CN111542315B - 苯并磺酰基化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了可用于治疗癌症的化合物和包含所述化合物的药物组合物。具体的癌症包括由YAP/TAZ介导的那些癌症或由YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用调节的那些癌症。

Description

苯并磺酰基化合物
交叉引用
本申请要求2017年8月21日提交的第62/548,037号美国临时专利申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
YAP和TAZ是Hippo途径网络的转录共激活物，并且调节细胞增殖、迁移和凋亡。对Hippo途径的抑制促进YAP/TAZ易位至细胞核，其中YAP/TAZ与转录增强子缔合域(TEAD)转录因子相互作用，并共激活靶基因的表达且促进细胞增殖。YAP和TAZ的过度活化和/或Hippo途径网络的一个或多个成员的突变与许多癌症有关。本文描述了与Hippo途径网络的一个或多个成员相关的抑制剂，如YAP/TAZ的抑制剂或调节YAP/TAZ与TEAD之间相互作用的抑制剂。
发明内容
本文提供了苯并磺酰基化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗癌症。
在一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000011
其中，
Figure BDA0002460671150000012
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环或者取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环；
每个Rz独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
m为0、1、2、3、4或5；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或者取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在，或为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或者取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
R为NHR1或R1；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Figure BDA0002460671150000031
为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的环己基；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR4、-SR4、-(SO2)R4、-N(R4)2、-CO2R4、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
Figure BDA0002460671150000032
n为0、1、2、3、4或5；且
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000033
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000034
为取代或未取代的含有1-4个N原子、0-2个O原子和0-2个S原子的单环5元杂环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000035
为
Figure BDA0002460671150000036
Z1为–N-、–CH-或-C-；
每个Z2独立地为-CRz、-CHRz-、-C(Rz)2-、-NRz-、-N-、-O-或–S-，每个--独立地为单键或双键；且
条件是所述5元杂环含有至少一个N原子。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000041
为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的噁唑烷基、取代或未取代的异噁唑烷基、取代或未取代的噻唑烷基、或者取代或未取代的异噻唑烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000042
为
Figure BDA0002460671150000043
Figure BDA0002460671150000044
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000045
为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的二噻唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000046
为
Figure BDA0002460671150000047
Figure BDA0002460671150000051
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000052
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000053
为取代或未取代的含有1或2个N原子的单环6元杂芳基环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000054
为
Figure BDA0002460671150000055
每个Z2独立地为CRz或N；且
至少一个Z2为N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000061
为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或者取代或未取代的哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000062
为
Figure BDA0002460671150000063
Figure BDA0002460671150000064
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000065
其中
Z1为–N-、–CH-或-C-。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000066
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环，并且所述至少一个N原子与Z1相邻。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000071
为
Figure BDA0002460671150000072
Z1为–N-、–CH-或-C-；
每个Z2独立地为CRz、NRz、N、O或S；
每个--独立地为单键或双键；且
条件是所述5元杂环含有至少一个N原子。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000073
为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的噁唑烷基、取代或未取代的异噁唑烷基、取代或未取代的噻唑烷基、或者取代或未取代的异噻唑烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000074
为
Figure BDA0002460671150000075
Figure BDA0002460671150000076
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000077
为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的二噻唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000081
为
Figure BDA0002460671150000082
Figure BDA0002460671150000083
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000084
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环，且
其中所述至少一个N原子与Z1相邻。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000085
为
Figure BDA0002460671150000086
且每个Z2独立地为CRz或N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000087
为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或者取代或未取代的哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000091
为
Figure BDA0002460671150000092
Figure BDA0002460671150000093
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，每个Rz为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，每个Rz为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，L2不存在；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000101
为
Figure BDA0002460671150000102
Figure BDA0002460671150000103
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000104
为
Figure BDA0002460671150000105
在一些实施方案中，R为NHR1；且R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，R为R1；且R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000111
为
Figure BDA0002460671150000112
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000113
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000114
为
Figure BDA0002460671150000115
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000116
为
Figure BDA0002460671150000117
Figure BDA0002460671150000118
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000119
为
Figure BDA00024606711500001110
Figure BDA00024606711500001111
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000121
为
Figure BDA0002460671150000122
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000123
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000124
为
Figure BDA0002460671150000125
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000126
为
Figure BDA0002460671150000127
Figure BDA0002460671150000128
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000129
为
Figure BDA00024606711500001210
Figure BDA00024606711500001211
在一些实施方案中，每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR4、-SR4、-(SO2)R4、-N(R4)2、-CO2R4、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Id)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000131
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000132
在一些实施方案中，所述化合物具有式(If)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000133
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ig)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000141
在一些实施方案中，所述化合物表现出不超过约3.000μM的IC50。
在另一方面提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物是来自表1的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和任一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
在所附权利要求书中详细阐明了本公开的各个方面。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细说明和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1示出了Hippo信号传导网络的示意图。深灰色阴影的Hippo途径成分表示抑制YAP/TAZ活性的成分。浅灰色阴影的Hippo途径成分表示促进YAP/TAZ活性的成分。尖箭头和钝箭头分别表示激活和抑制相互作用。缩写：α-CAT(α-连环蛋白)，AJUB(Ajuba)，AMOT(血管动蛋白(Angiomotin))，β-TRCP(含β-转导重复序列的蛋白质)，CK1(酪蛋白激酶1)，CRB(Crumbs)，E-CAD(E-钙粘着蛋白)，EX(扩展的)，GPCR(G蛋白偶联受体)，HIPK(同源域相互作用蛋白激酶)，KIBRA(肾脏大脑)，LATS(大肿瘤抑制物)，LGL(幼虫巨大致死性基因)，MASK(多锚蛋白单KH)，MER(膜突样蛋白(Merlin))，MOB(Mps one结合物)，MST(哺乳动物不育20样)，PALS(与Lin-7相关的蛋白质)，PATJ(与Pals1相关的紧密连接蛋白)，PP2A(蛋白磷酸酶2A)，PTPN14(蛋白酪氨酸磷酸酶非受体14型)，RASSF(Ras相关因子)，SAV(Salvador)，SCRIB(Scribble)，SIK(盐诱导型激酶)，TAO(一千零一个氨基酸的蛋白质)，TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活物)，TEAD(TEA域蛋白)，VGL4(Vestigial-样4)，WBP2(WW域结合蛋白2)，YAP(Yes相关蛋白)，ZO(闭锁小带)，ZYX(斑联蛋白)。
图2示出了由Gα蛋白调节的Hippo信号传导途径的示意图。
具体实施方式
某些术语
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的含义相同。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
如本文所用的，在一些实施方案中，范围和量表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”，并且还指“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织结构的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用的，术语“个体”、“受试者”和“患者”表示任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是非人哺乳动物。这些术语都不需要或受限于以卫生保健工作者(例如，医生、注册护士、从业护士、医师助理、护理员或临终关怀医院工作人员)的监护(例如，长期性或间歇性)为特征的情形。
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2至12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2至12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。该炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1至12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。在一些实施方案中，亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5至18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“芳基氧基”是指式–O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，并且在一些实施方案中包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，碳环基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“碳环基烷基”是指式–Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所定义的任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团所取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，在一些实施方案中，其包括稠合或桥连的环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基基团是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环基通过环中的任何原子与该分子的其余部分连接。在一些实施方案中，杂环基是饱和的(即仅含有单键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的杂环基也称作“杂环烷基”。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，该杂烷基基团的烷基部分如针对烷基所述任选地被取代。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。该杂环基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。该杂环基烷基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指式-O-Rc杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。该杂环基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。该杂环基烷氧基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，在一些实施方案中，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002460671150000231
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0002460671150000232
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0002460671150000241
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指式–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指式–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本发明意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互补异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002460671150000261
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被取代或可能未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的药学上可接受的盐任选地是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然在一些实施方案中该患者受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
“前药”意在表示在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些实施方案中，前药当施用于受试者时是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，两者均通过引用完全并入本文。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。在一些实施方案中，如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
化合物
在一些实施方案中，本文公开的化合物是苯并磺酰基化合物。
在一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000281
其中，
Figure BDA0002460671150000291
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环或者取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环；
每个Rz独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
m为0、1、2、3、4或5；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或者取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在，或为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2-C10亚环烷基、或者取代或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
R为NHR1或R1；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
Figure BDA0002460671150000302
为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的环己基；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR4、-SR4、-(SO2)R4、-N(R4)2、-CO2R4、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
Figure BDA0002460671150000301
n为0、1、2、3、4或5；且
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000303
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000304
为取代或未取代的含有1-4个N原子、0-2个O原子和0-2个S原子的单环5元杂环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000305
为
Figure BDA0002460671150000306
Z1为–N-、–CH-或-C-；
每个Z2独立地为-CRz、-CHRz-、-C(Rz)2-、-NRz-、-N-、-O-或–S-，每个--独立地为单键或双键；且条件是所述5元杂环含有至少一个N原子。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000312
为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的噁唑烷基、取代或未取代的异噁唑烷基、取代或未取代的噻唑烷基、或者取代或未取代的异噻唑烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000313
为
Figure BDA0002460671150000314
Figure BDA0002460671150000311
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000315
为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的二噻唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000321
为
Figure BDA0002460671150000322
Figure BDA0002460671150000323
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000324
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000325
为取代或未取代的含有1或2个N原子的单环6元杂芳基环。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000331
为
Figure BDA0002460671150000332
每个Z2独立地为CRz或N；且
至少一个Z2为N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000333
为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或者取代或未取代的哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000334
为
Figure BDA0002460671150000335
Figure BDA0002460671150000336
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000337
其中
Z1为–N-、–CH-或-C-。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000338
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环5元杂环，并且所述至少一个N原子与Z1相邻。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000341
为
Figure BDA0002460671150000342
Z1为–N-、–CH-或-C-；
每个Z2独立地为CRz、NRz、N、O或S；
每个--独立地为单键或双键；且
条件是所述5元杂环含有至少一个N原子。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000346
为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的咪唑烷基、取代或未取代的吡唑烷基、取代或未取代的噁唑烷基、取代或未取代的异噁唑烷基、取代或未取代的噻唑烷基、或者取代或未取代的异噻唑烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000343
为
Figure BDA0002460671150000344
Figure BDA0002460671150000345
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000347
为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的二噻唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000351
为
Figure BDA0002460671150000352
Figure BDA0002460671150000353
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000354
为取代或未取代的含有至少一个N原子的单环6元杂芳基环，且其中所述至少一个N原子与Z1相邻。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000355
为
Figure BDA0002460671150000356
且每个Z2独立地为CRz或N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000357
为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、或者取代或未取代的哒嗪基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000361
为
Figure BDA0002460671150000362
Figure BDA0002460671150000363
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，每个Rz为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，每个Rz为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，L2不存在；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000371
为
Figure BDA0002460671150000372
Figure BDA0002460671150000373
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000374
为
Figure BDA0002460671150000375
在一些实施方案中，R为NHR1；且R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，R为R1；且R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000381
为
Figure BDA0002460671150000382
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000383
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000384
为
Figure BDA0002460671150000385
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000386
为
Figure BDA0002460671150000387
Figure BDA0002460671150000388
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000389
为
Figure BDA00024606711500003810
Figure BDA00024606711500003811
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000391
为
Figure BDA0002460671150000392
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000393
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000394
为
Figure BDA0002460671150000395
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000396
为
Figure BDA0002460671150000397
Figure BDA0002460671150000398
在一些实施方案中，
Figure BDA0002460671150000399
为
Figure BDA00024606711500003910
Figure BDA00024606711500003911
在一些实施方案中，每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR4、-SR4、-(SO2)R4、-N(R4)2、-CO2R4、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Id)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000401
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000402
在一些实施方案中，所述化合物具有式(If)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000403
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ig)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460671150000411
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1中提供的结构。
表1
Figure BDA0002460671150000412
Figure BDA0002460671150000421
Figure BDA0002460671150000431
Figure BDA0002460671150000441
Figure BDA0002460671150000451
Figure BDA0002460671150000461
Figure BDA0002460671150000471
Figure BDA0002460671150000481
Figure BDA0002460671150000491
Figure BDA0002460671150000501
Figure BDA0002460671150000511
Figure BDA0002460671150000521
Figure BDA0002460671150000531
Figure BDA0002460671150000541
Figure BDA0002460671150000551
Figure BDA0002460671150000561
Figure BDA0002460671150000571
Figure BDA0002460671150000581
Figure BDA0002460671150000591
Figure BDA0002460671150000601
Figure BDA0002460671150000611
Figure BDA0002460671150000621
Figure BDA0002460671150000631
Figure BDA0002460671150000641
Figure BDA0002460671150000651
Figure BDA0002460671150000661
Figure BDA0002460671150000671
Figure BDA0002460671150000681
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购获得的化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations,"第2版,AcademicPress,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford UniversityPress,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"Modern CarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
在一些情况下，特定的和类似的反应物通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会(Washington,D.C)以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
在一些实施方案中，本文公开的化合物如实施例部分所述制备。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，本文公开了可分离的复合物(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过不会导致外消旋化的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。在一些实施方案中，掺入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。在一些实施方案中，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
前药
在一些实施方案中，本文描述的化合物以前药形式存在。本公开提供了通过施用这类前药来治疗疾病的方法。本公开还提供了通过以药物组合物形式施用这类前药来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本公开的化合物共价连接的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都包含基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced Drug DeliveryReviews 1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
Figure BDA0002460671150000741
以及磺酰胺类和膦酰胺类。
在某些情况下，任何芳环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入适当的取代基能减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，本文所述的化合物易受多种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，向结构中引入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在特定的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的，该文献的公开内容通过引用整体并入本文。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适于口服、直肠、局部、颊部、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气雾剂给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，公开的组合物被配制成单位剂量和/或配制用于口服或皮下给药。
在一些情况下，示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
在一些情况下，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在一些实施方案中，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物还包含缓冲剂。还采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些情况下，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。任选地对片剂和其他固体剂型如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行刻痕或采用包衣和壳如药物配制领域公知的肠溶衣和其他包衣来制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还任选地含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除了本发明的组合物之外，悬浮液还任选地含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
在一些实施方案中，用于直肠或阴道给药的制剂以栓剂呈现，其通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。
本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性成分任选地在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且在一些实施方案中与需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
在一些实施方案中，除本发明的组合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
在一些实施方案中，除本发明的组合物外，粉末和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，其任选地含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。在一些实施方案中，例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约为5.5，空肠的pH约为6.5，而远端回肠的pH约为7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素丙酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)，以及几种可商购获得的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。前述内容是可能的材料的列表，但是受益于本公开的本领域技术人员将认识到其并不全面，并且有其他肠溶材料满足本公开的目的。
在一些实施方案中，包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状态、年龄以及医学领域技术人员用来确定剂量的其他因素而不同。
在一些情况下，药物组合物以医学领域技术人员所确定的适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
Hippo信号传导网络
Hippo信号传导网络(也称为Salvador/Warts/Hippo(SWH)途径)是细胞增殖、死亡和分化的主要调节物。在一些实施方案中，Hippo信号传导途径的主要功能是负调节转录共激活物Yes相关蛋白(YAP)及其旁系同源物，具有PDZ结合基序的转录共激活物(TAZ；也称为WWTR1)(图1)。Hippo激酶级联通过促进YAP/TAZ的细胞质保留和降解来磷酸化并抑制YAP/TAZ，从而抑制在YAP/TAZ控制下调节的生长促进功能。在未磷酸化/去磷酸化的状态下，YAP(也称为YAP1或YAP65)与TAZ一起被转运到细胞核中，在其中它们与TEAD转录因子家族相互作用，从而上调促进增殖和迁移的基因，并抑制凋亡。在一些情况下，参与增殖、迁移和抗凋亡的这些基因的失调上调导致癌症的发展。在一些情况下，YAP/TAZ的过表达与癌症有关。
Hippo信号传导途径的其他核心成员分别包括丝氨酸/苏氨酸激酶MST1/2(果蝇中Hippo/Hpo的同源物)、Lats1/2(Warts/Wts的同源物)及其衔接蛋白Sav1(Salvador/Sav的同源物)和Mob(MOBKL1A和MOBKL1B；Mats的同源物)(图1)。通常，MST1/2激酶与支架蛋白Sav1复合，后者又磷酸化并激活Lats1/2激酶。Lats1/2也被支架蛋白Mob激活。然后，活化的Lats1/2使YAP或其旁系同源物TAZ磷酸化并失活。YAP/TAZ的磷酸化导致它们的核输出、在细胞质内的保留以及被泛素蛋白酶体系统的降解。
在一些情况下，Lats1/2使YAP在[HXRXXS]共有基序处磷酸化。YAP包含五个[HXRXXS]共有基序，其中X表示任何氨基酸残基。在一些情况下，Lats1/2使YAP在一个或多个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2使YAP在所有五个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2在S127氨基酸位置处磷酸化。YAP S127的磷酸化促进14-3-3蛋白结合，并导致YAP的细胞质隔离。YAP在S127位置处的突变由此破坏其与14-3-3的相互作用，随后促进核易位。
另外的磷酸化发生在YAP的S381氨基酸位置处。YAP在S381位置处和TAZ中相应位点上的磷酸化引发这两种蛋白质由降解基序中的CK1δ/ε引起的进一步磷酸化事件，然后发出与β-TRCP E3泛素连接酶相互作用的信号，从而导致YAP的多泛素化和降解。
在一些情况下，Lats1/2使TAZ在[HXRXXS]共有基序处磷酸化。TAZ包含四个[HXRXXS]共有基序，其中X表示任何氨基酸残基。在一些情况下，Lats1/2使TAZ在一个或多个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2使TAZ在所有四个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2在S89氨基酸位置处磷酸化。TAZ S89的磷酸化促进14-3-3蛋白结合，并导致TAZ的细胞质隔离。TAZ在S89位置处的突变由此破坏其与14-3-3的相互作用，随后促进核易位。
在一些实施方案中，磷酸化的YAP/TAZ在细胞质中积累，并经历SCFβ-TRCP介导的泛素化和随后的蛋白酶体降解。在一些情况下，含有Skp、Cullin、F-box的复合物(SCF复合物)是包含F-box家族成员蛋白质(例如Cdc4)、Skp1(一种桥接蛋白质)和RBX1(其含有与E2-泛素缀合酶相互作用的小RING Finger域)的多蛋白质E3泛素连接酶复合物。在一些情况下，F-box家族包含超过40个成员，其中示例性成员包括含有F-box/WD重复序列的蛋白1A(FBXW1A、βTrCP1、Fbxw1、hsSlimb、plkappaBalpha-E3受体亚单位)和S期激酶相关蛋白2(SKP2)。在一些实施方案中，SCF复合物(例如SCFβTrCP1)与E1泛素激活酶和E2泛素缀合酶相互作用，以催化泛素转移至YAP/TAZ底物。示例性的E1泛素激活酶包括由以下基因编码的酶：UBA1、UBA2、UBA3、UBA5、UBA5、UBA7、ATG7、NAE1和SAE1。示例性的E2泛素缀合酶包括由以下基因编码的酶：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2M、UBE2N、UBE2O、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2R1、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2V1、UBE2V2、UBE2Z、ATG2、BIRC5和UFC1。在一些实施方案中，泛素化的YAP/TAZ进一步经历通过26S蛋白酶体的降解过程。
在一些实施方案中，Hippo途径由几个不同家族的调节物在上游调节(图1)。在一些情况下，Hippo途径受G蛋白及其偶联受体、Crumbs复合物、MST激酶上游的调节物和粘着连接点的调节。
YAP/TAZ与TEAD的相互作用
在一些实施方案中，未磷酸化和/或去磷酸化的YAP/TAZ在细胞核中积累。在细胞核内，YAP/TAZ与TEAD家族的转录因子(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)相互作用，以激活参与抗凋亡和增殖的基因，例如CTFG、Cyr61和FGF1。
在一些实施方案中，本文公开的化合物调节YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与TEAD、YAP或TAZ结合，并阻止YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用。
G-蛋白/GPCR介导的YAP/TAZ调节
在一些实施方案中，Hippo途径由G蛋白偶联受体(GPCR)和G蛋白(也称为鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)家族的蛋白质调节(图2)。G蛋白是通过GPCR将细胞外刺激物传递到细胞内的分子开关。在一些情况下，存在两类G蛋白：单体小GTP酶；和异三聚体G蛋白复合物。在一些情况下，后一类复合物由alpha(Gα)、beta(Gβ)和gamma(Gγ)亚单位组成。在一些情况下，存在几类Gα亚单位：Gq/11α、G12/13α、Gi/oα(G抑制性，G其他)和Gsα(G刺激性)。
在一些情况下，Giα(G抑制性)、Goα(G其他)、Gq/11α和G12/13α偶联的GPCR激活YAP/TAZ并促进核易位。在其他情况下，Gsα(G刺激性)偶联的GPCR抑制YAP/TAZ活性，从而导致YAP/TAZ降解。
在一些情况下，Giα(G抑制性)、Goα(G其他)、Gq/11α和G12/13α偶联的GPCR通过抑制Lats1/2活性激活YAP/TAZ。相比之下，Gsα在一些实施方案中诱导Lats1/2活性，从而促进YAP/TAZ降解。
Gq家族
Gqα(也称为Gq/11蛋白)参与肌醇三磷酸(IP3)信号转导途径以及通过激活磷脂酶C(PLC)从细胞内储存中的钙(Ca2+)释放。活化的PLC将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(PIP2)水解为二酰基甘油(DAG)和IP3。在一些情况下，对于肌细胞，IP3然后通过细胞质扩散到ER或肌质网(SR)中，然后与肌醇三磷酸受体(InsP3R)结合，后者是Ca2+通道。在一些情况下，该结合触发Ca2+通道的开放，从而增加Ca2+向细胞质中的释放。
在一些实施方案中，与Gqα相互作用的GPCR包括但不限于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT2和5-HT3；α-1肾上腺素能受体；血管升压素1型受体1A和IB；1型血管紧张素II受体；降钙素受体；组胺H1受体；代谢型谷氨酸受体，I组；毒蕈碱受体M1、M3和M5；以及痕量胺相关受体1。
在一些情况下，存在几种类型的Gqα：Gq、Gq/11、Gq/14和Gq/15。Gq蛋白由GNAQ编码。Gq/11由GNA11编码。Gq/14由GNA14编码。Gq/15由GNA15编码。
在一些情况下，Gqα基因的突变或修饰与癌症相关。实际上，研究表明，Gqα中的突变促进葡萄膜黑素瘤(UM)的肿瘤发生。在一些情况下，已检测到约80％的UM病例在GNAQ和/或GNA11中含有突变。
在一些情况下，Gqα基因的突变或修饰与先天性疾病相关。在一些情况下，在先天性疾病如葡萄酒色痣(Port-Wine Stain)和/或Sturge-Weber综合征中观察到Gqα的突变。在一些情况下，约92％的葡萄酒色痣病例在GNAQ中具有突变。在一些情况下，约88％的Sturge-Weber综合征在GNAQ中具有突变。
G12/13家族
G12/13α通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)调节细胞中的肌动蛋白细胞骨架重塑并调节细胞过程。GEF参与小GTP酶的激活，小GTP酶在多种细胞内信号传导途径中充当分子开关。小GTP酶的实例包括Ras相关的GTP酶超家族(例如Rho家族，如Cdc42)，其参与细胞分化、增殖、细胞骨架组织化、囊泡运输和细胞核转运。
在一些实施方案中，与G12/13α相互作用的GPCR包括但不限于嘌呤能受体(例如P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6)；毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M3；凝血酶的受体[蛋白酶激活受体(PAR)-1，PAR-2]；血栓烷(TXA2)；鞘氨醇1-磷酸(例如S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)；溶血磷脂酸(例如LPA1、LPA2、LPA3)；血管紧张素II(AT1)；5-羟色胺(5-HT2c和5-HT4)；促生长素抑制素(sst5)；内皮素(ETA和ETB)；胆囊收缩素(CCK1)；血管升压素受体；D5多巴胺受体；fMLP甲酰基肽受体；GAL2甘丙肽受体；EP3前列腺素类受体；A1腺苷受体；α1肾上腺素能受体；BB2铃蟾肽受体；B2缓激肽受体；钙传感受体；KSHV-ORF74趋化因子受体；NK1速激肽受体；和促甲状腺激素(TSH)受体。
在一些情况下，G12/13α被进一步细分为分别由GNA12和GNA13编码的G12和G13型。
Gi/o家族
Gi/oα(G抑制性，G其他)(也称为Gi/G0或Gi蛋白)通过抑制腺苷酸环化酶活性抑制由三磷酸腺苷(ATP)产生3’,5’-环AMP(cAMP)，该腺苷酸环化酶活性将ATP转化为cAMP。
在一些实施方案中，与Giα相互作用的GPCR包括但不限于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT1和5-HT5；毒蕈碱乙酰胆碱受体，如M2和M4；腺苷受体，如A1和A3；肾上腺素能受体，如α2A、α2B和α2C；apelin受体；钙传感受体；大麻素受体CB1和CB2；趋化因子CXCR4受体；多巴胺D2、D3和D4；GABAB受体；谷氨酸受体，如代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)、代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)、代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)、代谢型谷氨酸受体6(mGluR6)、代谢型谷氨酸受体7(mGluR7)和代谢型谷氨酸受体8(mGluR8)；组胺受体，如H3和H4受体；褪黑素受体，如1型褪黑素受体(MT1)、2型褪黑素受体(MT2)和3型褪黑素受体(MT3)；烟酸受体，如NIACR1和NIACR2；阿片样物质受体，如δ、κ、μ和伤害感受肽受体；前列腺素受体，如前列腺素E受体1(EP1)、前列腺素E受体3(EP3)、前列腺素F受体(FP)和血栓烷受体(TP)；促生长素抑制素受体sst1、sst2、sst3、sst4和sst5；和痕量胺相关受体8。
在一些情况下，存在几种类型的Giα：Giα1、Giα2、Giα3、Giα4、Goα、Gt、Ggust和Gz。Giα1由GNAI1编码。Giα2由GNAI2编码。Giα3由GNAI3编码。Goα，即ao亚单位，由GNAO1编码。Gt由GNAT1和GNAT2编码。Ggust由GNAT3编码。Gz由GNAZ编码。
Gs家族
Gsα(也称为G刺激性Gs alpha亚单位或Gs蛋白)通过激活腺苷酸环化酶来激活cAMP依赖性途径，腺苷酸环化酶将三磷酸腺苷(ATP)转化为3’,5’-环AMP(cAMP)和焦磷酸。在一些实施方案中，与Gsα相互作用的GPCR包括但不限于于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT4、5-HT6和5-HT7；促肾上腺皮质激素受体(ACTH受体)(也称为黑皮质素受体2或MC2R)；腺苷受体类型A2a和A2b；精氨酸血管升压素受体2(AVPR2)；β-肾上腺素能受体β1、β2和β3；降钙素受体；降钙素基因相关肽受体；促肾上腺皮质激素释放激素受体；多巴胺受体D1样家族受体，如D1和D5；促卵泡激素受体(FSH-受体)；胃抑制性多肽受体；胰高血糖素受体；组胺H2受体；黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体；黑皮质素受体，如MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R；甲状旁腺激素受体1；前列腺素受体类型D2和I2；促胰液素受体；促甲状腺素受体；痕量胺相关受体1；和箱形水母视蛋白。
在一些情况下，存在两种类型的Gsα：Gs和Golf。Gs由GNAS编码。Golf由GNAL编码。
Hippo信号传导网络的其他调节物
