SK286471B6 - Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286471B6
SK286471B6 SK370-2001A SK3702001A SK286471B6 SK 286471 B6 SK286471 B6 SK 286471B6 SK 3702001 A SK3702001 A SK 3702001A SK 286471 B6 SK286471 B6 SK 286471B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methanesulfonylphenyl
methylpyran
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
SK370-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3702001A3 (en
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Mayorga Juan Miguel Jimenez
Duran Carles Puig
Pueyo Lidia Soca
Original Assignee
Laboratorios Almirall, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES9802011A external-priority patent/ES2154561B1/es
Priority claimed from ES009900619A external-priority patent/ES2168895A1/es
Application filed by Laboratorios Almirall, S.A. filed Critical Laboratorios Almirall, S.A.
Publication of SK3702001A3 publication Critical patent/SK3702001A3/sk
Publication of SK286471B6 publication Critical patent/SK286471B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4R5, v ktorej R4 a R5 každý nezávisleznamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu; R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, C3-C7cykloalkyl, pyridyl, tienyl, naftyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo niekoľkými atómami halogénu alebo alkyl, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy, metyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxyalkyl alebo hydroxykarbonyl skupinami; R3 znamená metyl, hydroxymetyl, alkoxymetyl, C3-C7cykloalkoxymetyl, benzyloxymetyl, hydroxykarbonyl, kyano, trifluórmetyl alebo difluórmetyl alebo skupinu CH2-R6, v ktorej R6 znamená alkylovú skupinu a X znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebometylénovú skupinu alebo farmaceuticky prijateľnésoli uvedených zlúčenín; spôsoby prípravy týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich použitie pri terapii.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, terapeuticky vhodných derivátov 2-fenylpyran-4-ónu, spôsobov ich prípravy, a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že neselektívna inhibícia enzýmu cyklooxygenázy (COX) zabraňuje nadprodukcii prostaglandínov, ktoré sú zahrnuté v zápalových procesoch, a na tvorbe ktorých sa podieľa cyklooxygenáza-2 (COX-2), ale súčasne potláča základné hladiny prostaglandínov potrebných pre zdravie určitých tkanív, a na tvorbe ktorých sa podieľa prevažne cyklooxygenáza-1 (COX-1). Nesteroidné protizápalové liečivá sú neselektívnymi inhibítormi COX, a z tohto dôvodu majú vedľajšie účinky zahŕňajúce znížený renálny prietok krvi, zníženú funkciu trombocytov, dyspepsiu a žalúdočnú ulceráciu.
Pôvodcovia vynálezu teraz zistili, že určité deriváty 2-fenylpyran-4-ónu selektívne inhibujú COX-2 v porovnaní s COX-1 a sú tak vhodné pri liečení chorôb sprostredkovávaných COX-2, ako je zápal, bolesť, horúčka a astma, s menším výskytom vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje derivát 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I)
v ktorom:
R1 znamená CrC4 alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4R5, v ktorej R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo C|-C4 alkylovú skupinu;
R2 znamená CrC4 alkylovú skupinu, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo CrC4 alkylovými, trifluórmetylovými skupinami, hydroxy-, CrC4 alkoxyl, metyltio-, amino-, alebo mono- alebo di(CrC4 alkyljaminoskupinami, hydroxy(CrC4 alkyljovými alebo hydroxykarbonylovými skupinami;
R3 znamená metylovú, hydroxymetylovú, (C]-C4 alkoxyjmetylovú, (C3-C7 cykloalkoxyjmetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu CH2-R6, v ktorej R6 znamená C|-C4 alkylovú skupinu; a
X znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu; alebo farmaceutický prijateľnú soľ opísanej zlúčeniny.
Alkylové skupiny alebo alkylové časti skupín obsiahnuté v alkoxyskupinách, hydroxyalkylových skupinách, mono- alebo dialkylaminoskupinách opísaných v súvislosti s opisom skupín R1 až R6 obsahujú od 1 až 4 atómov uhlíka, pričom uhľovodíkový reťazec môže byť rozvetvený alebo priamy. Výhodné alkylové skupiny a relevantné alkylové časti zahrnujú metyl, etyl, propyl vrátane izopropylu a butyl, vrátane n-butylu, terc-butylu a seá-butylu.
Fenylový kruh vo fenylovej skupine substituovanej jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, trifluóralkyl, hydroxy, alkoxy, metyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxyalkyl alebo hydroxykarbonyl môže byť substituovaný 1, 2, 3, 4, alebo 5 substituentmi, výhodne 1, 2 alebo 3 substituentmi, z ktorých každý môže byť nezávisle zvolený z možných substituentov uvedených skôr. Fenylová skupina (ktorá je pripojená k X alebo k pyrán-4-ónovému kruhu vo svojej polohe
1-) môže byť substituovaná v akejkoľvek zo zostávajúcich polôh, to znamená v polohách 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-. Fenylová skupina obsahujúca viacej ako jeden substituent môže byť substituovaná v každej kombinácii týchto polôh. Napríklad fenylová skupina obsahujúca dva substituenty môže byť substituovaná v polohách 2a 3-, 2- a 4, 2- a 5-, 2- a 6-, 3- a 4- alebo 3- a 5-.
Najmä je výhodné, ak R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej rozvetvený alkyl, C3-C7 (výhodne C3, C5 alebo C6) cykloalkyl, naftyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinami, výhodne metoxyskupinami a/alebo alkylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Fenylová skupina výhodne obsahuje 1, 2 alebo 3 substituenty, ešte výhodnejšie 1 alebo 2 substituenty. Atómy halogénu sa výhodne zvolia zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór a bróm. Ak R2 znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným lebo viacerými atómami halogénu, alkoxyskupinami a/alebo alkylovými skupinami, výhodné je, keď jeden z uvedených substituentov je v polohe 4- uvedenej fenylovej skupiny. Ak R2 znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma atómami halogénu, potom je výhodné, aby najmenej jeden zo substituentov bol v polohe 2- alebo v polohe 4-,
Ďalej je výhodné, ak R1 nezávisle znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako metyl, etyl, propyl alebo butyl, výhodne metyl, alebo skupinu NH2 (t. j. R4 a R5 v uvedenom vzorci každý nezávisle znamenajú H).
Výhodné je, keď R3 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, propyl alebo butyl, výhodne metyl, kyano, hydroxymetyl, metoxymetyl, difluórmetyl alebo hydroxykarbonyl.
Výhodné je aj, keď X nezávisle znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu, ešte výhodnejšie jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka.
