7.04 (m, 2H) , 7.06-7.14 (m, 2H) , 8.04 (s, 4H) .
PREPARACIÓN 15 3- (4-bromofenoxi) -2- (4-metansu.lfonilfenil) -6-me ilpiran-4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (19% de rendimiento total) a partir del compuesto de título de la Preparación 9 y ácido acético según el procedimiento descrito en la preparación 14. d (CDC13) : 2.44 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 6.36 (s, 1H) 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.00 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 16 Ester 2-(2,4-difluorofenoxi) -l-(4-metansulfonilfenil) inilico de ácido acético Ácido metansulfónico (7.41 g, 77 mmol) se añade a una mezcla del compuesto de título de la Preparación 1 (10.0 g, 30.7 mmol) y anhídrido acético (20.0 g, 0.196 mol), calentada previamente a 80°C. Después de 2 horas, la reacción se enfría y se añade agua (50 mi) lentamente, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se agita durante 30 minutos. El sólido resultante se lava con agua y se seca a 45°C bajo presión reducida. Se obtiene el éster . 2- (2, 4-difluorofenoxi) -1- (4-metansul onilfenil) vinilico de ácido acético (10.2 g, 90%) en forma de un sólido blanco. d (DMSO) : 2.33 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 7.08-7.16 (m, 1H) , 7.40-7.57 (mS 2H) , 7.77 (d, J=8. Hz, 2H) , 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.89 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 17 Éster 2- (4-clorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) inilico de ácido acético . Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto de titulo de la Preparación 3 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en la Preparación 16. d (DMSO): 2.37 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.94 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 18 Éster 2- (2 , 4-difluorofenoxi) -1- (4-metansulfonilfenil) inilico de ácido acético Se obtiene en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto de título de la Preparación 1 y anhídrido propiónico según el procedimiento descrito en la Preparación 16. d (CDC13) : 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 6.87-6.97 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.14-7.24 (m, 1H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H) .
PREPARACIÓN 19 3- (2 , -difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona El compuesto de título de la Preparación 16 (10.0 g, 27 mmol) se añade a una solución de ácido polifosfórico (75 g) en anhídrido acético (10.0 g, 98 mmol), calentada previamente a 95-100°C. Después de 40 minutos, la reacción se enfría a 40-50°C. Se añade metanol/agua (1:2) (113 mi), manteniendo la temperatura por debajo de 80 °C, y la mezcla se agita 16 horas. El sólido resultante se filtra y se calienta a reflujo en metanol (45 mi) durante 2 horas. Después de enfriar, el sólido se filtra y se recrístaliza en metiletilcetona, dando 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (3.86 g, 36%) en forma de un sólido blanquecino. d (DMSO) : 2.44 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.89-6.98 (m, 1H) , 7.04-7.14 (m, 1H) , 7.34-7.44 (m, 1H) , 8.09 (s, 4H) .
PREPARACIÓN 20 3- (4-clorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-nietilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de título de la Preparación 17 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en la Preparación 19. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:2) como eluyente dando 3- ( 4-clorofenoxi ) -2- ( 4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (32%) en forma de un sólido blanquecino. d (DMSO) : 2.44 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 7.20 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.06 (s, 4H) .
PREPARACIÓN 21 5- (2 , 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carbaldehido Dióxido de selenio (7.0 g, 63 mmol) se añade a una solución del compuesto de título de la Preparación 19 (5.0 g, 12.7 mmol) en dioxano (55 mi), y la mezcla se calienta en un tubo cerrado a 180 °C durante 60 minutos. Después de enfriar, el crudo se filtra a través de Celite® y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtiene 5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4 oxo-4H-piran-2-carbaldehído (2.93 g, 57%) en forma de un sólido blanquecino. d (CDC13) : 3.09 (s, 3H) , 6.72-6.83 (m, 1H) , 6.88 6.96 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.27 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 9.80 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 22 5- (4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído Se obtiene en forma de un aceite marrón (70% de pureza, que se utiliza en el próximo paso sin posterior purificación) a partir del compuesto de la Preparación 14 según el procedimiento descrito en. la Preparación 21. d (CDC13) : 3.09 (s, 3H) , 6.90-6.98 (m, 4H) , 7.01 (s, 1H) , 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 9.82 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 23 5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansul onilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carbaldehido Se obtiene en forma de un aceite marrón (70% de pureza, que se utiliza en la etapa próxima sin posterior purificación) a partir del compuesto de titulo de la Preparación 20 según el procedimiento descrito en la Preparación 21. d (CDC13) : 3.09 (s, 3H) , 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H) 8.10 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 9.83 (s, 1H) .
