MXPA97001944A - Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se describe un compuesto de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I):en donde;R1 es un grupo alquilo o -NR4R5, en donde R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno o un grupo alquilo o bencilo;R2 es un grupo naftilo, tetrahidronaftilo, fenilo no sustituido, o fenilo sustituido por 1 a 3átomos de halógeno, o grupos alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo;y R3 es un hidrógeno o un grupo alquilo.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2-(3H)-OXAZOLONA Descripción de la invención Esta invención se relaciona con los nuevos derivados de 2-(3H)-oxazolona terapéuticamente útiles, con procesos para su preparación y con las composiciones farmacéuticas que los contienen. Se cree que el mecanismo de acción de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) y consecutivamente la conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas. La identificación de las isoenzímas ciclcoxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) condujo a la hipótesis de que la inhibición, particularmente la inhibición selectiva de COX-2 reduciría la inflamación sin los efectos laterales de los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos clásicos, la toxicidad gástrica y renal. De acuerdo con esta hipótesis, se ha encontrado que ciertos derivados de 2-(3H)-oxazolona, inhiben la COX-2, e inhiben selectivamente la COX-2 en preferencia a la COX-1. Estos derivados tienen eficacia y buena tolerancia en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la COX-2, tales como inflamación, dolor, fiebre y asma y menos efectos laterales, tales como actividad ulcerativa. Por lo tanto, la presente invención provee un compuesto de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I): REF:24318 en donde: R1 es un grupo alquilo o -NR4R5, en donde R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno o un grupo alquilo o bencilo; R2 es un grupo naftilo (de preferencia 2-naftilo), tetrahidronaftilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno (de preferencia cloro o flúor) o grupos alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo; y R3 es hidrógeno o un grupo alquilo. Los grupos y porciones alquilo, tales como los grupos alcoxi, mencionados en relación a los grupos R1 a R5 son usualmente alquilo "inferior", esto es que contienen hasta 6 y particularmente hasta 4 átomos de carbono, la cadena del hidrocarburo es ramificada o recta. Un grupo o porción de alquilo preferida es metilo. Los sustituyentes sobre el anillo de fenilo pueden estar en cualquier posición, por ejemplo, un sólo sustituyente puede estar en la posición 2, 3 ó 4; o dos sustituyentes pueden estar en las posiciones 2 y 4, o 3 y 4. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde R1 es un grupo alquilo o amino, R2 es un grupo fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno (especialmente cloro o flúor) y R3 es hidrógeno. Los sustituyentes sobre el grupo fenilo representados por R2 pueden ser los mismos o diferentes. De interés sobresaliente son: 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona, 3-(2-fluorofen?l)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona, 3-(3,4-(diclorofenil)-4-(4-aminosut- fonilfenil)-2-(3H)-oxazolona y 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona. La presente invención también provee procesos para preparar un compuesto de fórmula (I) el cuales depende de la definición de R1. La presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es un grupo alquilo o -NR4R5 en la cual R4 y R5 son diferentes a hidrógeno, esto es, un derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (II): en donde R1a es un grupo alquilo o -NR4 R58 en la cual R4a y R6* cada uno independientemente es un grupo alquilo o bencilo y R2 y R3 son como se definen anteriormente, el cual comprende hacer reaccionar un carbamato de fórmula (V): (V) en donde R1a, R2 y R3 son como se definen anteriormente con ácido acético anhidro.

