PT94328A - Processo para a preparacao de fenamatos de 1,3,4-tiadiazoles e de 1,3,4-oxadiazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção. de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road,

Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Diane Harris Boschelli, Milton Louis Hoefle e David Thomas Connor, residentes nos E.U.A.), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FENAMATOS DE 1,3,4-TIADIA-ZOLES Ξ DB 1.3» 4-OXADIAZQLBS E DE OOMPSICÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

Descrição

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos que são 1,3,4--tiadiazoles e 1,3,4-oxadiasoles, e dos seus sais de adição de acido ou de base farmaceuticamente aceitáveis, de composições farmacêuticas e refere ainda métodos para a sua utilização. Verificou-se que agora os compostos da invenção tinham actividade como inibidores da 5-lipoxigenase e/ou ciclo-oxigenase proporcionando um meio de tratamento de condições - 1 -

I

que são afectadas vantajosamente por esses inibidores incluindo a inflamação, artrite, dor, febre, e condições semelhantes. Assim, a presente invenção refere também uma composição farmacêutica e um método para a sua utilização.

Embora se conheçam os ferjamatos de entre os agentes antiinflamatórios e vários tiodiazoles e oxadia-zoles como sufostituintes úteis nas suas derivações, por exemplo, juntamente com os grupos 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo como referido no pedido copendente PD-3815, a presente combinação de sistemas em anel, substituintes e radicais em anel não se encontra entre os anteriormente conhecidos.

Outros compostos que possuam sistemas em anel também incluem vários tiadiasoles e oxadiazoles e ,-as referencias que discutem esses compostos são referidas em PD-3815 que é portanto aqui incorporada como referência. Embora entre essas referências cita-se a utilização para o tratamento da inflamação como é aqui verificado, mas as diferenÇes entre os compostos conhecidos e os compostos referidos nesta invenção são facilmente óbvias sem ser necessário ensinamentos para tornar óbvias essas diferenças, que são também úteis no tratamento das condições aqui referidas.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composto com a fórmula (I) I Μ Ν

\ _ ' Υ

e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que A é uma ligação, CH2 ou CH=CH, X é oxigénio ou enxofre, Y é (1) C-SR^ em que ^ independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, (2) C-SR em que R~ é alquilo inferior,

0 II (3) C§R2 em que R2 é como acima definido, (4) (-NR^R3 em que R, é independentemente como acima definido e R é hidrogénio ou alquilo inferior, (5) OOR^ em que R^ é independentemente como acima definido, (6) CR4 em que R4 é alquilo inferior, halogéneo, GP^,

0 s 0 II II II II SNHR..R , X 3 NHCNR R , NHCNR^ , NHCR II 0 II

0 II ou NHSR, OU NHSNR.R. 1 3 3

em que R1# R2 e RgSão indepenâentemente como acima definido, R,.# Rg R^ e Rg são indepenâentemente hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, alquilo inferior, GN, hidroxi, alcoxi inferior, -S (0) n-alquilo inferior, NC>2, ou NRgRlO emque Rg ou R^Q é indepententemente hidrogénio, alquilo inferior, acilo e n é inteiro de 0 a 2. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de condições que são vantajosamente afectadas pela inibição da 5-lipoxigenase, ciclooxigenase ou ambas que compreende administrar-se uma quantidade eficaz para o tratamento da condição de um composto com a fórmula I e de nm seu sal deadição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável juntamente com um veículo farmaceutrcamente aceitável. A condição pretende incluir, por exemplo, artrite, incluindo artrite remuatóide, osteoar-toite: ou outras condições ou doenças inflamatórias como por exemplo a doença inflamatória do baço, úlceras gastrointestinal sjdoençasalérgicas? asma? dores; febres? condições cardiovasculares incluindo a doença isquémica do coração e a aterosclerose; a danificação das células induzida por isqué-mia, particularmente danificação do cérebro provocada por uma trombose? e psoriase? mais preferivelmente as doenças inflamatórias. A presente invenção também refere um método de tratamento das condições acima referidas em mamíferos, incluindo o homem, que sofram dessas condições, com um composto com a fórmula I ou com um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável, numa forma de unidade de dosagem. A invenção também proporciona a utilização desse composto com a fórmula I ou de um seu sal na preparação de um medicamento terapêutico. A composição farmacêutica ou utilização do composto ou sal com a fórmula I pretende incluir o tratamento profilático adequado para a condição acima referida. 4

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nos compostos com a formula (I) o termo "alquilo inferior" inclui um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes e os seus isómeros. Halogéneo é clõro, bromo ou fluor. Acilo tem 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo acetilo, propionilo, butirilo, e seus isómeros.

Os compostos com a fórmula (I) da invenção podem existir como tautómeros, por exemplo, quando Y é CSRp COR^ ou CNR-jRg e R^ é hidrogénio. Estes compostos são facilmente determinados pelos especialistas de tautomerismo. Esses tautómeros são, por exemplo, representados pela fórmula 1' e I" seguintes:

ou a 5 -

«ssas

ítf*'

em que Q è 0, NH, ou S e Q^ I OH, 1®^ ou SH respectivamente.

Os compostos adequados com a fórmula I são úteis na forma de base livre, na forma de sais básicos quando possível, e na forma de sais de adição de ácido. As três formas estão dentro do âmbito da invenção. Na prática, a utilização do sal é feita sob a forma de base. Os sais far-maceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção podem ser os derivados de ácidos inorgânicos como por exemplo ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e sais orgânicos como por exemplo o ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido t-toluenossulfónico, e semelhantes, dando origem ao clori-drato, sulfamato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-to-luenossulfonato e semelhantes, respectivamente, ou os derivados de bases como por exemplo bases orgânicas e inorgânicas adequadas. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamen-te aceitáveis obtidas pelos compostos da presente invenção incluem bases orgânicas que são não tóxicas e suficientemente fortes para formarem esses sais. Estas bases orgânicas formam uma clasá cujos limites são facilmente compreendidos pelos es- - 6 -

pecialistas. Apenas para objectivos de ilustração# pode dizer-se que a classe inclui mono-# di- e trialquilaminas como por exemplo metilamina# dimetilamina# e trietilamina; mono-# di-# ou trihidroxialquilaminas como por exemplo# mono-# dl- ou trieténolaminas aminoácidos como por exemplo arginina e lisina; colina# guanidina: N-metilglucosamina? N-metilglucamina; L-glutamina/ N-metilpiperazina; morfolina;

J etilenodiamina#* N-benzilfenetilamina; tris(hidroximetil) aminometano#* e produtos semelhantes. (Ver por exemplo# "Pharmaceutical Salts"# J. Pharm. Sei.. 66(1);1-19 (1977)). Os sais com base inorgânicas incluem sais de sódio# potássio, cálcio ou semelhantes.

Os sais de adição dos referidos compostos básicos são preparados quer dissolvendo a base ou ácido livre do composto I em solução aquosa ou aquosa-alcoólica ou noutros solventes adequados contendo o áciéo ou base adequada e separando o sal por evaporação da solução# ou fazendo reagir a base livre do composto I com um ácido ou fazer-se reagir o composto I possuindo um grupo ácido na sua estrutu

J ra com uma base de forma a que essas reacções sejam efectua-das nujn solvente orgânico# caso em que se separa o sal di-rectamente ou ele pode ser obtido por concentração da solução Os sais podem também ser preparados adicionando uma base a uma solução alcoólica aquosa de outro sal.

Os compostos da invenção podem conter isómeros geométricos. Assim# a invenção inclui os isómeros individuais e suas misturas. Os isómeros individuais podem ser preparados ou isolados por processos conhecidos.

Na determinação se um inibidor da lipo-xigenase# ciclooxigenase# ou lipoxigenase/ciclooxigenase e indicado, ou obviamente inter alia, a condição particular em que estão e a sua severidade, bem como a idade# sexo# peso e condições semelhantes do paciente a tratar, devem ser tomadas em consideração e esta determinação está dentro da - 7 - capacidade do médico assistente

Para utilização médica/ a quantidade necessária de um composto com a fórmula I ou de um seu sal farmacologicamente aceitável para conseguir o efeito terapêutico, variará obviamente quer com o composto particular, quer com a via de administração, quer com o tipo de mamífero em tratamento, quer com a doença ou problema particular a tratar. Uma dose adequada de um compostocom a fórmula I ou de um seu sal farmacologicamente aceitável para um mamífero que sofra, ou seja susceptível de sofrer, de qualquer das condições acima descritas é de 0,1 ^ug - 500 mg do composto por quilograma de peso corpóreo. No caso de administração sistémica, a dose pode estar na gama de 0, 5 a 500 mg por miligrama de peso corpóreo, preferindo-se uma dosagem de 0,5 a 50 mg/kg de peso corpóreo de mamífero, administrada duas a tr@s vezes no dia. No caso de administração tópica, por exemplo, a pele ou ao olho, uma dose adequada pode ser de 0,1 ng a 100 μg do composto por quilograma, tipicamente cerca de 0,1 ug/kg.

No caso de tratamento oral para cura ou profilaxia da artrite ou inflamação em geral, devido a qualquer caso, uma dose adequada de um composto com a fórmula I ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, pode ser a especificada no parágrafo anterior, mas é mais preferivelmente de 1 mg a 10 mg do composto por quilograma, sendo a dosagem mais preferida de 1 mg a 5 mg/kg de peso corpóreo do mamífero, por exemplo, de 1 a 2 mg/kg.

Deve entender-se que o médico ou veterinário ordinário determinará a receitará facilmente a quantidade eficaz do composto de modo a evitar ou parar a progressão da condição a tratar. Ao proceder assim, o médico veterinário pode utilizar em primeiro lugar doses relativamente baixas, aumentando posteriormente a dose até se conseguir a resposta máxima.

Embora seja possível administrar-se isoladamente um ingrediente activo, ele está preferivelmente presente sob a forma de uma sua formulação farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas formulações constituem um aspecto adicional da presente invenção.

As formulações, quer sejam para utilização veterinária quer para medicina humana, compreendem um ingrediente activo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável e adicionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes das formulações e não serem prejudiciais para o paciente.

As formulações incluem as que tem ama forma adequada para administração oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), e intra-articular, tópica, nasal, ou bucal, tópica, nasal, ou bucal.Deve entender-se que estas formulações incluem formulações conhecidas de longa duração.

As formulações podem convenientemente apresentar-se em formas de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos processos farmacêuticos bem conhecidos. To<3os os processos podem incluir a fase de se associar o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais excipientes. Em geral, as formulações são preparadas misturando uniformemente e intimamente o ingrediente activo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e em seguida, se necessário, conformar-se o produto para a forma pretendida.

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ter a forma de unidade discreta como por exemplo cápsulas, hóstias, comprimidos, ou 9 drageias, contendo cada uma uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; na forma de um pó ou de grânulos; na forma de uma solução ou de uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou de uma emulsão de água em óleo; 0 ingrediente activo pode também ter a forma um bólus, electuário ou pasta. A utilidade dos compostos da presente invenção como inibidores da enzima 5-lipoxigenase, ciclooxi-genase, ou no tratamento de doenças ou condições parecidas pode ser dèmonstrado pela sua eficiência em vários procedimentos de ensino padrão. Faz-se em seguida uma descrição desses ensaios.

Ensaios de ARBL/AR3C de células Integrais de 5-Lipocrenase e Ciclooxigenase

Materiais

Obteve-se uma linhagem de células de leucemia do rato basofílico (RDL-1) a partir de "American Type Culture Collection" (Rockville; MD).

Obtiveram-se dispositivos de radioimuno-ensaio (RIA) de LTB^ e PGF^de Amersham (Arlington Heights, IL) e Seragen (Boston. MA) respectivamente.

Todos os meios de cultura de tecidos foram obtidos de GIBOO (Grand Island. NY). Método

Faz-se a cultura de células de RBL-1 numa cultura em suspensão no meio essencial mínimo de Eagle Suplementado com soro de bovino fetal a 12% a 37°C num incubador com ar-5% de dióxido de carbono. As células são em seguida colhidas por centrifugação. Elas são lavadas com uma 10

solução salina fria tamponada com fosfato. 7.4 (PBS; NaCl/ 7.1 g? Na2HP04/ 1.15 g? KH2P04# 0.2 g; e KC1, 0.2 g/1).

Faz-se finalmente uma suspensão de células em PBS contendo 1/0 mM de cálcio a uma densidade 6 de 2x10 céíulas/ml. Incubam-se as células com e sem agente de ensaio (em DMSO) (1% de DMSO não tem efeito no metabolismo do ácido araquidónico) durante 10 minutos à temperatura ambiente. A^iciona-se ionoforo de cálcio A23187 (5 /UM) e incubam-se as células durante sete minutos a 3 7°C. pára-se a reacção arrefecendo os tubos em gelo durante dez minutos. Separam-se as células por centrifugação e armazena-se o subrenadante a -20°C. Analisam-se as aliquotas (100 μΐ) para a determinação de LTB4 e PGF2a utilizando dispositivos de radioimunoensaio fornecidos pelo fabricante.