在一些实施方案中，Hippo信号传导途径的其他调节物是Crumbs(Crb)复合物。Crumbs复合物是细胞极性和细胞形状的关键调节物。在一些情况下，Crmbs复合物包含跨膜CRB蛋白，这些跨膜CRB蛋白组装在细胞极性中起作用的多蛋白质复合物。在一些情况下，CRB复合物募集血管动蛋白(AMOT)衔接蛋白家族的成员，这些成员与Hippo途径成分相互作用。在一些情况下，研究表明AMOT直接与YAP结合，促进YAP磷酸化，并抑制其核定位。
在一些情况下，Hippo信号传导途径的其他调节物包括MST激酶家族的调节物。MST激酶监测肌动蛋白细胞骨架的完整性。在一些情况下，调节物包括TAO激酶和细胞极性激酶PAR-1。
在一些情况下，Hippo信号传导途径的其他调节物包括粘着连接的分子。在一些情况下，E-钙粘着蛋白(E-cad)通过调节MST活性抑制YAP核定位和活性。在一些实施方案中，E-cad相关蛋白α-连环蛋白通过在细胞质中隔离YAP/14-3-3复合物来调节YAP。在其他情况下，Ajuba蛋白家族成员与Lats1/2激酶活性相互作用，从而防止YAP/TAZ的失活。
在一些实施方案中，与YAP/TAZ直接或间接相互作用的其他蛋白质包括但不限于膜突样蛋白(Merlin)、原钙粘蛋白Fat 1、MASK1/2、HIPK2、PTPN14、RASSF、PP2A、盐诱导性激酶(SIK)、Scribble(SCRIB)、Scribble相关蛋白Discs large(Dlg)、KIBRA、PTPN14、NPHP3、LKB1、Ajuba和ZO1/2。
在一些实施方案中，本文所述的化合物是具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物增加具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的磷酸化或减少具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的去磷酸化。在一些实施方案中，所述化合物增加具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的泛素化或减少具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的脱泛素化。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是Hippo途径所涵盖或与之相关的一种或多种蛋白质的抑制剂。在一些情况下，所述一种或多种蛋白质包括图1和/或图2中所示的蛋白质。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G-蛋白和/或其偶联的GPCR的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G-蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是以下蛋白质的抑制剂：Gqα家族蛋白质，如Gq、Gq/11、Gq/14和Gq/15；G12/13α家族的蛋白质，如G12和G13；或Giα家族的蛋白质，如Giα1、Giα2、Giα3、Giα4、Goα、Gt、Ggust和Gz。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/11的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/14的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/15的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G12的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G13的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα1的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα2的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα3的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα4的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Goα的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gt的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Ggust的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gz的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Hippo途径的核心蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Sav1的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Mob的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是YAP的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是TAZ的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是TEAD的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是与泛素化和蛋白酶体降解途径相关的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是蛋白酶体降解途径蛋白质(例如，26S蛋白酶体)的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Ras蛋白质超家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Rho蛋白质家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Cdc42的抑制剂。
Cdc42是小GTP酶的Ras超家族的成员。具体而言，Cdc42属于GTP酶的Rho家族，其中该家族的成员参与多种关键的细胞过程，如基因转录、细胞-细胞粘附和细胞周期进程。Cdc42参与细胞生长和极性，并且在一些情况下，Cdc42被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)激活。在一些情况下，Cdc42的抑制剂是本文公开的化合物。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是脱泛素化酶的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是半胱氨酸蛋白酶或金属蛋白酶的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是泛素特异性蛋白酶的抑制剂。USP47是半胱氨酸蛋白酶的泛素特异性蛋白酶(USP/UBP)超家族的成员。在一些实施方案中，本文公开的化合物是USP47的抑制剂。
本文提供的其他实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
疾病
癌症
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，该癌症通过激活具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)来介导。在一些实施方案中，该癌症通过调节YAP/TAZ与TEAD的相互作用来介导。在一些实施方案中，该癌症的特征在于突变Gα-蛋白。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白选自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go和Gs。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G12。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G13。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gq。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G11。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gi。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Go。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gs。
在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些情况下，该癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些情况下，该实体瘤是肉瘤或癌。在一些情况下，该实体瘤是肉瘤。在一些情况下，该实体瘤是癌。
示例性的肉瘤包括但不限于小泡型横纹肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、软组织的透明细胞肉瘤、去分化脂肪肉瘤、硬纤维瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、胚胎型横纹肌肉瘤、上皮样纤维肉瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样肉瘤、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾外横纹肌样瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、血管外皮细胞瘤、婴儿型纤维肉瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、卡波西肉瘤、骨平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、恶性间叶瘤、恶性周围神经鞘瘤、间充质软骨肉瘤、粘液纤维肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、粘液炎性成纤维细胞肉瘤、伴血管周围上皮样细胞分化的肿瘤、骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、伴血管周围上皮样细胞分化的肿瘤、骨膜骨肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、PNET/骨外尤因肿瘤、横纹肌肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤、小细胞骨肉瘤、孤立性纤维瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性骨肉瘤。
示例性的癌包括但不限于腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。在一些情况下，所述肝癌是原发性肝癌。
在一些情况下，所述癌症选自葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该癌症是间皮瘤。在一些情况下，该癌症是食管癌。在一些情况下，该癌症是肝癌。在一些情况下，该癌症是原发性肝癌。
在一些情况下，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。示例性的T细胞恶性肿瘤包括但不限于未另外指定的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成年T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤和治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。示例性的B细胞恶性肿瘤包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危型CLL和非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些情况下，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性实体瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性肉瘤或复发性或难治性癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
在一些情况下，所述复发性或难治性癌症选自复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性间皮瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性食管癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性肝癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性原发性肝癌。
在一些实施方案中，所述复发性或难治性癌症是复发性或难治性血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性白血病、复发性或难治性淋巴瘤、复发性或难治性骨髓瘤、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性T细胞恶性肿瘤或复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性T细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些情况下，所述癌症是转移的癌症。在一些情况下，该转移癌症是转移的实体瘤。在一些情况下，该转移的实体瘤是转移的肉瘤或转移的癌。在一些实施方案中，该转移癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
在一些情况下，所述转移的癌症选自转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些实施方案中，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的间皮瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的食管癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的肝癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的原发性肝癌。
在一些情况下，所述转移的癌症是转移的血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，该转移的血液系统恶性肿瘤是转移的白血病、转移的淋巴瘤、转移的骨髓瘤、转移的非霍奇金淋巴瘤、转移的霍奇金淋巴瘤、转移的T细胞恶性肿瘤或转移的B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移的血液系统恶性肿瘤是转移的T细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移的血液系统恶性肿瘤是转移的B细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
先天性疾病
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗先天性疾病。在一些实施方案中，该先天性疾病通过激活具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)来介导。在一些实施方案中，该先天性疾病的特征在于突变Gα-蛋白。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白选自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go和Gs。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G12。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G13。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gq。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G11。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gi。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Go。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gs。
在一些实施方案中，所述先天性疾病是遗传异常、子宫内环境、与形态发生有关的错误、感染、亲本种系上的表观遗传修饰或染色体异常的结果。示例性的先天性疾病包括但不限于Sturge-Weber综合征、葡萄酒色痣、Holt-Oram综合征、腹壁缺损、Becker肌营养不良(BMD)、生物素酶缺乏症、Charcot-Marie-Tooth(CMT)、唇裂、腭裂、先天性肾上腺增生、先天性心脏缺损、先天性甲状腺功能减退、先天性肌营养不良、囊性纤维化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良、脆性X染色体综合征、Friedreich共济失调、半乳糖血症、血红蛋白病、Krabbe病、肢带肌营养不良、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、重症肌无力、神经管缺损、苯丙酮尿症、庞皮病、重度联合免疫缺陷(SCID)、Stickler综合征(或遗传性进行性关节眼病)、脊髓性肌萎缩和18号染色体三体性。在一些实施方案中，该先天性疾病是Sturge-Weber综合征或葡萄酒色痣。在一些实施方案中，该先天性疾病是Sturge-Weber综合征。在一些实施方案中，该先天性疾病是葡萄酒色痣。
实施例
这些实施例仅为了说明性目的而提供，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。
缩写列表
如上所用的，在整个公开内容中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN       乙腈
Ac              乙酰基
Bn              苄基
BOC或Boc        氨基甲酸叔丁酯
t-Bu            叔丁基
Cy              环己基
℃              摄氏度
DBA或dba        二苄亚基丙酮
DCE             二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM             二氯甲烷(CH2Cl2)
DIAD            偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA或DIEA     二异丙基乙胺
DMAP            4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF             二甲基甲酰胺
DMA             N,N-二甲基乙酰胺
DMSO            二甲基亚砜
Dppf或dppf      1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA或EtOAc       乙酸乙酯
eq              当量
Et              乙基
Et2O            二乙醚
EtOH            乙醇
g               克
h               小时
HPLC            高效液相色谱法
Hz              赫兹
LAH             氢化铝锂
LCMS            液相色谱质谱法
m/z             质荷比
M               摩尔浓度
Me              甲基
MeI             甲基碘
MeOH            甲醇
mg              毫克
MHz             兆赫
umol            微摩尔
uL              微升
mL              毫升
mmol            毫摩尔
MS              质谱法
MsCl            甲磺酰氯
MW              微波辐射
NCS             N-氯代琥珀酰亚胺
NMM             N-甲基-吗啉
NMP             N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR             核磁共振
PE              石油醚
Ph              苯基
prep-HPLC       制备型高压液相色谱法
prep-TLC        制备型薄层色谱法
Py              吡啶
RP-HPLC         反相-高压液相色谱法
RT              保留时间
TEA             三乙胺
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层色谱法
TMSCl           三甲基甲硅烷基氯化物
Xantphos        4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos           2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhos Pd G II   氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)
I.化学合成
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。没有对产率进行优化。反应时间是近似值，并且没有优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外指出。
实施例1：N-(叔丁基)-4-(环己基氨基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物1)
Figure BDA0002460671150000961
化合物1的制备：
Figure BDA0002460671150000971
步骤1：N-叔丁基-3-氰基-4-氟-苯磺酰胺
向化合物1-1(500mg，2.28mmol，1.0eq)和2-甲基丙-2-胺(334mg，4.56mmol，2.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(461mg，4.56mmol，2.0eq)。将所得混合物在30℃下搅拌16hr。LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示发现了所需化合物，并且所有起始材料完全消耗。将反应混合物倒入冷水(10mL)中，用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物1-2(550mg，2.15mmol，94％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J＝2.3,5.8Hz,1H),8.15(ddd,J＝2.4,4.8,8.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.5Hz,1H),1.29(s,9H)。
步骤2：5-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2H-四唑
将化合物1-2(450mg，1.76mmol，1.0eq)和环己胺(870mg，8.76mmol，1mL，5.0eq)在DMSO(1mL)中的溶液加热至140℃保持2hr。LCMS显示发现了85％所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物合并，并倒入冷水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法(二氧化硅)纯化，得到化合物1-3(580mg，1.69mmol，96％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.861min，针对C17H25N3O2S计算的质量为335.17，m/z实测335.7[M+H]+。
步骤3：N-叔丁基-4-(环己基氨基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
向化合物1-3(300mg，0.89mmol，1.0eq)和NH4Cl(144mg，2.7mmol，3.0eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaN3(174mg，2.7mmol，3.0eq)。将所得混合物在140℃下搅拌16hr。LCMS显示93％发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物倒入冷水(10mL)、HCl(1N，1mL)中，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物(350mg，0.83mmol，93％产率)。该粗产物(230mg)直接使用而无需进一步纯化。120mg粗产物通过HPLC纯化，得到化合物1(90.52mg)。
LCMS(ESI)：RT＝2.200min，针对C17H26N6O2S计算的质量为378.18，m/z实测379.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(br s,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.26-7.05(m,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),3.59(s,1H),2.04-1.94(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.50-1.28(m,5H),1.10(s,9H)。
实施例2：N-(叔丁基)-4-(环己基氨基)-3-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物2)
Figure BDA0002460671150000981
化合物2的制备：
Figure BDA0002460671150000991
向2-1(80mg，0.21mmol，1.0eq)和2-溴乙醇(40mg，0.32mmol，1.5eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(58mg，0.42mmol，2.0eq)。将所得混合物在100℃下搅拌16hr。LCMS显示发现了75％所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物倒入冷水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色固体。粗产物通过HPLC纯化，得到化合物2(23mg，54umol，26％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.160min，针对C19H30N6O3S计算的质量为422.21，m/z实测423.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.81(t,J＝4.9Hz,2H),3.98(q,J＝5.1Hz,2H),3.69-3.59(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.70(s,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,1H),1.50-1.28(m,5H),1.09(s,9H)。
实施例3：N-环己基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物3)
Figure BDA0002460671150000992
化合物3的制备：
Figure BDA0002460671150001001
将化合物3-1A(10mg，0.13mmol，2.0eq)添加到化合物3-1(20mg，64umol，1.0eq)的吡啶(1mL)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集组分并在真空下除去挥发物。将残余物再悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，获得标题化合物(2.16mg，9.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.356min，针对C16H21N3O3S计算的质量为335.13，m/z实测358.0[M+Na]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),3.03(s,3H),2.65(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.47-1.31(m,5H)。
实施例4：N-环己基-4-(甲基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺(化合物4)
Figure BDA0002460671150001002
化合物4的制备：
Figure BDA0002460671150001003
在25℃和N2下，向4-1(145mg，0.52mmol，1.0eq)和NaN3(102mg，1.56mmol，3.0eq)在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(84mg，1.56mmol，3.00eq)。将混合物加热至130℃保持16h。LCMS显示化合物4-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物添加至EA(35mL)，并用水(30mL)洗涤，然后用盐水(25mL*2)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物4(80mg，0.25mmol，47.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.197min，针对C14H19N5O2S计算的质量为321.15m/z实测321.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.20(m,2H),7.55(br d,J＝9.20Hz,1H),6.65(br d,J＝9.20Hz,1H),3.35(br s,1H),2.92(s,3H),2.00-1.85(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.65-1.50(m,1H),1.36-1.19(m,5H)。
实施例5：N-环己基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物5)
Figure BDA0002460671150001011
化合物5的制备：
Figure BDA0002460671150001012
在20℃和N2下，向5-1(30mg，93umol，1.00eq)在CH3CN(5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(26mg，0.19mmol，2.0eq)和CH3I(20mg，0.14mmol，8.7uL，1.50eq)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的小峰。TCL指示形成了一个新的斑点。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用水(10mL)稀释，并用EA(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。LCMS显示发现了88％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物5(8.84mg，26.4umol，28.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.810min，针对C15H21N5O2S计算的质量为335.14m/z实测335.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝2.00Hz,1H),7.86(br d,J＝7.20Hz,1H),7.78(dd,J＝9.20,2.40Hz,1H),6.84(d,J＝9.20Hz,1H),4.44(s,3H),3.55(br s,1H),3.06(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.50-1.27(m,5H)。
实施例6：N-环己基-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物6)
Figure BDA0002460671150001021
化合物6的制备：
Figure BDA0002460671150001022
在N2下，向6-1(50mg，0.13mmol，1.0eq)和6-1a(28mg，0.17mmol，1.30eq)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(38mg，0.36mmol，2.7eq)和Pd(dppf)Cl2(10mg，13umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，然后添加CH3CN(5mL)，过滤，得到黑褐色液体。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实获得了化合物6(2.06mg，5.5umol，4.2％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.752min，针对C16H22N4O2S计算的质量为334.15m/z实测334.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.34(br s,1H),7.95(d,J＝2.00Hz,1H),7.60(dd,J＝8.80,2.00Hz,1H),6.91(d,J＝8.80Hz,1H),4.13(s,3H),3.11(s,3H),2.60-2.53(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.49-1.26(m,5H)。
实施例7：N-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物7)
Figure BDA0002460671150001031
化合物7的制备：
Figure BDA0002460671150001032
在N2下，向7-1(50mg，0.13mmol，1.0eq)和7-1a(30mg，0.18mmol，1.40eq)在H2O(0.4mL)和二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(10mg，13.2umol，0.1eq)和Na2CO3(42mg，0.40mmol，3.0eq)。将混合物在70℃下搅拌16h。LCMS显示化合物7-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，然后添加CH3CN(5mL)，过滤，得到黑褐色液体。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物7(4.70mg，12.7umol，9.6％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.737min，针对C17H23N3O2S计算的质量为333.15m/z实测333.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J＝8.40,2.00Hz,1H),7.49(d,J＝2.00Hz,1H),6.82(d,J＝9.20Hz,1H),3.90(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.08(s,3H),1.97-1.86(m,2H),1.72-1.53(m,3H),1.43-1.15(m,5H)。
实施例8：N-环己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物8)
Figure BDA0002460671150001041
化合物8的制备：
Figure BDA0002460671150001042
步骤1：2-溴-N-环己基-4-甲基磺酰基-苯胺
在N2下，将8-1(500mg，2.0mmol，1.0eq)和TMSCl(543mg，5.0mmol，0.63mL，2.5eq)和8-1a(235mg，2.4mmol，0.25mL，1.2eq)在DMF(10mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。向该混合物中添加NaBH4(76mg，2.0mmol，1.0eq)，并在0℃下搅拌3h。LCMS显示没有反应物8-1的MS，但检测到一个具有所需MS的主峰。通过添加饱和NaHCO3(30mL)将反应混合物猝灭，并用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到8-2(750mg，2.3mmol，113％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.829min，针对C13H18BrNO2S计算的质量为331.02m/z实测331.9[M+H]+和333.9[M+H+2]+。
步骤2：N-环己基-4-甲基磺酰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
在14℃和N2下，向8-2(390mg，1.2mmol，1.0eq)和8-2a(594mg，2.3mmol，2.00eq)在二氧杂环己烷(7mL)中的混合物中一次性添加AcOK(344mg，3.5mmol，3.00eq)。将该混合物在真空下脱气，并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌16小时。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。TLC显示形成了许多新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到8-3(400mg，0.74mmol，63.1％产率)，其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.931min，针对C19H30BNO4S计算的质量为379.20m/z实测380.1[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-4-甲基磺酰基-苯胺
在N2下，向8-3(80mg，0.21mmol，1.0eq)和8-3a(44mg，0.27mmol，1.3eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.15mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(44mg，0.42mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(16mg，21umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，然后添加CH3CN(5mL)，过滤，得到黑褐色液体。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实获得了化合物8(2.20mg，6.4umol，3.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.835min，针对C17H23N3O2S计算的质量为333.15m/z实测333.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(br d,J＝7.20Hz,1H),8.04(s,1H),7.64(br d,J＝8.00Hz,1H),7.41(br s,1H),6.76(br d,J＝8.80Hz,1H),6.68(s,1H),3.96(s,3H),3.54(br s,1H),3.04(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.50-1.42(m,3H)。
实施例9：N-环己基-4-(甲基磺酰基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(化合物9)和N-环己基-4-(甲基磺酰基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(化合物13)
Figure BDA0002460671150001061
化合物9和化合物13的制备：
Figure BDA0002460671150001062
向化合物9-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)、Cs2CO3(196mg，0.60mmol，4.0eq)和化合物9-2A(26mg，0.38mmol，22uL，2.5eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加CuI(11mg，60umol，0.4eq)。将反应混合物在N2下于120℃加热16小时。LCMS和HPLC显示发现了18％+14％所需化合物(m/z＝320.9；RT：0.743和0.834min)，并且起始材料完全消耗。将反应混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物9(7mg，22umol，15％产率)和化合物13(6mg，19umol，12％产率)。
化合物9：LCMS(ESI)：RT＝0.754min，针对C15H20N4O2S计算的质量为320.13，m/z实测320.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝6.3Hz,2H),7.80(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.05(s,3H),2.01(d,J＝11.5Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.46-1.35(m,2H),1.34-1.23(m,3H)。
化合物13：LCMS(ESI)：RT＝0.830min，针对C15H20N4O2S计算的质量为320.13，m/z实测320.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.73(dd,J＝1.9,8.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.56-3.45(m,1H),3.07(s,3H),2.06(d,J＝11.5Hz,2H),1.79(dd,J＝3.9,9.2Hz,2H),1.71-1.62(m,1H),1.48-1.30(m,5H)。
实施例10：N-环己基-4-(甲基磺酰基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺(化合物10)
Figure BDA0002460671150001071
化合物10的制备：
Figure BDA0002460671150001072
向化合物10-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)、Cs2CO3(392mg，1.2mmol，4.0eq)和化合物10-2a(51mg，0.75mmol，2.5eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加CuI(23mg，0.12mmol，0.4eq)。将反应混合物在N2下于120℃加热16小时。LCMS显示发现了88％所需化合物(m/z＝320.0；RT：0.803min)，并且起始材料完全消耗。将反应混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物10(50mg，0.16mmol，52％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.820min，针对C16H21N3O2S计算的质量为319.14，m/z实测319.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.74-7.68(m,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(t,J＝2.0Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.03(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.46-1.25(m,5H)。
实施例11：N-环己基-2-(1H-咪唑-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(化合物11)
Figure BDA0002460671150001081
化合物11的制备：
Figure BDA0002460671150001082
向化合物11-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)、化合物11-2A(26mg，0.38mmol，2.5eq)和Cs2CO3(196mg，0.60mmol，4.0eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加CuI(15mg，60umol，0.4eq)。将反应混合物在N2下于120℃加热32小时。LCMS显示发现了50％的所需化合物(m/z＝319.9；RT：0.642min)，并且39％的起始材料得到保留。将反应混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过HPLC纯化残余物，得到化合物11(20mg，61umol，40％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.649min，针对C16H21N3O2S计算的质量为319.14，m/z实测319.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.31(s,1H),7.08(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(d,J＝7.5Hz,1H),3.42-3.31(m,1H),3.05(s,3H),1.95(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(d,J＝13.6Hz,2H),1.64(d,J＝13.3Hz,1H),1.44-1.32(m,2H),1.27-1.08(m,3H)。
实施例12：N-环己基-4-(甲基磺酰基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(化合物12)
Figure BDA0002460671150001091
化合物12的制备：
Figure BDA0002460671150001092
向化合物12-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)、Cs2CO3(196mg，0.60mmol，4.0eq)和化合物12-2a(25mg，0.36mmol，2.4eq)在DMSO(2mL)中的混合物中添加CuI(6mg，30umol，0.2eq)和L-脯氨酸(7mg，60umol，0.4eq)。将反应混合物在N2下于120℃加热16小时。LCMS显示发现了所需化合物，并且起始材料得到保留。将反应混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物合并，并通过prep-TLC纯化，得到化合物12(35mg，0.1mmol，34％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.732min，针对C15H2ON4O2S计算的质量为320.13，m/z实测320.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),7.80(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.08(d,J＝7.5Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.05(s,3H),2.00(d,J＝11.0Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65(d,J＝12.5Hz,1H),1.47-1.36(m,2H),1.28(d,J＝11.0Hz,3H)。
实施例13：4-(环己基氨基)-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物14)
Figure BDA0002460671150001101
化合物14的制备：
Figure BDA0002460671150001102
向化合物14-1(30mg，89umol，1.0eq)的DMF(4mL)溶液中添加化合物14-1a(15mg，0.1mmol，10uL，1.5eq)和K2CO3(24.65mg，0.18mmol，2.0eq)。将混合物在微波下于80℃搅拌0.5hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物14(6.13mg，16.8umol，18.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.850min，针对C16H24N6O2S计算的质量为364.17，m/z实测365.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.25(br,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.82(q,J＝7.4Hz,2H),3.64-3.63(m,1H),2.38(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.60(t,J＝7.3Hz,3H),1.51-1.23(m,6H)。
实施例14：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物15)
Figure BDA0002460671150001111
化合物15的制备：
Figure BDA0002460671150001112
向15-1(30mg，89umol，1.0eq)的DMF(4mL)溶液中添加化合物15-1a(12mg，98umol，9uL，1.1eq)和K2CO3(18mg，0.1mmol，1.5eq)。将混合物在微波下于80℃搅拌0.5hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物15(3.06mg，8.1umol，9.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.885min，针对C17H26N6O2S计算的质量为378.18，m/z实测379.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.69-3.58(m,1H),2.38(d,J＝5.0Hz,3H),2.08-1.95(m,4H),1.77-1.68(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.23(m,5H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例15：4-(环己基氨基)-3-(2-(4-氟苯基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物16)
Figure BDA0002460671150001121
化合物16的制备：
Figure BDA0002460671150001122
将化合物16-1(50mg，0.13mmol，1.00eq，HCl)、(4-氟苯基)硼酸(24.4mg，0.17mmol，1.30eq)、DIEA(69.3mg，0.54mmol，93.7uL，4.0eq)和Cu(OAc)2(24.4mg，0.13mmol，1.0eq)的混合物在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在20℃下搅拌20hr。LCMS显示起始材料保留，并且未检测到所需MS信号。添加额外的(4-氟苯基)硼酸(24.4mg，0.17mmol，1.30eq)。将反应在20℃下搅拌16hr。
LCMS显示检测到所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物16(3.10mg，7.1umol，5.3％产率)。1HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.890min，针对C20H23N6SO2F计算的质量为430.16，m/z实测431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.25-8.10(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.76(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.40-7.25(m,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.40-4.25(m,1H),3.65-3.50(m,1H),2.69(d,J＝5.6Hz,3H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.50-1.40(m,4H)。
实施例16：3-(2-环丁基-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物17)
Figure BDA0002460671150001131
化合物17的制备：
Figure BDA0002460671150001132
向化合物17-1(30.0mg，89.2umol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(24.7mg，0.18mmol，2.0eq)和化合物17-2(18.1mg，0.13mmol，12.6uL，1.5eq)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。
通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物17(2.01mg，5.2umol，5.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.900min，针对C18H26N6O2S计算的质量为390.18，m/z实测391.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.42(q,J＝8.3Hz,1H),4.26(q,J＝5.3Hz,1H),3.55(s,1H),2.90-2.79(m,2H),2.67(d,J＝5.3Hz,5H),2.16-1.99(m,4H),1.87-1.77(m,2H),1.66(d,J＝11.5Hz,1H),1.51-1.35(m,5H)。
实施例17：4-(环己基氨基)-3-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物18)
Figure BDA0002460671150001141
化合物18的制备：
Figure BDA0002460671150001142
向搅拌的化合物18-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)和K2CO3(41mg，0.30mmol，2.0eq)在DMF(1mL)中的溶液中添加化合物18-1a(27mg，0.18mmol，19uL，1.2eq)。将所得混合物加热至80℃保持3小时。LCMS显示发现了80％所需化合物，并且起始材料完全消耗。
