JPH0374375A - 抗炎症剤としてのフエナメート1,3,4‐チアジアゾール類および1,3,4‐オキサジアゾール類 - Google Patents

抗炎症剤としてのフエナメート1,3,4‐チアジアゾール類および1,3,4‐オキサジアゾール類

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JPH0374375A JP2148887A JP14888790A JPH0374375A JP H0374375 A JPH0374375 A JP H0374375A JP 2148887 A JP2148887 A JP 2148887A JP 14888790 A JP14888790 A JP 14888790A JP H0374375 A JPH0374375 A JP H0374375A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は1.3.4−チアジアゾール類および1.3.
4−オキサジアゾール類である新規の化合物、その薬学
的に許容しうる酸付加塩または塩基性塩、医薬組成物並
びにその使用法に関する。
本発明化合物は5−リポキシゲナーゼおよび(または)
シクロオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有し、そ
のために該阻害によって優勢に作用される病気例えば炎
症、関節炎、疼痛、発熱等の治療を提供するということ
が見出された。従って、本発明はまた医薬組成物または
その使用法でもある。
ツェナメート類は、抗炎症剤の間で知られている。種々
のチアジアゾール類およびオキサジアゾール類は、例え
ば本出願人の同時係属中の特願平1−306789号出
願に開示されている3、5=’; −tert、 −フ
チルー4−ヒドロキシフェニル群とともに7エナメート
の誘導体における有用な置換分として知られているけれ
ども、本発明による、環系、置換分および部分の組合せ
は従来知られたものの中にはない。環系を有するその他
の化合物もまた種々のチアジアゾール類およびオキサジ
アゾール類を含有し、該化合物を論述している参考文献
は前記特許出願中に開示されている。従ってそれは参考
までに本明細書中に組み入れる。これらの開示の中には
本発明で見出されている炎症治療用の用途があるか、し
かしこれらの知られた化合物と本発明化合物との相違は
容易にあきらかであり、このような相違がまた本明細書
中に示された病気の治療に有用であろうことを明白にす
る教示は全くない。
本発明は下記の式(1) 〔式中、Aは結合、CH□またはCH=CHテあり;X
は酸素または硫黄であり; Yは(1)C−3R,(ここでR3は独立して水素また
は低級アルキルである) 、(2)C−3R2(ここで
R2は前述の定義を有する) 、(4)C−NR1R2
(ココでR1は独立して前述の定義を有しモしてR1は
水素もしくは低級アルキルである) 、(5)CORI
(ここでR1は独立して前述の定義を有する) 、(6
)CR,(ここでR1は低級アルキル、ハロゲン、R1
、R2およびR3は前述の定義を有する)であり;Rs
、Rs、R7およびR8は独立して水素、低級アルキル
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメ
チル、CN、  ヒドロキシ、低級アルコキシ、−5(
O)□−低級アルキル(ここでnは0〜2の整数である
)、NO2またはNRsR+o(ここでR9およびRI
Oは独立して水素、低級アルギルもしくはアシルである
)である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に
関する。
本発明はまた治療上有効な量の式■の化合物またはその
薬学的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を薬学的
に許容しうる担体とともに含有することからなる、5−
リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両者の
阻害によって優勢に作用される病気を治療するだめの医
薬組成物に関する。該病気は関節炎、例えばリウマチ様
関節炎、骨関節炎:またはその他の炎症性の状態または
疾患例えば炎症性結腸疾患、胃腸潰瘍;アレルギー性疾
患:喘息;疼痛:発熱;心血管疾患例えば虚血性心疾患
およびアテローム性動脈硬化症:虚血による細胞損傷特
に卒中による脳損傷;並びに理解を包含することを意味
するが、好ましくは炎症性疾患を意味する。
本発明はまた、単位剤形で弐Iの化合物またはその薬学
的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩を用いて哺乳
類例えばヒトの前記疾患を治療する方法に関する。本発
明はまた医薬治療剤の製造における式■の任意のこのよ
うな化合物またはその塩の使用を提供する。
式■の化合物または塩に関する医薬組成物または使用は
、前記した状態に対して予防的であると理解される処置
をも包含することを意味する。
式(I)の化合物において、「低級アルキル」は1〜6
個の炭素原子を有するアルキルであり、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル等およびそれらの異性体を意
味する。「ハロゲン」はクロロ、ブロモまたはフルオロ
である。「アシル」は2〜4個の炭素原子からなり、例
えはアセチル、グロピオニル、ブチリルおよびそれらの
異性体を意味する。
本発明の式(I)の化合物は例えばYがC3RI、CO
R、またはCNR、R2でありそしてR1か水素である
場合には互変異性体として存在することができる。これ
らの化合物は互変異性を見分ける技術手法によって容易
に決定される。このような互変異性体は例えば下記の大
工′およびII ’6 または (式中QはO,NHまたはSでありそして。1は○H1
NH2またはSHである)によって表される。
式■の適当な化合物は遊離塩基形態、可能ならば塩基性
塩形態および酸付加塩形態において有用である。これら
3種の形態は本発明の範囲内に包含される。実際上、塩
形前での使用は塩基性形態での使用に等しい。本発明の
範囲内にある薬学的に許容しうる塩は、鉱酸例えは塩酸
および硫酸:並びに有機酸例えばエタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−1−ルエンスルホン酸等から誘
導される塩であることができ、それぞれ塩酸塩、硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ト
ルエンスルボン酸塩等を与える。また前記の薬学的に許
容しうる塩は塩基例えば適当な有機および無機の塩基か
ら誘導される塩であってもよい。本発明化合物との薬学
的に許容しうる塩基付加塩の例どしては、無毒性であっ
てしかもこのような塩を形成させるのに十分強い有機塩
基がある。これらの有機塩基は当業者ならばその範囲を
容易に理解する一つの群を形成する。単に説明のために
挙げれば該群に包含されるものとしてはモノジーおよび
トリアルキルアミン例えはメチルアミン、ジメチルアミ
ンおよびトリエチルアミン;モノ−ジーまたはトリヒド
ロキシアルキルアミン例えばモノ−ジーおよびトリエタ
ノールアミン:アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン
;コリン;グアニジン;N−メチルグルゴスアミン:N
−メチルグルカミン;L−グルタミン:N−メチルピペ
ラジン:モルホリン:エチレンジアミン:N−ベンジル
フェネチルアミン:トリス(ヒドロキンメチルアミノメ
タン)等がある(例えば’Pharmaceutica
lSalts、” J、 Pharm、 Sci、、 
66(1) : l−19(1977)参照)。無機塩
基の塩としては例えばすl−’Jウム、カリウム、カル
シウム等の塩がある。
前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Iの化合物の遊離塩
基または酸を適当な酸または塩基を含有する水溶液もし
くはアルコール水溶液またよその他の適当な溶媒中に溶
解しついでその溶液を蒸発させて塩を単離することによ
り製造さ1つ れるかまたは有機溶媒中において式■の化合物の遊離塩
基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する弐Iの化合物
を塩基と反応させる(この場合には塩を直接分離させる
かまたは溶液の濃縮によって得ることができる)ことに
よって製造されるかのいずれかである。塩はまた、bl
lの塩のアルコール水溶液に塩基を加えることにJ−っ
でも製造されうる。
本発明化合物は幾何異性体を包含することもある。すな
わち、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含す
る。個々の異性体は本技術分野で知られた方法によって
製造されまたは単離されうる。
リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両リポ
キシゲナーゼ/シクロオキシゲナーゼ阻害剤が処方され
る際の診断にあたっては、勿論とりわけ、治療すべき患
者の問題になっている個々の疾患状態およびその重症度
、並びに0− 午令、性、体重等を考慮しなければならないが、かかり
っけの内科医ならば容易に該診断を適正に下すであろう
医薬の使用において、治療効果を達成するのに必要とさ
れる大工の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の
量は勿論、両者とも個々の化合物、投与経路、治療を受
ける哺乳動物および関連する個々の疾患もしくは病気に
よって変化する。前記のいずれかの疾患状態にかかって
いるかまたはかかりそうになっている哺乳動物に対する
、式■の化合物または薬理学的に許容しうる塩の適量は
体mLhgあたり該化合物0.1μg〜500+++g
である。全身投与の場合、投与量は体重1kgあたり該
化合物0.5〜500mgであることができるが、最も
好ましい投与量は1日あたり2回または3回で投与され
る哺乳動物の体重lhgについて0.5〜50mgであ
る。例えば皮膚または眼に対する局所投与の場合には、
適当な投与量はIhyあたり該化合物0.1ng−11
00u、代表的には約0.1μg/kgであることがで
きる。
任意の経過によるか、関節炎または炎症一般の治療また
は予防のために経口投与する場合には、式(1)の化合
物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な゛投与量
は前記で具体的に示した通りであるが、好ましくは体重
172gあたり該化合物1mg〜l0−mgであり、最
も好ましくは1mg〜5mg例えば1〜2mgである。
通常の技術を有する内科医または獣医ならは、疾患の状
態の進行を予防または阻止するために処置投与される該
化合物の有効量を容易に決定し、指示するであろう。そ
のような処置において内科医または獣医は最初は比較的
少ない投与量を用い、ついで最高の応答が得られるまで
その投与量を増加させながら用いるであろう。
活性成分は単独で投与されることも可能であるか、式(
I)の化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩
または塩基性塩並びにそのための薬理学的に許容しうる
担体を含有する製剤として提供する方が好ましい。この
ような製剤も本発明のさらに別の特徴を構成する。
本発明の獣用およびヒト用の両医薬として用いる製剤は
、活性成分をそのための製薬的に許容しうる担体および
場合によりその他の治療成分とともに含有する。該担体
は製剤のその他成分と混和性であるという意味で″許容
しうる″べきでなければならないし、しかもその受容者
に有害であってはならない。
製剤は経口用、節用、眼科用、直腸用、非経口(例えば
皮下、筋肉内および静脈内)用、関節内用、局所用、鼻
用または日用の投与に適した形態のものを包含する。こ
のような製剤は当業者に知られた長期作用持続性製剤を
包含することが理解されよう。
製剤は単位剤形で提供されるのが好都合であ3 4 す、それは製薬技術でよく知られた方法のいずれかによ
って調製されうる。全ての手法は活性成分を1種または
それ以上の賦形剤を構成する担体と結合させる工程から
なることができる。
一般に、製剤は活性成分を液体担体または微粉化固形担
体または両者と均一かつ密に結合させ次に必要によりそ
の生成物を所望の製剤に底形することによって調製され
る。
経口用に適した本発明の製剤は、それぞれがあらかじめ
決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ
剤、錠剤または糖衣錠のような個別単位の形態、水性ま
たは非水性液体中の溶液または懸濁液の形態:または水
中油型乳液もしくは油中木型乳液の形態であることがで
きる。活性成分はまた大形大薊、し剤またはペーストの
形態であってもよい。
5−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの各
明害剤としてまたは関連の疾患もしくは状態の治療にお
ける本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試験法で
の該化合物の有効性によって証明されうる。
以下に各手法を記載する。
ARBL/ ARBC全細胞5−リポキシゲナーゼ検定
およびシクロオキシゲナーゼ検定 り生 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統(RBL
−1)は米国型培養菌委託機関(theAmerica
n Type Cu1ture Co11ection
、 Rock−ville、 MD)から得た。
LTB、およびPGF2.の放射線免疫検定法(RIA
)キットはそれぞれAmersham社(Arling