El carbamato de fórmula (V) se puede obtener, por ejemplo, al hacer reaccionar un alcohol de fenacilo de fórmula (III): R11-028 -—O <' x>— C"O-!HOH (HD en donde R1a y R3 son como se definen anteriormente, con un isocianato de fórmula (IV): OCN - R3 (IV) en donde R2 es como se define anteriormente. La reacción entre el alcohol fenacílico de fórmula (III) y el isocianato de fórmula (IV) se puede llevar a cabo mediante el calentamiento de una mezcla de estos dos materiales de partida, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico tal como tolueno o xileno, a una temperatura de 80°C a 200°C. El carbamato de fórmula (V) también se puede preparar al hacer reaccionar un derivado tio de fórmula (VI): (VI) en donde R1a, R2 y R3 son como se definen anteriormente, con un agente oxidante, de preferencia monoperoxiftalato de magnesio o ácido 3-cloroperoxibenzoico. La reacción se lleva a cabo de preferencia en un disolvente orgánico tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol, a una temperatura de 10°C a 40°C. El carbamato de fórmula (V) se puede aislar después de cada proceso mediante métodos conocidos. El carbamato se puede calentar a una temperatura de 80°C a 120°C con un exceso de ácido acético anhidro para dar el compuesto de fórmula (II). La presente invención también provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo, esto es un derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (Vil): en donde R1b es un grupo alquilo y R2 y R3 son como se definen anteriormente, al hacer reaccionar un derivado mercapto de fórmula (VIII): en donde R1b, R2 y R3 son como se definen anteriormente, con un agente oxidante, de preferencia con monoperoxiftalato de magnesio o ácido 3-cloroperoxibenzoico. La reacción entre el derivado mercapto de fórmula (VIII) y el agente oxidante se lleva a cabo de preferencia, como se describe previamente para el compuesto de fórmula (VI), en un disolvente orgánico tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol a una temperatura de 10°C a 40°C. La presente invención provee adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es un grupo -NR -R5, esto es, el derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (IX): en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente al hacer reaccionar un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XI): en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente con una amina de fórmula (XII): R4-NH-Rd (XII) en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva de preferencia a una temperatura de 10°C a 40°C. El derivado de clorosulfonilo defórmula (XI) se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X): en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente, con ácido clorosulfónico, de preferencia, a una temperatura de 80°C a 120°C.

La presente invención provee además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es un grupo -NR4R5, en donde R4 y R1 5 son hidrógeno, esto es, el derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (XIII): en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente, mediante la desbencilación del compuesto correspondiente de fórmula (IX), en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente, con la condición de por lo menos uno, de preferencia ambos de R4 y R5 sea un grupo bencilo, por ejemplo, el derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (XIV): en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente. La desbencilación se lleva a cabo de preferencia con un exceso de ácido trifluoroacético, sulfúrico y metanosulfónico a una temperatura de 0°C a 120°C.

Los intermediarios de las fórmulas (III) y (VI) utilizados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos descritos en la literatura, por ejemplo en M.F. Saettone, J. Org. Chem. 31, p. 1959 (1966). Los compuestos intermediarios de las fórmulas (VIII) y (X) se pueden preparar mediante el mismo proceso descrito para la preparación de los compuestos de fórmula (II), con los materiales de partida apropiados. Las siguientes pruebas y datos biológicos ilustran adicionalmente esta invención. Para los estudios de las COX-1 y COX-2 de célula entera, se disolvieron soluciones concentradas (103M) de los medicamentos en dimetilsulfóxido al 50% y se hicieron diluciones adicionales con el medio. El vehículo del medicamento a las concentraciones empleadas no afectó las actividades de la enzima.

Inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa-1 (CQX-U en plaouetas humanas Se aislaron plaquetas de la sangre humana periférica obtenida de donadores sanos quienes se habían negado a tomar ningún medicamento no esteroidal durante por lo menos la semana previa. La sangre fue anticoagulada con 2 mg/ml de EDTA de sodio y centrifugada a 180 g durante 10 minutos, a temperatura ambiente, para obtener plasma rico en plaquetas. El plasma rico en plaquetas fue centrifugado a 2000 g durante 20 minutos, a 4°C, para obtener un aglomerado de plaquetas. Las células se lavaron dos veces con PBS sin Ca2+ y Mg2* y se resuspendieron a 5 x 107 células con solución salina equilibrada de Hank's (HBSS). Las plaquetas (107) se preincubaron con los medicamentos durante 15 minutos, a 37°C y las incubaciones se continuaron por 15 minutos adicionales en presencia de ácido araquidónico 50 µM. La producción de tromboxano B2 en respuesta al ácido araquidónico fue medida en los sobrenadantes al utilizar un inmunoanálisis de fase sólida (ELISA). Los resultados se expresan como el promedio de los valores de IC50 obtenidos de tres experimentos independientes.