将混合物冷却。将反应用DMF(2mL)稀释，过滤，得到混合物。通过prep-HPLC纯化该混合物，得到化合物18(30mg，74umol，50％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.879min，针对C19H28N6O2S计算的质量为404.20，m/z实测405.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.56(m,2H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.50-5.39(m,1H),3.64(d,J＝4.3Hz,1H),2.38(d,J＝5.0Hz,3H),2.29(td,J＝6.8,13.4Hz,2H),2.23-2.10(m,2H),1.99(d,J＝9.5Hz,2H),1.90-1.67(m,6H),1.58(s,1H),1.51-1.30(m,5H)。
实施例18：4-(环己基氨基)-3-(2-(2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物19)
Figure BDA0002460671150001151
化合物19的制备：
Figure BDA0002460671150001152
向搅拌的化合物19-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)和K2CO3(41mg，0.30mmol，2.0eq)在DMF(1mL)中的溶液中添加化合物19-1a(34mg，0.18mmol，21uL，1.2eq)。将所得混合物在80℃下加热3小时。通过LCMS监测反应，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却，并用DMF(2mL)稀释，过滤，得到混合物。通过prep-HPLC纯化该混合物，得到化合物19(20mg，42.7umol，29％产率)和19-2粗品(12mg)。粗品19-2通过prep-HPLC再纯化(7mg，11.9umol，7.99％产率，HCl盐)。
化合物19：LCMS(ESI)：RT＝0.879min，针对C21H25FN6O2S计算的质量为444.17，m/z实测405.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.34-7.21(m,3H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.11(s,2H),3.68-3.55(m,1H),2.36(d,J＝5.0Hz,3H),1.92(d,J＝9.5Hz,2H),1.62(s,2H),1.56(d,J＝11.5Hz,1H),1.47-1.35(m,2H),1.34-1.20(m,3H)。
实施例19：3-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物20)
Figure BDA0002460671150001161
化合物20的制备：
Figure BDA0002460671150001162
向20-1(30.0mg，80.5umol，1.0eq，HCl)和K2CO3(44.5mg，0.3mmol，4.0eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加20-2(20.6mg，0.1mmol，14uL，1.5eq)。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完成。过滤该混合物，并用DMF(1mL)洗涤固体。通过prep-HPLC纯化滤液。获得了化合物20(2.07mg，4.8umol，6.0％产率)，其通过LCMS、1H NMR和NOE来确认。LCMS(ESI)：RT＝0.906min，针对C21H26N6O2S计算的质量为426.18，m/z实测427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.47-7.37(m,5H),7.20(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.05(s,2H),3.66-3.58(m,1H),2.36(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.48-1.37(m,2H),1.35-1.25(m,3H)。
获得了化合物20-3(7.54mg，14.6umol，18.1％产率)，其通过LCMS和1H NMR来确认。LCMS(ESI)：RT＝1.029min，针对C28H32N6O2S计算的质量为516.23，m/z实测517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.48-7.37(m,5H),7.35-7.28(m,5H),6.83(d,J＝9.3Hz,1H),5.83(s,2H),4.14(s,2H),3.58-3.50(m,1H),2.59(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.47-1.41(m,3H)。
实施例20：3-(2-丁基四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(化合物21)
Figure BDA0002460671150001171
化合物21的制备：
Figure BDA0002460671150001172
向21-1(50.0mg，0.1mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(41.0mg，0.3mmol，2.0eq)和1-溴丁烷(20.3mg，0.1mmol，16.0uL，1.0eq)。将该混合物在微波条件下于80℃搅拌0.5小时。
LCMS显示23％的21-1得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并且检测到68％的所需化合物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物21(12.91mg，32.9umol，22％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.872min，针对C18H28N6O2S计算的质量为392.20，m/z实测393.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.69(t,J＝7.0Hz,2H),4.23(q,J＝5.4Hz,1H),3.55(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.13-2.01(m,4H),1.88-1.78(m,2H),1.67(d,J＝11.8Hz,1H),1.49-1.36(m,7H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例21：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物22)
Figure BDA0002460671150001181
化合物22的制备：
Figure BDA0002460671150001182
将化合物22-1(50.0mg，0.15mmol，1.0eq)、CH3I(31.6mg，0.22mmol，13.9uL，1.5eq)和K2CO3(41.1mg，0.30mmol，2.0eq)加至微波管中的DMF(2.0mL)中。将密封管在微波下于100℃加热0.5小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到两种产物。获得了化合物22(14.5mg，41.3umol，27.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.773min，针对C15H22N6O2S计算的质量为350.15，m/z实测351.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.43(s,3H),4.27(q,J＝5.5Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.13-2.04(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.67(d,J＝11.8Hz,1H),1.51-1.36(m,5H)。
获得了化合物22-2(2.3mg，6.4umol，4.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.828min，针对C16H24N6O2S计算的质量为364.17，m/z实测365.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(s,3H),3.54(s,1H),2.72(s,6H),2.09(s,2H),1.82(s,2H),1.66(s,1H),1.52-1.40(m,5H)。
实施例22：4-(环己基氨基)-3-(2-(2-氟苯基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物23)
Figure BDA0002460671150001191
化合物23的制备：
Figure BDA0002460671150001192
将化合物23-1(50mg，0.13mmol，1.00eq，HCl)、23-1a(28.1mg，0.2mmol，1.5eq)、DIEA(69.3mg，0.54mmol，93.7uL，4.0eq)和Cu(OAc)2(36.5mg，0.2mmol，1.5eq)的混合物在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在20℃下搅拌20hr。LCMS显示起始材料保留，并且未检测到所需MS信号。添加额外的23-1a(28.1mg，0.2mmol，1.5eq)。将反应在20℃下再搅拌16hr。LCMS显示检测到10％的所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物23(1.90mg，4.4umol，3.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.884min，针对C20H23N6SO2F计算的质量为430.16，m/z实测431.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.55(m,3H),7.55-7.45(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),2.36(d,J＝5.2Hz,3H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.50-1.40(m,5H)。
实施例23：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物24)
Figure BDA0002460671150001201
化合物24的制备：
Figure BDA0002460671150001202
向化合物24-1(10mg，30umol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加24-1a(9mg，36umol，1.2eq)和K2CO3(6mg，45umol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物24(2.09mg，4.1umol，7.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.850min，针对C23H35N7O4S计算的质量为505.25，m/z实测528.1[M+Na]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.51-5.44(m,1H),4.27(s,1H),4.00(s,2H),3.79-3.63(m,2H),3.54(s,1H),2.77-2.69(m,1H),2.67(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.08(d,J＝7.5Hz,2H),1.87-1.79(m,2H),1.71-1.63(m,3H),1.49(s,9H),1.44(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例24：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物25)
Figure BDA0002460671150001211
化合物25的制备：
Figure BDA0002460671150001212
步骤1：3-(对甲苯基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在N2下，向25-1(3.0g，17.3mmol，1.0eq)在吡啶(16mL)中的混合物中一次性添加25-1a(3.96g，20.8mmol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌并搅拌20h。LCMS显示化合物25-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物用水(40mL)稀释，并用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得了呈红色油状物的25-2(5.50g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：3-[5-[2-(环己基氨基)-5-(甲基氨基磺酰基)苯基]四唑-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯
在N2下，向25-2(70mg，0.15mmol，1.2eq)和25-3(50mg，0.13mmol，1.0eq)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(70mg，0.51mmol，4.0eq)。将混合物在80℃下搅拌2.5hr。LCMS显示只有起始材料得到保留。将反应混合物在120℃下继续搅拌16hr。
LCMS显示检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用EA(5mL*4)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC指示发现了52％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR确认了化合物25(14.2mg，28.8umol，22.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.842min，针对C22H33N7O4S计算的质量为491.23m/z实测514.1[M+23]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),5.75-5.66(m,1H),4.60-4.51(m,4H),4.27-4.21(m,1H),3.61-3.52(m,1H),2.68(d,J＝5.6Hz,3H),2.11-2.03(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.51(s,9H),1.48-1.36(m,5H)。
实施例25：4-(环己基氨基)-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物26)
Figure BDA0002460671150001221
化合物26的制备：
Figure BDA0002460671150001231
向26-1(60.0mg，0.2mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(49.3mg，0.4mmol，2.0eq)和2-碘丙烷26-1a(30.3mg，0.2mmol，17.8uL，1.0eq)。在微波条件下，将混合物在80℃下搅拌0.5hr。LCMS显示39％的1得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并检测到55％的所需化合物。通过prep-HPLC纯化反应混合物，得到化合物26(18.86mg，49.8umol，28％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.835min，针对C17H26N6O2S计算的质量为378.18，m/z实测379.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.1Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.19-5.09(m,1H),4.28(q,J＝5.3Hz,1H),3.55(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.15-2.02(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.73(d,J＝6.6Hz,6H),1.66(d,J＝11.9Hz,1H),1.52-1.36(m,5H)。
实施例26：4-(环己基氨基)-3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物27)
Figure BDA0002460671150001232
化合物27的制备：
Figure BDA0002460671150001241
向27-1(60.0mg，0.2mmol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(49.3mg，0.4mmol，2.0eq)和27-1a(24.4mg，0.2mmol，19.4uL，1.0eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示35％的27-1得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并检测到40％的所需化合物。通过prep-HPLC纯化该混合物，得到化合物27(6.53mg，16.6umol，9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.863min，针对C18H28N6O2S计算的质量为392.20，m/z实测393.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.27(s,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.50(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(q,J＝5.4Hz,1H),3.54(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.50-2.40(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.67(d,J＝12.0Hz,1H),1.53-1.35(m,5H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例27：4-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物28)
Figure BDA0002460671150001242
化合物28的制备：
Figure BDA0002460671150001251
向搅拌的化合物28-1(200mg，0.60mmol，1.0eq)和K2CO3(247mg，1.78mmol，3.0eq)在DMF(4mL)中的溶液中添加化合物28-1a(251mg，0.95mmol，1.6eq)。将所得混合物加热至80℃保持16h。
LCMS显示发现了58％的所需化合物，并且35％的起始材料得到保留。将所得混合物在100℃下加热16hr。LCMS显示发现了58％的所需化合物，并且35％的起始材料得到保留。将混合物冷却，并倒入水(8mL)中，并搅拌5min。用乙酸乙酯(8mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(8mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过急骤柱色谱法纯化，得到产物(160mg，0.28mmol，47％产率)。该产物(30mg)通过prep-HPLC再纯化，得到化合物28(9.64mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.880min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.26，m/z实测542.1[M+23]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),4.26-4.20(m,2H),3.54(s,1H),3.08(s,2H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.35-2.16(m,4H),2.08(d,J＝8.8Hz,2H),1.81(d,J＝5.0Hz,2H),1.67(d,J＝10.5Hz,1H),1.50(s,9H),1.48-1.34(m,5H)。
实施例28：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物29)
Figure BDA0002460671150001261
化合物29的制备：
Figure BDA0002460671150001262
向搅拌的化合物29-1(50mg，0.15mmol，1.0eq)和K2CO3(62mg，0.45mmol，3.0eq)在DMF(1mL)中的溶液中添加化合物29-1a(45mg，0.18mmol，1.2eq)。将所得混合物在100℃下加热16hr。
LCMS显示发现了66％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却，并用DMF(2mL)稀释，并过滤。通过prep-HPLC纯化滤液，得到化合物29(20mg，46umol，31％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.687min，针对C20H25N7O2S计算的质量为427.18，m/z实测428.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.88-8.53(m,3H),7.86-7.66(m,3H),7.36(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(s,2H),4.22(s,1H),3.52(s,1H),2.65(d,J＝4.5Hz,3H),2.05(s,2H),1.77(s,2H),1.59(s,3H),1.42(d,J＝9.3Hz,5H)。
实施例29：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物30)
Figure BDA0002460671150001271
化合物30的制备：
Figure BDA0002460671150001272
将30-1(130mg，0.25mmol，1.0eq)在HCl/二氧杂环己烷(3mL)中的溶液在20℃下搅拌1h。LCMS显示发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。浓缩该混合物，得到产物(130mg粗品)。该产物(100mg)直接使用而无需进一步纯化。该产物(30mg)通过prep-HPLC纯化，得到化合物30(11.26mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.655min，针对C19H29N7O2S计算的质量为419.21，m/z实测420.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51-9.06(m,2H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),5.39-5.28(m,1H),3.62(s,1H),3.48-3.44(m,2H),3.19(s,2H),2.47-2.31(m,7H),2.00(d,J＝9.3Hz,2H),1.71(s,2H),1.59(s,1H),1.52-1.26(m,5H)。
实施例30：3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物31)
Figure BDA0002460671150001281
化合物31的制备：
Figure BDA0002460671150001282
步骤1：4-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物31-1(300mg，0.89mmol，1.0eq)和化合物31-1a(353mg，1.34mmol，1.5eq)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(247mg，1.78mmol，2.0eq)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用DCM(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到31-2(410mg，78％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.892min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.26，m/z实测542.3[M+Na]+。
步骤2：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
将化合物31-2(410mg，0.79mmol，1.0eq)在二氧杂环己烷/HCl(8mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，获得31-3(350mg，97％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.646min，针对C19H29N7O2S计算的质量为419.21，m/z实测420.2[M+H]+。
步骤3：3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
在0℃下，向化合物31-3(40mg，88umol，1.0eq，HCl)和TEA(27mg，0.26mmol，3.0eq)在DCM(1.5mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(6.9mg，88umol，1.0eq)的DCM(0.5mL)溶液。使反应混合物升温至20℃，并在20℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物31(14.47mg，36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.747min，针对C21H31N7O3S计算的质量为461.22，m/z实测462.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.30-5.15(m,1H),4.39(d,J＝12.3Hz,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.76-3.57(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.42-2.24(m,4H),2.17-1.85(m,8H),1.80-1.65(m,2H),1.58(br s,1H),1.53-1.20(m,6H)。
实施例31：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物32)
Figure BDA0002460671150001301
化合物32的制备：
Figure BDA0002460671150001302
在0℃下，向化合物32-1(40mg，88umol，1.0eq，HCl)和TEA(27mg，0.26mmol，3.0eq)在DCM(1.5mL)中的溶液中逐滴加入MsCl(10mg，88umol，1.0eq)的DCM(0.5mL)溶液。使反应混合物升温至20℃，并在20℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物32(19.06mg，44％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.774min，针对C20H31N7O4S2计算的质量为497.19，m/z实测498.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.75-7.51(m,2H),7.35-7.15(m,1H),7.13-6.95(m,1H),5.25-5.05(m,1H),3.74-3.54(m,3H),3.15-3.05(m,2H),2.95(s,3H),2.38(s,3H),2.28-2.10(m,3H),2.10-1.90(m,2H),1.83-1.56(m,3H),1.55-1.17(m,6H)。
实施例32：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物33)
Figure BDA0002460671150001311
化合物33的制备：
Figure BDA0002460671150001312
在N2下，化合物33-1(40mg，88umol，1.0eq，HCl)、化合物33-1A(21mg，0.13mmol，1.5eq)和Pd2(dba)3(4.0mg，4.4umol，0.05eq)、Xantphos(7.6mg，13umol，0.15eq)、Cs2CO3(86mg，0.26mmol，3.0eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物33(5.12mg，11％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.685min，针对C24H32N8O2S计算的质量为496.24，m/z实测497.2[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.56-8.30(m,1H),8.28-8.00(m,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.26(q,J＝5.4Hz,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,2H),3.60-3.48(m,1H),3.19-3.06(m,2H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.56-2.42(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.71-1.66(m,1H),1.52-1.24(m,5H)。
实施例33：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物34)
Figure BDA0002460671150001321
化合物34的制备：
Figure BDA0002460671150001322
向化合物34-1(50.0mg，0.15mmol，1.0eq)和化合物34-2(45.5mg，0.22mmol，24.9uL，1.5eq)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(193.7mg，0.59mmol，4.0eq)和CuI(11.3mg，59.4umol，0.4eq)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物，其通过prep-HPLC纯化，得到化合物34(6.48mg，15.1umol，10.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.839min，针对C20H24N6O2S计算的质量为412.17，m/z实测413.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.48(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.34-7.24(m,4H),7.22-7.15(m,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),3.57(s,1H),3.20(s,3H),2.11(d,J＝10.8Hz,2H),1.88(d,J＝8.5Hz,2H),1.71(d,J＝10.5Hz,1H),1.58-1.52(m,1H),1.49-1.28(m,4H)。
实施例34：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物35)
Figure BDA0002460671150001331
化合物35的制备：
Figure BDA0002460671150001332
将化合物35-1(0.31g，0.61mmol，1.0eq)在HCl/二氧杂环己烷(4M，4mL，26.1eq)中的混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示发现了所需化合物。TLC显示发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩，得到粗品化合物35(0.23g，0.52mmol，84.9％产率，HCl)。残余物直接使用而无需进一步纯化。粗产物(15.0mg)通过prep-HPLC纯化，得到标题化合物(2.60mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.643min，针对C18H27N7O2S计算的质量为405.19，m/z实测406.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.68(s,1H),8.42(s,1H),7.71-7.45(m,2H),7.30(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(s,1H),3.85(s,2H),3.46(d,J＝15.6Hz,2H),2.72-2.57(m,2H),2.36(s,3H),1.99(s,2H),1.70(s,2H),1.58(s,1H),1.49-1.27(m,5H)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.96-5.89(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.70-3.61(m,3H),2.81-2.74(m,2H),2.51(s,3H),2.14-2.04(m,2H),1.82(dd,J＝4.5,8.8Hz,2H),1.67(s,1H),1.57-1.37(m,5H)。
实施例35：4-(环己基氨基)-3-(2-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物36)
Figure BDA0002460671150001341
化合物36的制备：
Figure BDA0002460671150001342
向化合物36-1(30mg，73.9umol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(20.5mg，0.15mmol，2.0eq)和化合物36-2(18.9mg，0.11mmol，11.1uL，1.5eq)。在N2气氛下，将混合物在80℃下搅拌2hr。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物，其通过prep-HPLC纯化，得到化合物36(2.48mg，5.3umol，7.2％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.659min，针对C21H33N7O2S计算的质量为447.60，m/z实测448.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.24(q,J＝5.4Hz,1H),3.59-3.41(m,2H),3.14-3.05(m,1H),3.01-2.87(m,2H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.63-2.52(m,3H),2.07(d,J＝5.3Hz,2H),1.81(s,2H),1.64(s,1H),1.51-1.29(m,5H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例36：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-苯基吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物37)
Figure BDA0002460671150001351
化合物37的制备：
Figure BDA0002460671150001352
向化合物37-1(30mg，73.9umol，1.0eq)和化合物37-2(18.0mg，0.15mmol，2.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(38.2mg，0.30mmol，51.5uL，4.0eq)和Cu(OAc)2(20.1mg，0.11mmol，1.5eq)。在O2气氛下，将混合物在20℃下搅拌16hr。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物37(4.9mg，10.2umol，13.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.912min，针对C24H31N7O2S计算的质量为481.23，m/z实测482.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.30(s,2H),6.82-6.74(m,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,2H),5.65(d,J＝3.3Hz,1H),4.20(d,J＝5.5Hz,1H),4.06-3.93(m,2H),3.74(q,J＝7.9Hz,1H),3.62(dt,J＝4.1,8.7Hz,1H),3.48(s,1H),2.94-2.85(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.65(d,J＝5.5Hz,3H),2.02(s,2H),1.77(s,2H),1.63(s,1H),1.45-1.27(m,5H)。
实施例37：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-苯基哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物38)
Figure BDA0002460671150001361
化合物38的制备：
Figure BDA0002460671150001362
向化合物38-1(50.0mg，0.12mmol，1.0eq)和化合物38-2(43.6mg，0.36mmol，3.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(61.6mg，0.47mmol，83.3uL，4.0eq)和Cu(OAc)2(32.5mg，0.18mmol，1.5eq)。在O2气氛下，将混合物在25℃下搅拌16hr。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物，其通过prep-HPLC纯化，得到化合物38(9.24mg，18.6umol，15.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.845min，针对C25H33N7O2S计算的质量为495.24，m/z实测496.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.93(tt,J＝5.0,10.0Hz,1H),4.28(q,J＝5.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,2H),3.54(s,1H),3.12-3.01(m,2H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.54-2.42(m,4H),2.08(d,J＝9.3Hz,2H),1.87-1.78(m,2H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H),1.50-1.34(m,5H)。
实施例38：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物39)
Figure BDA0002460671150001371
化合物39的制备：
Figure BDA0002460671150001372
在0℃下，向39-1(40.0mg，0.1mmol，1.0eq，HCl)和Cs2CO3(104.9mg，0.3mmol，3.0eq)在CH3CN(3.0mL)中的混合物中添加39-2(29.9mg，0.1mmol，1.2eq)。将所得混合物在15℃下搅拌20h。
LCMS显示存在16％的所需化合物，并且66％起始材料得到保留。添加额外的39-2(60mg)。将混合物在15℃下搅拌20h。LCMS和HPLC显示反应完成。过滤该混合物，并用DMF(1mL)洗涤固体。通过prep-HPLC纯化滤液。获得了化合物39(2.20mg，5.3umol，4.9％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.828min，针对C16H21F3N6O2S计算的质量为418.14，m/z实测419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),5.34-5.28(m,2H),4.25(q,J＝5.3Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),2.68(d,J＝5.5Hz,3H),2.08(d,J＝10.3Hz,2H),1.86-1.78(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.53-1.36(m,5H)。
获得了化合物39-3(6.43mg，12.8umol，12.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.910min，针对C18H22F6N6O2S计算的质量为500.14，m/z实测501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(q,J＝7.6Hz,2H),3.76(q,J＝8.7Hz,2H),3.61-3.51(m,1H),2.92(s,3H),2.09-2.07(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.69-1.67(m,1H),1.53-1.35(m,5H)。
实施例39：4-(环己基氨基)-3-(2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物40)
Figure BDA0002460671150001381
化合物40的制备：
Figure BDA0002460671150001391
向40-1(40.0mg，0.1mmol，1.0eq，HCl)和K2CO3(44.5mg，0.3mmol，3.0eq)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加40-1a(16.3mg，0.1mmol，1.2eq)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。过滤该混合物，并用DMF(1mL)洗涤固体。通过HPLC检查滤液。通过prep-HPLC纯化滤液。获得了化合物40(4.48mg，11.7umol，10.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.779min，针对C16H23FN6O2S计算的质量为382.16，m/z实测383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(q,J＝5.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(t,J＝4.5Hz,1H),5.14(t,J＝4.5Hz,1H),5.09-5.04(m,1H),4.95(t,J＝4.5Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),2.37(d,J＝4.8Hz,3H),2.03-1.95(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.51-1.32(m,5H)。
实施例40：4-(环己基氨基)-3-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物41)
Figure BDA0002460671150001392
化合物41的制备：
Figure BDA0002460671150001401
向41-1(40.0mg，0.1mmol，1.0eq，HCl)和K2CO3(59.3mg，0.4mmol，4.0eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加41-2(30.4mg，0.2mmol，20uL，1.5eq)。将所得混合物在N2下于40℃搅拌17h。
通过LCMS监测反应。过滤该混合物，并用DMF(1mL)洗涤固体，并通过HPLC检查。通过prep-HPLC纯化滤液。获得了化合物41(6.61mg，14.9umol，13.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.868min，针对C21H25FN6O2S计算的质量为444.17，m/z实测445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.30-7.20(m,3H),7.02(d,J＝9.3Hz,1H),6.05(s,2H),3.66-3.57(m,1H),2.35(d,J＝5.0Hz,3H),1.97-1.89(m,2H),1.65(td,J＝3.2,6.1Hz,2H),1.60-1.52(m,1H),1.47-1.36(m,2H),1.35-1.22(m,3H)。
获得了化合物41-3(6.72mg，12.2umol，11.3％产率)，其通过LCMS和1H NMR来确认。LCMS(ESI)：RT＝0.988min，针对C28H30F2N6O2S计算的质量为552.21，m/z实测553.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝1.9,8.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝5.6,8.2Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),6.06(s,2H),4.06(s,2H),3.69-3.59(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.65(dd,J＝3.5,8.8Hz,2H),1.60-1.52(m,1H),1.47-1.37(m,2H),1.36-1.25(m,3H)。
实施例41：3-(2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物42)
Figure BDA0002460671150001411
化合物42的制备：
Figure BDA0002460671150001412
向化合物42-1(30mg，68umol，1eq，HCl)的DCM(3mL)溶液中添加TEA(17mg，0.17mmol，24uL，2.5eq)。然后向混合物中添加乙酰氯(6mg，81umol，6uL，1.2eq)。将溶液在10℃下搅拌0.5hr。
通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物42(9.21mg，20.6umol，30.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.722min，针对C20H29N7O3S计算的质量为447.21，m/z实测448.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.59(br,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.65-5.44(m,1H),4.39-3.71(m,5H),3.58-3.44(m,1H),2.91-2.59(m,5H),2.23-2.03(m,5H),1.89-1.76(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.48-1.35(m,5H)。
实施例42：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物43)
Figure BDA0002460671150001421
化合物43的制备：
Figure BDA0002460671150001422
向化合物43-1(30mg，68umol，1eq，HCl)的DCM(3mL)溶液中添加TEA(17mg，0.17mmol，24uL，2.5eq)。然后向混合物中添加甲磺酰氯(9mg，81umol，6uL，1.2eq)。将溶液在10℃下搅拌0.5hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物43(3.71mg，7.7umol，11.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.754min，针对C19H29N7O4S2计算的质量为483.17，m/z实测484.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),5.61-5.54(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.59-3.50(m,1H),2.95(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.68-2.66(m,3H),2.13-2.03(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.51-1.41(m,5H)。
实施例43：4-(环己基氨基)-3-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物44)
Figure BDA0002460671150001431
化合物44的制备：
Figure BDA0002460671150001432
向化合物44-1(30.0mg，89.2umol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(24.7mg，0.18mmol，2.0eq)和化合物44-2(16.7mg，0.13mmol，9.5uL，1.5eq)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。
通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物44(6.16mg，16.2umol，18.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.725min，针对C16H24N6O3S计算的质量为380.16，m/z实测381.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.88-4.80(m,2H),4.33-4.24(m,3H),3.54(s,1H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.30(t,J＝6.3Hz,1H),2.08(d,J＝8.0Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.67(d,J＝12.3Hz,1H),1.52-1.35(m,5H)。
实施例44：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(吡啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物45)
Figure BDA0002460671150001441
化合物45的制备：
Figure BDA0002460671150001442
将化合物45-1(50mg，0.13mmol，1.0eq，HCl)、45-1a(33mg，0.27mmol，2.0eq)和Cu2O(1mg，6.70umol，0.05eq)在DMSO(3mL)中的溶液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在100℃下搅拌20hr。LCMS显示检测到约60％的所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物45(2.30mg，5.6umol，4.2％产率)。HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝2.779min，针对C19H23N7SO2计算的质量为413.16，m/z实测414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.85(s,1H),8.75-8.50(m,2H),7.80(dd,J＝8.0Hz,4.8Hz,1H),7.71(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.40-7.25(m,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.25(m,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),3.65-3.50(m,1H),2.41(d,J＝4.8Hz,3H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.50-1.40(m,4H)。
实施例45：4-(环己基氨基)-3-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物46)和4-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物47)
Figure BDA0002460671150001451
化合物46和化合物47的制备：
Figure BDA0002460671150001452
向搅拌的46-1(30mg，66umol，1.0eq，HCl)和K2CO3(18.2mg，0.13mmol，2.0eq)在DMF(1mL)中的溶液中添加化合物46-2a(11mg，66umol，7uL，1.0eq)。将所得混合物在80℃下加热5hr。通过LCMS监测反应。将反应混合物倒入水(3mL)中，并将所得混合物搅拌5min。用乙酸乙酯(3mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(3mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物46(6mg，13umol，20％产率)和化合物47(1.49mg，3umol，5％产率)。
化合物46：LCMS(ESI)：RT＝0.647min，针对C22H35N7O2S计算的质量为461.26，m/z实测462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.71(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),4.72(quin,J＝7.5Hz,1H),4.24(q,J＝5.3Hz,1H),3.52(s,1H),3.03(d,J＝11.5Hz,2H),2.84(td,J＝6.5,13.1Hz,1H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.48-2.37(m,2H),2.33(d,J＝3.3Hz,4H),2.08(d,J＝8.5Hz,2H),1.87-1.75(m,2H),1.66(s,1H),1.51-1.33(m,5H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H)。
化合物47：LCMS(ESI)：RT＝0.8648min，针对C23H35N7O4S计算的质量为505.25，m/z实测528.1[M+23]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),5.01-4.89(m,2H),4.34-4.16(m,3H),3.53(s,1H),3.13(t,J＝11.2Hz,2H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.35-2.20(m,4H),2.07(d,J＝9.3Hz,2H),1.81(s,2H),1.65(s,1H),1.50-1.39(m,5H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例46：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺(化合物48)