Špecifické príklady derivátov 2-fenylpyran-4-ónu podľa vynálezu zahŕňajú:
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-fenylpyran-4-ón,
3- (4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-brómfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-p-tolylpyran-4-ón, 2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-m-tolylpyran-4-ón, 2-(4-metánsulfonylfenyľ)-6-metyl-3-o-tolylpyran-4-ón,
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)pyran-4-ón,
3- (2,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3,5-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,5-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,6-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,4-dichlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3- cyklohexyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-naftalén-2-ylpyran-4-ón,
4- (6-metyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyran-2-yl)benzénsulfónamid, 4-[3-(4-fluórfenyl)-6-metyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl]benzénsulfónamid,
4- (3-(3,4-dichlórfenyl)-6-metyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl]-benzénsulfónamid,
5- (2,4-difluórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbonitril,
3- (2-fluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,5 -difluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyI)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3-chlór-4-metylfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-fenoxypyran-4-ón,
3- (4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(4-metylfenoxy)-pyran-4-ón,
3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyran-4-ón,
3-(4-chlórfenyl)-6-difluórmetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyran-4-ón, a všetky zlúčeniny špecificky uvedené v tabuľke 4, a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín. Významné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú:
3 -(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(2-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(4-brómfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(2,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(3,4-dichlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(3-chlór-4-metylfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-fenoxypyran-4-ón,
3- (4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(2-fluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metyIpyran-4-ón,
3-(4-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(2-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(4-metylľenoxy)-pyran-4-ón,
3- (2,4-diíluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(2,5-diíluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyran-4-ón,
3-(4-chlórfenyl)-6-difluórmetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyran-4-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú závislé od významu
R3. Ak R3 znamená metylovú skupinu, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia spôsobom závislom od významu R1. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R3 znamená metylovú skupinu a R1 znamená alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4R5, kde R4 a R5 znamenajú alkylové skupiny, ktoré zodpovedajú derivátu 2-fenylpyranu-4-ónu všeobecného vzorca (II):
.0 ch3 (II)
R2 kde Rla znamená CrC4 alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4aR5a, kde R4a a R5a každý nezávisle znamená Cr -C4 alkylovú skupinu, a R2 a X majú uvedený význam, sa pripravia spôsobom zahŕňajúcim reakciu karbonylového derivátu všeobecného vzorca (III):
kde Rla, R2 a X majú uvedený význam, s nadbytkom bezvodei kyseliny octovej a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 100 °C do 150 °C.
Karbonylový derivát všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť spôsobmi známymi z literatúry v odbore (EP-A-714883; W096/06840; WO96/31509 a DE-206520), alebo v prípadoch, keď X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, reakciou fenacylového derivátu všeobecného vzorca (IV):
(IV) , kde Rla má uvedený význam a Y znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, s hydroxyderivátom alebo merkaptoderivátom všeobecného vzorca (V):
HXa - R2 (V), kde R2 má uvedený význam a XT znamená atóm kyslíka alebo atóm síry.
Reakciu medzi fenacylovým derivátom vzorca (IV) a pomocnou zlúčeninou vzorca (V) je možné uskutočniť zahrievaním zmesi týchto dvoch východiskových zložiek, prípadne v rozpúšťadle, tvoreným zmesou dichlórmetánu, benzénu alebo toluénu a vody, pri teplote od 15 °C do 30 °C a za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu ako benzéntrietylamóniumchloridu.
Karbonylový derivát vzorca (III), v ktorom X má iný význam ako atóm síry, je možné pripraviť aj reakciou zlúčeniny vzorca (VI):
(VI), kde Rla a R2 majú uvedený význam a Xb znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu, s oxidačným prostriedkom, výhodne s monoperoxyftalátom horečnatým alebo s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou. Táto reakcia sa výhodne uskutoční v organickom rozpúšťadle, ako je zmes dichlórmetánu s metanolom alebo s etanolom, pri teplote od 10 °C do 40 °C.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená metylovú skupinu, R1 znamená alkylovú skupinu, X má iný význam ako atóm síry a ktoré tak zodpovedajú derivátu 2-fenylpyran-4-ónu vzorca (VII):
(VII), kde Rlb znamená CrC4 alkylovú skupinu a R2 a Xb majú uvedený význam, kde uvedený spôsob zahŕňa reakciu merkaptoderivátu všeobecného vzorca (VIII):
(VIII),
kde Rlb, R2 a Xb majú uvedený význam, s oxidačným prostriedkom, výhodne s monoperoxyftalátom horečnatým alebo s kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou.
Reakcia medzi merkaptoderivátom vzorca (VIII) a oxidačným prostriedkom sa výhodne uskutoční spôsobom opísaným pre zlúčeninu vzorca (VI), v organickom rozpúšťadle, ktorým je zmes dichlórmetánu s metanolom alebo s etanolom, pri teplote od 10 °C do 40 °C.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená skupinu -NR4RS a R3 znamená metylovú skupinu, akou je derivát 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (IX):
(íx), kde R2, R4, R5 a X majú uvedený význam, kde uvedený spôsob zahŕňa reakciu chlórsulfonylového derivátu všeobecného vzorca (X):
kde R2 a X majú uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca (XI):
R4-NH-R5 (XI), kde R4 a R5 majú uvedený význam.
Táto reakcia sa výhodne uskutoční pri teplote od 10 °C do 40 °C.
Chlórsulfonylový derivát vzorca (X) je možné pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII):
(xii),
kde R2 a X majú uvedený význam s kyselinou chlórsulfónovou, výhodne pri teplote od 80 °C do 120 °C.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená metylovú skupinu a R1 znamená skupinu -NR4R5, kde R4 a R5 znamenajú vodík akým je derivát 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (XIII):
(XIII), kde R2 a X majú uvedený význam, debenzyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIV):
(XIV), kde R2 a X majú uvedený význam.
Uvedená debenzylácia sa uskutoční pomocou nadbytku kyseliny trifluóroctovej, sírovej alebo metánsulfónovej pri teplote od 0 °C do 120 °C.
Medziproduktovú východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV) je možné pripraviť opísanými spôsobmi s použitím vhodných východiskových zložiek, v ktorých R4 a R5 (alebo R4a a R5a), obidva znamenajú benzylové skupiny.
Medziprodukty vzorca (IV) a (VI) použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad v práci Saettone M. F., J. Org. Chem. 31, str. 1959 (1966) a vo WO-9606840.
Medziprodukty vzorcov (VIII) a (XII) je možné pripraviť rovnakým spôsobom, aký je opísaný na prípravu zlúčenín vzorca (II) s použitím vhodných príslušných východiskových zložiek.
Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), kde R3 má iný význam ako metylovú skupinu, je možné pripraviť spôsobmi znázornenými v nasledujúcej reakčnej schéme:
Schéma
o
Ako je možné zistiť z uvedenej schémy, deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), kde R3 má iný význam ako metylovú skupinu, ako sú zlúčeniny všeobecných vzorcov (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) a (XXIV), sa pripravia zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená metylovú skupinu, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (XV), ktorých príprava je uvedená. V prvom stupni sa zlúčeniny vzorca (XV) spracujú s oxidačným prostriedkom, ako je oxid seleničitý v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v tlakovej nádobe a pri teplote od 100 °C do 190 °C. Týmto spôsobom sa pripraví zodpovedajúci aldehyd vzorca (XVI), ktorý sa použije ako východisková zložka na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 má iný význam ako metylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená hydroxykarbonylovú skupinu, akou je zlúčenina všeobecného vzorca (XVII), sa pripravia zo zodpovedajúceho aldehydu (XVI) reakciou s oxidačným prostriedkom, ako je pyridíniumdichróman alebo oxid manganičitý v organickom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid alebo etanol, pri teplote v rozmedzí -5 °C až 35 °C. Získané zlúčeniny (XVII) sa použijú ako východiskové zložky na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená trifluórmetylovú skupinu, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII). Uvedená príprava zahŕňa reakciu zlúčenín (XVII) so zmesou fluoridu siričitého s fluorovodíkom, prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, v tlakovej nádobe a pri teplote od 20 °C do 140 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená hydroxymetylovú skupinu, akou je zlúčenina všeobecného vzorca (XIX), sa pripravia redukciou zlúčenín vzorca (XVI) hydridom bóru alebo hliníka, výhodne pomocou tetrahydroboritanu sodného v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol a pri teplote od 10 °C do 40 °C. Nasledujúcou reakciou zlúčenín (XIX) s príslušným halogenidom vzorca (XXIII)
Z - R7 (XXIII), kde Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a R7 znamená alkylovú, C3-C7cykloalkylovú alebo benzylovú skupinu, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená alkoxymetylovú, C3-C7cykloalkoxymetylovú alebo benzyloxymetylovú skupinu, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca (XX). Táto reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, ako je acetón, Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán za prítomnosti hydridu sodného alebo draselného alebo amidu a pri teplote v rozmedzí 20 °C až 120 °C.
