MXPA01003069A - Derivados de 2-fenilpiran-4-cetona. - Google Patents
Derivados de 2-fenilpiran-4-cetona.Info
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Abstract
Derivados DE 2-felilpiran- 4- cetona de formula (I): (ver formulas) en donde: R1 representa un grupo alquilo o -NR4R5, en donde R4 y R5 representan independientementecada uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo: R2 representa un grupo alquilo, C3-C7 cicloalquilo, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede ser no substituido o substituido por uno o mas atomos de halogeno o alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metilito, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, C3-C7 cicloalcoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo, o difluorometilo o un grupo CH2-R6 en el que R6 representa un grupo alqluilo; y X representa un enlace unico, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un grupo metileno; o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, procesos para su produccion e intermediarios sinteticos usados en dichos procesos, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en tratamiento medico.
Description
DERIVADOS DE 2-FENILPIRAN-4-CETONA
Esta invención concierne a nuevos derivados de 2-fenilpiran- 4- cetona útiles terapéuticamente, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se sabe que la inhibición no-selectiva de la enzima ciclooxigenasa (COX) previene la sobre-producción de prostaglandinas asociadas con la inflamación, la cual es mediada por la ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al mismo tiempo, priva a los tejidos de niveles básales de la prostaglandina necesaria para la salud de ciertos tejidos mediados grandemente por la ciclooxigenasa-1 (COX-1) . Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales son inhbidores no selectivos de COX y por esta razón tienen el efecto colateral de el flujo sanguíneo renal abatido, función plaquetaria abatida, dispepsia y ulceración gástrica. Actualmente se encontró que ciertos derivados de 2-fenilpiran-4 -cetona inhiben selectivamente a COX-2 de preferencia a COX-1 y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por COX-2, tales como inflamaciones, dolor, fiebre y asma con efectos colaterales de fiebre. REF. 128374 Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto 2 -fenilpiran-4-cetona de fórmula (I) :
en donde :
R1 representa un grupo alquilo ó §¡NR4R5, en donde R4 y R5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo;
R2 representa un grupo alquilo, C3-C7 cicloalquilo, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó indanilo, ó un grupo fenilo que puede ser substituido ó no-substituído por uno ó más átomos de halógeno ó grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metilito, amino, mono- ó dialquilamino, hidroxialquilo ó hidroxicarbonilo;
R representa un grupo metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, C3-C7 cicloalquiloximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo ó difluorometilo ó un grupo CH2-R6 en donde RG representa un grupo alquilo; y
X representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre ó un grupo metileno; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los grupos alquilos y porciones tales como las presentes en los grupos alcoxi, hidroxialquilo, mono- ó dialquilamino, mencionados en relación a los grupos R1 hasta Rs son usualmente alquilos $£ inferiores^ que contienen de 1 a 6 particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, la cadena hidrocarbonada que es derecha ó ramificada. Los grupos alquilo preferidos, y en donde las porciones alquilo relevantes, incluyen metilo, etilo, propilo, que incluyen i-propilo, y butilo que incluyen n-butilo, t-butilo y sec-butilo.
En un grupo fenilo substituido por uno ó más átomos de halógeno ó grupos alguilo, trifluoroalquilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono-, ó dialquil amino, hidroxialquilo ó hidroxicarbonilo, el anillo fenilo puede ser substituido por 1, 2, 3, 4, 6 5 substituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 substituyentes cada uno que es independientemente seleccionado de los posibles substituyentes expuestos anteriormente. El grupo fenilo (fijado a X ó al anillo piran-4 -cetona hasta su posición-l) puede ser substituido en cualquiera de las posiciones restantes, ó sea las posiciones
2, 3, 4, 5 ó 6. Un grupo fenilo que tiene más de un substituyente puede ser substituido en cualquier combinación de posiciones. Por ejemplo, un grupo fenilo que tiene dos substituyentes puede ser substituido en las posiciones 2 y 3, 2 y 4, 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4, ó 3 y 5.
En particular, se prefiere que R2 represente un grupo alquilo ramificado, C3-C7 (preferiblemente C3, C5 ó C6) cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó indanilo, un grupo fenilo no-substituído ó un grupo fenilo substituido por uno ó más átomos de halógeno, grupos alcoxi, preferiblemente grupos metoxi, y/ó grupos alquilo, preferiblemente grupos metilo. Los grupos fenilo preferiblemente tienen 1, 2 ó 3 substituyentes, más preferiblemente 1 ó 2 substituyentes. Los átomos de halógeno son preferiblemente seleccionados de los átomos de flúor, cloro y bromo. Cuando R2 es un grupo fenilo substituido por uno ó más átomos de halógeno, los grupos alcoxi y/ó grupos alquilo, preferiblemente de una de las substituciones están en la posición 4 del grupo fenilo.
Cuando R2 es un grupo fenilo substituido por uno ó dos átomos de halógeno al menos una de las substituciones está preferiblemente en la posición 2- ó en la posición 4.
Se prefiere que R1 represente independientemente un grupo alquilo no substituido tal como metilo, etilo, propilo ó butilo, preferiblemente metilo, ó un grupo NH2 (por ejemplo R4 y R5 en la fórmula anterior ambos representan independientemente un átomo de H) .
Se prefiere también que R3 represente independientemente un grupo alquilo no-substituído tal como metilo, etilo, propilo ó butilo, preferiblemente metilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo difluorometilo ó un grupo hidroxicarbonilo.
Se prefiere adicionalmente que X represente independientemente un enlace único, un átomo de oxígeno ó un grupo metileno más preferiblemente un enlace único ó un átomo de oxígeno .