Inhibición de la actividad de la ciclooxioenasa-2 (COX-2) en la línea celular HUV-EC-C La línea celular endotelial humana HUV-EC-C expresa selectivamente la isoenzima de ciclooxigenasa-2 después del tratamiento con 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) (Miralpeix et al., "Agents and Actions , 44: 8274(1995)). Las células de HUV-EC-C se cultivan en medio de F12K de Ham que contienen suero bovino fetal al 10%, heparina a 100 µg/ml y complemento del crecimiento de la célula endotelial a 50 µg/ml (ECGS). Los experimentos se llevaron a cabo con el paso de 19-27 HUV-EC-C. Las células (2x104) se sembraron en placas de 96 cavidades y se hicieron quiescentes al retirar el factor de crecimiento durante 48 horas antes del inicio de los experimentos. Las células de HUV-EC-C quiescentes se trataron con TPA a 50 nM durante 6 horas a 37°C para inducir la isoenzima COX-2. Luego, el medio de cultivo fue cambiado y las células se incubaron con medicamentos durante 30 minutos a 37°C. Luego se agregó ácido araquidónico (50 µM) y las células se incubaron durante 30 minutos adicionales.

La producción de prostaglandina E2 en respuesta al ácido araquidónico fue medida en los sobrenadantes al utilizar un inmunoanálisis de fase sólida (ELISA). Los resultados se expresan como el promedio de los valores IC50 obtenidos de tres experimentos independientes.

Actividad Ulcerativa Animales: Se utilizaron ratas Wistar macho (Interfauna, U.K., Ltd.) que pesaban aproximadamente 120-150 g. Se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas (a la luz a las 7:00 a.m.) a temperatura ambiente (22 ± 1°C). Los animales fueron sometidos a ayuno durante 18 horas antes del experimento con libre acceso a agua potable. Procedimiento: Los experimentos se llevaron a cabo de 9 a 17 horas. Los compuestos fueron administrados por la ruta oral y los animales fueron sacrificados 6 horas después de la dosificación de los medicamentos. El estómago de cada rata fue retirado, se abrió y se lavó lentamente. La severidad macroscópica de las erosiones fue determinada al utilizar una escala paramétrica (Cosen y Mazure), al evaluar el número y tamaño de las úlceras en las glándulas del estomago. Así, cada estómago fue clasificado con una lesión índice y comparada con la gastrolesividad inducida por ketorolaco 100 mg/kg p.o., utilizado como un estándar positivo. Los tratamientos se aleatorizaron en cada experimento.

Actividad anti-inflamatoria (artritis adyuvante) Se utilizaron ratas Wistar macho que pesan 175-200 g con libre acceso al alimento y agua. En el día 0, los animales recibieron una inyección intraplantar de una suspensión de Mvcobacterium tuberculosis en aceite de parafina (0.5 mg/rata) en la pata trasera izquierda. Un grupo de 8 ratas de control no artríticas fueron inyectadas con aceite de parafina solo. En los días 11 y 14 después de la inducción de artritis, el volumen de la pata trasera de cada rata fue medido utilizando un pleximógrafo de agua. Los animales cuyos volúmenes de la pata se incrementaron durante aquel tiempo, fueron seleccionados. Las ratas se distribuyeron en grupos de 8 que tienen volúmenes de pata promedio iguales y una desviación estándar aproximadamente igual. Se administraron compuestos de prueba p.o. una vez al día durante 7 días (días 14-20). Las ratas de control no artríticas y artríticas recibieron vehículo solamente durante 7 días. Los volúmenes de la pata trasera se midieron 20 horas después de la última dosis (en el día 21). El peso del cuerpo se determinó un día sí y un día no. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición de la inflamación (volumen de las patas) para cada grupo de tratamiento, considerando los controles del vehículo artrítico y no artrítico. Se utilizó la prueba de ANOVA para los estudios estadísticos.

