UA73288C2

UA73288C2 - 2-phenylpyran-4-one derivatives

Info

Publication number: UA73288C2
Application number: UA2001031910A
Authority: UA
Original assignee: Almirall Prodespharma C A
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 1999-09-16
Publication date: 2005-07-15
Also published as: ES2168895A1

Abstract

2-Phenylpyran-4-one derivatives of formula (I), wherein R1 represents an alkyl or -NR4R5 group, wherein R4 and R5 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group; R2 represents an alkyl, C3-C7 cycloalkyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl group, or a phenyl group which may be unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- or dialkylamino, hydroxyalkyl or hydroxycarbonyl groups; R3 represents a methyl, hydroxy methyl, alkoxymethyl, C3-C7 cycloalkoxymethyl, benzyloxymethyl, hydroxycarbonyl, nitrile, trifluoromethyl or dinuoromethyl group or a CH2-R6 group wherein R6 represents an alkyl group; and X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group; or pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their production and synthetic intermediates used in said processes, pharmaceutical compositions containing them and their use in medical treatment. (I)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід відноситься до нових терапевтичних корисних похідних 2-феніл-піран-4-она, способів їх 2 отримання, а також фармацевтичних композицій, які їх містять.The present invention relates to new therapeutically useful derivatives of 2-phenyl-pyran-4-one, methods of obtaining them, as well as pharmaceutical compositions containing them.

Відомо, що неселективне інгібування ферменту циклооксигенази (СОХ) запобігає надлишковій продукції асоційованих із запаленням простагландінів, що опосередковані циклооксигеназою-2 (СОХ-2), але одночасно приводить до депривації (втраті) у тканинах базального рівня простагландінів, які необхідні для здоров'я певних тканин, що опосередковані в основному циклооксигеназою-ї (СОХ-1). Нестероїдні протизапальні 70 лікарські препарати є неселективними інгібіторами циклооксигенази та за цієї причини сприяють побічній дії у вигляді зниження ниркового кровотоку та функції тромбоцитів, диспепсії та утворення виразок у шлунку.It is known that non-selective inhibition of the cyclooxygenase (COX) enzyme prevents excess production of cyclooxygenase-2 (COX-2)-mediated prostaglandins associated with inflammation, but at the same time leads to tissue deprivation (loss) of the basal level of prostaglandins, which are necessary for the health of certain tissues, which are mainly mediated by cyclooxygenase (COX-1). Non-steroidal anti-inflammatory 70 drugs are non-selective inhibitors of cyclooxygenase and for this reason contribute to side effects in the form of a decrease in renal blood flow and platelet function, dyspepsia and the formation of ulcers in the stomach.

Винайдено, що деякі похідні 2-фенілпіран-4-она селективно активніше інгібують циклооксигеназу-2, ніж циклооксигеназу-1, та можуть бути використані в лікуванні опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, таких як запалення, біль, лихоманка та астма, з меншими побічними ефектами. 12 Відповідно, даний винахід пропонує сполуку 2-фенілпіран-4-она формули (1): оцSome 2-phenylpyran-4-one derivatives have been found to selectively inhibit cyclooxygenase-2 more actively than cyclooxygenase-1 and can be used in the treatment of cyclooxygenase-2-mediated diseases such as inflammation, pain, fever and asthma with fewer side effects . 12 Accordingly, the present invention offers a 2-phenylpyran-4-one compound of the formula (1):

Ву ою | і й Фо х во с де: В - алкіл або МАВ група, в кожній із В і В? незалежно один від одного представляє собою атом водню о або алкільну групу;Whoa! and Fo x vos where: B is an alkyl or MAV group, in each of B and B? independently of each other is a hydrogen atom or an alkyl group;

В2 - алкіл, С3-С7 циклоалкіл, піридил, тиеніл, нафтил, тетрагідронафтил або інданіл, або фенільна група, яка може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома атомами галогену або групами, які включають: алкіл, трифторметил, гідрокси, алкокси, метилтіо, аміно, моно- або диалкіламіно, со гідроксиалкільними або гідроксикарбонільними; сB2 - alkyl, C3-C7 cycloalkyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl, or a phenyl group which may be unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or groups which include: alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- or dialkylamino, with hydroxyalkyl or hydroxycarbonyl; with

ВЗ - метил, гідроксиметил, алкоксиметил, С3-С, циклоалкоксиметил, бензилоксиметил, гідроксикарбоніл, сч нітрил, трифторметил або дифторметил, або СНо-К-група, в якій КУ - алкільна група; аBZ - methyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, C3-C, cycloalkoxymethyl, benzyloxymethyl, hydroxycarbonyl, ch nitrile, trifluoromethyl or difluoromethyl, or СНо-К-group, in which КУ is an alkyl group; and

Х - простий зв'язок, атом кисню, атом сірки або метиленова група; або його фармацевтично придатну сіль. соX is a simple bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. co

Алкільні групи та залишки, наприклад, що присутні в алкокси, оксиалкільних, моно- або диалкіламіногрупах, М які вказані у зв'язку з групами К 1-25, звичайно представляють собою "нижчий" алкіл, що містить від 1 до 6, особливо від 1 до 4 атомів вуглецю, при цьому вуглеводневий ланцюг може бути розгалужений або прямий.Alkyl groups and residues, for example, present in alkoxy, oxyalkyl, mono- or dialkylamino groups, M which are indicated in connection with the groups K 1-25, are usually "lower" alkyl containing from 1 to 6, especially from 1 to 4 carbon atoms, while the hydrocarbon chain can be branched or straight.

Переважні алкільні групи та групи з родинними алкільними залишками включають метил, етил, пропіл, включаючи ізо-пропіл, а також бутил, включаючи н-бутил, трет-бутил та втор-бутил. «Preferred alkyl groups and groups with related alkyl residues include methyl, ethyl, propyl, including iso-propyl, and butyl, including n-butyl, tert-butyl and sec-butyl. "

У фенільній групі, яка заміщена одним або декількома атомами галогену або групами, що включають: алкіл, пт») с трифторалкіл, гідрокси, алкокси, метилтіо, аміно, моно- або диалкіл аміно, гідроксиалкіл або гідроксикарбоніл, фенільне кільце може бути заміщене 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, переважно 1, 2 або З з замісниками, при цьому кожний з них незалежно вибирають з вищевказаних можливих замісників. Фенільна група (що приєднана до Х або кільця піран-4-она через положення 1) може бути заміщена в любому з положень, щоIn the phenyl group, which is substituted by one or more halogen atoms or groups including: alkyl, pt») with trifluoroalkyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- or dialkyl amino, hydroxyalkyl or hydroxycarbonyl, the phenyl ring can be substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, preferably 1, 2 or C with substituents, while each of them is independently selected from the above possible substituents. The phenyl group (attached to X or the pyran-4-one ring through position 1) may be substituted in any of the positions

ЗалЛИШИЛИСЬ, тобто 2, З, 4, 5 або 6. Фенільна група, яка має більше одного замісника, може бути заміщена в -І любому варіанті положень. Наприклад, фенільна група, яка має два замісника, може бути заміщена в положеннях 2 та 3,2 та 4,2 та 5, 2 та 6, З та 4 або З та 5. о Зокрема, К? переважно представляє собою розгалужений алкіл, С 3-С, (переважно С, Св або Сб) ка циклоалкіл, нафтил, тетрагідронафтил або інданіл, незаміщену фенільну групу або фенільну групу, яка заміщена одним або декількома атомами галогену, алкоксигрупами, переважно метоксигрупами, та/або алкільними бо групами, переважно метильними групами. Фенільна група переважно має 1, 2 або З замісника, більш переважноREMAINED, i.e., 2, C, 4, 5, or 6. A phenyl group having more than one substituent may be substituted in -I at any position. For example, a phenyl group having two substituents can be substituted in positions 2 and 3, 2 and 4, 2 and 5, 2 and 6, C and 4 or C and 5. In particular, K? is preferably a branched alkyl, C 3-C, (predominantly C, Sv or Cb) ka cycloalkyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl, an unsubstituted phenyl group or a phenyl group that is substituted by one or more halogen atoms, alkoxy groups, preferably methoxy groups, and/ or alkyl groups, preferably methyl groups. The phenyl group preferably has 1, 2 or 3 substituents, more preferably

ІЧ е) 1 або 2 замісника. Атоми галогену переважно вибирають з атомів фтору, хлору або брому. Якщо ВК? - фенільна група, яка заміщена одним або декількома атомами галогену, алкоксигрупами та/або алкільними групами, тоді один із замісників переважно знаходиться в положенні 4 фенільної групи. Якщо ЕК 2 - фенільна група, яка заміщена одним або двома атомами галогену, тоді принаймні один із замісників переважно знаходиться в о положенні 2 бо 4.IR f) 1 or 2 substituents. Halogen atoms are preferably selected from fluorine, chlorine or bromine atoms. If VK? - a phenyl group, which is substituted by one or more halogen atoms, alkoxy groups and/or alkyl groups, then one of the substituents is preferably in position 4 of the phenyl group. If EK 2 is a phenyl group that is substituted by one or two halogen atoms, then at least one of the substituents is preferably in position 2 or 4.

В" переважно незалежно представляє собою незаміщену алкільну групу, таку як метил, етил, пропіл або о бутил, переважно, метил, або МНо- групу (тобто у вищевказаній формулі обидва КЕ" і КЕ? незалежно один від одного представляють собою атом Н). бо ВЗ також переважно незалежно представляє собою незаміщену алкільну групу, таку як метил, етил, пропіл або бутил, переважно метил, нітрил, гідроксиметил, метоксиметил, дифторметил або гідроксикарбоніл.B" preferably independently represents an unsubstituted alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or o-butyl, preferably methyl, or a МНо group (that is, in the above formula, both КЕ" and КЕ? independently of each other represent an H atom). because BZ also preferably independently represents an unsubstituted alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or butyl, preferably methyl, nitrile, hydroxymethyl, methoxymethyl, difluoromethyl or hydroxycarbonyl.

Х переважно незалежно представляє собою простий зв'язок, атом кисню або метиленову групу, більш переважно простий зв'язок або атом кисню.X preferably independently represents a simple bond, an oxygen atom or a methylene group, more preferably a simple bond or an oxygen atom.

Конкретні приклади похідних 2-фенілпіран-4-она у відповідності з даним винаходом включають: бо 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-З-фенілпіран-4-он,Specific examples of 2-phenylpyran-4-one derivatives in accordance with the present invention include: 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-phenylpyran-4-one,

3-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(3-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(3-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-бромфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-З-п-толілпіран-4-он, 70 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-м-толілпіран-4-он, 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-о-толілпіран-4-он, 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-(4--рифторметилфеніл)-піран-4-он, 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 2-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 2-(3,5-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 2-(2,6-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(2,4-дихлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-бромфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-фторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, сч 3-(2,4-дифторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он,3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(3-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3- (2-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(3 -chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(2-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(4-bromophenyl )-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-p-tolylpyran-4-one, 70 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6 -methyl-3-m-tolylpyran-4-one, 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-o-tolylpyran-4-one, 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-( 4--rifluoromethylphenyl)-pyran-4-one, 2-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 2-(3,4-difluorophenyl)-2- (4-methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 2-(3,5-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 3-(2,5-difluorophenyl)- 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 2-(2,6-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 3-(2,4-dich lorphenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(3,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(3- fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one , 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(4-bromophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4 -one, 3-(4-fluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, sc 3-(2,4-difluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran- 4-on,

