JP4717211B2 - ２−フェニルピラン−４−オン誘導体 - Google Patents
２−フェニルピラン−４−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4717211B2 JP4717211B2 JP2000572213A JP2000572213A JP4717211B2 JP 4717211 B2 JP4717211 B2 JP 4717211B2 JP 2000572213 A JP2000572213 A JP 2000572213A JP 2000572213 A JP2000572213 A JP 2000572213A JP 4717211 B2 JP4717211 B2 JP 4717211B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methanesulfonylphenyl
- methylpyran
- formula
- group
- methyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
本発明は治療で用いるに有用な新規な２−フェニルピラン−４−オン誘導体、それの製造方法そしてそれを含有させた薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に関する。
【０００２】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を非選択的に阻害すると、炎症に関連していてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が仲介するプロスタグランジンの過産出が防止されるが、それと同時に、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）が大きく仲介する特定組織の健康に必要な基礎レベルのプロスタグランジンが組織から失われることが知られている。非ステロイド系抗炎症薬はＣＯＸの非選択的阻害剤であり、この理由で、それは腎臓の血液流を低下させ、血小板の機能を低下させ、消化不良および胃潰瘍を起こさせると言った副作用を有する。
【０００３】
我々は、ここに、特定の２−フェニルピラン−４−オン誘導体がＣＯＸ−２をＣＯＸ１より優先して選択的に阻害することでＣＯＸ−２が仲介する病気、例えば炎症、痛み、熱および喘息の治療で用いるに有用であることに加えて副作用が少ないことを見いだした。
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化９】
【０００６】
［式中、
Ｒ1は、アルキルまたは−ＮＲ4Ｒ5基を表し、ここで、Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基を表すか、或は未置換または１つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ3は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基またはＣＨ2−Ｒ6基（ここで、Ｒ6はアルキル基を表す）を表し、そして
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表す］
で表される２−フェニルピラン−４−オン化合物またはそれの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
基Ｒ1からＲ6に関連して記述したアルキル基および部分、例えばアルコキシ、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基などに存在するアルキル部分は、通常、炭素原子を１から６、特に１から４個含む「低級」アルキルであり、その炭化水素鎖は分枝しているか或は直鎖である。好適なアルキル基そして関係する場合にはアルキル部分には、メチル、エチル、プロピル（ｉ−プロピルを包含）およびブチル（ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｓ−ブチルを包含）が含まれる。
【０００８】
１つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基で置換されているフェニル基の場合、このフェニル環は１、２、３、４または５個の置換基、好適には１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はこの上に挙げた可能な置換基から独立して選択可能である。このフェニル基（Ｘに結合しているか或はピラン−４−オン環の１位に結合している）の残りの位置のいずれか、即ち２、３、４、５また６位が置換されていても構わない。フェニル基が置換基を２つ以上持つ場合、これらの置換基の位置は如何なる位置の組み合わせであってもよい。例えば置換基を２つ持つフェニル基の場合、置換基の位置は２と３、２と４、２と５、２と６、３と４または３と５位であってもよい。
【０００９】
特にＲ2が分枝アルキル、Ｃ3−Ｃ7（好適にはＣ3、Ｃ5またはＣ6）シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基、未置換のフェニル基、または１つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基、好適にはメトキシ基および／またはアルキル基、好適にはメチル基で置換されているフェニル基を表すのが好適である。このフェニル基は置換基を好適には１、２または３つ、より好適には置換基を１または２つ持つ。ハロゲン原子を好適にはフッ素、塩素および臭素原子から選択する。Ｒ2が１つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基および／またはアルキル基で置換されているフェニル基である場合、好適には、前記置換基の１つはフェニル基の４位に位置する。Ｒ2が１または２つのハロゲン原子で置換されているフェニル基である場合、好適には、このような置換基の少なくとも１つは２位または４位に位置する。
【００１０】
Ｒ1が独立して未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、好適にはメチルまたはＮＨ2基（即ち前記式中のＲ4およびＲ5の両方が独立してＨ原子を表す）を表すのが好適である。
【００１１】
また、Ｒ3が独立して未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、好適にはメチル、ニトリル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルオロメチル基またはヒドロキシカルボニル基を表すのもが好適である。
【００１２】
更に、Ｘが独立して単結合、酸素原子またはメチレン基、より好適には単結合または酸素原子を表すのも好適である。
【００１３】
本発明の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の具体例には下記が含まれる：
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｐ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｍ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｏ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ナフタレン−２−イルピラン−４−オン、
４−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、
そして表４に具体的に示す化合物の全て、そしてそれらの薬学的に許容される塩。
【００１４】
卓越して興味の持たれるものは下記である：
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、および
それらの薬学的に許容される塩。
【００１５】
本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物の製造方法も提供するが、これはＲ3の定義に依存する。Ｒ3がメチル基の時、Ｒ1の定義に応じて式（Ｉ）で表される化合物を調製する。従って、Ｒ3がメチル基でありそしてＲ1がアルキルまたは−ＮＲ4Ｒ5基［ここで、Ｒ4およびＲ5はアルキル基である］である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１０】
【００１７】
［式中、Ｒ1aは、アルキルまたは−ＮＲ4aＲ5a基であり、ここで、Ｒ4aおよびＲ5aは各々独立してアルキル基であり、そしてＲ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造は、式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化１１】
【００１９】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表されるカルボニル誘導体を過剰量の氷酢酸およびポリ燐酸と一緒に１００℃から１５０℃の温度で反応させることを含んで成る。
【００２０】
前記式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル誘導体は文献（ＥＰ−Ａ−７１４８８３；ＷＯ９６／０６８４０；ＷＯ９６／３１５０９およびＤＥ−２０６４５２０）で良く知られている方法を用いて入手可能であるか、或はＸが酸素または硫黄原子を表す時には、式（ＩＶ）：
【００２１】
【化１２】
【００２２】
［式中、Ｒ1aは、この上で定義した通りであり、そしてＹは、塩素または臭素原子を表す］
で表されるフェナシル誘導体を式（Ｖ）：
ＨＸa−Ｒ2 (V)
［式中、Ｒ2は、この上で定義した通りであり、そしてＸaは、酸素または硫黄原子である］
で表されるヒドロキシもしくはメルカプト誘導体と反応させることで入手可能である。
【００２３】
前記式（ＩＶ）で表されるフェナシル誘導体と前記式（Ｖ）で表される中間体化合物の反応は、この２つの出発材料の混合物を相移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの存在下の場合により塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンと水の溶媒混合物中で１５℃から３０℃の温度に加熱することで実施可能である。
【００２４】
また、Ｘが硫黄原子以外の式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル誘導体も、式（ＶＩ）：
【００２５】
【化１３】
【００２６】
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は、この上で定義した通りであり、そしてＸbは、単結合、酸素原子またはメチレン基である］
で表されるチオ誘導体を酸化剤、好適にはモノパーオキシフタル酸マグネシウムまたは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることで調製可能である。この反応を好適には１０℃から４０℃の温度の有機溶媒、例えば塩化メチレンとメタノールまたはエタノールの混合物など中で実施する。
【００２７】
本発明は、また、Ｒ3がメチル基であり、Ｒ1がアルキル基でありそしてＸが硫黄原子以外である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＶＩＩ）：
【００２８】
【化１４】
【００２９】
［式中、Ｒ1bは、アルキル基であり、そしてＲ2およびＸbは、この定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（ＶＩＩＩ）：
【００３０】
【化１５】
【００３１】
［式中、Ｒ1b、Ｒ2およびＸbは、この定義した通りである］
で表されるメルカプト誘導体を酸化剤、好適にはモノパーオキシフタル酸マグネシウムまたは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させる。
【００３２】
前記式（ＶＩＩＩ）で表されるメルカプト誘導体と前記酸化剤の間の反応を、この上に式（ＶＩ）で表される化合物に関して開示したように、好適には１０℃から４０℃の温度の有機溶媒、例えば塩化メチレンとメタノールまたはエタノールの混合物など中で実施する。
【００３３】
本発明は、追加的に、Ｒ1が−ＮＲ4Ｒ5基でありそしてＲ3がメチル基でありる式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＩＸ）：
【００３４】
【化１６】
【００３５】
［式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（Ｘ）：
【００３６】
【化１７】
【００３７】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表されるクロロスルホニル誘導体を式（ＸＩ）：
Ｒ4−ＮＨ−Ｒ5 (XI)
［式中、Ｒ4およびＲ5は、この上で定義した通りである］
で表されるアミンと反応させる。
【００３８】
この反応を好適には１０℃から４０℃の温度で実施する。
【００３９】
前記式（Ｘ）で表されるクロロスルホニル誘導体は、例えば、式（ＸＩＩ）：
【００４０】
【化１８】
【００４１】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される化合物とクロロスルホン酸を好適には８０℃から１２０℃の温度で反応させると生じ得る。
【００４２】
本発明は、更に、Ｒ3がメチル基でありそしてＲ1が−ＮＲ4Ｒ5基［ここで、Ｒ4およびＲ5は水素である］である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＩＩＩ）：
【００４３】
【化１９】
【００４４】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（ＸＩＶ）：
【００４５】
【化２０】
【００４６】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される相当するＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体に脱ベンジル化を受けさせる。
【００４７】
この脱ベンジル化を好適にはトリフルオロ酢酸、硫酸またはメタンスルホン酸を過剰量で用いて０℃から１２０℃の温度で実施する。
【００４８】
前記式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、この上に示した方法に従い、Ｒ4およびＲ5（またはＲ4aおよびＲ5a）の両方がベンジル基を表す適切な出発材料を用いて実施可能である。
【００４９】
本発明の化合物の調製で用いる式（ＩＶ）および（ＶＩ）で表される中間体の調製は文献、例えばＭ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，１９５９頁（１９６６）およびＷＯ−９６０６８４０に開示されている方法を用いて実施可能である。
【００５０】
前記式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）で表される化合物である中間体の調製は、前記式（ＩＩ）で表される化合物の調製で開示した方法と同じ方法を用い、適切な出発材料を用いて実施可能である。
【００５１】
Ｒ3がメチル基以外である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の調製は下記の図式で表される方法を用いて実施可能である：
【００５２】
【化２１】
【００５３】
前記図式で分かるであろうように、Ｒ3がメチル基以外である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体、即ち式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、Ｒ3がメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶ）で表される化合物を用いると生じ、これの製造方法に関してはこの上に開示した。第一段階において、圧力槽内で、式（ＸＶ）で表される化合物に酸化剤、例えば二酸化セリウムなどを用いた処理を有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど中で１００℃から１９０℃の温度で受けさせる。相当する式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドが得られ、これを出発材料として用いてＲ3がメチル基以外の式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００５４】