Aldehydy vzorca (XVI) je možné tiež použiť ako východiskové zložky na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená kyanovú skupinu, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (XXI). Prvý reakčný stupeň tejto prípravy zahŕňa spracovanie aldehydov (XVI) s hydroxylamínom-hydrochloridom a s kyselinou mravčou pri teplote od 80 °C do 120 °C. Vzniknutý oxím sa následne izoluje a zahrieva sa s nadbytkom anhydridu kyseliny octovej pri teplote v rozmedzí 100 °C až 180 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená difluórmetylovú skupinu, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (XXII), sa pripravia z aldehydov všeobecného vzorca (XVI) reakciou s fluoračným činidlom, ako je dietylaminotrifluorid siričitý alebo zmes fluorid siričitý - fluorovodík, prípadne za prítomnosti organického rozpúšťadla, ako dichlórmetán, benzén alebo toluén, pri teplote od 0 °C do 130 °C.
Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená skupinu CH2-R6, akými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV), je možné pripraviť z aldehydov všeobecného vzorca (XVI) dvojstupňovým spôsobom. V prvom stupni sa uskutoční reakcia aldehydu (XVI) s trifenylfosfínovým derivátom (XXV) v prítomnosti rozpúšťadla, akým je dioxán, dimetoxyetán alebo tetrahydrofúrán, pri teplote od 15 °C do teploty varu rozpúšťadla. V druhom stupni sa získaná zlúčenina hydrogenuje v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí. Táto reakcia sa uskutoční za prítomnosti rozpúšťadla, ako je metanol, etanol alebo etylacetát, pri teplote od 15 °C do 40 °C.
Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázickú skupinu, je možné previesť spôsobmi známymi v odbore na ich farmaceutický prijateľné soli, výhodne na adičné soli s kyselinami, spracovaním s organickými alebo s anorganickými kyselinami, ako je kyselina fumárová, vínna alebo jantárová. Rovnako je možné previesť deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 znamená hydroxykarbonylovú skupinu na ich farmaceutický prijateľné soli napríklad soli alkalických kovov, ako sú sodné alebo draselné soli, reakciou s hydroxidom alkalického kovu.
Vynález ďalej objasňujú opísané biologické skúšky a ich výsledky.
Aktivita COX-1 a COX-2 v plnej ľudskej krvi
Do heparizovaných skúmaviek (20 jednotiek heparínu na ml) sa čerstvo odoberie krv zdravých dobrovoľníkov, ktorí nebrali najmenej 7 dní pred odberom žiadne nesteroidné protizápalové liečivá. Pri stanovení aktivity COX-1 sa 500 μΐ podiely krvi inkubujú 1 hodinu pri 37 °C buď s 5 μΐ vehikula (dimetylsulfoxid), alebo s 5 μΐ hodnotenej zlúčeniny. 20 minút pred koncom inkubácie sa pridá Ca-ionofor A 23187 (24 μΜ). Plazma sa oddelí odstredením (10 minút pri 13000 ot/min.) a udržiava sa pri -30 °C až do stanovenia koncentrácie TXB2 pomocou súpravy na enzymatické imunostanovenie (ELISA). Účinky hodnotených zlúčenín sa stanovia inkubáciou každej zlúčeniny pri piatich až šiestich rôznych koncentráciách, ktoré sa každé uskutoční trikrát. Hodnoty IC50 sa stanovia nelineárnou regresiou pomocou programového vybavenia InPlot, GraphPad na počítači IBM.
Na stanovenie aktivity COX-2 sa 500 μΐ podiely krvi inkubujú za prítomnosti LPS (10 pg/g) 24 hodín pri 37 °C, aby sa indukovala expresia COX-2 (Patriagnani a sp., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). Plazma sa oddelí odstredením (10 minút pri 1300 ot/min.) a uchová sa pri -30 °C až do stanovenia PGE2 pomocou súpravy na enzymatické imunostanovenie (ELISA). Účinky inhibitorov sa stanovia s použitím piatich až šiestich rôznych koncentrácií, pričom každé stanovenie sa uskutoční trikrát za prítomnosti LPS a s dobou inkubácie 24 hodín. Hodnoty IC50 sa stanovia nelineárnou regresiou pomocou programového vybavenia InPlot, GraphPad na počítači IBM.
Protizápalová účinnosť (adjuvantne vyvolaná artritída)
Na pokus sa použijú samce krýs Wistar s hmotnosťou 175 - 200 g s voľným prístupom k potrave a vode. V deň 0 sa zvieratám aplikuje intraplantámou injekciou suspenzia Mycobakterium tuberculosis v parafínovom oleji (0,5 mg/krysa) do ľavej zadnej labky. V kontrolnej neartritickej skupine sa zvieratám injekčné aplikuje samotný parafínový olej. 1L a 14. deň po vyvolaní artritídy sa pomocou vodného pletysmografu stanoví objem zadnej labky každej krysy. Vyberú sa zvieratá, u ktorých došlo počas uvedeného obdobia k zväčšeniu objemu zadnej labky. Krysy sa následne rozdelia do skupín po 8, kde zvieratá v skupine majú rovnaké stredné objemy labky a približne rovnaké štandardné odchýlky.
Hodnotené zlúčeniny sa podávajú p. o. raz denne 7 dní (dni 14 - 20). Zvieratám v kontrolných skupinách, zahŕňajúcich neartritické a artritické krysy, sa podáva 7 dní iba vehikulum. Objemy zadných labiek sa stanovia 20 hodín po podaní poslednej dávky (21. deň). Telesná hmotnosť sa stanoví každý druhý deň.
Výsledky sa vyjadria v percentách inhibície zápalu (objem zadnej labky) v každej liečenej skupine v porovnaní so zvieratami v kontrolných skupinách zahŕňajúcich tak artritické, ako aj neartritické krysy. Na štatistické štúdie sa použijú testy ANOVA.
Ulcerogénna aktivita
Zvieratá: na pokus sa použijú samce krýs Wistar (Interfauna Ltd, U.K.) s hmotnosťou asi 150 - 175 g. Zvieratá sa chovajú v prostredí s teplotou miestnosti (22 ± 1 °C) s cyklom svetlo - tma 12 : 12 hodín (začiatok svetelného cyklu o 7:00 ráno). Potrava a voda sú zvieratám voľne k dispozícii.
Postup: zlúčeniny sa zvieratám podávajú štyri po sebe idúce dni orálnym podávaním aplikovaným raz denne. Telesná hmotnosť každej krysy sa stanovuje každý deň pred podaním liečiva. 24 hodín po podaní poslednej dávky sa zvieratá anestézujú a kardiálnou punkciou s použitím heparínu (10 j/ml) ako antikoagulačného prostriedku sa odoberie 1 ml krvi. Stanoví sa hematokrit v percentách. Následne sa vyberú črevá, pozdĺžne sa otvoria a mierne sa premyjú. Rozsah intestinálnych erózií sa hodnotí makroskopický s použitím škály zahŕňajúcej počet perforovaných a neperforovaných intestinálnych vredov, ktorý sa vyjadruje ako in9 dex poškodenia v rozmedzí 0 až 3 (0 : žiadne vredy, 1 : < 10 vredov, 2 : 10 - 25 vredov, 3 : > 25 vredov). Uvedeným spôsobom sa nezisťujú žalúdočné vredy.