Ejemplos específicos de derivados de 2-fenilpiran-4-cetona de la presente invención incluyen:
2- (4 -metansulfonilfenil) -6- metil- 3- fenilpiran- 4-cetona,
3- (4- fluorofenil-2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3- fluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2- fluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- clorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil) - 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- bromofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- p- tolilpiran-4- cetona, 2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- m- tolilpiran-4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- o- tolilpiran-4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- (4-trifluorometilfenil) piran- 4- cetona,
3- (2-, 4- difluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona,
3- (3-, 4- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona,
3- (3-, 5- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona,
3- (2-, 5- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona,
3- (2-, 6- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil: 6- metilpiran- 4- cetona, 3- (2-, 4- diclorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3-, 4- diclorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3-fluoro- 4- metoxifenil) - 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona,
3- (4-cloro- 3- fluorofenil)- 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona,
3- (2- cloro- 4- fluorofenil)- 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona,
3- (4-bromofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4-fluorofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6 metilpiran- 4- cetona,
3- {2, 4-difluorofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil) 6- metilpiran- 4- cetona,
3- ciciohexil- 2- (4- metansulfonilfenil) 6-metilpiran- 4- cetona,
2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metil- 3- naftalen- 2-ilpiran- 4- cetona,
4- (6- metil- 4- oxo- 3- fenil- 4H- piran- 2- il] bencensulfonamida,
4- [3- (4- fluorofenil) - 6- metil- 4- oxo- 4H- piran- 2-il] bencensulfonamida,
4- [3- (3, 4- diclorofenil) - 6- metil- 4- oxo- 4H-piran- 2- il] bencensulfonamida,
5- (2, 4- difluorofenil) - 6- (4-metansulfonilfenil) - 4-oxo- 4H- piran- 2- carbonitrilo,
3- (2- fluorofenoxi) - 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- {2, 5- difluorofenoxi) - 2- (metansulfonilfenil)- 6- etilpiran- 4- cetona,
3- (3- cloro- 4- metilfenil)- 2- (metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- fenoxipiran- 4-cetona,
3- (4- fluorofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6—metil- 3- (4- metilfenoxi) piran- 4- cetona,
3- (4- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metoxi- metilpiran- 4- cetona,
3- (4- clorofenil)- 6- difluorometil- 2- (4-metansulfonilfenil) - piran- 4- cetona,
y cualquiera de los compuestos específicamente identificados en la Tabla 4, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
De interés sobresaliente son:
3- (4-fluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2-fluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4-clorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- bromofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) - 6- etilpiran- 4- cetona,
3- (2, 4- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3, 4- diclorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (3- cloro- 4- metilfenil)- 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona,
2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- fenoxipiran- 4-cetona,
3- (4-fluorofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2- fluorofenoxi ) - 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (4- bromofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metil- 3- (4-metilfenoxi) - piran- 4- cetona,
3- (2, 4- difluorofenoxi)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona,
3- (2, 5- difluorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (4- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) - etoxi- metilpiran- 4- cetona,
3- (4-clorofenil) - 6- difluorometil- (4-metansulfonilfenil) - piran- 4- cetona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos para preparar un compuesto de fórmula (I) , el cual depende de la definición de R3. Cuando R3 es un grupo metilo, los compuestos de fórmula (I) se preparan conforme a la definición de R1. Así, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 es un grupo metilo y R1 es un grupo alquilo ó -NRR5 en el cual R4 y R5 son grupos alquilo, es decir un derivado de 2-fenilpiran-4- cetona de fórmula (II) :
(II)
en donde Rla es un grupo alquilo ó -NRaR5a en el que Ra y R5a son grupos alquilo independientes cada uno del otro, y R2 y X son como se definieron anteriormente, que comprende hacer reaccionar un derivado carbonilo de fórmula (III) :
en donde Rla, R2 y X son como se definieron anteriormente con un exceso de ácido acético anhidro y ácido fosfórico a una temperatura de 100 °C a 150 °C.
Los derivados carbonilo de fórmula (III) pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la literatura (EP-A- 714883; WO96/06840; WO96/31509 y DE-2064520) ó cuando X representan un átomo de oxígeno ó de azufre, por reacción de un derivado fenacilo de fórmula (IV) :
en donde Rla es como se definió anteriormente e Y representa un átomo de cloro ó bromo, con un derivado hidroxi ó mercapto de fórmula (V) :
HXa R¿ (V)
en donde R2 es como se definió anteriormente y Xa es un átomo de oxígeno ó de azufre.
La reacción entre el derivado fenacilo de fórmula (IV) y el compuesto intermedio de fórmula (V) puede llevarse a cabo por calentamiento de- la mezcla de estos dos materiales iniciales, opcionalmente en una mezcla solvente de cloruro de metileno, benceno ó tolueno y agua, a una temperatura de 15 °C a 30 °C y en presencia de una fase catalizadora de transferencia como cloruro de benciltrietilamonio.
El derivado carbonilo de fórmula (III) en el cual X es diferente de un átomo de azufre, puede también prepararse por reacción de un derivado tio de fórmula (VI) :
en donde Rla y R2 son como se definieron anteriormente, y Xb es un enlace único, un átomo de oxígeno ó un grupo metileno, con un agente oxidante, preferiblemente monoperoxiftalato de magnesio ó ácido 3-cloroperoxibenzoico . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol ó etanol, a una temperatura de desde 10 °C hasta 40 °C.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo metilo, R1 es un grupo alquilo, y X es diferente de un átomo de azufre, es decir, derivado de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (VII) :
en donde Rlb es un grupo alquilo y R2 y Xb son como se definieron anteriormente por reacción de un derivado mercapto de fórmula (VIII) :
en donde R , R y X son como se definieron anteriormente con un agente oxidante, preferiblemente con monoperoxiftalato de magnesio ó con ácido 3-cloroperoxibenzoico .
La reacción entre el derivado mercapto de fórmula (VIII) y el agente oxidante preferiblemente se lleva a cabo, como se describió previamente para el compuesto de fórmula (VI), en un solvente orgánico tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol ó etanol, a una temperatura de desde 10 °C hasta 40 °C.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un grupo -NR4R5 y R3 es un grupo metilo, es decir derivado de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (IX) :
en donde R2, R4, R5 y X son como se definieron anteriormente por reacción de un derivado clorosulfonilo de fórmula (X) :
en donde R2 y X son como se definieron anteriormente con una amina de fórmula (XI) :
R4-NH-R5 (XI)
en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de desde 10 °C hasta 40 °C.
El derivado clorosulfonilo de fórmula (X) puede, por ejemplo, prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XII) :
en donde R2 y X son como se definieron anteriormente con ácido clorosulfónico, preferiblemente a una temperatura de desde 80 °C hasta 120 °C.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es un grupo metilo y R1 es un grupo -NR4R5 en donde
R4 y R5 son hidrógeno, es decir, el derivado de 2- fenilpiran- 4- cetona de fórmula (XIII) :
en donde Rz y X son como se definieron anteriormente por desbencilación del derivado de N, N-dibencilo correspondiente ll
de fórmula (XIV)
en donde R2 y X son como se definieron anteriormente.