Figure BDA0002460671150001461
化合物48的制备：
Figure BDA0002460671150001462
步骤1：2-(环己基氨基)-N'-羟基-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯甲脒
向化合物48-1(100mg，0.34mmol，1.0eq)和羟胺(118mg，1.7mmol，5.0eq，HCl)在EtOH(4mL)中的溶液中添加Na2CO3(181mg，1.7mmol，5.0eq)，然后在80℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。
合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得48-2(90mg，81％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.604min，针对C14H22N4O3S计算的质量为326.14，m/z实测326.9[M+H]+。
步骤2：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
将乙酰氯(11mg，0.13mmol，1.1eq)添加到化合物48-2(40mg，0.12mmol，1.0eq)的吡啶(1mL)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。通过prep-高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物48(12.18mg，28％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.242min，针对C16H22N4O3S计算的质量为350.14，m/z实测351.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),4.23(q,J＝5.2Hz,1H),3.62-3.48(m,1H),2.68-2.63(m,6H),2.12-2.02(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.51-1.34(m,5H)。
实施例47：3-(2-(1-乙酰基杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物49)
Figure BDA0002460671150001471
化合物49的制备：
Figure BDA0002460671150001481
在15℃和N2下，向49-1(25mg，58umol，1eq，HCl)和Et3N(24mg，0.23mmol，33uL，4eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加49-1a(9mg，0.12mmol，9uL，2eq)。将混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示化合物1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。HPLC显示形成了64％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物49(2.13mg，4.7umol，8.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.709min，针对C19H27N7O3S计算的质量为433.19m/z实测434.1[M+H]+和456.1[M+23]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.00Hz,1H),7.66(dd,J＝8.80,2.00Hz,1H),7.60(br s,1H),7.27(br s,1H),7.05(d,J＝9.20Hz,1H),6.02-5.87(m,1H),4.78(t,J＝8.80Hz,1H),4.66-4.56(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.37-4.27(m,1H),2.37(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.85(s,3H),1.74-1.64(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.50-1.31(m,5H)。
实施例48：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(甲基磺酰基)杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物50)
Figure BDA0002460671150001491
化合物50的制备：
Figure BDA0002460671150001492
在15℃和N2下，向50-1(25mg，58umol，1eq，HCl)和Et3N(24mg，0.23mmol，33uL，4eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加50-1a(70mg，0.61mmol，47uL，10.5eq)。将混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示化合物50-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。HPLC显示形成了54％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物50(4.39mg，9.4umol，16.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.749min，针对C18H27N7O4S2计算的质量为469.16m/z实测470.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.00Hz,1H),7.66(dd,J＝8.80,2.00Hz,1H),7.59-7.46(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.06(d,J＝8.80Hz,1H),6.04-5.95(m,1H),4.59-4.41(m,4H),3.70-3.60(m,1H),3.17(s,3H),2.38(d,J＝4.40Hz,3H),2.02-1.94(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.51-1.30(m,5H)
实施例49：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-苯基杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物51)
Figure BDA0002460671150001501
化合物49的制备：
Figure BDA0002460671150001502
在N2下，向51-1(50mg，0.12mmol，1eq，HCl)和DIPEA(60mg，0.47mmol，4eq)在DCM(1.5mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(21mg，0.12mmol，1eq)和51-1a(29mg，0.23mmol，2eq)。将混合物在20℃下搅拌50h。LCMS显示24％的化合物51-1得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并且检测到40％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用水(5mL)稀释，并用EA(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC指示形成了35％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1HNMR证实该产物是化合物51(2.04mg，4.3umol，3.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.885min，针对C23H29N7O2S计算的质量为467.21m/z实测468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.00Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.34-7.27(m,2H),6.91-6.78(m,2H),6.59(d,J＝8.00Hz,2H),5.93-5.83(m,1H),4.56(t,J＝8.00Hz,,2H),4.50-4.43(m,2H),4.35-4.28(m,1H),3.53(brs,1H),2.66(d,J＝5.20Hz,3H),2.05-1.96(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.45-1.28(m,5H)。
实施例50：4-(环己基氨基)-3-(2-(1-异丙基杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物52)
Figure BDA0002460671150001511
化合物52的制备：
Figure BDA0002460671150001512
在N2下，向52-1(30mg，70umol，1eq，HCl)和K2CO3(39mg，0.28mmol，4eq)在CH3CN(2mL)中的混合物中一次性添加52-1a(18mg，0.10mmol，1.5eq)。将混合物在40℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料得到保留，并且未检测到所需MS。将反应混合物添加到DMF(1mL)中，并加热至60℃保持2h。LCMS显示30％的化合物52-1得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并且检测到25％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩以除去CH3CN。将残余物用水(3mL)稀释，并用EA(5mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1HNMR证实该产物是化合物52(3.55mg，8.2umol，11.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.663min，针对C20H31N7O2S计算的质量为433.23m/z实测434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.39(br s,1H),8.60(br s,1H),7.75(br d,J＝8.40Hz,2H),6.84(brd,J＝8.40Hz,1H),6.17(br s,1H),4.96(br s,2H),4.48(br s,2H),3.67(br s,1H),3.54(br s,1H),2.65(br s,3H),2.10-2.04(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.69-1.66(m,1H),1.51-1.40(m,11H)。
实施例51：3-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物53)
Figure BDA0002460671150001521
化合物53的制备：
Figure BDA0002460671150001522
步骤1：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
向化合物53-1(0.26g，500umol，1eq)在DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(1M，2mL，4.0eq)。将混合物在15℃下搅拌1h。粗品LCMS显示检测到95％的所需产物。将反应混合物减压浓缩，得到呈浅黄色固体的残余物。将残余物用MeOH(5mL)和水(5mL)稀释，并减压除去大部分MeOH，将剩余的水层冻干，得到化合物53-2(210mg，460umol，92％产率，HCl)。20mg固体通过prep-HPLC纯化，得到53-2(2.19mg)。LCMS(ESI)：RT＝2.089min，针对C19H29N7O2S计算的质量为419.54，m/z实测420.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ1.23-2.27(m,16H),2.33-2.58(m,4H),2.90(s,1H),3.36-3.52(m,3H),3.65(br s,1H),4.29(brs,1H),5.04-5.46(m,2H),7.01(br d,J＝9.29Hz,1H),7.72(br d,J＝7.03Hz,1H),8.58(s,1H)。
步骤2：3-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
在0℃下，向化合物53-2(30mg，65.8umol，1eq，HCl)和TEA(20.0mg，197umol，27.5uL，3eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加Ac2O(6.7mg，65.8umol，6.2uL，1eq)，并搅拌15min。
将混合物在15℃下搅拌1h。粗品LCMS显示检测到85％的所需产物。将反应混合物用水(10mL)猝灭，并用DCM(10mL*4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的残余物(25mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物53(2.41mg，5.1umol，7.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.047min，针对C21H31N7O3S计算的质量为461.58，m/z实测462.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,t＝80℃)δ1.29-1.54(m,6H),1.57-1.76(m,4H),1.79-1.93(m,1H),1.95-2.07(m,5H),2.23-2.36(m,1H),2.44(s,4H),3.27-3.51(m,1H),3.59-3.80(m,2H),4.88-5.17(m,1H),6.89-7.05(m,2H),7.48(br d,J＝7.53Hz,1H),7.67(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),8.44(d,J＝2.26Hz,1H)。
实施例52：3-(2-(杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物54)
Figure BDA0002460671150001531
化合物54的制备：
Figure BDA0002460671150001541
向54-1(12mg，24.4umol，1.0eq)在MeOH(1mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，3mL，492eq)。将反应混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。HPLC显示形成了92％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物54(4.30mg，10.1umol，41.2％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.646min，针对C17H25N7O2S计算的质量为391.18m/z实测392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96-9.57(m,2H),8.43(d,J＝2.40Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.60-7.42(m,1H),7.36-7.22(m,1H),7.07(d,J＝9.20Hz,1H),6.15-6.02(m,1H),4.61-4.51(m,4H),3.67-3.63(m,1H),2.37(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.50-1.29(m,5H)。
实施例53：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(嘧啶-5-基)苯磺酰胺(化合物55)
Figure BDA0002460671150001542
化合物55的制备：
Figure BDA0002460671150001551
向化合物55-1(50.0mg，0.13mmol，1.0eq)和化合物2(30.2mg，0.19mmol，1.5eq)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中添加H2O(0.5mL)、Pd(dppf)Cl2(9.3mg，12.7umol，0.1eq)和Na2CO3(26.9mg，0.25mmol，2.0eq)。在N2气氛下，将混合物在90℃下搅拌16小时。
LCMS显示发现了所需化合物。将反应通过Celite过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物55(5.25mg，14.7umol，11.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.695min，针对C17H22N4O2S计算的质量为346.15，m/z实测347.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.28(s,1H),8.82(s,2H),7.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.34(q,J＝5.3Hz,1H),3.99(d,J＝7.5Hz,1H),3.43-3.32(m,1H),2.68(d,J＝5.5Hz,3H),2.04-1.97(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.45-1.32(m,2H),1.29-1.06(m,4H)。
实施例54：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺(化合物56)
Figure BDA0002460671150001552
化合物56的制备：
Figure BDA0002460671150001561
向化合物56-1(50.0mg，0.13mmol，1.0eq)和化合物56-2(21.8mg，0.19mmol，1.5eq)在H2O(0.5mL)中的溶液中添加THF(3.0mL)、Pd(dppf)Cl2(9.3mg，12.7umol，0.1eq)和Na2CO3(26.9mg，0.25mmol，2.0eq)。在N2气氛下，将混合物在70℃下搅拌16小时。
LCMS显示发现了所需化合物。将反应通过Celite过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物56(2.51mg，7.2umol，5.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.793min，针对C17H22N4O2S计算的质量为346.15，m/z实测347.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.76(d,J＝6.8Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,2H),7.72(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.16(t,J＝4.9Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),4.20(q,J＝5.4Hz,1H),3.56(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.07(d,J＝5.5Hz,2H),1.85-1.76(m,2H),1.67(d,J＝11.5Hz,1H),1.53-1.36(m,5H)。
实施例55：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(化合物57)
Figure BDA0002460671150001562
化合物57的制备：
Figure BDA0002460671150001571
向化合物57-1(50mg，0.13mmol，1eq)的二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.15mL)溶液中添加化合物57-1a(27mg，0.16mmol，1.3eq)、Na2CO3(27mg，0.25mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(9mg，12.7umol，0.1eq)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌4hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。将反应溶液减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物57(2.06mg，5.9umol，4.7％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.784min，针对C17H24N4O2S计算的质量为348.16，m/z实测349.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.5Hz,1H),4.15(q,J＝5.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.58-3.46(m,1H),2.64(d,J＝5.5Hz,3H),2.08-2.01(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.51-1.36(m,5H)。
实施例56：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯磺酰胺(化合物58)
Figure BDA0002460671150001572
化合物58的制备：
Figure BDA0002460671150001581
步骤1：3-溴-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
向化合物58-1(1.0g，3.7mmol，1.0eq)的DCM(8mL)溶液中添加MeNH2(2M，3.7mL，2.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。用水(15mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*2)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物(950mg，97％产率)。
步骤2：3-溴-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
将化合物58-2(950mg，3.54mmol，1.0eq)和化合物58-2A(879mg，8.86mmol，1.0mL，2.5eq)在DMSO(6mL)中的溶液在140℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。用水(20mL)稀释该混合物，并用EA(40mL*2)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，98％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.801min，针对C13H19BrN2O2S计算的质量为347.27，m/z实测348.9[M+H]+。
步骤3：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
将化合物58-3(230mg，0.662mmol，1.0eq)、化合物58-3A(252mg，0.993mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(24mg，33umol，0.05eq)和AcOK(130mg，1.32mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(4mL)中的溶液加热至95℃，并在N2下于95℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(20mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(240mg，92％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.886min，针对C19H31BN2O4S计算的质量为394.34，m/z实测395.1[M+H]+。
步骤4：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
将二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的化合物58-4(50mg，0.13mmol，1.0eq)、化合物58-4A(21mg，0.13mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(4.6mg，6.3umol，0.05eq)和Na2CO3(27mg，0.26mmol，2.0eq)脱气，然后在N2下于100℃搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(25mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。
收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(5mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物58(2.13mg，4.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.740min，针对C16H23N5O2S计算的质量为349.45，m/z实测350.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),4.18(s,3H),3.56-3.44(m,1H),2.63(d,J＝5.5Hz,3H),2.11-2.00(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.50-1.28(m,5H)。
实施例57：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59)和3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物60)
Figure BDA0002460671150001601
化合物59和化合物60的制备：
Figure BDA0002460671150001602
步骤1：3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将化合物59-1(3.50g，17.57mmol，1.0eq)溶解在MeOH(150mL)中并冷却至0℃，添加NaBH4(731.1mg，19.3mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在15℃下搅拌16h。粗品LCMS显示检测到所需产物MS值。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(30mL)猝灭，然后用DCM(50mL*4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物59-2(1.80g，8.94mmol，50.9％产率)，让其静置凝固。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.58(m,12H),1.74(m,1H),1.88(s,1H),2.94-3.16(m,2H),3.55(br s,1H),3.64-3.82(m,2H)。
步骤2：3-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将化合物59-2(1.0g，4.97mmol，1.0eq)、4-甲基苯磺酰氯(995mg，5.22mmol，1.05eq)和TEA(1.01g，9.94mmol，1.38mL，2.00eq)在DCM(50.00mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。然后添加DMAP(60.7mg，0.50mmol，0.10eq)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后将混合物在15℃下搅拌16h。粗品LCMS显示检测到所需产物MS值。将反应混合物用水(35mL)猝灭并用DCM(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物59-3(0.5g，1.41mmol，28.3％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.47(m,11H)1.67-1.86(m,3H)2.43(s,3H)3.14-3.45(m,3H)3.54(d,J＝13.01Hz,1H)4.44(s,1H)7.33(d,J＝7.94Hz,2H)7.79(d,J＝8.16Hz,2H)。
步骤3：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物59)和3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物60)
将化合物59-3a(0.05g，0.15mmol，1.0eq)、化合物59-3(63.4mg，0.18mmol，1.2eq)和K2CO3(82.2mg，0.59mmol，4.0eq)加至微波管中的DMF(2mL)中。将密封管在微波下于80℃加热1h。然后将密封管在微波下于120℃加热1h。TLC指示化合物3完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物过滤。将滤液用水(15ml)猝灭，并用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物59(4.33mg，8.0umol，5.4％产率)和化合物60(5.47mg，10.5umol，7.1％产率)。
化合物59：LCMS(ESI)：RT＝2.405min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.66，m/z实测464.0[M-55]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.57(m,17H),1.66(s,1H),1.83-1.93(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.09(s,2H),2.67(d,J＝5.52Hz,3H),3.22-3.48(m,2H),3.53(brs,1H),4.23(s,1H),4.29-4.51(m,1H),4.66(d,J＝12.55Hz,1H),4.77-4.99(m,2H),6.82(d,J＝9.03Hz,1H),7.70-7.75(m,1H),7.80(s,1H)8.62(br s,1H)。
化合物60：LCMS(ESI)：RT＝2.485min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.66，m/z实测464.0[M-55]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,14H),1.69(s,2H),1.81(s,2H),1.91-2.16(m,3H),2.27(s,1H),2.40(s,1H),2.66(d,J＝5.27Hz,3H),3.05(s,1H),3.53(br s,2H),4.00(d,J＝13.05Hz,1H),4.15-4.55(m,2H),4.85(s,1H),6.81(d,J＝9.03Hz,1H),7.72(d,J＝7.78Hz,1H),7.83(d,J＝6.27Hz,1H),8.61(br s,1H)。
实施例58：4-(环己基氨基)-3-(2-(1-异丙基哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物61)
Figure BDA0002460671150001621
化合物61的制备：
Figure BDA0002460671150001622
在15℃和N2下，向化合物61-1(30mg，65.8umol，1.0eq，HCl)和K2CO3(36.4mg，0.26mmol，4.0eq)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加化合物61-1a(16.8mg，98.7umol，9.9uL，1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌2h。粗品LCMS显示检测到84％的所需产物。将反应混合物过滤。将滤液用水(10mL)猝灭，并用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的残余物(18mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物61(2.10mg，4.4umol，6.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.457min，针对C22H35N7O2S计算的质量为461.62，m/z实测462.1[M+1]+。
实施例59：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物62)
Figure BDA0002460671150001631
化合物62的制备：
Figure BDA0002460671150001632
在0℃下，向化合物62-1(20mg，43.9umol，1.0eq，HCl)和TEA(13.3mg，0.13mmol，18.3uL，3.0eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加MsCl(0.16g，1.40mmol，0.11mL，31.8eq)。将混合物在0℃下搅拌1h。粗品LCMS显示检测到62％的所需产物。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水(15mL)洗涤并减压浓缩，得到残余物(21mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物62(2.49mg，5.0umol，11.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.171min，针对C20H31N7O4S2计算的质量为497.63，m/z实测498.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.51(m,5H),1.58(s,1H),1.67-1.85(m,3H),1.98(s,3H),2.24-2.33(m,1H),2.37(d,J＝5.02Hz,4H),2.94(s,3H),3.09(t,J＝9.03Hz,1H),3.36-3.46(m,2H),3.53-3.72(m,2H),3.92(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H),5.17(dt,J＝7.97,4.17Hz,1H),7.05(d,J＝9.29Hz,1H),7.25(q,J＝5.02Hz,1H),7.59(d,J＝7.53Hz,1H),7.65(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),8.42(d,J＝2.26Hz,1H)。
实施例60：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-苯基哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物63)
Figure BDA0002460671150001641
化合物63的制备：
Figure BDA0002460671150001642
在15℃和O2下，向化合物63-1(40mg，87.7umol，1.0eq，HCl)和化合物63-1a(32.1mg，0.26mmol，3eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(19.1mg，0.11mmol，1.2eq)和DIPEA(45.4mg，0.35mol，61.1uL，4eq)。将混合物在40℃下搅拌16h。
粗品LCMS显示检测到40％的所需产物。通过急骤硅胶色谱法纯化反应混合物，得到产物(34mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，仍然得到不纯的产物(9mg)。该不纯的产物进一步通过prep-HPLC纯化，得到化合物63(2.23mg，4.5umol，5.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.070min，针对C25H33N7O2S计算的质量为495.64，m/z实测496.1[M+1]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.33-1.44(m,3H),1.48-1.72(m,4H),1.81(br s,2H),1.88-2.01(m,1H),2.02-2.14(m,3H),2.29-2.41(m,1H),2.42-2.53(m,1H),2.67(d,J＝5.27Hz,3H),2.94-3.06(m,1H),3.41-3.60(m,2H),3.65(br d,J＝12.30Hz,1H),4.05(brd,J＝12.05Hz,1H),4.23(q,J＝5.44Hz,1H),4.98-5.12(m,1H),6.83(d,J＝9.03Hz,1H),6.91(t,J＝7.28Hz,1H),7.00(d,J＝8.28Hz,2H),7.27-7.34(m,2H),7.73(dd,J＝8.78,2.01Hz,1H),7.87(br d,J＝7.03Hz,1H),8.64(d,J＝2.01Hz,1H)。
实施例61：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物64)
Figure BDA0002460671150001651
化合物64的制备：
Figure BDA0002460671150001652
在15℃和N2下，向化合物64-1(40mg，0.12mmol，1.0eq)和化合物64-1a(63.6mg，0.17mmol，1.5eq)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中一次性添加XPhos Pd G II(9.1mg，11.5umol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌22小时。粗品LCMS显示检测到43％的所需产物。将反应混合物用水(10mL)猝灭并用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物64(2.34mg，6.8umol，4.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.280min，针对C18H23N3O2S计算的质量为345.46，m/z实测346.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.50(m,5H),1.64(br d,J＝12.55Hz,1H),1.71-1.84(m,2H),2.04(br d,J＝8.78Hz,2H),2.64(d,J＝5.52Hz,3H),3.43-3.55(m,1H),4.28(q,J＝5.44Hz,1H),6.78(d,J＝9.03Hz,1H),7.24(ddd,J＝6.59,4.83,1.88Hz,1H),7.66(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),7.74-7.84(m,2H),8.07(d,J＝2.26Hz,1H),8.53-8.69(m,1H),9.25(br d,J＝6.78Hz,1H)。
实施例62：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)苯磺酰胺(化合物65)
Figure BDA0002460671150001661
化合物65的制备：
Figure BDA0002460671150001662
在15℃和N2下，向化合物65-1(40mg，0.12mmol，1.0eq)和化合物65-1a(21.2mg，0.18mmol，1.5eq)在二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中一次性添加K3PO4(3M，0.15mL，4.0eq)。将混合物在15℃下搅拌5min，然后添加XPhos Pd G II(9.1mg，11.5umol，0.1eq)，并将混合物加热至80℃并搅拌16小时。粗品LCMS显示31％的化合物1得到保留，并且检测到22％的所需产物。所得反应混合物用水(15mL)猝灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物65(3.34mg，9.8umol，4.2％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝1.933min，针对C18H23N3O2S计算的质量为345.46，m/z实测346.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.09-1.28(m,3H),1.33-1.46(m,2H),1.63(br d,J＝4.02Hz,1H),1.69-1.78(m,2H),2.00(br dd,J＝12.55,3.01Hz,2H),2.67(d,J＝5.52Hz,3H),3.30-3.43(m,1H),4.27(br d,J＝7.53Hz,1H),4.37(q,J＝5.27Hz,1H),6.74(d,J＝9.03Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.52(d,J＝2.26Hz,1H),7.72(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),8.72(d,J＝5.77Hz,2H)。
实施例63：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯磺酰胺(化合物66)
Figure BDA0002460671150001671
化合物66的制备：
Figure BDA0002460671150001672
向化合物66-1(100mg，0.34mmol，1.0eq)、化合物66-1A(48mg，0.51mmol，1.5eq，HCl)和Cs2CO3(333mg，1.02mmol，3.0eq)在DMSO(2mL)中的溶液中添加CuBr(2.4mg，17umol，0.05eq)。在空气下，将反应混合物在120℃下搅拌4小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*2)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。
收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物66(28.07mg，24％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.705min，针对C16H23N5O2S计算的质量为349.45，m/z实测349.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),8.42(s,1H),8.35-8.16(m,1H),7.53(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),2.44(s,3H),2.36(d,J＝5.0Hz,3H),2.02-1.92(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.49-1.39(m,2H),1.38-1.28(m,3H)。
实施例64：4-(环己基氨基)-3-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物67)
Figure BDA0002460671150001681
化合物67的制备：
Figure BDA0002460671150001682
将二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的化合物67-1(50mg，0.13mmol，1.0eq)、化合物67-1A(22mg，0.13mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(4.6mg，6.3umol，0.05eq)和Na2CO3(27mg，0.25mmol，2.0eq)脱气，然后在N2下于100℃搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(25mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。
收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(5mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物67(6.75mg，15％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.742min，针对C17H25N5O2S计算的质量为363.48，m/z实测364.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.64-3.53(m,1H),2.48(s,3H),2.36(d,J＝5.0Hz,3H),2.02-1.92(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.50-1.29(m,5H)。
实施例65：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物68)
Figure BDA0002460671150001691
化合物68的制备：
Figure BDA0002460671150001692
步骤1：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向化合物68-1(200mg，0.59mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加化合物68-1a(178mg，0.71mmol，1.2eq)、KI(30mg，0.18mmol，0.3eq)和K2CO3(123mg，0.89mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过TLC监测反应。用H2O(10mL)洗涤反应溶液。用EtOAc(10mL)萃取该混合物。用H2O(10mL)洗涤有机层。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物68-2(180mg，0.35mmol，58％产率)。
步骤2：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
向化合物68-2(180mg，0.36mmol，1eq)的二氧杂环己烷(6mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，6mL，67eq)。将混合物在10℃下搅拌1hr。通过TLC监测反应。TLC显示起始材料消耗，并且观察到新的具有较高极性的斑点。将反应溶液减压浓缩，得到化合物68-3(170mg，粗品，HCl)。
步骤3：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
向化合物68-3(170mg，0.38mmol，1eq，HCl)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加3-溴吡啶(79mg，0.5mmol，48uL，1.3eq)、Pd2(dba)3(7mg，7.7umol，0.02eq)、Cs2CO3(376mg，1.2mmol，3eq)、Xantphos(13mg，23umol，0.06eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应减压浓缩。将反应溶液减压浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物68(8.66mg，17.9umol，4.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.670min，针对C23H30N8O2S计算的质量为482.22，m/z实测483.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.18(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),5.72-5.63(m,1H),4.27(q,J＝5.5Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.56-3.45(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.65(d,J＝5.5Hz,3H),2.09-1.97(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.49-1.23(m,6H)。
实施例66：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(化合物69)
Figure BDA0002460671150001711
化合物69的制备：
Figure BDA0002460671150001712
向化合物69-1(50.0mg，0.13mmol，1.0eq)和化合物69-2(21.8mg，0.19mmol，1.5eq)在H2O(0.5mL)中的溶液中添加二氧杂环己烷(5mL)、Pd(dppf)Cl2(9.3mg，12.7umol，0.1eq)和Na2CO3(26.9mg，0.25mmol，2.0eq)。在N2气氛下，将混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应通过Celite过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物69(4.99mg，14.4umol，11.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.748min，针对C17H22N4O2S计算的质量为346.15，m/z实测346.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.71(d,J＝7.0Hz,1H),9.18(d,J＝1.0Hz,1H),8.76(d,J＝5.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝1.0,5.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.3Hz,1H),4.29(q,J＝5.5Hz,1H),3.54(s,1H),2.66(d,J＝5.5Hz,3H),2.09-2.02(m,2H),1.80(d,J＝4.8Hz,2H),1.66(d,J＝11.0Hz,1H),1.52-1.35(m,5H)。
实施例67：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(吡啶-3-基)杂氮环丁烷-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物70)
Figure BDA0002460671150001721
化合物70的制备：
Figure BDA0002460671150001722
在N2下，向70-1(80mg，0.19mmol，1eq，HCl)和Cs2CO3(244mg，0.748mmol，4eq)在二氧杂环己烷(4mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(14mg，15umol，0.08eq)和Xantphos(16mg，28umol，0.15eq)和3-溴吡啶(70-1a)(44mg，0.28mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(15mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过LCMS监测反应。通过prep-HPLC纯化残余物。
LCMS和1H NMR证实该产物是化合物70(2.73mg，5.8umol，3.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.083min，针对C22H28N8O2S计算的质量为468.21m/z实测469.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.40Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),8.01(d,J＝2.40Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.82(d,J＝9.20Hz,1H),6.00-5.86(m,1H),4.63(t,J＝8.00Hz,2H),4.58-4.50(m,2H),4.32-4.24(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.66(d,J＝5.60Hz,3H),2.05-1.98(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.46-1.27(m,5H)。
实施例68：4-(环己基氨基)-3-(2-环丙基-2H-四唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物71)
Figure BDA0002460671150001731
化合物71的制备：
Figure BDA0002460671150001732
向化合物71-1(0.1g，0.30mmol，1.0eq)和化合物71-2(30.6mg，0.36mmol，1.2eq)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(81.0mg，0.45mmol，1.5eq)、Na2CO3(74.0mg，0.89mmol，3.0eq)和2,2'-联吡啶(69.6mg，0.45mmol，1.5eq)。在N2气氛下，将混合物在60℃下搅拌4hr。LCMS显示所需化合物。将反应通过Celite过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物71(2.33mg，6.2umol，2.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.813min，针对C17H24N6O2S计算的质量为376.17，m/z实测377.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.0Hz,1H),4.60(s,1H),3.53(s,1H),2.70(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.84(s,3H),1.65(s,1H),1.44(s,5H),0.85-0.57(m,4H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H),7.71-7.61(m,1H),7.11-7.02(m,1H),3.64(s,1H),2.65(s,3H),2.00(s,2H),1.82(s,1H),1.74(d,J＝15.6Hz,2H),1.58(s,1H),1.50-1.29(m,5H),0.75-0.63(m,4H)。
实施例69：4-((4,4-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物72)