Ošetrenie zvierat sa v každom pokuse volí náhodným spôsobom. Výsledky sa porovnajú s výsledkami získanými u skupiny zvierat, ktorým bolo podávané iba vehikulum pomocou testu ANOVA.
Výsledky:
Výsledky uvedených biologických stanovení sú znázornené v tabuľkách 1, 2 a 3.
Tabuľka 1 - Inhibícia COX-1 a COX-2
Zlúčenina (*) COX-1 IC50(gM) COX-2 IC50 (μΜ) Pomer COX-1/COX-2
Indometacín 0,19 0,22 0,86
2 > 100 1,06 >94
4 > 100 1,5 > 66
5 > 100 2,1 >47
8 > 100 1,7 >58
15 100 1,1 90
22 37,1 0,7 53
31 > 100 1,67 >59
37 > 100 1,08 >92
39 > 100 0,96 > 104
40 27 0,14 193
41 > 100 0,35 >285
42 41 0,2 205
43 > 100 0,8 125
44 39 0,21 185
45 22 0,15 147
47 57,1 0,8 71
63 44 1,73 25
67 > 100 2,1 >47
(*) Pozri štruktúrny vzorec podľa tabuľky 4
Indometacín je kyselina l-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-octová
Tabuľka 2 - Protizápalová účinnosť
Zlúčenina % inhibície (dávka, mg/kg)
Indometacín 64(1)
5 50(1)
22 69(1)
39 75(1)
41 71(1)
45 74(1)
Tabuľka 3 - Ulcerogénna aktivita
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Index poškodenia Hematokrit (%)
PU NPU
vehikulum 0 0 44,3 + 0,2
Indometacín 10 3 3 22,7+1,6
5 100 0 0 44,1 ±0,7
22 100 0 0 44,4 ± 0,3
39 100 0 0 43,7 ± 0,4
41 100 0 0 43,4 ± 1,9
45 100 0 0 44,4 ± 0,9
PU: perforované vredy, NPU: neperforovanc vredy
Ako je zrejmé z tabuľky 1, deriváty 2-fenylpyran-4-ónu vzorca (I) sú účinnými a selektívnymi inhibítormi COX-2, zatiaľ čo referenčná zlúčenina indometacin, má rovnakú inhibičnú účinnosť na COX-2 ako na COX-1. Vďaka svojej nízkej inhibičnej účinnosti n COX-1 majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významnú protizápalovú účinnosť (pozri tabuľka 2) a ich prínos vzhľadom na zvyčajne používané nesteroidné protizápalové liečivá je v tom, že majú významne menej škodlivých vedľajších účinkov (zahŕňajúcich napríklad gastrointestinálnu toxicitu (pozri tabuľka 3), renálne vedľajšie účinky, vplyv na dobu krvácania, ktorá je menšia, a indukciu astmy pri aspirín-senzitívnych subjektoch).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda výhodné tým, že sú selektívne inhibítory COX-2 u cicavcov, napríklad pri ľudskej COX-2. Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné aj tým, že majú nízku inhibičnú aktivitu proti COX-1 cicavcov, napríklad proti ľudskej COX-1. Inhibičná účinnosť sa zvyčajne stanovuje pomocou stanovenia in vitro, napríklad spôsobom opísaným.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 pre COX-2 menšiu ako 5 μΜ, výhodne menšiu ako 3 μΜ a ešte výhodnejšie menšiu ako 2,5 μΜ. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež hodnotu IC50 pre COX-1 väčšiu ako 10 μΜ, výhodne väčšiu ako 20 μΜ. Ako indikátor selektivity inhibície COX-2 vzhľadom na COX-1 je možné použiť pomer hodnôt IC50 COX-l/COX-2, ktorý je výhodne väčší ako 20, 30 alebo 50 a ešte výhodnejšie je väčší ako 80, 90 alebo 100.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na použitie pri liečení ľudského alebo zvieracieho organizmu, najmä pri liečení bolesti, horúčky alebo zápalu, na inhibíciu kontrakcie hladkého svalstva indukovanej prostanoidmi alebo na prevenciu kolorektálneho nádorového ochorenia alebo neurodegeneratívnych chorôb.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva vhodného na liečenie bolesti, horúčky alebo zápalu, na inhibíciu kontrakcie hladkého svalstva indukovanej prostanoidmi alebo na prevenciu kolorektálneho nádorového ochorenia alebo neurodegeneratívnych chorôb.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na zmiernenie bolesti, horúčky a zápalu pri rôznych stavoch zahŕňajúcich reumatickú horúčku, symptómy spojené s chrípkou alebo inými vírusovými infekciami, bežné nachladenie, bolesti krčnej a bedrovej chrbtice, dysmenoreu, bolesť hlavy, bolesť zubov, vyvrtnutie a natiahnutie, myozitídu, neuralgiu, synovitídu, burzitídu, tendinitídu, poranenia, stavy po chirurgických a dentálnych zákrokoch, artritídu zahŕňajúcu reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, artritídu pri dne, spondyloartropatiu, systémový lupus erythematosus a juvenilnú artritídu a resorpciu kostí. Uvedené zlúčeniny môžu byť vhodné aj pri liečbe zápalových kožných ochorení, ako je psoriáza, ekzém, popáleniny a dermatitída. Okrem toho môžu byť uvedené zlúčeniny vhodné na prevenciu kolorektálneho zhubného nádorového ochorenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež inhibujú kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi, a preto je možné ich použiť pri liečbe dysmenorei, predčasných pôrodných sťahov, astmy a bronchitídy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako alternatívu k zvyčajne používaným nesteroidným protizápalovým liečivám najmä v prípadoch, keď uvedené nesteroidné protizápalové liečivá môžu byť kontraindikované, ako je tomu v prípade liečby pacientov trpiacich gastrointestinálnymi chorobami zahŕňajúcimi žalúdočné vredy, gastritídu, lokálnu enteritídu, ulceróznu kolitídu, divertikulitídu, Crohnovu chorobu, zápalové ochorenia čriev a syndróm dráždivého tračníka, gastrointestinálne krvácanie a poruchy koagulácie, choroby obličiek (napríklad zhoršenú funkciu obličiek), a v prípadoch, keď sú vhodnejšie na podanie pred operáciou alebo pred podávaním prostriedkov proti zrážaniu a pri pacientoch náchylných na astmu indukovanú nesteroidnými protizápalovými prostriedkami.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné ďalej použiť na liečbu zápalov u chorôb zahŕňajúcich vaskulárne choroby, migrenózne bolesti hlavy, ložiskovú periarteritidu, tyroiditídu, aplastickú anémiu, Hodgkinovu chorobu, sklerodermiu, diabetes I typu, myastenia gravis, sarkoidózu, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitídu, hypersenzitivitu, konjunktivitídu, gingivitídu, ischémiu myokardu a mŕtvicu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory enzýmu cyklooxygenázy-2, a preto sú vhodné na liečbu chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 uvedených skôr. Uvedené zlúčeniny je možné ďalej použiť na prevenciu neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako účinnú zložku najmenej jeden derivát 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, ako je nosič alebo riedidlo. Aktívna zložka môže tvoriť 0,001 % až 99 % hmotnostných, výhodne 0,01 % až 90 % hmotnostných kompozície v závislosti od podstaty kompozície a od toho, či prípravok je určený na ďalšie riedenie pred aplikáciou.