PREPARACIÓN 24 5- (4-bromofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carbaldehido Se obtiene en forma de un aceite marrón (80% de pureza, que se utiliza en la etapa próxima sin posterior purificación) a partir del compuesto de título de la Preparación 15 según el procedimiento descrito en la Preparación 21. d (CDC13) : 3.71 (s, 3H) , 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.05 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.20 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 9.80(s, 1H) .
PREPARACIÓN 25 5- (2-fluoro-4-bromofenoxi) -6- (4-metansulfonil enil) -4-oxo-4H-piran -2-carbaldehido Se obtiene en forma de un aceite marrón (65% pureza, que se utiliza en la etapa próxima sin posterior purificación) a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 6 según el procedimiento descrito en la Preparación 21. d (CDC13) : 3.09 (s, 3H) , 6.80 (t, J=12.0 Hz, 1H), 7.08 7.20 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H) , 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 9.80 (s, 1H) .
EJEMPLO 1 3- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona El compuesto de titulo de la Preparación 4 (11.15 g, 35 mmol) se añade a una solución de ácido polifosfórico (115 g) en anhídrido acético (48.7 g, 0.48 mol), calentada previamente a 95-100°C. La mezcla se calienta a la misma temperatura durante 1.5 horas. Después de enfriar, la reacción se vierte sobre agua-hielo, se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mi), la solución orgánica se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:1) como eluyente. Se obtiene 3- (4-fluoro-2-metilfenoxx) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (2.29 g, 17%) en forma de un sólido blanquecino . p.f.: 146°C d (DMSO) : 2.32 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 6.69-6.72 (m, 1H) , 6.83-6.86 (m, 1H) , 7.10-7.13 (m, 1H) , 8.09 (s, 4H) .
EJEMPLO 2 3- (4-cloro-2-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (15%) a partir del compuesto de título de la Preparación 5 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 198°C d (DMSO): 2.31 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 6.47 (s, 1H) , 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 8.08 (s, 4H) .
EJEMPLO 3 3- (2-cloro-4-metilfenoxi) ~2 - (4-metansulfonilf nil) -6-metilpiran-4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (28%) a partir del compuesto de título de la Preparación 6 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 159°C d (DMSO): 2.23 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 4 3- (2-bromo enoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran~4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (32%) a partir del compuesto de titulo de la Preparación 7 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 197-199°C d (CDC13) : 2.46 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 6.43 (s, 1H) , 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.18 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 5 3- (3-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (15%) a partir del compuesto de título de la Preparación 8 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. "LRMS: m/z 434 (M+l)+. d (CDC13) : 2.45 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 6.91-6.93 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.15-7.20 (m, 2H) , 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
EJEMPLO 6 3- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (31%) a partir del compuesto de título de la Preparación 10 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 215°C d (CDC13) : 2.45 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 6.34 (s, 1H) , 6.74 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J=9.Q Hz, 1H) , 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.10 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 7 3- (4-bromo-2-clorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4 ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (43%) a partir del compuesto de título de la Preparación 11 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ej emplo 1. p.f.: 214~215°C d (CDC13) : 2.47 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 6.37 (s, 1H) , 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.03 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H) .
EJEMPLO 8 3- (2 , 4-dibromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran- 4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (17%) a partir del compuesto de titulo de la Preparación 12 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 231°C d (CDC13) : 2.46 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 6.37 (s, 1H) , 6.55 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.73 (S, 1H) , 8.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.5 Hz, 2H) .
EJEMPLO 9 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -2- (4-etansulfonilfenil) -6-metilpiran- 4-ona Se obtiene en forma de un sólido blanquecino (18%) a partir del compuesto de título de la Preparación 13 y anhídrido acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.: 154-155°C d (CDC13) : 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 3.15 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H) , 6.69-6.76 (m, 1H) , 6.81 6.93 (m, 2H) , 8.00 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=8.7 Hz, 2H) EJEMPLO 10 2- (4-metantulfonilfenil) -6-metil-3- (2-metilfenoxi) piran-4~ ona A una solución del compuesto de titulo del Ejemplo 4 (1.40 g, 3.21 mmol) en dimetilformamida (16 mi) se añaden tetrametilestaño (2.40 mi, 17.3 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.23 g, 0.77 mmol), acetato de paladio (0.043 q, 0.19 mmol) y trietilamina (1.45 mi, 10.3 mmol). La mezcla se calienta a 105°C durante 90 horas. Después de enfriar, el crudo se filtra a través de Celite® y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite resultante se disuelve en acetato de etilo (50 mi) . La solución orgánica se lava con agua (2 x 50 mi) , se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtiene 2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil-3- (2-metilfenoxi) iran-4-ona (0.77 g, 65%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 168°C d (DMSO) : 2.32 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 6.65 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 6.89-6.94 (m, 1H) , 6.99-7.02 (m, 1H) , 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.11 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 11 2- ( -metansulfonilfenil) -6-metil-3- (3-me ilfenoxi)piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 5 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. Por recristalización de etanol/agua (1:2) se obtiene 2- (4-metansulfonilfenil ) -6-metil-3 (3-metilfenoxi ) piran-4-ona (0.28 g, 29%) en forma de un. sólido blanquecino, p.f.: 162°C d (DMSO) : 2.25 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 6.73-6.85 (m, 3H) , 7.13-7.19 (m, 1H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 12 3- (2-fluoro-4-metilfenoxi) -2- (4-metansul onilfenil) -6-metilpiran-2-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 6 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:2) como eluyente, dando 3-(2-fluoro-4-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran- 4-ona (64%) como un sólido blanco, p.f.: 171°C d (DMSO): 2.24 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 6.47 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H) , 7.12 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 8.08 (s, 4H) .