Figure BDA0002460671150001741
化合物72的制备：
Figure BDA0002460671150001742
步骤1：3-氰基-4-((4,4-二氟环己基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
向搅拌的化合物72-1A(96mg，0.56mmol，1.2eq，HCl)和TEA(57mg，0.56mmol，1.2eq)在DMSO(1.5mL)中的溶液中添加化合物72-1(100mg，0.47mmol，1.0eq)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(100mg，65％产率)。
步骤2：4-((4,4-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
将化合物72-2(100mg，0.30mmol，1.0eq)、NaN3(59mg，0.91mmol，3.0eq)和NH4Cl(49mg，0.91mmol，3.0eq)在DMF(4mL)中的溶液在120℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。LCMS(ESI)：RT＝0.697min，针对C14H18F2N6O2S计算的质量为372.12，m/z实测373.0[M+H]+。
步骤3：4-((4,4-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
将化合物72-3(90mg，0.24mmol，1.0eq)、CH3I(34mg，0.24mmol，1.0eq)和K2CO3(50mg，0.36mmol，1.5eq)加至微波管中的DMF(3mL)中。将密封管在微波下于80℃加热30min。将反应混合物减压浓缩。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物72(15.34mg，16％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.735min，针对C15H20F2N6O2S计算的质量为386.13，m/z实测387.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),7.16-7.09(m,1H),4.48(s,3H),3.92-3.80(m,1H),2.38(d,J＝3.3Hz,3H),2.15-2.01(m,6H),1.68-1.54(m,2H)。
实施例70：4-((3,3-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物73)
Figure BDA0002460671150001751
化合物73的制备：
Figure BDA0002460671150001761
步骤1：3-氰基-4-((3,3-二氟环己基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
向搅拌的化合物73-1a(53mg，0.39mmol，1.2eq，HCl)和TEA(40mg，0.39mmol，1.2eq)在DMSO(1.5mL)中的溶液中添加化合物73-1(70mg，0.32mmol，1.0eq)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(70mg，65％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.700min，针对C14H17F2N3O2S计算的质量为329.10，m/z实测329.9[M+H]+。
步骤2：4-((3,3-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
将化合物73-2(70mg，0.21mmol，1.0eq)、NaN3(41mg，0.64mmol，3.0eq)和NH4Cl(34mg，0.64mmol，3.0eq)在DMF(4mL)中的溶液在120℃下搅拌5小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。LCMS(ESI)：RT＝0.701min，针对C14H18F2N6O2S计算的质量为372.12，m/z实测373.0[M+H]+。
步骤3：4-((3,3-二氟环己基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
将化合物73-3(70mg，0.24mmol，1.0eq)、CH3I(400mg，2.82mmol，15eq)和K2CO3(39mg，0.28mmol，1.5eq)加至微波管中的DMF(3mL)中。将密封管在微波下于80℃加热30min。将反应混合物减压浓缩。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物73(9.83mg，14％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.733min，针对C15H20F2N6O2S计算的质量为386.13，m/z实测387.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),4.48(s,3H),3.98-3.85(m,1H),2.46-2.36(m,4H),2.11-1.74(m,5H),1.70-1.56(m,1H),1.56-1.44(m,1H)。
实施例71：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物74)和4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1-(哌啶-3-基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物75)
Figure BDA0002460671150001771
化合物74和化合物75的制备：
Figure BDA0002460671150001781
步骤1：3-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将化合物74-1(0.75g，3.73mmol，1.00eq)、4-甲基苯磺酰氯(0.74g，3.91mmol，1.05eq)和TEA(0.75g，7.45mmol，1.03mL，2.0eq)在DCM(20mL)中的混合物在N2下于0℃搅拌5min。然后添加DMAP(45.5mg，0.37mmol，0.1eq)，并将混合物在0℃下搅拌。将混合物在15℃下搅拌16h。通过LCMS和TLC监测反应。添加373mg4-甲基苯磺酰氯和TEA(0.5mL)，然后将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物在25℃下搅拌20h。将反应混合物用水(10mL)和盐水(20mL)猝灭，然后用DCM(10mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物74-2(841mg，2.37mmol，63.5％产率)，让其静置凝固。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.51(m,10H),1.65-1.99(m,3H),2.45(s,3H),3.28(s,1H),3.33-3.48(m,2H),3.56(d,J＝12.05Hz,1H),4.46(s,1H),7.35(d,J＝8.28Hz,2H),7.81(d,J＝8.28Hz,2H)。
步骤2：3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(5-(2-(环己基氨基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物74-2a(0.2g，0.59mmol，1eq)和化合物74-2(295.8mg，0.83mmol，1.4eq)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(328.7mg，2.38mmol，4eq)。将混合物在120℃下搅拌17小时。滤出反应混合物，然后用水(20mL)猝灭，用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物(175mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，得到化合物74-3(11mg，20.1umol，3.4％产率)和化合物74-4(65mg，121.3umol，20.4％产率)。
化合物74-3：LCMS(ESI)：RT＝2.405min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.66，m/z实测464.0[M-55]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.28-1.53(m,14H),1.67(d,J＝11.80Hz,2H),1.82(s,3H),1.88(s,1H),1.97(d,J＝7.03Hz,1H),2.08(d,J＝4.52Hz,2H),2.67(d,J＝5.52Hz,3H),3.24-3.48(m,2H),3.53(br s,1H),4.19-4.45(m,2H),4.61-4.73(m,1H),4.79-5.01(m,2H),6.82(d,J＝9.03Hz,1H),7.73(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H),7.79(d,J＝5.77Hz,1H),8.62(br s,1H)。
化合物74-4：LCMS(ESI)：RT＝2.461min，针对C24H37N7O4S计算的质量为519.66，m/z实测464.0[M-55]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.53(m,15H),1.63-1.75(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.98(s,1H),2.08(d,J＝5.52Hz,2H),2.27(d,J＝11.04Hz,1H),2.36-2.50(m,1H),2.67(d,J＝5.52Hz,3H),3.06(t,J＝11.04Hz,1H),3.54(br s,2H),3.91-4.07(m,1H),4.24(q,J＝5.52Hz,1H),4.33(s,1H),4.80-4.95(m,1H),6.82(d,J＝9.03Hz,1H),7.73(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H),7.83(br d,J＝7.03Hz,1H),8.62(d,J＝2.51Hz,1H)。
步骤3：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物74)
向化合物74-3(11mg，21.2umol，1eq)在DCM(1mL)中的混合物中添加HCl/MeOH(1M，1mL，47.2eq)。将混合物在15℃下搅拌1h。粗品LCMS显示检测到98％的所需产物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物74(2.47mg，5.2umol，24.6％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝2.083min，针对C19H29N7O2S计算的质量为419.54，m/z实测420.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ1.28-1.59(m,5H),1.62-1.73(m,1H),1.82(dd,J＝9.03,3.76Hz,2H),1.90-2.03(m,1H),2.03-2.26(m,4H),2.37-2.49(m,1H),2.51(s,3H),3.35-3.51(m,2H),3.60-3.71(m,1H),4.29(br d,J＝9.03Hz,1H),5.11(dd,J＝14.93,9.41Hz,1H),5.30(dd,J＝15.06,3.26Hz,1H),7.00(d,J＝9.03Hz,1H),7.71(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H),8.57(d,J＝2.26Hz,1H)。
步骤4：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1-(哌啶-3-基)-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物75)
向化合物74-4(65mg，0.12mmol，1eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加HCl/MeOH(1M，2mL，16.0eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。粗品LCMS显示检测到99％的所需产物，并且HPLC显示反应完成。将反应混合物减压浓缩，得到化合物75(62mg，粗品，HCl)。将12mg产物用MeOH(0.2mL)和水(2mL)稀释，然后减压除去大部分溶剂，将剩余的水层冻干，得到化合物75(2.32mg，HCl)。剩余的产物(50mg)用于下一步而无需进一步纯化。
化合物75：LCMS(ESI)：RT＝2.053min，针对C19H29N7O2S计算的质量为419.54，m/z实测420.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ1.60-1.39(m,5H),1.70(d,J＝12.5Hz,1H),1.84(dd,J＝4.0,9.5Hz,2H),1.96(td,J＝4.7,9.2Hz,1H),2.15-2.03(m,3H),2.53(s,3H),2.52-2.40(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.30(br s,1H),3.75-3.63(m,2H),3.86-3.77(m,1H),5.23(dd,J＝3.8,7.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H)。
实施例72：3-(6-氨基吡啶-2-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物76)
Figure BDA0002460671150001811
化合物76的制备：
Figure BDA0002460671150001812
在N2下，向化合物76-1(50mg，0.13mmol，1eq)和76-1a(29mg，0.16mmol，1.3eq)在二氧杂环己烷(1.5mL)和H2O(0.15mL)混合溶液中的悬浮液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(9mg，13umol，0.1eq)和Na2CO3(40mg，0.38mmol，3eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且形成了44％的所需产物。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*4)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。HPLC指示检测到61％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR确认了化合物76(6.76mg，18.6umol，14.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.632min，针对C18H24N4O2S计算的质量为360.16m/z实测361.0[M+23]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(br d,J＝6.00Hz,1H),7.94(d,J＝2.00Hz,1H),7.63(dd,J＝2.00,8.40Hz,1H),7.56(t,J＝7.60Hz,1H),7.04(d,J＝7.60Hz,1H),6.72(d,J＝9.20Hz,1H),6.47(d,J＝8.40Hz,1H),4.44(br s,2H),4.23-4.14(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.61(d,J＝5.60Hz,3H),2.08-2.01(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.67-1.61(m,1H),1.48-1.27(m,5H)。
实施例73：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)苯磺酰胺(化合物77)
Figure BDA0002460671150001821
化合物77的制备：
Figure BDA0002460671150001822
在N2下，向化合物77-1(50mg，0.13mmol，1eq)和化合物77-1a(30.1mg，0.19mmol，18.3uL，1.5eq)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.3mL)溶液中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(9.3mg，12.7umol，0.1eq)和Cs2CO3(165.3mg，0.51mmol，4eq)。将混合物在100℃下搅拌16小时。粗品LCMS显示检测到49％的所需产物。将反应混合物用水(15mL)猝灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到产物(92mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，得到产物(15.54mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，得到化合物77(6.9mg，18.1umol，7.1％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.941min，针对C18H23N3O2S计算的质量为345.46，m/z实测346.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(td,J＝5.02,1.51Hz,2H),7.84(dt,J＝7.78,1.88Hz,1H),7.56(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),7.51(dd,J＝7.65,4.89Hz,1H),7.32(d,J＝2.26Hz,1H),7.11(q,J＝5.02Hz,1H),6.86(d,J＝8.78Hz,1H),4.99(d,J＝8.03Hz,1H),2.52(d,J＝1.76Hz,1H),2.37(d,J＝5.02Hz,3H),1.85(d,J＝10.29Hz,2H),1.51-1.70(m,3H),1.32(q,J＝12.21Hz,2H),1.04-1.24(m,3H)。
实施例74：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物78)
Figure BDA0002460671150001831
化合物78的制备：
Figure BDA0002460671150001832
在室温(15℃)和N2下，向化合物78-1(25mg，63.4umol，1eq)和化合物78-1a(16.4mg，95.1umol，10.6uL，1.5eq)在二氧杂环己烷(0.7mL)和H2O(0.3mL)溶液中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(4.6mg，6.3umol，0.1eq)和Cs2CO3(82.6mg，0.25mmol，4eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。粗品LCMS显示检测到33％的所需产物，并且化合物78-1完全消耗。将混合物用水(15mL)猝灭，用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物(46mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物78(10.5mg，29.3umol，33.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.055min，针对C19H25N3O2S计算的质量为359.17，m/z实测360.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(br d,J＝4.02Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),7.54(d,J＝2.26Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),6.76(d,J＝8.78Hz,1H),4.91(br d,J＝7.28Hz,1H),4.30(q,J＝5.52Hz,1H),3.28-3.44(m,1H),2.60(d,J＝5.52Hz,3H),2.25(s,3H),1.93-2.06(m,2H),1.62-1.76(m,3H),1.28-1.43(m,2H),1.07-1.27(m,3H)。
实施例75：4-(环己基氨基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物79)
Figure BDA0002460671150001841
化合物79的制备：
Figure BDA0002460671150001842
在室温(15℃)和N2下，向化合物79-1(25mg，63.4umol，1eq)和化合物79-1a(16.7mg，95.1umol，1.5eq)在二氧杂环己烷(0.7mL)和H2O(0.3mL)溶液中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(4.6mg，6.3umol，0.1eq)和Cs2CO3(82.6mg，0.25mmol，4eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。粗品LCMS显示检测到33％的所需产物，并且化合物79-1完全消耗。将反应混合物与另一批次合并，将该混合物用水(15mL)猝灭，用EtOAc(10mL*4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物(51mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物79(15.2mg，41.7umol，47.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.172min，针对C18H22FN3O2S计算的质量为363.14，m/z实测364.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝4.77Hz,1H),8.02(t,J＝2.64Hz,1H),7.70(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),7.49-7.61(m,2H),7.32(dt,J＝8.34,4.24Hz,1H),6.80(d,J＝9.03Hz,1H),4.21(q,J＝5.35Hz,1H),3.38-3.50(m,1H),2.66(d,J＝5.52Hz,3H),1.97-2.08(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.64(br dd,J＝8.28,4.27Hz,1H),1.36-1.49(m,2H),1.23-1.35(m,3H)。
实施例76：4-(环己基氨基)-3-(3-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物80)
Figure BDA0002460671150001851
化合物80的制备：
Figure BDA0002460671150001852
在室温(15℃)和N2下，向化合物80-1(25mg，63.4umol，1eq)和化合物80-1a(17.9mg，95.1umol，1.5eq)在二氧杂环己烷(0.7mL)和H2O(0.3mL)溶液中的混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl2(4.6mg，6.3umol，0.1eq)和Cs2CO3(82.6mg，0.25mmol，4eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。粗品LCMS显示检测到39％的所需产物，并且化合物80-1完全消耗。将混合物用水(15mL)猝灭，用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物(42mg)。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物80(8.2mg，21.7umol，24.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.049min，针对C19H25N3O3S计算的质量为375.16，m/z实测376.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝4.64,1.13Hz,1H),7.98(d,J＝2.26Hz,1H),7.65(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.25-7.31(m,1H),6.76(d,J＝9.03Hz,1H),6.59(br d,J＝7.03Hz,1H),4.27(q,J＝5.35Hz,1H),3.83(s,3H),3.29-3.50(m,1H),2.64(d,J＝5.52Hz,3H),1.93-2.10(m,3H),1.72(br dd,J＝9.16,4.14Hz,2H),1.61(d,J＝4.52Hz,1H),1.33-1.46(m,2H),1.17-1.31(m,3H)。
实施例77：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯磺酰胺(化合物81)
Figure BDA0002460671150001861
化合物81的制备：
Figure BDA0002460671150001862
步骤1：2-(5-碘-2-硝基苯基)-2H-1,2,3-三唑
向化合物81-1(450mg，1.69mmol，1.0eq)的DMSO(5mL)溶液中添加化合物81-1a(116mg，1.69mmol，1.0eq)和KF(98mg，1.7mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物81-2(150mg，28％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(s,2H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤2：4-碘-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
将化合物81-2(100mg，0.316mmol，1.0eq)、Fe(88mg，1.6mmol，5.0eq)和NH4Cl(85mg，1.6mmol，5.0eq)在EtOH(4mL)和H2O(2mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得化合物81-3(85mg，94％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.735min，针对C8H7IN4计算的质量为285.97，m/z实测286.7[M+H]+。
步骤3：N-环己基-4-碘-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
将化合物81-3(60mg，0.21mmol，1.0eq)、化合物81-3a(25mg，0.25mmol，1.2eq)和TMSCl(57mg，0.52mmol，2.5eq)在DMF(2mL)中的混合物在N2下于0℃搅拌10min。添加NaBH4(8.0mg，0.21mmol，1.0eq)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物81-4(50mg，粗品)。
步骤4：3-((4-(环己基氨基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)磺酰基)丙酸甲酯
将化合物81-4(50mg，0.14mmol，1.0eq)、化合物81-4a(71
mg，0.41mmol，3.0eq)和CuI(129mg，0.679mmol，5.0eq)加至微波管中的DMSO(1.5mL)中。将密封管在微波下于110℃加热1小时。
用水(10mL)和EA(30mL)稀释该混合物。将悬浮液过滤并分离滤液，用EA(20mL*2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物81-5(40mg，75％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.813min，针对C18H24N4O4S计算的质量为392.15，m/z实测393.0[M+H]+。
步骤5：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯磺酰胺
向化合物81-5(40mg，0.10mmol，1.0eq)在MeOH(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOMe(17mg，0.31mmol，3.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后除去溶剂，得到残余物。用THF(2mL)溶解残余物。在MeNH2(2M，0.15mL，3.0eq)后，添加TEA(52mg，0.51mmol，5.0eq)和NCS(27mg，0.20mmol，2.0eq)，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物81(26.59mg，77％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.792min，针对C15H21N5O2S计算的质量为335.14，m/z实测335.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.67(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(q,J＝5.4Hz,1H),3.54-3.43(m,1H),2.67(d,J＝5.3Hz,3H),2.10-2.02(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.49-1.28(m,5H)。
实施例78：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物82)
Figure BDA0002460671150001881
化合物82的制备：
Figure BDA0002460671150001882
向化合物82-1(0.04g，0.10mmol，1.0eq)和化合物82-2(16.3mg，0.10mmol，1.0eq)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中添加H2O(0.5mL)、Pd(dppf)Cl2(7.4mg，10.14umol，0.1eq)和Na2CO3(21.5mg，0.20mmol，2.0eq)。在N2气氛下，将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了所需化合物。将反应通过Celite过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物82(6.64mg，18.86umol，18.60％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.634min，针对C17H24N4O2S计算的质量为348.16，m/z实测348.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(s,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(q,J＝5.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.44(s,1H),2.62(d,J＝5.5Hz,3H),2.12-2.00(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.69-1.64(m,1H),1.48-1.25(m,5H)。
实施例79：4-(环己基氨基)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物83)
Figure BDA0002460671150001891
化合物83的制备：
Figure BDA0002460671150001901
步骤1：6-溴-N,N-二甲基-吡啶-2-胺
在0℃和N2下，向化合物83-1b(100mg，0.578mmol，1eq)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加NaH(69mg，1.73mmol，60％纯度，3eq)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在0℃下添加CH3I(246mg，1.73mmol，3eq)，并使混合物升温至15℃并搅拌16h。LCMS显示检测到一个具有所需MS的主峰。TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EA(15mL*4)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物83-1a(130mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：4-(环己基氨基)-3-[6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺
在N2下，向化合物83-1a(33mg，0.132mmol，1.3eq)和化合物83-1(40mg，0.101mmol，1eq)在H2O(0.1mL)和二氧杂环己烷(1mL)混合溶液中的悬浮液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(7.5mg，10umol，0.1eq)和Na2CO3(32mg，0.304mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。HPLC显示检测到68％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR确认了化合物83(4.81mg，12umol，11.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.755min，针对C20H28N4O2S计算的质量为388.19m/z实测389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(br d,J＝6.80Hz,1H),7.96(d,J＝2.40Hz,1H),7.68-7.52(m,2H),6.94(d,J＝7.60Hz,1H),6.74(d,J＝9.20Hz,1H),6.48(d,J＝8.40Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.14(s,6H),2.64(d,J＝5.60Hz,3H),2.17-2.06(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.45-1.35(m,2H),1.29-1.20(m,3H)。
实施例80：3-(4-氨基吡啶-2-基)-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物84)
Figure BDA0002460671150001911
化合物84的制备：
Figure BDA0002460671150001912
在N2下，向化合物84-1(40mg，0.101mmol，1eq)和化合物84-1a(22mg，0.131mmol，1.3eq)在二氧杂环己烷(1mL)和H2O(0.15)混合溶剂中的悬浮液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(7mg，10umol，0.1eq)和Na2CO3(32mg，0.304mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。
LCMS显示起始材料完全消耗，并且形成了40％的所需产物。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*4)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。HPLC指示检测到60％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该白色固体是化合物84(14.25mg，39umol，39％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.618min，针对C18H24N4O2S计算的质量为360.16m/z实测361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(br s,1H),8.19(d,J＝5.60Hz,1H),8.02(d,J＝2.40Hz,1H),7.63(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.03(d,J＝2.00Hz,1H),6.72(d,J＝8.80Hz,1H),6.47(dd,J＝2.00,5.60Hz,1H),4.69(q,J＝5.30Hz,1H),4.36(s,2H),3.45(br s,1H),2.60(d,J＝5.20Hz,3H),2.05-1.98(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.64-1.58(m,1H),1.44-1.25(m,4H)。
实施例81：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物85)
Figure BDA0002460671150001921
化合物85的制备：
Figure BDA0002460671150001931
步骤1：6-溴-N-甲基-吡啶-2-胺
将Cu(OAc)2(303mg，1.67mmol，1eq)添加至化合物85-1c(116mg，0.67mmol，0.4eq)和吡啶(185mg，2.34mmol，1.40eq)在二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌15min。添加化合物85-1b(100mg，1.67mmol，1eq)，并将反应加热至100℃，并在O2(15Psi)下于100℃搅拌16h。LCMS显示未检测到所需的MS。
TLC指示化合物85-1c得到保留，并且形成了两个新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。
1H NMR证实该产物是化合物85-1a(37mg，0.20mmol，11.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),6.74(d,J＝7.60Hz,1H),6.29(d,J＝8.00Hz,1H),4.69(br s,1H),2.91(d,J＝5.20Hz,3H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]苯磺酰胺
在N2下，向化合物85-1a(31mg，0.131mmol，1.3eq)和化合物85-1(40mg，0.10mmol，1eq)在H2O(0.1mL)和二氧杂环己烷(1mL)混合溶剂中的悬浮液中一次性添加Na2CO3(32mg，0.304mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(7mg，10umol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。
LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。
将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。HPLC显示检测到66％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物85(9.94mg，26umol，26.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.664min，针对C19H26N4O2S计算的质量为374.18m/z实测375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.3Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.13(q,J＝5.7Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.00(d,J＝5.0Hz,3H),2.63(d,J＝5.5Hz,3H),2.17-2.05(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.33-1.24(m,3H)。
实施例82：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物86)
Figure BDA0002460671150001941
化合物86的制备：
Figure BDA0002460671150001942
在15℃和O2下，向86-1(50mg，0.110mmol，1eq，HCl盐)和化合物86-1a(27.0mg，0.219mmol，2eq)在DCM(1mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(19.9mg，0.110umol，1eq)和DIPEA(56.7mg，0.439mmol，76.4uL，4eq)。将混合物在30℃下搅拌88h。将混合物在30℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，然后减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(37mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，得到不纯的产物(6.53mg)，其进一步通过prep-HPLC纯化，得到化合物86(2.91mg，5.9umol，5.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.247min，针对C24H32N8O2S计算的质量为496.24，m/z实测497.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(br s,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.59-7.92(m,3H),6.80(d,J＝8.53Hz,1H),5.07(s,1H),4.51(s,1H),3.88-4.24(m,1H),3.53(br s,3H),2.78(s,1H),2.63(s,3H),2.46(s,1H),2.07(s,2H),1.60-1.99(m,7H),1.22-1.44(m,4H)。
实施例83：4-(环己基氨基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物87)
Figure BDA0002460671150001951
化合物87的制备：
Figure BDA0002460671150001961
步骤1：2-溴-N,N-二甲基-吡啶-4-胺
在0℃和N2下，向化合物87-1b(100mg，0.578mmol，1eq)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加NaH(92mg，2.31mmol，4eq)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在0℃下添加CH3I(0.63g，4.44mmol，0.27mL，7.68eq)，然后使该混合物升温至15℃并搅拌16h。
通过LCMS监测反应。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EA萃取(15mL*4)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物87-1a(130mg，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝6.00Hz,1H),6.65(d,J＝2.40Hz,1H),6.44(dd,J＝2.50,6.10Hz,1H),3.00(s,6H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-3-[4-(二甲基氨基)-2-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺
在N2下，向化合物87-1a(38mg，0.132mmol，1.3eq)和化合物1(40mg，0.101mmol，1eq)在H2O(0.1mL)和二氧杂环己烷(1mL)混合溶剂中的悬浮液中一次性添加Pd(dppf)Cl2(7mg，10umol，0.1eq)和Na2CO3(38mg，0.355mmol，3.5eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。
LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。
将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR确认了化合物87(5.88mg，15umol，14.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.642min，针对C20H28N4O2S计算的质量为388.19m/z实测389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br d,J＝6.00Hz,1H),8.22(d,J＝6.00Hz,1H),7.90(d,J＝2.00Hz,1H),7.63(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H),6.77(d,J＝2.40Hz,1H),6.71(d,J＝8.80Hz,1H),6.48(dd,J＝2.40,6.00Hz,1H),4.40-4.27(m,1H),3.49-3.35(m,1H),3.07(s,6H),2.60(d,J＝5.60Hz,3H),2.06-1.99(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.49-1.31(m,5H)。
实施例84：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(化合物88)
Figure BDA0002460671150001971
化合物88的制备：
Figure BDA0002460671150001981
步骤1：2-溴-N-甲基-吡啶-4-胺
将Cu(OAc)2(303mg，1.67mmol，1eq)添加至化合物88-1c(116mg，0.668mmol，0.4eq)和吡啶(185mg，2.34mmol，0.19mL，1.40eq)在二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌15min。添加化合物88-1b(100mg，1.67mmol，1eq)，并将反应加热至100℃，并在O2(15Psi)下于100℃搅拌16h。LCMS显示未检测到所需MS。TLC指示化合物88-1c得到保留，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。1H NMR证实该产物是88-1a(35mg，0.187mmol，11.2％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝5.60Hz,1H),6.62(d,J＝2.00Hz,1H),6.39(dd,J＝2.20,5.60Hz,1H),4.32(br s,1H),2.87(d,J＝5.20Hz,3H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-[4-(甲基氨基)-2-吡啶基]苯磺酰胺
在N2下，向化合物88-1a(29mg，0.132mmol，1.3eq)和化合物88-1(40mg，101.44umol，1eq)在H2O(0.1mL)和二氧杂环己烷(1mL)混合溶剂中的悬浮液中一次性添加Na2CO3(32mg，0.304mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(7.4mg，10umol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用EA(7mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物88(8.07mg，20.9umol，20.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.630min，针对C19H26N4O2S计算的质量为374.18m/z实测375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(br d,J＝7.60Hz,1H),8.20(d,J＝6.00Hz,1H),7.96(d,J＝2.00Hz,1H),7.63(dd,J＝2.10,8.90Hz,1H),6.82(d,J＝2.00Hz,1H),6.72(d,J＝8.80Hz,1H),6.41(dd,J＝2.00,5.80Hz,1H),4.47-4.35(m,2H),3.50-3.37(m,1H),2.92(d,J＝5.20Hz,3H),2.61(d,J＝5.60Hz,3H),2.06-2.00(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.45-1.30(m,5H)。
实施例85：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯磺酰胺(化合物89)
Figure BDA0002460671150001991
化合物89的制备：
Figure BDA0002460671150001992
步骤1：1-(5-碘-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑
向化合物89-1(450mg，1.69mmol，1.0eq)的DMSO(5mL)溶液中添加化合物89-1a(116mg，1.69mmol，1.0eq)和KF(98mg，1.7mmol，1.0eq)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物89-2(200mg，37％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤2：4-碘-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
将化合物89-2(200mg，0.633mmol，1.0eq)、Fe(177mg，3.16mmol，5.0eq)和NH4Cl(169mg，3.16mmol，5.0eq)在EtOH(5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物89-3(180mg，99％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.654min，针对C8H7IN4计算的质量为285.97，m/z实测286.8[M+H]+。
步骤3：N-环己基-4-碘-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺
将化合物89-3(100mg，0.350mmol，1.0eq)、化合物89-3a(41mg，0.42mmol，1.2eq)和TMSCl(95mg，0.87mmol，2.5eq)在DMF(2mL)中的混合物在N2下于0℃搅拌10min。添加NaBH4(13mg，0.35mmol，1.0eq)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物89-4(120mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.868min，针对C14H17IN4计算的质量为368.05，m/z实测368.9[M+H]+。
步骤4：3-((4-(环己基氨基)-3-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)磺酰基)丙酸甲酯
将化合物89-4(60mg，0.16mmol，1.0eq)、化合物89-4a(85mg，0.49mmol，3.0eq)和CuI(155mg，0.815mmol，5.0eq)加至微波管中的DMSO(1.5mL)中。将密封管在微波下于110℃加热1小时。
用水(10mL)和EA(30mL)稀释该混合物。将悬浮液过滤并分离滤液，用EA(20mL*2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到化合物89-5(60mg，94％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.748min，针对C18H24N4O4S计算的质量为392.15，m/z实测393.0[M+H]+。
步骤5：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯磺酰胺
向化合物89-5(60mg，0.15mmol，1.0eq)在MeOH(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaOMe(25mg，0.46mmol，3.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后除去溶剂，得到残余物。用THF(2mL)溶解残余物。在MeNH2(2M，0.23mL，3.0eq)后，添加TEA(77mg，0.76mmol，5.0eq)和NCS(41mg，0.31mmol，2.0eq)，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物89(16.13mg，31％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.739min，针对C15H21N5O2S计算的质量为335.14，m/z实测335.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.51-3.41(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.40(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.43-1.28(m,2H),1.28-1.11(m,3H)。
实施例86：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(苯基氨基)苯磺酰胺(化合物90)
Figure BDA0002460671150002011
化合物90的制备：
Figure BDA0002460671150002021
步骤1：4-(苄基氨基)-3-氰基-N-甲基苯磺酰胺
在15℃下，向3-氰基-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺90-1(1g，4.67mmol，1eq)和BnNH2(600.2mg，5.6mmol，610.63uL，1.2eq)在DMSO(5mL)中的溶液中一次性添加TEA(566.8mg，5.6mmol，779.71uL，1.2eq)。将混合物在120℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全，并且形成了93％的所需产物。将所得黄色混合物与另一批次合并，用水(15mL)和EA(80mL)稀释，并分离。将分离的有机层用盐水(10mL*6)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色残余物A。将残余物A用EA:PE＝1:2溶剂的混合物溶液(15mL)研磨，然后过滤。滤饼用EA:PE＝1:2溶剂的混合物溶液(25mL)洗涤，并干燥，得到化合物90-2(1g，3.32mmol，71.12％产率)。将滤液浓缩，得到残余物B。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物B，得到化合物90-2(0.3g，0.99mmol，21.32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(t,J＝6.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.39-7.31(m,4H),7.29-7.18(m,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),2.37-2.33(m,3H)。