Výhodne sa kompozície pripravujú vo forme vhodnej na orálne, topické, nazálne, inhalačné, rektálne, perkutánne alebo injekčné podávanie.
Farmaceutický prijateľné prísady, ktoré sa zmiešajú s účinnou zlúčeninou alebo so soľami tejto zlúčeniny a tvoria kompozície podľa vynálezu, sú zložky v odbore známe na toto použitie, a konkrétna voľba prísady závisí okrem iného od predpokladaného spôsobu podávania týchto kompozícií.
Kompozície podľa vynálezu sú zvyčajne formulované a spracované na injekčné podanie a na podávanie per os. Kompozície na orálne podávanie môžu byť vo forme tabliet, retardovaných tabliet, sublingválnych tabliet, toboliek alebo vo forme tekutých prípravkov, ako sú zmesi, tinktúry, sirupy alebo suspenzie, kde všetky formy obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu; uvedené liekové formy je možné pripraviť spôsobmi známymi v odbore.
Pri príprave uvedených kompozícií je možné použiť rozpúšťadlá, ktoré môžu byť tekuté alebo pevné a ktoré sú kompatibilné s aktívnou zložkou, súčasne s farbivami alebo prostriedkami ovplyvňujúcimi chuť a vôňu, ak je to žiaduce. Tablety alebo tobolky výhodne obsahujú od 2 mg do 500 mg účinnej zložky alebo ekvivalentné množstvá jej soli.
Tekuté kompozície vhodné na orálne podávanie môžu byť vo forme roztokov alebo suspenzii. Uvedené roztoky môžu byť vodnými roztokmi obsahujúcimi rozpustnú soľ alebo iný derivát účinnej zložky a v spojení napríklad so sacharózou tak môžu tvoriť sirup. Suspenzie môžu obsahovať nerozpustnú účinnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s vodou a súčasne so suspendačným prostriedkom alebo prostriedkom ovplyvňujúcim chuť a vôňu.
Kompozície na parenterálne injekčné podávanie je možné pripraviť z rozpustných solí, ktoré môžu byť alebo nemusia byť v lyofilizovanom stave a ktoré sa rozpustia vo vodnom prostredí bez pyrogénnych látok alebo v inej vhodnej parenterálnej injekčnej tekutine.
Účinné dávky sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí 10 - 600 mg účinnej zložky na deň. Dennú dávku je možné podávať raz denne alebo vo viacerých podaniach, výhodne v 1 až 4 podaniach denne.
Vynález je ďalej znázornený nasledujúcimi príkladmi, ktoré ale vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) K roztoku 2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metánsulfonylfenyl)-etanónu (1 g; 3,4 mol) v ľadovej kyseline octovej sa pridá kyselina polyfosforečná (10 g) a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml), organický roztok sa následne vysuší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného prostriedku. Získa sa tak 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón (0,5 g) s 1.1. 237 °C (zlúčenina 2 v tabuľke 4).
Príklad 2
a) K roztoku 2,4-difluórfenolu (3,71 g; 29 mmol) a 2-bróm-l-(4-metylsulfanylfenyl) etanónu (7,00 g; 29 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá roztok uhličitanu draselného (5,91 g; 43 mmol) a tetrabutylamóniumhydrogensíranu (0,48 g; 1,4 mmol) vo vode (20 ml). Získaná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Následne sa pridá voda (100 ml), organická fáza sa zleje a alkalická fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organický roztok sa vysuší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný pevný produkt sa premyje etyléterom. Získa sa tak 2-(2,4-difluórfenoxy)-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanón (6,60 g), 1.1. 70-71 °C.
b) K roztoku 2-(2,4-difluórfenoxy)-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu (6,60 g; 22 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá voda (20 ml) a 80 % hexahydrát monoperoxyftalátu horečnatého. Získaná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Následne sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organická fáza sa vysuší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vo forme pevného produktu sa tak získa 2-(2,4-difluórfenoxy)-l-(4-metánsulfonylfenyljetanónu (4,97 g), 1.1. 161 - 163 °C.
c) K roztoku 2-(2,4-difluórfenoxy)-l-(4-metánsulfonylfenyl)etanónu (4,60 g; 14 mmol) v kyseline octovej (70 ml) sa pridá kyselina polyfosforečná (45 g) a reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje s etylacetátom (2 x 100 ml), organický roztok sa vysuší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetát/hexán (1:2) ako elučného prostriedku. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón (0,64 g), t. t. 191 °C, (zlúčenina 45 v tabuľke 4).
Príklad 3
a) Roztok kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoovej (24 g; 63 mmol) v tionylchloride (50 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 2,5 hodiny a nadbytok tionylchloridu sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 4-(dibenzylsulfamoyl)-benzoylchlorid (25 g), ktorý je vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
b) K roztoku N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu (7,37 g; 75,6 mmol) a trietylamínu (21,8 ml; 151 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pomaly pridá druhý roztok, obsahujúci 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoyl chlorid (25 g) v dichlórmetáne (150 ml) a vzniknutá zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pevná hmota sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán-etylacetát 1 : 1 ako elučného prostriedku. Získa sa tak Ν,Ο-dimetylamid kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoovej (22 g), s 1.1. 75 °C.
c) K suspenzii horčíka (2 g; 82,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá pomaly ďalší roztok obsahujúci benzylchlorid (10,4 g; 82,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Po prebehnutí reakcie sa pomaly pridá roztok Ν,Ο-dimetylamidu kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)-benzoovej (7 g; 16,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml), pričom teplota sa udržiava na 0 °C. Reakčná zmes sa následne mieša pri uvedenej teplote pol hodiny, následne sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml), extrahuje sa etyléterom (3 x 75 ml) a organické podiely sa vysušia (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa následne odstráni pri zníženom tlaku a zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán - etylacetát v pomere 1 : 3 ako elučného prostriedku. Získa sa tak N,N-dibenzyl-4-fenylacetylbenzénsul-fónamid (9,4 g), s 1.1.143 °C.
d) K roztoku zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni c) (9,4 g; 20,7 mmol) v ľadovej kyseline octovej (140 ml) sa pridá kyselina polyfosforečná (94 g) a vzniknutá zmes sa zahrieva 16 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 150 ml) a organický roztok sa vysuší (Na2SO4). Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a k zvyšnému oleju sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (38 ml), zmes sa mieša 10 minút pri 0 °C, následne ďalších 60 minút pri laboratórnej teplote a potom sa vleje do ľadovej vody. Vyzrážaná pevná hmota sa oddelí filtráciou a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného prostriedku. Získaný produkt je 4-(6-metyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyran-2-yl)benzénsulfónamid (1,5 g), s 1.1. 218 °C (zlúčenina 54 v tabuľke 4).
Príklad 4
a) K roztoku 3,4-dichlórfenylacetofenónu (5,3 g; 20 mmol) v ľadovej kyseline octovej (90 ml) sa pridá kyselina polyfosforečná (64 g) a získaný roztok sa zahrieva 24 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 75 ml), organický roztok sa vysuší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím hexánu-etylacetátu v pomere 3 : 2 ako elučného prostriedku. Získa sa tak 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-fenyl-6-metylpyran-4-ón (1,68 g), 1.1. 104 °C.
b) Roztok zlúčeniny pripravenej v uvedenom stupni (1,4 g; 4,3 mmol) v kyseline chlórsulfónovej (12 ml) sa zahrieva 1,5 hodiny pri 70 °C, následne sa pomaly vleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Organický roztok sa následne vysuší (Na2SO4), rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšnému oleju, ktorý sa najskôr rozpustí v metanole (10 ml), pomaly sa pridá nasýtený roztok amoniaku v metanole (40 ml). Po hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml), získaný roztok sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím hexánu-etylacetátu 1 : 1 ako elučného prostriedku. Týmto spôsobom sa získa 4-(3-(3,4-dichlórfenyl)-6-metyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl)benzénsulfónamid (0,5 g), t. t. 128 °C (zlúčenina 56 v tabuľke 4).