La desbencilación preferiblemente se lleva a cabo con un exceso de ácido trifluoroacético, sulfúrico ó metansulfónico a una temperatura de desde 0 °C hasta 120 °C.
El intermediario de fórmula (XIV) puede prepararse conforme a los procesos anteriores utilizando materiales iniciales apropiados en donde R4 y R5 (ó R4a y R5a) ambos representen grupos bencilos.
El intermediario de fórmula (IV) y (VI) usados en la preparación de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos descritos en la literatura, por ejemplo, en M. F. Saettone, J. Org. Chem. 31, p. 1959 (1966) y WO-960-6840.
Los compuestos intermediarios de fórmula (VIII) y (XII) pueden prepararse por el mismo proceso descrito para la preparación de los compuestos de fórmula (II) , con los materiales iniciales apropiados.
Los derivados de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) en donde R3 es diferente de un grupo metilo, pueden prepararse por procesos que se representan en el siguiente esquema de reacción:
ESQUEMA DE REACCIÓN
o
Como puede verse en el esquema de reacción, los derivados de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) en donde R3 es diferente de un grupo metilo,, es decir, compuestos de fórmulas (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) y (XXIV), se preparan desde compuestos de fórmula (I) en la cual R3 es un grupo metilo, es decir, compuestos de fórmula (XV) , en los cuales los procesos de preparación se han descrito anteriormente. En una primera etapa, compuestos de fórmula (XV) son tratados con un agente oxidante como dióxido de selenio en un solvente orgánico como tetrahidrofurano ó dioxano, en un contenedor a presión y a una temperatura desde 100 °C hasta 190 °C. Se obtiene el aldehido correspondiente de fórmula (XVI) , el cual se usa como material inicial para obtener los compuestos de fórmula (I) con R3 diferente de un grupo metilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es un grupo hidroxicarbonilo, es decir, el compuesto de fórmula (XVII) , se preparan desde el aldehido correspondiente (XVI) por reacción con un agente oxidante como dicromato de piridinium ó dióxido de manganeso en un solvente orgánico como N, N-dimetilformamlda ó etanol a una temperatura entre -5 °C y 35 °C. Los compuestos obtenidos (XVII) se utilizan como materiales iniciales para obtener compuestos de fórmula (I) en donde R3 es un grupo trifluorometilo, es decir, el compuesto de fórmula (XVIII) . La reacción se lleva a cabo por reacción de los compuestos (XVII) con una mezcla de tetrafluoruro de azufre y fluoruro de hidrógeno (ó ácido fluorhídrico) , opcionalmente en presencia de un solvente orgánico como cloruro de metileno, en un contenedor a presión, y a una temperatura desde 20 °C hasta 140 °C.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa a un grupo hidroximetilo es decir, los compuestos de fórmula (XIX) se preparan por reducción de compuestos (XVI) con un hidruro de boro ó de aluminio, preferiblemente borohidruro de sodio en un solvente como metanol ó etanol y a una temperatura desde 10 °C hasta 40 °C. Adicionalmente, la reacción de compuestos (XIX) con un haluro apropiado de fórmula (XXIII) :
Z - R' (XXIII;
En donde Z representa un átomo de cloro, bromo ó yodo y R7, representa un grupo alquilo, C3-C7 cicloalquio ó bencilo, proporciona los compuestos de fórmula (1) en donde R3 es un grupo alcoximetilo, C3-C7 cicloalquilmetilo ó benciloximetilo, es decir, compuestos de fórmula (XX) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como acetona, N, N-dimetilformamida ó tetrahidrofurano en presencia de hidruro de sodio ó potasio ó amida, y a temperatura entre 20 °C y 120 °C.
También se utilizan como materiales iniciales aldehidos de fórmula (XVI) para obtener compuestos de fórmula (I) en donde R3 es un grupo nitrilo, es decir, compuestos de fórmula (XXI) . La reacción se lleva a cabo en una primera etapa por tratamiento de aldehidos (XVI) con clorhidrato de hidroxilamina y ácido fórmico a una temperatura desde 80 °C hasta 120 °C. El derivado oxima resultante se aisla y calienta con un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 100 °C y 180 °C.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa a un grupo difluorometilo, es decir, compuestos de fórmula (XXII), se preparan desde aldehidos de fórmula (XVI) por reacción con un reactivo fluorado como trifluoruro de dietilaminosulfuro ó una mezcla de tetrafluoruro de azufre-fluoruro de hidrógeno, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico como cloruro de metileno, benceno ó tolueno y a una temperatura desde 0 °C hasta 130 °C.
Lo's derivados de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) en los cuales R3 es un grupo CH2-R6, es decir, compuestos de fórmula (XXIV), se preparan desde aldehidos de fórmula (XVI) en un proceso de dos etapas. En la primera etapa, el aldehido (XVI) se hace reaccionar con un derivado de trifenilfosfina (XXV) en presencia de un solvente como dioxano, dimetoxietano ó tetrahidrofurano a una temperatura desde 15 °C hasta el punto de ebullición del solvente. El compuesto resultante es hidrogenado en la segunda etapa del proceso en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón activado. La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente como metanol, etanol ó acetato de etilo a una temperatura desde 15 °C hasta 40 °C.
Los derivados de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) en los cuales hay la presencia de un grupo básico, pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de ácidos por tratamiento con ácidos orgánicos ó inorgánicos como ácido fumárico, tartárico, succínico ó clorhídrico. También, derivados de 2- fenilpíran- 4- cetona de fórmula (I) en los cuales R3 representa un grupo hidroxicarbonilo, pueden convertirse en sales farmacológicamente aceptables con, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio ó potasio por reacción con un hidróxido de metal alcalino.
Esta invención se ilustra adicionalmente con las siguientes pruebas y datos biológicos.