LonHeights、 IL)およびSeragen
社(Boston、 MA)から得た。
組織培養基は全てGIBCO(Grand l5lan
d、 NY)から得た。
方法 RBL−1は空気−5%二酸化炭素を供給したインキュ
ベーター中で37°Cにおいて、12%胎児牛血清を補
充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖させ
る。細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩
で緩衝された冷塩水pH7,4(PBS ; NaCf
f 7.]g、Na2HPO411,5g、KH2P0
. 0.29およびKCl20.2g10.)テ洗浄−
J−ル。
最終的には細胞を1m(lあたり2XlO’個の細胞密
度にして]、、0mMカルシウムを含有するPBS中に
懸濁する。これらの細胞を試験剤(DMSO中の)(1
%DMSOはアラキドン酸代謝に影響しない)ど−緒に
そしてまた試験剤なしで室温において10分間インキュ
ベー1・する。カルシウムイオン透過担体A、2318
7(5μM)を加え次いで細胞を37℃で7分間インキ
コベートする。これらの管を氷上で10分間冷却するこ
とにJ:って該反応を停止させる。細胞を遠心分離によ
って分離し、上澄み液を一20°に保存する。適量(1
00μQ)を前記供給会社からの放射線免疫検定キット
を用いてLTB4およびPGF2.について分析する。
カラゲーナン惹起によるラット・の足浮腫−2(CEF
−2)検定:プロトコル カラゲーナン溶液(1%W/V)は、カラゲーナン(M
arine Co11oidal Div、、 Spr
ingfield、 NJ)100+++gを滅菌塩水
(0,9%)溶液(Travenol)10m(l中に
溶解することにより調製される。該溶液は30〜45分
間渦巻き運動させる。カラゲーナン攻撃の1時間前に化
合物を動物に投与する。
足浮腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底部分
に1%力ラう−ナン0.lOm+2を皮下注射すること
により生起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直
後に水銀肢体容積記録計(Buxco Electro
nics社製)を用いて測定する。
浮腫はカラゲーナン攻撃の5時間後に測定する。
5時間経過後と最初との足容積の差を△浮腫として表示
する。動物の各試験群に関する△浮腫7 を用いて、ビヒクル対照群との比較において前記試験投
与量での本発明化合物によって得られる浮腫阻害の%を
計算する。表1のデータ(膨化が記載の数値で阻害され
る投与量)は、阻害40%が得られる投与量についての
プロビット分析によって計算される。
表■および2はLTB 4またはPGF2.生皮を50
%阻害する供試化合物の量として計算されているIC,
。について前記全細胞検定より得られた生化学データを
包含している。
8− 2           97 4            、600 7           88 16℃MにおけるLTB 、の阻害% 16μMにおけるPGF2.の阻害% l Cs 。
16℃Mにおける40%より少ない阻害0.70 6.1゜ d diMe CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 −CF3 2.6−dic12. 2.6− dicI2゜ 2.6−dicff、 2.6−dico、、 −CF3 −IF3 −CF3 −CF3 Me e e Me H H H2 Me O2Me HCN H HCNH2 R H2 Me S OM。
H H2 Me OMe 1.0 0.77 0.68 2.99 100@10 100@16 0.6 3.3 0.87 0.69 66@10 100  @10 0.61 0.27 7.12 44@10 48@10 1.04 47@16 6.1 60@10 8.48 0.85 1 44@10 51  @10 8.5 4.7 1 1c、。(μM)または投与濃度(μM)での阻害
%21D、oCmy/kg) N スクリーニング量で不活性 0 従って、本発明はまた前記から選択される疾患状態を治
療するための医薬組成物および方法を包含し、それは該
疾患の哺乳動物例えはヒトに、対応する医薬組成物を経
口または非経口のいずれかで投与することからなる。こ
の組成物は適当な単位剤形で弐1の化合物を含有する。
式Iの化合物の外に、該医薬組成物はまたその他の活性
成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド
系抗炎症性薬物(NSAID)、末梢性アレルギー剤例
えばゾメピラソク、ジフルニサル等を含有することもで
きる。弐1の化合物対第2活性成分の重量比は変えるこ
とができるが、各成分の有効投与量によるであろう。
般に、それぞれの有効投与量が用いられる。
すなわち、例えば式■の化合物をN5AIDど一緒にす
る場合、式Iの化合物対NSA I Dの重量比は一般
的には約1000:l〜約1 : 1.000、好まし
くは約200:l〜約1 : 200である。式■の化
合物とその他の活性成分との組合せはまた、−膜内に上
記範囲内にあるが、しかし各場合においてそれぞれの活
性成分の有効投与量が使用されるはずである。
式■の化合物とその他活性成分との組合せは一般に前記
の割合にあるであろう。
N5AIDは下記の5種の群: (1)プロピオン酸誘導体 (2)酢酸誘導体: (3)7エナミン酸誘導体: (4)ビフェニルカルボン酸誘導体および(5)オキシ
ノツム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴づけられる
使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イブプロフェン
、イブプルフェンアルミナム、インドプロフェン、ケト
プロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フル
ルビプロフェン、71 ェノプロフェン、フエンブフエン、ピルプロフェン、カ
ルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミ
ロプロフェン、チオキザブロフェン、スフロフエン、ア
ルミノ70フエン、チアプロ7エン、フルプロ7エンお
よびブクロキン酸からなる。また同様の鎮痛および抗炎
症性質を有する構造的に類似したプロピオン酸誘導体も
該群に包含されうるものである。
すなわち、ここに定義される゛プロピオン酸誘導体″′
は、遊離−〇H(CH3)COOHまたはCH2CH2
COOH基(これは場合により製薬的に許容しうる塩の
基例えば−CH(CH3) COO−N a+またはC
++2CH2COO−Na“の形態であることができる
)を有していて、しかも該基は典型的には環系好ましく
は芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介して結
合されたものである非麻痺性鎮痛剤/非ステロイド系抗
炎症性薬物である。
使用できる前記酢酸誘導体はイ〕/ドメクシン2 (これはより好ましいN5AIDである)、スリンダッ
ク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、フ
ェンクロ7エナツク、アルクロフェナック、イブフェナ
ック、インキセパツク、フロフェナック、チオビナツク
、シトメタシン、アセメタシン、フェンチアザツク、ク
リダナック、オキシビナツクおよびフェンクロシン酸か
らなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造
的に類似した酢酸誘導体も該群によって包含されうる。
すなわち、ここに定義される″酢酸誘導体″′は、遊離
−〇〇2COOH基(これは場合により製薬的に許容し
うる塩の基例えば−CH2COO−Na+の形態である
ことができる)を有していて、しかも該基は典型的には
環系好ましくは芳香族またはへテロ芳香族環系に直接結
召されたものである非麻痺性鎮痛剤/非ステロイド系抗
炎症性薬物である。
使用できる前記フェナミン酸誘導体はメファナミン酸、
メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、(ニフルミン
酸)およびトルフェナミン酸からなる。また同様の鎮痛
および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘導体
も該群によって包含されうる。
すなわち、本明細書中で定義される前記の゛フェナミン
酸誘導体′″は下記の基本構造:を含有し、そこでは種
々の置換基を担持することができしかも式中遊離−CO
OH基は製薬的に許容しうる塩の基、例えば−COO−
Na+の形態であることができる非麻痺性鎮痛剤/非ス
テロイド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフ
ルニサルおよびフルフエニサルからなる。また同様の鎮
痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したビフェニ
ルカルボン酸誘導体も該群によって包含される。
すなわち、ここに定義された゛ビフェニルカルボン酸誘
導体″は下記の基本構造: を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は製薬的に許容しうる塩の
基例えば−Coo−Na+の形態であることができる非
麻痺性鎮痛剤/非ステロイド系抗炎症性薬物である。
本発明で使用しうるオキシカム類はピロキシカム、スト
キシカム、インキジカムおよび4−ヒドロキシ−1,2
−ベンゾチアジン−11−ジオキシド4−(N−フェニ
ル)−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛および
抗炎症性質を有する構造的に類似したオキシカム類も該
群に5 よって包含される。
すなわち、ここに定義された゛オキシカム類″は下記の
一般式 (式中Rはアリールまたはヘテロアリール環系である)
を有する非麻痺性鎮痛剤/非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
また以下のN5AIDを使用することもできるニア七メ
タシン、アルミノプロフェン、アンフェナックナトリウ
ム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフェ
ニン、アウラノフィン、ペンタサソクリジ不−1・、ベ
ンジダミン、ベプロジン、プロペラモル、ブフェゾラッ
ク、カル70フエン、シンメタシン、シブロクアゾン、
クリダナック、クロキシノー1・、ダシダミ6 ン、デボキサメット、デルメタシン、ブトミジン、デキ
シンドプロフェン、ジアセレイン、ジフイサラミン、ジ
フェンビラミド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、
エノリカム、エビリシール、エテルサレート、エトドラ
ツク、エトフェナメート、ファネチゾールメンレート、
フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサ
ル、7エンフルミゾール、フェンチアザツク、7エプラ
ゾン、70クタフエニン、フルニキシン、フルクロプロ
フェン、フルブロクアゾン、フオビルトリン、フォスフ
ォサル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカ
メタシン、グアイソサル、イブプロキサム、イソ7エゾ
ラツク、イソニキム、イソプロ7エン、インキセパツク
、インキジカム、レフェタミンHCQ 、レフルノミド
、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフッ
ゾール、ロキソフロフェン、リシン、タロニキシ不−1
・、メクロフェナメー1・す1−リウム、メセクラゾン
、ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニ
メスリド、オルバノキシン、オキサメタシン、オキサバ
ドール、オキサプロジン、ペリンキザルシトレート、ピ
メフロフェン、ビメタシン、ビブロキセン、ビラシラ・
ンク、ピルレフ丁二トン、ビルプロフェン、プラノプロ
フェン、プロゲルメタシンマレアート、プロクアソン、
ピリドキシプロフェン、ストキシカム、スプロフエン、
タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チア
ゾリノブタゾン、チェラビアB1チアプロフェン酸、チ
アラミドHCQ 、チフラミソル、チメガジン、チオキ
サプロフェン、トルフエナン酸、トルパドール、トリブ
タミド、ウフェナメー1・およびシトメタシン。
最後に、さらに使用されうるN5AIDとしては例えば
サツシレート類具体的にはアスピリンおよびフェニルブ
タシン類並びにそれらの製薬的に許容しうる塩がある。
また、式■の化合物を含有する医薬組成物は第2活性成
分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリル、ドラマミン
、ヒスタジル、フエ不ルガン等を含有することができる
。あるいはまた、それらは例えばヨーロッパ特許出願第
11067号に開示されているような70スタグランジ
ンアンタゴニストまたは例えは米国特許第 4.237,160号に開示されているようなトロンボ
キサンアンタゴニストを包含することができる。
また、それらはヒスチジンデカルボキンラーゼ阻害剤例
えば米国特許第4,325,961号に開示されている
σ−フルオロメチルヒスチジンを含有しうる。式■の化
合物はまたH、またはH2−レセプターアンタゴニスト
例えばシメチジン、ラーチジン、チルフェナジン、ファ
モチジン、テメラスチン、アクリハスチン、ロラチジン