步骤2：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在15℃和N2下，向化合物90-2(1g，3.32mmol，1eq)和NaN3(647.2mg，9.95mmol，3eq)在DMF(15mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(532.5mg，9.95mmol，0.35mL，3eq)。将混合物加热至130℃保持16h。LCMS显示反应完全，并且形成了90％的所需产物。用水(20mL)稀释该混合物。将所得溶液添与形成的大量固体一起加至0.5M HCl溶液(50mL)中。然后过滤该混合物。将滤饼用水(25mL)洗涤并干燥，得到化合物90-3(1.2g，粗品)。
步骤3：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在15℃和N2下，向化合物90-3(0.66g，1.92mmol，1eq)和K2CO3(397.3mg，2.87mmol，1.5eq)在DMF(12mL)中的混合物中一次性添加MeI(272mg，1.92mmol，0.12mL，1eq)。将混合物在微波下于80℃加热25min。LCMS显示反应完全，并且形成了71％的所需产物。将混合物与另一批次合并，用水(15mL)和EA(100mL)稀释，并与所形成的一些固体一起分离。然后过滤该混合物。将滤饼用水(15mL)洗涤并真空干燥，得到化合物90-4(0.29g，0.81mmol，42.22％产率)。将滤液用盐水(15mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物90-4(0.9g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(t,J＝5.8Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.42-7.33(m,4H),7.31-7.20(m,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.49(s,3H),2.37(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤4：4-氨基-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在15℃下，向化合物90-4(0.9g，2.51mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中添加无水Pd/C(0.45g，0.42mmol，10％纯度，0.5eq)和HCl(12M，0.21mL，1eq)。将所得深色混合物脱气，并用H2再填充三次，然后在45Psi H2下于30℃搅拌16h。TLC显示混合物反应完全，并且形成了新的斑点。深色混合物通过Celite垫过滤。用甲醇(10mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到化合物90-5(0.55g，1.80mmol，71.87％产率，HCl)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.47(s,3H),2.38(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤5：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(苯基氨基)苯磺酰胺
在15℃和氮气下，向化合物90-5(20mg，74.5umol，1eq)、碘苯(30.4mg，0.15mmol，16uL，2eq)和K3PO4(47.5mg，0.22mmol，3eq)在甲苯(1mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(6.8mg，7.4umol，0.1eq)和Xantphos(8.6mg，14.9umol，0.2eq)。将所得混合物脱气，并用氮气再填充三次，然后在N2下于110℃搅拌16h。LCMS显示反应完全，并且形成了38％的所需产物。TLC显示反应完全，并且形成了新的斑点。将混合物与另一批次合并，并通过Celite垫过滤。用EA(30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过prep-TLC纯化，然后通过prep-HPLC纯化，得到化合物90(5.46mg，15.9umol，21.27％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.465min，针对C15H16N6O2S计算的质量为344.11，m/z实测345.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.31(m,4H),7.23-7.13(m,1H),4.51(s,3H),2.42(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例87：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺(化合物91)
Figure BDA0002460671150002041
化合物91的制备：
Figure BDA0002460671150002051
步骤1：2-氟-5-(甲基氨基磺酰基)苯甲酸
在0℃和N2气氛下，向91-1(1g，4.2mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液中添加91-1a(2M，6.3mL，3eq)。将混合物在该温度下搅拌20min。LCMS显示反应物1完全消耗，并且检测到一个MS为247的主峰(将样品溶解在MeOH中)。通过添加HCl(5mL，2M)猝灭反应并分离。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物91-2(910mg，粗品)。该粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝2.3,6.8Hz,1H),8.02(ddd,J＝2.5,4.4,8.7Hz,1H),7.66(q,J＝4.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,10.5Hz,1H),2.43(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2：2-氟-5-(甲基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯
向91-2(910mg，3.90mmol，1eq)的MeOH(10mL)溶液中添加H2SO4(38.27mg，0.39mmol，20.8uL，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌4hr。TLC显示反应物完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物浓缩，并将残余物倒入水(20mL)中。水层用EtOAc(5mL*3)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物91-3(900mg，3.64mmol，93.3％产率)。该粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),8.05(ddd,J＝2.5,4.3,8.8Hz,1H),7.70(br d,J＝4.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,10.5Hz,1H),3.91(s,3H),2.43(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤3：2-(环己基氨基)-5-(甲基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯
向甲基91-3(900mg，3.64mmol，1eq)的DMSO(4mL)溶液中添加91-3a(722.0mg，7.3mmol，833.3uL，2.0eq)。将混合物在130℃下搅拌4h。TLC显示反应物完全消耗，并且形成了一个新的斑点。
LCMS显示50％所需MS。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物91-4(750mg，2.16mmol，59.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.824min，针对C15H22N2O4S计算的质量为326.13，m/z实测326.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.18(m,2H),7.67(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.21(q,J＝5.2Hz,1H),7.00(d,J＝9.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.64-3.52(m,1H),2.35(d,J＝5.3Hz,3H),1.94(br dd,J＝3.5,8.8Hz,2H),1.68(br dd,J＝4.3,9.0Hz,2H),1.58(br dd,J＝4.0,8.5Hz,1H),1.49-1.36(m,2H),1.36-1.21(m,3H)。
步骤4：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃下，向91-4(100mg，0.31mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中添加NaH(24.5mg，0.61mmol，60％纯度，2.0eq)，将混合物在该温度下搅拌30min。然后，添加91-4a(45.4mg，0.61mmol，2.0eq)，并让混合物升温至10-15℃并搅拌16hr。LCMS显示约39％的反应物91-4得到保留。在LCMS上显示出几个新的峰，并且检测到约37％的所需化合物。将反应倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物91(19.10mg，45.91umol，15％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝1.234min，针对C16H22N4O3S计算的质量为350.14，m/z实测351.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),3.85(s,1H),3.73-3.62(m,1H),2.46(s,3H),2.39(d,J＝5.3Hz,3H),1.99(d,J＝9.5Hz,2H),1.70(s,2H),1.61-1.58(m,1H),1.49-1.30(m,5H)。
实施例88：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物92)
Figure BDA0002460671150002071
化合物92的制备：
Figure BDA0002460671150002072
在O2(15Psi)下，向化合物92-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物92-1a(56mg，0.295mmol，2.25eq)在DCM(1mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将反应混合物在25℃下搅拌42h。
LCMS显示26％的起始材料得到保留，并且形成了32％的所需产物。
将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到30％的所需产物。
HPLC指示形成了39％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。
LCMS和1H NMR和HMBC证实该产物是化合物92(9.64mg，22.9umol，17.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.808min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09m/z实测413.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.71(d,J＝2.40Hz,1H),7.76(dd,J＝2.40,9.20Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.46-7.41(m,1H),7.35(d,J＝8.40Hz,1H),4.48(s,3H),4.43-4.35(m,1H),2.72(d,J＝5.60Hz,3H)。
实施例89：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物93)
Figure BDA0002460671150002081
化合物93的制备：
Figure BDA0002460671150002082
在O2(15Psi)下，向化合物93-1(40mg，0.13mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物93-1a(56mg，0.295mmol，2.25eq)在DCM(1mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将反应混合物在25℃下搅拌42h。
LCMS显示47％的起始材料得到保留，并且形成了23％的所需产物。
将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到18％的所需产物。
HPLC指示形成了26％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。
LCMS和1H NMR证实该产物是化合物93(6.06mg，14.7umol，11.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.789min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09m/z实测413.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.76(d,J＝2.00Hz,1H),7.76(d,J＝8.00Hz,1H),7.72(dd,J＝2.30,8.80Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21(d,J＝8.80Hz,1H),4.46(s,3H),4.39(br d,J＝5.50Hz,1H),2.71(d,J＝5.50Hz,3H)。
实施例90：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物94)
Figure BDA0002460671150002091
化合物94的制备：
Figure BDA0002460671150002092
在O2(15Psi)下，向化合物94-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物94-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示36％的起始材料得到保留，并且形成了23％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到17％的所需产物。HPLC指示形成了18％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和1H NMR证实该产物是化合物94(5.35mg，12.5umol，9.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.815min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝2.20,9.00Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.07-7.00(m,1H),4.48(s,3H),4.31(br d,J＝5.30Hz,1H),2.72(d,J＝5.50Hz,3H)。
实施例91：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物95)
Figure BDA0002460671150002101
化合物95的制备：
Figure BDA0002460671150002102
在N2下，向化合物95-1和化合物95-2(350mg，1.30mmol，1eq)、化合物95-1a(370.4mg，1.95mmol，1.5eq)在DCM(10mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(354.2mg，1.95mmol，1.5eq)，随后添加DIEA(504mg，3.90mmol，0.68mL，3eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。
LCMS显示检测到所需产物。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物95(38.35mg，92.99umol，7.15％产率)。
1HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.784min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09m/z实测412.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.80,2.40Hz,1H),7.65(d,J＝8.80Hz,2H),7.48(d,J＝8.40Hz,1H),7.40(d,J＝8.40Hz,2H),4.48(s,3H),4.33(q,J＝5.60Hz,1H),2.71(d,J＝5.60Hz,3H)。
实施例92：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物96)
Figure BDA0002460671150002111
化合物96的制备：
Figure BDA0002460671150002112
在O2下，将化合物96-1(100mg，0.328mmol，1.0eq，HCl)、化合物96-1a(125mg，0.656mmol，2.0eq)、Cu(OAc)2(72mg，0.39mmol，1.2eq)和DIPEA(127mg，0.984mmol，3.0eq)在DCM(4mL)中的溶液在30℃下搅拌16小时。用水(20mL)稀释该混合物，并用DCM(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到残余物。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物96(14.04mg，10％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.784min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09，m/z实测413.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),4.41-4.34(m,1H),4.32(s,3H),2.70(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例93：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物97)
Figure BDA0002460671150002121
化合物97的制备：
Figure BDA0002460671150002122
在O2(15Psi)下，向化合物97-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物97-1a(56mg，0.295mmol，2.25eq)在DCM(1mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将反应混合物在25℃下搅拌42h。
LCMS显示26％的起始材料得到保留，并且形成了32％的所需产物。
将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到30％的所需产物。
HPLC指示形成了39％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物97(2.80mg，6.7umol，5.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.748min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09m/z实测412.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.03(d,J＝2.00Hz,1H),7.82(dd,J＝2.00,8.80Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.47-7.40(m,3H),4.43-4.35(br d,J＝5.3Hz,1H),4.33(s,3H),2.70(d,J＝5.60Hz,3H)。
实施例94：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物98)
Figure BDA0002460671150002131
化合物98的制备：
Figure BDA0002460671150002132
在O2(15Psi)下，向化合物98-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物98-1a(56mg，0.295mmol，2.25eq)在DCM(1mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将反应混合物在25℃下搅拌42h。
LCMS显示47％的起始材料得到保留，并且形成了23％的所需产物。
将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到18％的所需产物。
HPLC指示形成了26％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物98(2.22mg，5.4umol，4.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.749min，针对C16H15F3N6O2S计算的质量为412.09m/z实测413.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.04(d,J＝2.00Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.45(d,J＝8.00Hz,1H),7.35(t,J＝7.50Hz,1H),7.17(d,J＝9.00Hz,1H),4.38-4.32(m,4H),2.70(d,J＝5.50Hz,3H)。
实施例95：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物99)
Figure BDA0002460671150002141
化合物99的制备：
Figure BDA0002460671150002142
在O2(15Psi)下，向化合物99-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物99-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示46％的起始材料得到保留，并且形成了15％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到11％的所需产物。HPLC指示形成了9％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物99(2.89mg，6.3umol，4.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.769min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.01(d,J＝2.00Hz,1H),7.78(dd,J＝2.30,9.00Hz,1H),7.36(d,J＝9.00Hz,1H),7.28(s,2H),4.43(d,J＝5.00Hz,1H),4.33(s,3H),2.69(d,J＝5.30Hz,3H)。
实施例96：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物100)
Figure BDA0002460671150002151
化合物100的制备：
Figure BDA0002460671150002152
在O2(15Psi)下，向化合物100-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物100-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示36％的起始材料得到保留，并且形成了23％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到17％的所需产物。HPLC指示形成了18％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物100(2.61mg，5.73umol，4.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.764min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝2.10,8.90Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.13(s,1H),7.05(br d,J＝8.30Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),4.33(s,3H),2.70(d,J＝5.30Hz,3H)。
实施例97：N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-((2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物101)
Figure BDA0002460671150002161
化合物101的制备：
Figure BDA0002460671150002162
在O2(15Psi)下，向化合物101-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物101-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0297mmol，2.27eq)。将反应混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示45％的起始材料得到保留，并且形成了16％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到12％的所需产物。HPLC指示形成了14％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物101(2.86mg，6.3umol，4.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.754min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.01(d,J＝2.30Hz,1H),7.80(dd,J＝2.10,8.90Hz,1H),7.44(dd,J＝1.50,8.00Hz,1H),7.38(br d,J＝8.00Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.26-7.21(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.31(s,3H),2.69(d,J＝5.30Hz,3H)。
实施例98：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物102)
Figure BDA0002460671150002171
化合物102的制备：
Figure BDA0002460671150002172
在O2(15Psi)下，向化合物102-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物102-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0297mmol，2.27eq)。将反应混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示45％的起始材料得到保留，并且形成了16％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到12％的所需产物。HPLC指示形成了14％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物102(4.84mg，11.3umol，8.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.808min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.71(d,J＝2.30Hz,1H),7.75(dd,J＝2.10,8.90Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.25(brd,J＝1.30Hz,1H),7.19(s,1H),7.04(br d,J＝8.30Hz,1H),4.48(s,3H),4.31(br d,J＝5.50Hz,1H),2.72(d,J＝5.50Hz,3H)。
实施例99：N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物103)
Figure BDA0002460671150002181
化合物103的制备：
Figure BDA0002460671150002182
在O2(15Psi)下，向化合物103-1(40mg，0.131mmol，1eq，HCl)、DIPEA(57mg，0.441mmol，3.36eq)和化合物103-1a(61mg，0.296mmol，2.26eq)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中一次性添加Cu(OAc)2(54mg，0.297mmol，2.27eq)。将混合物在12℃下搅拌64h。LCMS显示46％的起始材料得到保留，并且形成了15％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。LCMS显示检测到11％的所需产物。HPLC指示形成了9％的所需产物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物103(3.65mg，8.5umol，6.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.824min，针对C16H15F3N6O3S计算的质量为428.09m/z实测429.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.70(d,J＝2.30Hz,1H),7.73(dd,J＝2.30,8.80Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29(d,J＝3.80Hz,3H),4.48(s,3H),4.29(br d,J＝5.50Hz,1H),2.71(d,J＝5.50Hz,3H)。
实施例100：4-((2,3-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物104)和4-((2,3-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物106)
Figure BDA0002460671150002191
化合物104和化合物106的制备：
Figure BDA0002460671150002192
在O2(15psi)下，向化合物104-1(0.1g，0.22mmol，1.0eq，HCl)和化合物104-1a(70mg，0.45mmol，2.0eq)在DCM(4mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(41mg，0.22mmol，1.0eq)和DIPEA(87mg，0.67mmol，117uL，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌16h。LCMS显示检测到6％的所需产物，并且30％的起始材料得到保留。添加化合物104-1a(70mg，0.45mmol，2.0eq)、Cu(OAc)2(41mg，0.22mmol，1.0eq)和DIPEA(87mg，0.67mmol，116uL，3.0eq)。将混合物在O2(15psi)下于35℃搅拌36h。通过LCMS监测反应。分离该产物，并浓缩滤液。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物104(4mg，11umol，5％产率)和化合物106(10mg)。化合物106通过prep-TLC再纯化，得到化合物106(6.0mg，16umol，7％产率)。
化合物104：LCMS(ESI)：RT＝0.749min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09，m/z实测380.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.07(m,1H),7.06-6.96(m,1H),4.48(s,3H),4.27(d,J＝5.5Hz,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H)。
化合物106：LCMS(ESI)：RT＝0.677min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09，m/z实测380.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),7.09-7.00(m,1H),4.33(s,4H),2.69(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例101：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺(化合物105)
Figure BDA0002460671150002201
化合物105的制备：
Figure BDA0002460671150002202
步骤1：4-(环己基氨基)-3-(肼羰基)-N-甲基-苯磺酰胺
向化合物105-1(0.2g，0.61mmol，1.0eq)的EtOH(5.0mL)溶液中添加化合物105-2(36.8mg，0.74mmol，35.7uL，1.2eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16hr。LCMS显示发现了所需化合物。TLC显示出现了新的斑点，并且起始材料完全消耗。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物105-3(0.1g，0.306mmol，50.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.665min，针对C14H22N4O3S计算的质量为326.14m/z实测326.9[M+H]+。
步骤2：3-(乙酰胺基氨基甲酰基)-4-(环己基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺
向化合物105-4(36.1mg，0.46mmol，32.8uL，1.5eq)和TEA(62.0mg，0.61mmol，85.3uL，2.0eq)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加化合物105-3(0.1g，0.31mmol，1.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌16hr。LCMS显示发现了所需化合物。TLC显示出现了新的斑点。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到化合物105-5(70.0mg，0.19mmol，62.0％产率)。该残余物直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.723min，针对C16H24N4O4S计算的质量为368.15m/z实测369.0[M+H]+。
步骤3：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰胺
将化合物105-5(20.0mg，54.2umol，1.0eq)和Burgess试剂(51.7mg，0.22mmol，4.0eq)加至微波管中的DCM(2.0mL)中。将密封管在微波下于90℃加热1hr。LCMS显示发现了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物105(1.70mg，4.85umol，8.94％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.479min，针对C16H22N4O3S计算的质量为350.14，m/z实测350.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),6.84(d,J＝9.3Hz,1H),4.23(d,J＝5.5Hz,1H),3.55(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),2.63(s,3H),2.06(d,J＝8.5Hz,2H),1.83(s,2H),1.65(s,1H),1.51-1.34(m,5H)。
实施例102：4-((3,5-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物107)和4-((3,5-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物108)
Figure BDA0002460671150002221
化合物107和化合物108的制备：
Figure BDA0002460671150002222
向化合物107-1(80mg，0.20mmol，1eq)、化合物107-1a(32.0mg，0.20mmol，1eq)和DIEA(78.6mg，0.6mmol，0.11mL，3eq)的混合物在DCM(2mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(55.2mg，0.3mmol，1.5eq)。将反应用O2脱气三次，并在25℃下搅拌36hr。LCMS显示检测到9％和20％的所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物108(12.37mg，32.52umol，16.04％产率)和化合物107(6.57mg，17.27umol，8.52％产率)。HNMR和LCMS证实所需产物s were obtained。
化合物107：LCMS(ESI)：RT＝0.684min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09m/z实测380.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.02(d,J＝1.60Hz,1H),7.85(d,J＝8.80Hz,1H),7.56(d,J＝9.20Hz,1H),6.85-6.70(m,2H),6.68-6.55(m,1H),4.45-
4.35(m,1H),4.31(s,3H),2.70(d,J＝5.60Hz,3H)。
化合物108：LCMS(ESI)：RT＝0.745min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09m/z实测380.80[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.70(d,J＝2.00Hz,1H),7.79(dd,J＝8.80,2.40Hz,1H),7.49(d,J＝8.80Hz,1H),6.84(dd,J＝8.00,2.00Hz,2H),6.61-6.50(m,1H),4.48(s,3H),4.49-4.38(m,1H),2.72(d,J＝5.60Hz,3H)。
实施例103：4-((2,5-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物109)和4-((2,5-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物110)
Figure BDA0002460671150002231
化合物109和化合物110的制备：
Figure BDA0002460671150002232
向化合物109-1(80mg，0.20mmol，1eq)、化合物109-1a(32.0mg，0.20mmol，1eq)和DIEA(78.6mg，0.6mmol，0.11mL，3eq)的混合物在DCM(2mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(55.2mg，0.30mmol，1.5eq)。将反应用O2脱气三次，并在25℃下搅拌36hr。LCMS显示检测到7％和4％的所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物110(2.22mg，5.84umol，2.9％产率)和化合物109(4.31mg，11.33umol，5.6％产率)。HNMR和LCMS证实获得了所需产物。
化合物109：LCMS(ESI)：RT＝0.671min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09m/z实测380.80[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.02(d,J＝2.00Hz,1H),7.83(dd,J＝8.80,2.00Hz,1H),7.30(d,J＝8.80Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),6.90-6.75(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.31(s,3H),2.70(d,J＝5.60Hz,3H)。
化合物110：LCMS(ESI)：RT＝0.733min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.09m/z实测443.90[M+Na+MeCN]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.73(d,J＝2.00Hz,1H),7.79(dd,J＝9.20,2.40Hz,1H),7.31(d,J＝9.20Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.90-6.75(m,1H),4.48(s,3H),4.41-4.25(m,1H),2.72(d,J＝5.60Hz,3H)。
实施例104：4-(环己基氨基)-3-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物111)
Figure BDA0002460671150002241
化合物111的制备：
Figure BDA0002460671150002242
步骤1：4-溴-1-环丙基-咪唑
将111-1c(500.0mg，3.4mmol，1.0eq)、111-1b(584.4mg，6.8mmol，2.0eq)、1,10-菲咯啉(613.0mg，3.4mmol，1.0eq)、K2CO3(940.3mg，6.8mmol，2.0eq)和Cu(OAc)2(617.9mg，3.4mmol，1.0eq)在DCE(25.0mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛和70℃下搅拌8h。TLC指示50％的111-1c得到保留，并且检测到一个主要的具有较低极性的新斑点。将反应混合物减压浓缩以除去DCE。将残余物用EtOAc(50.0mL)稀释，并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到111-1a(70.0mg，0.374mmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝1.0Hz,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),1.03-0.94(m,4H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-3-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
将111-1(139.1mg，0.4mmol，1.1eq)、111-1a(60mg，0.3mmol，1eq)、Pd(PPh3)4(37.0mg，32.0umol，0.1eq)和Cs2CO3(209.0mg，0.6mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(2.0mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16h。LCMS显示111-1完全消耗。在LCMS上显示出几个新的峰，并检测到27％的所需化合物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物111(7.82mg，20.46umol，6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.716min，针对C19H26N4O2S计算的质量为374.18，m/z实测375.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(s,2H),7.32(s,1H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),4.78(d,J＝3.0Hz,1H),3.58-3.25(m,2H),2.58(d,J＝3.0Hz,3H),2.03(s,2H),1.76(s,2H),1.62(s,1H),1.39(d,J＝7.5Hz,5H),0.98(s,4H)。
实施例105：4-(环己基氨基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物112)
Figure BDA0002460671150002251
化合物112的制备：
Figure BDA0002460671150002261
步骤1：3-溴-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
向化合物112-1(1.6g，5.9mmol，1.0eq)的DCM(16mL)溶液中添加MeNH2(2M，5.9mL，2.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌4小时。用水(15mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*2)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得化合物112-2(1.5g，96％产率)。
步骤2：3-溴-4-(环己基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
将化合物112-2(1.5g，5.6mmol，1.0eq)和化合物112-2a(1.4g，14mmol，2.5eq)在DMSO(8mL)中的溶液在140℃下搅拌2小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物112-3(1.8g，93％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.794min，针对C13H19BrN2O2S计算的质量为346.04，m/z实测348.9[M+H]+。
步骤3：4-(环己基氨基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
将化合物112-3(2.0g，5.8mmol，1.0eq)、化合物112-3a(2.2g，8.6mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(211mg，0.288mmol，0.05eq)和AcOK(1.1g，12mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(25mL)中的溶液加热至95℃，并在N2下于95℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将混合物用水(20mL)稀释，并用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物112-4(1.6g，70％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.876min，针对C19H31BN2O4S计算的质量为394.21，m/z实测395.1[M+H]+。
步骤4：4-溴-1-乙基-1H-咪唑
在0℃下，向化合物112-5(500mg，3.40mmol，1.0eq)的DMF(6mL)溶液中添加NaH(163mg，4.08mmol，60％纯度，1.2eq)。使反应混合物升温至20℃，然后在20℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，随后添加化合物112-5a(637mg，4.08mmol，1.2eq)。将反应混合物在20℃下搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用DCM(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到残余物。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了标题化合物112-6(150mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝1.0Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H),3.96(q,J＝7.3Hz,2H),1.45(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤5：4-(环己基氨基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
在N2下，向化合物112-4(100mg，0.254mmol，1.0eq)、化合物112-6(44mg，0.25mmol，1.0eq)、Cs2CO3(165mg，0.507mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(15mg，13umol，0.05eq)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物112(33.80mg，36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.641min，针对C18H26N4O2S计算的质量为362.18，m/z实测363.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.30(d,J＝1.3Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(q,J＝5.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.4Hz,2H),3.50-3.38(m,1H),2.62(d,J＝5.5Hz,3H),2.13-1.99(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.51(t,J＝7.4Hz,3H),1.45-1.34(m,4H)。
实施例106：4-(环己基氨基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物113)
Figure BDA0002460671150002281
化合物113的制备：
Figure BDA0002460671150002291
步骤1：4-溴-1-异丙基-1H-咪唑
在0℃下，向化合物113-1c(500mg，3.4mmol，1eq)的DMF(2.5mL)溶液中添加NaH(163mg，4.1mmol，60％纯度，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后向混合物中添加化合物113-1b(460mg，3.7mmol，351uL，1.1eq)。使溶液升温至20℃并搅拌16hr。
通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料得到保留，并且观察到所需MS。向溶液中添加H2O(20mL)。将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。纯化该残余物，得到化合物113-1a(100mg，528.95umol，15.55％产率)。其通过HNMR和HMBC来确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-3-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
向化合物113-1a(50mg，0.26mmol，1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加化合物113-1(125mg，0.32mmol，1.2eq)、Pd(PPh3)4(31mg，26.5umol，0.1eq)、Cs2CO3(172mg，0.53mol，2eq)和H2O(0.4mL)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。
LCMS显示起始材料消耗，并且观察到所需MS。将反应溶液过滤。通过HPLC纯化残余物，得到化合物113(9.07mg，23.61umol，8.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.649min，针对C19H23N9O计算的质量为376.19，m/z实测377.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(br,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.36(d,J＝1.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(q,J＝5.4Hz,1H),4.41-4.30(m,1H),3.44(br,1H),2.61(d,J＝5.5Hz,3H),2.10-2.02(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H),1.46-1.27(m,5H)。
实施例107：4-(环己基氨基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物114)
Figure BDA0002460671150002301
化合物114的制备：
Figure BDA0002460671150002302
步骤1：5-溴-1-乙基-1H-咪唑
在0℃下，向化合物114-1(500mg，3.40mmol，1.0eq)的DMF(6mL)溶液中添加NaH(163mg，4.08mmol，60％纯度，1.2eq)。使反应混合物升温至20℃，然后在20℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，随后添加化合物114-1a(637mg，4.08mmol，1.2eq)。将反应混合物在20℃下搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用DCM(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了标题化合物(60mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.02(s,1H),3.99(q,J＝7.3Hz,2H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2：4-(环己基氨基)-3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基苯磺酰胺