Príklad 5
a) K roztoku N,N-dibenzyl-4-(2-brómacetyl)benzénsulfónamidu (10,5 g, 23 mmol) a p-chlórfenolu (2,94 g, 23 mmol) v dichlórmetáne (42 mmol) sa pridá uhličitan draselný (4,83 g, 34,7 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (0,42 g, 1,2 mmol) vo vode (140 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 16 hodín. Po ochladení sa zmes zriedi dichlórmetánom (150 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa následne odstráni pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlórfenoxy)-acetyl]benzénsulfónamid (11,7 g) vo forme polotuhého zvyšku, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
b) K roztoku N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlórfenoxy)acetyl]-benzénsulfónamidu (11,7 g, 23 mmol) v kyseline octovej (105 ml) sa pridá kyselina polyfosforečná (75 g) a získaný roztok sa zahrieva 5 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylacetátom (3 x 150 ml) a organická vrstva sa vysuší (Na2SO4). Následne sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšný olej sa rozpustí v H2SO4 (33 ml). Získaná zmes sa mieša 15 minút pri laboratórnej teplote a potom sa vleje do ľadovej vody. Pevný podiel sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu/dichlórmetánu/kyseliny octovej (78 :10:1) ak elučného prostriedku. Týmto spôsobom sa získa 4-[3-(4-chlórfenoxy)-6-metyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl]benzénsulfónamid (0,28 g), 1.1. 221 °C (zlúčenina 57 v tabuľke 4).
Príklad 6
a) K roztoku 3-(2,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ónu (1,7 g, 4,5 mmol) (zlúčenina 13) v dioxáne (45 ml) sa pridá oxid seleničitý (2,2 g; 20 mmol) a zmes sa zahrieva v tlakovej nádobe 1 hodinu pri 180 °C. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného prostriedku. Produkt je 5-(2,4-difluórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd (0,85 g).
b) K roztoku zlúčeniny pripravenej v uvedenom stupni (0,8 g; 2,1 mmol) v kyseline mravčej (6 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (0,17 g; 2,7 mmol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do ľadovej triešte, pridá sa 2 N hydroxid sodný v množstve potrebnom na dosiahnutie hodnoty pH = 7 a uskutoční sa extrakcia etylacetátom (2 x 50 ml). Organický roztok sa vysuší (Na2SO4), rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v anhydride kyseliny octovej (15 ml) a zahrieva sa 3 hodiny pri 150 °C. Následne sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa spracuje dichlórmetánom (50 ml) a vzniknutý roztok sa premyje 2 N hydroxidom sodným (2 x 25 ml). Organický roztok sa následne vysuší (Na2SO4) rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím hexánu-etylacetátu 1 : 1 ako elučného prostriedku. Produkt je 5-(2,4-difluórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbonitril (0,2 g), 1.1. 113 °C (zlúčenina 59 v tabuľke 4).
Príklad 7
a) K roztoku 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ónu (4,0 g, 10,6 mmol) v dioxáne sa pridá oxid seleničitý (5,9 g, 53 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva v dobre uzavretej skúmavke 30 minút pri 180 °C. Po ochladení sa surová zmes prefiltruje cez Celit a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu-hexánu (2:1) ako elučného prostriedku. Získa sa tak 5-(4-chlórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehyd (1,80 g).
b) K roztoku 5-(4-chlórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu (1,8 g, 4,6 mmol) v metanole (30 ml) sa pomaly pridá pri 0 °C tetrahydroboritan sodný (0,26 g, 6,9 mmol). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Následne sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu-hexánu (1 : 1) ako elučného prostriedku. Produkt je 3-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyran-4-ón (0,9 g), 1.1. 120 °C (zlúčenina 60 v tabuľke 4).
Príklad 8
a) K roztoku 3-(4-chlórfenyl)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenylfenyl)pyran-4-ónu (0,5 g, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá metyljodid (0,24 ml, 3,86 mmol) a roztok hydroxidu sodného (0,41 g, 10,3 mmol) a tetrabutylamóniumchlondu (50 ml) vo vode (0,8 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote. Organická vrstva sa následne zriedi dichlórmetánom (20 ml), premyje sa vodou a vysuší sa (Na2SO4). Následne sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získaná pevná hmota sa potom prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného prostriedku. Produkt je 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyran-4-ón (0,15 g), 1.1. 162 °C (zlúčenina 63 v tabuľke 4).
Príklad 9
a) K roztoku dusičnanu strieborného (0,88 g, 5,1 mmol) vo vode (4 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (0,42 g, 6,2 mmol) vo vode (4 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri laboratórnej teplote a potom sa pridá roztok 5-(4-chlórfenyl)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehydu v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a následne sa prefiltruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa následne odstráni pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu/dichlórmetánu/kyseliny octovej (78 : 10 : : 1) ako elučného prostriedku. Produkt je 5-(4-chlórfenyl)-6-(4-metán-sulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina, 1.1. 236 °C (zlúčenina 65 v tabuľke 4).
Príklad 10
a) K roztoku 5-(4-chlórfenyl-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehydu (0,74 g, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pomaly pri 0 °C pridá dietylaminosulfid DAST (0,61 g, 3,8 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri uvedenej teplote 1 hodinu a 16 hodín pri laboratórnej teplote. Následne sa zmes zriedi dichlórmetánom (10 ml). Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu/hexánu (1 : 1) ako elučného prostriedku. Získa sa 3-(4-chlórfenyl)-6-difluórmetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-pyran-4-ón (0,1 g), s 1.1. 168 - 170 °C (zlúčenina 67 v tabuľke 4).
Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu všeobecného vzorca (I) uvedené nižšie v tabuľke 4 sa pripravia spôsobom opísaným vo vyššie uvedených príkladoch, ale s použitím príslušných východiskových zložiek.