、セトリジン、クジフィルリン、アゼラスチン、ヨー9 0ツバ特許第81102976.8号に開示されている
ようなアミノチアジアゾール類並びに例えは米国特許第
4,283,408号、第4,362,736号、第4
.394,508号およびヨーロソバ+5許出願第40
.696号に開示されているような化合物と合一される
のが有利であることもある。該医薬11威物はまたK”
/H” ATPアーゼ明害剤例えば米国特許14,25
5,431号に開示されているオメプラソール等を含有
することもできる。上記の参考文献のそれぞれは参考ま
でに本明細書中に組み込まれる。
式■の化合物およびその塩は一般的に下記手法により製
造されうる。
Aが結合でありモしてXがSであってYがCNH2もし
くはその誘導体であるかまたはXがOであってYがC3
HもしくはCOHもしくはその誘導体である式Iの化合
物の場合、その製造方法は下記のスキームlによって示
される。
40 工程1aにおいて、式■(式中R5、R6およびR7の
うちの一つが′B″環の2位および6位のいずれかにあ
る以外はR5、RいR7およびR6は前述の定義を有す
る)のツェナメートを、ジメチルホルムアミド1滴なし
い1当量を含有するテトラヒドロフラン、クロロホルム
または好ましくはメチレンクロライド中においてオキサ
リルクロライドまたはチオニルクロライドで処理する。
次に得られた酸クロライドをジオキサン、テトラヒドロ
フラン、メチレンクロライドまたは好ましくはピリジン
中においてチオセミカルバジドで処理して式II[a(
式中R5、R6、R7およびR6は前記工程1aに記載
の定義を有する)のヒドラジドチオアミドを得る。
別法として、式■の酸をN、N’−カルボニルジイミダ
ゾールで処理するとイミダゾリルが得られる。この中間
体を還流ピリジン中においてチオセミカルバジドで処理
すると式nTaのヒドラジドチオアミドが得られる。
工程2aにおいて、工程1aの生成物を1−ルエン中還
流下でポリ燐酸または好ましくはメタンスルホン酸とと
もに加熱すると式Ia(式中R5、R6、R7およびR
8は工程la′に記載の定義を有する)のアミノチアシ
アソールが得られる。
工程1bにおいて、式■(ここてもまたR5、R6およ
びR7のうちの一つは”B”環の2位および6位のいず
れかにある)のフェナメー1・を最初に、ジメチルホル
ムアミド1滴ないし]当量を含有するテI・ラヒドロフ
ラン、クロロホルムマたは好ましくはメチレンクロライ
ド中においてオキザリルクロライドまたはチオニルクロ
ライドで処理する。1)から得た酸クロライドを例えば
メタノール、エタノール等のアルコールに加えて弐mb
(式中R6、R6、R7およびR8は工程1bに記載の
定義を有する)の対応するエスデ3− ルを得る。
別法として、核酸をアルコール好ましくはメタノール中
で硫酸の存在下に還流加熱すると該エステルが得られる
7エナメート類のエステルは既知化合物である、それら
の製造についての詳細はP、F、 Jubyet al
、 J、 Med、 Chem、、 l]、、 111
(1968)に見出すことができる。
工程2bにおいて、メタノールまたはエタノール中の該
エステルを過剰のヒドラジン水利物で処理すると弐mb
(式中R5、R6,RyおよびR8は前述の定義を有す
る)のヒドラジドが得られる。
別法どして、式■またはnbのヒドラジドは酸クロライ
ドまたはイミダゾリドをT HF中においてt−プチル
カルバゼー1・で処理し次に塩酸水溶液およびテトラヒ
ドロフランとともに加熱することによって製造されうる
4 工程3aにおいて、無水メタノールまたはエタノール中
における式■bのヒドラジドおよび二硫化炭素を0℃に
おいて塩基好ましくは水酸化カリウムで処理し次いで還
流加熱して弐1b(式中R5、R6、R78よびR1は
前述の定義を有する)のオキサジアゾールチオンを得る
工程3bにおいて、有機塩基例えばトリエチルアミンO
〜3当量を含有するデ)・ジヒドロフラン中の弐nbの
ヒドラジドにN N’−カルポールジイミダゾール、ホ
スゲンまたはホスゲン等何物を加えて式Ib’(式中R
6、R6、R7およびR8は前述の定義を有する)のオ
キサジアゾールを得る。
工程4において、式Ibのオキ→ノージアゾールチオン
をメタノールまたはエタノール中に懸濁しついで1.0
当量の1N水酸化すj・リウl、水溶液で処理して弐I
b″(式中R5、R6、R7およびR8は前述の定義を
有する)のオキサジアゾールチオンのす]・リウム塩を
得る。
前記スキーム1の記載における条件および該記載中の変
法は知られているかまたは当業者に知られた類似の反応
から容易に決定されうる。
Aが結合でありモしてXがSであってYがCS Hもし
くはその誘導体である式Iの化合物の場合、その製造方
法は下記のスキーム2によって示される。
工程1において、式■の化合物から1)で製造された前
記酸クロライドを2)でテトラヒドロフラン中の水酸化
アンモニウム水溶液混合物に加えて式mz(式中R6、
R6、R7およびR8は前述の定義を有する)の対応す
るアミドを彷る。
別法として、弐■2のアミドはスキーム1中の弐mbの
対応するメチルエステルまたはエチルエステルをアンモ
ニアで処理することによって得られる。
7エナメー1・類のアミドは知られた化合物であり、式
■2の適当なアミドの類似製造方法はP、 F、 Ju
by、 eL al、 J、 Med、 Chem、、
 11.111(1968)に見出すことができる。
工程2において、式■2のアミドをエーテル溶媒好まし
くはジオキサン中に溶解し、五硫化りんで処理するど式
I+2(式中R5、R6、R7およびR8は前述の定義
を有する)のチオアミドが得られる。また弐■2のアミ
ドを例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中にお
いてラウェソン試薬(Lawesson’s reag
ent)で処理すると式R2のチオアミドが得られる。
工程3において、式R2のチオアミドをメタノールまた
はエタノール中においてヒ1−ラジンで処理すると弐m
’(式中R5、R6、R7およびR,は前述の定義を有
する)のアミトラシンが得られる。
工程4において、アルコール例えはエタノールもしくは
メタノールまたはエーテル溶媒中の式■2′のアミトラ
シンを二硫化炭素で処理すると式I2(式中R5、R6
、R7およびR8は前述の定義を有する)のチアジアゾ
ールチオンが得られる。
さらにまた、前記スキーム2の記載における条件および
該記載中の変法は知られているかまたは当業者に知られ
た類似の反応から容易に決定されうる。
Aが結合、CH2またはHC=CIでありモしてXが○
であってYがCS Hもくしはその誘導体である式Iの
化合物の場合にはスキーム2aが別法を提供する。Aは
HC= CHであるが、その他は全て前記スキーム1ま
たは2に示したものの変法であるさらに別の手法につい
てはスキーム3が下記のように製法を提供する。
スキーム3 およびR8は前述の定義を有する)のアルデヒドをトル
エン中において(カルベトキシメチレン)トリフェニル
ホスホランで処理することによって得られる。1fif
法として、N a Hまた(i同様の塩基を用いてウィ
ツテイヒ反応のホスホイ、−ト変法を使用することがで
きる。いずれの場合でも該処理/変法の条件は知られて
いるかまたIJ当業者に知られた条件に類似している。
下記スキーム4は、式■ (式中Y I′1C−3HT
ある)の化合物をタイプI (ここでYはC−3OR2
、C−5O2R2、C−0R,、CNR,R3またはC
−NHCNである)の化合物に変換する手法を示してい
る。
AがCH=CHである場合、中間体である式■3(式中
R5、R6、R7およびR8は前述の定義を有する)の
不飽和エステルは式■、(式中R5、R6、R71 スキーム4 1 SR2 ( bNCN 1  +  C−NHCN  (または互変異性($C
−N−CN)塩基 (ここでR2は前述の定義を有する) 2 スキーム4はYの種々の標準的変換を示している。
タイプl (ここでYはC−5Hである)の化合物を極
性溶媒例えばジエチルエーテル、テ)・ラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミドを用いてR2ハロゲン(こ
こでR2はHまたはアルキルである)の存在下において
塩基例えばKH,NaHまたはt−BuOKで処理する
とタイプ2の化合物が得られる。酢酸またはm−クロロ
過安息香酸(MCPBA)中において酸化剤例えばKM
n○4y H2O2で処理するとタイプ4のスルホンが
得られる。
塩基の存在下または不在下においてH3P、(ここでZ
は○、SまたはNR3である)で処理すると化合物5が
得られる。2を1当量の1ilcPBA。
H202またはNa104で処理すると3が得られる。
YかC−OHである化合物を塩基例えばN a HlN
 a OH、K Ol(XK H、L i OHlL−
BuOKまたはトリエチルアミンの存在下においてアル
キルハライド(R2X)で処理すると、得られた生成物
はエーテルである。
スキーム5は、YがC−NR2であるタイプ1の化合物
をYがC−0R、、C−3R、、C−ハロゲン、C−N
H302R2、C−N1(CONHR,およびC−N1
(C3NIR、テあるタイプIの化合物に変換する方法
を示している。
スキーム5 C−NR,R3し ”’ (」1記式中R1、R2およびR3は前述の定義を有す
る)。
上記スキーム5に示した各変換は標準的な合成反応であ
る。例えばl  (Y −C−NR2)をNaNO2、
CuハロゲンおよびHハロゲンで処理すると(−リ゛ン
ドマイヤー反応条件)2 (Y=C−04)か得られる
。2をH3P、(Zは○、SまたはR3である)で処理
するど3 (Y = C−ZR,)が得られる。
当業者ならばここに記載の式(I)の化合物を製造する
のに各手法で適当に使用されうる類似反応から、反応工
程でのいずれかの必要な工程または変形を理解するであ
ろうし、また適当な反応条件における変形をも理解する
であろう。
さらに、出発物質は知られているかまたは知られた方法
で製造されうる。
前述のある状況下では中間体のNまたは0のいずれかを
保護することが必要である。知られている適当な保護基
を用いて該方法を示す前記5 例はそれのみに限定することを意味するものではない。
このような適当な酸素および窒素保護基の導入および除
去は有機化学の技術分野でよく知られている(例えば“
Protective Groupsin Organ
ic Chemistry、” J、 F、 W、 M
cOmie。
Advances in Organic Chemi
strys  Vol、 3゜191281(1963
) ; R,A、 Borssonas、 Advan
cesin Organic Chemistry、 
Vol、 3+  15L190(1963) ;J、
 F、 W、 McOmie、 Chem、 & In
d、。
603(1979) 、 and T、 W、 Gre
ene、 ”ProtectiveGroups in
 Organic 5ynthesis 、 Wile
y(NewYork)1981. Chapters2
.3および7を参照)。
適当な酸素保護基の例としてはベンジル、七−ブチルジ
メチルシリル、工]・キシエチル、メトキシエトキシメ
チル等がある。本発明化合物の製造についてここに記載
した各手法の中にはN −H含有部分の保護が必要なも
のもある。適当な窒素保護基としてはベンジル、トリフ
ェニロー ルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロエチル力ル
バメー1−1l−リクロロエトキシ力ルポニル、ビニル
オキシカルバメートアセブール等かある。
ある状況下では一方を選択的に除去し、他方をそのまま
にしておくことができるような相異なる保護基で2つの
相違した酸素を保護することが必要である。いずれかの
一方が他の存在下で除去されうる該方法ではベンジル基
およびt−ブチルジメチルシリル基が使用され、ベンジ
ル基は接触水添により除去されそして(−ブチルジメチ
ルシリル基は例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフ
ルオライドとの反応によって除去される。
本発明化合物の製造について本明細書中に記載した手法
において保護基の必要性は一般に有機化学技術分野の当
業者ならば十分に理解できるものである。従って適当な
保護基の使用は、たとえ特別に説明されていなくても本
明細書中のスキーム図で示した各手法によって必然的に
包含される。
ここに記載した各反応の生成物は例えば抽出、蒸留、ク
ロマトグラフィー等のような慣用手段で単離される。
以下に本発明を代表的な実施例により詳記する。該実施
例は本発明を限定するものではない。
製造 1 ) チル2− [:(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
ェニル〕アミノ〕−ベンゾエート メチレンフロラ4150mQ中に懸濁したメクロメン(
10,20g、34.4mTno<+)およびジメチル
ホルムアミド(2,70mQ、 34.7mmoQ)の
0°C懸濁液に、メチレンクロライド2OmQ中のオキ
サリルクIコライド(9,50g、74.8mmoQ’
)を滴加した。この透明な黄色溶液をO′Cで90分間
撹拌し、次にこれをカニユーレでメタノール1 lOm
Qに室温で加えた。この白色懸濁液を室温で一夜撹拌し
た。白色固形物を集めて生成物7.52gを得た。炉液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネンウムで乾燥し
、濃縮して追加の生成物245g(全収率94%)を得
た。融点130〜131°C8元素分析値(CI5H,
1(J2No2として)9 0%    H%    Ca%    N%理論値:
  58.08 4.22 22.86  4.52実
測値:  57.72 4.13 22.99  4.