Actividades de COX-1 y COX-2 en sangre entera humana
Se colectó en tubos heparinizados, sangre fresca de voluntarios saludables que no habían tomado fármacos antiinflamatorios no-esteroidales por al menos 7 días antes de la extracción de sangre (20 unidades de heparina por ml) . Para la determinación de la actividad de COX-1, alícuotas de 500 µl de sangre se incubaron con ya sea 5 µl de vehículo
(dimetilsulfoxuro) ó bien 5 µl de un compuesto de prueba por
1 h a 37 °C. Se añadió un inóforo de calcio A23187 (25 µM) 20 minutos antes de detener la incubación. Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se conservó a - 30 °C hasta que se midieron los niveles de TXB2 utilizando un equipo para inmunoensayo enzimático (ELISA) . El efecto de los compuestos se evaluó por incubación de cada uno de los compuestos a cinco hasta seis concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado. Los valores de IC50 se obtuvieron por regresión no- lineal utilizando los programas de cómputo InPlot, GraphPad en una computadora IBM.
Para la determinación de la actividad de COX-2, se incubaron alícuotas de 500 µl de sangre en presencia de LPS (10 µg/ml) por 24 horas a 37 °C a fin de inducir la expresión de COX-2. (Patriagnani y colaboradores, J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705- 1712 (1994) . Se separó el plasma por centrifugación (10 min. a 13000 rpm) y se conservó a -30 °C hasta que se midieron los niveles de PGE2 utilizando un equipo para inmunoensayo enzimático (ELISA) . Los efectos de los inhibidores se estudiaron por incubación de cada uno de los compuestos (alícuotas de 5 µl) a 5 hasta 6 concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado en presencia de LPS por 24 horas. Los valores de IC50 se obtuvieron por regresión no-lineal utilizando los programas de cómputo InPlot, GraphPad en una computadora IBM.
Actividad anti-inflamatoria (adyuvante en artritis)
Se usaron ratas Wistar machos que pesaron 175 - 200 g con libre acceso a agua y alimento. Un día cero, los animales recibieron una inyección intraplantar de una suspensión de Mycobacterium tuberculosis en aceite de parafina (0.5 mg/rata) en la pata posterior izquierda. Un grupo de ratas control no- artríticas se inyectaron con aceite de parafina solo. En los días 11 y 14 después de la inducción de artritis, el volumen de la pata posterior de cada rata, se midió utilizando un pletismógrafo de agua. Se seleccionaron los animales cuyas patas aumentaron de volumen durante este tiempo. Las ratas se distribuyeron en grupos de 8 que tenían igual volumen medio de patas y una desviación estándar aproximadamente igual.
Los compuestos de prueba se administraron p.o. una vez diariamente por 7 días (días 14-20) . Las ratas control artríticas y no-artríticas recibieron vehículo solo por 7 días. Los volúmenes de las patas posteriores se midieron 20 horas después de la última dosis (en el día 21) . El peso corporal se determinó cada segundo día.
Los resultados se expresaron como el porcentaje de inhibición de la inflamación (volumen de pata) por cada grupo de tratamiento, que considera ambos controles con vehículo no artríticas y artríticas. Las pruebas ANOVA se utilizaron para estudios estadísticos.
Actividad ulcerogénica
Animales: Se usaron ratas Wistar machos (Interfauna, U.K. , Ltd.) que pesaban 150 - 175 grms . Los animales se mantuvieron en un ciclo luz-oscuridad de 12: 12 horas (luz desde las 7 am) a temperatura ambiente (22 ± 1 °C) . El agua y el alimento se mantuvieron ad libi tum.
Procedimiento : Los compuestos se administraron por la vía oral una vez al día por 4 días consecutivos. El peso corporal de cada rata e evaluó cada día antes de administración del fármaco. Los animales se anestesiaron 24 horas después de la última dosis y se les extrajo 1 ml de sangre por punción cardíaca utilizando heparina (10 U/ml) como anticoagulante. Se midió el porcentaje de hematocrito. Se retiraron los intestinos, se abrieron longitudinalmente y se lavaron suavemente. La severidad macroscópica de las erosiones intestinales se evaluó utilizando una escala paramétrica que evaluó el número de úlceras intestinales perforadas y no perforadas por medio de un índice de lesión que varía desde 0 hasta 3 (O: ninguna úlcera, 1: < 10 úlcera, 2: 10- 25 úlceras hasta 3: > 25 úlceras) . No se observaron úlceras gástricas utilizando este protocolo.
En cada experimento se aleatorizaron los tratamientos. Los resultados de compararon con los obtenidos en el grupo tratado con el vehículo utilizando la prueba ANOVA.
Resultados
Los resultados obtenidos de los ensayos biológicos se exponen en las Tablas 1, 2 y 3.
Tabla 1: Inhibición de C0X-1 y COX-2
Compuesto (*) C0X.1 COX-2 Proporción IC50(µM) ICso(µM) COX-l/COX-2
Indometazina 0.19 0.22 0.86
2 >100 1.06 >94
>100 1.5 >66
>100 2.1 >47
>100 1.7 >58
15 100 1.1 90
22 37.1 0.7 53
31 >100 1.67 >59
37 >100 1.08 >92 Tabla 1: (continuación)
Compuesto (• C0X.1 COX-2 Proporción IC50(µM) IC50(µM) COX-l/COX-2
39 >100 0.96 >104
40 27 0.14 193
41 >100 0.35 >285
42 41 0.2 205
43 >100 0.8 125
44 39 0.21 185
45 22 0.15 147
47 57.1 0.8 71
63 44 1.73 25
67 >100 2.1 >47 (*)Ver las estructuras en la Tabla 4.
La indometazina es ácido 1- (4- clorobenzoil) - 5-metoxi- 2- metilindol- 3- acético.
Tabla 2: Actividad anti-inflamatoria
Compuesto % de inhibición (dosis, mg/Kg)
Indometazina 64 (1) 50(1) 22 69 a: 39 75(1) 41 71(1) 45 74(1)
Tabla 3: Actividad ulcerogénica
Compuesto Dosis (mg/kg) índice de lesión Hematocrito PU NPU (%)
Vehículo 44.3 ± 0.2
Indometazina 10 22.7 ± 1.6
100 44.4 ± 0.7
22 100 44.1 ± 0.3
39 100 43.7 ± 0.4
41 100 43.4 ± 1.9
45 100 44.4 ± 0.9
PU: úlceras perforadas, NPU, úlceras np- perforadas.