Medicamentos Para los análisis de COX-1 y COX-2 de célula entera, soluciones concentradas (10"3 M) de los medicamentos se disolvieron en dimetilsulfóxido al 50% y se hicieron diluciones adicionales con el medio. El vehículo del medicamento, a las concentraciones empleadas, no afectó las actividades de la enzima. Para los análisis in vivo todos los medicamentos se administraron en vehículo (Tween 80 al 0.1% + metilcelulosa al 0.5% en agua destilada) en un volumen de 5 ml/Kg.

Resultados Los resultados obtenidos de los estudios biológicos se muestran en las Tablas 1, 2 y 3.

TABLA 1 Inhibición de la COX-1 v la COX-2 COMPUESTO (*) COX-1 (µM) COX-2 (µM) Relación D n COX-1: COX-2 Indometacina 0.047 0.15 0.3 6 127 3.2 39.6 9 >100 0.11 >909 12 >100 0.4 >250 16 27.9 0.008 3487 17 >100 0.03 >3333 18 1.5 0.53 2.8 20 3.5 0.06 58.3 23 4.6 0.26 17.7 26 22.6 0.0096 2354 27 8.9 0.1 89 (*) Véanse las estructuras en la Tabla 4. Indometacina es ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético, un medicamento anti-inflamatorio no esteroidal. (**) Los resultados se expresan como valores IC50. TABLA 2: Actividad anti-inflamatoria COMPUESTO % de Inhibición (dosis, mg/Kg) Indometacina 64 (1) 6 52 (3) 18 63 (1) 20 67 (1) 23 62 (1) 26 65 (1) 27 64 (1) TABLA 3: Actividad ulcerativa COMPUESTO UD50 (mg/kg) Indometacina 17 6 >100 20 >100 26 >100 27 >100 Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de fórmula (I) son inhibidores selectivos y potentes de la COX-2. Se ha encontrado que los compuestos de los ejemplos son más efectivos para inhibir la actividad de la COX-2 que para inhibir la actividad de la COX-1, mientras que el compuesto de referencia, indometacina es un potente y selectivo inhibidor de la COX-1. Debido a su baja actividad a la COX-1, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad anti-inflamatoria importante (véase Tabla 2) y el beneficio de efectos laterales significativamente menos dañinos que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos utilizados comúnmente (por ejemplo, toxicidad gastrointestinal (véase Tabla 3), efectos laterales renales, efecto reducido sobre los tiempos de sangrado e inducción de asma en los sujetos sensibles a la aspirina). La presente invención provee un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, en particular para el tratamiento dei dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducido por prostanoides o para la prevención del cáncer colorrectal. La presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducido por prostanoides o para la prevención del cáncer colorrectal. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación de una variedad de condiciones las que se incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbar y del cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de los dientes, esguinces y distenciones, miositis, neuralgia, sinovitis, bursitis, tendinitis, heridas, heridas después de los procedimientos quirúrgicos y dentales y artritis en las que se incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, espondiloartopatías, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. También se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades de la inflamación de la piel tales como psoriasis, eczema, ardor y dermatitis. Además, tales compuestos se pueden utilizar para la prevención del cáncer colorrectal. Los compuestos de fórmula (I) también inhibirán la contracción del músculo liso inducido por prostanoides y por consiguiente se pueden utilizar en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar como una alternativa a los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos convencionales, particularmente, en donde tales medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos pueden ser contraindicados, tales como el tratamiento de pacientes con enfermedades gastrointestinales en las que se incluyen úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y síndrome de intestino irritable, sangrado gastrointestinal y enfermedades de coagulación, enfermedades del riñon (por ejemplo, función renal deteriorada), aquellos antes de la cirugía o la toma de anticoagulantes y aquellos susceptibles al asma inducida por los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos. Los compuestos se pueden utilizar adicionalmente para tratar la inflamación de enfermedades tales como enfermedades vasculares, migraña, dolores de cabeza, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y son útiles mediante esto para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 enumeradas anteriormente. Además, la presente invención provee una composición farmacéutica la cual comprende, como ingrediente activo, por lo menos un derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. De preferencia las composiciones están en una forma apropiada para la administración oral, tópica, inhalación, rectal, transdérmica, nasal o parenteral Los portadores o diluyentes aceptables farmacéuticamente los cuales se mezclan con el compuesto o los compuestos activos para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales utilizados dependen inter alia del método propuesto de administración de las composiciones. Las composiciones de esta invención son de preferencia adaptadas para la administración peros. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de tabletas, cápsulas, comprimidos o granulos efervescentes o preparaciones líquidas tales como elíxires, jarabes o suspensiones, todas contienen uno o más compuestos de la invención. Tales preparaciones se pueden elaborar mediante los métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al mezclar el derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) con el portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. Los diluyentes los cuales se pueden utilizar en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos los cuales son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes si se desea. Las tabletas o cápsulas pueden contener convenientemente entre 10 y 500 mg y de preferencia de 15 a 100 mg del ingrediente activo. Los compuestos también se pueden incorporar en pelotillas o aglomerados recubiertos con polímeros naturales o sintéticos apropiados conocidos en la técnica para producir características de liberación sostenida o incorporados con polímeros en forma de tableta para producir las mismas características.