38製造 2 2− ((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル〕ア
ミノ〕−安息香酸、ヒドラジド メタノールIOmQ中に懸濁したメチル2((2,6−
シクロロー3−メチルフェニル)アミノコベンゾエート
CC22フArn、0.73mmo12)の懸濁液にヒ
ドラジン水和物(2rn(1)を滴加した。
この反応混合物を窒素雰囲気下、60°Cで数時間加熱
しついでそのまま室温で一夜冷却した。得られた透明無
色の溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキ→ノ
′ン(l:2〜l:lの勾配)で溶離するクロマトグラ
フィーにかけて白色固形物208.6+I11? (9
2%)を得た。融点158−160’O6 0 元素分析値(C+ 4HI 3cQzN30として)0
%  H%  CQ%  N% 理論値:  54.21 4.22 22.86 13
.55実測値:  54.16 4.20 22.95
 13.44実施例 1 5− 〔2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル)1,3.4−オキサジアゾル−
2(3H)−オン テトラヒドロフランl Omrl中に溶解した2〔(2
,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノコ−安息
香酸、ヒドラジド(127,4my、0.41mmoQ
)およびトリエチルアミン(60,Ou2.0.43m
mo(+)の0℃溶液に1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール(95,0mg、0.57mmo4)を加えた。
窒素下で5時間撹拌した後に追加のトリエチルアミン(
40,0μのおよび1.1’−カルボニルジイミダゾー
ル(50,0mg)を加え、この反応混合物をそのまま
一夜放置して室温に加温させた。揮発物を真空中で除去
し、残留物をエーテル中に溶解した。このエーテル溶液
を逐次IN塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで真空中
で濃縮した。得られた白色固形物をヘキザン:酢酸エチ
ル(2:1)で溶離するクロマトグラフィーにかけて精
製することにより生成物108.8+ng(79%)を
得た。融点253〜254°C8元素分析値(C,d(
、、Cff、N、O□として)0%  N%  Ca%
  N% 理論値:  53.59 3.30 21.09  +
2.50実測値:  53.39 3・、45 20.
82 12.15実施例 2 5−C2−1:(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−オキサジアゾ
ル−2(3H)−チオン 2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミ
ノコ−安息香酸、ヒドラジド(1,172g、3.78
mmoD、)をメタノール20rnrl中に溶解し、こ
の溶液を0℃に冷却した。二硫化炭素(520tt O
,,8,82mmo+2)を加え、次に水酸化カリウム
(266,0mg、4.03mmoff)を加えた。こ
の溶液を還流下で数時間加熱しついでそのまま一夜放置
して室温に冷却した。この溶液を真空中で濃縮し、残留
物を水中に溶解した。この水溶液をIN塩酸で酸性にし
、得られた固形物をエーテルおよび酢酸エチルの);I
混合物中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物をヘキサノ・
酢酸エチル(2、1)で溶離するクロマトグラフィーに
かけて生成物864.Omg(65%)を得た。融点2
57〜259℃。
元素分析値(C+ sH+ +CLLO3として)0%
  N% C0,% N%  3%理論値: 51.1
5 3.15 20,13 11−93 9.10実測
値、50,98 3.20 20.29 11.88 
9.263 4 実施例 3 5−C2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル
)アミノコフェニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−2(3H)−チオン、ナトリウム塩メタノール4m0
.中に懸濁した5−〔2((2,6−ジクロロ−3−メ
チルフェニル)アミノコフェニル) −1,3,4−オ
キサジアゾル−2(3H)−チオン(203,3+I1
g、0.57m+no4)のO0C懸濁液にIN水酸化
す) IJウム溶液(0,57mmo0.)57011
 Qを滴加した。得られた透明溶液を0°Cで1時間撹
拌しついで真空中で濃縮した。固形物を60°Cで1時
間次に室温で一夜、高真空下に乾燥してガラス状のベー
ジュ色固形物220.8mg(100%)を得た。融点
は不確定であった。
元素分析値(0+sH+oC(iJiO5Na−0,5
H20として)0%  N%  CO,%  N% 理論値:  47.04 2.90 18.51 10
.97実測値+  47.05 2.77 18.87
 10.90製造 3 2− [(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)ア
ミノコ−安息香酸、2−(アミノチオキソメチル)ヒド
ラジド メチレンクロライド50mQ中に懸濁したメクロフェナ
ン酸(3,17g、10.6mmoQ)およびジメチル
ホルムアミド(830μQ、 lO,6mmo12)の
O′C懸濁液に、メチレンクロライドLOmQ中におけ
るオキザリルクロライド(2,85g、22.5+++
mo4)を滴加した。この透明な黄色溶液をQ ’Oで
15分間ついで室温で30分間撹拌した。この溶液を真
空中で濃縮して黄色固形物を得た。この固形物を、ピリ
ジン2OmQ中に懸濁したチオセミカルバジド(1,9
5g、2.1mmoff)の懸濁液に少しず”’) 加
、t f:。
この懸濁液をO′Cで30分間次に室温で一夜撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水どの間に分配した。有機層を濃縮しついで等量ずつの
酢酸エチルおよびヘキザンでスラリー状にした。灰色が
かった白色の固形物を濾過により集めて生成物1.66
g(42%)を得た。融点は不確定であった。
元素分析値(CI5H1lCI22N4SOとして)0
%  N%  N%  3% 理論値、  48,79 3.82 15.17  8
.68実測値:  48.39 3.74 15.45
  8.37実施例 4 5− C2−C(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル
−2−アミン トルエン30+++化中に懸濁した2−((2,6−ジ
クロロ−3−メチルフェニル)アミノ)−安息香酸、2
−(アミノチオキソメチル)ヒドラジド(1,008g
、2.73+++moff)の懸濁液ニメタンスルホン
酸(280j1Q、4.31mo12)を滴加した。コ
ノ混合物を窒素雰囲気下で3時間還流加熱し、−夜装置
して室温に冷却した。黄褐色固形物を消去し、酢酸エチ
ル100m(2中に懸濁した。次にこの懸濁液を10%
水酸化アンモニウム水溶液40mQとともに激しく撹拌
し、各層を分離した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。
これを濾過しついで真空中で濃縮して白色固形物を得た
。これを60°Cで一夜真空乾燥して生成物560.8
mg(59%)を得た。融点219−226°C0元素
分析値(C+ 5H12C(22NISとして)0% 
 N% CQ% N%  3% 理論値: 51.29 3.44 20.19 15.
95 9.13実測値: 51.30 3.51 20
.13 16.04 9.00製造 4 2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミ
ノコ−ベンズアミド メチレンクロライド100mff中に懸濁したメクロフ
エナン酸(2,00g、5.7mmoQ)およびジメチ
ルホルムアミド(530JIQ、 6.7mmoQ)の
O″C懸濁液にオキザリルクロライド(1,90g、1
4.8mmo+2)7 を滴加した。この透明な黄色溶液を0°Cで1時間撹拌
し、これをテ]・ジヒドロフラン中に溶解した水酸化ア
ンモニウム(29%水溶液) 3.5m12にカニユー
レで室温において加えた。1時間後、揮発物を除去し、
残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで濃縮
した。白色の固形物を酢酸エチルおよびインプロパノー
ルから再結晶して1.30g(69%)を得た。融点1
85〜187°C0 元素分析値(C14H+2CLLOとして)0%  N
%  N% 理論値+  56.96  4.11  9.49実測
値:  56.89  4,04  9.50製造 5 2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミ
ノコ−ベンゼンチオアミド ジオキザン2OmQ中に溶解した2−C(2,6−8 シクロロー3−メチルフェニル)アミンツーベンズアミ
ド(1,45g、4.90mmoQ)の無色溶液に五硫
化りん(1,27g、5.60+++moff)を室温
で加えた。得られた混合物を窒素下で一夜撹拌した。
白色固形物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで
洗浄した。この溶液を真空中で濃縮しついでヘキサン:
酢酸エチル(3: 1)で溶離するクロマトグラフィー
にかけて淡黄色固形物308.7mg(20%)を得た
。融点+34−136°C0元素分析値(CI4H12
C化、N2Sとして)0%  N%  C12% N%
  3%理論値: 54.03 3.89 22.78
 9.00 10.30実測値: 53.81 3.7
3 22.53 8.81 10.032− C(2,
6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノコ−ベンゼ
ンチオアミドの別製造テトラヒドロ7ラン50rnQ中
に溶解した2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェ
ニル)アミノコ−ベンズアミド(2,83g、9.60
mmo+2)の無色溶液にラウエソン試薬(Lawes
son’s Reagent)(2,67g、6.60
mmo12)を室温で加えた。得られた混合物を窒素下
で3日間撹拌した。次に透明な黄色溶液を2時間還流下
で加熱した。この溶液を真空中で濃縮しついでヘキサン
:酢酸エチル(6:1〜3:1の勾配)で溶離するクロ
マトグラフィーにかけて淡黄色固形物1.7h (57
%)を得た。
製造 6 2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミ
ノコ−ベンゼンカルボキシミジン酸、ヒドラジド メタノール30mQ中に溶解した2 −((2,6−ジ
クロロ−3−メチルフェニル)アミノ〕−ヘンゼンチオ
アミド(1,71g、5.48mmoff)の室温溶液
にヒドラジン水和物(430μQ)を滴加した。
この溶液を窒素下に室温で5時間撹拌しついで真空中で
濃縮して最初の容量の半分にした。この物質を酢酸エチ
ル:ヘキサン(1: l〜3:1の勾配)で溶離するク
ロマトグラフィーにかけてガラス状の淡黄色固形物11
5g(68%)を得た。この物質は室温で2日経過後に
薄黒くなりそして軟化した。
元素分析値(C+ 48I tcLNtとして)0% 
 N%  N% 理論値+  54.38  4.56 18.12実測
値:  54.23  4.70 18.23実施例 
5 5− C2−C(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノ〕フェニル:] −13,4−チアジアゾル
−2−(3H)−チオン メタノール5m(2中に溶解した2−[:(26−ジク
ロロ−3−メチルフェニル)アミノ〕−ヘンゼンカルポ
キシイミジン酸ヒドラジド(183,4mg、0.59
5mmoQ)の室温溶液に二硫化炭素(100μa11
.58mmof2)を滴加した。この溶液を窒素下に室
1 =72 温で2時間撹拌し次に真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル:ヘキサン(1: 4)で溶離するクロマトグラ
フィーにかけて精製することにより黄色固形物107.
0mg(49%)を得た。融点250〜252°C(分
解)。
元素分析値(CI6H1ICI22N3S2として)0
%  N%  012%  N% 理論値:  48.92  3.01 19.25 1
1.41実測値:  48.85  3.07 19.
04 11.26製造 7 2−((3−トリフルオロメチルフェニル)アミノコ−
安息香酸、ヒドラジド メタノール15mQ中に溶解したメチル2((3−トリ
フルオロメチルフェニル)アミノコ−ベンゾエート(1
,463g、4.95mmo12)の溶液にヒドラジン
水和物(14mQ)を滴加した。この反応溶液を不活性
雰囲気下に60°Cで2時間加熱し、真空中で濃縮しつ
いで酢酸エチル:ヘキサン(1: 1)で溶離するクロ
マトグラフィーにかけて白色固形物763.0mg(5
2%)を得た。融点134〜135℃。
元素分析値(CI4H12F3N30として)0%  
N%  F%  N% 理論値:  56.95  4.10 19.30 1
4.23実測値:  56.93  4.21 19.