Tabuľka 4
Zlúčenina RI x R2 R3 Spôsob príklad Teplota topenia (°C)
1 ch3 ednoduchá väzba c6h5 ch3 1 185
2 ch3 tl 4-FCÄ ch3 1 237
3 ch3 II 3-FC-H( ch3 1 182
4 ch3 II 2-FC£Hť ch3 1 136-137
5 ch3 II 4-ClC£H< ch3 1 182
6 ch3 11 3-C1CsH4 ch3 1 131
7 ch3 H 2-ClC6H( ch3 1 148
8 CH 3 11 4-BrCeH4 ch3 1 198
9 ch3 II 3-BrC6H( ch3 1 178
10 ch3 II 4-CH3C6Hť ch3 1 205
11 ch3 II 3-CH3C6H< ch3 1 126
12 ce3 11 2-CH3C6H4 ch3 1 91-93
13 ch3 II 4-CF3CÄ ch3 1 172
14 CH, (1 2,3-diFC6H3 ce3 1 187
15 CH, II 2,4-diFC6H3 1 208
16 ch3 II 3,4-diFC6H3 ch3 1 207
17 CH3 II 3,5-diFC6H3 ch3 1 210
18 ch3 11 2,5-diFC6H3 ch3 1 183
19 ch3 II 2,6-diFC6H3 ch3 1 206
Tabuľka 4 - pokračovanie
Zlúčenina R1 x R2 R3 Spôsob príklad Teplota topenia (’C)
20 ch3 II 2,3-diClCeH3 ch3 1 200
21 ch3 ti 2,4-diClC£H3 ch3 1 203
22 ch3 II 3,4-diClC{Hj ch3 1 156
23 ch3 jednoduchá väzba 2,5-diClC6H, ' ch3 1 230
24 ch3 11 2,6-diClC-H, ch3 1 186
25 ch3 11 6-F,2-ClC6H, CH, 1 177
26 CH, tt 2-F,4-ClC£H3 ch3 1 171
27 ch3 u 4-F/2-C1CíH, CH, 1 113
28 ch3 II 4-Cl,3- CH3C£H, ch3 1 98-99
29 ch3 tt 3-Cl,4- ch3c£h3 ch3 1 176
30 ch3 II 3-F,4- CH3OC6H, ch3 1 137
31 ch3 11 3-Cl,4- CH3OC5H, ch3 1 116
32 ch3 « í-c3h, ch3 1 108
33 CHj If C6Hn (cyklohexyl) ch3 1 98-99
34 ch3 tt 2- naftyl ch3 1 122-123
35 CH, II 2-indanyl ch3 1 169
36 ch3 II 2-tetrahydronaftyl ch3 1 103
37 ch3 CH, c6h5 CrL· X 137
38 ch3 0 c6h5 ch3 2 169
39 ch3 0 4-FCsH4 ch3 2 189
40 ch3 0 2-FC6H< ch3 2 178
Tabuľka 4 - pokračovanie
Zlúčenina R1 x R2 R3 Spôsob príklad Teplota topenia (°C)
41 ch3 0 4-ClC6H4 CH3 2 196
42 ch3 0 2-ClC6H4 ch3 2 198
43 ch3 0 4-BrC6H4 ch3 2 188
44 ch3 0 4-CH3C6H, ch3 2 183
45 c.% 0 2,4-dÍFC6H3 ch3 2 191
46 ch3 0 3,4-díFC6H3 ch3 2 194
47 ch3 0 2,5-diFC6H3 CH, 2 189
48 ch3 0 2,6-diFC6H3 ch3 2 169
49 ch3 0 3,4-diClC6H3 ch3 2 177
50 ch3 0 2,6-diClC6H3 ch3 2 170
51 ch3 0 4-C1.3- CH3CeH3 ch3 2 183
52 ch3 0 2,3,6triClCÉH, ch3 2 216
53 ch3 0 2,4,6- triClCjH, ch3 2 171
54 nh2 jednoduchí väzba t c6h5 ch3 3 218
55 nh2 1i 4-FC6H4 ch3 3 247
56 nh2 11 3,4-diClCeH3 ch3 4 128
57 NH, 0 4-ClC6H, ch3 5 221
58 ch3 jednoduch väzba á 4-CLC6H( CN 6 189
59 ch3 tl 2,4-diFCEH3 CN 6 113
60 ch3 II 4-ClC6H< ch2oh 7 120
61 ch3 ri 4-BrCjH, ch2oh 7 128-129
62 ch3 u 2,4-diFC6H3 ch2oh 7 173-175
Tabuľka 4 - pokračovanie
Zlúčenine R1 x R2 R3 Spôsob príklad Teplota topenia (eC)
63 ch3 It 4-ClCťH4 CH2O- ch3 8 162
64 ch3 tl 2,4-diPCeH3 CHjOch3 8 184
65 ch3 υ 4-ClC6H< COOH 9 236
66 ch3 M 2,4-diFC6H3 COOH 9 241
67 ch3 Π 4-ClC6H4 cf2h 10 168-170
Príklady 11 a 12 sú príkladmi farmaceutických kompozícií podľa vynálezu a spôsobov ich prípravy.
Príklad 11
Tobolky s obsahom 100 mg 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ónu (účinná zložka) v jednej tobolke sa pripravia s nasledujúcim zložením uvedeným pre 25 000 toboliek:
účinná zložka laktóza-monohydrát koloidný oxid kremičitý kukuričný škrob stearan horečnatý
2,5 kg kg
0,05 kg
0,5 kg
0,1 kg
Postup:
Uvedené zložky sa preosejú sitom 60 mesh a vnesú sa do vhodného miešacieho zariadenia a následne sa zmes rozdelí do 25 000 želatínových toboliek.
Príklad 12
Tablety s obsahom 50 mg 3-(2,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ónu (účinná zložka) v jednej tablete sa pripravia s nasledujúcim zložením uvedeným pre 100 000 tabliet:
účinná zložka laktóza sušená rozprašovaním mikrokryštalická celulóza stearylfumarát sodný koloidný oxid kremičitý karboxymetylškrob
Postup:
Všetky uvedené zložky sa vo forme práškov preosejú sitom so svetlosťou oka 0,6 mm, miešajú sa 20 minút vo vhodnom miešacom zariadení a následne sa zlisujú na tablety s hmotnosťou 300 mg s použitím matrice a raznice na prípravu tabliet s priemerom 9 mm s fazetou.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (D, v ktorom
    R1 znamená Cj-C4 alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4R5, v ktorej R4 a R5 každý nezávisle znamená atóm vodíka alebo CrC4 alkylovú skupinu;
    R2 znamená CrC4 alkylovú skupinu, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo CrC4 alkylovými, trifluórmetylovými skupinami, hydroxy-, CrC4 alkoxyl, metyltio-, amino-, alebo mono- alebo di(CrC4 alkyljaminoskupinami, hydroxy(CrC4 alkyljovými alebo hydroxykarbonylovými skupinami;
    R3 znamená metylovú, hydroxymetylovú, (CrC4 alkoxyjmetylovú, (C3-C7 cykloalkoxyjmetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu CH2-R6, v ktorej R6 znamená CrC4 alkylovú skupinu; a
    X znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu; alebo farmaceutický prijateľnú soľ opísanej zlúčeniny.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená nesubstituovanú CrC4 alkylovú skupinu alebo NH2, R2 znamená rozvetvenú CrC4 alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, CrC4 alkylovými skupinami a/alebo C|-C4 alkoxyskupinami, RJ znamená nesubstituovanú Cj-C4 alkylovú, nitrilovú, hydroxymetylovú, metoxymetylovú, difluórmetylovú alebo hydroxykarbonylovú skupinu a X znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R1 znamená metylovú skupinu, R2 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z atómov halogénu, metoxyskupín a metylových skupín a R3 znamená metylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu alebo difluórmetylovú skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej R2 znamená fenylovú skupinu substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z atómov halogénu, metoxyskupín a metylových skupín, pričom jeden zo substituentov je v polohe 4-,
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej R2 znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo dvoma atómami halogénu, z ktorých aspoň jeden je v polohe 4- alebo v polohe 2-.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je jedna z týchto zlúčenín: 3-(4-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-fluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-brómfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,4-difluórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3,4-dichlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(3-chlór-4-metylfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
    2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-fenoxypyran-4-ón,
    3- (4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-fluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2-chlórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón,
    2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(4-metylfenoxy)-pyran-4-ón,
    3- (2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(2,5-difluórfenoxy)-2-(metánsulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyran-4-ón, 3-(4-chlórfenyl)-6-difluórmetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyran-4-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) v prípade, keď R1 znamená C|-C4 alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4R5, v ktorej R4 a R5 každý nezávisle znamená Ci-C4 alkylovú skupinu, R3 znamená metylovú skupinu a R2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, reakciu karbonylového derivátu všeobecného vzorca (III):
    (Hl), v ktorom Rla znamená CrC4 alkylovú skupinu alebo skupinu -NR4aR5a, v ktorej R4a a R5a každý nezávisle znamená CrC4 alkylovú skupinu a R2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, s nadbytkom bezvodej kyseliny octovej a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 100 °C do 150 °C;
    b) v prípade, keď R1 znamená CrC4 alkylovú skupinu, R3 znamená metylovú skupinu, X má význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5 s výhradou, že neznamená atóm síry a R2 má význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, reakciu merkaptoderivátu všeobecného vzorca (VIII):
    (VIII), v ktorom Rlb znamená CrC4 alkylovú skupinu, Xb má význam uvedený pre X v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5 s výhradou, že neznamená atóm síry, a R2 má význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, s oxidačným prostriedkom;
    c) v prípade keď R1 znamená skupinu -NR4R5, R3 znamená metylovú skupinu, a R2, R4, R5 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, reakciu chlórsulfonylového derivátu všeobecného vzorca (X):
    v ktorom R2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, s amínom všeobecného vzorca (XI):
    R4-NH-R5 (xi), v ktorom R4 a R’ majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5; alebo
    d) v prípade, keď R1 znamená skupinu -NR4R5, v ktorej R4 a R5 znamenajú vodík, R3 znamená metylovú skupinu a R2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, debenzyláciu zodpovedajúceho Ν,Ν-dibenzylového derivátu všeobecného vzorca (XIV): (XIV), v ktorom R2 a X majú význam definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie pri liečení organizmu človeka alebo zvieraťa terapiou.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie bolesti, horúčky alebo zápalu, na inhibíciu kontrakcie hladkého svalstva indukovanej prostanoidmi alebo na prevenciu kolorektálnych zhubných nádorových ochorení alebo neurodegeneratívnych chorôb.