Ｒ3がヒドロキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、相当するアルデヒド（ＸＶＩ）と酸化剤、例えば重クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンなどを−５℃から３５℃の範囲の温度の有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエタノールなど中で反応させると生じる。この得た化合物（ＸＶＩＩ）を出発材料として用いてＲ3がトリフルオロメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。この反応を、圧力槽内で、化合物（ＸＶＩＩ）を四フッ化硫黄とフッ化水素の混合物と一緒に場合により有機溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で２０℃から１４０℃の温度で反応させることで実施する。
【００５５】
Ｒ3がヒドロキシメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＩＸ）で表される化合物は、化合物（ＸＶＩ）に水素化ホウ素または水素化アルミニウム、好適にはナトリウムボロハイドライドを用いた還元を１０℃から４０℃の温度の溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で受けさせると生じる。化合物（ＸＩＸ）と式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｚ−Ｒ7 (XXIII)
［式中、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子を表しそしてＲ7はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはベンジル基を表す］
で表される適切なハロゲン化物を更に反応させると、Ｒ3がアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチルまたはベンジルオキシメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸ）で表される化合物が生じる。この反応をナトリウムもしくはカリウムの水素化物またはアミドの存在下で２０℃から１２０℃の温度の有機溶媒、例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど中で実施する。
【００５６】
また、式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドを出発材料として用いて、Ｒ3がニトリル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸＩ）で表される化合物も得る。この反応を、第一段階で、アルデヒド（ＸＶＩ）に塩酸ヒドロキシルアミンおよび蟻酸を用いた処理を８０℃から１２０℃の温度で受けさせることを通して実施する。その結果として生じたオキシム誘導体を単離して、過剰量の無水酢酸と一緒に１００℃から１８０℃の温度に加熱する。
【００５７】
Ｒ3がジフルオロメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドをフッ化反応体、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄などまたは四フッ化硫黄とフッ化水素の混合物と一緒に場合により有機溶媒、例えば塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンなどの存在下で０℃から１３０℃の温度で反応させると生じる。
【００５８】
また、Ｒ3がＣＨ2−Ｒ6基である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体、即ち式（ＸＸＩＶ）で表される化合物も式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドを用いた２段階方法で生じる。第一段階で、アルデヒド（ＸＶＩ）とトリフェニルホスフィン誘導体（ＸＸＶ）を溶媒、例えばジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で１５℃から前記溶媒の沸点に及ぶ温度で反応させる。この方法の第二段階で、前記の結果として生じた化合物に水添を触媒、例えば活性炭に支持させたパラジウムなどの存在下で受けさせる。この反応を１５℃から４０℃の温度の溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの存在下で実施する。
【００５９】
塩基性基が存在する式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体に有機もしくは無機酸、例えば蟻酸、酒石酸、こはく酸または塩酸などを用いた処理を本質的に公知の方法で受けさせることでそれを薬学的に許容される塩、好適には酸付加塩などに変化させることができる。また、Ｒ3がヒドロキシカルボニル基を表す式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体を例えばアルカリ金属の水酸化物と反応させることで、それをアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムなどとの薬学的に許容される塩に変化させることも可能である。
【００６０】
以下に示す生物学的試験およびデータを用いて本発明のさらなる説明を行う。
ヒト全血におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性
血液抽出に先立って少なくとも７日間に渡って如何なる非ステロイド系（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ）抗炎症薬も服用していない健康な志願者から新鮮な血液を採取してヘパリン（１ｍｌ当たり２０単位のヘパリン）を加えておいた管に入れた。ＣＯＸ−１活性の測定では、５００μｌ分量の血液を５μｌの媒体（ジメチルスルホキサイド）または５μｌの試験化合物のいずれかと一緒に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを止める２０分前にカルシウムイオノファＡ２３１８７（２５μＭ）を加えた。血漿を遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分間）で分離した後、酵素免疫定量キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＴＸＢ2レベルの測定を行う時まで−３０℃に保持した。各化合物を５から６種類のいろいろな濃度でインキュベートすることで化合物の効果を３測定で評価した。ＩＢＭコンピューターに組み込んだＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用いた非線形回帰でＩＣ50値を得た。
【００６１】
ＣＯＸ−２活性の測定では、５００μｌ分量の血液をＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）の存在下３７℃で２４時間インキュベートすることでＣＯＸ−２発現を誘導した（Ｐａｔｒｉａｇｎａｎｉ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７１；１７０５−１７１２（１９９４））。血漿を遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分間）で分離した後、酵素免疫定量キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＰＧＥ2レベルの測定を行う時まで−３０℃に保持した。各化合物（５μｌ分量）を５から６種類のいろいろな濃度で用いてＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることで阻害剤の効果を３測定で評価した。ＩＢＭコンピューターに組み込んだＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用いた非線形回帰でＩＣ50値を得た。
抗炎症活性（アジュバント関節炎）
食料と水を自由に摂取できるようにした体重が１７５−２００ｇのオスＷｉｓｔａｒラットを用いた。０日目、前記動物にヒト型結核菌がパラフィンオイルに入っている懸濁液の足裏内注射を左後足に受けさせた（０．５ｍｇ／ラット）。非関節炎対照ラットの群にはパラフィンオイルのみを注射した。関節炎を誘発して１１日後および１４日後に各ラットの後足の体積を水体積変動記録器で測定した。前記時間の間に足の体積が増加した動物を選択した。ラットを平均足体積が等しくかつ標準偏差がほぼ等しい８匹から成る群に分けた。
【００６２】
試験化合物を７日間（１４日から２０日）に渡って日に一度ｐ．ｏ．投与した。非関節炎および関節炎対照ラットには媒体のみを７日間に渡って受けさせた。最後の投与（２１日目）を行って２０時間後に後足の体積を測定した。体重を２日毎に測定した。
【００６３】
結果を関節炎媒体対照および非関節炎媒体対照の両方を考慮して各処置群の炎症（足体積）の抑制パーセントとして表した。統計学的調査でＡＮＯＶＡ試験を用いた。
潰瘍発生活性
動物：体重が約１５０−１７５ｇのオスＷｉｓｔａｒラット（Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ，Ｕ．Ｋ．，Ｌｔｄ．）を用いた。動物を室温（２２±１℃）で１２：１２時間の明−暗サイクル（７：００ａｍに光）に維持した。食料と水を任意に与えた。
手順：化合物を経口ルートで連続４日間に渡って日に１回投与した。薬剤投与前の各ラットの体重を毎日検査した。最後の投薬を行って２４時間後に動物に麻酔をかけそしてヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）を抗凝固剤として用いた心臓穿刺で血液を１ｍｌ抽出した。ヘマトクリットのパーセントを測定した。腸を取り出し、縦方向に開けて穏やかに洗浄した。パラメトリックスケール（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｅ）を用いて腸の壊食のひどさを顕微鏡で検査し、０から３の範囲の病変指数（０：潰瘍無し、１：潰瘍が＜１０、２：潰瘍が１０−２５、３：潰瘍が＞２５）を用いて穴が開いた腸潰瘍および穴が開いていない腸潰瘍の数を評価した。このプロトコルを用いた時には胃潰瘍は全く観察されない。
【００６４】
前記処置を各実験でランダムに行った。ＡＮＯＶＡ試験を用いて結果を媒体処置群で得た結果と比較した。
結果
生物学的評価で得た結果を表１、２および３に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
インドメタシンは１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸である。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
表１に示したように、式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体は効力のある選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるが、対照化合物であるインドメタシンはＣＯＸ−２阻害剤としてかつＣＯＸ−１阻害剤として同じ効力を示す。式（Ｉ）で表される化合物は低いＣＯＸ−１阻害活性を示すことから重要な抗炎症活性を与え（表２参照）、かつ通常用いられる非ステロイド系抗炎症薬に比べて有害な副作用［例えば胃腸毒性（表３参照）、腎臓副作用、出血時間に対する効果を低くすること、そしてアスピリン感受性被験体に喘息を誘発すること］の度合が有意に低いと言った利点を示す。
【００７０】
従って、本発明の化合物は、好適には、哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトＣＯＸ−２の選択的阻害剤である。本発明の化合物はまた好適には哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトＣＯＸ−１に対して示す阻害活性も低い。阻害活性は典型的にインビトロアッセイ、例えばこの上に記述した如きアッセイで測定可能である。
【００７１】
本発明の好適な化合物がＣＯＸ−２に関して示すＩＣ50値は５μＭ未満、好適には３μＭ未満、より好適には２．５μＭ未満である。また、本発明の好適な化合物がＣＯＸ−１に関して示すＩＣ50値は１０μＭを越え、好適には２０μＭを越える。ＣＯＸ−１の阻害よりもＣＯＸ−２の阻害に選択的であることを示す指標としてのＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50値の比率は、好適には２０、３０または５０よりも大きく、より好適には８０、９０または１００よりも大きい。
【００７２】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物をヒトまたは動物体を治療、特に痛み、熱または炎症を治療するか、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を抑制するか或は結腸直腸癌または神経変性病を予防する処置法で用いることも提供する。
【００７３】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を痛み、熱または炎症の治療、プロスタノイド誘発平滑筋収縮の抑制、または結腸直腸癌または神経変性病の予防で用いられる薬剤の製造で用いることも提供する。
【００７４】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、いろいろな状態の痛み、熱および炎症の軽減で用いるに有用であり、それらには、リュウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関係した症状、普通の風邪、軽い背中と首の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液のう炎、腱炎、外科および歯科処置後の外傷、および関節炎（リュウマチ関節炎、変形性関節症、通風関節炎、脊椎関節症、全身性エリトマトーデスおよび若年性関節炎を包含）、そして骨吸収が含まれる。それらをまた皮膚炎症障害、例えば乾癬、湿癬、火傷および皮膚炎などの治療で用いることも可能である。加うるに、前記化合物を直腸結腸癌の予防で用いることも可能である。
【００７５】
前記式（Ｉ）で表される化合物はまたプロスタノイド誘発平滑筋収縮も抑制し、従ってこれらを月経困難、早産、喘息および気管支炎の治療で用いることも可能である。
【００７６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、通常の非ステロイド系抗炎症薬の代替品として使用可能であり、特にそのような非ステロイド系抗炎症薬に対して禁忌を示し得る場合にも使用可能であり、例えば胃腸障害［消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、Ｃｒｏｈｎ病、炎症性腸症候群および感応性腸症候群、胃腸出血および凝血障害を包含］、腎臓病（例えば腎臓機能悪化）、外科手術または抗凝血薬を服用する前の人そして非ステロイド系抗炎症薬誘発喘息に感受性を示す人の場合に代替品として使用可能である。
【００７７】
本化合物は、更に、血管病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、タイプＩ糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、心筋虚血および卒中などの如き病気における炎症を治療する目的でも使用可能である。
【００７８】
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、従ってこの上に列挙したシクロオキシゲナーゼ−２仲介病の治療で用いるに有用である。更に、本化合物を神経変性病、例えばアルツハイマー病などの予防で用いることも可能である。
【００７９】
従って、前記式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体およびそれの薬学的に許容される塩そして前記化合物および／またはそれの塩を含んで成る薬組成物は人の体の障害を治療する方法で使用可能であり、この方法は、そのような治療を要する患者に式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体またはそれの薬学的に許容される塩を有効量で投与することを含んで成る。