在N2下，向化合物114-3(120mg，0.304mmol，1.0eq)、化合物114-2(60mg，0.33mmol，1.1eq)、Cs2CO3(198mg，0.609mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(18mg，15umol，0.05eq)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物114(37.86mg，34％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.630min，针对C18H26N4O2S计算的质量为362.18，m/z实测362.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.68(m,2H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.18-7.05(m,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),4.26(d,J＝7.8Hz,1H),3.82(q,J＝7.3Hz,2H),3.41-3.29(m,1H),2.68(d,J＝5.3Hz,3H),2.02-1.92(m,2H),1.76-1.61(m,3H),1.45-1.32(m,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.26-1.58(m,1H),1.17-1.06(m,2H)。
实施例108：3-(2-(2-(苄基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物115)
Figure BDA0002460671150002321
化合物115的制备：
Figure BDA0002460671150002322
在0℃和N2下，向搅拌的化合物115-1(20mg，50umol，1.0eq)、化合物115-1a(9.1mg，60umol，1.2eq)和PPh3(40mg，0.15mmol，3.0eq)在THF(1mL)中的溶液中缓慢添加DIAD(30mg，0.15mmol，3.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(5mL)稀释该混合物，并用EA(20mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到化合物115(6.76mg，25％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.857min，针对C24H23F3N6O3S计算的质量为532.15，m/z实测533.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.23(m,2H),4.93(t,J＝5.4Hz,2H),4.57(s,2H),4.32(q,J＝5.5Hz,1H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),2.74(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例109：3-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物116)
Figure BDA0002460671150002331
化合物116的制备：
Figure BDA0002460671150002332
步骤1：5-碘-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
在O2下，向化合物116-1(450mg，1.84mmol，1.0eq)、化合物116-1a(420mg，2.21mmol，1.2eq)和Cu(OAc)2(402mg，2.21mmol，1.2eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(477mg，3.69mmol，2.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩。
通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物116-2(180mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(s,1H)。
步骤2：3-((3-氰基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)磺酰基)丙酸甲酯
将化合物116-2(130mg，0.335mmol，1.0eq)、化合物116-2a(175mg，1.00mmol，3.0eq)和CuI(319mg，1.67mmol，5.0eq)加至微波管中的DMSO(3mL)中。将密封管在微波下于110℃加热1小时。
用水(10mL)和EA(30mL)稀释该混合物。将悬浮液过滤，并分离滤液，用EA(20mL*2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物116-3(110mg，80％产率)。
步骤3：3-氰基-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物116-3(110mg，0.267mmol，1.0eq)在MeOH(1.5mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaOMe(43mg，0.80mmol，3.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后除去溶剂，得到残余物。将残余物用THF(2mL)溶解。在MeNH2(2M，0.40mL，3.0eq)后，添加TEA(135mg，1.33mmol，5.0eq)和NCS(71mg，0.53mmol，2.0eq)，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物116-4(80mg，84％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(s,1H),4.37(q,J＝5.3Hz,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H)。
步骤4：N-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物116-4(80mg，0.23mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(60mg，0.92mmol，4.1eq)和NH4Cl(36mg，0.68mmol，3.0eq)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物116-5(85mg，95％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.746min，针对C15H13F3N6O2S计算的质量为398.08，m/z实测399.1[M+H]+。
步骤5：3-(2-(2-(苄基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
在0℃和N2下，向搅拌的化合物116-5(65mg，0.16mmol，1.0eq)、化合物116-5a(30mg，0.20mmol，1.2eq)和PPh3(128mg，0.490mmol，3.0eq)在THF(2mL)中的溶液中缓慢添加DIAD(99mg，0.49mmol，3.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到化合物116-6(70mg，78％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.865min，针对C24H23F3N6O3S计算的质量为532.15，m/z实测533.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.25-7.21(m,2H),4.91(t,J＝5.4Hz,2H),4.55(s,2H),4.30(q,J＝5.4Hz,1H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H)。
步骤6：3-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
在N2下，向化合物116-6(40mg，75umol，1eq)的MeOH(3mL)溶液中添加Pd(OH)2(10mg，20％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物116(6.67mg，20％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.748min，针对C17H17F3N6O3S计算的质量为442.10，m/z实测442.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),4.92-4.86(m,2H),4.37(q,J＝5.5Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H),2.22(t,J＝6.0Hz,1H)。
实施例110：4-((3-氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物117)
Figure BDA0002460671150002361
化合物117的制备：
Figure BDA0002460671150002362
向化合物117-1(40mg，0.15mmol，1eq)、(3-氟苯基)硼酸(117-1a)(41.7mg，0.30mmol，2eq)和DIEA(57.8mg，0.45mmol，77.90uL，3eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(40.6mg，0.22mmol，1.5eq)。将反应在O2(15Psi)下于25℃搅拌16hr。LCMS显示检测到50％的所需MS信号。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物117(8.74mg，24.12umol，16.18％产率)。HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.746min，针对C15H15FN6O2S计算的质量为362.10m/z实测362.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.15-7.00(m,2H),7.00-6.95(m,1H),4.47(s,3H),4.28(d,J＝5.6Hz,1H),2.70(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例111：4-((4-氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物118)和4-((4-氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物119)
Figure BDA0002460671150002371
化合物118的制备：
Figure BDA0002460671150002372
在N2下，向化合物118-1(50mg，0.18mmol，1eq)在DCM(3mL)中的混合物溶液中添加化合物118-1a(39.1mg，0.28mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(50.8mg，0.28mmol，1.5eq)，随后添加DIEA(48.2mg，0.37mmol，64.92uL，2eq)。将该悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到5.6％和50％的所需产物。将反应过滤并浓缩。将残余物添加至MeOH(4mL)并过滤，得到化合物118(18.83mg，50.30umol，27％产率)。将滤液浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物119(2.85mg，7.86umol，4.2％产率)。
化合物118：LCMS(ESI)：RT＝0.733min，针对C15H15FN6O2S计算的质量为362.10m/z实测362.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.25-7.15(m,3H),4.47(s,3H),4.24(d,J＝5.6Hz,1H),2.69(d,J＝5.6Hz,3H)。
化合物119：LCMS(ESI)：RT＝0.679min，针对C15H15FN6O2S计算的质量为362.10m/z实测362.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.97(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.60(m,1H),7.25-7.15(m,3H),7.15-7.05(m,3H),4.40-4.25(m,4H),2.67(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例112：4-((2-氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物120)
Figure BDA0002460671150002381
化合物120的制备：
Figure BDA0002460671150002382
在N2下，向化合物120-1(50mg，0.19mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中添加(2-氟苯基)硼酸120-1a(39.1mg，0.28mmol，1.50eq)、Cu(OAc)2(50.8mg，0.28mmol，1.5eq)，随后添加DIEA(48.2mg，0.37mmol，64.92uL，2eq)。将该悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示起始材料保留，并且检测到2％的所需产物。将反应继续在25℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到5％的所需MS信号。将反应继续在25℃下搅拌48hr。LCMS显示检测到3％和8％所需产物。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物120(2.04mg，5.63umol，3.0％产率)。HNMR和LCMS证实检测到所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.735min，针对C15H15FN6O2S计算的质量为362.10m/z实测362.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.25-7.00(m,4H),4.47(s,3H),4.28(d,J＝5.6Hz,1H),2.70(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例113：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物121)
Figure BDA0002460671150002391
化合物121的制备：
Figure BDA0002460671150002392
步骤1：3-溴-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
向化合物121-1(1.0g，3.7mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加MeNH2(2M，3.7mL，2.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用水(15mL)稀释该混合物，并用DCM(30mL*2)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物121-2(950mg，97％产率)。
步骤2：4-(苄基氨基)-3-溴-N-甲基苯磺酰胺
将化合物121-2(850mg，3.17mmol，1.0eq)和化合物121-2a(679mg，6.34mmol，2.0eq)在DMSO(4mL)中的溶液在140℃下搅拌1小时。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物121-3(1.0g，89％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.798min，针对C14H15BrN2O2S计算的质量为354.00，m/z实测356.7[M+H]+。
步骤3：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
将化合物121-3(850mg，2.39mmol，1.0eq)、化合物121-3a(911mg，3.59mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol，0.05eq)和AcOK(470mg，4.79mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液加热至90℃，并在N2下于90℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物121-4(800mg，68％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.827min，针对C20H27BN2O4S计算的质量为402.18，m/z实测402.9[M+H]+。
步骤4：4-(苄基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
在N2下，向化合物121-4(700mg，1.74mmol，1.0eq)、化合物121-4a(308mg，1.91mmol，1.1eq)、Cs2CO3(1.13g，3.48mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(101mg，87.0umol，0.05eq)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(20mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了标题化合物121-5(180mg，28％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.592min，针对C18H20N4O2S计算的质量为356.13，m/z实测356.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.41-7.30(m,4H),7.29-7.26(m,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.21(q,J＝5.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.61(d,J＝5.5Hz,3H)。
步骤5：4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺
在N2下，向化合物121-5(170mg，0.477mmol，1.0eq)的MeOH(5mL)溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)和HCl(242mg，2.38mmol，236.79uL，36％纯度，5.0eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(45psi)下于25℃搅拌16小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液，获得标题化合物121-6(140mg，粗品)。
步骤6：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物121-6(140mg，0.526mmol，1.0eq)、化合物121-6a(150mg，0.789mmol，1.5eq)和Cu(OAc)2(115mg，0.631mmol，1.2eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(272mg，2.10mmol，4.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型高效液相色谱法纯化残余物。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物121(16.20mg，39.47umol，7.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.653min，针对C18H17F3N4O2S计算的质量为410.10，m/z实测410.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.97(s,1H),7.61-7.51(m,4H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,3H),4.38-4.30(m,1H),3.79(s,3H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例114：4-((3,4-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(化合物122)
Figure BDA0002460671150002421
化合物122的制备：
Figure BDA0002460671150002422
在N2下，向化合物122-1(50mg，0.19mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中添加3,4-(二氟苯基)硼酸(122-1a，44.1mg，0.28mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(50.8mg，0.28mmol，1.5eq)，随后添加DIEA(72.3mg，0.56mmol，97.38uL，3eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到7.6％和55％的所需产物。将反应过滤并浓缩。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物122(21.1mg，54.92umol，29.47％产率)。1HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.748min，针对C15H14F2N6O2S计算的质量为380.10m/z实测380.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.25-7.10(m,3H),7.10-7.00(m,1H),4.47(s,3H),4.38(d,J＝5.6Hz,1H),2.69(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例115：3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物123)
Figure BDA0002460671150002431
化合物123的制备：
Figure BDA0002460671150002432
步骤1：N-(2-溴苯基)乙酰胺
在0℃下，向搅拌的Ac2O(54.5g，534mmol，2.3eq)溶液中添加2-溴苯胺(40.0g，233mmol，1.0eq)，然后将反应混合物在80℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。将石油醚(80mL)添加至残余物，然后将悬浮液在25℃下搅拌0.5小时。将悬浮液过滤，获得标题化合物123-2(48g，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.53(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),2.24(s,3H)
步骤2：4-乙酰胺基-3-溴苯-1-磺酰氯
在0℃下，向搅拌的HSO3Cl(24.1g，207mmol，4.4eq)中添加化合物123-2(10.0g，46.7mmol，1.0eq)。添加完成后，将反应混合物在80℃下搅拌4小时。TLC显示起始材料消耗。将反应混合物添加至冰(300g)，然后升温至25℃。将该悬浮液用EA(3*80mL)萃取，获得标题化合物123-3(12g，粗品)。
步骤3：N-(2-溴-4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)乙酰胺
在0℃下，向化合物123-3(12.0g，38.4mmol，1.0eq)的DCM(120mL)溶液中添加MeNH2(2M，38.4mL，2.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。TLC显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。用水(50mL)稀释该混合物，并用EA(100mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将EA(25mL)添加至粗产物，然后将悬浮液过滤，获得标题化合物123-4(4.7g，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.75(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.55(q,J＝4.9Hz,1H),2.44(d,J＝5.0Hz,3H),2.15(s,3H)。
步骤4：4-氨基-3-溴-N-甲基苯磺酰胺
将化合物123-4(4.7g，15mmol，1.0eq)的HCl(50mL)溶液在100℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示起始材料消耗。将反应混合物用NaOH水溶液(6M)碱化，直到pH＝9，并将所得悬浮液用EA(150mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物123-5(3.9g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),7.12(q,J＝4.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.15(s,2H),2.36(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤5：3-溴-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物123-5(3.9g，15mmol，1.0eq)、化合物123-5a(4.2g，22mmol，1.5eq)和Cu(OAc)2(3.2g，18mmol，1.2eq)在DCM(40mL)中的溶液中添加DIPEA(5.7g，44mmol，3.0eq)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌40小时。LCMS显示约50％的反应物123-5得到保留，并且检测到一个具有所需MS的峰。将反应混合物减压浓缩。添加EA(120mL)，然后将悬浮液过滤。有机层用水(30mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到作为混合物的标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物123-6(620mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(q,J＝5.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),2.43(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤6：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
将化合物123-6(150mg，0.37mmol，1.0eq)、化合物123-6a(140mg，0.55mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(13mg，18umol，0.05eq)和AcOK(72mg，0.73mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)中的溶液加热至90℃，并在N2下于90℃搅拌16小时。LCMS显示反应物123-6完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。TLC显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-TLC纯化残余物，获得标题化合物123-7(80mg，48％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝8.9Hz,3H),4.24(q,J＝5.4Hz,1H),2.67(d,J＝5.3Hz,3H),1.38(s,12H)。
步骤7：3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物123-7(80mg，0.18mmol，1.0eq)、化合物123-7a(37mg，0.21mmol，1.2eq)和Cs2CO3(114mg，0.35mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(10mg，8.8umol，0.05eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物7完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-TLC纯化残余物，获得作为粗产物的化合物123。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物123(4.68mg，6.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.668min，针对C19H19F3N4O2S计算的质量为424.12，m/z实测425.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.54(m,4H),7.51-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),4.27(q,J＝5.2Hz,1H),4.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.68(d,J＝5.5Hz,3H),1.56-1.52(m,3H)。
实施例116：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物124)
Figure BDA0002460671150002461
化合物124的制备：
Figure BDA0002460671150002462
向化合物124-1(120mg，0.26mmol，1.0eq)、化合物124-1a(42mg，0.26mmol，1.0eq)和Cs2CO3(325mg，0.17mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(15mg，13umol，0.05eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物124-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物124(12.40mg，11％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.650min，针对C18H17F3N4O2S计算的质量为410.10，m/z实测410.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.51(d,J＝5.8Hz,2H),7.48-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.29(d,J＝6.3Hz,1H),4.33(q,J＝5.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例117：3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物125)
Figure BDA0002460671150002471
化合物125的制备：
Figure BDA0002460671150002472
步骤1：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
将化合物125-1(380mg，0.93mmol，1.0eq)、化合物125-1a(354mg，1.39mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(34mg，46umol，0.05eq)和AcOK(182mg，1.86mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液加热至90℃，并在N2下于90℃搅拌16小时。TLC显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-TLC纯化残余物，获得标题化合物125-2(310mg，73％产率)。
步骤2：3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物125-2(100mg，0.22mmol，1.0eq)、化合物125-2a(38mg，0.22mmol，1.0eq)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol，2eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(13mg，11umol，0.05eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物125-2完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物125(15.56mg，16.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.664min，针对C19H19F3N4O2S计算的质量为424.12，m/z实测424.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.30(d,J＝5.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),1.54(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例118：3-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物126)
Figure BDA0002460671150002481
化合物126的制备：
Figure BDA0002460671150002491
步骤1：4-溴-1-环丙基-1H-咪唑
将化合物126-1(5.0g，34mmol，1.0eq)、化合物126-1a(5.0g，58mmol，1.7eq)、Cu(OAc)2(6.2g，34mmol，1.0eq)、2,2'-联吡啶(5.3g，34mmol，1.0eq)和碳酸钾(9.4g，68mmol，2.0eq)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的溶液在70℃下搅拌16hr。TLC显示形成了一个新的斑点。添加EA(220mL)，然后将悬浮液过滤。将有机层减压浓缩。用水(80mL)稀释该混合物，并用EA(150mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到作为粗产物的标题化合物126-2。通过prep-TLC纯化残余物，获得标题化合物126-2(1.2g，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),3.36-3.28(m,1H),1.06-0.90(m,4H)。
步骤2：3-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物126-3(70mg，0.15mmol，1.0eq)、化合物126-3a(34mg，0.18mmol，1.2eq)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(8.9mg，7.7umol，0.05eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物126-3完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩。用水(20mL)稀释该混合物，并用EA(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-TLC纯化残余物，获得作为粗产物的化合物126。通过prep-HPLC纯化粗产物，获得标题化合物126(5.39mg，7.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.677min，针对C20H19F3N4O2S计算的质量为436.12，m/z实测436.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.10(m,1H),8.95(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.59(dd,J＝8.7,15.7Hz,3H),7.40(d,J＝4.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),2.45(d,J＝4.5Hz,3H),1.15-1.05(m,4H)。
实施例119：3-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物127)
Figure BDA0002460671150002501
化合物127的制备：
Figure BDA0002460671150002502
向化合物127-1(100mg，0.22mmol，1.0eq)、化合物127-1a(41mg，0.22mmol，1.2eq)和Cs2CO3(143mg，0.438mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(13mg，11umol，0.05eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物127-1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物减压浓缩。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-TLC纯化残余物，获得作为粗产物的化合物127。通过prep-HPLC纯化粗产物，获得标题化合物127(19.18mg，18％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.675min，针对C20H19F3N4O2S计算的质量为436.12，m/z实测436.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19-8.85(m,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.48-7.35(m,4H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),2.44(d,J＝4.3Hz,3H),1.17-1.06(m,4H)。
实施例120：N-甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(4-苯基苯胺基)苯磺酰胺(化合物128)和N,N-二甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(4-苯基苯胺基)苯磺酰胺(化合物129)
Figure BDA0002460671150002511
化合物128和化合物129的制备：
Figure BDA0002460671150002512
向化合物128-1和化合物128-1a(70mg，0.26mol，1eq)、化合物128-1b和Cu(OAc)2(71.1mg，0.39mol，1.5eq)在DCM(30mL)中的混合物中添加DIEA(67.4mg，0.52mol，91uL，2eq)。然后将悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到41％的所需化合物。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物。LCMS和1H NMR证实获得了化合物128(23.07mg，21.0％产率)。LCMS和1H NMR证实获得了化合物129(2.02mg，1.8％产率)。化合物128：LCMS(ESI)：RT＝0.809min，针对C21H20N6O2S计算的质量为420.14m/z实测420.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,13.2Hz,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42-7.34(m,4H),4.48(s,3H),4.25(d,J＝5.0Hz,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H)。化合物129：LCMS(ESI)：RT＝0.856min，针对C22H22N6O2S计算的质量为434.15m/z实测435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.68-7.61(m,5H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.44-7.37(m,4H),4.49(s,3H),2.76(s,6H)。
实施例121：N-甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(4-苯氧基苯胺基)苯磺酰胺(化合物130)
Figure BDA0002460671150002521
化合物130的制备：
Figure BDA0002460671150002522
向化合物130-1(70mg，0.26mol，1eq)、化合物130-1a(55.8mg，0.26mol，1eq)和Cu(OAc)2(71.1mg，0.39mol，1.5eq)在DCM(30mL)中的混合物中添加DIEA(67.4mg，0.52mol，91uL，2eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到37％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化残余物。LCMS和H NMR证实获得了化合物130(22.02mg，19.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.804min，针对C21H20N6O3S计算的质量为436.49m/z实测459.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.31(s,2H),7.24-7.13(m,2H),7.09(dd,J＝6.0,8.0Hz,4H),4.49(s,3H),4.27(br d,J＝5.5Hz,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H)。
实施例122：N-甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯基苯胺基)苯磺酰胺(化合物131)和N,N-二甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯基苯胺基)苯磺酰胺(化合物132)
Figure BDA0002460671150002531
(化合物131)和(化合物132)的制备：
Figure BDA0002460671150002532
向化合物131-1(70mg，0.26mol，1eq)、化合物131-1a(1.00eq)、化合物131-1b(51.7mg，0.26mol，1eq)和Cu(OAc)2(71.1mg，0.39mol，1.5eq)在DCM(25mL)中的混合物中添加DIEA(67.4mg，0.52mol，91uL，2eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15psi)下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到22％的所需化合物。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC纯化粗产物。LCMS和H NMR证实获得了化合物131(9.86mg，8.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.807min，针对C21H20N6O2S计算的质量为420.49m/z实测421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(s,1H),7.52-7.42(m,4H),7.41-7.35(m,2H),7.31(br d,J＝7.3Hz,1H),4.47(s,3H),4.25(br d,J＝5.5Hz,1H),2.70(d,J＝5.3Hz,2H),2.72-2.68(m,1H)。LCMS和H NMR证实获得了化合物132(4.18mg，3.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.853min，针对C22H22N6O2S计算的质量为434.51m/z实测435[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.59(m,3H),7.54(s,1H),7.50-7.42(m,5H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(br d,J＝6.8Hz,1H),4.48(s,3H),2.75(s,6H)。
实施例123：3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物133)
Figure BDA0002460671150002541
化合物133的制备
Figure BDA0002460671150002542
步骤1：5-(甲基氨基磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸甲酯
向化合物133-1(100mg，0.24mmol，1eq)、KOAc(71.9mg，0.73mmol，3eq)和Xantphos(14.1mg，24.4umol，0.1eq)在DMSO(10mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(22.4mg，24.4umol，0.1eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用CO吹扫数次。将混合物在CO(45psi)下于80℃搅拌16小时。LCMS显示检测到所需产物。除去MeOH。将残余物用EA(40mL)稀释，并用盐水(2*20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物133-2(80mg，粗品)。
步骤2：3-(肼羰基)-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺
向化合物133-2(80mg，0.2mmol，1eq)的MeOH(1mL)溶液中添加水合肼(1.03g，17.5mmol，1.00mL，85％溶液，84.90eq)。将反应在80℃下加热5hr。LCMS显示检测到40％的所需产物。将反应浓缩。将残余物用EA(30mL)稀释并用水(2*10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:10～1:1)纯化粗产物，得到化合物133-3(15mg，18.0％产率)。
步骤3：[[5-(甲基氨基磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰基]氨基]硫脲
向化合物133-3(15mg，38.6umol，1eq)的THF(3mL)溶液中添加异硫氰酸基三甲基硅烷(5.07mg，38.6umol，1eq)。将反应在50℃下搅拌16hr。LCMS显示起始材料得到保留，并检测到所需产物。添加额外的异硫氰酸基三甲基硅烷(10mg)。将反应在50℃下搅拌1hr。LCMS显示检测到95％的所需产物。将反应浓缩。化合物133-4(15mg，82.4％产率)直接用于下一步。
步骤4：3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺
向化合物133-4(15mg，33.5umol，1eq)的DMSO(1mL)溶液中添加EDCI(9.6mg，50.3umol，1.5eq)。将反应在100℃下加热2hr。LCMS显示检测到74％的所需产物。将反应用EA(20mL)稀释，并用盐水(3*5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物133(2.38mg，17.2％产率)。HNMR和LCMS显示获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.709min，针对C16H14F3N5O3S计算的质量为413.08，m/z实测413.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.70(m,3H),7.60-7.50(m,5H),7.50-7.30(m,1H),2.41(s,3H)。
实施例124：N-甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯氧基苯胺基)苯磺酰胺(化合物134)和N,N-二甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯氧基苯胺基)苯磺酰胺(化合物135)
Figure BDA0002460671150002561
化合物134和化合物135的制备：
Figure BDA0002460671150002562
步骤1：1-溴-3-苯氧基-苯
向Et3N(5.85g，57.80mmol，8.1mL，10eq)中的Ph3SnCl(1.11g，2.89mmol，0.5eq)和化合物134-1(1g，5.78mmol，1eq)中添加Cu(OAc)2(419.9mg，2.31mmol，0.4eq)。将反应在25℃下搅拌24hr。TLC(EA:PE＝1:3，UV)显示检测到起始材料，并检测到新的斑点。将反应过滤并用1N HCl水溶液调节至pH 7。用EA(3*20mL)萃取水层。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:15)纯化残余物，得到化合物134-2(0.2g，粗品)。
步骤2：N-甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯氧基苯胺基)苯磺酰胺和N,N-二甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-(3-苯氧基苯胺基)苯磺酰胺
向化合物134-3和化合物134-3a(50mg，0.19mmol，1eq)、K2CO3(51.51mg，0.37mmol，2eq)、1-溴-3-苯氧基-苯(69.6mg，0.28mmol，1.5eq)和XPhos(13.3mg，27.9umol，0.15eq)在t-BuOH(3mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(8.5mg，9.3umol，0.05eq)。将混合物在真空下脱气，并用N2吹扫3次。将混合物在N2下于80℃搅拌16小时。LCMS显示检测到35％的P1和30％的P2。将反应用EA(30mL)稀释，并用水(2*10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物134(5.76mg，7.1％产率)和化合物135(2.12mg，2.5％产率)。化合物134：LCMS(ESI)：RT＝0.798min，针对C21H20N6O3S计算的质量为436.13m/z实测436.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.67(s,1H),7.68-7.81(m,1H),7.36(dd,J＝8.41,4.89Hz,4H),7.13(br t,J＝7.28Hz,1H),7.00-7.10(m,3H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝8.03Hz,1H),4.45(s,3H),4.38(br d,J＝5.27Hz,1H),2.68(d,J＝5.27Hz,3H)。化合物135：LCMS(ESI)：RT＝0.842min，针对C22H22N6O3S计算的质量为450.15m/z实测451.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.58(d,J＝2.01Hz,1H),7.62(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),7.32-7.41(m,4H),7.10-7.17(m,1H),7.03-7.09(m,3H),6.97(s,1H),6.82(br d,J＝8.28Hz,1H),4.46(s,3H),2.73(s,6H)。
实施例125：3-[2-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物136)
Figure BDA0002460671150002571
化合物136的制备：
Figure BDA0002460671150002581
向化合物136-1(100mg，0.28mmol，1.0eq)、化合物136-1a(62.9mg，0.33mmol，1.2eq)和Cu(OAc)2(60.2mg，0.33mmol，1.2eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(71.3mg，0.55mmol，2.0eq)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示反应物1完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物136(52.54mg，37.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.045min，针对C22H18F4N6O2S计算的质量为506.11，m/z实测507.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.56(s,1H),8.70(d,J＝2.26Hz,1H),7.74(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(m,3H),7.44(d,J＝1.76Hz,1H),7.41(m,3H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),7.18(m,2H),5.94(s,2H),4.31(q,J＝5.27Hz,1H),2.70(d,J＝5.27Hz,3H)。
实施例126：3-[2-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物137)
Figure BDA0002460671150002582
化合物137的制备：
Figure BDA0002460671150002591
步骤1：N-(2-溴苯基)乙酰胺
在0℃下，向搅拌的Ac2O(41.0g，401mmol，2.3eq)溶液中添加化合物137-1(30.0g，174mmol，1.0eq)，然后将反应混合物在80℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示反应物1反应完全，并检测到一个主要的具有较高极性的新斑点。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用PE(100mL*2)洗涤，并减压干燥，获得化合物137-2(34.5g，92.4％产率)。
步骤2：4-乙酰胺基-3-溴-苯磺酰氯