Las composiciones líquidas adaptadas para el uso oral pueden estar en forma de soluciones, suspensiones o aerosoles. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas-alcohólicas de una 2-(3H)-oxazolona en asociación con, por ejemplo, sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención en asociación con agua y otros disolventes aceptables junto con un agente de suspensión o agente saborizante. Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de soluciones, suspensiones o polvo micronizado, contenidos en un inhalador apropiado. Las composiciones para la inyección parenteral se pueden preparar en forma de microemulsiones o microsuspensiones en agua o un fluido de inyección parenteral apropiado. En terapia humana, las dosis de los derivados de 2-(3H)-oxazolona dependen del efecto deseado y la duración del tratamiento; las dosis para adulto son en general entre 15 mg y 500 mg por día. En general, el médico decidirá la poso logia tomando en cuenta la edad y el peso del paciente que es tratado. Los derivados de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) se pueden utilizar en un método de tratamiento de cualquiera de las condiciones anteriores, el cual comprende la administración a un sujeto de necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva del derivado de fórmula (I). Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.

EJEMPLO 1 a) Una mezcla de alcohol 4-metilsulfonilfenilfenacílico (3 g; 0.014 moles), Punto de fusión 133-135°C e isocianato de 4-fluorofenilo (5 ml, 0.044 moles), se agita durante 1 hora a 100°C. Después del enfriamiento, el sólido resultante se trata con diisopropiléter (30 ml), se recolecta mediante filtración y se lava con una mezcla al 10% de metanol en dietiléter. Se obtiene 4-metilsulfonilfenacil N-(4-fluorofenil)carbamato (3.5 g) como un sólido blanco, punto de fusión 198-200°C (d). b) Una solución del compuesto anterior (3 g; 0.0085 moles) en ácido acético anhidro (30 ml) se somete a ebullición bajo reflujo durante 8 horas. El disolvente se separa in vacuo, el residuo se cristaliza de una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y diisopropiléter (20 ml) y luego se recristaliza de una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se obtiene 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (1.9 g), punto de fusión 170-172°C. Este compuesto tiene otra forma cristalina con punto de fusión de 152-153°C.