【００８０】
本発明は、また、活性材料として少なくとも式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体またはそれの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤などと一緒に含んで成る薬組成物も提供する。調合の性質そして投与前にさらなる希釈を行うか否かに応じて、本活性材料が本組成物の０．００１から９９重量％、好適には０．０１から９０重量％を構成するようにしてもよい。
【００８１】
本組成物を好適には経口、局所、鼻、吸入、腸、経皮または注射投与に適した形態に構成させる。
【００８２】
本発明の組成物を生じさせる目的で本活性化合物または前記化合物の塩と一緒に混合する薬学的に許容される賦形剤は本質的に良く知られており、使用する実際の賦形剤はとりわけ本組成物の意図した投与方法に依存する。
【００８３】
本発明の組成物を好適には注射および経口投与に適合させる。この場合、経口投与用組成物には錠剤、徐放性（ｒｅｔａｒｄ）錠剤、舌下錠剤、カプセルまたは液状調剤、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液などの形態を持たせてもよく、それらの全部に本発明の化合物を含有させ、そしてそのような調製は本技術分野で良く知られている方法を用いて実施可能である。
【００８４】
本組成物の調製で使用可能な希釈剤には、本活性材料と相溶し得る液状および固体状の希釈剤が含まれ、それらを望まれるならば着色剤または風味剤と一緒に用いる。錠剤またはカプセルの場合には、それらに本活性材料を通常は２から５００ｍｇ含有させるか或はそれの塩を相当量で含有させてもよい。
【００８５】
経口使用に適した液状組成物は溶液または懸濁液の形態であり得る。このような溶液は本活性化合物の可溶塩または他の誘導体が入っている水溶液であってもよく、これを例えばスクロースと一緒にしてシロップにすることも可能である。懸濁液の場合には、本発明の不溶な活性化合物またはそれの薬学的に許容される塩を水と一緒に入れてもよく、それを懸濁剤または風味剤などと一緒にしてもよい。
【００８６】
非経口注射用組成物の場合、これの調製を可溶塩を用いて行い、これに凍結乾燥を受けさせるか或は受けさせなくてもよく、かつ発熱物質を含まない水性媒体または他の適切な非経口注射用液体に溶解させてもよい。
【００８７】
活性材料の有効な用量は１日当たり通常１０−６００ｍｇの範囲である。１日毎の投薬量を１日当たり１回以上の治療、好適には１から４回の治療の状態で投与してもよい。
【００８８】
以下に示す実施例で本発明の説明を行うが、決して本発明の範囲を限定するものでない。
【００８９】
実施例１
ａ） ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン（１ｇ：３．４モル）が氷酢酸（１５ｍｌ）に入っている溶液にポリ燐酸（１０ｇ）を加えた後、１４０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２３７℃の３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（表４に示す化合物２）（０．５ｇ）を得た。
【００９０】
実施例２
ａ） ２，４−ジフルオロフェノール（３．７１ｇ、２９ミリモル）と２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（７．００ｇ、２９ミリモル）が塩化メチレン（５０ｍｌ）に入っている溶液に炭酸カリウム（５．９１ｇ、４３ミリモル）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４８ｇ、１．４ミリモル）が水（２０ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた後、有機相を他の容器に移し、そして塩基性相を塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた固体をエチルエーテルで洗浄した。融点が７０−７１℃の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（６．６０ｇ）を得た。
【００９１】
ｂ） ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（６．６０ｇ、２２ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水（２０ｍｌ）および８０％のモノパーオキシフタル酸マグネシウム六水化物（１５．２６ｇ、２５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に注ぎ込んだ後、塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノンを融点が１６１−１６３℃の固体として得た（４．９７ｇ）。
ｃ） ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン（４．６０ｇ、１４ミリモル）を酢酸（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（４５ｇ）を加えた後、１４０℃に５時間加熱した。冷却後、この反応物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。エタノールを用いた再結晶で融点が１９１℃の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（表４に示す化合物４５）（０．６４ｇ）を得た。
【００９２】
実施例３
ａ） ４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸（２４ｇ、６３ミリモル）を塩化チオニル（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流下で２．５時間沸騰させた後、過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去した。塩化４−（ジベンジルスルファモイル）ベンゾイル（２５ｇ）を油状物として得、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【００９３】
ｂ） 塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７．３７ｇ、７５．６ミリモル）とトリエチルアミン（２１．８ｍｌ、１５１ミリモル）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、塩化４−（ジベンジルスルファモイル）ベンゾイル（２５ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた別の溶液をゆっくり加えた後、その結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が７５℃の４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２２ｇ）を得た。
【００９４】
ｃ） マグネシウム（２ｇ、８２．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に、塩化ベンジル（１０．４ｇ、８２．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた別の溶液をゆっくり加えた。反応が完了した時点で、４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸のＮ，Ｏ−ジメチルアミド（７ｇ、１６．５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を温度を０℃に維持しながらゆっくり加えた。この反応混合物を前記温度で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ込み、エチルエーテル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した後、有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：３）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１４３℃のＮ，Ｎ−ジベンジル−４−フェニルアセチルベンゼンスルホンアミド（９．４ｇ）を得た。
【００９５】
ｄ） この上に示したｃ）で得た化合物（９．４ｇ；２０．７ミリモル）を氷酢酸（１４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（９４ｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物を１４０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した後、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物に濃硫酸（３８ｍｌ）を加えた後、０℃で更に１０分間、室温で更に６０分間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。沈澱した固体を濾過で集めた後、これにシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２１８℃の４−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５４）（１．５ｇ）を得た。
【００９６】
実施例４
ａ） ３，４−ジクロロフェニルアセトフェノン（５．３ｇ；２０ミリモル）を氷酢酸（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（６４ｇ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１４０℃に２４時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。得た残留物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１０４℃の３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−６−メチルピラン−４−オン（１．６８ｇ）を得た。
【００９７】
ｂ） この上で得た化合物（１．４ｇ；４．３ミリモル）をクロロスルホン酸（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を７０℃に１．５時間加熱し、冷却した後、この反応混合物を氷水にゆっくり注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物に、前以てメタノール（１０ｍｌ）に溶解している飽和アンモニアゴム溶液をメタノール（４０ｍｌ）に入れてゆっくり加えた。撹拌を室温で１時間行った後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、そしてその結果として生じた溶液を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１２８℃の４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５６）（０．５ｇ）を得た。
【００９８】
実施例５
ａ） Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−ブロモアセチル）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ；２３ミリモル）とｐ−クロロフェノール（２．９４ｇ、２３ミリモル）を塩化メチレン（４２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（４．８３ｇ、３４．７ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ、１．２ミリモル）を水（１４０ｍｌ）に入れて加えた。この反応混合物を１６時間還流させた。冷却後、この混合物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ベンゼンスルホンアミド（１１．７ｇ）を半固体の残留物として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【００９９】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ベンゼンスルホンアミド（１１．７ｇ、２３ミリモル）を酢酸（１０５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（７５ｇ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１４０℃に５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した後、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した後、結果として生じた油状物をＨ2ＳＯ4（３３ｍｌ）に溶解させた。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。固体を濾別した後、これにシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／塩化メチレン／酢酸（７８：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２２１℃の４−［３−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５７）（０．２８ｇ）を得た。
【０１００】
実施例６
ａ） ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（化合物１３）（１．７ｇ、４．５ミリモル）をジオキサン（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に二酸化セレン（２．２ｇ、２０ミリモル）を加えた後、この混合物を圧力容器内で１８０℃に１時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（０．８５ｇ）を得た。
【０１０１】
ｂ） この上で得た化合物（０．８ｇ、２．１ミリモル）を蟻酸（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．１７ｇ、２．７ミリモル）を加えた後、この混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷に注ぎ込み、２Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨ＝７になるまで加えた後、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去し、その残留物を無水酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた後、１５０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で処理した後、結果として生じた溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去した後、その残留物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１１３℃の５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（表４に示す化合物５９）（０．２ｇ）を得た。
【０１０２】
実施例７
ａ） ３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（４．０ｇ、１０．６ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に二酸化セレン（５．９ｇ、５３ミリモル）を加えた後、密封管に入れて１８０℃に３０分間加熱した。冷却後、この生材料をセライトに通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１．８０ｇ）を得た。
【０１０３】