17 14.18実施例 6 5− C2−C(3−(トリフルオロメチル)フェニル
〕アミノ〕フェニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−2−(3H)−チオン メタノール15m(2中に溶解した2−C(3−1ヘリ
フルオロメチルフエニル)アミノコ−安息香酸、ヒドラ
ジド(515,8mg、1.75mmoQ)および二硫
化炭素(250μQ、3.96mmoQ)の0°C溶液
に水酸化カリウム(123,0+ng、1.87m+n
off)を加えた。この混合物を一夜還流下で加熱した
。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解した。
得られた水溶液をIN塩酸で酸性にし、得られた固形物
をエーテルおよび酢酸エチルの1:1混合物中に抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物をヘキサ
ン:酢酸エチル(1: l)で溶離するクロマトグラフ
ィーにか(′)て白色固形物を得た。これを65°Cで
一夜真空乾燥して生成物406.4mq (69%)を
得た。
融点211〜213°C0 元素分析値(C+ sHI 0F3N30Sとして)C
%  N%  N% 理論値:  53.40 2.99 12.46実測値
:  53.48 2.96 12.28実施例 7 5− (2−((2,6−ジクロロフェニル)アミノ〕
フェニル〕メチル) −1,3,4−オキサジアゾル−
2−(3H)−チオン メタノール30mQ中に懸濁した2 −C(2,6−ジ
クロロフェニル)アミノ〕−ヘンゼン酢酸。
ヒドラジド(1,556g、5.01mmoC)および
二硫化炭素(700μ(1,Il、87rnrno(1
)のO′C懸濁液に水酸化カリウム(363,OTng
、5.50mmo(2)を加えた。
この混合物を窒素雰囲気中で一夜還流加熱した。
溶液を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解した。得ら
れた水溶液をIN塩酸で酸性にし、得られた固形物をエ
ーテルおよび酢酸」−チルの1=1混合物中に抽出した
。有機層を硫酸マダイ・シウムで乾燥し、濾過しついで
真空中で濃縮した。残留物をヘキザン:酢酸ニゲ′ル(
1・1)で溶離スるクロマ1〜グラフイーにかけて白色
固形物を得た。これを65°Cで5日間真空乾燥して生
成物1.22g(65%)を得た。融点168〜170
°C0元素分析値(C,、H,、Cff2N、O3とし
て)C%  11% C(2% N%  3%理論値:
 51.15 3.15 2013 11.93 9.
10実測値: 5125 3.01 20.01 11
.63 8.875 製造 8 エチル3− (2−1: (2,6−ジクロロ−3−メ
チルフェニル)アミンツーフェニル−2−プロペノエー
ト トルエン3mQ中に溶解したアルデヒド(180mg、
0.64mmo12)の溶液に(カルボエトキシメチレ
ン)トリフェニルホスホラン(239mg、0.69+
u++o4)を加えた。この溶液を不活性雰囲気下で一
夜室温において撹拌した。追加量の(カルボエトキンメ
チレン) −1−リフェニルホスホラン(208mg)
を加え、反応混合物を50°Cで90分間加熱した。
次にこの溶液を直接カラムに適用し、ヘキサンおよび酢
酸エチル(9: l)で溶離して生成物211mg(9
4%)を得た。融点86−87°C0元素分析値(CI
8H17C(22NO2として)C%  N%  CQ
%  N% 理論値:  61.72  4.89 20.25  
4.00実測値:61.62  4.91 20.42
  3.856 実施例 8 5− (2−((2,3−ジメチルフェニル)アミン〕
フェニル) −1,3,4−オキサジアゾル−2(3H
)−オン テトラヒドロフラン2OmQ中に溶解した2C(2,3
−ジメチルフェニル)アミノコ−安息香酸、ヒドラジド
(1,041g、4.08mrnff)およびトリエチ
ルアミン(608μ4.4.36mmoQ)の0°C溶
液に1,1′−カルボニルジイミダゾール(912,3
mg、5.63mmo12)を加えた。この反応混合物
を室温で1時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残
留物を1=1 酢酸エチル/エーテル中に溶解した。有
機溶液を順次IN塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しついで真空中で濃縮した。得られた白色
固形物を、溶離剤として1:1 ヘキサン/酢酸エチル
を用いるフラッシコクロマ1−グラフィーにより精製し
て5− (2−((2,3−ジメチルフェニル)アミノ
〕フェニル:] −1,3,4−オキサジアゾル−2(
3H)−オン968.8+B (85%)を得た。融点
239〜241°C0 元素分析値(C+ 6H+ 5N302として)0% 
 N%  N% 理論値:  68.31  5.38 14.94実測
値・ 68,44  5.36 15,02実施例 9 5−  C2−〔(2,3−ジメチルフェニル)アミノ
コフェニル) −1,3,4−オキサジアゾル−2(3
H)チオン メタノール2OmQ中に懸濁した2 −((2,3−ジ
メチルフェニル)アミノコ−安息香酸 ヒドラジド(1
,041g、4.08mmo12)の懸濁液ニ二硫化炭
素(572μQ、9.48mmof2)を加えた。水酸
化カリウム(286,0mg、4.34mmoQ)を加
え、その混合物を還流下で一夜加熱した。この溶液を真
空中で濃縮し、残留物を水中に溶解した。この水溶液を
1N塩酸で酸性にし、得られた固形物を酢酸エチル中に
抽出した。有機層を硫酸マダイ、シウムで乾燥し、濾過
しついで真空中で濃縮した。
残留物を溶離剤として2:1ヘギザン/酢酸エヂルを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5−
[2−[:(23−ジメチルフェニル)アミノ〕フェニ
ル:l −1,3,4−オキサジアゾル−2(3H)−
チオンの白色固形物964 、0mg(80%)を得た
。融点242〜244°C(分解)。
元素分析値(C+ aH+ 5N30Sとして)0% 
 N%  N%  3% 理論値:  64.62  5.08 14.13 1
0.78実測値:  64.94  5.16 14.
22 10.48実施例 10 2−((3−1−リフルオロメチルフェニル)アミンツ
ー安息香酸2−(アミノチオキソメチル)ヒドラジド 9 テ]・ラヒドロフラン70mQ中に溶解したフルフェナ
ン酸(5,07g、18.0mmoff)の室温溶液に
N、N’カルボニルジイミダゾール(4,56g、27
.6mmoR)を加えた。この透明な黄色溶液を室温で
3時間撹拌した。次にこの溶液を、ピリジン55rn(
2中におけるチオセミカルバジド(3,41g、37.
5mmof2)の懸濁液にカニユーレで加えた。この懸
濁液を複速流下で加熱した。この透明な橙色溶液を真空
中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した
。有機層をさらに別の水で洗浄し、硫酸マダイ・シウム
で乾燥しついで濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル
およびヘキサノの1=3混合物でスラリー状にした。灰
色がかった白色の固形物を濾過により集めて2−1:(
3−トリフルオロメチルフェニル)アミン)4’息香酸
2−(アミノチオキソメチル)ヒドラジド2.80g(
44%)を得た。
5− C2−((3−1−リフルオロメチルフェニル0 ル)アミノ〕フェニル:l −1,3,4−チアジアゾ
ル−2−アミン トルエン3OmQ中に懸濁した2−[:(3−)リフル
オロメチルフェニル)アミノ)−安息香酸2−(アミノ
チオキソメチル)ヒドラジド(865,9mg、2.4
4mmoO,)の懸濁液にメタンスルホン酸(260μ
な、4.01+++moff)を滴加した。コノ混合物
を還流下で2時間加熱した。溶媒を明るい赤色油状物か
ら傾瀉した。この油状物をトルエンで洗浄し、エーテル
とどもに撹拌して赤色固形物を得た。この固形物を消去
しついで酢酸エチル50m4中に懸濁した。懸濁液を1
0%水酸化アンモニウム水溶液とともに激しく撹拌しつ
いで各層を分離した。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濾過しついで真空中で濃縮
して淡茶色固形物を得、それをヘキサノおよび酢酸エチ
ル(1,i〜1:3)の勾配で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィ−により精製して5− (2−[: (3
−トリフルオロメチルフェニル)アミノ〕フェニル〕1
.3.4−チアジアゾル−2−アミン289.5mg(
35%)を得た。融点122〜123°00元素分析値
(C+5t(zF、N4Sとして)C%  H%  N
%  5% 理論値:  53.56  3.30 16.66  
9.53実測値・ 53,53  3.33 16.6
5  9.53実施例 11 2− 〔(3−)リフルオロメチルフェニル)アミノコ
−ベンゼンチオアミド テトラヒドロフラン100+n+2中に溶解した2−(
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミノコベンズア
ミド(5,22g、18.64mmoQ)の無色溶液に
ラウエソン試薬(4,55g、11.26m+++of
2)を室温で加えた。得られた混合物を窒素下で1時間
撹拌しついで還流下で2.5時間加熱した。溶液を真空
中で濃縮し、次に溶離剤としてのへキサン/酢酸エチル
 5:1〜3:lの勾配を使用するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して2−((3−トリフルオロメ
チルフェニル)アミノコ−ベンゼンチオアミドの明るい
黄色固形物3.01g(55%)を得た。融点106〜
108°00元素分析値(C+ 4811F3N2sと
して)C%  H%  N%  5% 理論値:  56.74  3.74  9.46 1
0.82実測値:  56,50  3.83  9.
19 10.68実施例 12 2−((3−トリフルオロメチルフェニル)アミンヨー
ベンゼン力ルポキシミジック酸ヒドラジド メタノール100m12中に溶解した2−[:(3トリ
フルオロメチルフエニル)アミンツーベンゼンチオアミ
ド(2,88g、9.73mmo(1)の室温溶液にヒ
ドラジン水和物(1,80+++Q)を滴加した。
この溶液を窒素下に室温で6時間撹拌した。追3 加のヒドラジン水和物400μαを加え、撹拌を1時間
続けた。この溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してガム
状の黄褐色固形物2.28g(80%)を得た。この物
質は直ちに次の反応に使用された。
5−C2−[:(3−トリフルオロメチルフェニル)ア
ミノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル−2(
3H)−チオン メタノールsmQ中に溶解した前記で製造した2−((
3−1−リフルオロメチルフェニル)アミノコ−ベンゼ
ン力ルポキシミジツク酸ヒドラジド(247,1mg、
0.840mmoff)の溶液に二硫化炭素(160l
z Q、2.65mmof2)を滴加した。コノ溶液を
周囲温度で2時間撹拌し、ついで濃縮した。
残留物を酢酸エチル ヘキサン(1,4)で溶離するフ
ランンコクロマトグラフイーにより精製して5− (2
−((3−)リフルオロメチル4 フェニル)アミノコフェニル) −1,3,4−チアジ
アゾル−2(3H)−チオンである黄色固形物160.
1mg(54%)を得た。融点225−227°C0元
素分析値(C+sH+oF3N、S2として)C%  
H%  N%  5% 理論値:  50.98  2.85 11.89 1
8.15実測値:  50.59  2.51 11.