Ensaio do Edema da Pata do Rato Induzido pela Carraqenina-2 (CFE-2) : Pr-otocolo

Prepara-se uma solução de carragenina (1% p/v) dissolvendo 100 mg de carragenina (Marine Colloi-dal Div. Springfield/ NJ) em 10 ml de solução salina esterilizada (0/9 %) /Travenol). Agita-se a solução durante 30 a 45 minutos. Doseiam-se os animais com o composto uma hora antes do ataque com aarragenina. Induz-se o edema da pata injectando 0/10 ml da solução de carragenina a 1% de forma subcutânea na parte da planta da pata direita de cada rato com ligeira anestesia. Mede-se o volume inicial da pata do rato imediatamente após o ataque com carragenina utilizando pletismografia de mercúrio (Buxco Electronics)/ Mede-se o edema cinco horas após o ataque da carraginina. A diferença entre o valor de 5 horas e o volume inicial da pata é expresso como delta edema. 0 delta edema para cada grupo de ensaio de animais é utilizado para calcular a percentagem de inibição de edema conseguido pelo composto para a fase de ensaio quando comparado com o grupo de controlo do veículo.

Os dados da Tabela 1 (dose que inibe o inchaço referido) 11

é calculado pela análise de probit para a dose para a qual ocorre 40% da inibição.

As Tabelas 1 e 2 contem os dados bioquími· cos obtidos para o ensaio global das células acima descrito como valores IC50 que são calculados como a concentração do composto de ensaio que causa uma inibição de 50% da formação de LTB4 ou PGF2a. A Tat>ela 2 também proporciona a dose para a qual se inibe .40% do inchaço no ensaio de CFE-2

J

I 12 -

Tabela 1

Exemplo ARBL·3 ARBCb 2 97 o • <1 Ω 4 .60° 6.1C 7 88 Nd a % inibição de LTB^ a 16 jaM b % inibição de PGF2aa ^6 ^ ^ Menos de 40% de inibição a 16 uM Tabela 2

N--N

R X 1 Y ARBL·1 ARBC1 GFE2 2, 6-diCl, 3-Me 0 OH N N 2, 6-diCl, 3-Me 0 SH 0.74 0.70 2, 6-diCl, 3-Me 0 nh2 45 C 10 N 2, 6-diCl, 3-Me 0 H N N 13

T a b e 1 a2"'(cb hTi n u ação) R X Ϊ Y ARBL1 ARBC1 CFE2 2,6-diCl, 3-Me 0 SMe N 55 @ 10 2,6-diCl, 3-Me 0 S02Me 6,32 3.00 2,6-diCl, 3-Me 0 SOMe 0.91 1.79 ΝΉ 2,6-diCl, 3-Me 0 nhcnh2. 46 @ 10 N 2-6-diCl, 3-Me 0 NHCN .89 .25 2,3-diMe 0 OH N N 2,3-diMe 0 SH 1.0 0.61 3-CF3 0 SH 0.77 0.27 8.5 3-CF3 0 nh2 0.68 7.12 3-CF3 0 SMe N 44 @ 10 3-CF3 0 S02Me N 48 @ 10 3-CF3 0 NHCN 2.99 1.04 ΝΉ ' 3-CF3 0 nhcnh2 100 @ 10 N 2,6-diCl, 3-Me S SH 100 @ 16 47 @ 16 2,6-diCl, 3-Me S nh2 0.6 6.1 2,6-diCl, 3-Me S SMe N 60 @ 10 2,6-diCl, 3-Me S SOMe 3.3 8.48 3-CF3 S SH 0.87 0.85 4.7 3-CF3 s nh2 0.69 11 3^3 s SMe 66 @ 10 44 @ 10 3-CF3 s SOMe 100 @ 10 51 @ 10 1 IC,. 50 2 O P H N Não ( uM) ou % de inibição a uma dada concentração(mgAg) · activo para a dose de escrutínio.

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’· -.....l£ÍÍÍA*1l‘3UtSUBX3tS&^ Η

Assim, a presente invenção também inclui uma composição farmacêutica e refere um processo para tratar uma condição escolhida de entre as acima referidas compreendendo administrar-se a mamíferos, incluindo o homem, gue sofra dessas doenças quer oralmente quer parentericamen-te, a composição farmacêutica correspondente. A composição compreende um composto com a fórmula I numa forma de unidade de dosagem adequada.

Para além dos compostos com a fórmula I, as composições farmacêuticas podem também conter outros ingredientes activos, como por exemplo inibidores de ciclooxi-genase, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDS), agentes analgésicos periféricos como por exemplo zomepirac, diflunisal e semelhantes. A proporção em peso do composto com a fórmula I em relação ao segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, utiliza-se uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando se combinam compostos com a fórmula I com um NSAID, a proporção em peso do composto com a fórmula I em relação a NSAID, variará geralmente de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferivelmente de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto com a fórmula I com outros ingredientes activos estará também geralmente na gama acima mencionada, mas em cada caso, deve utilizar-se uma dose eficaz de cada ingrediente activo.

As combinações de um composto com a fórmula I e de outros ingredientes activos estarão geralmente nas proporções acima mencionadas. 0 NSAIOS pode ser caracterizado em cinco grupos: (1) os derivados do ácido propiónico? (2) os derivados de ácido acético/ (3) os derivados de ácido fenâmico; & - - 1 ''-is ^SasLgsagsattT. (4) os derivados de ácido bifenilcar-boxílico? e (5) os oxicamos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os derivados do ácido propiónico que podem ser utilizados incluem: ibuprofen, ibuprufen alumínio# indoprofen# ketoprofen# naproxen# benoxaprofen# flurbipro-fen# fenoprofen# fenbufen, pirprofen# carprofen, oxaprozin# pranoprofen# miroprofen, tioxaprofen# suprofen# alminopro-fen# tiaprofen# fluprofen, e ácido buclóxico.

Também se pretende incluir neste grupo os derivados de ácido propiónico estruturalmente relacionados possuindo propriedades analgésicas e anti-inflamatóriae semelhantes.

Assim# os "derivados de ácido propiónico aqui definidos são medicamentos não narcóticos analgésicos/ /não esteróides e antiinflamatórias possuindo um grupo livre -CH (CHg) COOH ou -CHgCHgCOOH (que pode opcionalmente estar na forma de um grupo de sal farmaceuticamente aceitável# por exemplo, Na+ ou -CKjC^QOO Na+), ligados tipica mente ou através de uma função carbonilo a um sistema em anel# preferivelmente a um sistema em anel aromático.

Os derivados de ácido acético que podem ser utilizados compreendem: indometacina# que é preferivelmen te NSAID# sulindac# tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclo-fenac, alclofenac# ibufenac# isoxepac, furofenac# tiopinac# zidometacina# acetaatacina, fentiazac# clidanac, oxpinac, e ácido fenclózico. Também se pretendem incluir neste grupo os derivados de ácido acético estrutnralmente relacionados que possuam as propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes. 16

Assim, os "derivados de ácido acético" aqui definidos são medicamentos não-narcóticos analgésicos/ /não esteroidais possuindo um grupo livre -CH2COOH (que pode estar opcionalmente sob a forma de um sal farmaceuticamente / — -f* acextavel, por exemplo CF^GOO Na , ligados tipicamente a um sistema em anel e preferivelmente a um sistema em anel aromático ou heteroaromático.

Os derivados de ácido fenámico que podem ser utilizados compreendemí ácido mefanâmico, ácido meclo-fenâmico, ácido flufenâmico, (ácido niflúmico), e ácido tol-fenâmico. Também estão incluídos neste grupo os derivados de ácido fenámico estruturalmente relacionados possuindo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes.

Assim, os "derivados de ácido fenámico "aqui definidos são msdicamentos anti-inflamatórios não narcóticos analgésicos e não esteroidais que contém a estrutura básicas

que podem conter vários substituintes e em que o grupo livre -COOH pode ter a forma de um grupo de um sal farmaceu-ticamente aceitavel, por exemplo, -000 Na .

Os derivados de ácido bifenilcarboxílico que podem ser usados compreendemí diflunisal e flufenisal. T mbém estão incluídos na invenção os derivados do ácido bifenilcarboxílico estruturalmente relacionados possuindo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes. 17

Assim, os "derivados de ácido bifenil-carboxílico" tal como aqui definidos são medicamentos anti--inflamatórios não narcóticos analgésicos/áão esteroidais que contém a estrutura básica:

que podem ter vários substituimtes em que o grupo livre -GOOH pode ter a forma de um sal farmaceuticamente aceitá- _ 4» vel, por exemplo scoo Na .

Os oxicam que podem ser utilizados na presente invenção compreendem: piroxicam, sudoxicam, iso-xicam, e 4-hidroxil-l,2-benzotiazina 1,1-dióxido 4-(N-fenil)--carboxamida. Também estão incluídos neste invenção os oxicam estruturalmente relacionados com propriedades anti-inflamatórias analgésicas semelhantes.

Assim, os "oxicam" tal como aqui defini do são medicamentos anti-inflamatórios não narcóticos anal-gésicos/não esteroides que tem a fórmula geral;

na qual R é um sistema em anel de arilo ou heteroarilo

Podem também utilizar-se os seguintes compostos NSAIDS: acemetacina, alminoprofen, amfenac de sódio, aminoprofen, anitrazafen, antrafenina, auranofina, lisinato de bendazac, benzidamina, beprozina, bropenamole, bufezolac, carprofen, cinmetacina, cicproquazona, clidanac, cloximato, dazidamina, deboxamet, delmetacina, detomidina, dexindoprofen, diacereina, di-fisalamina, difenpiramida, emorfazona, ácido enfenâmico, enolicam, epirizole, eterssa-lato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetizole, fenclo-fenac, fenclorac, fendosal, fenflumizole, fentiazac, fepra-zona, floctadefina, flunixina, flunoxaprofen, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofen, furofenac, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, iso-xepac, isoxicam, lefetamina HC1, leflunomida, lefomizole, lonazolac de cálcio, lotifazole, loxoprofen, lisina, cloni-xinato, meclofenamato de sódio, meseclazona, microprofen, nabumetona, nictindole, nimesulido, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, oxaprozina, citrato de perisoxal, pimeprofen, pimetacina, piproxen, pirazolac, pirfenidone, pirprofen, pranoprofen, proglumetacina maleato, proquazona, piridoxipro-fen, sudoxicam, suprofen, talmetacina, talniflumato, teno-xicam, tiazolinobutazona, tielavina B, ácido de tiaprofenico, tiaramida HG1# tiflamizole, timegadina, tioxaprofen, ácido tolfenâmico, tolpadol, triptarnida, ufenamato, e zidometacina.

Finalmente, os compostos NSAIDS que podem também ser utilizados incluem os salicilatos, especificamen-te a aspirina, e as fenilbutazonas, e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.

Ag composições farmacêuticas que compreendem os compostos com a fórmula I podem também conter como segundo ingrediente activo, agentes anti-histamínicos como por exemplo benadril, dramamina, histadilo, fenergan, e produtos semelhanqes. Alternativamente, eles podem incluir antagonistas da prostaglandina como por exemplo os referidos no Pedido de Patente Europeia 11.067 ou antagonistas de trom- 19 - boxano como por exemplo os referidos na Patente U.S. 4.237.160. Eles podem também incluir inibidores da histidina descarboxilase como por exemplo a-fluorometil-histidina, descrita na Patente U.S. 4.325.961. Os compostos com a fórmula I podem também ser vantajosamente combinados com um antagonista dos receptores ou como por exemplo ci-metidina, ranitidina, terfenadina. famotidina, temelastina, acrivastina, loratadina, c etrizina/ tazifilina, azelastina, aminotiadiazoles como por exemplo os referidos na Patente Ns EP 81102976.8 e compostos semelhantes, como por exemplo os referidos nas Patentes TJS N2s 4.283.408; 4.3 62.736; 4.394.508 e no Pedido de Patente Europeia N2 40.696. As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor •jt da ATPase K / S como por exemplo o omeprazole, referido na Patente U.S. 4.255.431 e compostos semelhantes. Gada uma das referências referidas neste parágrafo é aqui incorporada como referência. 0 composto com a fórmula I e os seus sais podem ser geralmente preparados pelos seguintes processos.

Para o composto com a fórmula I em q ue A é uma ligação e X e S quando Y é CNH^ ou um seudbrivado, ou X é 0 quando Y é CSH ou 00H ou o ser derivado, o Esquema 1 proporciona um método de preparação da forma seguinte: 20

<0* -li V^" ~ “^a!wWCEn:í>iEiiií J -COOH

Fase la (COCl) 2/dmf h2nnhcsnh2 -er conhnhcsnh2 (ck2jo-i Fase 2 a NH <^i

MeS03H toluerufM j. Fase la' 11 ν,κ·- _ Rt—pB ——carbonildiimidazole L, j Rs 5 X. ^ , 2) H2NNHCSNH2 R6 Ii:a

s>^3 R* « IV

1) (COCi)2 OU N,N1-carbonyl ^DSe ltn?35P ]h V diimidazole *hjSc</ i) (cocijj/DMr \2> carbazato de butilo MeCH * 2) MeOH \3) aa HC1/THF

^-COCMe a(CH2) o-iFase Fb NH HjNNHj^jO . Λ MeOH/60°C Ri~Jí>7~Rs Rt :ilb Fase _3a C5j/KOK/MeOH ^.CONKNHj a(CK2! o-i,_Λ_ 5’ ys *’ ZIb

Fase 3b CDI/Et3N/THF , N-N AX«», <C4) 0-1

RT Λ

Ia

Rs

£X

N-NH >^A

CH2)0-i NH et Λ

N-NH .Λ\ ÍCHa) o-i NH

Rs

*b F a s e 4 NaOH aq MeOH Λ a’^rSs R‘ :b' €t ✓ Na N“N ΑΛ.

(CH2) 0-1 NH Λ >ds~"s R« Ib"

Na Fase la, trata-se um fenamato com a fórmula IV em que Rg, Rg, R? e RQ são como acima definidos mas possuindo um dos grupos Rg, Rg e R^ em cada uma das posições 2 e 6 do anel "B", com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo em tetrahidrofurano, clorofórmio ou preferivelmente cloreto de metileno, que contem entre uma gota e um equivalente de dimetilformamida.