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１．８ｇ、４．６ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にナトリウムボロハイドライド（０．２６ｇ、６．９ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た残留物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１２０℃の３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（表４に示す化合物６０）（０．９ｇ）を得た。
【０１０４】
実施例８
ａ） ３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（０．５ｇ、１．３ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化メチル（０．２４ｍｌ、３．８６ミリモル）、そして水酸化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．３ミリモル）と塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｌ）が水（０．８ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得た固体にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１６２℃の３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン（表４に示す化合物６３）（０．１５ｇ）を得た。
【０１０５】
実施例９
ａ） 硝酸銀（０．８８ｇ、５．１ミリモル）が水（４ｍｌ）に入っている溶液に、水酸化ナトリウム（０．４２ｇ、６．２ミリモル）が水（４ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドがテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得た固体にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／塩化メチレン／酢酸（７８：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２３６℃の５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（表４に示す化合物６５）（０．１３ｇ）を得た。
【０１０６】
実施例１０
ａ） ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（０．７４ｇ、１．９ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にジエチルアミノスルフィドＤＡＳＴ（０．６１ｇ、３．８ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を前記温度で１時間そして室温で１６時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た残留物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１６８−１７０℃の３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（表４に示す化合物６７）（０．１ｇ）を得た。
【０１０７】
適切な出発材料を用いる以外は前記実施例に開示した方法に従って表４に含めた一般式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体を生じさせた。
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
【表７】
【０１１２】
実施例１１および１２に本発明に従う薬組成物およびそれの調製手順を示す。
【０１１３】
実施例１１
各々が３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（活性材料）を１００ｍｇ含有する２５，０００個のカプセルを下記の配合に従って調製した：
活性材料 ２．２ｋｇ
ラクトース一水化物 ５ ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．０５ｋｇ
コーンスターチ ０．５ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ｋｇ
手順
この上に示した材料を６０メッシュのふるいでふるい分けした後、適切なミキサーに入れて、２５，０００個のゼラチン性カプセルの中に充填した。
【０１１４】
実施例１２
各々が３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（活性材料）を５０ｍｇ含有する１００，０００個の錠剤を下記の配合から調製した：
活性材料 ５ ｋｇ
スプレー乾燥ラクトース １９．９ｋｇ
微結晶性セルロース ３．９ｋｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム ０．２ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．２ｋｇ
カルボキシメチル澱粉 ０．８ｋｇ
手順
全ての粉末を０．６ｍｍの間隙を有するふるいに通し、適切なミキサーに入れて２０分間混合した後、９ｍｍのディスク（ｄｉｓｃ）とフラットの傾斜パンチ（ｆｌａｔ ｂｅｖｅｌｌｅｄ ｐｕｎｃｈｅｓ）で圧縮成形して３００ｍｇの錠剤を生じさせた。前記錠剤の崩壊時間は約３分であった。
本発明は治療で用いるに有用な新規な２−フェニルピラン−４−オン誘導体、それの製造方法そしてそれを含有させた薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に関する。
【０００２】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を非選択的に阻害すると、炎症に関連していてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が仲介するプロスタグランジンの過産出が防止されるが、それと同時に、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）が大きく仲介する特定組織の健康に必要な基礎レベルのプロスタグランジンが組織から失われることが知られている。非ステロイド系抗炎症薬はＣＯＸの非選択的阻害剤であり、この理由で、それは腎臓の血液流を低下させ、血小板の機能を低下させ、消化不良および胃潰瘍を起こさせると言った副作用を有する。
【０００３】
我々は、ここに、特定の２−フェニルピラン−４−オン誘導体がＣＯＸ−２をＣＯＸ１より優先して選択的に阻害することでＣＯＸ−２が仲介する病気、例えば炎症、痛み、熱および喘息の治療で用いるに有用であることに加えて副作用が少ないことを見いだした。
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化９】
［式中、
Ｒ1は、アルキルまたは−ＮＲ4Ｒ5基を表し、ここで、Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基を表すか、或は未置換または１つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ3は、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシカルボニル、ニトリル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基またはＣＨ2−Ｒ6基（ここで、Ｒ6はアルキル基を表す）を表し、そして
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表す］
で表される２−フェニルピラン−４−オン化合物またはそれの薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
基Ｒ1からＲ6に関連して記述したアルキル基および部分、例えばアルコキシ、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基などに存在するアルキル部分は、通常、炭素原子を１から６、特に１から４個含む「低級」アルキルであり、その炭化水素鎖は分枝しているか或は直鎖である。好適なアルキル基そして関係する場合にはアルキル部分には、メチル、エチル、プロピル（ｉ−プロピルを包含）およびブチル（ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｓ−ブチルを包含）が含まれる。
【０００８】
１つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニル基で置換されているフェニル基の場合、このフェニル環は１、２、３、４または５個の置換基、好適には１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はこの上に挙げた可能な置換基から独立して選択可能である。このフェニル基（Ｘに結合しているか或はピラン−４−オン環の１位に結合している）の残りの位置のいずれか、即ち２、３、４、５また６位が置換されていても構わない。フェニル基が置換基を２つ以上持つ場合、これらの置換基の位置は如何なる位置の組み合わせであってもよい。例えば置換基を２つ持つフェニル基の場合、置換基の位置は２と３、２と４、２と５、２と６、３と４または３と５位であってもよい。
【０００９】
特にＲ2が分枝アルキル、Ｃ3−Ｃ7（好適にはＣ3、Ｃ5またはＣ6）シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基、未置換のフェニル基、または１つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基、好適にはメトキシ基および／またはアルキル基、好適にはメチル基で置換されているフェニル基を表すのが好適である。このフェニル基は置換基を好適には１、２または３つ、より好適には置換基を１または２つ持つ。ハロゲン原子を好適にはフッ素、塩素および臭素原子から選択する。Ｒ2が１つ以上のハロゲン原子、アルコキシ基および／またはアルキル基で置換されているフェニル基である場合、好適には、前記置換基の１つはフェニル基の４位に位置する。Ｒ2が１または２つのハロゲン原子で置換されているフェニル基である場合、好適には、このような置換基の少なくとも１つは２位または４位に位置する。
【００１０】
Ｒ1が独立して未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、好適にはメチルまたはＮＨ2基（即ち前記式中のＲ4およびＲ5の両方が独立してＨ原子を表す）を表すのが好適である。
【００１１】
また、Ｒ3が独立して未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、好適にはメチル、ニトリル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジフルオロメチル基またはヒドロキシカルボニル基を表すのもが好適である。
【００１２】
更に、Ｘが独立して単結合、酸素原子またはメチレン基、より好適には単結合または酸素原子を表すのも好適である。
【００１３】
本発明の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の具体例には下記が含まれる：
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｐ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｍ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ｏ−トリルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−ナフタレン−２−イルピラン−４−オン、
４−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、
そして表４に具体的に示す化合物の全て、そしてそれらの薬学的に許容される塩。
【００１４】
卓越して興味の持たれるものは下記である：
３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、および
それらの薬学的に許容される塩。
【００１５】
本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物の製造方法も提供するが、これはＲ3の定義に依存する。Ｒ3がメチル基の時、Ｒ1の定義に応じて式（Ｉ）で表される化合物を調製する。従って、Ｒ3がメチル基でありそしてＲ1がアルキルまたは−ＮＲ4Ｒ5基［ここで、Ｒ4およびＲ5はアルキル基である］である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１０】
［式中、Ｒ1aは、アルキルまたは−ＮＲ4aＲ5a基であり、ここで、Ｒ4aおよびＲ5aは各々独立してアルキル基であり、そしてＲ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造は、式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化１１】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表されるカルボニル誘導体を過剰量の氷酢酸およびポリ燐酸と一緒に１００℃から１５０℃の温度で反応させることを含んで成る。
【００２０】
前記式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル誘導体は文献（ＥＰ−Ａ−７１４８８３；ＷＯ９６／０６８４０；ＷＯ９６／３１５０９およびＤＥ−２０６４５２０）で良く知られている方法を用いて入手可能であるか、或はＸが酸素または硫黄原子を表す時には、式（ＩＶ）：
【００２１】
【化１２】
［式中、Ｒ1aは、この上で定義した通りであり、そしてＹは、塩素または臭素原子を表す］
で表されるフェナシル誘導体を式（Ｖ）：
ＨＸa−Ｒ2 (V)
［式中、Ｒ2は、この上で定義した通りであり、そしてＸaは、酸素または硫黄原子である］
で表されるヒドロキシもしくはメルカプト誘導体と反応させることで入手可能である。
【００２３】
前記式（ＩＶ）で表されるフェナシル誘導体と前記式（Ｖ）で表される中間体化合物の反応は、この２つの出発材料の混合物を相移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの存在下の場合により塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンと水の溶媒混合物中で１５℃から３０℃の温度に加熱することで実施可能である。
【００２４】
また、Ｘが硫黄原子以外の式（ＩＩＩ）で表されるカルボニル誘導体も、式（ＶＩ）：
【００２５】
【化１３】
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は、この上で定義した通りであり、そしてＸbは、単結合、酸素原子またはメチレン基である］
で表されるチオ誘導体を酸化剤、好適にはモノパーオキシフタル酸マグネシウムまたは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることで調製可能である。この反応を好適には１０℃から４０℃の温度の有機溶媒、例えば塩化メチレンとメタノールまたはエタノールの混合物など中で実施する。
【００２７】
本発明は、また、Ｒ3がメチル基であり、Ｒ1がアルキル基でありそしてＸが硫黄原子以外である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＶＩＩ）：
【００２８】
【化１４】
［式中、Ｒ1bは、アルキル基であり、そしてＲ2およびＸbは、この定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（ＶＩＩＩ）：
【００３０】
【化１５】
［式中、Ｒ1b、Ｒ2およびＸbは、この定義した通りである］
で表されるメルカプト誘導体を酸化剤、好適にはモノパーオキシフタル酸マグネシウムまたは３−クロロパーオキシ安息香酸と反応させる。
【００３２】
前記式（ＶＩＩＩ）で表されるメルカプト誘導体と前記酸化剤の間の反応を、この上に式（ＶＩ）で表される化合物に関して開示したように、好適には１０℃から４０℃の温度の有機溶媒、例えば塩化メチレンとメタノールまたはエタノールの混合物など中で実施する。