78  ]、7.79実施例 13 5− (2−((3−)リフルオロメチルフェニル)ア
ミノコフェニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2(
3H)−チオン、ナトリウム塩メタノール12m12中
に懸濁した5−〔2−C(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミノコフェニル) −1,3,4−オキサジア
ゾル−2(3H)−チオン(1,,236g、3.66
mrno(1)のQ ’O懸濁液にIN水酸化すトリウ
ム溶液(3,66mmoQ) 366m+2を滴加した
。得られた透明溶液を0°Cで90分間撹拌しついで真
空中で濃縮した。固形物を水中に溶解し、その溶液を真
空中で濃縮した。白色固形物を高真空下に70’Oで一
夜乾燥して5−1:2−((3−)リフルオロメチルフ
ェニル)アミン〕フェニル) −1,3,4−オキサジ
アゾル2(3H)−チオン、ナトリウム塩1.0699
(81%)を得た。融点223〜226°00元素分析
値(C+ 5HsF3N30sNa−Q、5H20とし
て)0%  N%  N% 理論値:  48.91  2.74 11.41実測
値:  48.70  2.51 11.18実施例 
14 5− (2−[:(3−1−リフルオロメチルフェニル
)アミノコフェニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−2(3H)−チオン、コリン塩 メタノールlOmQ中に懸濁した5−〔2((31−リ
フルオロメチルフェニル)アミノコフェニル)−1,3
,4−オキサジアゾル−2(3H)チオン(968,!
11mg、2.87mmod)の温懸濁液に水性炭酸水
素コリン(995,2mg、2.81mmoff)の4
6.6%溶液を滴加した。得られた淡黄色溶液を還流下
で2時間加熱しついで室温で一夜撹拌した。反応混合物
を真空中で濃縮し、残留物をアセトンおよび(−ブチル
メチルエーテルから再結晶した。白色固形物を50°C
で一夜真空乾燥して5− (2−CC3−トリフルオロ
メチルフェニル)アミノコフェニル) −1,3,4−
オキサジアゾル−2(3H)−チオン、コリン塩1.0
35g(82%)を得た。融点103〜104°00元
素分析値(C20H23F3N102Sとして)0% 
 N%  N%  3% 理論値:  54,53  5.26 12.72  
7.28実測値:  54.58  5.24 12.
75  7.08実施例 15 5−(2−((3−1−リフルオロメチルフェル)アミ
ノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル−2(3
H)−チオン、コリン塩 87 メタノール2OmQ中に懸濁した5−[2−〔(3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミノコフェニル) −1
,3,4−チアジアゾル−2(3H)チオン(831,
0+++9.2.35mmof2)の温懸濁液ニ水性炭
酸水素コリン(830,0mg、2.34mmo4)の
46.6%溶液を滴加した。得られた透明溶液を還流下
で90分間加熱しついで室温で一夜撹拌した。反応混合
物を真空中で濃縮し、残留物をアセトンおよびt−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶した。白色固形物を50°
Cで一夜ついで60’Oで一夜真空乾燥して5− (2
−((31リフルオロメチルフエニル)アミン〕フェニ
ル) −1,3,4−チアジアゾル−2(3H)−チオ
ン、コリン塩773.0mg(72%)を得た。融点1
40.5−142°c0元素分析値(CzoH2JsN
<O82として)0%  N%  N% 理論値・ 52,61  5.08 12.27実測値
・ 52.39  5.07 12.278 実施例 16 5− (2−((3−()リフルオロメチル)フェニル
〕アミノ〕フェニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−2−アミン ジオキサン5mQ中に溶解した2−C(3−(トリフル
オロメチル)フェニル〕アミノ〕安息香酸ヒドラジド(
532,7+++g、1.81+nmoff)の室温溶
液に、水5mQ中の炭酸水素ナトリウム(155,0m
g、l 、84mmoQ’)を加えた。室温で5分間撹
拌した後に臭化シアン(192,0mg、1.81++
rmo+2)を加え、2.5時間撹拌し続けた。黄褐色
の沈澱を濾過により除去しついで50%ジオキサン水溶
液10mQで洗浄した。真空乾燥して5−〔2([3−
()リフルオロメチル)フェニル〕アミン〕フェニル)
 −1,3,4−オキサジアゾルー2−アミン398.
0+ig(69%)を得た。融点185−187°C0 元素分析値(C,、H,、F、N、Oとして)0%  
N%  N% 理論値:  56.25  3.46  17.49実
測値:  56.35  3.46  17.74実施
例 17 5− C2−1: (2,6−ジクロロ−3−メチルフ
ェニル〕アミノ〕フェニル)1.3.4−オキサジアゾ
ル−2−アミン ジオギザン20mQ中に溶解した2−C(2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニル)アミノ〕安息香酸ヒドラジ
ド(1,936g、6.24mmoff)の室温溶液に
、水15mff中の炭酸水素ナトリウム(523,5+
H16,23mmoQ)を加えた。室温で5分間撹拌し
た後に臭化シアン(675,0mg、6.37+++m
oQ)を加え、3時間撹拌し続けた。黄褐色の沈澱を濾
過により集めた。この物質を酢酸エチルとともに撹拌し
、が過しついで固形物を真空乾燥して5(2−C(2,
6−ジクロロ−3−メヂルフェニル〕アミノ〕フェニル
) −1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン1.3
698g(65%)を得た。融点225〜257°C0 元素分析値(C+sH+。CΩ2N40として)0% 
 N%  CQ%  N% 理論値:  53.74  3.61 21.1.6 
16.72実測値:  53.60  3.51 21
.46 1.6.73実施例 18 26−ジクロロ−3−メチル−N−〔2(1,3,4−
オキサジアゾル−2−イル)フェニル〕ベンゼンアミン エタノールBmQ中に溶解した2−((2,6シクロロ
ー3−メチルフェニル)アミノ〕安息香酸ヒドラジド(
355,1m9.1.15mmo12)の室温溶液にオ
ル1〜ギ酸トリ工チル2mQ、次にp−トルエンスルホ
ン酸(20mg、0.l1mmo12)を加えた。
室温で一夜撹拌した後に、透明な黄色溶液を真空中で濃
縮した。残留物をヘキサン:酢酸エチ1 ル(3:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。ついでエタノールから再結晶して2,6−ジ
クロロ−3−メチル−N−〔2(1,3,4−オキサジ
アゾル−2−イル)7エ二ル〕ベンゼンアミン244.
1mg(67%)ヲ得り。
融点180〜181’O。
元素分析値(C+ sH+ 1CQxNzOとして)0
%  N%  Ca%  N% 理論値:  56.27  3.46 22.15 1
3.12実測値、  56,47  3.51 21.
88 13.08実施例 19 2.6−ジクロロ−3−メチル−N−[2−〔5(メチ
ルチオ) −1,3,4−オキサジアゾル2−イル〕フ
ェニル〕ベンゼンアミン メタノール70mQ中に懸濁した5−〔2C(2,6−
ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノコフェニル)−
1,3,4−オキサジアゾル2(3H)−チオン(1,
706g、4.85mmo(1)の室温2 懸濁液にlN水酸化すトリウム5.OmQを滴加した。
透明な淡黄色溶液を室温で10分間撹拌した。
ヨードメタン(320,011Q、 5.13m+no
ff)を滴加し、6時間撹拌を続けた。白色固形物を濾
過により集めついで60°Cで一夜真空乾燥して2,6
−ジクロロ−3−メチル−N−(2−(5−(メチルチ
オ) −1,3,4−オキサジアゾル−2−イル〕フエ
ニル〕ベンゼンアミン1.530g(86%)ヲflた
。融点170〜171′C0 元素分析値(C,、H,3Cff2N30Sとして)0
%  I(% CQ% N%  S%理論値+ 52.
47 3.58 19.36 11.47 8.75実
測値+ 52.07 3.51 19.27 11.4
5 8.96実施例 20 26−ジクロロ−3−メチル−N−C2−(5(メチル
スルホニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル
〕フェニル〕ベンゼンアミンメチレンクロライド3Om
Q中に溶解した2、6ジクロロ−3−メチル−N−C2
−[5−(メチルチオ) −1,3,4−オキサジアゾ
ル−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミン(514,8
mg、1.41mmoQ)のo ’c溶液に炭酸水素す
]・リウム(601,0mg、7.15mmoff) 
、次にm−クロロ過安息香酸(803,0mg、3.7
3mmoQ)を加えた。反応混合物を0°Cで2時間つ
いで室温で一夜撹拌した。追加量のm−クロロ過安息香
酸(75,0mg)を加え、6時間撹拌し続けた。この
混合物をメチレンクロライド中に注ぎ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液法に水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物をヘキ
サン:酢酸エチル(3: l)で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して2.6−ジクロロ−3
−メチル−N−C2−[:5(メチルスルホニル)−1
,3,4−オキサジアゾル−2−イル〕フェニル〕ベン
ゼンアミンである淡黄褐色固形物327.8mg(59
%)を得た。
融点165〜169℃。
元素分析値(C16H13cQ2N3o、sトシテ)0
%    H%    N%    8%理論値:  
48.25  3.29 10.55  8.05実測
値:  48.39  3.56 10.40  8.
10実施例 21 2.6−ジクロロ−3−メチル−N−C2−(5(メチ
ルスルフィニル) −1,3,4−オキサジアゾル−2
−イル〕フェニル〕ベンゼンアミン メチレンフロラ4110mQ中に溶解した2、6ジクロ
ロー3−メチル−N−C2−(5−(メチルチオ)−1
,3,4−オキサジアゾル−2−イル〕フェニル〕ベン
ゼンアミン(283,6+++9.0.77mmoQ)
のQ ’O溶液にm−クロロ過安息香酸(132,0m
g、0.61mmoi2)を加えた。反応混合物を0°
Cで1時間撹拌した。追加量のm−クロロ過安息香酸(
33,0mg、O,15mmoff)を加え、1時間5 撹拌し続けた。この混合物をメチレンクロライド中に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液法に水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮
した。残留物をヘキサン:酢酸エチル(1: 1)で溶
離する7ラツシユクロマトグラフイーにより精製して2
,6−ジクロロ−3−メチル−N−[:2− 〔5−(
メチルスルフィニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−21ル〕フエニル〕ベンゼンアミンである白色固形物
220.1mg(74%)を得た。融点146〜149
℃。
元素分析値(C,fiHl 3caxN3ozsとして
)0%  H% C柱% N%  S% 理論値+ 50.27 3.43 18.55 10.