EJEMPLO 13 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -6-etil-2- (4-me ansulfonilfenil) -5-metilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 18 y anhídrido propiónico según el procedimiento descrito en la Preparación 19. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:2) como eluyente, obteniéndose 3-(2,4-difluorofenoxi) -6-etil-2- ( 4-metansulfonilfenil ) -5~ metilpiran-4-ona (21%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 200°C d (DMSO) : 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.92 (s, 3H-) , 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 6.90-6.96 (m, 1H) , 7.02-7.08 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H) , 8.10 (s, 4H) . EJEMPLO 14 3-cloro-5- (2 , 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona A una solución del compuesto de título de la Preparación 19 (0.5 g, 1.28 mmol) en piridina anhidra (10 mi), se añade cloruro de sulfurilo (0.21 mi, 2.56 mmol) gota a gota. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El crudo de reacción se vierte sobre hielo/ácido clorhídrico 2N (75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se lava con agua (2 x 50 mi) y se seca (Na2S04) . El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en' columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:2) como eluyente. Se obtiene 3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona (0.22 g, 40%) en forma de un sólido blanco, p.f.: 210°C d (DMSO) : 2.62 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 6.93-6.99 (m, 1H) , 7.17-7.22 (m, 1H) , 7.39-7.46 (m, 1H) , 8.06-8.10 (m, 4H) .
EJEMPLO 15 3-cloro-5- (4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de título de la Preparación 14 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. Por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice y cloruro de metileno/acetato de etilo (9:1) como eluyente, se obtiene 3-cloro5- ( 4-fluorofenoxi ) -6- ( 4 metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona (20%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 279°C d (DMSO): 2.62 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 7.05-7.17 (m, 4H) , 8.08 (s, 4H) .
EJEMPLO 16 3-cloro-5- (4-clorofenoxi) -6- ( -metansulfonilfen.il) -2-metilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 20 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. Por recristalización en etanol se obtiene 3-cloro-5- ( 4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran-4-ona (45%) en forma de un sólido ' blanco . p. f . : 274°C d (DMSO) : 2.62 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 7.09 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 7.36 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 17 5-bromo-5- (2 , 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona A una solución del compuesto de titulo de la Preparación 19 (5.0 g, 12.7 mmol) en cloroformo (100 mi), se añaden piridina (1.10 g, 14.0 mmol) y tribromuro de piridina (10.0 g, 28.0 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calienta a reflujo durante 92 horas. El crudo se diluye con cloroformo (100 mi) , se lava con ácido clorhídrico 2 N (2 x 75 mi) y agua (2 x 75 mi), y se seca (Na2S04) . El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtiene 5-bromo-3- (2 , 4-difluorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (1.10 g, 18%) en forma de un sólido blanco, p.f.: 230°C d (D SO) : 2.67 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 6.92-6.99 (m, 1H) , 7.12-7.19 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 1H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 18 3-bromo-5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metilpiran.-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 20 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 17. Por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente, se obtiene 3-bromo-5- (4-clorofenoxi) -6- ( 4-metansulfonilfenil ) - 2-metilpiran-4-ona (10%) en forma de un sólido blanquecino, p.f : 251°C d (DMSO) : 2.67 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 7.08 (dr J=9.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 19 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5 , 6-dimetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona A una solución del compuesto de título del Ejemplo 17 (0.50 g, 1.1 mol) en dimetilformamida (10 mi) se añaden tetrametilestaño (0.87 mi, 6.3 mmol) , tri-o~tolilfosfina (0.20 g, 0.68 mmol), acetato de paladio (0.038 g, 0.17 mmol) y trietilamina (0.30 mi, 2.2 mmol). La mezcla se calienta a 100°C durante 120 horas. Después de enfriar, el material crudo se filtra a través Celite® y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El aceite resultante se disuelve en acetato de etilo (50 mi) . La solución orgánica se lava con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 mi) y con agua (2 x 50 mi), se seca (Na2SO,j) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por recristalización en isopropil éter. Se obtiene 3- (2, 4-difluorofenoxi) -5, 6-dimetil-2- ( 4-metansulfonilfenil) piran-4-ona (0.25 g, 58%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 192°C d (DMSO) : 1.90 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 6.89-6.94 (m, 1H) , 7.00-7.08 (m, 1H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 8.09 (s, 4H) .