З-циклогексил-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, і) 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-нафтален-2-ілпіран-4-он, 4-(6-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-піран-2-іл)бензолсульфонамід, 4-І3-(4-фторфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-піран-2-іл|ІсСензолсульфонамід, со зо 4-І3-(3,4-дихлорфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-піран-2-ілІСензолсульфонамід, 4-(2,4-дифторфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбонітрил, со 3-(2-фторфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, с 3-(4-хлорфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(2-хлорфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, ме) 3-(2,5-дифторфеніокси)-2-(метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, ї- 3-(3-хлор--метилфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-З3-феноксипіран-4-он, 3-(4-фторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-(4-метилфенокси)піран-4-он, « 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метоксиметил-піран-4-он, з с 3-(4-хлорфеніл)-б6-дифторметил-2-(4-метансульфонілфеніл)-піран-4-он, а також люба із сполук, які конкретно . вказані в Таблиці 4, рівно як і їх фармацевтично придатні солі: и?» Особливий інтерес представляють: 3-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, -І 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(4-бромфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, о 3-(2,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, ко 3-(2,4-дихлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(3-хлор-4-метилфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, со 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-З3-феноксипіран-4-он, с 3-(4-фторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2-фторфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(4-хлорфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(2-хлорфенокси)-2-(метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4-он, 3-(4-бромфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он,C-cyclohexyl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, i) 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-naphthalen-2-ylpyran-4-one, 4-(6 -methyl-4-oxo-3-phenyl-4H-pyran-2-yl)benzenesulfonamide, 4-I3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl|IcSensolsulfonamide, so zo 4-I3-(3,4-dichlorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-ylIbenzenesulfonamide, 4-(2,4-difluorophenyl)-6-(4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo -4H-pyran-2-carbonitrile, c 3-(2-fluorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, c 3-(4-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran -4-one, 3-(2-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, me) 3-(2,5-difluorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4 -one, і- 3-(3-chloro--methylphenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-phenoxypyran-4- one, 3-(4-fluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-(4-methylphenoxy)pyran-4-one , « 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methoxymethyl-pyran-4-one, with 3-(4-chloro rphenyl)-b6-difluoromethyl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-pyran-4-one, as well as any of the compounds that specifically indicated in Table 4, as well as their pharmaceutically acceptable salts: and? Of particular interest are: 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(2-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4- one, -I 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(4-bromophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4- one, o 3-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, co 3-(2,4-dichlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6- methylpyran-4-one, 3-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, so 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-phenoxypyran -4-one, c 3-(4-fluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(2-fluorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4- one, 3-(4-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 3-(2-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, 3-(4 -bromophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one,

Ф) 2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метил-3-(4-метилфенокси)піран-4-он, ка 3-(2,4-дифторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, 3-(2,5-дифторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, во 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метоксиметилпіран-4-он, 3-(4-хлорфеніл)-6-дифторфеніл-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он, а також їх фармацевтично прийнятні солі.F) 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-(4-methylphenoxy)pyran-4-one, ka 3-(2,4-difluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran- 4-one, 3-(2,5-difluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, in 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methoxymethylpyran -4-one, 3-(4-chlorophenyl)-6-difluorophenyl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

Даний винахід також пропонує способи отримання сполуки формули (І), які залежать від значення Б. 3.The present invention also offers methods of obtaining the compound of formula (I), which depend on the value of B. 3.

Якщо КЗ . метальна група, тоді сполуки формули (1) отримують у відповідності зі значенням Б". Таким чином, 65 сполука формули (І)? Де КЗ метальна група, а ВЕ - алкіл або - МЕ"ЕЗ-група, в якій Б 7 і КО - алкільні групи, тобто похідне 2-фенілпіран-4-она формули (ІІ):If the short circuit metal group, then the compounds of formula (1) are obtained in accordance with the value of B". Thus, 65 is the compound of formula (I)? Where KZ is a metal group, and БЕ is an alkyl or - ME"EZ group, in which B is 7 and KO - alkyl groups, i.e. 2-phenylpyran-4-one derivative of formula (II):

іо) о / й вз о. .СНьio) o / and vz o. .SN

І (п) 1 т: о де Ва - алкіл або -М КЛавза-група, в якій кожний з 272 і Ва незалежно один від одного представляють собою то алкільні групи, а КБ? та х мають вищевказані вище значення, отримують в результаті реакції карбонільного похідного формули (ІП): о хAnd (n) 1 t: o where Ba is an alkyl or -M Klavza group, in which each of 272 and Ba independently of each other are alkyl groups, and KB? and x have the above values, obtained as a result of the reaction of the carbonyl derivative of the formula (IP): o x

Іа яд? 15 Е су ад че ск о (9) де 272, К2 та Х мають вищевказані значення, з надлишком безводної оцтової кислоти та поліфосфорної 20 кислоти при температурі від 100 до 15026.What poison? 15 E suadche sk o (9) where 272, K2 and X have the above values, with an excess of anhydrous acetic acid and polyphosphoric 20 acid at a temperature of 100 to 15026.

Похідне карбоніла формули (ІІІ) може бути вивчено способами, які добре відомі в літературі (ЕР-А-714883,The carbonyl derivative of formula (III) can be studied by methods well known in the literature (EP-A-714883,

М/096/06840, МУО96/31509 і ОЕ-2064520), або коли Х - атом кисню або сірки, в результаті реакції фенацільного похідного формули (ІМ): (в; ! с 25 у виз (8) че ! о (У)M/096/06840, MUO96/31509 and OE-2064520), or when X is an oxygen or sulfur atom, as a result of the reaction of the phenacyl derivative of the formula (IM): )

Та ; : . (ее) 20 де Кг має вищевказані значення, а У - атом хлору або брому, з гідрокси або меркаптопохідним формули (М): с нха-в2 (У) с де В? має вищевказані значення, а Х2 - атом кисню або сірки. соYes; : . (ee) 20 where Kg has the above values, and U is a chlorine or bromine atom, with hydroxy or a mercapto derivative of the formula (M): c nkha-v2 (U) c where B? has the above values, and X2 is an oxygen or sulfur atom. co

Реакція між похідним фенацилу формули (ІМ) та проміжною сполукою формули (М) може бути здійснена м 35 шляхом нагрівання суміші цих двох вихідних матеріалів необов'язково у суміші розчинника метиленхлориду, бензолу або толуолу та води при температурі від 15 до 309С та в присутності каталізатора міжфазного переносу, такого як бензилтриетиламонійхлорид.The reaction between the phenacyl derivative of the formula (IM) and the intermediate compound of the formula (M) can be carried out m 35 by heating a mixture of these two starting materials optionally in a solvent mixture of methylene chloride, benzene or toluene and water at a temperature of 15 to 309C and in the presence of a catalyst interphase transfer, such as benzyltriethylammonium chloride.

Похідне карбоніла формули (ІІ), в якому Х - не є атомом сірки, може бути також отримане в результаті « еакції тіопохідного формули (МІ): ло реакЦ дного формули (МІ) -в с 9 и ха "» на (МІ) влаThe carbonyl derivative of the formula (II), in which X is not a sulfur atom, can also be obtained as a result of the "reaction of the thio derivative of the formula (MI): the reactant of the formula (MI) -v c 9 y ha"" on (MI) vla

Тв 45 -І де В! і 2 мають вищевказані значення, а Х ь- простий зв'язок, атом кисню або метиленова група, з с окислювачем, переважно монопероксифталатом магнію або З-хлорпероксибензойною кислотою. Реакцію переважно проводять в органічному розчиннику, такому як суміш метиленхлориду з метанолом або етанолом, ко при температурі від 10 до 4096. о 20 Даний винахід також пропонує спосіб отримання сполуки формули (І), в якому В З - метальна група, В! - алкільна група, а Х - відмінний від атому сірки, тобто похідного 2-фенлпіран-4-она формули (МІ): со оTV 45 - And where is V! and 2 have the above values, and X is a simple bond, an oxygen atom or a methylene group, with an oxidizing agent, preferably magnesium monoperoxyphthalate or 3-chloroperoxybenzoic acid. The reaction is preferably carried out in an organic solvent, such as a mixture of methylene chloride with methanol or ethanol, at a temperature from 10 to 4096. o 20. The present invention also offers a method for obtaining a compound of formula (I), in which В З is a metal group, В! - an alkyl group, and X - different from a sulfur atom, i.e. a 2-phenylpyran-4-one derivative of the formula (MI): со о

О- / ве о. сн, 59 |і (т! (Ф) х ко де 9 де В"? - алкіл, а Е? і ХР мають вищевказані значення, в результаті реакції меркаптопохідного формули (МІ): 60 б5 ре:O- / ve o. sn, 59 |i (t! (F) x co de 9 de B" - alkyl, and E? and ЧР have the above values, as a result of the reaction of the mercapto derivative of the formula (MI): 60 b5 re:

Ге о сн,Gee, sleep

СЛІЇ)LAYERS)

ШО;SHO;

Хе в 9 де В"Є, К2 Х мають вищевказані значення, з окислювачем, переважно монопероксифталатом магнію абоXe in 9 where В"Э, K2 X have the above values, with an oxidizing agent, preferably magnesium monoperoxyphthalate or

З-хлор-пероксибензойною кислотою.Z-chloro-peroxybenzoic acid.

Реакцію між меркаптопохідним формули (МІЇЇ) та окислювачем переважно здійснюють, як описано вище для сполуки формули (МІ), в органічному розчиннику, такому як суміш метиленхлориду з метанолом або етанолом, при температурі від 10 до 4096.The reaction between the mercapto derivative of formula (MI) and the oxidizing agent is preferably carried out as described above for the compound of formula (MI) in an organic solvent, such as a mixture of methylene chloride with methanol or ethanol, at a temperature of 10 to 4096.

Даний винахід також передбачає спосіб отримання сполуки формули (І), де Б - МЕ"Е? - група, а ВЗ - метил, тобто похідного 2-фенілпіран-4-она формули (ІХ): коThe present invention also provides a method for obtaining a compound of formula (I), where B is ME"E? is a group, and BZ is methyl, that is, a derivative of 2-phenylpyran-4-one of formula (IX):

Її оHer father

МM

У В о о. сн,In V o o. dream

І х (ІХ) о в: с де К2, ВУ, Е? та Х мають вищевказані значення, в результаті реакції похідного хлорсульфоніла формули (Х): Ге)And x (ХХ) о в: s where K2, VU, E? and X have the above values, as a result of the reaction of the chlorosulfonyl derivative of the formula (X): Ge)

С їн ре се о. сн, со | (х); со х ! ій сч ре со де ВК? та Х мають вищевказані значення, з аміном формули (Х): м.S yin re se o. sn, so | (x); so x ! Where is VK? and X have the above values, with the amine of formula (X): m.

Я МН-К5 (ХІ) де В" і Е? мають вищевказані значення. «I MN-K5 (XI) where B" and E? have the above values. "

Цю реакцію переважно проводять при температурі від 10 до 4096. ЗThis reaction is preferably carried out at a temperature from 10 to 4096. Z

Хлорсульфонільне похідне формули (Х), наприклад, може бути отримане в результаті реакції сполуки с формули (ХІЇ): . и? о. сн, ще (ХІ1) в Ї о воA chlorosulfonyl derivative of the formula (X), for example, can be obtained as a result of the reaction of a compound of the formula (XII): and? at. sleep, also (XI1) in Y o vo

Ге де В? та Х мають вищевказані значення , з хлорсульфоновою кислотою, переважно при температурі від 80 до 12096. бо ЙGee, where is V? and X have the above values, with chlorosulfonic acid, preferably at a temperature from 80 to 12096. because Y

Даний винахід далі пропонує спосіб отримання сполуки формули (І), де КЗ - метил, а КЕ! - -МЕ"В-група, вThis invention further offers a method of obtaining a compound of formula (I), where KZ is methyl, and KE! - -ME"B-group, v

ІЧ е) якій В" і Е9 - водень, тобто похідного 2-фенілпіран-4-она формули (ХП): це)IR e) in which B" and E9 are hydrogen, that is, a derivative of 2-phenylpyran-4-one of the formula (ЧП): this)

НАМ я ; 2 в. о о снI am to US; 2 c. about sleep

Ф) І з о. (хіт) во о де В2 та Х мають вищевказані значення, в результаті дебензилювання відповідного М,М-дибензилпохідного формули (ХІМ): б5 бенеиснь о иF) And with Fr. (hit) where B2 and X have the above values, as a result of debenzylation of the corresponding M,M-dibenzyl derivative of the formula: b5 beneisn o i

СенеснІ ; о с в; сн, (хІУ) її ва о де В? та Х мають вищевказані значення.SenesnI; about with in; sn, (xIU) her wa o where V? and X have the above values.

Дебензилювання переважно проводять з надлишком три-фтороцтової, сірчаної або метансульфокислоти при температурі від О до 12096.Debenzylation is preferably carried out with an excess of trifluoroacetic, sulfuric or methanesulfonic acid at a temperature from 0 to 12096.

Проміжна сполука формули (ХІМ) може бути отримана у відповідності з вищенаведеними способами із застосуванням прийнятних вихідних матеріалів, в яких як Б 7, так і ЕР (або 272 ії ВР2) представляють собою бензильні групи.The intermediate compound of the formula (XIM) can be obtained in accordance with the above methods using acceptable starting materials, in which both B 7 and ER (or 272 and BP2) are benzyl groups.

Проміжні сполуки формул (ІМ) та (МІ), що застосовуються для отримання сполук у відповідності з даним винаходом, можуть бути отримані способами, які описані в літературі, наприклад, М.Р.Заейцопе, У.Ога.Спет. 31, р. 1959(1966) і УУМО-9606840.Intermediate compounds of formulas (IM) and (MI), used to obtain compounds in accordance with the present invention, can be obtained by the methods described in the literature, for example, M.R. Zaeitsope, U.Oga.Spet. 31, 1959(1966) and UUMO-9606840.