Como se expone en la Tabla 1, los derivados de 2- fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2 mientras que el compuesto de referencia indometazina es inhibidor tan equipotente como COX-1 y COX-2.
Debido a su baja actividad inhibidora, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad anti-inflamatoria importante (ver la Tabla 2) y la ventaja de tener efectos colaterales menos perjudiciales que los fármacos antiinflamatorios no-esteroidales comúnmente usados (por ejemplo, toxicidad gastrointestinal (ver la Tabla 3) , efectos colaterales renales, efecto reducido sobre los tiempos de sangrado e inducción al asma en sujetos sensibles a la aspirina) .
Así, los compuestos de la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de COX-2 de mamíferos, por ejemplo de COX-2 humano. Los compuestos de la invención también tienen preferiblemente baja actividad inhibidora hacia COX-1 de mamífero, por ejemplo COX-1 humano. La actividad inhibidora puede medirse típicamente por ensayos in vi tro, por ejemplo como se describió anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de IC5o para COX-2 de menos de 5 µM, preferiblemente menos de 3 más preferiblemente menos de 2.5 µM. Los compuestos preferidos de la invención también tienen un valor de IC5o para COX-1 mayor de 10 µM, preferiblemente mayor de 20 µM. Como un indicador de selectividad para la inhibición de COX-2 sobre COX-1, la proporción de los valores de IC50 de COX-l/COX-2 es preferiblemente superior a 20, 30 ó 50, más preferiblemente mayor que 80, 90 ó 100.
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano ó animal por terapia, en particular para el tratamiento de dolor, fiebre ó inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides ó para la prevención de cáncer colon-rectal ó enfermedades neurodegenerativas .
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor, fiebre ó inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides ó para la prevención de cáncer colon-rectal ó enfermedades neurodegenerativas.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones que incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de cuello y espalda inferior, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distenciones, miositis, neuralgia, sinovitis, bursitis, tendinitis, daños, posteriores a procedimientos quirúrgicos y dentales y artritis que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, patogénesis de los tejidos contráctiles relacionados con las vértebras, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil y resorpción ósea. Ellos pueden también usarse en el tratamiento de transtornos con inflamación de la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Además, tales compuestos pueden usarse para la prevención de cáncer colon-rectal.
Los compuestos de fórmula (I) inhibirán también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por consiguiente pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea, labor prematura, asma y bronquitis.
Estos compuestos de fórmula (I) pueden usarse como una alternativa para fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales convencionales, particularmente en donde tales fármacos antiinflamatorios no-esteroidales pueden estar contra-indicados tales como el tratamiento de pacientes con transtornos gastro-intestinales que incluyen úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome inflamatoria del intestino, y síndrome de intestino irritable, transtornos de la coagulación y sangrado gastro-intestinal, enfermedad de riñon (por ejemplo, función renal defectuosa), aquellos previas a cirugía ó toma de anticoagulantes, y aquellos susceptibles al asma inducida por fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales .
Los compuestos pueden adicionalmente usarse para tratar inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, dolor de cabeza, migrañas, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkins, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótics, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis, isquemia y choque miocardíaco.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa- 2 y son por esto útiles para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa- 2 enumeradas anteriormente. Estos compuestos pueden usarse adicionalmente para la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Por consiguiente, los derivados de 2- fenilpiran- 4-cetona de fórmula (I) y sales de éstos far acéuticamnete aceptables y composiciones farmacéuticas gue comprenden tales compuestos y/ó sales de éstos, pueden usarse en un método de tratamiento de transtornos del cuerpo humano que comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento una cantidad efectiva del derivado de 2- fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) ó una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un derivado de 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) ó una sal del mismo farmacológicamente aceptable en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo ó diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0.001 % hasta 99 % en peso, preferiblemente 0.01 % hasta 90 % en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se hace dilución adicional antes de aplicación.
Preferiblemente las composiciones se hacen en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, inhalación, rectal, percutánea ó inyectable.
Los" excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, ó sales de tales compuestos, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes actuales usados dependen inter alia del método administración de las composiciones que se pretende,
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y per os . En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de tabletas, tabletas de liberación controlada, tabletas sub-linguales, cápsulas, ó preparaciones líquidas tales como mezclas, elíxires, jarabes ó suspensiones, todas que contengan el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden elaborarse por métodos bien conocidos en la materia.
Los diluyentes que pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes ó saborizantes, si se desea. Las tabletas ó cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 g de ingrediente activo ó la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones ó suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión ó saborizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse desde sales solubles, gue pueden ó pueden no ser liofilizado y que puede disolverse en medio acuoso libre de pirógenos u otro fluido adecuado para inyección parenteral .
Las dosis efectivas están normalmente en el rango de 10 - 600 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria puede administrarse en uno ó más tratamientos, preferiblemente desde 1 hasta 4 tratamientos, por día.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención en manera alguna.
EJEMPLO 1
a) Se añade a una solución de 2- (4-fluorofenil) - 1- (4-metansulfonilfenil) etanona (1 g; 3.4 moles) en ácido acético glacial (15 ml) , ácido fosfórico (10 g) , y luego se calienta a 140 °C por 16 horas. Después de enfriar, la reacción se vierte en agua helada, se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) , se seca la solución orgánica (Na2S04) y se retira el solvente bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 3- (4-fluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metilpiran- 4-cetona (0.5 g) punto de fusión 237 °C (Compuesto 2 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 2
a) Se añade a una solución de 2, 4- difluorofenol (3.71 g; 29 mmoles) y 2- bromo- 1- (4- metilsulfanilfenil) etanona
(7.00 g; 29 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) , una solución de carbonato de potasio (5.91 g; 43 mmoles) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.48 g; 1.4 mmoles) en agua (20 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas . Se añadió agua (100 ml) , se decantó la fase orgánica, y la fase básica se extrajo con cloruro de metileno
(2 x 100 ml) . La solución orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter etílico. Se obtuvo 2- (2, 4-difluorofenoxi) - 1- (4- metilsulfanil- fenil) etanona (6.60 g) , punto de fusión 70 § 71 °C.