EJEMPLO 20 3- (2.4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil-5-vinilpiran-4-ona A una solución del compuesto de título del Ejemplo 17 (0..50 9, 1.1 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se añaden tributil vinil estaño (1.24 mi, 4.24 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.10 g, 0.34 mmol), acetato de paladio (0.019 g, 0.084 mmol) y tríetilamina (0.15 mi, 1.1 mmol) . La mezcla se calienta a 100 °C toda una noche. Después de enfriar, el crudo se filtra a través de Celite© y se diluye con acetato de etilo (50 mi) . La solución orgánica se lava con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 mi) y agua (2 x 50 mi) , se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtiene 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6-metil-5-vinilpíran-4-ona (0.25 g, 57%) en forma de un sólido blanco, p.f.: 184°C d (DMSO) : 2.58 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 5.50 (dd, J=2.4 Hz, J=12.0 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J=2. Hz, J=17.7 Hz, 1H) , 6.54 (dd, J=12.0 Hz, J=17.7 Hz, 1H) , 6.90-6.96 (m, 1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) 7.34-7.43 (m, 1H) 8.07-8.13 (m, 4H) .
EJEMPLO 21 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5-etil-2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil piran-4-ona A una solución del compuesto de título del Ejemplo 20 (0.14 9, 0.33 mmol) en acetato de etilo (25 mi) y metanol (50 mi) se añade paladio sobre carbón activo (14 mg, 10%). La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente y a 30 psi durante 1 hora. El crudo se filtra a través de Celite® y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtiene 3- (2, 4-difluorofenoxi) -5-etil-2- (4-metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4-ona (0.063 g, 45%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 173°C d (CDC13) : 1-09 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.49 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 6.72-6.75 (m, 1H) , 6.81-6.91 (m, 2H) , 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
EJEMPLO 22 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona ? una solución del compuesto de título de la Preparación 21 (1.36 g, 3.3 mmol) en metanol (20 mi), se añade lentamente hidruro de boro y sodio (0.19 g, 5.2 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografí en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtiene 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) piran-4-ona (0.65 g, 48%) en forma de un sólido blanco, p.f.: 205°C d (DMSO): 3.27 (s, 3H) , 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 5.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H) , 6.61-6.67 (m, 1H) , 7.07-7.14 (m, 1H) , 7.37-7.43 (m, 1H) , 8.09 (s, 4H) .
EJEMPLO 23 3- (4-fluorofenoxi) -6- idroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 22 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. Se recristaliza en etanol obteniéndose 3- (4-fluorof noxi) -6-hidroximetil~2- ( 4-metansulfonilfenil) piran- 4-ona (30%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 206°C d (DMSO): 3.27 (s, 3H) , 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 5.91 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.98-7.04 (m, 2H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 8 06 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8 10 (d, J=8.0 Hzr 2H) .
EJEMPLO 24 3- (4-clorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 23 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. Se recristaliza en etanol obteniéndose 3- (4-clorofenoxi) -6-hidroximetil-2- ( 4-metansulfonilfenil ) piran-4-ona (49%) en forma de un sólido blanquecino, p.f . : 227°C d (DMSO) : 3.26 (s, 3H) , 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 5.91 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H) , 7.04 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 25 3- (2-fl oro-4-bromofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 24 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo, obteniéndose 3- (2-fluoro-4-bromofenoxi) - 6-hidroximetil-2- ( 4-metansulfonilfenil) piran-4-ona (34%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 202-203°C d (CDC13) : 3.08. (s, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 6.74 (t, J=8.9 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J=1.5 Hz, J=8.9 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=2.4 Hz, J=10.5 Hz, 1H) , 8.02 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H) .