Проміжні сполуки формул (МІЇЇ) та (ХІЇ) можуть бути отримані способом, що описаний для отримання сполук формули (ІІ), із застосуванням прийнятних вихідних матеріалів.Intermediate compounds of formulas (II) and (XIII) can be obtained by the method described for obtaining compounds of formula (II) using acceptable starting materials.

Похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І), де ЕЗ не означає метилгрупу, можуть бути отримані способами, які представлені на наступній Схемі:Derivatives of 2-phenylpyran-4-one of formula (I), where EZ does not mean a methyl group, can be obtained by the methods presented in the following scheme:

СХЕМА с піо,8-7 й рел соон я м о ГГ ов г | оввонк б ис ох щох А. о п-х о о ї (ее)SCHEME with pio, 8-7 and rel soon i m o GG ov g | ovvonk b is oh schokh A. o p-kh o o i (ee)

ХУ ХУHOO HOO

ХУ хУп со мн, ше 2) Ас іутнава в Ххху с ми зу. гас і, діб; що о сн.он не ол Стан І | шо, МХУ хУп со мн, ше 2) As iutnava in Ххху с мы зу. kerosene and, days; that about sn.on not ol Stan I | what, M

Ї Ї в. що с п н-к о в, ет й о хіх щ.х пори бат ! Ві ч хх ВК | хв! ХХ ХХІ о - с ххх з» --йї -а сг і хх щі х -І о (95) Як прямує зі Схеми, похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І), де ВЗ не означає метил, тобто сполуки формул г (ХМІ), (ХМ), (ХІХ), (ХХ), (ХХІ), (ХХІЇ) і (ХХІМ), отримують зі сполук формули (І), в якій КЗ - метил, тобто сполука формули (ХМ), способи отримання якого описані вище. На першій стадії сполуки формули (ХМ) оброблюють со окислювачем, таким як диоксид селену, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або диоксан, в с автоклаві та при температурі від 100 до 19092. Отримують відповідний альдегід формули (ХМІ), що застосовується в якості вихідного матеріалу для отримання сполук формули (І), в якій ВЗ не означає метил.Yi Yi v. that s p n-k o v, et y o hih sh.h pory bat! In h xx VK | min! ХХ ХХИ о - с ххх з» --ий -а сг и хх шчи х -И о (95) As can be seen from the Scheme, 2-phenylpyran-4-one derivatives of the formula (I), where VZ does not mean methyl, that is, compounds of the formulas (XMI), (XM), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) and (XXIM), are obtained from compounds of the formula (I), in which KZ is methyl, that is, a compound of the formula (XM) , the methods of obtaining which are described above. In the first stage, compounds of the formula (XM) are treated with an oxidizing agent, such as selenium dioxide, in an organic solvent, such as tetrahydrofuran or dioxane, in an autoclave and at a temperature of 100 to 19092. The corresponding aldehyde of the formula (XMI) is obtained, which is used as starting material to obtain compounds of the formula (I), in which VZ does not mean methyl.

Сполуки формули (І), де ВЗ - оксикарбоніл, тобто сполука формули (ХМІЇ), отримують із відповідного альдегіду (ХМІ) в результаті реакції з окислювачем, таким як дихромат піридинію або диоксид марганцю, в о органічному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід або етанол, при температурі від -5 до 3590. Отримані сполуки (ХМІЇ) застосовують в якості вихідних матеріалів для отримання сполук формули (І), в якій Б. З - о трифторметил, тобто сполука формули (ХМІІІ). Сполуки (ХМІЇ) підлягають реакції із сумішшю тетрафторид сірки - фтористий водень, необов'язково в присутності органічного розчинника, такого як метиленхлорид, в автоклаві 60 при температурі від 20 до 1402С.Compounds of the formula (I), where BZ is oxycarbonyl, that is, a compound of the formula (HMI), are obtained from the corresponding aldehyde (HMI) by reaction with an oxidizing agent, such as pyridinium dichromate or manganese dioxide, in an organic solvent, such as M,M- dimethylformamide or ethanol, at a temperature from -5 to 3590. The obtained compounds (HMIII) are used as starting materials for obtaining compounds of the formula (I), in which B. 3 is trifluoromethyl, i.e., a compound of the formula (ХМІІІ). Compounds (CHM) are subject to reaction with a mixture of sulfur tetrafluoride - hydrogen fluoride, optionally in the presence of an organic solvent, such as methylene chloride, in an autoclave 60 at a temperature from 20 to 1402C.

Сполуки формули (І), де ВЗ - гідроксиметил, тобто сполуки формули (ХІХ) отримують, відновлюючи сполуки (ХМІ) гідридом бору або алюмінію, переважно, боргідридом натрію, в розчиннику, такому як метанол або етанол, при температурі від 10 до 402С. Подальша реакція сполук (ХІХ) з прийнятним галогенідом формули (ХХІ): б5 7-в7 ХХ)Compounds of formula (I), where BZ is hydroxymethyl, that is, compounds of formula (XIX) are obtained by reducing compounds (HMI) with boron or aluminum hydride, preferably sodium borohydride, in a solvent such as methanol or ethanol at a temperature of 10 to 402C. Further reaction of compounds (XIX) with an acceptable halide of the formula (XXI): b5 7-v7 XX)

де 7 - атом хлору, брому або йоду, а К' - алкіл, Са-С, циклоалкіл або бензил, призводить до отримання сполук формули (І), де КЗ - алкоксиметил, Са-С, циклоалкоксиметил або бензилоксиметил, тобто сполукиwhere 7 is a chlorine, bromine, or iodine atom, and K' is alkyl, Ca-C, cycloalkyl, or benzyl, leads to obtaining compounds of formula (I), where KZ is alkyloxymethyl, Ca-C, cycloalkyloxymethyl, or benzyloxymethyl, i.e. compounds

Формули (ХХ). Реакцію проводять в органічному розчиннику, такому як ацетон, М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, в присутності гідриду натрію або калію, або аміду при температурі від 20 до 12026.Formulas (XX). The reaction is carried out in an organic solvent such as acetone, M,M-dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of sodium or potassium hydride or amide at a temperature of 20 to 12026.

Альдегіди формули (ХМ) також застосовують в якості вихідного матеріалу для отримання сполук формули (І), де КЗ - нітрил, тобто сполук формули (ХХІ). Реакцію проводять на першій стадії шляхом обробки альдегідів (ХМІ) гідрохлоридом гідроксиламіну та мурашиною кислотою при температурі від 80 до 12020. Отримане похідне 70 оксиму виділяють та похідне підлягає нагріванню з надлишком оцтового ангідриду при температурі від 100 до 18026.Aldehydes of the formula (XM) are also used as a starting material for obtaining compounds of the formula (I), where KZ is a nitrile, that is, compounds of the formula (XXI). The reaction is carried out at the first stage by treating aldehydes (HMI) with hydroxylamine hydrochloride and formic acid at a temperature from 80 to 12020. The resulting oxime derivative 70 is isolated and the derivative is heated with an excess of acetic anhydride at a temperature from 100 to 18026.

Сполуку формули (І), де ВЗ - дифторметилгрупа, тобто сполуку формули (ХІІ), отримують із альдегідів формули (ХМІ) в результаті реакції з фторуючим реагентом, таким як трифторид диетиламіносірки або суміш тетрафторид сірки - фтористий водень, необов'язково в присутності органічного розчинника, такого як метиленхлорид, бензол або толуол, при температурі від 0 до 13020.The compound of the formula (I), where VZ is a difluoromethyl group, that is, the compound of the formula (XII), is obtained from aldehydes of the formula (XMI) as a result of a reaction with a fluorinating reagent, such as diethylaminosulfur trifluoride or a mixture of sulfur tetrafluoride - hydrogen fluoride, optionally in the presence of organic solvent such as methylene chloride, benzene or toluene at a temperature of 0 to 13020.

Похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І), в якій Б З -СНо-К? -група, тобто сполука формули (ХХІМ), також отримують із альдегідів формули (ХМІ) в результаті двостадійного процесу. На першій стадії альдегід (ХМІ) підлягає реакції з похідним трифенілфосфіну (ХХУМ) в присутності розчинника, такого як диоксан, диметоксиетан або тетрагідрофуран, при температурі від 1523 до температури кипіння розчинника. Отримана сполука підлягає гідруванню на другій стадії процесу в присутності каталізатора, такого як паладій на активованому вугіллі.Derivatives of 2-phenylpyran-4-one of the formula (I), in which B Z -СНо-К? -group, that is, the compound of the formula (XXIM), is also obtained from the aldehydes of the formula (XMI) as a result of a two-step process. At the first stage, the aldehyde (HMI) is subjected to a reaction with a derivative of triphenylphosphine (XXUM) in the presence of a solvent such as dioxane, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, at a temperature from 1523 to the boiling point of the solvent. The resulting compound is hydrogenated in the second stage of the process in the presence of a catalyst such as palladium on activated carbon.

Реакцію проводять в присутності розчинника, такого як метанол, етанол або етилацетат при температурі від 15 до 4096.The reaction is carried out in the presence of a solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate at a temperature of 15 to 4096.

Похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І), в яких присутня основна група, можуть бути перетворені способами, які відомі рег зе, у фармацевтично придатні солі, переважно адитивні солі кислот, в результаті обробки с 29 органічними або неорганічними кислотами, такими як фумарова, винна, буршталева або соляна кислота. Похідні (СУ 2-фенілпіран-4-она формули (І), в якій БК З - оксикарбонільна група, також можуть бути перетворені в фармакологічно придатні солі, наприклад, з лужними металами, такими як натрій або калій, шляхом реакції з гідроксидом лужного металу. соDerivatives of 2-phenylpyran-4-one of the formula (I), in which the main group is present, can be converted by methods known in the art into pharmaceutically acceptable salts, preferably addition salts of acids, as a result of treatment with 29 organic or inorganic acids, such such as fumaric, tartaric, bursthalic or hydrochloric acid. Derivatives (SU 2-phenylpyran-4-one of formula (I) in which BC Z is an oxycarbonyl group can also be converted into pharmacologically acceptable salts, for example, with alkali metals such as sodium or potassium by reaction with alkali metal hydroxide co

Наступні біологічні тести та дані додатково ілюструють даний винахід.The following biological tests and data further illustrate the present invention.

Активність пиклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 у суцільній крові людини сActivity of piclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in human whole blood p

Свіжу кров від здорових добровольців , які не приймали ніяких нестероїдних протизапальних лікарських сч препаратів на протязі принаймні 7 діб перед забором крові, збирають в промиті гепарином пробірки (20од. гепарину на мл). Для визначення активності циклооксигенази-ї 50Омкл акліквот крові інкубують або з 5мкл со наповнювача (диметилсульфоксид), або з 5мкл сполуки, що підлягає тестуванню, напротязі 1 години при 3726. МFresh blood from healthy volunteers, who did not take any non-steroidal anti-inflammatory drugs for at least 7 days before blood sampling, is collected in tubes washed with heparin (20 units of heparin per ml). To determine the activity of cyclooxygenase, a 50 μl aliquot of blood is incubated either with 5 μl of a filler (dimethyl sulfoxide) or with 5 μl of the compound to be tested for 1 hour at 3726.M

За 20 хвилин до припинення інкубування додають іонофор кальцію А23187 (25мМкМ). Плазму відокремлюють центрифугуванням (10 хвилин при 1300об/хв) та зберігають при -30 «Сб до вимірювання рівню ТХВ 5 із застосуванням набору для імунного аналізу ферментів (ЕГІЗА). Дію сполук оцінюють, інкубуючи кожну сполуку при 5-6 різних концентраціях та потрійним визначенням. Величину ІЧ 5о отримують в результаті нелінійної « регресії, застосовуючи математичне забезпечення ІпРіої, СгарпРаай на комп'ютері ІВМ. з с Для визначення активності циклооксигенази-2 50Омкл аліквот крові інкубують в присутності І Р (1Омкг/мл) на протязі 24 годин при 37 2С, для того щоб індукувати експресію циклооксигенази-2 (Раїгадпапі еї аї., ;» У.Рпагт. Ехрег. Тег. 271; 1705-1712 (1994)). Плазму відокремлюють центрифугуванням (1Охв. при 1300об/хв) та зберігають при -302С до вимірювання рівню РОЕ 2» із застосуванням набору для імунного аналізу ферментів (ЕМПІБА). Дію інгібіторів оцінюють, інкубуючи кожну сполуку (5мкл аліквотні частини) при 5-6 різних -І концентраціях та потрійним визначенням в присутності /РЗ на протязі 24год. Величини ІЧ 5о отримують в результаті нелінійної регресії, застосовуючи математичне забезпечення ІпРіої, сгарпРаай на комп'ютері ІВМ.Calcium ionophore A23187 (25 mM) is added 20 minutes before the end of incubation. The plasma is separated by centrifugation (10 minutes at 1300 rpm) and stored at -30 °C until measuring the level of THB 5 using an enzyme immunoassay kit (EGIZA). The effect of the compounds is evaluated by incubating each compound at 5-6 different concentrations and triplicate determinations. The value of IR 5o is obtained as a result of nonlinear "regression, using the mathematical support of IpRioi, SgarpRaai on the IVM computer. with c To determine the activity of cyclooxygenase-2, a 50μl aliquot of blood is incubated in the presence of IR (1μkg/ml) for 24 hours at 37 2С, in order to induce the expression of cyclooxygenase-2 (Raigadpapi ei ai., ;" U.Rpagt. Ekhreg . Tag. 271; 1705-1712 (1994)). The plasma is separated by centrifugation (1 rpm at 1300 rpm) and stored at -302C until the level of POE 2" is measured using a kit for enzyme immunoassay (EMPIBA). The effect of inhibitors is assessed by incubating each compound (5 μl aliquots) at 5-6 different -I concentrations and triplicate determination in the presence of /RZ for 24 hours. Values of IR 5o are obtained as a result of nonlinear regression, using the mathematical support of IpRioi, sgarpRaai on the IVM computer.