b) Se añadió a una solución de 2- (2, difluorofenoxi)- 1- (4- metilsulfanilfenil) etanona (6.60 g; 22 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) , agua (20 ml) y monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado al 80 % (15.26 g; 25 mmoles) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) . Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se retiró el solvente a presión reducida. Se obtuvo 2- (2, 4-difluorofenoxi) - 1- (4- metansulfonilfenil) etanona (4.97 g) como un sólido, punto de fusión 161-163 °C.
c) A una solución de 2- (2, 4- difluorofenoxi)- 1- (4-metansulfonilfenil) etanona (4.60 g; 14 mmoles) en ácido acético (70 ml) , se añadió ácido polifosfórico (45 g) y luego se calentó a 140 °C por 5 horas. Después de enfriar, la reacción se vertió sobre agua helada, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) , se secó la solución orgánica (Na2S04) y se retiró el solvente a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:2) como eluyente. La recristalización del etanol dio 3- (2, 4- difluorofenoxi)- 2-(4- metansulfonilfenil)- 6- metilpiran- 4- cetona (0.64 g) , punto de fusión 191 °C (Compuesto 45 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 3
a) Una solución de ácido 4- (dibencilsulfamoil) benzoico (24 g; 63 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml) se sometió a ebullición a reflujo por 2.5 horas y el exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. Se obtuvo 4- cloruro de 4- (dibencilsulfamoil) benzoilo (25 g) como un aceite que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
b) A una solución de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (7.37 g; 75.6 mmoles) y trietilamina
(21.8 ml; 151 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) , otra solución de cloruro de 4- (dibencilsulfamoil) benzoilo (25 g) en cloruro de metileno (150 ml) se añadió lentamente y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 16 horas. El sólido se retiró del filtrado, el solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y n-hexano-acetato de etilo 1:1 como eluyente. Se obtuvo N, 0-dimetilamida del ácido 4- (dibencilsulfamoil) benzoico (22 g) , punto de fusión 75 °C.
c) A una suspensión de magnesio ( 2 g; 82.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) , se añadió lentamente otra solución de cloruro de bencilo (10.4 g; 82.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) . Cuando la reacción se completó, se añadió lentamente una solución de N, O-dimetilamida del ácido 4- (dibencilsulfamoil) benzoico (7 g; 16.5 mmoles) en tetrahidrofuranao anhidro (50 ml) mientras que se mantuvo la temperatura a 0 °C. Después de agitar a la misma temperatura por una media hora, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) , se extrajo con éter etílico (3 x 75 ml) y los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) . Se retiró el solvente a presión reducida y el aceite residual se puriricó por cromatografía de columna con gel de sílice y N-hexano-acetato de etilo 1: 3 como eluyente, se obtuvo N, N-dibencil- 4-fenilacetilbencensulfonamida (9.4 g) , punto de fusión 143 °C.
d) A una solución del compuesto anterior obtenido en c)
(9.4 g; 20.7 mmoles) en ácido acético glacial (140 ml) , se añadió ácido polifosfórico (94 g) y la mezcla resultante se calentó a 140 °C por 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo (3 x ,150 ml) y la solución orgánica se secó (Na2S04) . El solvente se eliminó al vacio y al aceite residual, se añadió ácido sulfúrico concentrado (38 ml) , luego se agitó a °C por 10 minutos, 60 minutos adicionales a la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se colectó el sólido que precipitó por filtración y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de síulice y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 4- (6- metil- 4- oxo- 3- fenil- 4H-piran- 2- il) bencensulfonamida (1.5 g) , punto de fusión 218 °C (Compuesto 54 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 4
a) A una solución de 3 , 4- diclorofenilacetofenona (5.3 g; 20 mmoles) en ácido acético glacial (90 ml) , se añadió ácido polifosfórico (64 g) y la solución resultante se calentó a 140 °C por 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) , la solución orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y n-hexano-acetato de etilo 3:2 como eluyente. Se obtuvo 3- (3, 4- diclorofenil)- 2- fenil- 6- metilpiran- 4-cetona (1.68 g) , punto de fusión 104 °C.
b) Una solución del compuesto obtenido anteriormente
(1.4 g; 4.3 mmoles) en ácido clorosulfónico (12 ml) se calentó a 70 °C por 1.5 horas y después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) . La solución orgánica se secó (Na2S04) , se eliminó el solvente a presión reducida y al aceite residual, previamente disuelto en metanol (10 ml) , se añadió lentamente una solución saturada de amoníaco en metanol (40 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por una hora, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y la solución resultante se lavó con agua (2 x 100 ml) , se secó (Na2S04) y el solvente se eliminó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y n-hexano-acetato de etilo 1:1 como eluyente. Se obtuvo 4- [3- (3, 4- diclorofenil)- 6- metil- 4- oxo- 4H-piran- 2- il] bencensulfonamida (0.5 g) , punto de fusión 128 °C (Compuesto 56 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 5
a) A una solución de N, N-dibencil- 4- (2- bromoacetil) bencensulfonamida (10.5 g, 23 mmoles), y p-clorofenol (2.94 g, 23 mmoles) en cloruro de metileno (42 ml) , se añadió carbonato de potasio (4.83 g, 34.7 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (0.42 g, 1.2 mmoles) en agua (140 ml) . la mezcla de reacción se reflujo por 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (150 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, y se secó
(Na2S04) . El solvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo
N, N- dibencil- 4- [2- (4- clorofenoxi) acetil] bencensulfonamida (11.7 g) como un residuo semi-sólido, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) A una solución de N, N- dibencil- 4- [2 - (4-clorofenoxi) acetil] bencensulfonamida (11.7 g, 23 mmoles) en ácido acético (105 ml) , se añadió ácido fosfórico (75 g) y la solución resultante se calentó a 140 °C por 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) , y la solución orgánica se secó (Na2S04) . El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite resultante se disolvió en H2S04 (33 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se vertió en agua helada. El sólido se separó por filtración y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice y acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtuvo 4- [3- (4- clorofenoxi) -6- metil- 4- oxo- 4H- piran- 2- il] bencensulfonamida (0.28 g) , punto de fusión 221 °C (Compuesto 57 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 6
a) A una solución de 3- (2, 4- difluorofenil)- 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona (1.7 g; 4.5 mmoles) (Compuesto 13) en dioxano (45 ml) , se añadió dióxido de selenio (2.2 g; 20 mmoles) y la mezcla se calentó en un recipiente a presión a 180 °C por 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró, el solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 5- (2, 4- difluorofenil)- 6- (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carbaldehído (0.85 g) •