O cloreto de acilo resultante é em seguida tratado com tiossemicarbazida em dioxano, tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou preferivelmente piridina para se obter a hidrazina de tioamida com a fórmula Illa em que Rg/ Rg/ &7 e Rg são como definidos para a Fase la.

Alternativamente trata-se o ácido com a fórmula IV com N,N1-carbonildiimidazole para se obter um imidazolido. Este intermediário é tratado com tiossemicarbazida em piridina sob refluxo para se obter a hidrazida tioamida com a fórmula Illa.

Na Fase 2a, aquece-se o produto da Fase la sob refluxo em tolueno com ácido poli fosfórico ou preferivelmente ácido metanossulfónico para se obter o amino-tiadiazole com a fórmula La em que Rg, Rg, R^ e Rg são como definidos para a Fase la'.

Na Fase lb, trata-se um fenamato com a fórmula IV possuindo de novo um dos grupos Rg, Rg e R7 em cada uma das posições 2 e 6 do anel "B" em primeiro lugar com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo em tetrahidrofurano, clorofórmio ou preferivelmente cloreto de metileno que contém entre uma gota e um equivalente de dimetilformamida. 0 cloreto de acilo resultante de 1) é adicionado a um álcool, como por exemplo metanol, etanol e produtos semelhantes para se obter o éster correspondente com a fórmula Illb 22 - em que Rg, Rg, Ry e Rg são como definidos para lb.

Altérnativamente aquece-se o ácido sob refluxo num álcool/ preferivelmente metanol/ na presença de ácido sulfúrico para se obter o éster.

Os ésteres de fenamatos são compostos conhecidos e os pormenores adicionais para a sua preparação podem ser encontrados em P. F. Juby e col. J. Med. Chem., 11/ 111 (1968).

Na Fase 2b/ o éster em metanol ou etanol é tratado com um excesso de hidrato de hidrazina para se obter a hidrazina com a fórmula Ilb em que Rg, Rg, R^ e Rg são como acima definidos. A hidrazina II ou Ilb pode alternativamen-te ser preparada por tratamento do cloreto de acilo ou imidazo-lido com carbazato de t-butilo em THF, e em seguida aquecendo com solução aquosa de ácido clorídrico e tetrahidrofurano.

Na Fase 3a, a hidrazina com a fórmula Ilb e o dissulfureto de carbono em metanol ou etanol absoluto é tratado com uma base preferivelmente hidróxido de potássio a 0°C, seguido de aquecimento sob refluxo para se obter a oxadiazol tiona com a fórmula Ib em que R_, R_, R_ e R0 são 5 6 7 8 como acima definidos.

Na Fase 3b, adiciona-se K,N*-carbonildii-· midazole, fosgénio ou um equivalente de fosgénio à hidrazida com a fórmula Ilb em tetrahidrofurano contendo 0 a 3 equivalentes de uma base orgânica, como por exemplo trietilamina para se obter a oxadiazolona com a fórmula Ib, em que Rg,

Rg, R^ e Rg são como acima definidos.

Na Fase 4, faz-se a suspensão em metanol ou etanol da oxadiazole tiona com a fórmula Ib e trata-se 23

com l,o equivalentes de uma solução aquosa IN de hidroxido de sódio para se obter o sal de sódio da oxadiazole tiona com a fórmula 1b" em que R^, Rg/ R.y © Rg s^° com° acima definidos.

As condições correspondentes à descrição do Esquema 1 anterior e as variações na descrição são conhecidas ou podem ser facilmente determinadas a partir de reac-ções conhecidas dos especialistas.

Para o composto com a fórmula I em que A ê uma ligação e X ê S e Y é CSH ou os seus derivados, o Esquema 2 proporciona o processo de preparação seguinte:

24

Esquema 2

Fase 4 CS2/MoOH

25

Descrição do Esquema 2

Na Fase 1/ adiciona-se o cloreto de acilo acima mencionado preparado em 1) a partir de um composto com a fórmula IV a uma mistura de solução aquosa de hidróxido de amónio em tetrahidrofurano em 2) para se obter a amida correspondente com a fórmula III2 em que R,., R^, r7 e Rg são como acima definidos.

Alternativamente podem-se obter as amidas com a fórmula III2, tratando o éster de metilo ou de etilo correspondente com a fórmula Illb no Esquema I com amoníaco.

As amidas de fenamatos são compostos conhecidos e os processos para a preparação das amidas adequadas com a fórmula III2 podem ser encontradas em P. F.

Juby, e col, J. Med. Chem. 11, 111 (1968).

Na Fase 2, dissolve-se a amida com a fórmula III2 num solvente etéreo, preferivelmente dioxano, e trata-se com pentassulfureto de fósforo para se obter a tioamida com a fórmula ll2 em que Rg, R^, R7 e RQ são como acima definidos. A amida IIIp pode também ser tratada com o reagente de Lawesson num éter como por exemplo tetrahidro-furano para se obter a tioamida com a fórmula II2·

Na Fase 3, trata-se a tioamida II2 com hidrazina a metanol ou etanol para se obter a amidrazona com a fórmula II2' em que R^, Rg, R^ e R^ são como acima ôea feridos.

Na Fase 4, a amidrazona 112' num álcool, como por exemplo etanol ou metanol, ou num solvente etéreo, é tratada com dissulfureto de carbono para se obter a tia-diazole tiona com a fórmula I_ em que R , R , R_ e R0 são como acima definidos.

De novo as condições correspondentes à descrição do Esquema 2 anterior e as variações na descrição são conhecidas ou podem ser facilmente determinadas a partir das reacções análogas conhecidas do especialista.

Para o composto com a fórmula I em que A é uma ligação, CH2 ou HOCH eXeO quando Y é S ou os seus derivados reactivos, o Esquema 2a proporciona um processo alternativo ou outros processos que são variações dos que se mostram nos Esquemas 1 ou 2 anteriores mas em que A é HC=CH, o Esquema 3 proporciona um método de preparação seguinte:

Escuema 3

GHO

R 8 CO Et Ci

• Rr ph3P=CHCOOEt tolueno

Rr III- IV4 D^scricão do Escuema 3

Quando A na invenção é CH=CH, o intermediário do éster insaturado com a fórmula IIIg em Çfue ^5' Κη e Rg são como acima referidos é obtido por tratamento de um aldeído com a fórmula IV4 em que Rg, Rg, R-7 e Rg são como acima definidos com (carboetoxirnetileno)-trifenilfosforano em tolueno. Alternativamente pode utilizar-se a modificação com fosfonato ou a reacção de Wittig utilizando NaH, ou uma base - 27 -

semelhante. Em qualquer dos casos as condições para o trata-mento/modificação são conhecidos ou são análogos às que os especialistas conhecem. 0 Esquema 4 proporciona processos para a conversão de compostos com a fórmula X em que Y é C-SH em compostos do tipo I em que Y é C-SORg# CNR^1^/ ou C-NHCN. A conversão de Y igual a C-OH para Y igual a C-OR2 é também ilustrada no Esquema 4.

Esquema 4

C-SH R_ halogeneo

0 II

0 II csr2 HZR, J- y C—ZR, em que R^ e R3 são como defi· II > 5 nidos acima e Z é NR^ em Çfue 0 r3 é como definido acima, S, 4 ou 0

PbNCN i > C-NHCN (ou forma tautomérica C—N—CN) base C-OH --^ C-0R2 R2 halogeneto 28

em que R2 é como acima definido. O Esquema 4 indiea várias transformações con vencionais de Y, O tratamento dos compostos êo tipo 1, em que Y é C-SH com bases tais como KH, NaH, ou t-BuOK na presença de R2-halogeneo, em que R2*H ou alquilo, utilizando um solvente prático como por exemplo éter dietílico, tetrahidro-furano, ou dimetilformamida, dá origem a compostos do tipo 2. 0 tratamento de 2 com um agente oxidante como por exemplo KMn04# H20 2 em ácido acético ou ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) produz sulfonas do tipo 4. 0 tratamento de 4 com HZR* na presença ou ausência de uma base em que Z é 0, S, ou NRg produz o composto 0 tratamento de 2 com equivalente de MCPBA, H202 ou NalO^ produz 2*

Quando os compostos em que Y é C-OH são tratados com um halogeneto de alquilo (R^O na presença de uma base tal como NaOH, NaOH, KOH, KH, LiOH, t-BuOK, ou trietilamina, então os produtos resultantes são Iteres. O Esquema 5 proporciona processos para a conversão de compostos do tipo I em que Y é C-NH2 para pom-postos do tipo 1 em que Y é -GOR^, C-SR^, c-halogéneo, C-NHS02R2/ C-RHCONHR-^, e C-NHCSMS^. 29 -

em que R^, e são como acima definidos.

As transformações apresentadas no Esquema 5 são reacções sintéticas convencionais. Por exemplo, trata-se 1. (Y«c-NH2) com NaN02, So-halogéneo e H- -baloglneo (condições de reacção de Sandemeyer) para se obter 2 (Y=C-Cl). 0 tratamento de 2 com HZR^ (Z é O, S ou R^) dá 3 (YC-ZR^.

0 especialista reconhecerá qualquer sequêr-cia ou variações na sequência necessárias e reconhecerá variações nas condições ds reacção adequadas a partir das reacções análogas que podem ser adequadamente utilizadas nos processos para preparar o composto com a formula (I) aqui referido. Além disso, os materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos.

Em certas circunstâncias tal como acima discutido, é necessário proteger ou o átomo de N ou o de O dos intermediários. Os exemplos acima referidos mostram este processo referido com grupos protectores adequados que são conhecidos mas que não pretendem ser limitativos. A introdução e a remoção desses grupos protectores adequados de oxigénio e de azoto são bem conhecidos da química orgânica, ver por exemplo "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOmie. Advances in Organic Chemistry, vol 3, 191-281 (1963)? R. A. Borssonas, Advances in Organic Chemistrv Vol. 3, 159-190 (1963); J. F. W. McOmie Chem. St Ind., 603 (1979), e T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (Nova Iorque), 1981, C^apters 2, 3, e 7.

Exemplos de grupos protectores de oxigénio adequados são os grupos benzilo, p-butildimetilsililo, etoxietilo, metoxietoximetilo, e grupos semelhantes. A pro-tecção de um radical contendo N-H é necessária para alguns dés 31 -

^vaoewmBis μ processos aqui descritos para a preparação de compostos desta invenção. Os grupos protectores de azoto adequados são benzilo, e metilo, trialquilsililO/ tricloroetilcarbamato, tricloroetoxicarboniloxi, viniloxicarbamato acetilo, e produtos semelhantes.

Sm certas circunstâncias é necessário proteger dois oxigénios diferentes com grupos protectores diferentes de forma a que uta possa ser selectivamente removido enquanto se deixa ficar o outro na sua posição. Os grupos jenzilo e t-butildimetilsililo são utilizados desta formai qualquer deles é removido na presença do outro, sendo removido o benzilo por hidrogenólise catalítica, e sendo removido o t-butildimetilsililo por reacção com, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio.

No processo descrito nesta invenção para a preparação dos compostos desta invenção os resultados para os grupos protectores são geralmente bem conhecidos da química orgânica, e assim a utilização dos grupos protectores adeguados é necessariamente dependente dos processos apresentados nos diagramas, embora não expressamente ilustrados.

Os produtos das reacçSes aqui descritas são isolados por processos convencionais como por exemplo extracção, destilação, cromatografia e técnicas semelhantes. A invenção é ainda descrita pelos exemplos representativos seguintes. Esses exemplos não pretendem ser limitativos.

Pr-enaracão 1 2-/ (2,6-Djcloro-3-metilfenil)amino 7-benzoato de metilo

Adiciona-se gota a gota cloreto de oxalilo (9,50 %t 74,8 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno a uma 32

suspensão a 0°C de meclomen (10,20 g? 34,4 mmol) e dimetil-formamida (2,70 ml? 34,7 mmol) em 5o ml de cloreto de meti-leno. Agita-se a solução amarela transparente a 0°C durante 90 minutos e em seguida adiciona-se por meio de uma cânula a 110 ml de metanol a temperatura ambiente. Agita-se a suspensão branca â temperatura ambiente durante a noite. Recolhe --se o solido branco bbtendo-se 7,52 g de produto. Concentra--se o filtrado e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lava-se a fase orgânica com solução salina, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se, obtendo-se mais 2,45 g do produto (94% no total), p.f. 130-131°C.