Мн Протизапальна активність ("стилізований артрит) ко Використовують самців пацюків У/ізіаг вагою 175-200г з вільним доступом до їжі та води. В 0 день тварини отримують ін'єкцію всередину підошви суспензією Мусобасіегічт (шбрегсціовіз в парафіновій олії (0,5мг/пацюка) со в ліву задню лапу. Групі контрольних пацюків без артриту роблять ін'єкцію тільки парафіновою олією. На 11-у с та 14-у добу після появи артриту вимірюють об'єм задньої лапи кожного пацюка, застосовуючи водний плетизмограф. Відбирають тварин, в яких об'єм лапи за цей час збільшився. Пацюків розподіляють на групи по 8 особин, як мають однаковий середній об'єм лап та приблизно однакове стандартне відхилення.Mn Anti-inflammatory activity ("stylized arthritis") male U/iziag rats weighing 175-200g with free access to food and water are used. On day 0, the animals receive an injection inside the sole of the foot with a suspension of Musobasiegicht (shbregsiowiz in paraffin oil (0.5 mg/rat ) in the left hind paw. A group of control rats without arthritis is injected only with paraffin oil. On the 11th and 14th days after the onset of arthritis, the volume of the hind paw of each rat is measured using a water plethysmograph. Animals are selected, in Rats are divided into groups of 8 individuals that have the same average paw volume and approximately the same standard deviation.

Тест-сполуки вводять перорально один раз на добу на протязі 7 днів (дні 14-20). Контрольні пацюки з артритом та без нього отримують тільки наповнювач на протязі 7 днів. Об'єм задніх лап вимірюють 20 годин о після останньої дози (на 21-й день). Масу тіла визначають через день. ко Результати виражають у вигляді процентної величини інгібування запалення (об'єм лапи) для кожної дослідної групи, враховуючи як артритні, так і не артритні контролі наповнювача. Для статистичних досліджень бо застосовують тести АМОМА.Test compounds are administered orally once a day for 7 days (days 14-20). Control rats with and without arthritis received only vehicle for 7 days. The volume of the hind paws is measured 20 hours after the last dose (on the 21st day). Body weight is determined every other day. Results are expressed as percent inhibition of inflammation (paw volume) for each experimental group, including both arthritic and non-arthritic vehicle controls. AMOMA tests are used for statistical research.

Ульцерогенна активністьUlcerogenic activity

Тварини: Використовують самців пацюків УУізіаг (Іпіепаспа, О.К. 4.) вагою біля 150-170г. Тварин витримують при режимі день-ніч 12:12 годин (світло включають в 7 годин ранку) при кімнатній температурі (22-12). Їжу та воду подають ав Іірішт. 65 Процедура: Сполуки вводять перорально один раз на добу 4 дні підряд. Кожний день перед введенням лікарського препарату визначають масу кожного пацюка. Тварини підлягають анестезії через 24 години після останньої дози та за допомогою серцевої пункції забирають мл крові, застосовуючи гепарин (1Оод/мл) в якості антикоагулянта. Вимірюють процентну величину гематокрита. Кишечник видаляють, вскривають горизонтально та обережно промивають. Застосовуючи параметричну шкалу, оцінюють макроскопічну важкість уражень кишечника, визначаючи кількість перфоративних та неперферативних виразок кишечника за допомогою індексу уражень від 0 до З (0: відсутність виразок, 1:510 виразок, 2:10-25 виразок, 3:225 виразок). При використанні такого протоколу досліджень виразок шлунку не спостерігається.Animals: Male UUiziag rats (Ipiepaspa, O.K. 4.) weighing about 150-170 g are used. Animals are kept with a day-night regime of 12:12 hours (the light is turned on at 7 in the morning) at room temperature (22-12). Food and water are served av Iirisht. 65 Procedure: Compounds are administered orally once a day for 4 consecutive days. Every day before the administration of the drug, the weight of each rat is determined. Animals are anesthetized 24 hours after the last dose, and ml of blood is collected by cardiac puncture, using heparin (1Ud/ml) as an anticoagulant. The hematocrit percentage is measured. The intestine is removed, opened horizontally and carefully washed. Using a parametric scale, the macroscopic severity of intestinal lesions is assessed by determining the number of perforating and non-perforating intestinal ulcers using the index of lesions from 0 to 3 (0: no ulcers, 1:510 ulcers, 2:10-25 ulcers, 3:225 ulcers). When using this research protocol, stomach ulcers are not observed.

Обробка в кожному експерименті підлягає рандомізації. Результати порівнюють з результатами, які отримані в групі, що отримувала носій, із застосуванням тесту АМОМА. 70 РезультатиThe treatment in each experiment is subject to randomization. The results are compared with the results obtained in the vehicle group using the AMOMA test. 70 Results

Результати, які отримані в ході біологічних аналізів, представлені в Таблицях 1,2 або 3. :The results obtained in the course of biological analyzes are presented in Tables 1, 2 or 3. :

ІЧво(мМкМ) ІЧво(мкМ) | СОХ-1/СОХ-2 в яю | в юю сч зв в || ов | мм о со зо вою | ов |в со сч ям вв 1 о зв чаIR(mMμM) IR(μM) | COX-1/COX-2 in the egg | in yuyu sch zv in || ov | mm o so z voi | ov |v so sch yam vv 1 o zv cha

Індометацин представляє собою 1-(4-хлорбензоіл)-5-метокси-2-метиліндол-3-оцтову кислоту. « о З с ї» 4 - о іме) сво со (мг/кг) Перфоративн |Неперфорати |(95) ії виразки вні виразки 5 Баювен| 10000 3ю2. о м в рю190110 яю в рюо 10 ю лю 1ю10010 0 ззлоя я лю0000110 я. 56101110 лов.Indomethacin is 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid. « o Z s i» 4 - o ime) svo so so (mg/kg) Perforative | Non-perforated | (95) ii ulcers outside ulcers 5 Baiuven| 10000 3y2. o m v ryu190110 yayu v ryuo 10 yu lyu 1yu10010 0 zzloya i lyu0000110 i. 56101110 hunting

Як прямує з Таблиці 1, похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І) є ефективними та селективними інгібіторами 65 циклооксигенази-2, в той час як сполука для порівняння індометацин ефективний, як інгібітор циклооксигенази-2, так циклооксигенази-1. Завдяки своїй низькій інгібуючій активності по відношенню до циклооксигенази-1 сполуки формули (І) сприяють сильній протизапальній дії (див. Таблицю 2) та істотно більш низьку побічну дію, ніж нестероїдні лікарські препарати, які звичайно застосовуються (наприклад, шлунково-кишкова токсичність (див. Таблицю 3), побічну дію на нирки, ефект зниження кровотеч та приступів астми у людей, які чутливі до аспірину).As can be seen from Table 1, the 2-phenylpyran-4-one derivatives of formula (I) are effective and selective inhibitors of 65 cyclooxygenase-2, while the reference compound indomethacin is effective as an inhibitor of cyclooxygenase-2 and cyclooxygenase-1. Due to their low cyclooxygenase-1 inhibitory activity, the compounds of formula (I) contribute to a strong anti-inflammatory effect (see Table 2) and significantly lower side effects than non-steroidal drugs that are commonly used (for example, gastrointestinal toxicity (see . Table 3), a side effect on the kidneys, the effect of reducing bleeding and asthma attacks in people who are sensitive to aspirin).

Таким чином, сполуки у відповідності з даним винаходом переважно представляють собою селективні інгібітори циклооксигенази-2 ссавців, наприклад, циклооксигенази-2 людини. Сполуки у відповідності з даним винаходом також переважно проявляють низьку інгібуючу активність по відношенню до циклооксигенази-1 людини. Звичайно інгібуюча активність може бути встановлена шляхом аналізів іп міго, наприклад, як описано 7/0 вище.Thus, the compounds according to the present invention are preferably selective inhibitors of mammalian cyclooxygenase-2, for example, human cyclooxygenase-2. Compounds according to the present invention also preferably exhibit low inhibitory activity against human cyclooxygenase-1. Typically, inhibitory activity can be determined by immunoassays, for example, as described in 7/0 above.

Переважні сполуки у відповідності з даним винаходом мають величину ІЧео для цилооксигенази-2, що складає менше 5мкМ, переважно менше 3, та більш переважно менше 2,5мМкМ. Переважні сполуки у відповідності з даним винаходом також мають величину ІЧьо для циклооксигенази-ї вище 1О0мкМ, переважно вище 20ОмкМ. В якості індикатора селективності для інгібування циклооксигенази-2 в порівнянні з 7/5 Циклооксигеназою-1, співвідношення величин ІЧ бо СОХ-1/СОХ-2 переважно перевищує 20, 30 або 50, більш переважно - 80, 90 або 100.Preferred compounds according to the present invention have an ICeo value for cylooxygenase-2 that is less than 5 μM, preferably less than 3, and more preferably less than 2.5 mM. Preferred compounds according to the present invention also have an IC value for cyclooxygenase higher than 100 µM, preferably higher than 20 µM. As an indicator of selectivity for inhibition of cyclooxygenase-2 in comparison with 7/5 Cyclooxygenase-1, the ratio of values of IR bo COX-1/COX-2 preferably exceeds 20, 30 or 50, more preferably - 80, 90 or 100.

Дана сполука також пропонує сполуку формулу (І), яка застосовується в терапевтичному способі лікування людини або тварини, зокрема, для лікування болю, лихоманки або запалення, для інгібування скорочення гладеньких м'язів, яке індукується простаноїдами, або для попередження колоректального раку або нейродегенеративних захворювань.This compound also provides a compound of formula (I) for use in a therapeutic method of treating a human or animal, in particular for the treatment of pain, fever or inflammation, for the inhibition of smooth muscle contraction induced by prostanoids, or for the prevention of colorectal cancer or neurodegenerative diseases .

Даний винахід також передбачає застосування сполуки формули (І) при отриманні лікарського препарату для лікування болю, лихоманки або запалення, інгібування скорочення гладеньких м'язів, яке індукується простаноїдами, або для попередження колоректального раку або нейродегенеративних захворювань.The present invention also provides for the use of a compound of formula (I) in the preparation of a medicinal product for the treatment of pain, fever or inflammation, inhibition of smooth muscle contraction induced by prostanoids, or for the prevention of colorectal cancer or neurodegenerative diseases.