99 8.39実測値: 50.33 3.76 18
.33 10.85 8.38実施例 22 5− C2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−オキザク6 ジアゾル−2−イル−グアニジンモノ塩酸塩t−ブチル
アルコール15m4中に溶解したカリウムt−ブトキシ
ド(l11.3mg1.99+++moff) (7)
溶液にグアニジン塩酸塩(108,2mg、l−13m
moff)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌
し、次に2,6−ジクロロ−3−メチル−N−〔2〔5
−(メチルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾ
ル−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミン(201,0
mg、0.526mmof2)を加え、その反応混合物
を還流下で5分間加熱した。この混合物を真空中で濃縮
した。残留物にメタノール20mαを加えついで水10
0mffを加えた。得られた固形物を濾過により集め、
酢酸エチル中の10%メタノールに溶解した。エーテル
50mQを加え、次に飽和エーテル性塩酸を数滴加えた
。白色固形物を集め、エーテルで洗浄して5− C2−
((2,6ジクロロー3−メチルフェニル)アミン〕フ
ェニル) −1,3,4−オキサジアゾル−2−イル−
グアニジンモノ塩酸塩154.4mg(71%)を得た
。融点245〜248°C0 元素分析値(C+ aH+ 5c122N60−0.5
H20として)0%  N%  N% 理論値+  44.46  3.82 19.88実測
値:  44,67  3.77 19.68実施例 
23 5− C2−C(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−オキサジアゾ
ル−2−イル−シアナミド 2−プロパノール20mn中に懸濁した2((2,6−
シクロロー3−メチルフェニル)アミン〕安息香酸ヒド
ラジド(394,1mg、1.27+imoff)の懸
濁液に、トリエチルアミン(200μα、1.43mm
oQ)を加え次にジフェニルシアノ力ルポニミデート(
371,9mg、1.56+++mo+2)を加えた。
1.5時間後に得られた黄色溶液を真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル10mrl中に溶解しついで水と、
エーテルおよびヘキサンのl:1混合物との間に分配し
た。水性層をIN塩酸で酸性化し、得られた白色固形物
を濾過により集めて5−〔2((2,6−シクロロー3
−メチルフェニル)アミノコフェニル) −1,3,4
−オキザジアゾル=2−イルーシアナミド99.3mg
(22%)を得た。
融点215°Cより高い。
元素分析値(C+ 5HI +C42NsQとして)0
%  N%  N% 理論値:  53.35  3.08 19.44実測
値:  53,21  2.81 19.57実施例 
24 N−(2−(5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサ
ジアゾル−2−イル〕フェニル:l−3−1−リフルオ
ロメチルベンゼンアミン メタノール40mQ中に溶解した5−〔2((3−)リ
フルオロメチルフェニル)アミノ〕フェニル:]−1,
3,4−オキサジアゾル−2(3H)9 一チオン(1,130g、3.35mmoQ) (’)
室温溶液に、1、ON水酸化ナトリウム3.4mD、を
滴加した。透明な淡黄色溶液を室温で10分間撹拌した
。ヨードメタン(220,0μQ13.53mmoQ)
を滴加し、4時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で
濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層をさらに別の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥しついで真空中で濃縮した。固形物をヘキサン:酢酸
エチル(4:l)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製してN(2−(5−(メチルチオ)−1
,34−オキサジアゾル−2−イル)フェニル)−3−
トリフルオロメチルベンゼンアミンである綿毛状の淡黄
色固形物1.011g(86%)を得た。融点94〜9
5℃。
元素分析値(C,、HIzFsNzO5として)00 0%    N%    N%    S %理論値:
  54.69  3.45 11.96  9.13
実測値:  54.88   :3.47 12.07
  8.94実施例 25 N−(2−[5−(メチルスルホニル)−1,3,4−
オキサジアゾル−2−イル〕フェニル〕−3−トリフル
オロメチルベンゼンアミン メチレンクロライド60mQ中に溶解したN(2−(5
−(メチルチオ−1,3,4−オキサジアゾル−2−イ
ル〕フエニル) −3−トリフルオロメチルベンゼンア
ミン(]、2284g3.65mmo12)のO′C溶
液に炭酸水素ナトリウム(1,668g、19.85m
moQ) 、次にm −クロロ 過安息香酸(2,01
59,9,37mmo(1)を加えた。コ17)反応混
合物を0°0で1時間ついで室温で一夜撹拌した。
追加量のm−クロロ過安息香酸(480mg)および炭
酸水素すi−リウム(332mg)を加え、6時間撹拌
し続けた。次にこの混合物をメチレンクワライド中に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し
た。残留物をヘキサン:酢酸エチル(3:l)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製してN(2
−〔5−(メチルスルホニル)−134−オキサジアゾ
ル−2−イル〕フェニル〕−3−トリフルオロメチルベ
ンゼンアミンである淡黄色固形物555.0mg(40
%)を得た。融点144〜148°C0 元素分析値(CI6H12F3N303Sとして)0%
  N%  N%  3% 理論値:  5013  3.16 10.96  8
.36実測値:  50.06  3.19 10.6
7  8.14実施例 26 5− (2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル
〕アミノ〕フェニル:] −1,3,4−オキサジアゾ
ル−2−イルーンアナミド ジメチルホルムアミF5mff中に溶解したN(2−C
5−(メチルスルホニル)−1,3,4−オキサジアゾ
ル−2−イル〕フェニル)−3−トリフルオロメチルベ
ンゼンアミン(210,4mg、0.549mmoff
)の周囲温度溶液に水l m(1,次にシアナミド(1
96,0+ng、4.66mmoQ)およびトリエチル
アミン(100μQ、 0.717mmoのを加えた。
この反応混合物を80°Cで一夜撹拌した。追加量のシ
アナミド(96mg)を加え、6時間加熱し続けた。こ
の混合物をエーテル中に注ぎ、0.3N水酸化ナトリウ
ム中に抽出した。水性層をIN塩酸で酸性にし、得られ
た白色固形物を濾過により集めついで水洗した。これを
アセトニトリルから再結晶して5− (2−((3−(
+−リフルオロメチル)フェニル〕アミノ〕フェニル〕
1.3.4−オキサジアゾル−2−イル−シアナミド9
5.8mg(51%)を得た。融点230°Cj:り高
い。
+03 元素分析値(C+ aH+。F、N、Oとして)0% 
 N%  1%  N% 理論値+  55.65  2.92 16.51 2
0.29実測値:  55.57  2.60 16.
86 20.25実施例 27 5− (2−((3−()リフルオロメチル)フェニル
〕アミノ〕フェニル) −1,3,4−オキサジアゾル
−2−イルーグアニジン塩酸塩 t−ブタノールSmQ中にナトリウム金属(42,0m
g、]、、82rnmoff)を加え、反応混合物を8
0℃に加熱した。グアニジン塩酸塩(200,2mg、
2.09mmoC)を加えそして濃厚な沈澱を室温で2
5分間撹拌した。N−(2−(5−(メチルスルホニル
)−1,3,4−オキザジアソルー2−イル〕フェニル
)−3−)リフルオロメチルベンゼンアミン(202,
3mg、0.53m+no(2)を加え、その混合物を
80°Cで1.5時間加熱し続けた。追加量のグアニジ
ン塩酸塩(108,0mg、1.13mmo4)および
04 カリウムt−ブトキシド(112,0mg、1.00+
+++++oQ)を加え、1時間加熱し続けた。冷却後
、固形物をメタノールで洗浄し、炉液に水を加えた。得
られた白色固形物を濾過により集めついでエテル中に溶
解した。そのエーテル溶液に塩酸で飽和したエーテルを
数滴加えて濃厚な白色固形物を得た。この固形物を濾過
により集めついでエーテルで洗浄して138.7mg(
66%)を得た。
これをエタノールおよびエーテルから再結晶して分析試
料の5− (2−((3−(トリフルオロメチル)フェ
ニル〕アミノ〕フェニル)−1,3,4=オキサジアゾ
ル−2−イル−グアニジン塩酸塩を得た。融点224〜
226°C0 元素分析値(CI6H1ICαF3NaOとして)0%
  N%  N% 理論値+  48.19  3.54 21.08実測
値:  48,00  3.36 20.81実施例 
28 2.6−ジクロロ−3−メチル−N−(2−(5−(メ
チルチオ) −1,3,4−チアジアゾル−2−イル〕
フェニル〕ベンゼンアミン メタノール25mQ中に懸濁した2 −C(2,6−ジ
クロロ−3−メチルフェニル)アミノ〕安息香酸ヒドラ
ジド(1,010g、3.25mmoff)のO′C懸
濁液に二硫化炭素(200μQ、3.32mmoQ)、
次に水酸化カリウム(220,0mg、3.34mmo
4)を加えた。
反応混合物を0°Cで30分間ついで室温で5時間撹拌
した。ヨードメタン(220,0μ(113,5:3m
mo(2)を加え、−夜撹拌し続けた。この溶液を真空
中で濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮した。残留物
を溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(2l)を使用す
るフラノシュクロマトグラフィーにより精製して生成物
730 、3mg(56%) を得lこ。
トルエン2OmQ中に溶解した上記固形物(680,2
mg、1.70mmoQ)およびp−トルエンスルホン
酸(375,0mg、1.97mmoQ、)の溶液を還
流下に211も間加熱した。この溶液を真空中で濃縮し
、残留物をヘキサン:酢酸エチル(10:l)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにかけた。得られた物
質をヘキサンとともに撹拌し、濾過して2.6−ジクロ
ロ−3−メチル−N−〔2〔5−〔メチルチオ)−1,
3,4−チアジアゾル2−イル〕フェニル〕ベンゼンア
ミンの白色固形物387.4m9(60%)を得た。融
点162−165°C6元素分析値(C+ 6H13c
Q2N3s2として)0%  H%  CQ%  N% 理論値:  50.26  3.43 18.55 1
0.99実測値:  50.20  3.38 18.
76 10.95実施例 29 26−ジクロ0−3−メグ−ルーN−(2−(5(メチ
ルスルフィニル) −1,3,4−チアシア+07 ゾル−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンメチレンク
ロライド50mQ中に溶解した2、6−ジクロロ−3−
メチル−N−(2−(5−(メチルチオ)−1,3,4
−チアジアゾル−2−イル〕7 x−−ル〕ベンゼンア
ミン(1435mg、3.75mmo(2)の0°C溶
液にm−クロロ過安息香酸(898,0mg、L17r
nmoρ)を加えた。この反応混合物をQ ’Oで1時
間撹拌した。この混合物をメチレンクロライド中に注ぎ
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液法に水で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮し
た。酢酸エチルついでヘキサンで摩砕して淡黄色固形物
1.2239を得た。炉液を濃縮しついでヘキサン:酢
酸エチル(3:l)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して追加の2,6−ジクロロ−3−メ
チル−N−C2−[:5− (メチルスルフィニル)−
1,3,4−チアジアゾル−2−イル)フェニル〕ベン
ゼンアミン120゜5mg(全敗08 率90%)を得た。融点158〜160°C0元素分析
値(C+ sH+ 5cQxNsO82として)0% 
   H%    CQ%    N%理論値:  4
8.24  3.29 17.80 10.55実測値
:  48.16  3.24 17.43 10.3
0実施例 30 3−トリフルオロメチル−N−(2−[:5−(メチル
チオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル〕フェニ
ル〕ベンゼンアミン メタノール140mQ中に溶解した2−C(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)アミノ〕安息香酸ヒドラジド(
6,582g、22.31mmoff)の0°C溶液に
二硫化炭素(1,35mff、 22.35mmoo、
)、次に水酸化カリウム(1,351g、19.30m
moi2)を加えた。
反応混合物を0°Cで2時間ついで室温で3時間撹拌し
た。ヨードメタン(1,36m+2.21.80m+x
off)を加え、−夜撹拌し続けた。この溶液を真空中
で濃縮し、水と、l:1ヘキザン:酢酸エチルとの間に
分配した。有機層を飽和炭酸水素すトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中で濃縮し
た。残留物をヘキザン:酢酸エチル(2: l)で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成
物5.89gを得た。
l・ルエン35mQ中に溶解した上記固形物(5,86
g、15.22mmoI2)の溶液をp−トルエンスル
ホン酸(3,3h、17.35mmo+2)で処理し、
その反応混合物を還流下で30分間加熱した。白色固形
物を濾過により除去し、トルエンで洗浄した。炉液を真
空中で濃縮し、残留物をヘキサン:酢酸エチル(5、l
)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。
固形物をヘキサン:酢酸エチル(3・1)とともに撹拌
し、濾過により集めて3−トリフルオロメチル−N−C
2−(5(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−
2イル〕フエニル〕ベンゼンアミンの淡黄色固形物2.