SK370-2001A 1998-09-25 1999-09-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie SK286471B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9802011A ES2154561B1 (es) 1998-09-25 1998-09-25 Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES009900619A ES2168895A1 (es) 1999-03-26 1999-03-26 Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
PCT/EP1999/006873 WO2000018753A1 (en) 1998-09-25 1999-09-16 2-phenylpyran-4-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3702001A3 SK3702001A3 (en) 2001-12-03
SK286471B6 true SK286471B6 (sk) 2008-11-06

Family

ID=26155180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK370-2001A SK286471B6 (sk) 1998-09-25 1999-09-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6518303B2 (sk)
EP (1) EP1115716B1 (sk)
JP (1) JP4717211B2 (sk)
KR (1) KR100806684B1 (sk)
CN (1) CN1202104C (sk)
AR (1) AR021826A1 (sk)
AT (1) ATE230405T1 (sk)
AU (1) AU765653B2 (sk)
BG (1) BG65308B1 (sk)
BR (1) BR9913939A (sk)
CA (1) CA2345069C (sk)
CO (1) CO5140127A1 (sk)
CZ (1) CZ300357B6 (sk)
DE (1) DE69904738T2 (sk)
DK (1) DK1115716T3 (sk)
EE (1) EE04812B1 (sk)
EG (1) EG23802A (sk)
ES (1) ES2190252T3 (sk)
HK (1) HK1034961A1 (sk)
HU (1) HUP0104620A3 (sk)
ID (1) ID28624A (sk)
IL (1) IL142087A0 (sk)
MX (1) MXPA01003069A (sk)
MY (1) MY121793A (sk)
NO (1) NO327987B1 (sk)
NZ (1) NZ510625A (sk)
PE (1) PE20001067A1 (sk)
PL (1) PL346895A1 (sk)
RU (1) RU2232158C2 (sk)
SI (1) SI1115716T1 (sk)
SK (1) SK286471B6 (sk)
TR (1) TR200100852T2 (sk)
TW (1) TW587079B (sk)
WO (1) WO2000018753A1 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US304728A (en) * 1884-09-09 Maubice hellwig
CH524611A (de) * 1969-12-31 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
IL59748A (en) 1979-04-05 1983-11-30 Lilly Industries Ltd 5-substituted pyranone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
JPS5834446B2 (ja) * 1979-05-22 1983-07-27 三省製薬株式会社 消炎剤
JPH0768234B2 (ja) * 1989-12-14 1995-07-26 久光製薬株式会社 コウジ酸エステル誘導体
WO1992000290A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
JPH04173391A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Sanyo Chem Ind Ltd 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料
DE4103904C2 (de) * 1991-02-08 1995-06-14 Analyticon Ges Fuer Chemische Neue Arzneimittel aus Gamma-Pyronen, Gamma-Pyridonen sowie Gamma-Thiopyronen
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
CA2174124A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 John Michael Domagala Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JPH11501049A (ja) 1995-04-04 1999-01-26 グラクソ、グループ、リミテッド イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
WO1996041626A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
EP2017266A1 (en) * 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
SI1115716T1 (en) 2003-06-30
EP1115716B1 (en) 2003-01-02
CN1324352A (zh) 2001-11-28
US6518303B2 (en) 2003-02-11
BG105373A (en) 2001-11-30
PE20001067A1 (es) 2000-10-23
AR021826A1 (es) 2002-08-07
ID28624A (id) 2001-06-21
JP2002525364A (ja) 2002-08-13
NZ510625A (en) 2002-12-20
RU2232158C2 (ru) 2004-07-10
WO2000018753A1 (en) 2000-04-06
IL142087A0 (en) 2002-03-10
KR20010075369A (ko) 2001-08-09
AU765653B2 (en) 2003-09-25
CO5140127A1 (es) 2002-03-22
NO20011512D0 (no) 2001-03-23
MY121793A (en) 2006-02-28
EE04812B1 (et) 2007-04-16
MXPA01003069A (es) 2002-07-02
HUP0104620A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104620A3 (en) 2003-01-28
CA2345069A1 (en) 2000-04-06
BR9913939A (pt) 2001-06-12
NO20011512L (no) 2001-05-25
PL346895A1 (en) 2002-03-11
SK3702001A3 (en) 2001-12-03
ATE230405T1 (de) 2003-01-15
NO327987B1 (no) 2009-11-02
KR100806684B1 (ko) 2008-02-26
DK1115716T3 (da) 2003-02-24
DE69904738T2 (de) 2003-04-30
TW587079B (en) 2004-05-11
TR200100852T2 (tr) 2001-10-22
JP4717211B2 (ja) 2011-07-06
AU6084799A (en) 2000-04-17
HK1034961A1 (en) 2001-11-09
CA2345069C (en) 2009-03-10
EP1115716A1 (en) 2001-07-18
ES2190252T3 (es) 2003-07-16
EG23802A (en) 2007-08-22
EE200100173A (et) 2002-08-15
US20020045644A1 (en) 2002-04-18
CZ20011058A3 (cs) 2001-08-15
CZ300357B6 (cs) 2009-04-29
DE69904738D1 (de) 2003-02-06
CN1202104C (zh) 2005-05-18
BG65308B1 (bg) 2008-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
SK286471B6 (sk) Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6869968B1 (en) 2-(3H)-oxazolone derivatives and their use as COX-2 inhibitors
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
HU184851B (en) Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
SK137598A3 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
US6743816B2 (en) Imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
JP2001516750A (ja) 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体
DE60103859T2 (de) 2-Phenylpyran-4-on Derivat
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110916