Сполуки формули (І) можуть бути використані для полегшення болю, лихоманки та запалення при різних сч ов станах, включаючи ревматичну лихоманку, симптоми, що асоційовані з грипом або іншими вірусними інфекціями, нежить, болі в нижній частині спини та шиї, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягнення та (8) деформацію, міозит, невралгію, синовіт, бурсит, тендиніт, травми після хірургічних та стоматологічних процедур, а також артрит, включаючи ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагровий артрит, спондилартропатію, системний червоний вовчок, ювенільний артрит та резорбцію костей. Вони також можуть оз зо бути використані при лікуванні захворювань, які пов'язані із запаленням шкіри, таких як псоріаз, екзема, печія та дерматит. Окрім того, ці сполуки можуть бути використані для попередження колоректального раку. соThe compounds of formula (I) can be used to relieve pain, fever and inflammation in a variety of conditions, including rheumatic fever, symptoms associated with influenza or other viral infections, runny nose, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache , toothache, sprain and (8) strain, myositis, neuralgia, synovitis, bursitis, tendinitis, trauma following surgical and dental procedures, and arthritis including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gouty arthritis, spondylarthropathy, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis and bone resorption. They can also be used in the treatment of diseases that are associated with inflammation of the skin, such as psoriasis, eczema, heartburn and dermatitis. In addition, these compounds can be used to prevent colorectal cancer. co

Сполуки формули (І) також інгібують скорочення гладеньких м'язів, яке індукується простаноідами, та тому с можуть бути використані при лікуванні дисменореї, для попередження передчасних пологів, астми та бронхітів.Compounds of formula (I) also inhibit the contraction of smooth muscles induced by prostanoids, and therefore can be used in the treatment of dysmenorrhea, to prevent premature birth, asthma and bronchitis.

Сполуки формули (І) можуть бути використані в якості альтернативи відомим нестероїдним протизапальним ме) з5 Лікарським засобам, особливо коли є протипоказання до застосування таких нестероїдних протизапальних ча лікарських препаратів, наприклад, при лікуванні пацієнтів з шлунково-сишковими порушеннями, включаючи пептичні виразки, гастрит, регіональний ентерит, неспецифічний виразковий коліт, дивертикуліт, хворобу Крона, синдром запаленого та подразненого кишечника, шлунково-кишкову кровотечу та порушення згортання крові, захворювання нирок (наприклад, недостатня функція нирок), пацієнтів перед хірургічною операцією або тих, які « приймають антикоагулянти, а також пацієнтів, які мають астму, що індукована нестероїдними протизапальними 7-2 с лікарськими препаратами.Compounds of formula (I) can be used as an alternative to known non-steroidal anti-inflammatory drugs, especially when there are contraindications to the use of such non-steroidal anti-inflammatory drugs, for example, in the treatment of patients with gastrointestinal disorders, including peptic ulcers, gastritis, regional enteritis, nonspecific ulcerative colitis, diverticulitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, gastrointestinal bleeding and blood clotting disorders, kidney disease (eg, kidney failure), patients before surgery or those "taking anticoagulants, and as well as patients who have asthma induced by non-steroidal anti-inflammatory 7-2 drugs.

Й Дані сполуки також можуть бути використані для лікування запалень при таких захворюваннях, як судинні и? захворювання, головні болі, які викликані мігренню, вузликовий периартрит, тиреоідіт, апластична анемія, лімфогранулематоз, склеродермія, діабет | типу, важка міастенія, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдромThese compounds can also be used to treat inflammation in diseases such as vascular and? diseases, headaches caused by migraine, nodular periarthritis, thyroiditis, aplastic anemia, lymphogranulomatosis, scleroderma, diabetes | type, myasthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, syndrome

Бехчета, поліміозит, підвищена чутливість, кон'юнктивіт, гінгивіт, ішемія міокарду та удар. -І Сполуки у відповідності з даним винаходом є інгібіторами ферменту циклооксигенази-2 та тому можуть бути використані для лікування вищевказаних захворювань, які опосередковані циклооксигеназою-2. Ці сполуки о можуть бути також використані для профілактики нейродегенеративних захворювань, таких як хворобаBehçet's disease, polymyositis, hypersensitivity, conjunctivitis, gingivitis, myocardial ischemia and stroke. -I Compounds according to the present invention are cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors and therefore can be used for the treatment of the above-mentioned diseases that are mediated by cyclooxygenase-2. These compounds may also be used for the prevention of neurodegenerative diseases such as the disease

ГІ Альцгеймера.Alzheimer's disease.

Відповідно, похідні 2-фенілпіран-4-она формули (І) та їх фармацевтично придатні солі, а також со фармацевтичні композиції, які включають такі сполуки та/або їх солі, можуть бути використані в способі с лікування порушень людського організму, який включає введення пацієнту, що потребує в такому лікуванні, ефективної кількості похідного 2-фенілпіран-4-она формули (І) або його фармацевтично придатної солі.Accordingly, 2-phenylpyran-4-one derivatives of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, as well as co-pharmaceutical compositions that include such compounds and/or their salts, can be used in a method c for the treatment of disorders of the human body, which includes the introduction to a patient in need of such treatment, an effective amount of a 2-phenylpyran-4-one derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Даний винахід також передбачає фармацевтичні композиції, які включають в якості активного інгредієнту, принаймні похідне 2-фенілпіран-4-она формули (І) або його фармакологічно придатну сіль разом з фармацевтично придатним наповнювачем, таким як носій або розчинник. Активний інгредієнт може включати відThe present invention also provides pharmaceutical compositions that include as an active ingredient at least a derivative of 2-phenylpyran-4-one of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable excipient such as a carrier or solvent. The active ingredient can include from

Ф) 0,001 до 9995 мас, переважно від 0,01 до 9095 мас. Композиції в залежності від природи складу та від того, чи ка потребується подальше розчинення перед його застосуванням.F) 0.001 to 9995 mass, preferably from 0.01 to 9095 mass. Compositions depending on the nature of the composition and whether further dissolution is required before its use.

Композиції переважно мають форму, що підходить для перорального, місцевого, назального, інгаляційного, бор ректального, через шкірного або ін'єктованого введення.The compositions preferably have a form suitable for oral, topical, nasal, inhalation, rectal, dermal or injection administration.

Фармацевтично придатні наповнювачі, які змішуються з активною сполукою або солями такої сполуки для отримання композицій у відповідності з даним винаходом, добре відомі рег зе, при цьому наповнювач, що застосовуються, залежать іпіег аіїа від запропонованого способу введення композицій.Pharmaceutically suitable excipients, which are mixed with an active compound or salts of such a compound to obtain compositions in accordance with the present invention, are well known reg ze, while the excipients used depend on the proposed method of administration of the compositions.

Композиції у відповідності з даним винаходом переважно підлягають адаптації для ін'єктованого або 65 перорального введення. У цьому випадку композиції для перорального введення можуть мати форму таблеток, таблеток з дією з відкладеним терміном, сублінгвальних таблеток, капсул або рідких препаратів, таких як суміші, еліксири, сиропи або суспензії, які містять сполуку у відповідності з даним винаходом; такі препарати можуть бути отримані способами, які добре відомі в даній області.The compositions according to the present invention are preferably adapted for injectable or oral administration. In this case, the compositions for oral administration can be in the form of tablets, delayed-release tablets, sublingual tablets, capsules or liquid preparations such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions, which contain a compound according to the present invention; such preparations may be obtained by methods well known in the art.

Розчинники, які можуть бути використані при отриманні композицій, включають такі рідкі та твердіSolvents that can be used in the preparation of the compositions include the following liquid and solid

ДВозчиИННИКИ, які сумісні з активним інгредієнтом, при бажанні, разом з барвниками або отдушками. Таблетки або капсули можуть містити від 2 до 50Омг активного інгредієнта або еквівалентну кількість його солі.COMPONENTS that are compatible with the active ingredient, if desired, together with dyes or fragrances. Tablets or capsules can contain from 2 to 50mg of the active ingredient or an equivalent amount of its salt.

Рідкі композиції, які адаптовані для перорального застосування, можуть мати форму розчинів або суспензій.Liquid compositions that are adapted for oral use can be in the form of solutions or suspensions.

Розчини можуть представляти собою водні розчини розчинної солі або іншого похідного активної сполуки, наприклад, у сполученні із сахарозою, для отримання сиропу. Суспензії можуть включати нерозчинну активну 7/0 бполуку у відповідності з даним винаходом або його фармацевтично придатну сіль у сполученні з водою разом із суспендуючим агентом або отдушкою.Solutions can be aqueous solutions of a soluble salt or other derivative of an active compound, for example, in combination with sucrose to obtain a syrup. Suspensions may include an insoluble active 7/0 compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with water together with a suspending agent or fragrance.

Композиції для парентеральних ін'єкцій можуть бути отримані із розчинних солей, які можуть підлягати або не підлягати ліофілізації та які можуть бути розчинені в апірогенному водному середовищі або іншою прийнятною для парентерального введення рідиною. 15 Ефективна доза звичайно складає 10-6б0Омг активного інгредієнта за добу. Добова доза може бути введення за один або декілька прийомів, переважно за 1-4рази на день.Compositions for parenteral injections can be obtained from soluble salts, which may or may not be subjected to lyophilization and which may be dissolved in a pyrogenic aqueous medium or other liquid suitable for parenteral administration. 15 The effective dose is usually 10-6b0mg of the active ingredient per day. The daily dose can be administered in one or more doses, preferably 1-4 times a day.

Наступні приклади ілюструють даний винахід, ніяким чином не обмежуючи його об'єм.The following examples illustrate the present invention without limiting its scope in any way.

Приклад 1 а) До розчину 2-(4-фторфеніл)-1(4-метансульфонілфеніл)-етанона (1г, З4мол.) в крижаній оцтовій кислоті 20 (15мл) додають поліфосфорну кислоту (10г), а потім нагрівають при 1409С напротязі 16 годин. Після охолодження реакційну суміш виливають в крижану воду, екстрагують етилацетатом (2 х5Омл), органічний розчин підлягає сушінню (Ма»5ЗО)), а розчинник видаляють при пониженому тиску. Надлишкову олію очищають колонковою хроматографією на сілікагелі та етилацетатом в якості розчинника для елюювання, отримуючи 3-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-он (0,5г), т.пл. 2372С (Сполука 2 в Таблиці 4). Га 25 Приклад 2 о а) До розчину 2,4-дифторфенола (3,71г, 29ммол.) та 2-бром-1--4-метилсульфанілфеніл)етанона (7,00Гг, 29ммол.) в метиленхлориді (5Омл) додають розчин карбоната калію (5,91г, 4Зммол.) та кислого сірчанокислого тетрабутиламонію (0,48г, 1,4ммол) в воді (2О0мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Додають воду (10Омл), органічну фазу зливають, а основну фазу екстрагують метиленхлоридом о 30 (2Х100мл). Органічний розчин сушать (Ма»зО)), а розчинник видаляють при пониженому тиску. Отриману тверду со речовину промивають етиловим ефіром, отримуючи 2-(2,4-дифторфенеокси)-1-(4-метилсульфанілфеніл)етанон (6,6Ог), т.пл. 70-7196. сExample 1 a) Polyphosphoric acid (10g) is added to a solution of 2-(4-fluorophenyl)-1(4-methanesulfonylphenyl)-ethanone (1g, 34mol) in glacial acetic acid 20 (15ml), and then heated at 1409С for 16 hours After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate (2 x 5 Oml), the organic solution was dried (Ma»5ZO)), and the solvent was removed under reduced pressure. The excess oil was purified by silica gel column chromatography with ethyl acetate as eluent to give 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one (0.5 g), m.p. 2372C (Compound 2 in Table 4). Ha 25 Example 2 o a) To a solution of 2,4-difluorophenol (3.71 g, 29 mmol) and 2-bromo-1--4-methylsulfanylphenyl)ethanone (7.00 g, 29 mmol) in methylene chloride (5 Oml) is added a solution potassium carbonate (5.91 g, 4 mmol) and acidic tetrabutylammonium sulfate (0.48 g, 1.4 mmol) in water (200 ml). The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Water (10 Oml) is added, the organic phase is drained, and the main phase is extracted with methylene chloride at 30 (2X100 ml). The organic solution is dried (Ma»zO)), and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting solid is washed with ethyl ether to give 2-(2,4-difluorophenoxy)-1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone (6.6 g), m.p. 70-7196. with