【００３３】
本発明は、追加的に、Ｒ1が−ＮＲ4Ｒ5基でありそしてＲ3がメチル基でありる式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＩＸ）：
【００３４】
【化１６】
［式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（Ｘ）：
【００３６】
【化１７】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表されるクロロスルホニル誘導体を式（ＸＩ）：
Ｒ4−ＮＨ−Ｒ5 (XI)
［式中、Ｒ4およびＲ5は、この上で定義した通りである］
で表されるアミンと反応させる。
【００３８】
この反応を好適には１０℃から４０℃の温度で実施する。
【００３９】
前記式（Ｘ）で表されるクロロスルホニル誘導体は、例えば、式（ＸＩＩ）：
【００４０】
【化１８】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される化合物とクロロスルホン酸を好適には８０℃から１２０℃の温度で反応させると生じ得る。
【００４２】
本発明は、更に、Ｒ3がメチル基でありそしてＲ1が−ＮＲ4Ｒ5基［ここで、Ｒ4およびＲ5は水素である］である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＩＩＩ）：
【００４３】
【化１９】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の製造方法も提供し、ここでは、式（ＸＩＶ）：
【００４５】
【化２０】
［式中、Ｒ2およびＸは、この上で定義した通りである］
で表される相当するＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体に脱ベンジル化を受けさせる。
【００４７】
この脱ベンジル化を好適にはトリフルオロ酢酸、硫酸またはメタンスルホン酸を過剰量で用いて０℃から１２０℃の温度で実施する。
【００４８】
前記式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、この上に示した方法に従い、Ｒ4およびＲ5（またはＲ4aおよびＲ5a）の両方がベンジル基を表す適切な出発材料を用いて実施可能である。
【００４９】
本発明の化合物の調製で用いる式（ＩＶ）および（ＶＩ）で表される中間体の調製は文献、例えばＭ．Ｆ．Ｓａｅｔｔｏｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，１９５９頁（１９６６）およびＷＯ−９６０６８４０に開示されている方法を用いて実施可能である。
【００５０】
前記式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）で表される化合物である中間体の調製は、前記式（ＩＩ）で表される化合物の調製で開示した方法と同じ方法を用い、適切な出発材料を用いて実施可能である。
【００５１】
Ｒ3がメチル基以外である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体の調製は下記の図式で表される方法を用いて実施可能である：
【００５２】
【化２１】
前記図式で分かるであろうように、Ｒ3がメチル基以外である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体、即ち式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、Ｒ3がメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶ）で表される化合物を用いると生じ、これの製造方法に関してはこの上に開示した。第一段階において、圧力槽内で、式（ＸＶ）で表される化合物に酸化剤、例えば二酸化セリウムなどを用いた処理を有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど中で１００℃から１９０℃の温度で受けさせる。相当する式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドが得られ、これを出発材料として用いてＲ3がメチル基以外の式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００５４】
Ｒ3がヒドロキシカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、相当するアルデヒド（ＸＶＩ）と酸化剤、例えば重クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンなどを−５℃から３５℃の範囲の温度の有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエタノールなど中で反応させると生じる。この得た化合物（ＸＶＩＩ）を出発材料として用いてＲ3がトリフルオロメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。この反応を、圧力槽内で、化合物（ＸＶＩＩ）を四フッ化硫黄とフッ化水素の混合物と一緒に場合により有機溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で２０℃から１４０℃の温度で反応させることで実施する。
【００５５】
Ｒ3がヒドロキシメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＩＸ）で表される化合物は、化合物（ＸＶＩ）に水素化ホウ素または水素化アルミニウム、好適にはナトリウムボロハイドライドを用いた還元を１０℃から４０℃の温度の溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で受けさせると生じる。化合物（ＸＩＸ）と式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｚ−Ｒ7 (XXIII)
［式中、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素原子を表しそしてＲ7はアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはベンジル基を表す］
で表される適切なハロゲン化物を更に反応させると、Ｒ3がアルコキシメチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルコキシメチルまたはベンジルオキシメチル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸ）で表される化合物が生じる。この反応をナトリウムもしくはカリウムの水素化物またはアミドの存在下で２０℃から１２０℃の温度の有機溶媒、例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど中で実施する。
【００５６】
また、式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドを出発材料として用いて、Ｒ3がニトリル基である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸＩ）で表される化合物も得る。この反応を、第一段階で、アルデヒド（ＸＶＩ）に塩酸ヒドロキシルアミンおよび蟻酸を用いた処理を８０℃から１２０℃の温度で受けさせることを通して実施する。その結果として生じたオキシム誘導体を単離して、過剰量の無水酢酸と一緒に１００℃から１８０℃の温度に加熱する。
【００５７】
Ｒ3がジフルオロメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドをフッ化反応体、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄などまたは四フッ化硫黄とフッ化水素の混合物と一緒に場合により有機溶媒、例えば塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンなどの存在下で０℃から１３０℃の温度で反応させると生じる。
【００５８】
また、Ｒ3がＣＨ2−Ｒ6基である式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体、即ち式（ＸＸＩＶ）で表される化合物も式（ＸＶＩ）で表されるアルデヒドを用いた２段階方法で生じる。第一段階で、アルデヒド（ＸＶＩ）とトリフェニルホスフィン誘導体（ＸＸＶ）を溶媒、例えばジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で１５℃から前記溶媒の沸点に及ぶ温度で反応させる。この方法の第二段階で、前記の結果として生じた化合物に水添を触媒、例えば活性炭に支持させたパラジウムなどの存在下で受けさせる。この反応を１５℃から４０℃の温度の溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの存在下で実施する。
【００５９】
塩基性基が存在する式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体に有機もしくは無機酸、例えば蟻酸、酒石酸、こはく酸または塩酸などを用いた処理を本質的に公知の方法で受けさせることでそれを薬学的に許容される塩、好適には酸付加塩などに変化させることができる。また、Ｒ3がヒドロキシカルボニル基を表す式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体を例えばアルカリ金属の水酸化物と反応させることで、それをアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムなどとの薬学的に許容される塩に変化させることも可能である。
【００６０】
以下に示す生物学的試験およびデータを用いて本発明のさらなる説明を行う。
ヒト全血におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性
血液抽出に先立って少なくとも７日間に渡って如何なる非ステロイド系（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ）抗炎症薬も服用していない健康な志願者から新鮮な血液を採取してヘパリン（１ｍｌ当たり２０単位のヘパリン）を加えておいた管に入れた。ＣＯＸ−１活性の測定では、５００μｌ分量の血液を５μｌの媒体（ジメチルスルホキサイド）または５μｌの試験化合物のいずれかと一緒に３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを止める２０分前にカルシウムイオノファＡ２３１８７（２５μＭ）を加えた。血漿を遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分間）で分離した後、酵素免疫定量キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＴＸＢ2レベルの測定を行う時まで−３０℃に保持した。各化合物を５から６種類のいろいろな濃度でインキュベートすることで化合物の効果を３測定で評価した。ＩＢＭコンピューターに組み込んだＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用いた非線形回帰でＩＣ50値を得た。
【００６１】
ＣＯＸ−２活性の測定では、５００μｌ分量の血液をＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）の存在下３７℃で２４時間インキュベートすることでＣＯＸ−２発現を誘導した（Ｐａｔｒｉａｇｎａｎｉ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７１；１７０５−１７１２（１９９４））。血漿を遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分間）で分離した後、酵素免疫定量キット（ＥＬＩＳＡ）を用いてＰＧＥ2レベルの測定を行う時まで−３０℃に保持した。各化合物（５μｌ分量）を５から６種類のいろいろな濃度で用いてＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることで阻害剤の効果を３測定で評価した。ＩＢＭコンピューターに組み込んだＩｎＰｌｏｔ，ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用いた非線形回帰でＩＣ50値を得た。
抗炎症活性（アジュバント関節炎）
食料と水を自由に摂取できるようにした体重が１７５−２００ｇのオスＷｉｓｔａｒラットを用いた。０日目、前記動物にヒト型結核菌がパラフィンオイルに入っている懸濁液の足裏内注射を左後足に受けさせた（０．５ｍｇ／ラット）。非関節炎対照ラットの群にはパラフィンオイルのみを注射した。関節炎を誘発して１１日後および１４日後に各ラットの後足の体積を水体積変動記録器で測定した。前記時間の間に足の体積が増加した動物を選択した。ラットを平均足体積が等しくかつ標準偏差がほぼ等しい８匹から成る群に分けた。
【００６２】
試験化合物を７日間（１４日から２０日）に渡って日に一度ｐ．ｏ．投与した。非関節炎および関節炎対照ラットには媒体のみを７日間に渡って受けさせた。最後の投与（２１日目）を行って２０時間後に後足の体積を測定した。体重を２日毎に測定した。
【００６３】
結果を関節炎媒体対照および非関節炎媒体対照の両方を考慮して各処置群の炎症（足体積）の抑制パーセントとして表した。統計学的調査でＡＮＯＶＡ試験を用いた。
潰瘍発生活性
動物：体重が約１５０−１７５ｇのオスＷｉｓｔａｒラット（Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ，Ｕ．Ｋ．，Ｌｔｄ．）を用いた。動物を室温（２２±１℃）で１２：１２時間の明−暗サイクル（７：００ａｍに光）に維持した。食料と水を任意に与えた。
手順：化合物を経口ルートで連続４日間に渡って日に１回投与した。薬剤投与前の各ラットの体重を毎日検査した。最後の投薬を行って２４時間後に動物に麻酔をかけそしてヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）を抗凝固剤として用いた心臓穿刺で血液を１ｍｌ抽出した。ヘマトクリットのパーセントを測定した。腸を取り出し、縦方向に開けて穏やかに洗浄した。パラメトリックスケール（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｅ）を用いて腸の壊食のひどさを顕微鏡で検査し、０から３の範囲の病変指数（０：潰瘍無し、１：潰瘍が＜１０、２：潰瘍が１０−２５、３：潰瘍が＞２５）を用いて穴が開いた腸潰瘍および穴が開いていない腸潰瘍の数を評価した。このプロトコルを用いた時には胃潰瘍は全く観察されない。
【００６４】
前記処置を各実験でランダムに行った。ＡＮＯＶＡ試験を用いて結果を媒体処置群で得た結果と比較した。
結果
生物学的評価で得た結果を表１、２および３に示す。
【００６５】
【表１】
インドメタシンは１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸である。
【００６７】
【表２】
【表３】
表１に示したように、式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体は効力のある選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるが、対照化合物であるインドメタシンはＣＯＸ−２阻害剤としてかつＣＯＸ−１阻害剤として同じ効力を示す。式（Ｉ）で表される化合物は低いＣＯＸ−１阻害活性を示すことから重要な抗炎症活性を与え（表２参照）、かつ通常用いられる非ステロイド系抗炎症薬に比べて有害な副作用［例えば胃腸毒性（表３参照）、腎臓副作用、出血時間に対する効果を低くすること、そしてアスピリン感受性被験体に喘息を誘発すること］の度合が有意に低いと言った利点を示す。
【００７０】
従って、本発明の化合物は、好適には、哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトＣＯＸ−２の選択的阻害剤である。本発明の化合物はまた好適には哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトＣＯＸ−１に対して示す阻害活性も低い。阻害活性は典型的にインビトロアッセイ、例えばこの上に記述した如きアッセイで測定可能である。
【００７１】