Análise para ^5^13^^2^2 re<2uerí C, 58.08; H, 4, 22? Cl, 22,86; N, 4, 52 Determinado: C, 57,72; H, 4,13; Cl, 22, 99; N, 4,38

Preparação 2

Hidrazida do ácido 2-/~(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino 7--benzóico

Adiciona-se gota a gota hidrato de hi-drazina (2 ml) a uma suspensão de 2-/”(2,6-dicloro-3-me-tilfenil) amino^ybenzoato de metilo (227,1 mg; 0,73 mmol) em 10 ml de metanol. Aguece-se a mistura reaccional a 60°C durante sete horas numa atmosfera de azoto e em seguida deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. A solução incolor agora transparente é concentrada em vazio e cromatografada, eluindo com acetato de etilo e hexano (gradiente de 1:2 até 1:1), obtendo-se 20s*6 mg (92%) de um sólido,

Análise para C14Hl3Cl2N30 requer: C, 54,21? H, 4,22? Cl, 22,86; N, 13,55 Determinado: C, 54,16; H, 4,20? Cl, 22,95; N, 13,44 33

Exemplo 1 5-/~2-/~2t6-Dicloro-3-metilfenil)amino 7-fenil 7-1,3,4--oxaddazol-2(3B)-ona

Adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (95,0 mg; 0,57 mtnol) a uma solução a °0 do ácido 2-^“(2,6--dicloro-3~metilfenil)amino^-benzóico, hidrazida (127,4 mg; 0,41 mtnol} e trietilamina (60,0 jal; 0,43 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano. Após agitação em azoto durante 5 horas, adicionou-se mais trietilamina (40,0 ^1) e 1,1'--carbonildiimidazole (50,0 mg) e deixa-se a mistura reae-cional aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Removem-se os voláteis em vazio e dissolve-se o resíduo em éter. Lava-se a solução de éter consecutivamente com ácido clorídrico II, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina. Seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vazio. 0 sólido branco resultante é purificado por cromatografia, eluindo com hexano: :acetato (2:1), para se obterem 108,8 mg (79fo) do produto, pf 253-254°0.

Anál. para ¢15¾}.0½%½ re9.uer: 0, 53,59; H, 3,30; Cl, 21,09; I, 12,50 Determinado: ' 0, 53,39? H, 3,45; 01, 20,82; I, 12,15

Exemplo 2 5-/'~2-/"‘(2,6-Dicloro-5-metilfenil)amino /fenil 7-1,3,4-oxa-diazol-2(3H)-tiona

Dissolve-se o ácido 2-/“(2,6-dicloro--3-metilfenil)amino_/-benzóico hidrazida (1,172 g; 3,78 mmol) em 20 ml de metanol, e arrefeceu-se a solução para 0°0. Adiciona-se dissulfureto de carbono (520 ul; 8,82 mmol), seguido de hidróxido de potássio (266,0 mg; 4,03 mmol). Aquece-se a solução sob refluxo durante 7 horas e deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. Con- - 34

centrou-se a solução em vazio e dissolve-se o resíduo em água. Acidificou-se a solução aquosa com ácido clorídrico IN e extraiem-se os sólidos resultantes numa mistura 1:1 de éter e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Oroma-tografa-se o resíduo, eluindo com hexano: acetato de etilo (2:1) obtendo-se 864.0 mg (65$) do produto

Anal. para C^H^GlgN^OS requer: C, 51,15; H, 3,15; 01, 20,13; N, 11,93; 8,9,10 Determinado: 0, 50,98; H, 3,20; 01, 20,29; N, 11,88; S,9,26

Exemplo 3

Sal de sódio da 5-/~2-/~(2,6-dioloro-5-metilfenil)amino 7 fenil 7-1.3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona

Adicionam-se gota agota 570 μΐ de uma solução IN de hidróxido de sódio (0,57 mmol) a uma suspensão a 0°0 de 5-/~2-^”(2,6-dicloro-3-metilfenil)-amino_7fenil_J--1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona (203,3 mg; 0,57 mmol) em 4 ml de metanol. Agita-se a solução transparente resultante a 0°C durante 1 hora e em seguida concentra-se em vazio. Seca-se o sólido am alto vazio a 60°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante a noite, obtendo-se 220,8 mg (100$) de um sólido de cor beige vitreo, com pf indefinido.

Anal. para C^H^ClgN^OSNa-SlígO requer: 0,47.04; H,2,90; 01,18,51; 1,10,97 Determinado: 0,47,05; H,2,77j 01,18,87; 1,10,90

Preparação 3 Ácido 2-/~’(2.6-dicloro-3-metilfenil)amino 7-benzóico, 2--2-(aminotioxometil)hidrazida - 35 -

Adiciona-se gota a gota cloreto de oxa-lilo (2,85 g? 22,5 mmol) em 2 ml de cloreto de metileno a uma suspensão a 0°C de ácido meclofenâmico (3,17 g, 10,6 mmol) e dimetilformamida (830 jul, 10,6 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a solução amarela transparente a 0°C durante 15 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 15 minutos. Concentrou-se em seguida a solução em vazio para se obter um sólido amarelo. Adicionou-se este sólido em porções a uma solução de tiossemicarbazida (1,95 g, 2,1 mmol) em 20 ml de piridina. Agita-se a solução a 0°C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e reparte-se oresíduo entre acetato de etilo e água. Con-centra-se a fase orgânica, em seguida prepara-se uma suspensão com volumes iguais de acetato de etilo e hexano. 0 sólido esbranquiçado é recolhido por filtração obtendo-se 1,66 g (42% do produto, com pf indefinido.

Anal. para C^gH^C^N^SO sequers G, 48.79; H, 3.82; N, 15.17; s. 8,68 Determinado: C, 48,39; H, 3, 74; N, 15,45; s. 8,37

Exemplo 4 5-/“2-/~ (2, 6-Dicloro-3-metilfenil) amino 7fenil 7-1,3,4 -tiadiazol-2-amina

Adiciona-se ácido metanossulfónico (280 /il; 4,31 mmol) gota a gota a uma suspensão de ácido 2-£ (2, 6-dicloro-3-metilfenil) amino £ benzóico, 2-(amino-tioxometil)hidrazida (1,008 g; 2,73 mmol) em 30 ml de to-lueno. Arrefece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas numa atmosfera de azoto e deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. Separa-se por filtração o sóli|-do escuro e suspendepse em 100 ml de acetato de etilo. Agita-se em seguida a solução vigorosamente com 40 ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de amónio, e separam-se 36 -

13·*“·" <ST

as fases. Lava-se a fase de acetato de etilo cora água, e seca-se em sulfato de magnésio. A filtração e concentração em vazio produz um sólido branco. A secagem a 60°G em vazio durante a noite produz 560.3 mg (59%) do produto, pf 219 - 226°C.

Anal. para C-^H-^Cl^S requer* C, 51,29; H, 3,44; Cl, 20,19; N, 15,95; S, 9,13 Determinado:C, 51,30; H, 3,51; Cl, 20,13; N, 16,04; S, 9,00

Preparação 4 2-/ (2,6-Dicloro-3-metilfenil)amino 7-benzamida

Adiciona-ss gota a gota cloreto de oxalilo (1,90 g; 14,8 mmol) a uma suspensão a 0°C de ácido meclo-fenâmico (2,00 g; 6,7 mmol) e dimetilformamida (530 >L; 6,7 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a solução amarela transparente a 0°C durante 1 hora e em seguida adiciona-se por meio de uma cânula a 3, 6 ml de hidróxido de amónio (solução ajuosa a 29%) em tetrahidrofurano â temperatura ambiente. Passada 1 hora removem-se os voláteis e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lava-se a fase orgânica com solução salina e séca-se em sulfato de magnésio e concentra-se. Recristaliza-se o sólido branco de acetato de etilo e isopropanol para se obterem 1,130 g (69%), p.f. 185 - 187°C.

Anal. para C. ,H.„C1 N„0 requer 12 2 2 C, 56,96; H, 4,11; N, 9,49 Determinado: C, 56,89; H, 4,04; N, 9,50

Pr-eparacão 5 2-/T2,6-Dicloro-3-metilfenil)amino 7-benzeno tioamida

Adiciona-se pentassulfureto de fósforo (1,27 g; 5,60 mmol) a uma solução incolor de 2-^(2, 6-di-cloro-3-metilfenil)amino7-benzamida (1,45 g; 4,90 mmol) em 37 \ de dioxano à temperatura ambiente. Agita-se a mistura resultante em azoto d urante a noite. Removem-se os sólidos brancos por filtração e lavam-se com tetrahidrofurano. Asolução é concentrada em vazio e cromatografada, eluindo com hexano: (3:1), obtendo-se 308,7 mg (20#) de um sólido amarelo pálido, pf 134-136°0.

Anal. para requer: C, 54,03; H, 3,89; 01, 22,78; I, 9,00; S,10.30 Determinado: 0, 53,81; H, 3,73; 01, 22,53; ÍT, 8,81; S,10,03

Preparação Alternativa de 2-/~(2.6-dicloro-5-metilfenil)--amino 7-benzenotioamida

Adiciona-se o reagente de Lawesson (2,67 g; 6,60 mmol) de uma solução inoolor de 2 -C (2,6-di-cloro-3-metilfenil)amino__7-benzamida (2,83 g; 9.60 mmol) em 50 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. Agita--se a mistura resultante em azoto durante 3 dias. Aqueceu--se em seguida soE refluxo durante duas horas a solução amarela transparente. Goncentra-se a solução em vazio e cromatografa-se, eluindo oom hexano: acetato de etilo gradiente 16:1 até 3:1), obtendo-se 1,71 g (57#) de um sólido amarelo claro.

Preparação 6 Âoido 2-/~(2,6-1ίο1ο^-3-πΐ6ΐϋίΘηϋ)3Βΐίηο 7-benzeno oarbo-ximidico, hidrazida

Adiciona-se gota a gota hidrato de hidrazida (430 ^.ul) à temperatura ambiente a uma solução à temperatura ambiente de 2-^(2,6-dicloro-3-metil£enil)amino7 -benzeno tioamida (1,71 g; 5.48 mmol) em 30 ml de metanol. Agita-se a solução à temperatura ambiente em azoto durante 5 horas, em seguida concentra-se em vazio para metade do seu volume original. Oromatografa-se este material eluindo com acetato de etilo: hexano (gradiente 1:1 até - 38 -

3:1) para ae obterem 1,15 g (68$) de um sólido amarelo pálido vitreo. Este material escurece e amacia após 2 dias à temperatura ambiente.

Anal. para requer*. C, 54,38; H, 4,56; N, 18,12 Determinado: C, 54,23; H, 4,70; I, 18,23

Exemplo 5 5-/~2-/~(2,6--Ρ1ο1θΓο--3-ηΐθ^1£θρ11)&ίηιηο_/fenil /-1,3,4--tiadiazol-2(3H)-tiona

Adiciona-se gota a gota dissulfureto de oarbono (100 yul; 1,58 mmol) a uma solução à temperatura ambiente de ácido 2-/""(2,6-dicloro-3-metil)fenil)amino_/ benzeno carboximídico, hldrazida (183,4 mg; 0,595 mmol) em 5 ml de metanol. Agita-se a solução numa atmosfera de azoto (à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida concentra-se. Purifioa-se o resíduo por cromatografia eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) para se obterem 107,0 mg (49$) de um sólido amarelo, p.f. 250-252°C com decomposição

Anal. para requer: 0, 48,92; H, 3.01; 01, 19,25; U, 11,41 Determinado: C, 48,85; H, 3,07; 01, 19,04; 3ST, 11,26

Preparação 7

Acido 2-/~(3-trifluorometilfenil)amino 7-benzóico, hidra-zida

Adiciona-se gota a gota hidrato de hi-drazida (14 ml) a uma solução de 2-^3-trifluorometilfenil) amino_/-benzoato de metilo (1,463 g; 4,95 mmol) em 70 ml de metanol. Aquece-se a solução reaccional a 60°0 numa atmosfera inerte durante 2 horas e em seguida concentra-se em vazio e cromatografa-se, eluindo oom acetato de etilo e - 39 - hexano (1:1), obtendo-se 763,0 mg (52$), de um sólido branco|, Anal. para requer: 0, 48,92; H, 3,01; 01, 19,25; I, 11,41 Determinado: C, 48,85; H, 3,07; Cl, 19,04; B, 11,26

Exemplo '6 5-/‘~2-/~/~3-lrifluorometil)fenil 7amipo7fenil 7-1.3.4-oxa-diazol-2(3Ii)-tiona

Adiciona-se hidróxido de potássio (123,0 mg; 1,87 mmol) a uma solução a 0°C de ácido 2-^(3--trifluorometilfenil)amino_7-benzóico, hidrazida (515,8 mg; 1,75 mmol) e dissulfureto de carbono (259 ^1, 3,96 mmol) em 15 ml de metanol. Aquece-se a mistura sob refluxo durante a noite. Concentra-se a solução em vazio e dissolve--se o resíduo em água. Aoidifioa-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico 1B e extraem-se os sólidos resultantes numa mistura 1:1 de éter e acetato de etilo. lava-se a fase orgânica com solução salina, seca-se em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Cromatografa--se o resíduo, eluindo com hexano:acetato de etilo (1:1), obtendo-se um sólido branco. A secagem em vazio a 75°C durante a noite produz 406,4 mg (69$) do produto, pf 211 - 213°C.

Anal. para C^H-^qF^I^OS requer: 0, 53,40; B, 2,99; B, 12,46 Determinado: C, 53,48; H, 2,96; I, 12,28

Exemplo 7 5-/~/~f2.6-Diclorofenil)amino 7fenil 7metil 7-1.5,4-oxadia-zol-2(3H)-tiona

Adiciona-se hidróxido de potássio (363,0 mg; 5,50 mmol) a uma suspensão a 0°C de ácido 23^“(2,6 -dictorofenil)aminoi_7-benzoacético, hidrazida (1,556 g;

5,01 mmol) e dissulfureto de carbono (700 ul; 11,87 mmol) em 30 ml de metanol. Aquece-se a mistura sob refluxo durante a noite numa atmosfera de azoto. Concentra-se a solução em fazic e dissolve-se o resíduo em água. Acidifica-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico IN e extraem-se os sólidos resultantes numa mistura 1:1 de éter de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Cromatografa-se o resíduo, eluindo com hexano:acetato de etilo (1:1),obtendo-se um sólido branco.A secagem em vazio a 65°C durante 5 dias produz 1, 22 g (65%) do produto, pf 168-170°C,

Anal. para C^H^Cl^^OS requer: C, 51,15; H, 3,15; Cl, 20,13; N, 11,93; S, 9,10 Determinado C, 51,25; H, 3,01; Cl, 20,01; N, 11,63; S, 8,87

Preparação 8 3-/ 2-/ (2,6-Dicloro-3-metilfenil)amino/fenil/-2-propenoato etilo

Adiciona-se o (carbetoximetileno)-trife-nilfosforano (239 mg; 0,69 mmol) em 3 ml de tolueno a uma solu ção de aldeído (180 mg; 0,64 mmol) em 3 ml de tolueno.Agita-se a solução â temperatura ambiente durante a noite numa atmosfera inerte. Adiciona-se mais uma quantidade de (carbetoximeti- leno)-trifenilfosforano (208 mg) e aquece-se a mistura reac- cional a 50°C durante 90 minutos.Aplica-se em seguida directa- mente a solução a uma coluna, eluindo com hexano e acetato de etilo (9:1) obtendo-se 211 mg (94%) do produtospf 86-87°C.