В) До розчину 2-(2,4-дифторфенокси)-1-(4-метилсульфанілфеніл)етанона (6,60г, 22ммол.) в метиленхлориді со (100мл) додають воду (2Омл) та 8095 гексагідрату монопероксифтарата магнію (15,26г, 25ммол.).Суміш 32 перемішують при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Реакційну суміш виливають в насичений розчин - бікарбоната натрію (200мл) та екстрагують метиленхлоридом (Зх10Омл). Органічну фазу сушать (Ма»зО),), а розчинник видаляють при пониженому тиску, отримуючи 2-(2,4-дифторфенокси)-1-(4-метансульфонілфеніл)етанона (4,97г) у вигляді твердої речовини, т.пл. 161-16390. « с) До розчину 2-(2,4-дифторфенокси)-1-(4-метансульфонілфеніл)етанона (4,60г, 14ммол.) в оцтовій кислоті З7З (/Омл) додають поліфосфорну кислоту (45г), а потім нагрівають при 14092С на протязі 5 годин. Після с охолодження реакційну суміш виливають в крижану воду, екстрагують етилацетатом (2 х1О00мл), органічний :з» розчин сушіть (Ма»зО),), а розчинник видаляють при пониженому тиску. Надлишкову олію очищають колонковою хроматографією на сілікагелі та сумішшю етилацетат/н-гексан (1:2) в якості розчинника для елюювання. В результаті перекристалізації із етанолу отримують -1 3-(2,4-дифторфенокси)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-она (0,64г), т.пл. 19122 (Сполука 45 в Талиці 4). о Приклад З г) а) Розчин 4-(дибензилсульфамоіл)бензойної кислоти (24г, бЗммол.) в тіонілхлориді (5Омл) підлягає кип'ятінню зі зворотнім холодильником напротязі 2,5 годин, а надлишок тіонілхлориду видаляють при (ее) пониженому тиску, отримуючи 4-(дибензилсульфамоіл)бензоілхлорид (25г) у вигляді олії, яку використовують на «со наступній стадії без очистки.B) To a solution of 2-(2,4-difluorophenoxy)-1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone (6.60g, 22mmol) in sodium chloride (100ml) add water (20ml) and 8095 magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate (15.26g) , 25 mmol). The mixture 32 is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is poured into a saturated solution of sodium bicarbonate (200ml) and extracted with methylene chloride (3x10Oml). The organic phase is dried (MA»3O), and the solvent is removed under reduced pressure, obtaining 2-(2,4-difluorophenoxy)-1-(4-methanesulfonylphenyl)ethanone (4.97 g) as a solid, m.p. . 161-16390. c) To a solution of 2-(2,4-difluorophenoxy)-1-(4-methanesulfonylphenyl)ethanone (4.60 g, 14 mmol) in 373 acetic acid (/Oml) add polyphosphoric acid (45 g), and then heat at 14092C for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate (2 x 1000 ml), the organic solution is dried (Ma»3O), and the solvent is removed under reduced pressure. The excess oil is purified by column chromatography on silica gel and a mixture of ethyl acetate/n-hexane (1:2) as an elution solvent. As a result of recrystallization from ethanol, -1 3-(2,4-difluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one (0.64 g), m.p. 19122 (Compound 45 in Talytsia 4). o Example C d) a) A solution of 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoic acid (24g, b3mmol.) in thionyl chloride (5Oml) is to be refluxed for 2.5 hours, and the excess of thionyl chloride is removed under (ee) reduced pressure, obtaining 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoyl chloride (25g) in the form of oil, which is used in the next stage without purification.

В) До розчину М,О-диметилгідроксиламінгідрохлорида (7,37г, 75,бммол.) і триетиламіну (21,8мл, 151ммол.) у метиленхлориді (15О0мл) повільно добавляють інший розчин 4-(дибензилсульфамоіл)бензоілхлориду (25г) у метиленхлориді (15Омл) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Тверду речовину відфільтровують, розчинник видаляють при зниженому тиску, а залишкову олію очищають колонковою (Ф) хроматографією на силікагелі і сумішшю н-гексан-етилацетат 1:1 у якості розчинника для елюювання, отримуютьB) Another solution of 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoyl chloride (25g) in methylene chloride ( 15 Oml) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solid substance is filtered off, the solvent is removed under reduced pressure, and the residual oil is purified by column (F) chromatography on silica gel and a mixture of n-hexane-ethyl acetate 1:1 as an elution solvent, to obtain

ГІ М,О-диметиламід 4-(дибензилсульфамоіл)бензойної кислоти (22г), т. пл. 7596. с) До суспензії магнію (2г, 82,4ммол.) у безводному тетрагідрофурані (2О0мл), повільно додають інший бо розчин бензилхлориду (10,4г, 82,4ммол.) у безводному тетрагідрофурані (10О0мл). По завершенні реакції повільно добавляють розчин М,О-диметилформаміду 4-(дибензилсульфамоіл)бензойної кислоти (7г, 16,5ммол.) у безводному тетрагідрофурані (5Омл), підтримуючи температуру на рівні 0. Після перемішування при цій температурі протягом півгодини реакційну суміш виливають у насичений розчин хлориду амонію (1ООмл), екстрагують етиловим ефіром (Зх/7/5мл), а органічні екстракти сушать (Ма»5О4). Розчинник видаляють при 65 Зниженому тиску, а залишкову олію очищають колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю н-гексан-етилацетат 1:3 у якості розчинника для елюювання, отримуютьGI M,O-dimethylamide of 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoic acid (22g), m.p. 7596. c) Another solution of benzyl chloride (10.4g, 82.4 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10O0ml) is slowly added to a suspension of magnesium (2g, 82.4mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2O0ml). After completion of the reaction, a solution of M,O-dimethylformamide of 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoic acid (7 g, 16.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 Oml) was slowly added, maintaining the temperature at 0. After stirring at this temperature for half an hour, the reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution (1OOml), extracted with ethyl ether (3x/7/5ml), and the organic extracts were dried (Ma»5O4). The solvent is removed at 65°C under reduced pressure, and the residual oil is purified by column chromatography on silica gel and a mixture of n-hexane-ethyl acetate 1:3 as an elution solvent, to obtain

М,М-дибензил-4-фенілацетилбенз-сульфонамід (9,4г), т. пл. 14390. а) До розчину вищевказаного сполуки, що одержують на стадії с) (9,4г, 20,7ммол.), у крижаній оцтовій кислоті (14О0мл) додають поліфосфорну кислоту (94г) і отриману суміш нагрівають до 1402С протягом 16 годин.M,M-dibenzyl-4-phenylacetylbenz-sulfonamide (9.4 g), m.p. 14390. a) Polyphosphoric acid (94g) is added to a solution of the above compound obtained at stage c) (9.4g, 20.7mmol) in glacial acetic acid (1400ml) and the resulting mixture is heated to 1402C for 16 hours.

Після охолодження реакційну суміш виливають у крижану воду, екстрагують етилацетатом (3 х15Омл), а органічний розчин сушать (Ма»5О)). Розчинник видаляють у вакуумі, а до залишкової олії добавляють концентровану сірчану кислоту (Звмл), потім перемішують при 02С протягом 10 хвилин, ще протягом 60 хвилин при кімнатній температурі і виливають у крижану воду. Осаджені тверді речовини збирають із фільтрацією та очищають колонковою хроматографією на силікагелі їі етилацетатом у якості розчинника для елюювання, 70. отримують 4-(б-метил-4-оксо-3-феніл-4Н-піран-2-іл)бензолсульфонамід (1,5г), т. пл. 2182С (Сполуки 54 у Таблиці 4).After cooling, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate (3 x 150 ml), and the organic solution is dried (Ma»5O)). The solvent is removed under vacuum, and concentrated sulfuric acid (Zvml) is added to the residual oil, then stirred at 02С for 10 minutes, for another 60 minutes at room temperature and poured into ice water. The precipitated solids are collected by filtration and purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as an elution solvent, 70. 4-(b-methyl-4-oxo-3-phenyl-4H-pyran-2-yl)benzenesulfonamide (1, 5g), t. pl. 2182C (Compound 54 in Table 4).

Приклад 4 а) До розчину 3,4-дихлорфенілацетофенону (5,3г, 20ммол.) у крижаній оцтовій кислоті (дФОмл) додають поліфосфорну кислоту (64г) і отриманий розчин нагрівають при 1402С протягом 24 годин. Після охолодження 72 реакційну суміш виливають у крижану воду, екстрагують етилацетатом (Зх7бмл), органічний розчин сушать (Ма»5О)), а розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю н-гексан-етилацетат 3:2 у якості розчинника для елюювання, одержують 3-(3,4-дихлорфеніл)-2-феніл-б-метилпіран-4-он (1,68Гг), т. пл. 10496.Example 4 a) Polyphosphoric acid (64g) is added to a solution of 3,4-dichlorophenylacetophenone (5.3g, 20mmol) in glacial acetic acid (dFOml) and the resulting solution is heated at 1402C for 24 hours. After cooling for 72 hours, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate (3x7bml), the organic solution was dried (Ma»5O)), and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography on silica gel and a mixture of n-hexane-ethyl acetate 3:2 as an elution solvent, to obtain 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-phenyl-b-methylpyran-4-one (1.68 g) , t. pl. 10496.

Б) Розчин сполуки, яку отримали вище (1,4г, 4,3ммол.) у хлорсульфоновій кислоті (12мл) нагрівають при 702С протягом 1,5 годин, після охолодження реакційну суміш повільно виливають у крижану воду і екстрагують етилацетатом (2х50мл). Органічний розчин сушать (Ма»5О)), розчинник видаляють при зниженому тиску і до залишкової олії, яка попередньо розчинена в метанолі (1Омл), повільно додають насичений розчин аміаку в метанолі (40мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в ацетилацетаті (100мл), отриманий розчин промивають водою (2х100мл) сч і сушать (Ма»зО)), а розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишкову олію очищають колонковою (о) хроматографією на силікагелі і сумішшю н-гексан-етилацетат 1:1 у якості розчинника для елюювання, отримують 4-І3-(3,4-дихлорфеніл)-6-метил-4-оксо-4Н-піран-2-ілІсСензолсульфонамід (0,5г), т. пл. 12892 (Сполуки 56 уB) A solution of the compound obtained above (1.4 g, 4.3 mmol) in chlorosulfonic acid (12 ml) is heated at 702C for 1.5 hours, after cooling, the reaction mixture is slowly poured into ice water and extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The organic solution is dried (Ma»5O)), the solvent is removed under reduced pressure, and a saturated solution of ammonia in methanol (40 ml) is slowly added to the residual oil, which is previously dissolved in methanol (1 Oml). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is dissolved in acetyl acetate (100 ml), the resulting solution is washed with water (2 x 100 ml) of sodium chloride and dried (Ma»3O)), and the solvent is removed under reduced pressure. The residual oil is purified by column (o) chromatography on silica gel and a mixture of n-hexane-ethyl acetate 1:1 as a solvent for elution, 4-I3-(3,4-dichlorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran is obtained -2-ylisosensolsulfonamide (0.5 g), m.p. 12892 (Compounds 56 y

Таблиці 4). со зо Приклад 5 а) До розчину М,М-дибензил-4-(2-бромацетил)бензолсуль-фонаміду (10,5г, 23ммол.) і п-хлорфенолу (2,94г, 00 2Зммол.) у метиленхлориді (42мл) додають карбонат калію (4,83г, 34,7ммол.) і тетрабутіламонійброміду (0,42г, с 1,2ммол.) у воді (140Омл). Реакційну суміш піддають кип'ятінню із зворотнім холодильником протягом 16 годин.Tables 4). Example 5 a) To a solution of M,M-dibenzyl-4-(2-bromoacetyl)benzenesulfonamide (10.5 g, 23 mmol) and p-chlorophenol (2.94 g, 00 2 mmol) in methylene chloride (42 ml) potassium carbonate (4.83 g, 34.7 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.42 g, 1.2 mmol) in water (140 Oml) are added. The reaction mixture is refluxed for 16 hours.

Після охолодження суміш розбавляють метиленхлоридом (150мл). Органічний прошарок відокремлюють, со з5 промивають водою і сушать (Ма»5О)). Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержують чнAfter cooling, the mixture is diluted with methylene chloride (150 ml). The organic layer is separated, the solvent is washed with water and dried (Ma»5O)). The solvent is removed under reduced pressure to obtain chn

М,М-дибензил-4-(2-(4-хлорфенокси)ацетил|Ібензолсульфонаміду (11,7г) у вигляді напівтвердого залишку, що використовують на такій стадії без подальшого очищення.M,M-dibenzyl-4-(2-(4-chlorophenoxy)acetyl|Ibenzenesulfonamide (11.7 g) in the form of a semi-solid residue, which is used at this stage without further purification.