本発明の好適な化合物がＣＯＸ−２に関して示すＩＣ50値は５μＭ未満、好適には３μＭ未満、より好適には２．５μＭ未満である。また、本発明の好適な化合物がＣＯＸ−１に関して示すＩＣ50値は１０μＭを越え、好適には２０μＭを越える。ＣＯＸ−１の阻害よりもＣＯＸ−２の阻害に選択的であることを示す指標としてのＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ50値の比率は、好適には２０、３０または５０よりも大きく、より好適には８０、９０または１００よりも大きい。
【００７２】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物をヒトまたは動物体を治療、特に痛み、熱または炎症を治療するか、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を抑制するか或は結腸直腸癌または神経変性病を予防する処置法で用いることも提供する。
【００７３】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を痛み、熱または炎症の治療、プロスタノイド誘発平滑筋収縮の抑制、または結腸直腸癌または神経変性病の予防で用いられる薬剤の製造で用いることも提供する。
【００７４】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、いろいろな状態の痛み、熱および炎症の軽減で用いるに有用であり、それらには、リュウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関係した症状、普通の風邪、軽い背中と首の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液のう炎、腱炎、外科および歯科処置後の外傷、および関節炎（リュウマチ関節炎、変形性関節症、通風関節炎、脊椎関節症、全身性エリトマトーデスおよび若年性関節炎を包含）、そして骨吸収が含まれる。それらをまた皮膚炎症障害、例えば乾癬、湿癬、火傷および皮膚炎などの治療で用いることも可能である。加うるに、前記化合物を直腸結腸癌の予防で用いることも可能である。
【００７５】
前記式（Ｉ）で表される化合物はまたプロスタノイド誘発平滑筋収縮も抑制し、従ってこれらを月経困難、早産、喘息および気管支炎の治療で用いることも可能である。
【００７６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、通常の非ステロイド系抗炎症薬の代替品として使用可能であり、特にそのような非ステロイド系抗炎症薬に対して禁忌を示し得る場合にも使用可能であり、例えば胃腸障害［消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、Ｃｒｏｈｎ病、炎症性腸症候群および感応性腸症候群、胃腸出血および凝血障害を包含］、腎臓病（例えば腎臓機能悪化）、外科手術または抗凝血薬を服用する前の人そして非ステロイド系抗炎症薬誘発喘息に感受性を示す人の場合に代替品として使用可能である。
【００７７】
本化合物は、更に、血管病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、タイプＩ糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、心筋虚血および卒中などの如き病気における炎症を治療する目的でも使用可能である。
【００７８】
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であり、従ってこの上に列挙したシクロオキシゲナーゼ−２仲介病の治療で用いるに有用である。更に、本化合物を神経変性病、例えばアルツハイマー病などの予防で用いることも可能である。
【００７９】
従って、前記式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体およびそれの薬学的に許容される塩そして前記化合物および／またはそれの塩を含んで成る薬組成物は人の体の障害を治療する方法で使用可能であり、この方法は、そのような治療を要する患者に式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体またはそれの薬学的に許容される塩を有効量で投与することを含んで成る。
【００８０】
本発明は、また、活性材料として少なくとも式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体またはそれの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤などと一緒に含んで成る薬組成物も提供する。調合の性質そして投与前にさらなる希釈を行うか否かに応じて、本活性材料が本組成物の０．００１から９９重量％、好適には０．０１から９０重量％を構成するようにしてもよい。
【００８１】
本組成物を好適には経口、局所、鼻、吸入、腸、経皮または注射投与に適した形態に構成させる。
【００８２】
本発明の組成物を生じさせる目的で本活性化合物または前記化合物の塩と一緒に混合する薬学的に許容される賦形剤は本質的に良く知られており、使用する実際の賦形剤はとりわけ本組成物の意図した投与方法に依存する。
【００８３】
本発明の組成物を好適には注射および経口投与に適合させる。この場合、経口投与用組成物には錠剤、徐放性（ｒｅｔａｒｄ）錠剤、舌下錠剤、カプセルまたは液状調剤、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液などの形態を持たせてもよく、それらの全部に本発明の化合物を含有させ、そしてそのような調製は本技術分野で良く知られている方法を用いて実施可能である。
【００８４】
本組成物の調製で使用可能な希釈剤には、本活性材料と相溶し得る液状および固体状の希釈剤が含まれ、それらを望まれるならば着色剤または風味剤と一緒に用いる。錠剤またはカプセルの場合には、それらに本活性材料を通常は２から５００ｍｇ含有させるか或はそれの塩を相当量で含有させてもよい。
【００８５】
経口使用に適した液状組成物は溶液または懸濁液の形態であり得る。このような溶液は本活性化合物の可溶塩または他の誘導体が入っている水溶液であってもよく、これを例えばスクロースと一緒にしてシロップにすることも可能である。懸濁液の場合には、本発明の不溶な活性化合物またはそれの薬学的に許容される塩を水と一緒に入れてもよく、それを懸濁剤または風味剤などと一緒にしてもよい。
【００８６】
非経口注射用組成物の場合、これの調製を可溶塩を用いて行い、これに凍結乾燥を受けさせるか或は受けさせなくてもよく、かつ発熱物質を含まない水性媒体または他の適切な非経口注射用液体に溶解させてもよい。
【００８７】
活性材料の有効な用量は１日当たり通常１０−６００ｍｇの範囲である。１日毎の投薬量を１日当たり１回以上の治療、好適には１から４回の治療の状態で投与してもよい。
【００８８】
以下に示す実施例で本発明の説明を行うが、決して本発明の範囲を限定するものでない。
【００８９】
実施例１
ａ） ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン（１ｇ：３．４モル）が氷酢酸（１５ｍｌ）に入っている溶液にポリ燐酸（１０ｇ）を加えた後、１４０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２３７℃の３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（表４に示す化合物２）（０．５ｇ）を得た。
【００９０】
実施例２
ａ） ２，４−ジフルオロフェノール（３．７１ｇ、２９ミリモル）と２−ブロモ−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（７．００ｇ、２９ミリモル）が塩化メチレン（５０ｍｌ）に入っている溶液に炭酸カリウム（５．９１ｇ、４３ミリモル）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４８ｇ、１．４ミリモル）が水（２０ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた後、有機相を他の容器に移し、そして塩基性相を塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた固体をエチルエーテルで洗浄した。融点が７０−７１℃の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（６．６０ｇ）を得た。
【００９１】
ｂ） ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノン（６．６０ｇ、２２ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水（２０ｍｌ）および８０％のモノパーオキシフタル酸マグネシウム六水化物（１５．２６ｇ、２５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に注ぎ込んだ後、塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノンを融点が１６１−１６３℃の固体として得た（４．９７ｇ）。
ｃ） ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン（４．６０ｇ、１４ミリモル）を酢酸（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（４５ｇ）を加えた後、１４０℃に５時間加熱した。冷却後、この反応物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。エタノールを用いた再結晶で融点が１９１℃の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（表４に示す化合物４５）（０．６４ｇ）を得た。
【００９２】
実施例３
ａ） ４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸（２４ｇ、６３ミリモル）を塩化チオニル（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を還流下で２．５時間沸騰させた後、過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去した。塩化４−（ジベンジルスルファモイル）ベンゾイル（２５ｇ）を油状物として得、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【００９３】
ｂ） 塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７．３７ｇ、７５．６ミリモル）とトリエチルアミン（２１．８ｍｌ、１５１ミリモル）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、塩化４−（ジベンジルスルファモイル）ベンゾイル（２５ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた別の溶液をゆっくり加えた後、その結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が７５℃の４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２２ｇ）を得た。
【００９４】
ｃ） マグネシウム（２ｇ、８２．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に、塩化ベンジル（１０．４ｇ、８２．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた別の溶液をゆっくり加えた。反応が完了した時点で、４−（ジベンジルスルファモイル）安息香酸のＮ，Ｏ−ジメチルアミド（７ｇ、１６．５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を温度を０℃に維持しながらゆっくり加えた。この反応混合物を前記温度で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ込み、エチルエーテル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した後、有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：３）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１４３℃のＮ，Ｎ−ジベンジル−４−フェニルアセチルベンゼンスルホンアミド（９．４ｇ）を得た。
【００９５】
ｄ） この上に示したｃ）で得た化合物（９．４ｇ；２０．７ミリモル）を氷酢酸（１４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（９４ｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物を１４０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した後、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物に濃硫酸（３８ｍｌ）を加えた後、０℃で更に１０分間、室温で更に６０分間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。沈澱した固体を濾過で集めた後、これにシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２１８℃の４−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５４）（１．５ｇ）を得た。
【００９６】
実施例４
ａ） ３，４−ジクロロフェニルアセトフェノン（５．３ｇ；２０ミリモル）を氷酢酸（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（６４ｇ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１４０℃に２４時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。得た残留物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１０４℃の３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フェニル−６−メチルピラン−４−オン（１．６８ｇ）を得た。
【００９７】
ｂ） この上で得た化合物（１．４ｇ；４．３ミリモル）をクロロスルホン酸（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を７０℃に１．５時間加熱し、冷却した後、この反応混合物を氷水にゆっくり注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物に、前以てメタノール（１０ｍｌ）に溶解している飽和アンモニアゴム溶液をメタノール（４０ｍｌ）に入れてゆっくり加えた。撹拌を室温で１時間行った後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、そしてその結果として生じた溶液を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１２８℃の４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５６）（０．５ｇ）を得た。
【００９８】
実施例５