EJEMPLO 26 3- (2 , 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metoximetilpiran- -ona ? una solución del compuesto de titulo del Ejemplo 22 (0.64 g, 1.6 mmol) en cloruro de metileno (30 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se añaden ioduro de metilo (0.29 mi, 4.7 mmol) y una solución de hidróxido sódico (0.50 g, 12.5 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (50 mg) en agua (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se diluye con cloruro de metileno (30 mi) , se lava con agua, se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y cloruro de metileno/acetato de etilo/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtiene 3-(2,4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6~metoximetilpiran- 4-ona (0.09 g, 14%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 124°C d (D SO) : 3.27 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H), 6.70-6.94 (m, 1H) , 7.10-7.18 (m, 1H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.11 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO. 27 3- (4-fluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metoximetilpiran-4-ona A una solución del compuesto de titulo del Ejemplo 23 (0.74 g, 0.9 mmol) en metanol (50 mi) se añaden yoduro de metilo (0.36 mi, 5.8 mmol) y óxido de plata recientemente preparado (1.75 g, 7.59 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El material crudo se filtra a través de Celite® y se lava con metanol (3 x 25 mi) . La solución orgánica se lava con hidróxido amónico diluido (2 x 50 mi) y agua (2 x 50 mi), se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y cloruro de metileno/acetato de etilo/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtiene 3- (4-fluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) 6-metoximetilpiran-4-ona (0.40 g, 52%) en forma de un sólido blanquecino, p f : 165°C d (DMSO) : 3.27 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H), 6.57 (s, 1H) , 7.05-7.13 (m, 4H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 28 3- (4-clorofenoxi) -2- (4-me an.sulfonilfenil) -6-metoximetilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 24 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 27. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (100:8:1) como eluyente, dando 3- ( 4-clorofenoxi ) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metoximetilpiran-4-ona (49%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 156°C d (DMSO) : 3.26 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 4 47 (s, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 7.05 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.08 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 29 Ester [5- (2 , 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il]metilico de ácido acético A una disolución del compuesto de título del Ejemplo 22 (0.75 g, 1.8 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) se añaden trietilamina (0.28 mi, 2.0 mmol) y cloruro de acetilo (0.14 mi, 2.02 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El material crudo se vierte sobre hielo y se diluye con cloruro de metileno (50 mi) . La solución orgánica se lava con bicarbonato sódico (4%, 2 x 50 mi) y agua (2 x 50 mi) , se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtiene el éster [5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo~4H-piran-2-il] metílico de ácido acético (0.39 g, 47%) en forma de un sólido blanco. p.f.: 175°C d (DMSO) : 2.17 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 5.14 (s, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.94-6.97 (m, 1H) , 7.09-7.16 (m, 1H) , 7.36-7.44 (m, 1H) , 8.06-8.12 (m, 4H) .
EJEMPLO 30 Ester [5- (4-fluorof noxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il]metilico de ácido acético Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 23 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. Por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:2) como eluyente, se obtiene el éster [5- ( 4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-íl] metílico de ácido acético (47%) en forma de sólido blanquecino, p.f.: 180°C d (DM30): 2.17 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 5.14 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 8.08 (s, 4H) .
EJEMPLO 31 Éster [5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonil enil) -4-oxo-4H-piran-2-il] metílico del ácido acético . Se obtiene a partir del compuesto de título del Ejemplo 24 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. Por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente, se obtiene el éster 5- ( -clorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-íl] metílico de ácido acético (47%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 115°C d (DMSO) : 2.17 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 5.15 (s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.07 (s, 4H) .
EJEMPLO 32 Ácido 5- (2 , 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfen.il) -4-oxo-4H-piran-2-carboxilico A una solución enfriada del compuesto de título de la Preparación 21 (1.50 g, 3.69 mmol) en acetona (6 mi) se añade una solución de oxido de cromo (VI) (0.41 g, 4.1 mmol) y ácido sulfúrico (3.5 mi) en agua (3 mi) . La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 mi) . La solución orgánica se lava con agua e hidróxido sódico 2 N (2 x 50 mi) . La fase alcalina se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 50 mi), se secan (Na2S04), y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El sólido resultante se recristaliza en etanol dando el ácido 5- (2, -difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil ) -4-oxo-4H-piran-2-carboxilico (0.20 g, 13%) en forma de un sólido blanco, p. f . : 245°C d (DMSO) : 3.28 (s, 3H) , 6.93-6.98 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 1.14-7.24 (m, 1H) , 7.39-7.46 (ra, 1H) , 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H) .
EJEMPLO 33 Ácido 5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carbox lico Se obtiene a partir del compuesto de titulo de la Preparación 23 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 32. Se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose el ácido 5- (4-clorofenoxi) -6- ( -metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carboxilico (25%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 263°C d (DMSO): 3.27 (s, 3H) , 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.05-8.10 (m, 4H) .
EJEMPLO 34 6- (1 , 1-difluorometil) -3- (2 , 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) iran-4-ona A una solución enfriada del compuesto de titulo de la Preparación 21 (1.0 g, 2.5 mmol) en cloruro de metileno (15 mi) se añade trifluoruro de dietilaminoazufre (0.39 mi, 2.9 mmol) . La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con cloruro de metileno (50 mi) . La solución orgánica se lava con agua (2 x 50 mi), se seca (Na2S04) , y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtiene 6- (1, 1-difluorometil) -3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona (0.20 g, 18%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 156°C d (DMSO) : 3.28 (s, 3H) , 6.93-6.99 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7.12 (t, JF-H=54 HZ, 1H) , 7.22-7.30 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.12 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 35 6- (1 , 1-difluorometil) -3- (4-bromofenoxi) -2- (4-me ansul onilfenil) iran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de título de la Preparación 24 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 34. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice .y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente, obteniéndose 6- (1, 1-difluorometil) -3 (4-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) iran-4-ona (0.58. 48%) en forma de un sólido blanquecino. LRMS: m/z 471 (M+l)+. d (CDC13) : 3.08 (s, 3H) , 6.53 (t, JF_H=78 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.00-8.11 (m, 4H) .