Б) До розчину М,М-дибензил-4-(2-(4-хлорфенокси) ацетил| бензолсульфонаміду (11,7г, 23ммол.) в оцтовій кислоті (15мл) додають поліфосфорну кислоту (75г) і отриманий розчин нагрівають при 1402 протягом 5 «B) Polyphosphoric acid (75g) is added to a solution of M,M-dibenzyl-4-(2-(4-chlorophenoxy)acetyl|benzenesulfonamide (11.7g, 23mmol) in acetic acid (15ml) and the resulting solution is heated at 1402 for 5"

ГОДИН. Після охолодження реакційну суміш виливають у крижану воду, екстрагують етилацетатом (З х15Омл) і -) с органічний розчин сушать (Ма»5О)). Розчинник видаляють при зниженому тиску й отриману олію розчиняють й у Н»БО, (ЗЗмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і виливають у крижану воду. «» Тверду речовину відфільтровують і піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю етилацетат/метилен-хлорид/оцтова кислота (78:10:11) у якості розчинника для елюювання, отримують 4-ЇЗ-(4-хлорфенокси)-б-метил-4-оксо-4Н-піран-2-іл|бТензолсульфонамід (0,28г), т. пл. 22190 (Сполуки 57 у -І Таблиці 4).HOURS After cooling, the reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate (3 x 150 ml) and the organic solution is dried (Ma»5O)). The solvent is removed under reduced pressure, and the obtained oil is dissolved in H»BO, (ZZml). The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and poured into ice water. "" The solid substance is filtered and subjected to purification by column chromatography on silica gel and a mixture of ethyl acetate/methylene chloride/acetic acid (78:10:11) as an elution solvent to obtain 4-III-(4-chlorophenoxy)-b-methyl- 4-oxo-4H-pyran-2-yl|bTenesolsulfonamide (0.28g), m.p. 22190 (Compounds 57 in -I Table 4).

Приклад 6 о а) До розчину 3-(2,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метилпіран-4-она (1,7г, 4,5ммол.) (Сполуки ко 13) у диоксані (45мл) додають диоксид селену (2,2г, 20ммол.) і суміш нагрівають в автоклаві при 1802 протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш фільтрують, розчинник видаляють при зниженому тиску, аExample 6 o a) To a solution of 3-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-6-methylpyran-4-one (1.7 g, 4.5 mmol) (Compound no. 13) in dioxane (45 ml) add selenium dioxide (2.2 g, 20 mmol) and the mixture is heated in an autoclave at 1802 for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is filtered, the solvent is removed under reduced pressure, and

Со залишкову олію піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і етилацетатом у якостіSo the residual oil is purified by column chromatography on silica gel and ethyl acetate as a quality

ІЧ е) розчинника для елюювання, одержують 5-(2,4-дифторфеніл)-6--4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбальдегід (0,85Гг).IR e) of the elution solvent, 5-(2,4-difluorophenyl)-6--4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde (0.85 g) is obtained.

Б) До розчину сполуки, що вказане вище (0,8г, 2,1ммол.) у мурашковій кислоті (бмл), додають гідроксиламінгідрохлорид (0,17г, 2,7ммол.) і суміш нагрівають при 1002 протягом 2 годин. Після охолодження о реакційну суміш виливають у лід, додають 2М гідроксид натрію до рН-7 і екстрагують етилацетатом (2х5О0мл).B) Hydroxylamine hydrochloride (0.17g, 2.7mmol) is added to a solution of the above compound (0.8g, 2.1mmol) in formic acid (bml) and the mixture is heated at 1002 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into ice, 2M sodium hydroxide is added to pH-7 and extracted with ethyl acetate (2x5O0ml).

Органічний розчин сушать (Ма»5О)), розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють в оцтовому ангідриді іме) (1бмл) і нагрівають при 15097 протягом 5 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок обробляють метиленхлоридом (5Омл), а отриманий розчин промивають 2М гідроксид натрію (2 х25мл). 60 Органічний розчин сушать (Ма»50О,) розчинник видаляють у вакуумі, а залишок піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю н-гексан-етилацетат 1:1 у якості розчинника для елюювання, отримують 5-(2,4-дифторфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбонітрил (0,2г), т. пл. 11392 (Сполуки 59 уThe organic solution is dried (Ma»5O)), the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in acetic anhydride (1 mL) and heated at 15097 for 5 hours. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is treated with methylene chloride (5 Oml), and the resulting solution is washed with 2 M sodium hydroxide (2 x 25 ml). 60 The organic solution is dried (Ma»50O,), the solvent is removed in vacuo, and the residue is purified by column chromatography on silica gel and a mixture of n-hexane-ethyl acetate 1:1 as an elution solvent to obtain 5-(2,4-difluorophenyl)- 6-(4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonitrile (0.2 g), m.p. 11392 (Compounds 59 y

Таблиці 4).Tables 4).

Приклад 7 бо а) До розчину 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфоніл-феніл)-6-метилпіран-4-она (4,0г, 10,бммол.) у диоксаніExample 7 a) To a solution of 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-6-methylpyran-4-one (4.0g, 10.bmmol.) in dioxane

(5Омл) додають диоксид селену (5,9г, 5Зммол.) і нагрівають у запечатаній пробірці при 18092 протягом 30 хвилин. Після охолодження неочищений матеріал фільтрують через целіт, а розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриману олію піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю етилацетат/н-гексан (2:71) у якості розчинника для елюювання, отримують 5-(4-хлорфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбальдегід (1,80Гг).(5 Oml) add selenium dioxide (5.9 g, 5 mmol) and heat in a sealed test tube at 18092 for 30 minutes. After cooling, the crude material is filtered through celite, and the solvent is removed under reduced pressure. The obtained oil is purified by column chromatography on silica gel and a mixture of ethyl acetate/n-hexane (2:71) as an elution solvent to obtain 5-(4-chlorophenyl)-6-(4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran -2-carbaldehyde (1.80 g).

Б) До розчину 5-(4-хлорфеніл)-6--4-метансульфоніл-феніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбальдегіда (1,8г, 4,бммол.) у метанолі (ЗОмл) при 02С повільно додають боргідрид натрію (0,26г, б,9ммол.). Отриману суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують, а залишок розчиняють у 70 етилацетаті. Органічний прошарок промивають водою, сушать (Ма»зО)), а розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю етилацетат/н-гексан (17) у якості розчинника для елюювання, отримують 3-(4-хлорфеніл)-6-гідроксиметил-2-(4-метансульфонілфеніл)піран-4-он (0,9г), т. пл. 12022 (Сполуки 60 у Таблиці 4).B) To a solution of 5-(4-chlorophenyl)-6--4-methanesulfonyl-phenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde (1.8g, 4.bmmol.) in methanol (30ml) at 02С slowly add sodium borohydride (0.26g, b.9mmol). The resulting mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated, and the residue is dissolved in 70 ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried (MgSO), and the solvent is removed under reduced pressure. The obtained residue is subjected to purification by column chromatography on silica gel and a mixture of ethyl acetate/n-hexane (17) as an elution solvent to obtain 3-(4-chlorophenyl)-6-hydroxymethyl-2-(4-methanesulfonylphenyl)pyran-4-one ( 0.9g), t. pl. 12022 (Compounds 60 in Table 4).

Приклад 8 а) До розчину 3-(4-хлорфеніл)-6-гідроксиметил-2-(4-метансульфонілфеніл)піран-4-она (0,5г, 1,З3ммол.) у метиленхлориді (1Омл) додають йодистий метил (0,24мл, З,8бммол.), а також розчин гідроксиду натрію (0,41г, 10,Зммол.) і тетрабутіламонійхлориду (5Омл) у воді (0,бмл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Органічний прошарок розбавляють метиленхлоридом (20мл), промивають водою і сушать (Ма»5зО)). Розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриману тверду речовину піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і егилацетатом у якості розчинника для елюювання, отримують 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метоксиметилпіран-4-она (0,15г), т. пл. 16290 (Сполуки 63 уExample 8 a) Methyl iodide (0 ,24ml, 3.8bmmol.), as well as a solution of sodium hydroxide (0.41g, 10.3mmol.) and tetrabutylammonium chloride (5Oml) in water (0.bml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The organic layer is diluted with methylene chloride (20 ml), washed with water and dried (Ma»53O)). The solvent is removed under reduced pressure. The obtained solid is purified by column chromatography on silica gel and ethyl acetate as an elution solvent to obtain 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methoxymethylpyran-4-one (0.15 g), m.p. . 16290 (Compounds 63 y

Таблиці 4).Tables 4).

Приклад 9 са а) До розчину нітрату срібла (0,88г, 5,1ммол.) у воді (4мл) додають розчин гідроксиду натрію (0,42г, (5) 6б,2ммол.) у воді (4мл). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, після чого до неї додають розчин /5-(4-хлорфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбальдегіду - в тетрагідрофурані (1Омл). Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі і фільтрують через целіт. Розчинник видаляють при зниженому тиску, а залишок розчиняють у етилацетаті. Органічний (ее) прошарок промивають водою і сушать (Ма»зО)). Розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриману тверду со речовину піддають очищенню колонковою хроматографією на силікагелі і сумішшю етилацетат/ метиленхлорид/оцтова кислота (78:10:1.) у якості розчинника для елюювання, отримують с 5-(4-хлорфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбонову кислоту (0,13г), т. пл. 2362С (Сполуки с 65 у Таблиці 4).Example 9 and a) A solution of sodium hydroxide (0.42g, (5) 6b, 2mmol) in water (4ml) is added to a solution of silver nitrate (0.88g, 5.1mmol) in water (4ml). The reaction mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, after which a solution of /5-(4-chlorophenyl)-6-(4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde in tetrahydrofuran (1 Oml) is added to it . The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and filtered through celite. The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The organic (ee) layer is washed with water and dried (Ma»3O)). The solvent is removed under reduced pressure. The obtained solid substance is subjected to purification by column chromatography on silica gel and a mixture of ethyl acetate/methylene chloride/acetic acid (78:10:1) as an elution solvent to obtain 5-(4-chlorophenyl)-6-(4-methanesulfonylphenyl)- 4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (0.13 g), m.p. 2362С (Compounds with 65 in Table 4).

Приклад 10 ї- а) До розчину 5-(4-хлорфеніл)-6-(4-метансульфонілфеніл)-4-оксо-4Н-піран-2-карбальдегіду (0,74г, 1,О0ммол.) у метиленхлориді (ЛОмл) при 09 повільно додають диетиламіносульфид БАБТ (0,61г, З, вммол.). Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш « розбавляють метиленхлоридом (1Омл). Органічну фазу промивають водою, сушать (Ма 250,4), а розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок піддають очищенню колонковою хроматографією на в) с силікагелі і сумішшю етилацетат/н-гексан (1:11) у якості розчинника для елюювання, отримують "» 3-(4-хлорфеніл)-6-дифторметил-2-(4-метансульфоніл-феніл)піран-4-она (01,г), т. пл. 168-1709С (Сполуки 67 у " Таблиці 4).Example 10-a) To a solution of 5-(4-chlorophenyl)-6-(4-methanesulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbaldehyde (0.74 g, 1.00 mmol) in methylene chloride (LOml) at 09 slowly add diethylaminosulfide BABT (0.61g, C, vmmol.). The reaction mixture is stirred at this temperature for 1 hour and at room temperature for 16 hours. The mixture is diluted with methylene chloride (1 Oml). The organic phase is washed with water, dried (Ma 250.4), and the solvent is removed under reduced pressure. The obtained residue is subjected to purification by column chromatography on c) with silica gel and a mixture of ethyl acetate/n-hexane (1:11) as an elution solvent to obtain "» 3-(4-chlorophenyl)-6-difluoromethyl-2-(4-methanesulfonyl) -phenyl)pyran-4-one (01, g), m.p. 168-1709С (Compounds 67 in Table 4).