EJEMPLO 2 a) Una solución de alcohol 4-metiltiofenacílico (1 g; 5.5 mmoles) e isocianato de 4-bromofenilo (1.08 g; 5.4 mmoles) en xileno anhidro (10 ml) se somete a ebullición bajo reflujo durante 5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría y el sólido se filtra y se lava con diisopropiléter para dar 4-metiltiofenacil-N- (4-bromofenil)carbamato como un sólido blanco (1.8 g). b) Una solución del carbamato anterior (1.8 g; 4.7 mmoles) en ácido acético anhidro (18 ml) se somete a ebullición bajo reflujo durante 16 horas, el disolvente se separa in vacuo y el residuo se trata con acetona. El sólido blanco resultante se filtra y se obtiene 3-(4-bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-2-(3H)-oxazolona (1 g). c) A una solución del compuesto anterior (1 g; 2.7 mmoles) en metanol (3 ml) y cloruro de metileno (17 ml), se agrega lentamente monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (2.13 g; 4.3 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio 4M, se seca (Na2SO4) y el disolvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza de cloruro de metileno-etanol para dar 3-(4-bromofenii)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (0.63 g), punto de fusión 217-219°C.

EJEMPLO 3 a) Una solución de N-(4-fluorofenil)carbamato de fenacilo (9.6 g; 35 mmoles) en ácido acético anhidro (96 ml) se somete a ebullición bajo reflujo durante 16 horas. El disolvente se separa bajo presión reducida y un sólido cristaliza el cual se colecta por filtración y se lava con dietiléter. Se obtiene 3-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-(3H)-oxazolona (7.8 g), punto de fusión de 145-147°C. b) Una mezcla del compuesto anterior (4 g; 15.7 mmoles) y ácido clorosulfónico (2.1 ml; 31.6 mmoles) se calienta a 100°C durante 4 horas, se enfría y luego se vierte en agua helada. El sólido precipitado se extrae con acetato de etilo, se seca (Na2SO4) y el disolvente se separa in vacuo. Al residuo, se agrega hidróxido de amonio concentrado (40 ml), se agita a temperatura ambiente durante media hora y se extrae con cloruro de metileno. La solución orgánica se seca (Na2S0 ), el disolvente se separa bajo presión reducida y el residuo recristaliza de etanol. Se obtiene 3-(4-fluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (0.89 g), p.f. 211-213°C.

EJEMPLO 4 a) Una solución de 4-(N,N-dibencilaminosulfonil)fenacil N-(3,4-diclorofenil)carbamato (2.6 g; 4.46 mmoles) en ácido acético anhidro (25 ml) se somete a ebullición bajo reflujo durante 6 horas. El disolvente se separa bajo presión reducida y el aceite obtenido se trata con dietiléter. La 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-[N,N-dibencilaminosulfonil)fenil]-2-(3H)-oxazolona cristaliza (2.0 g), punto de fusión de 128-130°C. b) Una solución del compuesto anterior (2 g; 3.54 mmoles) en ácido metanosulfónico (15 ml) se agita a 100°C durante media hora. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, ei sólido precipitado se recolecta mediante filtración y luego se trata con etanol. El sólido insoluble se filtra y la solución se hace pasar a través de una columna de cromatografía que contiene gel de sílice y cloruro de metileno-metanol al 95:5 como eluyente. Se obtiene la 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (0.9 g), punto de fusión de 158-161°C.