EJEMPLO 36 6- (1, 1-difluorometil) -2- (4-metansulfonilfenil) -3- (4-metilfenoxi) piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 35 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etílo/n-hexano (2:3) como eluyente, obteniéndose 6- (1, 1-difluorometil) -2- (4-metansulfonilfenil) -3- (4-metilfenoxi) piran 4-ona (0.20 g, 18) en forma de un sólido blanquecino . p.f.: 160°C d (DMSO) : 2.23 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.09 (d, Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 4H) .
EJEMPLO 37 3-bromo-2- (1 , 1-difluorometil) -5- (2 , -difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de titulo del Ejemplo 34 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 17. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:2) como eluyente, obteniéndose 3-bromo-2- (1, 1-difluorometíl) -5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona (13%) en forma de un sólido blanquecino . LRMS: m/z 507 (M+l)+. 6 (DMSO) : 3.13 (s, 3H) , 6.71-7.13 (m, 4H) , 8.11 (d, J= .0 Hz, 2H) , 8.25 (d, J=9.0 Hz, 2H) .
EJEMPLO 38 2- (1 , 1-difluorometil) -5- (2 , -difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -3-metilpiran-4-ona Se obtiene a partir del compuesto de título del Ejemplo 37 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 19. Por recristalización en etanol se obtiene 2-(l,l-difluorometil) -5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -3-metilpiran-4-ona (86%) en forma de un sólido blanquecino, p.f.: 187.8-188.6°C d (CDC13) : 2.14 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 6.56-6.93 (m, 4H) , 8.07 (d,. J=8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 2H) .
Los ejemplos 39 y 40 ilustran las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y procesos para su preparación.
EJEMPLO 39 Cápsulas 25, 000 cápsulas, cada una conteniendo 100 mg de 3- (4-fluoro-2-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona (ingrediente activo) , se preparan de acuerdo con la siguiente formulación: Ingrediente activo 2.5 kg Lactosa monohidrato 5 kg Dióxido de silicio coloidal 0.05 kg Almidón de maíz 0.5 kg Estearato magnésico 0.1 kg Procedimiento Los anteriores ingredientes se tamizan a través de un tamiz de 60 mallas, y se mezclan en un mezclador apropiado y se llenan en 25,000 cápsulas de gelatina.
EJEMPLO 40 Comprimidos 100,000 comprimidos conteniendo cada uno 50 mg de 3- (2.4-difluorofenoxi ) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona (ingrediente activo) , se preparan a partir de la siguiente formulación: Ingrediente activo 5 kg Lactosa anhidra 19.9 kg Celulosa microcristalina 3.9 kg Estearil fumarato sódico 0.2 kg Dióxido de silicio coloidal 0.2 kg Carboximetil almidón 0.8 kg Procedimiento Todos los polvos fueron tamizados a través de un tamiz con una abertura de 0.6 mm, después se mezclan en un mezclador apropiado durante 20 minutos y se comprimen en comprimidos de 300 mg, utilizando un disco de 9 mm y punzones planos biselados. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue de 3 minutos aproximadamente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) : caracterizado porque: R1 representa un grupo alquilo o -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometílo, .hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-CCO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Un compuesto de fórmula (I): caracterizado porque: R1 representa un grupo alquilo o -NRSR6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo ; 3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo , hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; con la condición de que cuando R4 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo alquenilmetoximetilo, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono o un grupo R-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. Un compuesto de fórmula (I) : caracterizado porque:
  3. R1 representa un grupo alquilo o un grupo -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o un grupo alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo . R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo , alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo , hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. .
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I): caracterizado porque: R1 representa un grupo alquilo o un grupo -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo ; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alqueniloximetilo o cicloalquilmetoximetilo de 3-7 átomos de carbono o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo insustituido o N¾ .
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es un grupo metilo .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque X representa un átomo de oxigeno.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5, 6 ó 7, caracterizado porque R3 representa un grupo alquilo de 3-7 átomos de carbono insustituido, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, propeniloximetilo, hidroxicarbonilo , ciclopropoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, ciclobutilmetoximetilo o CH3-COO-CH2- .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 , caracterizado porque R3 es un grupo propeniloximetilo, ciclopropilmetoximetilo, ciclobutilmetoximetilo o CH3-COO-CH2- -
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5, 6, 7, 8 ó 9, caracterizado porque R4 es un átomo de cloro o bromo o un grupo metilo, etilo, etenilo o etinilo.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado porque R2 es un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizado porque R2 es un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, grupos metoxi o grupos metilo.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 12, caracterizado porque R2 representa un grupo fenilo sustituido por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno y grupos metilo.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizado porque R2 es un grupo 2 , 4-difluorofenilo .