ａ） Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−ブロモアセチル）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ；２３ミリモル）とｐ−クロロフェノール（２．９４ｇ、２３ミリモル）を塩化メチレン（４２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（４．８３ｇ、３４．７ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ、１．２ミリモル）を水（１４０ｍｌ）に入れて加えた。この反応混合物を１６時間還流させた。冷却後、この混合物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ベンゼンスルホンアミド（１１．７ｇ）を半固体の残留物として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【００９９】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ベンゼンスルホンアミド（１１．７ｇ、２３ミリモル）を酢酸（１０５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（７５ｇ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１４０℃に５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した後、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した後、結果として生じた油状物をＨ2ＳＯ4（３３ｍｌ）に溶解させた。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。固体を濾別した後、これにシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／塩化メチレン／酢酸（７８：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２２１℃の４−［３−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（表４に示す化合物５７）（０．２８ｇ）を得た。
【０１００】
実施例６
ａ） ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（化合物１３）（１．７ｇ、４．５ミリモル）をジオキサン（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に二酸化セレン（２．２ｇ、２０ミリモル）を加えた後、この混合物を圧力容器内で１８０℃に１時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した後、残存する油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（０．８５ｇ）を得た。
【０１０１】
ｂ） この上で得た化合物（０．８ｇ、２．１ミリモル）を蟻酸（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．１７ｇ、２．７ミリモル）を加えた後、この混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷に注ぎ込み、２Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨ＝７になるまで加えた後、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去し、その残留物を無水酢酸（１５ｍｌ）に溶解させた後、１５０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で処理した後、結果として生じた溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去した後、その残留物にシリカゲルと溶離剤としてのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１１３℃の５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（表４に示す化合物５９）（０．２ｇ）を得た。
【０１０２】
実施例７
ａ） ３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（４．０ｇ、１０．６ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に二酸化セレン（５．９ｇ、５３ミリモル）を加えた後、密封管に入れて１８０℃に３０分間加熱した。冷却後、この生材料をセライトに通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た油状物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１．８０ｇ）を得た。
【０１０３】
ｂ） ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（１．８ｇ、４．６ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にナトリウムボロハイドライド（０．２６ｇ、６．９ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た残留物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１２０℃の３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（表４に示す化合物６０）（０．９ｇ）を得た。
【０１０４】
実施例８
ａ） ３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（０．５ｇ、１．３ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化メチル（０．２４ｍｌ、３．８６ミリモル）、そして水酸化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．３ミリモル）と塩化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｌ）が水（０．８ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得た固体にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１６２℃の３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン（表４に示す化合物６３）（０．１５ｇ）を得た。
【０１０５】
実施例９
ａ） 硝酸銀（０．８８ｇ、５．１ミリモル）が水（４ｍｌ）に入っている溶液に、水酸化ナトリウム（０．４２ｇ、６．２ミリモル）が水（４ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドがテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入っている溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶媒を減圧下で除去した。結果として得た固体にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／塩化メチレン／酢酸（７８：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が２３６℃の５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（表４に示す化合物６５）（０．１３ｇ）を得た。
【０１０６】
実施例１０
ａ） ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（０．７４ｇ、１．９ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にジエチルアミノスルフィドＤＡＳＴ（０．６１ｇ、３．８ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を前記温度で１時間そして室温で１６時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、溶媒を減圧下で除去した。結果として得た残留物にシリカゲルと溶離剤としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせた。融点が１６８−１７０℃の３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン（表４に示す化合物６７）（０．１ｇ）を得た。
【０１０７】
適切な出発材料を用いる以外は前記実施例に開示した方法に従って表４に含めた一般式（Ｉ）で表される２−フェニルピラン−４−オン誘導体を生じさせた。
【０１０８】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
実施例１１および１２に本発明に従う薬組成物およびそれの調製手順を示す。
【０１１３】
実施例１１
各々が３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（活性材料）を１００ｍｇ含有する２５，０００個のカプセルを下記の配合に従って調製した：
活性材料 ２．２ｋｇ
ラクトース一水化物 ５ ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．０５ｋｇ
コーンスターチ ０．５ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．１ｋｇ
手順
この上に示した材料を６０メッシュのふるいでふるい分けした後、適切なミキサーに入れて、２５，０００個のゼラチン性カプセルの中に充填した。
【０１１４】
実施例１２
各々が３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン（活性材料）を５０ｍｇ含有する１００，０００個の錠剤を下記の配合から調製した：
活性材料 ５ ｋｇ
スプレー乾燥ラクトース １９．９ｋｇ
微結晶性セルロース ３．９ｋｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム ０．２ｋｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ０．２ｋｇ
カルボキシメチル澱粉 ０．８ｋｇ
手順
全ての粉末を０．６ｍｍの間隙を有するふるいに通し、適切なミキサーに入れて２０分間混合した後、９ｍｍのディスク（ｄｉｓｃ）とフラットの傾斜パンチ（ｆｌａｔ ｂｅｖｅｌｌｅｄ ｐｕｎｃｈｅｓ）で圧縮成形して３００ｍｇの錠剤を生じさせた。前記錠剤の崩壊時間は約３分であった。
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1は、メチル基を表し、
Ｒ2は、未置換のフェニル基、またはハロゲン原子、メトキシ基およびメチル基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ3は、メチル基、メトキシメチル基またはジフルオロメチル基を表し、
そして
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を表す］
で表される化合物またはそれの薬学的に許容される塩。 - Ｒ 2 がハロゲン原子、メトキシ基およびメチル基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていて前記置換基の１つが４位に位置するフェニル基を表す請求項１記載の化合物。
- Ｒ 2 が１または２個のハロゲン原子で置換されていて前記ハロゲン原子の少なくとも１つが４位または２位に位置するフェニル基を表す請求項１から２のいずれか１項記載の化合物。
- ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−フェノキシピラン−４−オン、
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２−クロロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチル−３−（４−メチルフェノキシ）ピラン−４−オン、
３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（２,５−ジフルオロフェノキシ）−２−（メタンスルホニルフェニル）−６−メチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシメチルピラン−４−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−ジフルオロメチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラン−４−オン、および
それらの薬学的に許容される塩。 - 請求項１−４のいずれか１項記載の式（Ｉ）
Ｒ 1 がメチル基であり、Ｒ 3 がメチル基でありそしてＲ 2 およびＸが請求項１から３のいずれか１項で定義した通りであり、この方法が式（ＩＩＩ）：
で表されるカルボニル誘導体を過剰量の氷酢酸およびポリ燐酸と一緒に１００℃から１５０℃の温度で反応させる、ことを含んでなる方法。 - 請求項１−４のいずれか１項記載の式（Ｉ）
Ｒ 1 がメチル基であり、Ｒ 3 がメチル基であり、Ｘが請求項１で定義した通りであるが、但しこれが硫黄原子以外であることを条件とし、そしてＲ 2 が請求項１から３のいずれか１項で定義した通りであり、この方法が式（ＶＩＩＩ）：
で表されるメルカプト誘導体を酸化剤と反応させる、ことを含んでなる方法。 - 式（Ｉ）
Ｒ 1 は、メチル基を表し、Ｒ 3 はメチル基であり、Ｒ 2 とＸは、請求項１から３のいずれか１項で定義した通りである］
で表される化合物を製造する請求項５に記載された方法において、式（ＩＩＩ）：
で表される化合物を使用する方法。 - 式（Ｉ）、
で表される化合物を製造する方法において、
で表される請求項７の化合物を使用する方法。 - 請求項１から４のいずれか１項記載の化合物またはそれの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または希釈剤との混和物の状態で含んで成る医薬組成物。
- 治療で人または動物の体を処置する方法で用いるための請求項１から４のいずれか１項記載の化合物または請求項９記載の組成物。
- 痛み、熱または炎症の治療、プロスタノイド誘発平滑筋収縮の抑制または結腸直腸癌または神経変性病の予防で用いられる薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物または請求項９記載の組成物を使用する方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9802011 | 1998-09-25 | ||
| ES9802011A ES2154561B1 (es) | 1998-09-25 | 1998-09-25 | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| ESP9802011 | 1998-09-25 | ||
| ESP9900619 | 1999-03-26 | ||
| ES9900619 | 1999-03-26 | ||
| ES009900619A ES2168895A1 (es) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| PCT/EP1999/006873 WO2000018753A1 (en) | 1998-09-25 | 1999-09-16 | 2-phenylpyran-4-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002525364A JP2002525364A (ja) | 2002-08-13 |
| JP4717211B2 true JP4717211B2 (ja) | 2011-07-06 |
Family
ID=26155180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000572213A Expired - Fee Related JP4717211B2 (ja) | 1998-09-25 | 1999-09-16 | ２−フェニルピラン−４−オン誘導体 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518303B2 (ja) |
| EP (1) | EP1115716B1 (ja) |
| JP (1) | JP4717211B2 (ja) |
| KR (1) | KR100806684B1 (ja) |
| CN (1) | CN1202104C (ja) |
| AR (1) | AR021826A1 (ja) |
| AT (1) | ATE230405T1 (ja) |
| AU (1) | AU765653B2 (ja) |
| BG (1) | BG65308B1 (ja) |
| BR (1) | BR9913939A (ja) |
| CA (1) | CA2345069C (ja) |