Anal. para C QH. „01„Ν0ο requer: lo 1/ Z Z C, 61,72; H, 4,89; Cl, 20, 25; N, 4,00 Determinado C, 61,62; H, 4,91; Cl 20,42; N, 3,85

Exemplo 8 5-/ 2-/ (2, 3-D-i metilfenil) amino7fenil/-l, 3,4-oxadiazol-2 (3H)-cna

Adiciona-se 1,1'-carbonildiimidazole (912,3 mg; 5.63 mmol) a uma solução a 0°C de ácido 2-/ (2,3-dimetil-fenil) amino7-benzóico,hidrazida (1,041 g; 4,08 mmol) e trie-tilamina (608 ul, 4,36 mmol) em 20 ml de tetrahidrofurano.Agita-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 1 hora.Removem-se os voláteis em vazio, e dissolve-se o resíduo numa mistura 1:1 de acetato de etilo/éter.Lava-se a solução orgânica consecutivamente com ácido clorídrico IN,solução - 41 -

aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina.Seca--se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se em vazio.Purifica-se o sólido branco resultante por cromatografia rápida com uma mistura 1:1 de hexano/acetato de etilo como eluente para se obterem 968,8 mg (85%) de 5-/”2-~l_ (2,3-dimetilfenil)amino7fenil7-l, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona, pf 239 - 241°C.

An^l.para r®<3uerí G, 68,31: H, 5,38; N, 14,.94 Determinado: C, 68,44; H, 5,36; N, 15,02

Exemplo 9 5-/~2-/~ (2, 3-Dimetilfenil)amino7fenil7-l, 3,4-oxadiazole--2(3H)-tiona

Miciona-se dissulfureto de carbono (572 jil; 9,48 mmol) e uma suspensão do ácido 2-/ (2,3--dimetilfenil)amino7-benzóico, hidrazida (1,041 g; 4,08 mmol) em 20 ml de metanol. Adiciona-se hidróxido de potássio (286,0 mg; 4,34 mmol) e aquece-se a mistura sob refluxo durante a noite. Goncentra-se a solução em vazio, e dissolve-se o resíduo em água. Acidifica-se a solução aquosa com ácido clorídrico IN,e extraiem-se os sólidos resultantes com acetato de etilo. S@ca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se, concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida eluindo com uma mistura 2:1 de hexano/ /acetato de etilo com eluente para se obterem 964,0 mg (80%) de um sólido branco de 5-/ 2-/ (2,3-dimetilfenil)amino/ -fenil/-!/3,4-oxadiazole-2-(3H)-tiona, pf 242 - 244°C dec.

Anal. para Cl6H15N3OS requer: C, 64,62; H, 5,08; N, 14,13; S, 10,78 Determinado: C, 64,94; H, 5,16; N, 14,22; S, 10,48

Exemplo 10 Ácido 2-/~(3-trifluorometilfenil)aminoZbenzóico,2-(aminotio-xometilhidrazida

Adiciona-se N,N'-cardonildiimidazole (4,56 g; 27,6 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de ácido flufenâmico (5,07 g; 18,0 mmol) em 70 ml de te- 42

trahidrofurano. Agita-se a solução amarela transparente à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se em seguida a solução através de uma cânula a uma suspensão de tiossemicarbazida (3,41 g; 37,5 mmol) em 55 ml de piridi-na. Aquece-se a solução sob refluxo durante a noite. Oon-centra-se a solução cor de laranja transparente em vazio, e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água» Lava-se a fase orgânica com mais água, seca-se em sulfato de magnésio, e concentra-se. Prepara-se uma suspensão do sólido resultante com uma mistura 1:3 de acetato de etilo e hexano. 0 sólido esbranquiçado é recolhido por filtração obtendo-se 2,80 g (44$) de ácido 2-^“(3-trifluorometilfe-nil)aminoJ^-benzóico, 2-(aminotioxometil)-hidrazida. 5-/~~2-/~(3-^rifluorometilfeniDamino 7fenil 7-1.5.4-tia-diazol-2-amiòa

Adiciona-se ácido metanossulfónico (260 ^ul; 4,01 mmol) gota a gota a uma suspensão do ácido 2í~/""(5-trifluorometilfenil)amino_7benzóico, 2-(aminotioxo--metil)hidrazida (865,9 mg; 2,44 mmol) em 30 ml de tolueno. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Decanta-se o solvente a partir do óleo vermelho claro. Lava-se o óleo com tolueno e agita-se com éter para se obter um sólido vermelho. Separa-se o sólido por filtração e suspende-se em 50 ml de acetato de etilo. Agita-se vigorosamente a suspensão com uma solução a 10$ de hidróxido de amonio em água e separam-se as fases. Lava-se a fase de acetato de etilo com água e seca-se em sulfato de magnésio. A filtração e concentração em vazio produz um sólido oastanho claro que é acidificado por cromatografia rápida eluindo com um gradiente de hexano e acetato de etilo (1:1 a 1:3) para se obterem 289,5 mg (35$) de 5-Z~2- /2 (3-trifluorometilfenil) aminojJ7fenil_/-l,3,4-tiadiazol-2-amina, pf 122 - 123°0.

Anal. para requer: 0, 53,56; H, 3,30; I, 16,66; S, 9,53 Determinado: 0,53,53; H, 3,33; N, 16,65; S, 9,53 - 43 -

Exemplo 11 2-/~(3-trifluoroffletil)fenil)amino 7-benzeno tiaamida i

Adiciona-se o reagente de Lawesson (4,55 g; 11,26 mmol) a uma solução incolor de 2-/“(3-tri-fluorometilfenil)amino>_/-'benzamida (5,22/g; 18,64 mmol) em 100 ml de tetraliidrofurano à temperatura ambiente. Agita-se a mistura resultante em azoto durante 1 hora, e em seguida aquece-se sob refluxo durante 2,5 horas. Goncentra--se a solução em vazio, e purifica-se por cromatografia rápida com um gradiente 5:1 até 3:1 de hexano/acetato de etilo como eluente, para se obterem 3,01 g (55$) de um sólido amarelo claro que é a 2-/“(3-trifluorometilfenil)aminoJ--benzeno tioamida,p.f. 106-108°0.

Anal. para re&uer: 0, 56,74; H, 3,74; Έ, 9,46; S, 10,82 Determinado:0, 56,50; H, 3,83; I, 9,19; S, 10,68

Exemplo 12

J Ácido 2-/~"(5-trifluorometilfenil)ainino 7-benzeno carboximi-dico, hidrazida

Adiciona-se gota a gota hidrato de hidrazina (1,80 ml) a uma solução à temperatura ambiente de 2-/~(3-trifluorometilfenil)amino_7benzeno tioamida (2,88 g; 9,73 mmol) em 100 ml de metanol. Agita-se a solução à temperatura em azoto durante seis horas. Adicionam--se mais 400 ,ul de hidrato de hidrazina, e condinua-se a agitação durante uma hora.

Concentra-se a solução em vazio e pnrifi ca-se por cromatografia rápida eluindo com acetato de etilo para se obterem 2,28 g (80$) de um sólido gomoso escuro.

Este material ê utilizado imediatamente na reacção seguinte.

5-/ 2-/ (3-Trifluorometilfenilamino 7-fenil 7-lt3.4-tiadia-zole-2(3H)-tiopa

Adiciona-se dissulfureto de carbono (160 ul; 2,65 mmol) gota a gota a uma solução do ácido 2--/ (3-trifluorometilfenil)amino__7-benzeno carboxiimídioç, hidrazida (247,1 mg; 0,840 mmol) tal oomo acima preparado em 6 ml de metanol. Ágita-se a solução à temperatura ambien-j-te durante duas horas e em seguida seguida concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida eluindo com acetato de etilos hexano (1:4) para se obterem 160,1 mg (54$) e um sólido amarelo que é a 5-Z""2-Z_(3-trifluorome-tilfenil)amino__7fenil_/-1,3,4-tiadiazole-2(3H)-tiona, pf 225-227°0.

Anl. para ^15^0^3^3^2 requer: 0, 50,98; H, 2,85; N, 11,89; S, 18,15 Determinado: 0, 50,59; H, 2,51; I, 11,78; S, 17,79

Exemplo 13

Sal de sódio da 5-/~2-/~(5-trifluorometilfenil)amino 7--fenil 7-l«3,4—oxadiazole-2(5H)-tiona

Adicionam-se gota a gota 3,66 ml de uma solução II de hidróxido de sódio (3,66 mmol) a uma suspensão a 0°C de 5-Z""2-Z""(3- trifluorometilfenil)--amino_7-fenil 7-1>3,4—oxadiazole-2(3H)-tiona (1,236 g; 3,66 mmol) em 12 ml de metanol. Agita-se a solução transparente resultante a 0°0 durante 90 minutos e em seguida conoentra-se em vazio. Dissolve-se 0 sólido em água, e concentra-se a solução em vazio. Seca-se o sólido branco em alto vazio a 70°C durante a noite obtendo-se 1,069 g (81$) de sal de sódio de 5-/^-/^(3-trifluorometilfenil) aminofenil_7-l,3,4-oxadiazole-2(3H)-tiona, pf 223-226°0. - 45 -

Anal. para C^HgE^ffjOSffa-.5H20 requer: 0, 48,91; H, 2,74; ff, 11,41 Determinado: 0, 48,70; H, 2,51; ff, 11,18

Exemplo 14

Sal de colina da 5-/*"2-/~(5-^ί£1ηοΡθΜ.6ΐί1ίΘηΐ1)3Ρΐ1ηο 7- fenil 7-1,3«4-oxadiazole-2(H)-tiopa

Adiciona-se gota a gota uma solução aquosa a 46,6$ de suspensão de bicarbonato de colina (995,2 mg; 2,81 mmol) a uma suspensão aquecida de 5~Z 2(3--trifluorometilfenil)amino_7 fenil7-l,3,4-oxadiamole--2(3H)-tiona, (968,5 mg, 2,87 mmol) em 10 ml de metanol. Aquece-se a solução amarela pálida resultante sob refluxo durante 2 horas seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura reaccional em vazio e recristaliza-se 0 resíduo de acetona e étár-t--butilmetílico. Seca-se 0 sólido branco em vazio a 50°C durante a noite, obtendo-se 1,035 g (82$) de sal colina da 5-/_2-/-(3-trifluorometilfenil)amino _/fenil_/-l,5,4--oxadiazole-2(3H)-tiona, pf. 103-104°0.

Anal. para CgQB^E^ff^^S requer: C, 54,53; H, 5,26; ff, 12,72; S, 7,28 Determinado: C, 54,58; H, 5,24; ff, 12,75; S, 7,08

Exemplo 15

Sal de colina da 5-/‘~2-/~(5-trifluorometilfenil)amino 7 fenil 7-1,5,4-tiadlazole-2(5H)-tiona

Adiciona-se gota a gota uma solução aquosa de 46,6$ de bicarbonato de colina (830,0 mg 2,34 mmol) e ama suspensão aquecida de 5-£~2-/~(3-trifluorometil-fenil)amino>_7fenil_7-l,3,4-oxadiazole-2(3H)-tiona, (831,0 mg; 2,35 mmol) em 20 ml de metanol. Aquece-se a solução - 46 —

transparente resultante sob refluxo durante 90 minutos e em seguida agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Goncentra-se Concentra-se a mistura reaccional em vazio, e recristaliza-se 0 residuo de acetona e de éter t-butil metílioo. Seoa-se 0 sólido branco em vazio a 50°C durante a noite, e em seguida a 60°C durante a noite, obteve--se 773,0 mg (72$) de sal de colina da 5-/~2-^“(3-.tri-fluorometilf enil)-amino ^fenil__7-l,2,4-tiadiazole-2(3H)--tiona, pf 140.5-142°C.