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, caracterizado porque es: 3- (2, 4-difluorofenoxi) -6-etil-2~ (4-metansulfonilfenil) -5-metilpiran-4-ona; 3-cloro-5- (2, 4-difluorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-metil i an-4-ona; 3-cloro-5- ( 4-fluorofenoxi) -6- ( 4-metansulfonilfenil ) -2-metilpiran-4-ona; 3-cloro-5- ( 4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil ) -2-metilpiran-4ona; 3-bromo-5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -2-raetilpiran-4-ona ; 3-bromo-5- ( 4-clorofenoxi) -6- ( 4-metansulfonilfenil ) -2-metilpiran-4ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -5, 6-dimetil-2- (4-metansulfonílfenil ) iran-4-ona ; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil) -6-metil-5-vinilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi ) -5-etil-2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4-ona ; 3-bromo-2- (1, 1-difluorometil) -5- (2, 4-difluorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 2- (1, 1-difluorometil) -5- (2 , 4-difluorofenoxi ) -6- (4-metansulfonilfenil) -3-metilpiran-4-ona ; éster [5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- ( -metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il]metilico de ácido acético; éster [5- ( 4-fluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-il ] metílico de ácido acético; éster- [5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-OXO-4H-piran-2-il]metílico de ácido acético; o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismo.
  16. 16. Un compuesto de fórmula (IA): caracterizado porque: R1 representa un grupo metilo o etilo; R2 representa un grupo fenilo el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoximetilo de 3-7 átomos de carbono, benciloximetilo , hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo; a condición de que cuando R3 es metilo, R2 es (a) un grupo fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, (b) un grupo fenilo monosustituido que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilo en la posición 3 o que tiene un átomo de bromo o un grupo alquilo en la posición 2 o (c) un grupo fenilo que tiene dos o más sustituyentes en donde al menos un sustituyente es un átomo de bromo o en donde un grupo alquilo está presente en la posición 2 ó 4, o (d) 3-metil-4-fluorofenilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es un grupo etilo, propilo, hidroximetilo, metoxirnetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, hidroxicarbonilo, ciclopropoximetilo o ciclobutoximetilo .
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque R3 es un grupo hidroximetilo, metoxirnetilo o hidroxicarbonilo.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque R2 es un grupo fenilo insustituido o sustituido por un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o dos átomos de halógeno los cuales son iguales o diferentes y seleccionados de flúor, cloro o bromo.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 representa un grupo de fórmula caracterizado porque Ra, R , Rc, Rd y Re se definen como sigue Ra R Rc Rd Re H H H H H H H F H H H F H H H F H H H H H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H H H H Br H H H Br H H H Br H H H H H H e H H H Me H H H Me H H H H F H F H H F H H F H H F F H H F H H H F Cl H Cl H H Cl H H Cl H H Cl Cl H H Cl H H H Cl F H Cl H H Cl H F H H F H Br H H Cl H Br H H Br H Br H H Br H F H H H Cl F H H H F Cl H H F H Me H H Cl H Me H H Me H F H H e H Cl H H H Me F H H H Me Cl H H H F Me H H H Cl Me H H
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es metilo y R2 es un grupo de fórmula caracterizado porque Ra, Rb, Rc, Rd y Re se definen como Ra Rb R° Rd Re H Br H H H Br H H H H H Me H H H Me H H H H Me H F H H Me H Cl H H F H Me H H Cl H e H H H Me F H H H F e H H H Cl Me H H F H Br H H Cl H Br H H Br H Br H H
  22. 22. Un compuesto de conformidad con reivindicación 16, caracterizado porque es 3- ( 4-fluoro-2-metilfenoxi ) -2- ( 4-metansulfonilfenil) -metil iran-4-ona ; 3- ( 4-cloro-2-metilfenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6 metilpiran-4-ona ; 3- ( 2-cloro-4~metilfenoxi ) -2- ( 4-metansulfonil enil ) -6 metilpiran-4-ona 3- (2-bromofenoxi) -2- ( -metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4-ona; 3- (3-bromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -6-metilpiran-4-ona; 3- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -2 ~ (4-metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4-ona; 3- ( 4-bromo-2-clorofenoxi) -2- ( 4-metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4~ona; 3- (2, 4-dibromofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) -metilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- ( 4-etansulfonilfenil) -metilpiran-4-ona; 2- (4-metansulfonilfenil) -6-metil-3- (2-metilfenoxi ) piran-4-ona; 2- ( 4-metansulfonilfenil) -6-metil-3- ( 3-metilfenoxi ) piran-4-ona; 3- (2-fluoro-4-metilfenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil ) -6-metilpiran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) iran-4-ona ; 3- (4-fluorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil ) piran-4-ona; 3- (4-clorofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 3- (2-fluoro-4-bromofenoxi) -6-hidroximetil-2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- ( -metansulfonilfenil ) -6-metoximetilpiran-4-ona; 3- (4-fluorofenoxi) -2- ( -metansulfonilfenil ) -6-metoximetilpiran-4~ona; 3- (4-clorofenoxi) -2- ( -metansulfonilfenil ) -6-metoximetilpiran-4-ona; ácido 5- (2, 4-difluorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo-4H-piran-2-carboxílico; ácido 5- (4-clorofenoxi) -6- (4-metansulfonilfenil) -4-oxo- H-piran-2-carboxilico; 6- (1, 1-difluorometil) -3- (2, 4-difluorofenoxi) -2- (4-metansulfonilfenil) piran-4~ona; 6- (1, 1-difluorometil) -3- ( 4-bromofenoxi ) -2- (4-metansulfonilfenil) piran-4-ona; 6- (1, 1-difluorometil ) -2- (4-metansulfonilfenil) -3-( -metilfenoxi ) piran-4-ona; o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos.