在0℃下，向搅拌的HSO3Cl(93.6g，803mmol，5.0eq)中添加化合物137-2(34.0g，159mmol，1.0eq)。添加后，将反应混合物在80℃下搅拌6小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示起始材料消耗，并且形成了两个新的斑点。将反应混合物添加至冰(400g)，然后升温至25℃。将悬浮液用EA(3*400mL)萃取，获得化合物137-3(35g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(br s,1H),7.76(d,J＝1.51Hz,1H),7.54(m,1H),7.32(dd,J＝8.16,1.88Hz,1H),2.08(s,3H)。
步骤3：N-[2-溴-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]乙酰胺
在0℃下，向化合物137-3(33.0g，106mmol，1.0eq)的DCM(300mL)溶液中添加MeNH2(2M，106mL，2.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。用水(100mL)稀释该混合物，并用EA(300mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将EA(30mL)添加至粗产物，然后将悬浮液过滤，获得化合物137-4(12.0g，37.1％产率)。
步骤4：N-[2-氰基-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]乙酰胺
向化合物137-4(2.0g，6.5mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中添加CuCN(1.75g，19.5mmol，3.0eq)。然后将混合物在120℃下搅拌16hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始材料消耗。将反应混合物减压浓缩。用EA(50mL)稀释该混合物，并用水(50mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩至干。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化残余物，获得化合物137-5(900mg，54.6％产率)。
步骤5：N-[4-(甲基氨基磺酰基)-2-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰胺
向化合物137-5(900mg，3.55mmol，1.0eq)和NH4Cl(570mg，10.7mmol，3.0eq)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(690mg，10.6mmol，3.0eq)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物137-5完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物滴加至HCl(15mL，1M)，然后将悬浮液过滤，获得标题化合物137-6(750mg，71.2％产率)。
步骤6：N-[2-[2-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-基]-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]乙酰胺
将化合物137-6(500mg，1.69mmol，1.0eq)、化合物137-6a(319mg，1.69mmol，1.0eq)和K2CO3(350mg，2.53mmol，1.5eq)加至微波管中的DMF(5mL)中。将密封管在微波下于80℃加热1hr。
LCMS显示反应物137-6完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)指示反应物137-6得到保留，并且检测到一个主要的具有较低极性的新斑点。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并用EA(40mL)萃取。用H2O(20mL*3)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化残余物，得到化合物137-7(540mg，79.1％产率)。
步骤7：4-氨基-3-[2-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺
向化合物137-7(440mg，1.09mmol，1.0eq)的溶液中添加HCl(6M，8.8mL，48.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。LCMS显示反应物137-7完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。将混合物用NaOH(6M)调节至pH＝8，然后用EA(3*50mL)萃取该悬浮液。
合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得标题化合物137-8(340mg，86.2％产率)。
步骤8：3-[2-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺酰胺
向化合物137-8(100mg，0.27mmol，1.0eq)、化合物137-8a(62.9mg，0.33mmol，1.2eq)和Cu(OAc)2(60.2mg，0.33mmol，1.2eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(71.3mg，0.55mmol,2.0eq)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示反应物137-8完全消耗，并且检测到一个具有所需MS的主峰。用水(10mL)稀释该混合物，并用EA(30mL*3)萃取所得混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。通过prep-HPLC纯化残余物，得到化合物137(23.0mg，16.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.042min，针对C22H18F4N6O2S计算的质量为506.11，m/z实测507.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.69(d,J＝2.26Hz,1H),7.77(d,J＝2.26Hz,1H),7.75(d,J＝2.26Hz,1H),7.63(d,J＝8.78Hz,2H),7.48(d,J＝8.78Hz,1H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.28Hz,2H),7.26(s,7H),7.19(m,2H),5.94(s,2H),4.30(q,J＝5.35Hz,1H),2.70(d,J＝5.27Hz,3H),1.25(s,1H)。
实施例127：N-(叔丁基)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物138)
Figure BDA0002460671150002621
化合物138的制备
Figure BDA0002460671150002622
向化合物138-1(0.09g，0.28mmol，1eq)和化合物138-1a(66.0mg，0.34mmol，1.2eq)在DCM(7mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(63.2mg，0.34mmol，1.2eq)和DIPEA(112.4mg，0.86mmol，0.2mL，3eq)。将混合物在O2下于25℃搅拌16hr。LCMS显示起始材料消耗，并且检测到所需质量。将反应混合物过滤。用乙酸乙酯(10ml*3)洗涤滤饼，并且将合并的有机层用NaCl(8mL*3)洗涤，然后真空浓缩，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物138(7.88mg，5.5％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.833min，针对C19H21F3N6O2S计算的质量为454.14，m/z实测455.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.20-8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.66-7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.53(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.30-7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.46(s,3H),1.38(s,9H)。
实施例128：4-(4-氯苯胺基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物139)
Figure BDA0002460671150002631
化合物139的制备：
Figure BDA0002460671150002632
将化合物139-1(50mg，0.18mmol，1eq)、化合物139-1a(58.7mg，0.37mmol，2eq)、Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)和DIEA(97.0mg，0.75mmol，0.1mL，4eq)在DCM(3mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。
LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并将混合物用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。
获得了化合物139(5mg，6.9％产率)，并通过LCMS和H NMR来确认。LCMS(ESI)：RT＝0.657min，针对C17H17ClN4O2S计算的质量为376.08，m/z实测398.9[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.41(d,J＝5.02Hz,3H)3.83(s,3H)7.18(d,J＝8.78Hz,2H)7.29(br d,J＝5.02Hz,1H)7.31-7.39(m,3H)7.60(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)7.80(d,J＝2.01Hz,1H)7.88(s,1H)8.68(br s,1H)。
实施例129：4-(3,4-二氯苯胺基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物140)
Figure BDA0002460671150002641
化合物140的制备：
Figure BDA0002460671150002642
将化合物140-1(30mg，0.11mmol，1eq)、化合物140-1a(42.9mg，0.22mmol，2eq)、DIEA(58.2mg，0.45mmol，78uL，4eq)和Cu(OAc)2(40.9mg，0.22mmol，2eq)在DCM(3mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2气氛下于25℃搅拌10min。
LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并将混合物用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。
获得了化合物140(5.8mg，12.5％产率)，并通过LCMS和1H NMR来确认。LCMS(ESI)：RT＝0.657min，针对C17H16Cl2N4O2S计算的质量为410.04，m/z实测410.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.44(d,J＝4.77Hz,3H)3.87(s,3H)7.10-7.16(m,1H)7.34(d,J＝2.51Hz,1H)7.41(br d,J＝5.02Hz,1H)7.50(dd,J＝19.83,8.78Hz,2H)7.69(dd,J＝8.78,2.01Hz,1H)7.86(d,J＝2.01Hz,1H)7.98(s,1H)8.89-9.04(m,1H)8.98(br s,1H)。
实施例130：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[3-(三氟甲基硫基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物141)
Figure BDA0002460671150002651
化合物141的制备：
Figure BDA0002460671150002652
在N2下，向化合物141-1(0.03g，0.11mmol，1eq)和化合物141-1a(34.7mg，0.13mmol，1.2eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(10.3mg，0.01mmol，0.1eq)、XPhos(10.7mg，0.02mmol，0.2eq)和K2CO3(46.7mg，0.33mmol，3eq)。将混合物在100℃下搅拌10h。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，并过滤该混合物，将用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物，获得化合物141。LCMS(ESI)：RT＝0.662min，针对C18H17F3N4O2S2计算的质量为442.07，m/z实测442.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),7.92-7.79(m,3H),7.55-7.42(m,3H),7.38-7.33(m,2H),3.99(s,3H),2.60-2.57(m,3H)。
实施例131：4-(3,5-二氯苯胺基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物142)
Figure BDA0002460671150002661
化合物142的制备：
Figure BDA0002460671150002662
在25℃和O2下，向化合物142-1(0.05g，0.18mmol，1eq)和化合物142-1a(71.6mg，0.37mmol，2eq)在DCM(5mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)和DIPEA(121.3mg，0.93mmol，0.2mL，5eq)。将混合物在15PSI下搅拌10min。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，过滤该混合物，并用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物142(12.8mg，15.2％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.647min，针对C17H16Cl2N4O2S计算的质量为410.04，m/z实测410.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.07-7.03(m,3H),3.99(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例132：4-(3-氯苯胺基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物143)
Figure BDA0002460671150002671
化合物143的制备：
Figure BDA0002460671150002672
在25℃和O2下，向化合物143-1(0.05g，0.18mmol，1eq)和化合物143-1a(58.7mg，0.37mmol，2eq)在DCM(20mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)和DIPEA(121.3mg，0.93mmol，0.2mL，5eq)。将混合物在15psi下搅拌10min。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，过滤该混合物，并用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物143(22.02mg，28.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.616min，针对C17H17ClN4O2S计算的质量为376.08，m/z实测376.9[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(br s,1H),8.59(br s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),7.03(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),3.90-3.87(m,3H),2.46-2.43(m,3H)。
实施例133：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[4-(三氟甲基硫基)苯胺基]苯磺酰胺(化合物144)
Figure BDA0002460671150002681
化合物144的制备：
Figure BDA0002460671150002682
在N2下，向化合物144-1(0.03g，0.11mmol，1eq)和化合物144-1a(34.7mg，0.13mmol，20uL，1.2eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(10.3mg，0.01mmol，0.1eq)、XPhos(10.7mg，0.02mmol，0.2eq)和K2CO3(46.7mg，0.33mmol，3eq)。将混合物在100℃下搅拌10h。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，过滤该混合物，并用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物144(3.03mg，5.6％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.672min，针对C18H17F3N4O2S2计算的质量为442.07，m/z实测442.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDOD3)δ8.99(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.86(d,J＝9.8Hz,2H),7.60(dd,J＝3.0,8.5Hz,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),3.97(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例134：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(3,4,5-三氯苯胺基)苯磺酰胺(化合物145)
Figure BDA0002460671150002691
化合物145的制备：
Figure BDA0002460671150002692
将化合物145-1(30mg，0.11mmol，1eq)、化合物144-1a(50.7mg，0.22mmol，2eq)、DIEA(58.2mg，0.45mmol，78.48uL，4eq)和Cu(OAc)2(40.9mg，0.22mmol，2eq)在DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌3min。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物与E7868-127合并。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并将混合物用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物145(5.5mg，10.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.678min，针对C17H15Cl3N4O2S计算的质量为444.00，实测446.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.45(br d,J＝4.52Hz,2H)2.46-2.47(m,1H)3.86(s,3H)7.32(s,2H)7.46(br d,J＝5.02Hz,1H)7.57(d,J＝8.53Hz,1H)7.72(br d,J＝8.28Hz,1H)7.90-8.00(m,2H)8.91(br s,1H)9.23(br s,1H)。
实施例135：4-[3,5-双(三氟甲基)苯胺基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物146)
Figure BDA0002460671150002701
化合物146的制备：
Figure BDA0002460671150002702
将化合物146-1(50mg，0.18mmol，1eq)、化合物146-1a(96.8mg，0.37mmol，2eq)、DIEA(97.0mg，0.75mmol，0.1mL，4eq)和Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)在DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌3min。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并将混合物用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物146(17mg，18.1％产率)。
LCMS(ESI)：RT＝0.728min，针对C19H16F6N4O2S计算的质量为478.09，m/z实测479.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.46(d,J＝5.02Hz,3H)3.84(s,3H)7.45(br d,J＝5.02Hz,1H)7.55(s,1H)7.60(d,J＝8.53Hz,1H)7.58-7.61(m,1H)7.63(s,2H)7.74(br d,J＝7.28Hz,1H)7.97(br d,J＝17.82Hz,2H)8.82(br s,1H)9.25-9.57(m,1H)。
实施例136：4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物147)
Figure BDA0002460671150002711
化合物147的制备：
Figure BDA0002460671150002712
在25℃和O2下，向化合物147-1(0.05g，0.18mmol，1eq)和化合物147-1a(84.2mg，0.37mmol，2eq)在DCM(20mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)和DIPEA(121.3mg，0.93mmol，0.2mL，5eq)。将混合物在15Psi下搅拌10min。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，过滤该混合物，并用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物147(6.98mg，7.7％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.662min，针对C18H16ClF3N4O2S计算的质量为444.06，m/z实测444.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),7.93-7.82(m,3H),7.55-7.46(m,3H),7.38(br d,J＝8.8Hz,1H),4.00(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例137：4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物148)
Figure BDA0002460671150002721
化合物148的制备：
Figure BDA0002460671150002722
在25℃和O2下，向化合物148-1(0.05g，0.18mmol，1eq)和化合物148-1a(84.2mg，0.37mmol，2eq)在DCM(20mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(68.2mg，0.37mmol，2eq)和DIPEA(121.3mg，0.93mmol，0.2mL，5eq)。将混合物在15Psi下搅拌10min。LCMS显示反应完全。将混合物用EA(30mL)猝灭，过滤该混合物，并用EA(20mL*3)洗涤滤饼。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物148(6.02mg，6.7％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.668min，针对C18H16ClF3N4O2S计算的质量为444.06，m/z实测444.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.64(dd,J＝4.6,8.7Hz,2H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),3.99(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例138：4-((2,6-二氟苯基)氨基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯磺酰胺(化合物149)
Figure BDA0002460671150002731
化合物149的制备：
Figure BDA0002460671150002732
将化合物149-1(50mg，0.18mmol，1eq)、化合物149-1a(44.4mg，0.28mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(51.1mg，0.28mmol，1.5eq)和DIEA(97.0mg，0.75mmol，0.1mL，4eq)在DCM(3mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次。然后将混合物在O2气氛下于25℃搅拌30min。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，并将混合物用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物149(6mg，8.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.625min，针对C17H16F2N4O2S计算的质量为378.10，m/z实测400.9[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75(br s,1H),8.89-8.57(m,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.58(br d,J＝8.5Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.31-7.17(m,3H),6.64(br d,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.41(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例139：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺(化合物150)和N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺(化合物151)
Figure BDA0002460671150002741
化合物150和化合物151的制备：
Figure BDA0002460671150002742
在25℃和N2下，向化合物150-1(250mg，0.93mmol，1eq)和化合物150-1a(467.8mg，2.82mmol，3eq)在DCE(5mL)中的溶液中添加HOAc(169.1mg，2.82mmol，0.2mL，3eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌3hr，然后在0℃下添加NaBH4(106.5mg，2.82mmol，3eq)。将所得混合物在25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝1/1，UV254)指示反应物完全消耗，并且形成了两个新的斑点。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约83％的所需化合物(m/z＝439.0；RT：0.67min)。将残余物倒入H2O(30mL)中并搅拌5min。用EA(10mL*3)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物，得到化合物150(36.7mg，9.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.814min，针对C18H23F3N4O2S计算的质量为416.46，m/z实测417.4[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.66(d,J＝1.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.98(q,J＝5.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(br d,J＝3.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.37(d,J＝5.0Hz,2H),2.42-2.31(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.99(s,1H),1.87(br d,J＝12.3Hz,2H),1.77-1.68(m,1H),1.66(br s,1H),1.63(br s,1H),1.60(br d,J＝3.3Hz,1H),1.77-1.54(m,1H),1.56(br s,1H)。获得了化合物151(78.5mg，19.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.815min，针对C18H23F3N4O2S计算的质量为416.46，m/z实测417.4[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.62(s,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.97(q,J＝5.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),3.72(s,3H),3.49-3.40(m,1H),2.36(d,J＝5.3Hz,2H),2.33(br s,1H),2.13(br d,J＝11.0Hz,2H),1.92(br d,J＝11.8Hz,2H),1.55-1.40(m,2H),1.34-1.24(m,2H)。
实施例140：3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物152)
Figure BDA0002460671150002751
化合物152的制备：
Figure BDA0002460671150002761
步骤1：N-(2-溴苯基)乙酰胺
向化合物152-1(20g，116.26mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加Ac2O(14.24g，139.5mmol，13.0mL，1.2eq)和DMAP(710.1mg，5.81mmol，0.05eq)。将混合物在25℃下搅拌16hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约95％所需MS。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物152-2(23g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.713min，针对C8H8BrNO计算的质量为212.98，m/z实测214.2[M+H]+。
步骤2：4-乙酰胺基-3-溴苯-1-磺酰氯
将化合物152-2(23g，107.4mmol，1.0eq)在HSO3Cl(139.8g，1.2mol，79.9mL，11.1eq)中的0℃混合物在80℃下搅拌4hr。LCMS显示反应物得到保留，并且检测到约30％的所需产物。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物152-3(16g，粗品)。
LCMS(ESI)：RT＝0.703min，针对C8H8BrNO计算的质量为212.98，m/z实测213.3[M+H]+。
步骤3：N-(2-溴-4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)乙酰胺
在0℃下，向化合物152-3(16g，51.1mmol，1.0eq)的THF(5mL)溶液中添加甲胺(2M，127.9mL，5.0eq)。将混合物在25℃下搅拌3hr。TLC显示反应物完全消耗，并且检测到三个新的斑点。在LCMS上检测到约60％的所需产物。将反应混合物减压浓缩以除去THF。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。获得了化合物152-4(5g，25.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.568min，针对C9H11BrN2O3S计算的质量为305.97，m/z实测306.8[M+H]+。
步骤4：4-氨基-3-溴-N-甲基苯磺酰胺
将化合物152-4(5g，16.3mmol，1.0eq)在HCl(20mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约97％的所需产物。通过添加NaHCO3固体将反应混合物的pH调节至9～10，然后过滤该混合物，并将滤饼在真空下干燥。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物152-5(4g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.568min，针对C7H9BrN2O2S计算的质量为263.96，m/z实测264.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),2.65(d,J＝5.4Hz,3H)。
步骤5：3-溴-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物152-5(1g，3.7mmol，1.0eq)的DCM(15mL)溶液中添加Cu(OAc)2(822.1mg，4.5mmol，1.2eq)、DIPEA(974.9mg，7.5mmol，1.3mL，2.0eq)和5a(859.2mg，4.5mmol，1.2eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。LCMS显示反应物得到保留，并且检测到约20％的所需产物。TLC显示反应物得到保留，并且检测到三个新的斑点。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。获得了化合物152-6(200mg，6.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.210min，针对C14H12BrF3N2O2S计算的质量为407.98，m/z实测408.9[M+H]+。
步骤6：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物152-6(200mg，0.5mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加AcOK(95.9mg，0.98mmol，2.0eq)、Pd(dppf)Cl2(17.9mg，24.4umol，0.05eq)和化合物152-6a(186.1mg，0.73mmol，1.5eq)。将混合物在90℃下搅拌16hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约40％的所需产物。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物152-7(400mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.919min，针对C20H24BF3N2O4S计算的质量为456.15，m/z实测456.7[M+H]+。
步骤7：3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物152-7(200mg，0.45mmol，1.0eq)在二氧杂环己烷(15mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(16.0mg，21.9umol，0.05eq)、Cs2CO3(285.6mg，0.88mmol，2.0eq)和化合物152-7a(151.6mg，0.88mmol，2.0eq)。将混合物在90℃下搅拌16hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到40％的所需产物。将反应混合物在真空下浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物152(1.34mg，7.24e-1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.669min，针对C19H17F3N4O2S计算的质量为422.10，m/z实测423[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(br s,1H),7.26(br s,1H),6.72(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.87(s,1H),4.62(br s,2H),4.34(br d,J＝5.3Hz,1H),2.75(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例141：3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺(化合物153)
Figure BDA0002460671150002791
化合物153的制备：
Figure BDA0002460671150002792
步骤1：N-(2-溴苯基)乙酰胺
向化合物153-1(20g，116.2mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加Ac2O(14.2g，139.5mmol，13.0mL，1.2eq)和DMAP(710mg，5.81mmol，0.05eq)。将混合物在25℃下搅拌16hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约95％所需MS。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物153-2(23g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.713min，针对C8H8BrNO计算的质量为212.98，m/z实测214.2[M+H]+。
步骤2：4-乙酰胺基-3-溴苯-1-磺酰氯
在0℃下，向化合物153-2(23g，107.4mmol，1.0eq)的溶液中添加化合物153-2a(139.8g，1.2mol，79.9mL，11.1eq)。将混合物在80℃下搅拌4hr。LCMS显示反应物得到保留，并且检测到约30％所需产物。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物153-3(16g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.703min，针对C8H8BrNO计算的质量为212.98，m/z实测213.3[M+H]+。
步骤3：N-(2-溴-4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)乙酰胺
在0℃下，向化合物153-3(16g，51.1mmol，1.0eq)的THF(5mL)溶液中添加甲胺(2M，127.9mL，5.0eq)。将混合物在25℃下搅拌3hr。TLC显示反应物153-3完全消耗，并且检测到三个新的斑点。在LCMS上检测到约60％所需产物。将反应混合物减压浓缩以除去THF。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。获得了化合物153-4(5g，25.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.568min，针对C9H11BrN2O3S计算的质量为305.97，m/z实测306.8[M+H]+。
步骤4：4-氨基-3-溴-N-甲基苯磺酰胺
将化合物153-4(5g，16.3mmol，1.0eq)在HCl(20mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3hr。LCMS显示反应物完全消耗，并且检测到约97％所需产物。通过添加NaHCO3固体将反应混合物的pH调节至9～10，然后过滤该混合物，并将滤饼在真空中干燥。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物153-5(4g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.568min，针对C7H9BrN2O2S计算的质量为263.96，m/z实测264.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),2.65(d,J＝5.4Hz,3H)。
步骤5：3-溴-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物153-5(1g，3.7mmol，1.0eq)的DCM(15mL)溶液中添加Cu(OAc)2(822.1mg，4.5mmol，1.2eq)、DIPEA(974.9mg，7.5mmol，1.3mL，2.0eq)和化合物153-5a(859.6mg，4.5mmol，1.2eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。TLC显示反应物得到保留，并且检测到三个新的斑点。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。获得了化合物153-6(150mg，5.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.190min，针对C14H12BrF3N2O2S计算的质量为407.98，m/z实测408.9[M+H]+。
步骤6：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物153-6(150mg，0.37mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中添加Pd(dppf)Cl2(13.4mg，18.3umol，0.05eq)、AcOK(71.9mg，0.73mmol，2.0eq)和化合物153-6a(139.6mg，0.55mmol，1.5eq)。将混合物在90℃下搅拌6hr。LCMS显示检测到40％所需产物。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱法纯化残余物。获得了化合物153-7(50mg，29.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.907min，针对计算C20H24BF3N2O4S的质量为456.15，m/z实测457.1[M+H]+。
步骤7：3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺
向化合物153-7(50mg，0.10mmol，1.0eq)在二氧杂环己烷(15mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(4.0mg，5.5umol，0.05eq)、Cs2CO3(71.4mg，0.22mmol，2.0eq)和化合物153-7a(37.9mg，0.22mmol，2.0eq)。将混合物在90℃下搅拌16hr。LCMS和HPLC显示反应物完全消耗，并且检测到40％所需产物。将反应混合物在真空中浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物。获得了化合物153(5.59mg，11.1％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.698min，针对C19H17F3N4O2S计算的质量为422.10，m/z实测423[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86-13.43(m,1H),8.07-7.92(m,3H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),6.95(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(dd,J＝1.4,6.7Hz,1H),6.29(br s,2H),3.13(s,3H),2.53-2.52(m,3H)。
II.生物学评价
实施例A1：YAP报告试验
从3μM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度和10个点，一式四份，用测试化合物处理在384孔板中用8XTBD萤光素酶报告基因和pRLTK稳定转染的HEK293T细胞。与化合物在37℃和5％CO2下孵育24小时后，裂解细胞，并使用Promega Dual-LuciferaseReporter Assay System测量8XTBD驱动的萤火虫萤光素酶和对照TK驱动的海肾萤光素酶活性。
试剂：用于该研究的试剂为：DMEM：Invitrogen#11960077，Dual-Glo LuciferaseAssay System：Promega-E2980，嘌呤霉素二盐酸盐：Invitrogen-A1113803，384孔板：PerkinElmer-6007480，L-谷氨酰胺：Invitrogen-25030164，潮霉素B：Invitrogen-10687010，青霉素-链霉素：Merk-TMS-AB2-C
介质：用于该试验的介质为：培养基：DMEM+1ug/mL嘌呤霉素+200ug/mL潮霉素(含10％FBS+1mM L-谷氨酰胺)；测定介质：DMEM(含10％FBS+1mM L-谷氨酰胺+1x P/S)。
细胞接种：合适的介质通过水浴于37℃加温：培养基，测定介质，1*D-PBS，0.05％胰蛋白酶-EDTA。除去所有介质后，用胰蛋白酶消化细胞，然后用1*无菌D-PBS洗涤，然后用2ml 0.05％胰蛋白酶-EDTA洗涤。然后将细胞在室温下孵育一分钟。然后将10ml/75cm2烧瓶测定介质添加到每个烧瓶中。然后使用10ml移液器将细胞轻轻重悬于介质中，直到团块完全消失。然后将细胞转移至50ml离心管中，并以800rpm离心5min。除去介质，并用测定介质重悬细胞。使用细胞的等分试样计算细胞密度(细胞/ml)。然后用测定介质将细胞悬浮液稀释至6×104个细胞/ml的浓度。然后将50μl细胞悬浮液以3×103个细胞/孔接种到384孔板(PerkinElmer-6007480)中，并将细胞在37℃、5％CO2的培养箱中孵育。
化合物处理：下午(将板孵育3-4hr)，从3uM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度，10个点，一式四份，通过Echo加入测试化合物。将板置于37℃、5％CO2的培养箱中24小时
检测：Dual-Glo萤光素酶试剂如下制备：将一瓶Dual-Glo萤光素酶缓冲液的内容物转移到一瓶Dual-Glo萤光素酶底物中，以制备Dual-Glo萤光素酶试剂。通过倒置进行混合，直至底物完全溶解。混合后，将试剂等分到15ml管中。下午(化合物处理后24hr)，用Microplate Washer抽吸384孔板中的DMEM+培养基。
测量萤火虫萤光素酶活性：将20ul Dual-Glo萤光素酶试剂添加到384孔板中。将板避光以防干扰测定。将板摇动1min，然后以1000rpm将板离心30秒。等待至少10分钟后，通过Envision测量萤火虫发光。
测量海肾萤光素酶活性：将20ul Stop-Glo试剂添加到384孔板中。将板摇动1min，然后以1000rpm离心30秒。等待至少10分钟后，通过Envision测量海肾发光。
分开报告了化合物对萤火虫萤光素酶和海肾萤光素酶活性的IC50和最大抑制。对于萤火虫萤光素酶活性的IC50在下表中示出。
表2
Figure BDA0002460671150002831
Figure BDA0002460671150002841
Figure BDA0002460671150002851
Figure BDA0002460671150002861
Figure BDA0002460671150002871
Figure BDA0002460671150002881
Figure BDA0002460671150002891
Figure BDA0002460671150002901
Figure BDA0002460671150002911
注：生化试验IC50数据在以下范围内给出：
A:≤0.100μM
B:>0.100μM至≤1.000μM
C:>1.000μM至≤3.000μM
D:>3.000μM
实施例A2：肿瘤抑制试验
本文描述的用于肿瘤抑制试验的程序如PCT/US2013/043752(WO 2013/188138)中所述。小鼠程序根据批准的动物方案的指导原则并基于这些方法进行。在细胞生长至>90％汇合后，通过胰蛋白酶消化收获这些细胞，在磷酸盐缓冲液(PBS)中洗涤，然后重悬于补充有50％基质胶的PBS(BD Biosciences)中。准备适量的细胞用于施用，例如每个注射部位200μL。免疫受损的小鼠在背外侧部位皮下注射。相应地配制本文所述的任一种化合物，然后以合适的剂量施用。对照小鼠仅接受媒介物。记录平均肿瘤直径(测量肿瘤的两个垂直轴)。数据表示为通过([宽度]2x长度/2)估计的肿瘤体积。进行配对双尾Student's t-检验以获取统计显著性。
实施例A3：细胞增殖试验
在药物处理前24h将癌细胞系接种在384孔板中。从3μM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度和10个点，一式两份，与测试化合物孵育不同时间后，使用CellTiter-
Figure BDA0002460671150002921
Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)和Click-iT EdU HCS AssayKit(Invitrogen)根据制造商的方案确定活细胞和增殖细胞的数目。使用剂量响应曲线计算测试化合物的IC50值和最大抑制百分比。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004047784790000011
其中，
Figure FDA0004047784790000012
为
Figure FDA0004047784790000013
Figure FDA0004047784790000014
每个Rz独立地为H、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C10杂环烷基或被C1-C4烷基取代的C2-C10杂环烷基、未取代的苯基或被卤素取代的苯基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
m为1、2或3；
L1为未取代的C1-C6亚烷基或未取代的C2-C10亚杂环烷基；
Y1为未取代的苯基或被卤素取代的苯基、或者未取代的吡啶基；
L2为不存在、未取代的C1-C6亚烷基、或者未取代的C2-C10亚杂环烷基；
L3为-O-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-或-(C＝O)O-；
每个R3为H；
Y2为H或未取代的C1-C6烷基；
R为NHR1或R1；
R1为未取代的C1-C6烷基；
Figure FDA0004047784790000021
为苯基或者环己基；
每个R2独立地为H、卤素、-OR4、-SR4、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基或未取代的苯基；
n为0、1、2或3；且
每个R4独立地为未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rz独立地为H、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C10杂环烷基或未取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rz独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基或苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R为NHR1。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基或叔丁基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0004047784790000022
为
Figure FDA0004047784790000023
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0004047784790000024
为
Figure FDA0004047784790000025
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0004047784790000031
为
Figure FDA0004047784790000032
Figure FDA0004047784790000033
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R2独立地为H、卤素、未取代的C1-C6卤代烷基或未取代的苯基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Id)的结构：
Figure FDA0004047784790000034
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ie)的结构：
Figure FDA0004047784790000035
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0004047784790000041
Figure FDA0004047784790000051
Figure FDA0004047784790000061
Figure FDA0004047784790000071
Figure FDA0004047784790000081
Figure FDA0004047784790000091
Figure FDA0004047784790000101
Figure FDA0004047784790000111
Figure FDA0004047784790000121
Figure FDA0004047784790000131
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的药物中的用途。
15.根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自下组：间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性周围神经鞘瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、腺鳞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤和乳腺癌。
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