Anal. para ^20^23^3^4^2 requer:

C, 52,61-, H, 5,08-, ff, 12,27 Determinado: C, 52,39; H, 5,07; ff, 12,27

Exemplo 16 5-/ 2-/~/‘~3-(!grifluorometil)fenil 7 amino7fenil 7-1.5.4--oxadiazol-2-atnina

A uma solução à temperatura ambiente do ácido 2-/~(3-trifluorometilfenil)aminoJ bgnzdico, hidra-zida (532,7 mg; 1,81 mmol) em 5 ml de dioxano é adicionado bicarbonato de sddio (155,0 mg; 1,84 mmol) em 5 ml de água. Apds se agitar à temperatura ambiente durante 5 min-tos, adiciona-se brometo de oianogénio (192,0 mg; 1,81 mmol) e continua-se a agitação durante 2,5 horas. Remove-se 0 precipitado escuro por filtração e lava-se com 2 ml de uma solução aquosa a 50$ de dioxano. A secagem em vazio proporciona 398,0 mg (69$) de 5-^2-^/^3-(trifluorometil) fenil_7amino_7fenil_7-l,3,4-oxadiazol-2-amina, pf 185-187°0 Anal. para requer: C, 56,25; H, 3,46; ff, 17,49 Determinado C, 56,35; H, 3,46; ff, 17,74

Exemplo 17 - 47 - 5-/ 2-/ / 2.6-Dicloro-3-»tnetil£enil /amino 7 fenil 7-1,3.4--oxadiazol-2-amina A uma solução à temperatura ambiente do ácido 2-/~2,6-dicloro-3-metilfenil)amino 7-benzoico, (1,936 g; 6,24 mmol) em 20 ml de dioxano ê adicionado bicarbonato de sódio (523,5 mg; 6,23 mmol) em 15 ml de água. Após agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, adiciona--se brometo de cianogénio (675,0 mg; 6,34 mmol), e continua-se a agitação durante 3 horas. Recolhe-se o precipitado escuro por filtração. Agita-se este material com acetato de etilo, filtra-se, seca-se o sólido em vazio para se obterem 1,3698 g (65%) de 5-/ 2-// 2, 6-dicloro-3-metilfenil__7amino7 fenil„J/-l, 3/4-oxadiazol-2-amina, pf 255-257°C.

Anal.para C15H12C12N4° rec2uerí G, 53,74; H, 3.61; Cl, 21,16; N, 16,72 Determinado? C, 53,60; H, 3,51; Cl, 21,46; N, 16,73

Exemplo 18 2. 6-D-i cloro-3-metil-M-/~2“ (1, 3,4-oxadiazol-2-il) fenil 7 benzenoamino A uma suspensão à temperatura ambiente do ácido 2-/”(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino_7-benzóico, hidra-zida (355,1 mg; 1,15 mmol) em 6 ml de etanol são adicionados 2 ml de ortoformato de etilo seguido de ácido p-toluenos-sulfónico (20 mg? 0,11 mmol). Após agitar-se à temperatura ambiente durante a noite concentra-se a solução amarela clara em vazio. 0 resíduo é submetido a cromatografia rápida eluindo com hexano; acetato de etilo (3sl). A posterior re-cristalização de etanol produz 244,1 mg (67%) de 2,6-dicloro--3-metil-N-/~2-(1.3.4-oxadiazol-2-il)fenilJTbenzamina, pf 180 - 181°C.

Anal. para re3uers C, 56,27? H, 3,46; Cl, 22,15; N, 13,12 Determinados C, 56,47; H, 3,51; Cl, 21,88? N, 13,08 48 -

Exemplo 19 2, 6-Ρι· cloro-3-metil-N-/ 2-/~5~ (metiltio) -1.3.4-oxadiazol-2~ -il 7fenil 7benzenamina A uma suspensão à temperatura ambiente de 5-/~2-/”(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino_7fenilJ7-1.3.4--oxadiazole-2(3H) -tiona (1,706 g? 4,85 mmol) em 70 ml de metanol são adicionados gota a gota 5,0 ml de hidróxido de sódio 1,0N. Agita-se a solução amarela clara transparente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Adiciona-se iodome-tano (320,0 ;ul; 5,13 mmol) gota a gota, e continuou-se a agitação durante 6 horas. Recolhe-se o sólido branco por filtração e seca-se em vazio durante a noite a 70°C de modo a obterem 1,530 g (86) de 2, 6-dicloro-3-metil-N-//”2-^“5- (metiltio)-!. 3.4-oxadiazol-2-il_7'fenil__7-benzamina, pf 170-171 C.

Anal. para C16H13 G, Determinado: C, ci2n3os requer 52,47? H, 3.58? Cl 52.07? H, 3.51? Cl 19,36? N, IS. 27; N, 11,47? S, 8, 75 11.45? S,8,96

Exemplo 20 2. 6-D-í cloro-3-metil-N-/~2-/~5- (metilssulfonil)-l, 3,4-oxadia-zol-2-il7benil 7benzenamina A uma solução a 0°C de 2, 6-dácloro-3--metil-N-,/-2-£"5- (metiltio)-1, 3,4-oxadiazol-2-il7fenil7 (benzenamina ( (514,8 mg? 1,41 mmol) em 30 ml de doreto de letileno é adicionado bicarbonato de sódio (601,0 mg? 715 mmol), seguido de ácido m-cloperbenzóico (803,0 mg? 3,73 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante duas horas, e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A^dciona-se mais uma quantidade de ácido m-cloroperbenzoico (75,0 mg) e continua-se a agitação durante seis horas. Deita--se a mistura em cloreto de metileno lava-se com solução aquosa saturado de bicarbonato de sódio seguido de água. Seca-· -se a fase orgânica em sulfato de sódio, e concentra-se em 49 -

vazio. 0 resíduo é purificado por cromatografia rápida eluin-do com hexano: acetato de etilo (3s1) para se obterem 3 27.8 mg (59%) de um sólido ligeiramente escuro que 0 3 2,6-dicloro--3-metil-N-/ 2-/~5- (metilsulfonil)-l, 3,4-oxadiazol-2-il_>7 fenil_/benzenamina/ pf 165-169°C.

Anal. para re3uerí C, 48; 25; H, 3,29; N, 10,55; S, 8,05 Determinado; C, 48,39; H, 3,56; N, 10,40; S, 8,10

Exemplo 21 2. 6-^ cloro-3-metil-N-/~2-/ 5- (metilsulfinil)-1. 3.4-oxadia-zol-2-il /fenil /benzinamina A uma solução a 0°C de 2,6-dicloro-3--metil-N-T^-2-</ 5- (metiltio)-l, 3,4-oxadiazol-2-il_7fenil_J7 benzenamina (283,6 mg; 0,77 mmol) em 10 ml de cloreto de metileno e adicionado ácido m-cloperbenzóico (132,0 mg? 0,61 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 0°c durante 1 hora. Junta-se mais uma quantidade de ácido m-cloroperbenzóico (33,0 mg: 0,15 mmol), e continua-se a agitação durante 1 hora. Deita-se a mistura em cloreto de metileno e lava-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguido de água. Seca-se a solução orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatogra fia rápidaeluindo com hexano; acetato de etilo (1:1) para se obterem 220,1 mg (74%) de um sólido branco que é a 2,6--dicloro-3-metil-N-7~2-^“5-(metilsulfinil)-1, 3,4-oxadiazol--2-il7f eniJ/benzenamina, pf 146-149°C.

Anal. para Ci6Hl3cl2N3020 requer: C, 50 , 27; H, 3,43; Cl, 18,55; N, 10,99; S, 8,39 Determinado: C, 50,33; H, 3,76; Cl, 18,33; N, 10,85; S, 8,38

Bcneplo 22 50

Monocloridrato de 5-/~2~7(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino 7 -fenil 7-1, 3,4-oxadiazol-2-iiaquanidina A uma solução de t-butóxido de potássio (111,3 mg: 0.99 mmol) em 15 ml de álcool t-butílico é adicionado cloridrato de guanidina (108,2 mg? 1,13 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida adiciona-se 2,6 dicloro-3-metil-N-/“2-^”5 - (metilsulfinil)-l, 3,4-oxadiazol-2-il_7fenil_J7benzenoamina (201,0 mg? 526 mmol) e aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante cinco minuto. Concentra-se a mistura em vazio. Adiciona-se 20 ml de metanol ao. residúo seguido de 100 ml de água. Recolhe-se o sólido resultante por filtração e dissolve-se em 10% de metanol era acetato de etilo. Adicio-nam-se 50 ml de éter, seguido por algumas gotas de ácido clorídrico etéreo saturado. Recolhe-se o sólido baanco e lava-se com éter para se obterem 154,4 mg (71%) de monocloridrato de 5-^”2-/“(2.6-dicloro-3-metilfenil)amino_7fenil_7--1.3.4-oxadiazol-2-il-guanidina.

Anal. para ci6Hi5C12N6°*"'5H2° requer: C, 44,46? C, 3.82? N, 19,88 Determinados C, 44.67? H, 3.77? N, 19,68

Exemplo 23 5-/ 2-/~(2,6-Djcloro-3-metilfenil)amino 7fenil 7l,3,4-oxa-diazol- 2-il-cianamida A uma suspensão de ácido 2-/~(2,6-diclo-ro-3-metilfenilamino_7-benzóico, hidnazida (394,1 mg; 1,27 mmol) em 20 ml de 2-propanol é adicionado trietilamina (200 plf 1,43 mmol) seguido de cianocarbonimidato de dife-nilo (371,9 mg; 1,56 mmol). Passadas 1,5 horas concentra-se a solução amarela resultante em vazio. Dissolve-se o resíduo em lo ml de acetato de etilo e reparte-se entre água e uma mistura 1:1 de éter de hexano. JVcifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico IN, e recolhe-se o sólido branco resultante 51 - por filtração para se obterem 99,3 mg (22%) de 5-7 (2,6 -dicloro-3-metilfenil)amino_7-fenil_7-l.3.4-oxadiazol-2-il" -cianamida, pf 215°C.

Anal. para ci6Hncl2N5° re<2uerí C, 53,35; H, 3.08,* N, 19,44 Determinado; C, 53,21? H, 2,81; N, 19,57

Exemplo 24 14-/ 2-/ 5-(metiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il / fenil /-3-tri-fluorometilbenzenamina A uma solução à temperatura ambiente de 5-7 2-7” (3-trifluorometilfenil) amino__7fenil_7-l/3/ 4-oxadia-zole-2(3H)-tiona (1,13o g: 3,35 mmol) em 40 ml de metanol slo adicionidos gota a gota 3,4 ml de uma solução 1,0 N de hidróxido de sódio. Agita-se à temperatura ambiente a solução amarela clara transparente durante 10 minutos. A^iciona-se iodometano (220,0 ^μΐ; 3.53 mmol) gota a gota, e continua--se a agitação durante 4 horas. Concentra-se a mistura reac-cional em vazio e reparte-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lava-se a fase orgânica com mais água, seca-se em sulfato de magnésio e concentra-se em vazio. Purifica-se o sólido por cromatografia rápáda eluindo com hexano: acetato de etilo (4:1) para se obterem l.Oil g (64%) de um sólido amarelo poroso que é a N-/~2-7~5-(metiltio)-1,3,4-oxadiazol-- 2- il7fenil_7-3-tri f 1 uorometi 1 bensamina,

Anal. para 3^3^03 reguer: C, 54,69; H, 3,45; N, 11,96; S, 9,13 Determinado: C, 54,88; H, 3,47; N, 12,07? S, 8,94

Exemplo 25 N—/ 2-/ 5-(Metilssulfonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il 7fenil 7-3--trifluorometil benzenamina 52 - A uma solução a 0°C de Π-£~ 2-/^ 5- (metil-tio) —1/ 3,4-oxadiasol-2-il__yfenil_7-3-trifluorometil benzena-mina (1, 284 g? 3, 65 mrnol) em 60 ml de cloreto de metileno é adicionado bicarbonato de sódio (1,668 g; 19,85 mmol), seguido de ácido m-cloroperbenzóico (2,015 g; 9,37 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Junta-se mais uma quantidade de ácido m-cloroperbenzóico (480 mg) e de bicarbonato de sódio (332 mg), e continua-se a agitação durante mais seis horas. Deita-se em seguida a mistura em cloreto de metileno e lava-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido de água. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se em vazio. Purifi-ca-se o resíduo por cromatografia rápida eluindo com hexano: acetato de etilo (1:1) para se obterem 555,0 mg (40%) de um sólido amarelo claro que é a Ν-/~2-,/~5- (meti 1 sulfonil)--1.3.4-oxadiazol-2-ilji<j7fenili>_7-3-trifluorometil benzenamina, Anal. para ^6^2^3^038 reguerí C, 50,13; H, 3,16; N, 10,96; S, 8,36 Determinado: C, 50,06? H, 3,19/ N, 10,67; S, 8,14

Exemplo 26 5-/ 2-/ / 3-(Trifluorometil) fenil Zamino 7 fenil 7l.3,4-oxa-diazol-2-il-cianamida A uma solução à temperatura ambiente de N-/-2-í/”5-metilsulfonil)-l, 3, 4-oxadiazol-2-il^fenil_J7-3- -trifluorometil benzenamina (210,4 mg; 0,549 mmol) em 5 ml de dimetilformamida é adicionado 1 ml de água seguido de cianamida (196,0 mg; 4,66 mmol) e trietilamina (100 jul? 0,717 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 80°C durante a noite. Junta-se mais uma quantidade cianamida (96 mg), e continua-se o aquecimento durante seis horas, Deita-se a mistura em éter e extrai-se com solução 0,3N de hidróxido de sódio. Aeidifica-se a fase aquosa com acido clorídrico IN, e recolhe-se o sólido branco resultante por filtração, 53

ç-·

e lavagem com água. A recristalização de acetonitrilo produz 95,8 mg (51%) de 5-^2-/^3- (trifluorometil) fenil_7 amino_7-fenil_7-l,3,4-oxadiazol-2-il-cianamida, pf acima de 230°C

Anal. para G16H10F requers C, 55, 65; H, 2,92; F, 16,51; N, 20,29 Determinado; C, 55,57; H, 2,60; F, 16,86; N, 20,25