  23. 23. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I) tal como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un compuesto de fórmula (IA) tal como se define con cualquiera de las reivindicaciones de 16 a 22, el cual proceso comprende: (a) en donde R1 es un grupo alquilo o -NR5R6 en el que R5 y R6 son cada uno independientemente grupos alquilo, y R3 es un grupo metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y R2 y X son como se definen en las reivindicaciones anteriores, ai) hacer reaccionar un derivado carbonilico de fórmula (III) : caracterizado porque Rla es un grupo alquilo o -NRaR6a en el que Ra y R6a son cada uno independientemente grupos alquilo y R2 y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, con un exceso de ácido acético anhidro o anhídrido acético y ácido polifosfórico, a una temperatura desde 90°C hasta 150°C; o aii) la reacción de un derivado vinílico de fórmula (IV) : en donde Rid, R2 y X son como se ha definido anteriormente, con un exceso de anhídrido acético y ácido polifosfórico a una temperatura desde 80°C hasta 120°C; (b) en donde R1 es un grupo alquilo o -NR5R6 en el que R5 y R6 son grupos alquilo, R4 es un grupo alquilo, R3 es un grupo alquilo de fórmula CH2-R'i y R2 y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores; bi) hacer reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III) con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) : (XI) (RaCH2CO)20 o un ácido carboxílico de fórmula (X) : (X) R¾aCH2COOH y ácido polifosfórico a una temperatura desde 90 °C hasta 150°C; o bii) hacer reaccionar un derivado vinílico de fórmula (XI) : en donde Rla, R2, R4 y x son como se ha definido anteriormente, con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) y ácido polifosfórico a una temperatura desde 90°C hasta 150°C; (c) en donde R1 es un grupo alquilo, R3 es un grupo alquilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y X es tal como se define con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 con la condición de que es diferente a un átomo de azufre y R2 es como se ha definido con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, por reacción de un mercapto derivado de fórmula (XIII) : (XIII: en donde Rlb es un grupo alquilo, R3b es un grupo metilo o un grupo R CH2, R4b es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, Xb es tal como se define para X en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 con la condición de que es diferente a un átomo de azufre y R2 es tal como se ha definido anteriormente, con un agente oxidante; (d) en donde R1 es un grupo -NR5R6, R3 es un grupo alquilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R2, R5, R6 y X son como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 22, por reacción de un derivado clorosulfonilo de fórmula en donde definido anteriormente, con una amina de fórmula (XVI) (XVI) R5-NH-R6 en donde R5 y R5 son como se ha definido anteriormente; (e) en donde R1 es un grupo -NR5R6 en donde R5 y R6 son hidrógeno, R3 es un grupo alquilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, por desbencilacíón correspondiente derivado N, N-dibencílico de fórmula (XIX) en donde R2, R3b, R4b y X son como se define anteriormente; (f) en donde R4 es diferente de un átomo de hidrógeno, por reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) : (XXXIII' en donde R es un átomo de cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de bromo y R", R¿, R3 y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, con un derivado de estaño de fórmula (XXXIV) : (XXXIV) Rc Sn (R9) 2 en donde R4c es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo y es un grupo alquilo.
  24. 24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclada con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una composición de conformidad con la reivindicación 24, para uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal .
  26. 26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una composición de conformidad con la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del color, fiebre o inflamación mediante la inhibición de prostanoides que inducen la contracción del músculo liso o para la prevención o tratamiento del cáncer colorrectal o enfermedades neurodegenerativas.
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