b) A una solución del compuesto anterior (0.8 g; 2.1 mmoles) en ácido fórmico (6 ml) , se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.17 g; 2.7 mmoles) y la mezcla se calentó a 100 °C por 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se añadió hidróxido de sodio 2N hasta pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) . La solución orgánica se secó (Na2S04) el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en anhídrido acético (15 ml) y se calentó a 150 °C por 3 horas. El solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se trató con cloruro de metileno
(50 ml) y la solución resultante se lavó con hidróxido de sodio 2N (2 x 25 ml) . La solución orgánica se secó (Na2S04) , el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y n-hexano-acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 5- (2, 4- difluorofenil) -6- (4- metansulfonilfenil)- 4- oxo- 4H- piran- 2-carbonitrilo (0.2 g) , punto de fusión 113 °C (Compuesto 59 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 7
a) A una solución de 3- (4-clorofenil) - 2- (4-metansulfonilfenil)- 6- metil- piran- 4- cetona (4.0 g, 10.6 mmoles) en dioxano (50 ml) , se añadió dióxido de selenio 85.9 g, 53 mmoles) y se calentó en tubo sellado a 180 °C por 30 minutos. Después de enfriar, el material crudo se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtuvo 5- (4- clorofenil)- 6- (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carbaldehído (1.80 g)- b) A una solución de 5- (4- clorofenil) - (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carbaldehído (1.8 g, 4.6 mmoles) en metanol (30 ml) , se añadió lentamente borohidruro de sodio (0.26 g, 6.9 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) , y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtuvo 3- (4- clorofenil)- 6-hidroximetil- 2- (4- metansulfonilfenil) piran- 4- cetona (0.9 g) . punto de fusión, 120 °C. (Compuesto 60 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 8
a) A una solución de 3- (4-clorofenil) - 6- hidroximetil-2- (4- metansulfonilfenil)- piran- 4- cetona (0.5 g, 1.3 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) , se añadió yoduro de metilo (0.24 ml, 3.86 mmoles), y una solución de hidróxido de sodio (0.41 g, 10.3 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (50 ml) en agua (0.8 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 18 horas . La capa orgánica se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) , se lavó con agua y se secó
(Na2S04) . El solvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 3- (4-clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metoximetilpiran-4- cetona (0.15 g) , punto de fusión 162 °C (Compuesto 63 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 9
a) A una solución de nitrato de plata (0.88 g, 5.1 mmoles) en agua (4 ml) , se añade una solución de hidróxido de sodio (0.42 g, 6.2 mmoles) en agua (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a la temperatura ambiente, y se añadió una solución de 5- (4- clorofenil) - 6- (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carbaldehído en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo de disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó (Na2S04) . El solvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtuvo el ácido 5- (4-clorofenil) - 6- (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carboxílico (0.13 g) , punto de fusión 236 °C (Compuesto 65 de la Tabla 4) .
EJEMPLO 10
a)A una solución de 5- (4- clorofenil)- 6- (4-metansulfonilfenil) - 4- oxo- 4H- piran- 2- carbaldehído (0.74 g, 1.9 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) , se añadió lentamente dietilamino sulfuro DAST (0.61 g, 3.8 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 1 hora y a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) , y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtuvo 3- (4-clorofenil) - 6- difluorometil- 2- (4- metansulfonilfenil) piran- 4- cetona (0.1 g) , punto de fusión 168- 170 °C (Compuesto 67 de la Tabla 4) .
Los derivados de 2- fenilpiran- 4- cetona de fórmula general (I) incluidos en la Tabla 4 se prepararon conforme a los procesos descritos en estos ejemplos, pero con los materiales iniciales apropiados .
Tabla 4 Tabla 4 (continuación)
Tabla 4 (continuación)
Tabla 4 (continuación)
Los Ejemplos 11 y 12 ilustran composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención y los procedimientos para su preparación.
EJEMPLO 11
Se prepararon 25,000 cápsulas que contienen cada una 100 mg de 3- (4- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona (ingrediente activo) , conforme a la siguiente formulación:
Ingrediente activo 2.5 Kg
Lactosa monohidratada 5.0 Kg Dióxido de silicio coloidal 0.05 Kg
Almidón de maíz 0.5 Kg
Estearato de magnesio 0.1 Kg
Procedimiento
Los ingredientes anteriores, se tamizaron a través de un tamiz malla 60, y se cargaron en un mezclador adecuado y se llenaron en 25,000 cápsulas de gelatina.
EJEMPLO 12
Se prepararon 100,000 tabletas que contienen cada una 50 mg del 3- (2, 4- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) -6- metilpiran- 4- cetona (ingrediente activo) con la siguiente formulación:
Ingrediente activo 5.0 kg
Lactosa secada por aspersión 19.9 Kg
Celulosa microcristalina 3.9 Kg Fumarato de estearilo sódico 0.2 Kg
Dióxido de silicio coloidal 0.2 Kg
Almidón carboximetílico 0.8 Kg
Procedimiento
Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz con una abertura de 0.6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado por 20 minutos y se comprimieron en tabletas de 300 mg utilizando disco de 9 mm y punzones planos biselados. El tiempo de desintegración de las tabletas fue de aproximadamente 3 minutos .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I) : en donde : R1 representa un grupo alquilo ó §NR4R5, en donde R4 y R5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, C3-C7 cicloalquilo, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó indanilo, ó un grupo fenilo que puede ser substituido ó no-substituído por uno ó más átomos de halógeno ó grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- ó dialquilamino, hidroxialquilo ó hidroxicarbonilo; R representa un grupo metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, C3-C7 cicloalquiloximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo ó difluorometilo ó un grupo CH2-R6 en donde R6 representa un grupo alquilo; y X representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre ó un grupo metileno; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo no substituido ó NH2, R2 representa un grupo alquilo ramificado, C3-C7 cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó indanilo, un grupo fenilo no substituido ó un grupo fenilo substituido por uno ó más átomos de halógeno, grupos alquilo y/ó grupos alcoxi, R3 representa un grupo alquilo no substituido, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo difluorometilo ó un grupo hidroxicarbonilo y X representa un enlace único, un átomo de oxígeno ó un grupo metileno.