Exemplo 27

Cl orirlrato de 5-/~2-/77~3- (trlfluprometillfenil /amjjao_Z fanll 7-1,3,4-oxadiazol-2-il-quanidina

Adiciona-se sódio metálico (42,0 mg; 1,82 mmol) a 5 ml de t-butanol e aquece-se a mistura reac-cional a 80°C. Adiciona-se cloridrato de guanidina (200,2 mg; 2,09 mmol), e agita-se o precipitado espesso à temperatura ambiente durante 25 minutos. Adiciona-se N-2-/”5- (metilsulfonil)-l, 3,4-oxadiazol-2-il_J7-fenil__7-3--trifluorometil benzenamina (20 2,3 mg; 0,53 mmol) e aquece-se a mistura a 80°C durante 1,5 horas. Adiciona-se mais cloridrato de guanidina (108,0 mg; 1,13 mmol) e t-butóxido de potássio (112,0 mg; 1,00 mmol) e continua-se o aquecimento durante uma hora. Após arrefecimento, lavam-se os sólidos com metanol e adiciona-se água ao filtrado. Recolhe-se o sólido branco resultante por filtração e dissolve-se em áter. Adicionam-se algumas gotas de éter saturado com ácido clorídrico à solução etérea, o que resulta na formação de um precipitado branco espesso. Recolhe-se este sólido por filtração e lava-se com éter para se obterem 138,7 mg (66%). Ofotem--se uma amostra analítica por recristalização de etanol e éter que é o cloridrato de 5-/~ 2-</ 7~3-(trifluorometil) fenil^7araino—7fcnil_J7-l· 3.4-oxadiazol-2-il-guanidina pd,jTci C, 48,19; H, 3.54; N, 21.08 Determinado; C, 48,00? H, 3,36; N, 20,81 54

Byenvplo 28 2, 6-Dicloro-3-metil-N-/~2-/ 5-(metiltio)-1.3»4-tiadiazol-2--il7fenil/benzenamina A uma suspensão a 0°C do ácido 2-/ (2,6--dicloro-3-metilfenil)amino_7-benzóico, hidrazida (1,010 g? 3,25 mmol) em 25 ml de metanol é adicionado dissulfureto de carbono (200 yul? 3,32 mmol), seguido de hidróxido de potássio (220,0 mg? 3,34 mmol). Agita-se a mistura reaccional a o , 0 C durante 30 minutos, e em seguida a temperatura ambiente durante cinco horas. Adicionou-se iodornetano (220,0 ul: 3,53 mmol) e continua-se a agitação durante a noite, Concentr -se a solução em vazio e reparte-se entre acetato de etilo e água. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, e concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatogra-fia rápida com uma mistura de 2sl de hexano/acetato de etilo como eluente para se obterem 730,3 mg (56%) do produto.

Aquece-se sob refluxo durante duas horas uma solução do sólido acima obtido (680,2 mg? 1,70 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (375,0 mg; 1,97 mmol) em 20 ml de tolueno. Concentra-se a solução em vazio e submete-se o resíduo em cromatografia rápida com hexanotacetato de etilo (10íl). Agita-se o material resultante com hexano e filtra--se para se obterem 387,4 mg (60%) de um sólido branco que é a 2,6-dicloro-3-metil-N-J/~2-í/-5-(metiltio)-l,3,4-tiadiazol--2-il^fenil_7benzenamina, pf 162-165°C.

Anal. para C2_6H13C12N3S2 re<3uer! C, 50, 26; H, 3,43? Cl, 18,55? N, 10,99 Determinados C, 50,2o? H, 3,38? Cl, 18,76? N, 10,95

Exemolo 29 2, 6-Di cloro-3-metil-N-/~2-/~5- (metilssulflnil)-l, 3,4-tiadia-πηΐ.-2-H 7fenil Tbenzenatnina 55

A uma solução a 0°C de 2, 6-dicloro-3--metil-N-/-2-/-5- (metiltio)-l, 3,4-tiadiazol-2-il^fenil^? benzenamina (1,435 mg; 3,75 mmol) em 5o ml de cloreto de meti leno é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (898,0 mg; 4,17 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora. Deita-se a mistura em cloreto de metileno e lava-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida de água. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentra-se em vazio. A trituração com acetato de etilo seguida de hexano, produz 1,223 g de um sólido amarelo pálido. Concentra-se o filtado e purifica-se por cromatografia rápida eluindo com hexano:acetato de etilo (3:1) para se obterem mais 120.5 mg (90% de rendimento total) de 2,6--dicloro-3-metil-N-^"2-^~5-(metilsulfinil)-l, 3,4-triadiazol-- 2-il__/fenil_/benzenamina, pf 158-160°C.

Anal. para c16H13C12W3OS2 rec?uerí C, 48, 24; H, 3,29; Cl, 17,80; N, 10.55 Determinado: C, 48,16; H, 3,24; Cl, 17,43; N, 10.30

Exemplo 30 3-Trifluorometil-N-/~2-/~5- (metiltio)-l, 3, 4-tiadiazol-2-il/-fenil /benzenamina A uma solução a 0°C do ácido 2-/ (3--trifluorometilfenil)amino_7-kenzóico, hiârazida (6,582 g; 22,31 mmol) em 140 ml de metanol é adicionado dissulfureto de carbono (1,35 ml; 22,35 mmol) seguido de hidróxido de potássio (1,351 g; 19,30 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 horas e em seguida à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se iodometano (1,36 ml: 21.80 mmol) e continua-se a agitação durante a noite. Concentra--se a solução em vazio e reparte-se entre água e uma mistura 1:1 de hexano:acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca--se com sulfato de magnésio, e concentra-se em vazio. Puri-fica-se o resíduo pro cromatografia rápida eluindo com hexa- 56 -

:cia$Qscrus$ssea!atf'^ no:acetato de etilo (2:1) para se obterem 5,89 g do produto.

Trata-se uma solução do sólido acima referido (5,86 g; 15,22 mmol) em 85 ml de tolueno com ácido p-toluenossulfónico (3,30 g; 17,35 mmol), e aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante 30 minutos Remove--se o sólido branco por filtração lavando com tolueno. Concentra-se o filtrado em vazio, e submete-se o resíduo a cro-matografia rápida eluindo com hexano: acetato de etilo (5:1). Agita-se o sólido com hexano: acetato de etilo (3:1) e recolhe-se por filtração para se obterem 2,525 g (45%) de um sólido amarelo claro que é a 3-trifluorometil-N-/' -2-Z"5-- (metiltio)-1, 3, 4-tiadiazol-2-il_>7fenil__7benzenamina,

Anal. para ci6^12^3¾32 re<?uerí C, 52,30; H, 3,29; N, 11,44

Determinado: C, 51,90? N, 3,28; N, 11,26

Exemplo 31 3-Trifluorometl-hr_H-7~2-/~5- (metilsulfinil)-l, 3,4-tiadiazol--2-il 7fenil 7benzenamina

Adiciona-se mCBPA (654 mg? 3.04 mmol) a uma solução a 0°C de 3-trifluorometil-N-/-2-)^5-(metiltio)-—1,3,4—ti adi azo 1— 2—11^7 fenil_7-benzenamina (1,012 g? 2,75 mmol) em 4o ml de cloreto de metileno. Agita-se a suspensão a 0°C durante uma hora e em seguida deita-se em cloreto de metileno e lava-se com bicarbonato de sódio saturado, seguida de água. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de uma mistura 1:1 de hexano:acetato de etilo e dilui-se com 150 ml de hexano. Recolhe-se o sólido amarelo claro por filtração para se obterem 785 mg. Cromatogra-fa-se este material, eluindo com um gradiente de 6:1 até 1:1 de hexano:acetato de etilo para se obterem 569 mg (54%) de 3-trifluorometil-N-/"2-£~5- (metilsulfinil)-l, 3,4-tiadiazol--2-il/fenil7benzenamida, pf 125-126°C. 57 -

·:

Anal. para C]_6Hl2F3N3OS2 re(luerí C, 50,12; H, 3,16; N, 10,96? S, 16,72 Determinados C, 50,20; H, 3,38; N, 11,13; S, 16,80

Exemplo 32 5-/ 2-/ (3-trifluorometilfenil) amino /fenil /-1, 3,4— tiadia-zol-2(3H)-ona

Adicionam-se 5 ml de NaOH IN a uma solução amarela clara de 3-trifluorometil-N-/”2-J/“5-(metilssul-finil)-l,3,4-tiadiazol-2-ii_7fenil_7 benzenamida (290,7 mg; 0,76 mmol) em 10 ml de etanol. Forma-se uma solução vermelha clara, seguida da formação de um precipitado espesso escuro. Agita-se a mistura â temperatura ambiente durante a noite. Recolhe-se o sólido por filtração e fextrai-se o filtrado com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Combinam-se os sólidos e dissolvem-se em 3 ml de etanol. A^icionam·--se 10 ml de HC1 IN e aguece-se a solução sob refluxo durante quatro horas. Após arrefecer-se à temperatura ambiente recolhe-se o sólido amarelo claro por filtração. Extrai-se o filtrado com acetato de etilo. Secam-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se em vazio. Combinam-se os sólidos e cromatografa-se eluindo com 3:1 de hexano:acetato de etilo para se obterem 103,3 mg (40%) de 5-£ 2-/ (3-trifluorometilfenil)amino_7fenil_7~l/3,4-tiadia-zol-2(3K)-ona, pf 157-160°C.

Anal. para C^H^F^OS requer: C, 53,41; H, 2,99; N, 12,46; S, 9,50 Determinado: C, 53,52; H, 3,00; N, 12,32? S, 9,47

Exemplo 33

Cl oridrato de 5-/~2-/~~/~3- (trifluorometil) fenil ,7arnino......7fe- nil 7-1. 3,4-tiadiazol-2-il-auanidina 58

A uma solução à temperatura ambiente de t-butóxido de potássio (262 mg; 2,34 mmol) em 15 ml de t-butanol é adicionado clòridrato de guanidina (256 mg;

2,68 mmol). Agita-se o precipitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adiciona-se 3-trifluorometil-N-(/"’2-i/-5-- (metilsulflnil)-l, 3,4-tiadiazol-2-il_7fenil«7-benza'triida (431,1 mg; 1,13 mmol), e aguece-se ligeiramente a mistura sob refluxo. Após arrefecimento, reparte-se a mistura reac-cional entre éter e água. Seca-se a fase etérea em sulfato de magnésio e filtra-se. A^iciona-se algumas gotas de metanol saturado com ácido clorídrico à solução etérea, o que provoca a formação de um precipitado branco espesso. Recolhe-se este sólido por filtração e lava-se com éter para se obter em 279, 3 mg (60%) de clorLdrato de 5-/""2-^”^“3- (trifluorome-til) fenil_7amino__/fenil_7-l, 3,4-tiadiazol-2-il-guanidina.

Anal. para ^gH^ClF^N S-. 5H£) requer: C, 45,34; H, 3,56; N, 19,83 Determinado: C, 44,98; H, 3,20; N, 19,76

Exemplo 34

Cioridrato de 5-/~-/~(2,6-dlcloro-3-metilfenil)amino 7fenil 7-

• 1^_3^_4 -1 iad iazol - 2- il-guaaid ina A uma solução à temperatura ambiente de t-butóxido de potássio (30 2,7 mg; 2,70 mmol) em 20 ml de t-butanol é adicionado cioridrato de guanidina (281,1 mg; 2,94 mmol). Agita-se o precipitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adiciona-se 2,6-dicloro-3-metil- N-7 2--£5- (metilsulfinil)-l, 3,4-tiadiazol-2-il_7fenil_/benzena-mida (511,6 mg; 1,29 mmol), e aquece-se ligeiramente a mistura sob refluxo. Após arrefecimento, reparte-se a mistura reaccional entre éter e água. Lava-se a fase de éter com solução salina, seca-se em sulfato de magnésio e filtra-se. Adicionam-se algumas gotas de metanol saturado com ácido clorídrico à solução etérea. Após repouso à temperatura am- - 59 -

Claims (6)

1. 00 ΝΗ / 2

   <ctl2)0-i

   em que r , R_, R„ e R sSo como acima definidos. 5 6 7 8 Alternativamente podem-se obter as amidas com a fórmula III2, tratando o éster de metilo ou de etilo correspondentes com a fórmula Illb com amoníaco. Passo
2. 2 - Dissolver-se a amida com a fórmula III2 num solvente etéreo, preferivelmente dioxano e tratar** se com pentassulfureto de fósforo para se obter a tioa-mida com a fórmula II2 CSNH. / (aVo-i 8 R, R. R NH

   R, II2 68 -

   em crue R_, R„, R e R„ são como acima definidos. A amida ^ 5 6 7 8 f III2 pode também ser tratada com reagente de Lawesson num eter como por exemplo tetrahidrofurano para se obter a dioamida com a formula II2. Passo 3 - tratar-se a tioamida II2 com hidrazina em metanol ou etanol para se obter a amidrazona com a fórmula II2· NNH

   em que Rg, Rg, R? e Rg são coimo acima definidos. Passo 4 - A amidrazona 112’ num álcool, como por exemplo etanol ou metanol, ou num solvente etéreo, ser tratado com dissulfureto de carbono para se obter a tia-diazole tiona com a fórmula 12 69 fctfjSP

   N NH

   em que R5, Rg, R^ e Rg são como acima definidos. Para o composto com a fórmula I em que A é uma ligação, CH^ ou HC=CH e X é 0 quando Y é S ou os seus derivados reactivos este processo proporciona um processo alternativo ou, para outros processos que são todos variações dos anteriores mas em que A ê HC=CH, o Esquema 3, proporciona o processo de preparação seguintes

   Quando A na invenção é CH-CH, o Intermediário do éster insaturado com a fórmula III3 em que R,-, Rg/ R^ e Rq são como acima definidos, ser obtido por tratamento de - 70 - um aldeído com a fórmula IV4 CHO

   »R, IV„ em que R , R , R e R são como acima definidos com (carboxi- 3 O / o iti- metileno)-trifenilfosforano em tolueno. Alternativamente pode lizar-se a modificação com fosfonato ou a reacção de Wittig utilizando NaH, ou uma base semelhante· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que A é uma ligação.
3. - 3« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que A é C^. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R é CH«CH. 71 -

   r*5Ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é oxigénio _ 6â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é enxofre.

   Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obter um composto em que Y é CSR^, em que é como acima definido. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y é

   0 11 C-SR2 em que é alquilo inferior. _ 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y é 0 tl CSR„ em que R é alquilo inferior. || u ώ 0 - 10S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y é 72 - ί'·,

   CNR.jR3 em que e são como definidos na reivindicação 1. - lis - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obter um composto em que Y ó 03 em que ê como definido na. reivindicação 1. - 12a _ Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por se obter um composto em que Y é <3R4 em aue R, é como definido na reivindicação 1.
4. 4 J - 13a _ Processo de acordo com a reivindicação 5# caracterizado por se obter nomeadamente o composto
5. 5-Z 2--Z (2, 6-dicloro-3-met±lfenil) amino_J7fenilJ7'-i/ 3, 4-oxadiazol-— 2 (3H) —ona. - 143 _ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-Z 2--Z (2, 6-dicloro-3-metilfenil) amino_7fenil_7-l, 3,4-oxadiazol--2(3E)-tiona. - 153 _ Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se obter nomeadamente o composto sob a forma do seu sal de sódio. 73

   — 16ê! — Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-7 2- -/ (2, 6-dicloro-3-metilfenil) amino.J7fenil_7“Í/ 3, 4-tiadiazol- -2-amina. - 17a -

   Processo de acordo com a reivindicação 6/ caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-/ 2-(2, 6-dicloro-3-raetil£enil) amino^7f®nil_7-l/ 3, 4-tiadiazol--2(3H)-tiona. - 18a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-£~2-~7~^”3-trifluorometil) fenil_7amino7-l, 3,4-oxadiazol-2 (3H) --tiona.

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-/ /~2 (2, 6-diclorofenil) amino_7fenil_7metil_7--l/3,4--oxadiazol--2(3H)-tiona. - 20a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-£~2--/ (2, 3-dimetilfenil) amino^7fenil._7-l/ 3,4-oxadiazol-2(3H)--ona. 74 213 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-/-2--/ (2, 3-dimetilfenil) amino_J7f:enil_7-l/3, 4-oxadiazole-2 (3H) --tiona. - 223 _ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-/ 2--/” (3-trifluorometilfenil) amino_7feni 1_J7-1 / 3, 4-tiadiazol-2--amina. - 233 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-/ 2--/ 3-trifluorometil£enil) amiLno__7fenil_/-l# 3, 4-tiadiazol-2 (3H) --tiona. - 243 - )- Processo de acordo com a reivindicação 5/ caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-7 2--/~ (3-trifluorometilfenil) amino.J7-feni 1^7-1/ 3,4-oxadiazol-2 (3K -tiona, sal de sódio. - 253 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-(2--/” (3-trifluorometilfenil) amino>_7fenil__7-l,3/4-oxadiazol-- (2(3K.)-tiona, sal de colina. 75 - = 26ã - Processo âe acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5—2--/ (3-trifluorometilfenil) amino__?fenil_7-l. 3.4-tiadiazol-2 (3H)-tiona, sal de colina. - 273 _ Processo de acordo com a reivindicação 5/ caracterizado por se obter nomeadarnente o composto 5-7 2-(3-trifluorometilfenil)amino_/fenil_7-l/3, 4-oxadiazol-2--amina. - 28 § - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 52--7 7 2, 6-dicloro-3-metilfenil7amino_7fenil__7-l/3/4-oxadiazol--2-amina. - 29§ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6-di-cloro-3-metil-N-7“2- (1,3,4~oxadiazol-2-il) £enil_J7benzenamina. - 30 ê - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6--dicloro-3-mstil-N-/"2-^“5-(metiltio)-1, 3,4-oxadiazol-2-il_7 fenil /-benzenamina. 76 -

   Processo de acordo com a reivindicação 5/ caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6--dicloro-S-metil-N-^/-2-^""5- (metilsulfonil)-l, 3/4-oxadiazol--2-ilJ7fenil_7-benzenamina. - 32S - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6--dicloro-3-metil-N-^/""2-J^r"5- (metilsulfinil)-l, 3,4-oxadiazol--2-il_7fenil ^benzenamina. - 33s _ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto mono-cloridrato de 5-^2-^/- (2, 6-dicloro-3-metilfenil)amino_7fe-nil_7-l# 3/ 4-oxadiazol-2-il-guanidina. _ 34§ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obtdr nomeadamente o composto 5-/f*2-(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino_7 fenil_7-l,3,4-oxadiazol--2-il-ci anamida. - 35ã - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-/~2--/ 5-(metiltio)-1/3/4-oxadiazol-2-il_>7f®iiil__7-3-trifluorome-tilbenzenamina. 77 - 36§ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2 5- (metilsulfinilJ-l.S^-oxadiazol^-ilJ^fenil^-S-.tri*** fluorometilbenzenamina. - 37£ - Processo de acordo com a reivindicação 5# caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-^ 2-/ 3- (trifluorometil) fenil_7amino_J7£enil^-1, 3,4-oxadiazol--2-il-cianamida. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter nomeadamente o composto clori-drato de 5-/~2-/-/~3-(trifluorometil) fenilamino_/feni 1__7“ -1,3,4-oxadiazol~2-il«-guanidina. - 39§ ~ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2, 6--dicloro-3-metil-N-,/ 2-/ 5-(metiltio)-l/3,4-tiadiazol-2-il) fen il_/benz enami na. MM 40 *=' Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2,6--dicloro-3-metil-N-/~2-/"*5- (metilsulfinil)-1, 3,4-tiadiazol· - 2- i lj f en i jj^benzenamina. 78 - i.

   - 41ã - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 3-tri-fluorometil~N-</“2-/~5- (metiltio)-l#3, 4-tiadiazol-2-il J fe-nil/benzenamina. - 42® - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 3-tri-fluorometil-N-^/ 2-/"”5- (metilsulfinil) -1/ 3,4-tiadiazol-2-iliM7 fenil_7benzenamina. - 43§ - Processo de acordo com a reivindicação 6/ caracterizado por se obter nomeadamente o composto 5-^2-3-trifluorometilfenil_7amino_7fenil_7-l, 3,4-tiadiazol-2-- (3H) -cna. _ 44® - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter nomeadamente o composto clori-drato de 5-/”2-7.~Z~3-trifluorornetil) fenil£amino_J7f eni 1_7--1,3,4-tiadiazol-2-il-guanidina. - 45® - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obcer nomeadamente o composto clori-\ drato de 2-£ (2, 6-âicloro-3-metilfenil)aminoJ?£enil_7- 1 -1,3,4-tiadiazol-2-il-guanidina. 79 - *s 46â - Procssso para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 9 de Junho de 1989 e em 12 de Abril de 1930, sob os numeros de serie 364,407 e 506,768, respectivamente. Lisboa, 8 de Junho de 1990 © vTiZZlTh Β>; 77^7717:7 .7? 7?E'7S77I7 ~

   80

   biente durante 2 horas, recolhe-se o precipitado branco espesso por filtração e lava-se com éter para se obterem 332,6 mg (60%) de cloridrato de 5-^/ 2-/_ (2,6-dicloro-3-metilfenil) amino_7 fenil_7-l,3,4-tiadiasol-2-il-guanidina, pf > 280°C. Anal* para ci6H]_5cl3Wgs requer: C, 44,71; H, 3,52; N, 19,56 Determinado: C, 44.92; H, 3,62; N, 19,47 REIVINDICAÇÕES - 1* - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I)

   ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual A é uma ligação, CH^ ou CH=CH, 60

   oxigénio ou enxofre, (1) C-SR^ em que é H ou alquilo inferior, 0 II (2) C-SR2 em que R2 é alquilo inferior, O (3) C-SR em gue R_ é como acima definido t· 2 2 (4) C-NR^R^ em gue R^ é independentemente como acima definido e R3 é hidrogénio ou alquilo inferior, (5) QQR^ em que R·^ é independentemente como acima definido,
6. (6) CR^ em que é alquilo inferior, halogéneo, CP 2 * 2^1' ou O tl KR. S II 0 II o II SNHR , NHCNR R , NHCNR R , NHCNR R , NHCR , II «L X O 1 J iL J Cã o NHCN, ou NHSR2 OU 0 NHSNR,R II 0 em que R^ R2 e R são independentemente como acima definidos, R5, Rg, R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, fluor, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, CN, hidopxi, alcoxi inferior, -S(0)n-alguil° inferior ern que n é um inteiro de 0 a 2, K02 ou m9Ri0 era gue R9 e Rlo são como independentemente H, alquilo inferior, aci-lo, caracterizado pors 61 — Para o composto com a fórmula I em que A é uma ligação e X e S quando Y é CNH2 ou um seu derivado, ou X é 0 quando Ί é GSH ou COH ou um seu deri« vado, efectuarem-se os seguintes passos de reacção? Passo la s tratar-se um fenamato com a fórmula IV OOOH

   na qual R_, R., R_ e R_ são como acima definidos mas possuin- 3 O / 8 do um de R^, R^ e R^ em cada uma das posições 2 e 6 do anel "B", com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo em tetra-hidrofurano, clorofórmio, ou preferivelmente cloreto de me-tileno, contendo de uma gota a um equivalente de dimetil-formamida. Tratar-se em seguida o cloreto de acilo resultante com tiossemicarhazida em dioxano, tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou preferivelmente piridina para se obter a hidrazida tioamida com a fórmula Illa 62 - 8 OONHNHCSNH / (αί2) 0—1 NH

   em que Rg# Rg, e Rg são como acima definidos. Alternativamente tratar-se o acido com a fórmula IV com 3ST, Ν'-carbo-nildiimidazole para se obter um imidazolido. Este intermediário ser tratado com semicarbazida em piridina sob refluxo para se obter a hidrazida tioamida com a fórmula Illa Passo 2a - Aquecer-se o produto obtido no Passo la sob refluxo em tolueno com ácido polifosfórico ou preferencialmente ácido metanossulfónico para se obter o amino tiazole com a fórmula la N -N

   63 em que Rg# Rg# R? e RQ são como acima definidos. passo Ib - Tratar-se em primeiro lugar um fenamato com a fórmula IV tendo de novo um de entre Rg# Rg e R^ em cada uma das posições 2 e 6 do anel "BM com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo em tetrahidrofurano# clorofórmio ou preferivelmente cloreto de metileno que contenha entre uma gota e um equivalente de dimetilformamida. Adicionar-se o cloreto de acilo resultante a um álcool# como por exemplo metanol# etanol ou semelhantes para se obter o éster correspondente com a fórmula Illb OOOMe

   MH R. XJ R, R. (Illb) em que Rc# R,, R_ e R» são como definidos em Ib, b 6 7 8 Alternativamente aquecer-se o ácido sob refluxo num álcool# de preferência metanol# na presença de ácido sulfúrico para se obter o éster. No passo 2b# tratar-se o éster em metanol ou etanol com um excesso de hidrato de hidrazina para se obter a hidrazida com a fórmula Ilb 64 - 00 ΜΗΝΗ-/ (GHJrt ,

   em que Rg, Rg, R? e Rg são como acima definidos. A hidrazida II e Ilb pode ser alternativa mente preparada por tratamento do cloreto de acilo ou imida* zolido com carbazato de t-butilo em THF, e em seguida ague-cer«se com solução aquosa de ácido clorídrico e tetrahidro-furano. Passo 3a - Tratar-se a hidrazida com a fórmula Ilb e dissulfureto de carbono em metanol ou etanol absolutos com uma base, de preferência hidróxido de potássio o a 0 C, seguido de aquecimento sob refluxo para se obter a oxadiazole tiona com a fórmula Ib 65

   em que Rg# Rg, e Rg sâo como acima definidos. Passo 3b - A^icionar-se N#N'-carbonil-diimidazole# fosgénio ou um equivalente de fosgénio à hidra-zida com a fórmula Ilb em tetrabidrofurano contendo 0 a 3 equivalentes de uma base orgânica# como por exemplo trieti-lamina para se obter a oxadiazolena com a fórmula Ib* em que

   N-NH

   Ib* 66 em que R_, R-, R_ e R são como acima definidos. 5 5 7 o Passo 4 - Pazer-se a suspensão em metanol ou etanol da oxadiazoie tiona com a fórmula Ib e tratar-se com 1#0 equivalentes de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio para se obter o sal de sódio da oxadiazole tiona com a fórmula Ib Na

   em que R_, Rc, R„ e R-_ são como acima definidos. DD/ O - Para o composto com a fórmula I em que A e uma ligação e X ó S e Y e S ou os seus derivadoS/ efectuar-se o processo de preparação seguinte: Passo 1 - A^icionar-se o cloreto de acilo acima mencionado preparado anteriormente a partir de um composto com a fórmula IV a uma mistura de solução aquosa de hidróxido de amónio em tetra!;idrofurano para se obter a amida correspondente com a fórmula III2 67