Похідні 2-фенілпіран-4-она загальної формули (І), зазначені в Таблиці 4, одержують у відповідності з - 45 засобами, описаними у Прикладах, що наведені вище, але із застосуванням відповідних вихідних матеріалів. (95) іме) о 50Derivatives of 2-phenylpyran-4-one of the general formula (I), indicated in Table 4, are obtained in accordance with - 45 means described in the Examples given above, but with the use of appropriate starting materials. (95) name) at 50

ІЧ е)IR e)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

ТАБЛИЦЯ 4 ощі 9 о. Я що; х ве о 9 Ні т риклад ІТ. пл. 1 СН Простий |СеН; СЕ 1 185 зв'язок ее ие 6 ЗО тю 8 сне" 0 кон своп 08 я сві овен сн й Пзба37 |сни|" осн 6 сті васн пост фреон дю поря в св) вісн 9 в св вн, по |св3 о астсен піст" 0 Доснсьв, па 0 |св Що -снн, осв 193 пз сві о фсвсен своп пт го ЛА 1СНЬЩИ 00 подив пз св рдивСвн пе |СЩ)Й 7 Змдивсев п Є 00 вудивсьнь п снЩ 0 бдивсьн, по сь 0 екс сч ро сн 0 ралдист |С:а | 1 200 о св для |в Оз 2 (сно 000 (лись | МО 156 23 СНз (Простий 12,5-диСіСеНіз |СНз 1 230 зв'язок (ее) ря св 0 бедюють (СБ по п86 со 25 сво 0 6васіст сво б стві кисть в пл см 27 с. 0 фаво-сст с 177777 фризTABLE 4 stitches 9 stitches. I what; h ve o 9 No t ryklad IT. sq. 1 СН Simple |СеН; SE 1 185 connection ee 6 ZO tyu 8 sne" 0 kon swap 08 I svi ram sn y Pzba37 |sny|" mon 6 sti vasn post freon du pore in sv) osn 9 in sv sun, on |sv3 o astsen post" 0 Dosnsv, pa 0 |sv What -snn, osv 193 ps svi o fsvsen swap fri ho LA 1SNSCHI 00 see ps s rdyvSvn pe |СЩ)Й 7 Zmdivsev p E 00 vudysn p snЩ 0 bdivsn, po s 0 ex sh ro sn 0 raldist |S:a | 1 200 o sv for |in Oz 2 (sno 000 (lys | MO 156 23 SNz (Simple 12.5-diSiSeNiz |SNz 1 230 connection (ee) rya sv 0 bedyut (SB on p86 so 25 svo 0 6vasist svo sty brush in pl cm 27 s. 0 favo-sst s 177777 frieze

ВИНИ сої НИ сов сел СНИ С сон ссссан сс ЛАНИ СН « зо 82. До 0 дин. со о ро о с ня В5 свв фяданидо/ СВОЙ П69 ов оре би - жо сво св 33 с577рР 0657 5 сно ож, о мо |сш о ес с: ро 8 т мі (сю ласн, 22 сво осн, бо 700 з стю вет да сю Ст со 5 |СБОО 0 олдивсь б |СнУО 00 Змсдивсьнь 47 (СНО оуб-дивсн ло с й о о що сні Ю |2БликсвНу /|СН, і во І іме) бо б5 йо |сн.(О сля | ро 7 о СН 0 ббдисісн; св 2 то 54 МН» (Простий |СеН; СН» 3 218 зв'язок 55 мно авсн, ст В р,VINY soi NI sov sel SNY S son ssssan ss LANY SN « zo 82. To 0 dyn. so o ro o s nya V5 svv fyadanido/ SVOY P69 ov ore by - zho svo sv 33 s577рР 0657 5 sno ozh, o mo |ssh o es s: ro 8 t mi (syu lasn, 22 svo osn, bo 700 with sty vet da syu St so 5 |SBOO 0 oldivs b |SnUO 00 Zmsdivsn 47 (SNO oub-divsn lo s y o o och sni Yu |2BlyksvNu /|SN, and in I name) because b5 yo |sn.(O slya | ro 7 o СН 0 bbdisisn; sv 2 to 54 МН» (Simple |СеН; СН» 3 218 connection 55 мно авсн, st В r,

Бе (МН " Змдисібя Вб Мо п28 57 ім сс 58 СН (Простий І4-СІС.Н. го 189 зв'язок т5 85 СБ Руадевсть СМ 006 3 во | фон; сон 62 сн 0 йливсн, СнЮНО 790000 173275 і Ібн. радисяь СвосюІв 187 65 | знос, сооно 8 рз6 бе сн рйсдивснь сСоон о 9 1 61. || ост, сво фо 0 ЗевттюBe (MN " Zmdisibya Vb Mo p28 57 im ss 58 SN (Simple I4-SIS.N. go 189 connection t5 85 SB Ruadevst SM 006 3 vo | background; son 62 sn 0 ylivsn, SnYUNO 790000 173275 and Ibn. radisya SvosyuIv 187 65 | wear, soono 8 rz6 be sn rysdivsn sSoon o 9 1 61. || ost, svo fo 0 Zevttyu

Приклади 11 та 12 ілюструють фармацевтичні композиції відповідності з даним винаходом та процедуру їх СМ отримання. оExamples 11 and 12 illustrate the pharmaceutical compositions of compliance with the present invention and the procedure for obtaining them. at

Приклад 11 25 000 капсул, кожна з яких містить по 100мг 3-(4-хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метилпіран-4-она (активний інгредієнт), отримують у відповідності з наступною рецептурою: (ее)Example 11 25,000 capsules, each of which contains 100 mg of 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one (active ingredient), are obtained in accordance with the following formulation: (ee)

Активний інгредієнт 2,БКг соActive ingredient 2, BCg so

Моногідрат лактози БкгLactose monohydrate Bkg

Колоїдний диоксид кремнію О,О5кг сеColloidal silicon dioxide O.O.5 kg se

Кукурудзяний крохмаль О,Бкг сCorn starch O, Bkg p

Стеарат магнію О,1кг чеMagnesium stearate O, 1 kg each

ПроцедураProcedure

Вищевказані інгредієнти просіюють через сито розміром 60 міш, завантажують у прийнятний змішувач та заповнюють ними 25000 желатинових капсул. «The above ingredients are sieved through a 60 mesh sieve, loaded into an acceptable mixer and filled into 25,000 gelatin capsules. "

Приклад 12 100000 Таблеток, кожна З яких містить по БОмМг - с 3-(2,4-дифторфеніл)-2-(4-метансульфонілфеніл)-б-метилпіран-4--она (активний інгредієнт) отримують у "з відповідності з наступною рецептурою: пExample 12 100,000 Tablets, each of which contains BOmMg - s 3-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one (active ingredient) are obtained in accordance with the following recipe: p

Активний інгредієнт БкгActive ingredient Bkg

Лактоза, що отримана розпилювальною сушкою 19,9кг -І Мікрокристалічна целюлоза З,УкКг сю Натрій стеарил фумарат О,2кгLactose obtained by spray drying 19.9 kg -I Microcrystalline cellulose 3.UkKg si Sodium stearyl fumarate 0.2 kg

Колоїдальний диоксид кремнію О,2кг ко Карбоксиметилкрохмаль О,вкг бо Процедура со Всі порошки просіюють через сито з отворами 0,бмм, потім перемішують у прийнятному змішувачі на протязі 20 хвилин та пресують в 300-мг таблетки, застосовуючи 9-мм дискові та плоскі скошені штампи. Час розпаду таблеток складає біля З хвилин.Colloidal silicon dioxide 0.2kg co Carboxymethyl starch 0.vkg bo Procedure co All powders are sieved through a sieve with openings of 0.bmm, then mixed in an acceptable mixer for 20 minutes and pressed into 300 mg tablets using 9 mm disc and flat beveled stamps The time of disintegration of tablets is about 3 minutes.

ГФ)GF)

Claims

The formula of the invention is)

1. The compound of formula (1): 60 b5 o i I) t o z y I E2 o where B is an alkyl or ME"B-group, in which each of KE" and E? independently of each other represents a hydrogen atom or an alkyl group, B2 - alkyl, C3-C, cycloalkyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl, or a phenyl group, which can be unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms or groups, which include: alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- or dialkylamino, hydroxyalkyl or hydroxycarbonyl; BZ - methyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, C3-C, cycloalkoxymethyl, benzyloxymethyl, hydroxycarbonyl, nitrile, trifluoromethyl or difluoromethyl, or the СНо-К group, in which КЗ is an alkyl group; and X is a simple bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. The compound according to claim 1, which differs in that EK is an unsubstituted alkyl group or MH", BC? - branched alkyl, Ca-C7 cycloalkyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl, unsubstituted phenyl group or phenyl group substituted by one or more halogen atoms, alkyl groups and/or alkoxy groups, BZ - unsubstituted alkyl, nitrile, hydroxymethyl, methoxymethyl, difluoromethyl or hydroxycarbonyl, and X is a simple bond, an oxygen atom or a methylene group. at

3. Compound according to claim 1 or 2, which differs in that B! - methyl group, B? - an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen atoms, methoxy groups and methyl groups, and KZ - methyl, methoxymethyl or difluoromethyl. with

4. The compound according to any of claims 1-3, which differs in that K? - a phenyl group substituted by 1, 2, or with substituents independently selected from halogen atoms, methoxy groups, and methyl groups, while one of the substituents is in position 4. sem

5. A compound according to any of claims 1-3, which differs in that KV? - a phenyl group substituted by one or two halogen atoms, at least one of which is in position 4 or 2.

6. A compound selected from the group: - 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(2-fluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)- 6-methylpyran-4-one, 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, « 3-(4-bromophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6 -methylpyran-4-one, 3-(2,4-difluorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, t c 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(4- methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, h 3-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, » 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6 -methyl-3-phenoxypyran-4-one, 3-(4-fluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-(2-fluorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b -methylpyran-4-one, - 3-(4-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4-one, o 3-(2-chlorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-b-methylpyran-4 -one, 3-(4-bromophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, ime) 2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methyl-3-(4-methylphenoxy)pyran- 4-one, about 20 3-(2,4-difluorophenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, 3-( 2,5-difluorophenoxy)-2-(methanesulfonylphenyl)-6-methylpyran-4-one, so 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-methoxymethylpyran-4-one, 3-(4 -chlorophenyl)-6-difluorophenyl-2-(4-methanesulfonylphenyl)-pyran-4-one, and its pharmaceutically acceptable salts. 22 7. The method of obtaining the compound of formula (I) according to any of the previous clauses, which includes Ge! a) in the case when K' is alkyl or the group -M-B"E?, in which K7 and KZ independently of each other represent an alkyl group, KZ is a methyl group, and K? and X have the values indicated in any - any of claims 1-5, - the interaction of the carbonyl derivative of the formula (II): 8) ; (1) 60 x Ea erg yah b5 o i; (8)

where Kg is alkyl or the group -M-BL2VRa, in which each B 72 and fa independently of each other represent an alkyl group, and B? and X have the values specified in any of claims 1-5, with an excess of anhydrous acetic acid and polyphosphoric acid at a temperature of 100 to 150 20.

8. The method of obtaining the compound of formula (I) according to any of the previous clauses, which includes B) in the case when KE! - an alkyl group, KZ - a methyl group, X has the values specified in any of claims 1-5, provided that it does not represent a sulfur atom, and 2 has the values specified in any of claims 1-5, - the interaction of the mercapto derivative formula (MIP): With ; MI!) just (8) sn. mV and 2 where is B"? - an alkyl group, ХР has the values specified for X in any of claims 1-5, provided that it does not mean a sulfur atom, and B2 has the values specified in any of the claims 1-5, with an oxidizer.

2 9. The method of obtaining the compound of formula (I) according to any of the previous clauses, which includes (c) in the case when B" is the group -M-K7B5, BZ is a methyl group, and K2, BK", KZ and X have the values indicated in any of claims 1-5, - the interaction of the chlorosulfonyl derivative of the formula (X): o ; (X) I-y B c y a o g SNU 7 so 2 a d) where B? and X have the values specified in any of claims 1-5, with an amine of the formula (XI): c B-MN-B, (XI) co de KE" and E? have the values specified in any of claims 1-5.

10. The method of obtaining the compound of formula (I) according to any of the previous items, which includes - (4) in the case when B is a group -M-B" B, in which B" and 2? - hydrogen, VZ - a methyl group, and B? and X have the values indicated in any of claims 1-5, -debenzylation of the corresponding M,M-dibenzene derivative of the formula (CM): sense ; (ХМ) « m -- - s sene en, her (8) z o СНz m - 2 syu o de V? and X have the values specified in any of claims 1-5. name)

11. Application of the compound of the formula (HMI): Ge Z; M)

O.5 so 0.0. сНОо ра-х Ф) d) where B and 22 have the values specified in any of claims 1-5, in obtaining a compound of formula (I) as defined in any of claims 1-5, where KZ is not means a methyl group. 12. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or solvent.

13. A compound according to any one of claims 1-6 or a composition according to claim 12, for use in a therapeutic method of treating a human or animal body.

14. Use of a compound according to any one of claims 1-6 or a composition according to claim 12 to obtain a medicinal preparation that can be used in the treatment of pain, fever or inflammation, to inhibit smooth muscle contraction induced by prostanoids, or to prevent colorectal cancer or neurodegenerative diseases.

15. A method for treating pain, fever or inflammation, inhibiting prostanoid-induced smooth muscle contraction, or preventing colorectal cancer or neurodegenerative diseases, which comprises administering to a human or animal in need of treatment an effective amount of a compound according to any one of claims 1- 6 or compositions according to claim 12. Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2005, M 7, 15.07.2005. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. with 6) (ee) (ee) with (ze) and - -

with . and? -I (95) ime) (ee) IR e) ime) 60 b5