3. Un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 ó 2 que está caracterizado porque R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo fenilo no substituido ó un grupo fenilo substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos metoxi y grupos metilo y R3 representa un grupo metilo, grupo metoximetilo ó grupo difluorometilo. 4. Un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 que está caracterizado porque R2 representa un grupo fenilo substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos metoxi y grupos metilo, uno de los substituyentes que esté en la posición
4.
5. Un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 que está caracterizado porque R2 representa un grupo fenilo substituido por uno ó dos átomos de halógeno al menos uno de los cuales está en la posición 4 ó en la posición 2.
6. 3- (4-fluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (2-fluorofenil) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3-(4-clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) - 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (4- bromofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (2, 4- difluorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil) - 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (3, 4- diclorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (3- cloro- 4- metilfenil)- 2- (4-metansulfonilfenil) - 6- metilpiran- 4- cetona, 2- (4- metansulfonilfenil)- 6- metil- 3- fenoxipiran- 4-cetona, 3- (4-fluorofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (2- fluorofenoxi) - 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (4- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil) 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (2- clorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (4- bromofenoxi) - 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 2- (4-metansulfonilfenil) 6- metil- 3- '4-metilfenoxi) - piran- 4- cetona, 3- (2, 4- difluorofenoxi)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (2, 5- difluorofenoxi)- 2- (metansulfonilfenil)- 6-metilpiran- 4- cetona, 3- (4- clorofenil)- 2- (4- metansulfonilfenil)- 6-metoxi- metilpiran- 4- cetona, 3- (4-clorofenil) - 6- difluorometil- (4-metansulfonilfenil) - piran- 4- cetona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en alguna de las reivindicaciones precedentes, que está caracterizado porque comprende: (a) en donde R1 es un grupo alquilo ó -NR4R5 en el cual R4 y R5 independientemente cada uno del otro es un grupo alquilo, R3 es un grupo metilo y R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, hacer reaccionar un derivado carbonilo de fórmula (III) . en donde Rla es un alquilo ó grupo -NR4aR5a en el cual R4a y R5a, son independientemente cada uno del otro, grupos alquilos y R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, con un exceso de ácido acético anhidro y ácido polifosfórico a una temperatura desde 100 °C hasta 150 °C. b) en done R es un grupo alquilo, R3 es un grupo metilo, X es como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 con la condición de que sea diferente de un átomo de azufre y R2 es como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar un derivado mercapto de fórmula (VIII) . en donde Rlb es un grupo alquilo, Xb es como se definió para X en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 con la condición de que sea diferente de un átomo de azufre y R2 es como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 con un agente oxidante; c) en donde R1 es un grupo -NR R5, R3 es un grupo metilo y R2, R4, R5 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar un derivado clorosulfonilo de fórmula (X) : en donde R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, con una amina de fórmula (XI) . R4-?H-R5 (XI) en donde R4 y R5 son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5; ó d) en donde R1 es un grupo -NR4R5 en donde R4 y R5 son hidrógeno, R3 es un grupo metilo y R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, por desbencilación del derivado de N, N-dibencilo de fórmula (XIV) : en donde R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Uso de un compuesto de fórmula (III) : (Hl) en donde Rla es un alquilo ó un grupo -NR4aR5a en el cual Ra y R5a son independientemente cada uno del otro grupos alquilo, y R2 y X son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió en alguna de las reivindicaciones l a ß.
9. Uso conforme a la reivindicación 8 que está caracterizado porque Rla es un grupo metilo, X es un átomo de oxígeno y R2 se selecciona desde fenilo, 4- fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 2- clorofenilo, 4- bro ofenilo, 4- metilfenilo, 2, 4- difluorofenilo, 3, 4- difluorofenilo, 2, 5- difluorofenilo, 2, 6- difluorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 6- diclorofenilo, 4- cloro- 3- metilfenilo, 2, 3, 6- triclorofenilo y 2, 4, 6- triclorofenilo .
10. Uso de un compuesto de fórmula (VI) : en donde R es un grupo alquilo ó -NR R en el cual R ,4'a y R5a son independientemente cada uno del otro grupos alquilo, Xb es como se definió para X en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 con la condición de que sea diferente a un átomo de azufre y R2 es como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 6.
11. Uso conforme a la reivindicación 10 en que está caracterizado porque Rla es un grupo metilo, X es un átomo de oxígeno y R2 se selecciona desde fenilo, 4- fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3, 4- difluorofenilo, 2, 5- difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 3, 4- diclorofenilo, 2, 6- diclorofenilo, 4- cloro- 3- metilfenilo, 2, 3, 6-triclorofenilo y 2, 4, 6-triclorofenilo .
12. Uso de un compuesto de fórmula (XVI) : en donde R1 y R2 son como se definieron en alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió el alguna de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R3 es diferente de un grupo metilo.
13. Una composición farmacéutica que está caracterizada porque comprende un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 6 ó sales del mismo farmacéuticamente H* aceptables en combinación con un vehículo ó diluyente aceptables farmacéuticamente.
14. Un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 6 ó una composición conforme a la reivindicación 13 para uso en un método de tratamiento en terapia del cuerpo humano ó animal.
15. Uso de un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 6 ó una composición conforme a la reivindicación 13 para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de dolor, fiebre ó inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides ó para la prevención de cáncer colon-rectal ó enfermedades neurodegenerativas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados DE 2-fenilpiran- 4- cetona de fórmula (I) en donde : R1 representa un grupo alquilo ó -NRR5, en donde R4 y R5 representan independientemente cada uno del otro un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, C3~C? cicloalquilo, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó indanilo, ó un grupo fenilo que puede ser no substituido ó substituido por uno ó más átomos de halógeno ó alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- ó dialquilamino, hidroxialquilo ó hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo metilo, hidroximetilo, alcoximetilo, C3-C7 cicloalcoxi etilo, benciloximetilo, i hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo, ó difluorometilo ó un grupo CH2-R6 en el que R6 representa un grupo alquilo; y X representa un enlace único, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre ó un grupo metileno; ó sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, procesos para su producción e intermediarios sintéticos usados en dichos procesos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en tratamiento médico.
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