Otros derivados de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo a los procesos descritos en estos ejemplos, pero con los materiales de partida apropiados. TABLA 4 Ejemplo Compuesto R2 R3 Método p.f. °C 2 u u 4H3C-C6H4 213-214 3 3H3C-C6H4 u u 195-197 4 2F-C6H4 u u 186-187 5 3F-C6H4 u 2 138-139 6 4F-C6H4 u 1 ,2 170-172 7 3CI-C6H u 1 177-178 8 4CI-C6H4 tt 1 220-221 9 4Br-C6H4 2 217-219 10 4F3C-C6H4 1 189-190 11 tt I, 4H3CO-CßH5 1 154-156 12 2,4 diF-C6H3 1 155-156 13 u 3,4diF-C6H3 " 177-178 14 u 3CI, 4F-C6H3 " 175-177 15 2,4diCI-C6H3 " 199-200 16 u 3,4fdiCI-C6H3 " 197-199 17 2-naftilo 222-223 18 H2N 4F- C6H4 3 211-213 19 3CI, 4F- C6H3 " 4 247-249 20 u 3,4diCI- C6H3 " 4 158-161 21 (C6H3-CH2)2N 3CI, 4F- C6H3 " 1 128-130 22 H3C 4F- C6H4 H3C 1 205-206 23 H2N 4CI- C6H4 H 4 211-212 24 4CI, 3F- C6H3 186-187 25 u 3CI-C6H4 u 176-177 26 u 2F- C6H4 u 178-179 27 u u 2,4diF- C6H5 " 190-192 28 H3C-NH u u u 136-138 29 C6H3-CH2-N-CH3 " 1 125-127 30 (H3C)2N a 157-159 Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención y los procedimientos para su preparación.

EJEMPLO 5 10,000 tabletas que contienen cada una 50 mg de 3-(4-clorofenil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2-(3H)-oxazolona (ingrediente activo) se prepararon a partir de la siguiente formulación: Ingrediente activo 500 g Celulosa microcristalina 390 g Lactosa seca en aerosol 1.990 g Almidón de carboximetilo 80 g Estearil fumarato de sodio 20 g Dióxido de silicio coloidal 20 g Procedimiento Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0.6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron en tabletas de 300 mg, utilizando discos de 9 mm y sacabocados biselados, planos. El tiempo de desintegración de las tabletas fue de aproximadamente 3 minutos.

EJEMPLO 6 100,000 cápsulas que contienen cada una 100 mg de 3-(4-fluorofenil-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (ingrediente activo) se prepararon a partir de la siguiente formulación: Ingrediente activo 10 Kg „ Lactosa monohidratada 20 Kg Almidón de maíz 2 Kg Estearato de magnesio 0.4 Kg Dióxido de silicio coloidal 0.2 Kg Procedimiento Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclado adecuado y se llenaron a 100,000 cápsulas de gelatina.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I): en donde: R1 es un grupo alquilo o -NR4R5 , en donde R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno o un grupo alquilo o bencilo; R es un grupo naftilo, tetrahidronaftilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxilo, alcoxi o trifluorometilo; y R3 es hidrógeno o un grupo alquilo
2. 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el cual R2 es un grupo 2-naftilo o un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno.
3. 3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde R es un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 átfmos de cloro o flúor.
4. 4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual los grupos o porciones de alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
5. 5. 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolonß; 3-(2-fluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona; 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona; y 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona.
6. 6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual comprende: a) cuando R1 es un grupo alquilo o -NR4R5 en donde R4 y R5 son diferente a hidrógeno, hacer reaccionar un carbamato de fórmula (V): (V) en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y R1a es un grupo alquilo o -NR aR5a, en donde R a y R5* cada uno independientemente es un grupo alquilo o bencilo con ácido acético anhidro; b) cuando R1 es un grupo alquilo, hacer reaccionar un derivado mercapto de fórmula (VIII): donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y R1b es un grupo alquilo con un agente oxidante; c) cuando R1 es un grupo -NR R5 donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 , hacer reaccionar un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XI): en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, con una amina de fórmula (XII): R4-NH-R* (XII) en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente; o d) cuando R1 es un grupo -NR4R5, en donde R4 y R5 son hidrógeno, desbencilar el compuesto correspondiente de fórmula (IX): en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 , con la condición de que por lo menos uno de R4 y R5 sea un grupo bencilo.
7. 7. Una composición farmacéutica la cual comprende, como ingrediente activo, por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador y diluyente aceptable farmacéuticamente.
8. 8. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
9. 9. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso en el tratamiento del dolor, la fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducido por prostanoides o para la prevención del cáncer colorrectal.
10. 10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de medicamento para el tratamiento del dolor, la fiebre o inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducido por prostanoides o para la prevención del cáncer colorrectal.