525g(45%)を得た。融点86〜88°C0元素
分析値(C+aH+□F3N3S2として)0%  N
%  N% 理論値:  52.30  3.29 11.44実i
++イ直:51.903.2811.26実施例 31 3−トリフルオロメチル−N−(2−(5−(メチルス
ルフィニル) −1,3,4−チアジアゾル−2−イル
〕フェニル〕ベンゼンアミドメチレンクロライド40m
Q中に溶解した3−トリフルオロメチル−N−(2−C
5−(メチルチオ’) −1,3,4−チアジアゾル−
2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド(1,012g、
2.75mmo12)の0°C溶液にmCBPA (6
54mg、3.04mmo(2)を加えた。この懸濁液
をQ ’Ciで1時間撹拌し、メチレンクロライド中に
注ぎついで飽和NaHCO3次に水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで真空中で濃
縮した。残留物を111 ヘキザン:酢酸エチル(1:l)lOmQ中に溶解し、
ヘキサン150mQで希釈した。明るい黄色固形物をが
過により集めて785mgを得た。この物質を6:l−
1:l勾配のヘキザン:酢酸エチルで溶離するクロマト
グラフィーにかけて3トリフルオロメチル−N−C2−
(5−(メチルスルフィニル)−1,3,4−チアジア
ゾル−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド569mg
(54%)を得た。融点125〜126°C0元素分析
値(C+ 6H+ 2F30S2として)0%  N%
  N%  3% 理論値:  50.12  3.16 10.96 1
6.72実測値:  50,20  3.38 11.
13 16.80実施例 32 5− (2−((3−トリフルオロメチルフェニル)ア
ミノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル−2(
3H)−オン エタノールlomfl中に溶解した3−トリフル第12 0メチル−N−(2−1:5− (メチルスルフィニル
)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル〕フェニル〕
ベンゼンアミド(290,7mg、0.76mmoQ)
の明るい黄色溶液にI N NaOH5mQを加えた。
明るい赤色溶液が生成しついで濃厚な黄褐色沈澱を得た
。この混合物を室温で一夜撹拌した。
固形物を濾過により集め、炉液を酢酸エチルで抽出した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで真
空中で濃縮した。固形物を合し、エタノール3mrl中
に溶解した。lN HCQlomQを加え、その溶液を
還流下で4時間加熱した。室温に冷却後、淡黄色固形物
を濾過により集めた。炉液を酢酸土チルで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで真空中
で濃縮した。固形物を合一し、ヘキサン。
酢酸エチル(3: 1)で溶離するクロマトグラフィー
にかけて5−[2−((3−hリフルオロメチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル
−2(3H)−オン103.3mi+ (40%)を得
た。融点157〜160’o。
元素分析値(C,6H1oF303として)0%  H
%  N%  5% 理論値:  53.41  2.99 12.46  
9.50実測値:  53.52  3.00 12.
32  9.47実施例 33 5− (2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル
〕アミノ〕フェニル) −1,3,4−チアジアゾル−
2−イル−グアニジン塩酸塩 【−ブタノール15+nQ中に溶解したカリウムt−ブ
トキシド(262mg、2.34mmo+2)の室温溶
液にグアニジン塩酸塩(256+ng、2.68+cm
oQ)を加えた。沈澱を室温で10分間撹拌した。3−
トリフルオロメチル−N−(2−(5−(メチルスルフ
ィニル) −1,3,4−チアジアゾル−2−イル〕フ
ェニル〕ベンゼンアミド(431,1mg、1.13m
moQ)を加え、混合物を還流下で短時間加熱した。冷
却後、反応混合物をエーテルと水どの間に分配した。エ
ーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この
エーテル溶液に、塩酸を飽和したメタノール数滴を加え
て濃厚な白色沈澱を得た。この固形物を濾過により集め
、エテルで洗浄して5− C2−(C3−(hリフルオ
ロメチル)フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4
−チアジアゾル−2−イル−グアニジン塩酸塩279.
3mg(60%)を得た。融点247〜249℃。
元素分析値(C+aH+4C(iFsNss−0,5H
20として)0%    H%    N% 理論値:  45.34  3.56 19.83実測
値+  44.98  3.20 19.76実施例 
34 5− (2−((2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ル)アミノコフェニル) −1,3,4−チアジアゾル
−2−イル−グアニジン塩酸塩 +15 16− t−ブタノール20mQ中に溶解したカリウムt−ブト
キシド(302,7mg、2.70+++++o4)の
室温溶液にグアニジン塩酸塩(281,1mg、2.9
4+imo4)を加えた。沈澱を室温で10分間撹拌し
た。2,6−ジクロロ−3−メチル−N−C2−(5−
(メチルスルフィニル)−1,3,4−チアジアゾル−
2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミド(51,1,6m
g、1.29mmoI2)を加え、混合物ヲ還流下で短
時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水との
間に分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで濾過した。このエーテル溶液
に、塩酸を飽和したメタノールを数滴を加えた。室温で
2時間放置後、濃厚な白色沈澱を濾過により集め、エー
テルで洗浄して5− (2−((2,6−ジクロロ−3
−メチルフェニル)アミノ〕フェニル〕1.3.4−チ
アジアゾル−2−イル−グアニジン塩酸塩332.6m
g(60%)を得た。融点〉280°C0元素分析値(
C+ 6HI 6C(23N6Sと0%    H% 理論値+  44.71  3.52 実測値:  44.92  3.62 して) N% 19.56 19.47

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Aは結合手、CH_2またはCH=CHであり
    ; Xは酸素または硫黄であり; Yは(1)C−SR_1(ここでR_1は水素または低
    級アルキルである)、(2)▲数式、化学式、表等があ
    ります▼(ここでR_2は低級アルキルである)、(3
    )▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR_2は
    前述の定義を有する)、(4)C−NR_1R_3(こ
    こでR_1は独立して前述の定義を有しそしてR_3は
    水素または低級アルキルである)、(5)COR_1(
    ここでR_1は独立して前述の定義を有する)、(6)
    CR_4(ここでR_4は低級アルキル、ハロゲン、C
    F_3、CO_2R_1、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、NHC
    N、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり、ここで のR_1、R_2およびR_3は前述の定義を有する)
    であり; R_5、R_6、R_7およびR_8は独立して水素、
    低級アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ト
    リフルオロメチル、CN、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、−S(O)_n−低級アルキル(ここでnは0〜2の
    整数である)、NO_2またはNR_9R_1_0(こ
    こでR_9およびR_1_0は独立して水素、低級アル
    キルまたはアシルである)である〕の化合物およびその
    薬学的に許容しうる塩。 2)Aが結合手である請求項1記載の化合物。 3)AがCH_2である請求項1記載の化合物。 4)AがCH=CHである請求項1記載の化合物。 5)Xが酸素である請求項1記載の化合物。 6)Xが硫黄である請求項1記載の化合物。 7)YがCSR_1(ここでR_1は前述の定義を有す
    る)である請求項1記載の化合物。 8)Yが▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR
    _2は低級アルキルである)である請求項1記載の化合
    物。 9)Yが▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR
    _2は低級アルキルである)である請求項1記載の化合
    物。 10)YがCNR_1R_3(ここでR_1およびR_
    3は請求項1記載の定義を有する)である請求項1記載
    の化合物。 11)YがCOR_1(ここでR_1は請求項1記載の
    定義を有する)である請求項1記載の化合物。 12)YがCR_4(ここでR_4は請求項1記載の定
    義を有する)である請求項1記載の化合物。 13)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2(3H)−オンである請求項5記載の化合物
    。 14)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2(3H)−チオンである請求項5記載の化合
    物。 15)それのナトリウム塩である請求項14記載の化合
    物。 16)5−〔2−〔2,6−ジクロロ−3−メチルフェ
    ニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾー
    ル−2−アミンである請求項6記載の化合物。 17)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾ
    ール−2(3H)−チオンである請求項6記載の化合物
    。 18)5−〔2〔〔(3−トリフルオロメチル)フェニ
    ル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾー
    ル−2(3H)−チオンである請求項5記載の化合物。 19)5−〔〔2−〔(2,6−ジクロロフェニル)ア
    ミノ〕フェニル〕メチル〕−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−2(3H)−チオンである請求項5記載の化合物
    。 20)5−〔2−〔(2,3−ジメチルフェニル)アミ
    ノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(
    3H)−オンである請求項5記載の化合物。 21)5−〔2−〔(2,3−ジメチルフェニル)アミ
    ノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール−2(
    3H)−チオンである請求項5記載の化合物。 22)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチルフェニル
    )アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール−
    2−アミンである請求項6記載の化合物。 23)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチルフェニル
    )アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール−
    2(3H)−チオンである請求項6記載の化合物。 24)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチルフェニル
    )アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール
    −2(3H)−チオン、ナトリウム塩である請求項5記
    載の化合物。 25)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチルフェニル
    )アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾール
    −2(3H)−チオン、コリン塩である請求項5記載の
    化合物。 26)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチルフェニル
    )アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾール−
    2(3H)−チオン、コリン塩である請求項6記載の化
    合物。 27)5−〔2−〔〔(3−(トリフルオロメチル)フ
    ェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2−アミンである請求項5記載の化合物。 28)5−〔2−〔〔2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2−アミンである請求項5記載の化合物。 29)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−〔2−(1
    ,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル〕ベ
    ンゼンアミンである請求項5記載の化合物。 30)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−〔2−〔5
    −(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2
    −イル〕フェニル〕ベンゼンアミンである請求項5記載
    の化合物。31)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−
    〔2−〔5−(メチルスルホニル)−1,3,4−オキ
    サジアゾール−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンで
    ある請求項5記載の化合物。 32)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−〔2−〔5
    −(メチルスルフィニル)−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンである請求
    項5記載の化合物。 33)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ)フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2−イル−グアニジンモノ塩酸塩である請求項
    5記載の化合物。 34)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジア
    ゾール−2−イル−シアナミドである請求項5記載の化
    合物。 35)N−〔2−〔5−(メチルチオ)−1,3,4−
    オキサジアゾール−2−イル〕フェニル〕−3−トリフ
    ルオロメチルベンゼンアミンである請求項5記載の化合
    物。 36)N−〔2−〔5−(メチルスルホニル)−1,3
    ,4−オキサジアゾール−2−イル〕フェニル〕−3−
    トリフルオロメチルベンゼンアミンである請求項5記載
    の化合物。37)5−〔2−〔〔3−(トリフルオロメ
    チル)フェニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オ
    キサジアゾール−2−イル−シアナミドである請求項5
    記載の化合物。 38)5−〔2−〔〔3−(トリフルオロメチル)フェ
    ニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−オキサジアゾ
    ール−2−イル−グアニジン塩酸塩である請求項5記載
    の化合物。39)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−
    〔2−〔5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾ
    ール−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンである請求
    項6記載の化合物。 40)2,6−ジクロロ−3−メチル−N−〔2−〔5
    −(メチルスルフィニル)−1,3,4−チアジアゾー
    ル−2−イル〕フェニル〕ベンゼンアミンである請求項
    6記載の化合物。 41)3−トリフルオロメチル−N−〔2−〔5−(メ
    チルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル〕
    フェニル〕ベンゼンアミンである請求項6記載の化合物
    。 42)3−トリフルオロメチル−N−〔2−〔5−(メ
    チルスルフィニル)−1,3,4−チアジアゾール−2
    −イル〕フェニル〕ベンゼンアミドである請求項6記載
    の化合物。43)5−〔2−〔(3−トリフルオロメチ
    ルフェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジ
    アゾール−2(3h)−オンである請求項6記載の化合
    物。 44)5−〔2−〔〔3−(トリフルオロメチル)フェ
    ニル〕アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾー
    ル−2−イル−グアニジン塩酸塩である請求項6記載の
    化合物。 45)5−〔2−〔(2,6−ジクロロ−3−メチルフ
    ェニル)アミノ〕フェニル〕−1,3,4−チアジアゾ
    ール−2−イル−グアニジン塩酸塩である請求項6記載
    の化合物。46)抗炎症量の請求項1記載の化合物およ
    び医薬担体からなる、抗炎症剤用医薬組成物。 47)請求項1記載の化合物を単位剤形として投与する
    ことからなる哺乳動物の炎症の治療法。
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