| CO (1) | CO5140127A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ300357B6 (ja) |
| DE (1) | DE69904738T2 (ja) |
| DK (1) | DK1115716T3 (ja) |
| EE (1) | EE04812B1 (ja) |
| EG (1) | EG23802A (ja) |
| ES (1) | ES2190252T3 (ja) |
| HK (1) | HK1034961A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0104620A3 (ja) |
| ID (1) | ID28624A (ja) |
| IL (1) | IL142087A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA01003069A (ja) |
| MY (1) | MY121793A (ja) |
| NO (1) | NO327987B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ510625A (ja) |
| PE (1) | PE20001067A1 (ja) |
| PL (1) | PL346895A1 (ja) |
| RU (1) | RU2232158C2 (ja) |
| SI (1) | SI1115716T1 (ja) |
| SK (1) | SK286471B6 (ja) |
| TR (1) | TR200100852T2 (ja) |
| TW (1) | TW587079B (ja) |
| WO (1) | WO2000018753A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20011333A1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-01-16 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2 |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| ES2214129B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 3-fenilfuran-2-onas. |
| ES2214130B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 2-3'-bipiridinas. |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55133375A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Lilly Industries Ltd | 66substituted pyranone compound and its use as medicine |
| JPS5834446B2 (ja) * | 1979-05-22 | 1983-07-27 | 三省製薬株式会社 | 消炎剤 |
| JPH03223275A (ja) * | 1989-12-14 | 1991-10-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | コウジ酸エステル誘導体 |
| WO1996041626A1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US304728A (en) * | 1884-09-09 | Maubice hellwig | ||
| CH524612A (de) * | 1969-12-31 | 1972-06-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten |
| US3901908A (en) * | 1970-12-28 | 1975-08-26 | Ciba Geigy Corp | 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles |
| ES490122A0 (es) | 1979-04-05 | 1981-04-01 | Lilly Industries Ltd | Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas |
| AU630822B2 (en) * | 1990-06-29 | 1992-11-05 | Upjohn Company, The | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones |
| JPH04173391A (ja) * | 1990-11-07 | 1992-06-22 | Sanyo Chem Ind Ltd | 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料 |
| DE4103904C2 (de) * | 1991-02-08 | 1995-06-14 | Analyticon Ges Fuer Chemische | Neue Arzneimittel aus Gamma-Pyronen, Gamma-Pyridonen sowie Gamma-Thiopyronen |
| US6048850A (en) | 1992-09-22 | 2000-04-11 | Young; Donald A. | Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host |
| SK63996A3 (en) * | 1993-11-19 | 1996-11-06 | Parke Davis & Co | Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
| US5541204A (en) | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| HUP9801602A3 (en) | 1995-04-04 | 1999-01-28 | Glaxo Group Ltd | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof |
| CN1142148C (zh) * | 1997-11-19 | 2004-03-17 | 兴和株式会社 | 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物 |
-
1999
- 1999-09-15 TW TW088115924A patent/TW587079B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 BR BR9913939-1A patent/BR9913939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 DE DE69904738T patent/DE69904738T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 IL IL14208799A patent/IL142087A0/xx unknown
- 1999-09-16 AU AU60847/99A patent/AU765653B2/en not_active Ceased
- 1999-09-16 KR KR1020017003835A patent/KR100806684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 MX MXPA01003069A patent/MXPA01003069A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 SK SK370-2001A patent/SK286471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 HU HU0104620A patent/HUP0104620A3/hu unknown
- 1999-09-16 AT AT99947372T patent/ATE230405T1/de active
- 1999-09-16 RU RU2001111323/04A patent/RU2232158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EE EEP200100173A patent/EE04812B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 ES ES99947372T patent/ES2190252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 ID IDW20010685D patent/ID28624A/id unknown
- 1999-09-16 CZ CZ20011058A patent/CZ300357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 SI SI9930232T patent/SI1115716T1/xx unknown
- 1999-09-16 CA CA002345069A patent/CA2345069C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 EP EP99947372A patent/EP1115716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 CN CNB998125709A patent/CN1202104C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 JP JP2000572213A patent/JP4717211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 NZ NZ510625A patent/NZ510625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/006873 patent/WO2000018753A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-16 DK DK99947372T patent/DK1115716T3/da active
- 1999-09-16 TR TR2001/00852T patent/TR200100852T2/xx unknown
- 1999-09-16 PL PL99346895A patent/PL346895A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-21 MY MYPI99004101A patent/MY121793A/en unknown
- 1999-09-23 PE PE1999000966A patent/PE20001067A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-23 CO CO99060536A patent/CO5140127A1/es unknown
- 1999-09-24 AR ARP990104836A patent/AR021826A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-25 EG EG118999A patent/EG23802A/xx active
-
2001
- 2001-03-16 US US09/809,645 patent/US6518303B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 BG BG105373A patent/BG65308B1/bg unknown
- 2001-03-23 NO NO20011512A patent/NO327987B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 HK HK01105498A patent/HK1034961A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55133375A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Lilly Industries Ltd | 66substituted pyranone compound and its use as medicine |
| JPS5834446B2 (ja) * | 1979-05-22 | 1983-07-27 | 三省製薬株式会社 | 消炎剤 |
| JPH03223275A (ja) * | 1989-12-14 | 1991-10-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | コウジ酸エステル誘導体 |
| WO1996041626A1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0731796A1 (en) | 1,3,5-trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| JP4717211B2 (ja) | ２−フェニルピラン−４−オン誘導体 | |
| JP3810091B2 (ja) | ２―（３ｈ）―オキサゾロン誘導体およびｃｏｘ―２阻害剤としてのそれらの使用 | |
| US5908852A (en) | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| RU2189979C2 (ru) | Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2001516750A (ja) | 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体 | |
| JP2006517561A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤としての３−フェニルフラン−２−オン誘導体 | |
| EP1263751B1 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives | |
| JP2003528086A (ja) | 抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体 | |
| WO2003006451A1 (en) | 4-phenylpyran-2-one derivatives | |
| UA73288C2 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060824 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080703 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100312 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100319 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100413 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100517 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100831 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101228 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110127 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110322 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110330 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |