TW202340180A - 三環化合物及其應用 - Google Patents

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TW202340180A TW112102666A TW112102666A TW202340180A TW 202340180 A TW202340180 A TW 202340180A TW 112102666 A TW112102666 A TW 112102666A TW 112102666 A TW112102666 A TW 112102666A TW 202340180 A TW202340180 A TW 202340180A
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張海生
卓鉥
胡亞兵
代長貴
陳潔
程輝敏
陳譽
王雯莉
潘偉
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大陸商希格生科（深圳）有限公司
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Abstract

本發明涉及一種式（O）所示的三環化合物及其應用。本發明還涉及包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物。所述化合物是具有優異的TEAD抑制劑，可用於治療腫瘤。

Description

三環化合物及其應用
[相關申請的引用]
本發明要求享有2022年1月30日提交的申請號為202210113616.4、發明名稱為“TEAD抑制劑”的中國專利申請以及2022年12月8日提交的申請號為202211572946.6發明名稱為“三環化合物及其應用”的中國專利申請的優先權，其全部內容藉由引用整體併入本文。
本發明屬於藥物化學領域，具體關於三環化合物及其應用。
Hippo 訊號通路調控著許多生物進程，包括細胞增殖、存活、分化、器官大小和組織穩態。該通路由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的複雜級聯反應組成，包括絲氨酸蘇氨酸激酶3（STK3）和STK4。這些激酶與銜接蛋白 salvador同系物1（SAV1）形成的複合物可以磷酸化並激活效應蛋白LATS1/2。LATS1/2 活化後會與MOB激酶激活因子1A/B（MOB1A/B）結合，並抑制轉錄輔助因子yes相關蛋白（YAP1）以及帶有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（TAZ或WWTR1）。Hippo通路“關閉”時，磷酸化的 YAP/TAZ 會滯留在細胞質中，並且可能發生蛋白降解 。Hippo通路“開啟”時，未磷酸化的YAP/TAZ會進入細胞核，並與轉錄因子TEA DNA結合蛋白（TEAD1-4）結合。Hippo通路失調會導致YAP/TAZ的活性增加，從而與腫瘤、過度增殖、細胞侵襲、轉移和化學抗性有關。
TEAD轉錄因子家族是Hippo通路的最終效應因子，其藉由整合協調多種訊號轉導通路（包括Hippo，Wnt，TGFβ和EGFR）調控靶基因的表達（Kras，Braf，Ctgf，Cyr6，Axl，Myc等），進而介導腫瘤生長、轉移、組織穩態。眾多臨床研究發現，TEAD在多種實體瘤高水平表達，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、生殖細胞腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌等。由於與人類惡性腫瘤的臨床病理參數高度相關，TEAD可作為實體瘤預後生物標誌物。Hippo通路作為近十年發現的重要抗腫瘤靶點，相對於針對Hippo訊號通路上游的調節子，靶向TEAD-YAP的抑制劑可能會更有效和直接地糾正失調的Hippo訊號通路，從而達到腫瘤治療目的。
目前對於作為TEAD抑制劑新的化合物存在持續的需求。
本發明的一個方面，涉及一類能夠與TEAD結合並作為TEAD抑制劑的化合物。本發明另一方面涉及本文所述化合物的製備方法。本發明的又一方面涉及包括本發明化合物作為活性成分的藥物組合物，以及本發明化合物或藥物組合物用於腫瘤治療中的臨床應用。
第一方面，本發明涉及以下通式O所示化合物： 式O 或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中：
Ao環選自5-6員雜芳基、5-6員雜環基、苯基，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；較佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；更佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；進一步較佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）Ao環選自5員雜芳基時，所述Ao環任選地被Rx所取代， （2）Ao環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述Ao環任選地被Rm所取代； （2-2）所述Ao環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述Ao環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述Ao環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述Ao環任選地被Rz所取代； （3）Ao環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述Ao環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
最佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 、 ，
所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）Ao環選自5員雜芳基時，所述Ao環任選地被Rx所取代， （2）Ao環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述Ao環任選地被Rm所取代； （2-2）所述Ao環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述Ao環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述Ao環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述Ao環任選地被Rz所取代； （3）Ao環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述Ao環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
其中，Rx選自C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基（較佳地，所述4-6員飽和雜環基包含1個選自N、O、S的雜原子）、-C(=O)NRaRb、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、-NRaC(=O)Rc，所述Rx任選地被1-2個選自Rn的取代基所取代；較佳地，Rx選自甲基、乙基、氧雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、呱啶基、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rc、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基；
Rn選自C1-C6烷基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代、5-6員飽和雜環基（較佳地，所述5-6員飽和雜環基包含2個選自N、O、S的雜原子）、C1-C6烷氧基、羧基、羥基；較佳地，Rn選自甲基、乙基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代基、嗎啉基、甲氧基、羥基、羧基；
Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；較佳地，Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、甲基、氰基、環丙基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；
最佳地，Rx選自羥基、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基；較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、5-6員飽和雜環基；更佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、5-6員飽和雜環基，所述5-6員飽和雜環基含有1個雜原子；進一步較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、四氫吡咯基、呱啶基；最佳地，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Rz選自C1-C6烷基、鹵素、 、 ；較佳地，Rz選自甲基、Br、 、 ；
或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環；或者較佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環，所述4-6員飽和雜環含有1個雜原子；或者更佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成環丁烷、環戊烷、環己烷、呱啶、四氫吡喃；或者最佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；Rm為氧代基；
最佳地，Ao環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Bo環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基；
較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3、-OCF 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3、-F、 、 ；
進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代； ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為4-位單取代、5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代；
最佳地，Bo環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Co環選自 、5員雜芳環、6員部分不飽和雜環；較佳地，所述5員雜芳環選自 、 、 、 ；較佳地，所述6員部分不飽和雜環為 ；
A 10、A 20、A 30、A 40獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N；
L 0選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 0選自直接鍵、NH；
Ro選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氧代基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基、被氨基取代的C1-C6烷基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個Ro，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，Ro選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氧代基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個Ro，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；
最佳地，Ro選自：氧代基、 、 、 、 、 、 、 、-OCH 3、-CH 3、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 2CH 3、 、 、-CF 3、-CHF 2、 、 、 、 、 、 、 ；或兩個Ro與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，Ao環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，Ao環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Ao環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式Oc： 式Oc
Aoc環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，Aoc環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Aoc環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ；
Co環的定義與上述式O中Co環的定義相同；Ro的定義與上述式O中Ro的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式Oc化合物為以下式Occ： 式Occ
Aocc環及其任選的取代基作為整體，其定義與上述式Oc中Aoc環及其任選的取代基作為整體的定義相同；A 10、A 20、A 30、A 40的定義與上述式O中A 10、A 20、A 30、A 40的定義相同；Ro的定義與上述式O中Ro的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式O-1： 式O-1 或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，
其中：Ao環的定義與上述式O中Ao環的定義相同；Bo環的定義與上述式O中Bo環的定義相同；Co環的定義與上述式O中Co環的定義相同；L 0的定義與上述式O中L 0的定義相同；Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；較佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；或者較佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成部分不飽和C5-C6碳環或部分不飽和5-6員雜環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
最佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式I： 式I
A1環的定義與上述式O中Ao環的定義相同；B1環的定義同上述式O中Bo環的定義；L 1的定義與上述式O中L 0的定義相同；A 1、A 2、A 3、A 4獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N；R 1的定義與上述式O中Ro的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式I化合物為以下式Ic: 式Ic
A 1c環及其任選的取代基作為整體，其定義與上述式Oc中Aoc環及其任選的取代基作為整體的定義相同；A 1、A 2、A 3、A 4獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N；R 1的定義與上述式I中R 1的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式I化合物為以下式I-1： 式I-1
A11環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 ，所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A11環選自5員雜芳基時，所述A11環任選地被Rx所取代， （2）A11環選自5員不飽和雜環基時，所述A11環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Ry和Rm所取代；
其中，Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Ry為甲基；Rz選自鹵素（較佳Br）；Rm為氧代基；
較佳地，A11環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B11環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基，1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氨基；
較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、C3-C4環烷基，1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、氨基；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3；
最佳地，B11環選自： 、 ；
R 11選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基；
更佳地，R 11選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、鹵素、氰基；進一步較佳地，R 11選自： 、 、-CH 3、-F、-Cl、-CN；更進一步較佳地，R 11位於環 上的位置選自：1-位、2-位、3位、4-位。
在本發明的一些實施方案中，上述式I-1化合物為以下式I-1c： 式I-1c
A 11c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 11c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 11c環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ；R 11的定義與上述式I-1中R 11的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式I化合物為以下式I-2： 式I-2
A12環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 ，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A12環選自5員雜芳基時，所述A12環任選地被Rx所取代， （2）A12環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A12環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A12環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A12環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A12環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A12環任選地被Rz所取代； （3）A12環選自 、 、 時，所述A12環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
其中，Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ；Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自甲基、 、 ；或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；Rm為氧代基；
最佳地，A12環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B12環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基；
較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代； ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；
最佳地，B12環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 12選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 12，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 12選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 12，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；進一步較佳地，R 12選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 ；或兩個R 12與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；更進一步較佳地，R 12位於環上的位置選自：A 12-位、A 32-位、A 22-位；A 12、A 22、A 32、A 42獨立地選自：N、CH，且其中只有1個為N，其餘為CH。
在本發明的一些實施方案中，上述式I-2化合物為以下式I-2c： 式I-2c
A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
較佳地，A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ；
最佳地，A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；A 12、A 22、A 32、A 42的定義與上述式I-2中A 12、A 22、A 32、A 42的定義相同；R 12的定義與上述式I-2中R 12的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式I化合物為以下式I-3： 式I-3
其中，A13環選自5-6員雜芳基、5-6員雜環基、苯基，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；更佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；進一步較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A13環選自5員雜芳基時，所述A13環任選地被Rx所取代， （2）A13環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A13環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A13環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A13環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A13環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A13環任選地被Rz所取代； （3）A13環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述A13環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
更進一步較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 、 ，
所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A13環選自5員雜芳基時，所述A13環任選地被Rx所取代， （2）A13環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A13環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A13環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A13環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A13環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A13環任選地被Rz所取代； （3）A13環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述A13環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
其中，Rx選自C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基（較佳地，所述4-6員飽和雜環基包含1個選自N、O、S的雜原子）、-C(=O)NRaRb、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、-NRaC(=O)Rc，所述Rx任選地被1-2個選自Rn的取代基所取代；較佳地，Rx選自甲基、乙基、氧雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、呱啶基、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rc、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基；
Rn選自C1-C6烷基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代、5-6員飽和雜環基（較佳地，所述5-6員飽和雜環基包含2個選自N、O、S的雜原子）、C1-C6烷氧基、羧基、羥基；較佳地，Rn選自甲基、乙基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代基、嗎啉基、甲氧基、羥基、羧基；
Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；較佳地，Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、甲基、氰基、環丙基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；
最佳地，Rx選自羥基、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基；較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、5-6員飽和雜環基；更佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、5-6員飽和雜環基，所述5-6員飽和雜環基含有1個雜原子；進一步較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、四氫吡咯基、呱啶基；最佳地，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Rz選自C1-C6烷基、鹵素、 、 ；較佳地，Rz選自甲基、Br、 、 ；
或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環；或者較佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環，所述4-6員飽和雜環含有1個雜原子；或者更佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成環丁烷、環戊烷、環己烷、呱啶、四氫吡喃；
或者最佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；
Rm為氧代基；
再進一步較佳地，A13環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
再更進一步較佳地，A13環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3；Rm為氧代基；
最佳地，A13環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B13環選自： 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；
較佳地，上述 、 、 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；
更佳地，上述 、 、 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、 、 ；
最佳地，B13環選自： 、 、 、 、 、 ；
L 13選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 13選自直接鍵、NH；
R 13選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的5-6員飽和雜環基（較佳被C1-C3烷基取代的6員飽和雜環基）；或兩個R 13，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 13選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的呱嗪基；或兩個R 13，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；
進一步較佳地，R 13選自：-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、-F、-Cl、-CN、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、 、 、 、 ；或兩個R 13與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更進一步較佳地，R 13位於環上的位置選自：A 23位、A 33位；
A 13、A 23、A 33、A 43獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；
較佳地，A 13、A 23、A 33、A 43選自以下組合： 1）A 13、A 43都為N，A 23、A 33都為CH； 2）A 33、A 43都為N，A 13、A 23都為CH； 3）A 23、A 43都為N，A 13、A 33都為CH。
在本發明的一些實施方案中，上述式I-3化合物為以下式I-3c： 式I-3c
A 13c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
較佳地，A 13c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ；
最佳地，A 13c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
A 13、A 23、A 33、A 43的定義與上述式I-3中A 13、A 23、A 33、A 43的定義相同；R 13的定義與上述式I-3中R 13的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式I化合物為以下式I-4： 式I-4
其中： Y 14選自N、CH；A14環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A14環選自5員雜芳基時，所述A14環任選地被Rx所取代， （2）A14環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A14環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A14環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A14環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A14環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A14環任選地被Rz所取代；
其中， Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ;
Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自甲基、 ；
或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；
Rm為氧代基；
最佳地，A14環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B14環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、C3-C4環烷基、；
較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3、 、 ；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代； ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代， ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；
最佳地，B14環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 14選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 14，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；
更佳地，R 14選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 14，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；
進一步較佳地，R 14選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 、 、 ；或兩個R 14與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-1-1， 其中，A111環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A111環選自5員雜芳基時，所述A111環任選地被Rx所取代， （2）A111環選自5員不飽和雜環基時，所述A111環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Rm和Ry所取代；
其中， Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；Ry選自甲基、-CHF2、-CF3、 、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自鹵素（較佳Br）；Rm為氧代基；
較佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自以下：
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；進一步較佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ；
B111環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3；
最佳地，B111環選自： 、 ，較佳為 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-1-2，
其中，A112環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 ，所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A112環選自5員雜芳基時，所述A112環任選地被Rx所取代， （2）A112環選自5員不飽和雜環基時，所述A112環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Ry和Rm所取代；
其中，Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自鹵素（較佳Br），Rm為氧代基；
較佳地，A112環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B112環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3；最佳地，B112環為： ；
R 112選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基；更佳地，R 112選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、鹵素、氰基；進一步較佳地，R 112選自： 、 、-CH 3、-CH 2CH 3、CF 3、-F、-Cl、-CN；
更進一步較佳地，R 112位於環 上的位置選自：1-位、2-位、3-位、4-位。
在本發明的某些實施方案中，上述式I-1-2為 式I-1-2c，
其中，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ；
R 112的定義與上述式I-1-2中R 112的定義相同。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-2-1，
其中，A121環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A121環選自5員雜芳基時，所述A121環任選地被Rx所取代， （2）A121環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A121環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A121環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A121環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A121環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A121環任選地被Rz所取代；
其中， Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ;
Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自甲基、 ；
或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；
Rm為氧代基；
最佳地，A121環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
B121環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基；
較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；
更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；
進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代； ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代， ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；
最佳地，B121環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 121選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 121，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；
更佳地，R 121選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 121，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；
進一步較佳地，R 121選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 ；或兩個R 121與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
更進一步較佳地，R 121位於環上的位置選自：1-位、3-位、2-位，較佳3-位、2-位。
在本發明的某些實施方案中，上述式I-2-1為 式I-2-1c，
其中，A 121c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 121c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，A 121c環及其任選的取代基作為整體，為： 、 、 、 、 ；
R 121的定義與上述式I-2-1中R 121的定義相同。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-2-2， 其中，A122環選自 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A122環選自 、 、 、 、 ；
B122環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更較佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B122環為 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-2-3， A123環選自 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A123環選自 、 、 、 、 ；
B123環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B123環為 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-2-4，
其中，A124環選自： 、 、 、 、 ，且所述 任選地被Rm所取代或者任選地被Ry和Rm所取代，所述 、 、 任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代；
其中，Ry為甲基；Rz選自 ；Rm為氧代基；
較佳地，A124環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A124環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 ；
B124環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B124環為 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-2-5，
其中，A125環的定義與上述式I-2中A12環的定義相同；A 125、A 225、A 325、A 425獨立地選自：N、CH，且其中只有1個為N，其餘為CH；較佳地，A 125、A 225、A 325為CH，A 425為N；R 125的定義與上述式I-2中R 12的定義相同；
B125環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；
較佳地，B125環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；
更佳地，B125環選自： 、 、 ；最佳地，B125環為 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-3-1，
其中，A131環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；
其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3 、-CH 2CH 2OH；Rm為氧代基；
較佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
B131環選自： 、 、 ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3、 、 ；進一步更佳地，B131環為 、 、 、 、 、 ；
L 131選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 131選自直接鍵、NH；A 131、A 231、A 331、A 431獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 131、A 231、A 331、A 431選自以下組合： 1）A 131、A 431都為N，A 231、A 331都為CH； 2）A 331、A 431都為N，A 131、A 231都為CH； 3）A 231、A 431都為N，A 131、A 331都為CH。
在本發明的某些實施方案中，上述式I-3-1為 式I-3-1c，
其中，A131c環定義與上述式I-3-1中A131環定義相同； A 131、A 231、A 331、A 431定義與上述式I-3-1中A 131、A 231、A 331、A 431的定義相同。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-3-2，
其中，A132環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3 、-CH 2CH 2OH；Rm為氧代基；
較佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
B132環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B132環為 ；
R 132選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的6員飽和雜環基；或兩個R 132，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 132選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的呱嗪基；或兩個R 132，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；
進一步較佳地，R 132選自：-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、-F、-Cl、-CN、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、 、 、 、 ；或兩個R 132與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
更進一步較佳地，R 132位於環上的位置選自：A 232位、A 332位；A 132、A 232、A 332、A 432獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 132、A 232、A 332、A 432選自以下組合：A 132、A 432都為N，A 232、A 332都為CH。
在本發明的某些實施方案中，上述式I-3-2為 式I-3-2c，
其中，A132c環的定義與上述式I-3-2中A132環的定義相同；R 132的定義與上述式I-3-2中R 132的定義相同；A 132、A 232、A 332、A 432的定義與上述式I-3-2中A 132、A 232、A 332、A 432的定義相同。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-3-3，
其中，A133環的定義與上述式I-3中A13環的定義相同；B133環的定義與上述式I-3中B13環的定義相同；R 133的定義與上述式I-3中R 13的定義相同。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-3-4，
其中，A134環的定義與上述式I-3中A13環的定義相同；較佳地，A134環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A134環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
B134環的定義與上述式I-3中B13環的定義相同；較佳地，B134環選自： ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；進一步較佳地，上述 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、 、 ；更進一步較佳地，B134環選自： 、 、 ；最佳地，B134環為 ；
R 134的定義與上述式I-3中R 13的定義相同；較佳地，兩個R 134，與它們相連的原子共同形成5員雜芳環；更佳地，或兩個R 134與它們相連的原子共同形成： 或 。
在本發明的某些實施方案中，上述式I為 式I-3-5，
其中，A135環的定義與上述式I-3中A13環的定義相同；
B135環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；
較佳地，上述 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；更佳地，B135環選自： 、 、 ；最佳地，B135環為 ；
R 135的定義與上述式I-3中R 13的定義相同；A 135、A 235、A 335、A 435獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 135、A 235、A 335、A 435選自以下組合： 1）A 135、A 435都為N，A 235、A 335都為CH； 2）A 335、A 435都為N，A 135、A 235都為CH； 3）A 235、A 435都為N，A 135、A 335都為CH。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式II： 式II
A2環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A2環選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A2環選自 、 、 、 、 ；
R 2選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；較佳地，R 2選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，R 2為-CF 3；進一步更佳地，R 2所在位置為： 5-位單取代。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式III： 式III
A3環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A3環選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A3環選自 、 、 、 、 ；
R 3選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；較佳地，R 3選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，R 3為-CF 3；進一步更佳地，R 3所在位置為： 5-位單取代。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式IV： 式IV
A4環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；
其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基；
較佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
B4環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B4環為 ；
C4環選自 、 、 、 ；
R 4選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 4選自：C1-C6烷基；或兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，兩個R 4，與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，上述式IV化合物為以下式IV-1： 式IV-1
A41環的定義與上述式IV中A4環定義相同；
B41環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B41環為 ；A 41選自：O、S。
在本發明的一些實施方案中，上述式IV化合物為以下式IV-2， 式IV-2
A42環的定義與上述式IV中A4環定義相同；
B42環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B42環為 ；
R 421、R 422各自獨立地選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 421、R 422各自獨立地選自：C1-C6烷基；或R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成： 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，上述式IV化合物為以下式IV-3， 式IV-3
A43環的定義與上述式IV中A4環定義相同；
B43環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B43環為 ；R 431、R 432各自獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 431、R 432各自獨立地選自：氫、C1-C6烷基；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，R 431、R 432為氫；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，R 431、R 432為氫；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式V： 式V
A5環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基；較佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；
B5環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B5環為 ；R 5選自：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；較佳地，R 5選自C1-C6烷基；更佳地，R 5為-CH 3。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式VI： 式VI
其中：R 6’選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基；較佳地，R 6’選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 ；更佳地，R 6’選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；最佳地，R 6’為甲基；
B6環的定義與上述式O中Bo環的定義相同；或者，B6環的定義與上述式I-1中B11環的定義相同；或者，B6環的定義與上述式I-2中B12環的定義相同；或者，B6環的定義與上述式I-3中B13環的定義相同；或者，B6環的定義與上述式I-4中B14環的定義相同；或者，B6環的定義與上述式子IV中B4環的定義相同；
C6環的定義與上述式O中Co環的定義相同；或者，C6環的定義與上述式子IV中C4環的定義相同；
R 6的定義與上述式O中Ro的定義相同；或者，R 6的定義與上述式I-1中R 11的定義相同；或者，R 6的定義與上述式I-2中R 12的定義相同；或者，R 6的定義與上述式I-3中R 13的定義相同；或者，R 6的定義與上述式I-4中R 14的定義相同；或者，R 6的定義與上述式子IV中R 4的定義相同。
在本發明的一些實施方案中，上述式O化合物為以下式Ox： 式Ox
其中： Aox環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，Aox環選自： 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Aox環為 、 、 、 、 ；Y選自CH、N；Rx的定義與上述式I-2-1中R 121的定義相同；或者，Rx的定義與上述式I-3-2中R 132的定義相同；較佳地，Rx位於環上的位置選自：2-位單取代，3-位單取代，或2-、3-位雙取代。
在本發明的一些實施方案中，上述化合物選自以下：
編號 結構式 編號 結構式 編號 結構式
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96
97 98 99
100 101 102
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114
115 116 117
118 119 120
121 122 123
124 125 126
127 128 129
130 131 132
133 134 135
136 137 138
139 140 141
142 143 144
145 146 147
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
160 161 162
163 164 165
166 167 168
169 170 171
172 173 174
175 176 177
178 179 180
181 182 183
184 185 186
187 188 189
190 191 192
193 194 195
196 197 198
199 200 201
202 203 204
205 206 207
208 209 210
211 212 213
214 215 216
217 218 219
220 221 222
223 224 225
226 227 228
229 230 231
232 233 234
235 236 237
238 239 240
241 242 243
244 245 246
247 248 249
250 251 252
253 254 255
256 257 258
259 260 261
262 263 264
265 266 267
268 269 270
271 272 273
274 275 276
277 278 279
280 281 282
283 284 285
286 287 288
289 290 291
292 293 294
295 296 297
298 299 300
301 302 303
304 305 306
307            
。
第二方面，本發明涉及製備上述化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物的方法，其包括：
其中：Co環的定義與上述式O中Co環的定義相同；Ro的定義與上述式O中Ro的定義相同；X選自鹵素，優選為-F、-Cl。
在本發明的一些實施方案中，步驟a：1）在鹼性（如碳酸銫、叔丁醇鈉，鈉氫，叔丁醇鉀等）的條件下進行親核取代；2）也可以用Buchwald偶聯（如Pd 2(dba) 3或者Pd G 3，Pd G 2等鈀催化劑，BINAP，Xantphos做磷配體，Cs2CO3,或者叔丁醇鈉做鹼性）條件下進行反應。
在本發明的一些實施方案中，步驟a的溶劑為N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸，1,4-二氧六環，甲苯等。
在本發明的一些實施方案中，步驟b是在4Å 分子篩存在的條件下進行的。
在本發明的一些實施方案中，步驟b的溶劑為甲醇。在本發明的一些實施方案中，步驟c的溶劑為四氫呋喃。
在本發明的一些實施方案中，本發明涉及製備上述化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物的方法，其包括：
其中：R 1’的定義與上述式O中Ro的定義相同；R 2’選自-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3、-OCF 3；
R 3’選自H、-CH 3；R 4’選自-CN、 ；LG 1為離去基團，優選為鹵素，更優選為-F、-Cl；A 1、A 2、A 3、A 4各自獨立地選自N、CH。
在本發明的一些實施方案中， 作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的一些實施方案中，步驟m可以選用三種不同的思路方案設計合成。方案（1）在鹼性如碳酸銫、叔丁醇鈉，鈉氫，叔丁醇鉀等的條件下，以DMF或者MeCN作溶劑，加熱反應溫度條件下，取代的吲哚對C環進行親核取代，引入取代吲哚環系結構；方案（2）可以用Buchwald偶聯，如Pd 2(dba) 3或者Pd G 3，Pd G 2，Pd G 4等鈀催化劑，在BINAP磷配體，Xantphos等磷配體存在下，以Cs 2CO 3,或者叔丁醇鈉等做鹼，以甲苯或者1,4-二氧六環做溶劑，加熱至反應溫度條件下進行偶聯反應，能夠以相對較高的產率引入取代吲哚環系結構。方案（3）可以使用ullmann反應，在CuI催化條件下，L-poline，或者反式N,N'-二甲基-1,2-環己二胺等作為配體條件下，以磷酸鉀做鹼，甲苯作溶劑，加熱至一定溫度發生的偶聯反應吲哚取代的吲哚環。
在本發明的一些實施方案中，步驟n可以選用鹽酸羥胺，在有機鹼如N,N-二乙基異丙基胺，三乙胺等條件下，甲醇做溶劑，加入4Å 分子篩存在的條加熱至80度，反應一定時間得到羥胺加成到氰基官能團上得到脒類結構，然後在二羰基咪唑試劑條件下，DBU做為有機鹼，THF做溶劑，反應TLC檢測，反應完成得到二噁唑酮類結構。該結構可以進一步被親電類的烷基鹵代物結構發生親電取代反應，引入烷基側鏈，例如 。
第三方面，本發明涉及藥物組合物，其包含上述化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；任選地，還包含藥學上可接受的輔料。
第四方面，本發明涉及一種治療患者中癌症的方法，其包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD過表達相關。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD活性增加相關。
第五方面，本發明涉及一種抑制患者中癌症進展的方法，其包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD過表達相關。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD活性增加相關。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療患有與TEAD表達增加相關的疾病或病症的患者的方法，其包含向所述患者給予上述的化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療患有與TEAD活性增加相關的疾病或病症的患者的方法，其包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療疾病或病症的方法，其抑制TEAD活性將有益於所述疾病或病症，包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，本發明涉及一種治療疾病或病症的方法，其抑制Hippo通路將有益於所述疾病或病症，包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述疾病或病症是細胞增殖性病症。
在一些實施方案中，所述細胞增殖性疾病是癌症。
在一些實施方案中，所述癌症是YAP局限於癌症的細胞核中的癌症。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD1 過表達或TEAD1活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD2 過表達或TEAD2活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD3 過表達或TEAD3活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD4過表達或TEAD4活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD1過表達或TEAD1活性增加；TEAD2過表達或TEAD2活性增加；TEAD3過表達或TEAD3活性增加；或TEAD4過表達或TEAD4活性增加；或其任意組合。
第六方面，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD過表達相關。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD活性增加相關。
第七方面，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述的藥物組合物在製備抑制癌症進展的藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD過表達相關。
在一些實施方案中，所述癌症與TEAD活性增加相關。
在一些實施方案中，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述的藥物組合物在製備治療與TEAD表達增加相關的疾病或病症的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明涉及一種上述的化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物在製備治療與TEAD活性增加相關的疾病或病症的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述的藥物組合物在製備治療與TEAD活性有關的疾病或病症的藥物中的用途；其中，抑制TEAD活性將有益於所述疾病或病症。
在一些實施方案中，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物在製備治療與Hippo通路相關的疾病或病症的藥物中的用途；其中，所述Hippo通路被抑制將有益於所述疾病或病症。
在一些實施方案中，所述疾病或病症是細胞增殖性病症。
在一些實施方案中，所述細胞增殖性疾病是癌症。
在一些實施方案中，所述癌症是YAP局限於癌症的細胞核中的癌症。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD1 過表達或TEAD1活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD2 過表達或TEAD2活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD3 過表達或TEAD3活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD4過表達或TEAD4活性增加。
在一些實施方案中，所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD1過表達或TEAD1活性增加；TEAD2過表達或TEAD2活性增加；TEAD3過表達或TEAD3活性增加；或TEAD4過表達或TEAD4活性增加；或其任意組合。
第八方面，本發明涉及一種上述化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，或者上述藥物組合物在製備具有與TEAD結合並阻斷YAP/TEAD之間的相互作用的活性的藥物中的用途。
第九方面，本發明涉及一種治療患者中疾病或病症的方法，其包含向所述患者給予上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物；所述疾病或病症與TEAD發生相互作用的蛋白相關。
在一些實施方案中，所述與TEAD發生相互作用的蛋白相關的疾病或病症包括但不限於癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、或神經退行性疾病。
在一些實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌。
第十方面，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述藥物組合物在製備治療疾病或病症的藥物中的用途；所述疾病或病症與TEAD發生相互作用的蛋白相關。
在一些實施方案中，所述與TEAD發生相互作用的蛋白相關的疾病或病症包括但不限於癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、或神經退行性疾病。
在一些實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌。
第十一方面，本發明涉及一種上述化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或上述的藥物組合物在治療疾病或病症中的用途；所述疾病或病症與TEAD發生相互作用的蛋白相關。
在一些實施方案中，所述與TEAD發生相互作用的蛋白相關的疾病或病症包括但不限於癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、或神經退行性疾病。
在一些實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌。
術語定義
本發明中，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式“…各自獨立地選自”既可以是指在不同基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
本發明化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
術語“烷基”是指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C1-C6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-C6烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基，較佳“C1-C4烷基”，更佳“C1-C3烷基”。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基（例如正丙基和異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、叔丁基）、戊基（例如正戊基、異戊基、新戊基）等。
術語“烷氧基”是指被如本文所定義的烷基取代的氧原子。例如，術語“C1-C6烷氧基”包括基團-O-C1-C6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等。
術語“環烷基”是指環化的烷基，包括單環、雙環或多環體系，其中不含有雙鍵等不飽和鍵，且不含有任何雜原子，例如C3-C8環烷基、C3-C7環烷基或C3-C6環烷基。C3-C6環烷基是指包括C3、C4、C5和C6環烷基。“3-6員環烷基”與“C3-C6環烷基”可以互換使用。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明中，“Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷”，其指的是，Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成 ，所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代，例如，可以為 。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
本發明中，“兩個Ro，與它們相連的原子共同形成苯環”，其指的是，兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為苯環，如 等所示的環狀結構。類似地，“兩個Ro，與它們相連的原子共同形成部分不飽和C5-C6碳環”，其指的是，兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為部分不飽和C5-C6碳環，如 或 等所示的環狀結構。類似地，“兩個Ro，與它們相連的原子共同形成部分不飽和5-6員雜環”，其指的是兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為部分不飽和5-6員雜環，如 、 、 、 、 、 、 或 等所示的環狀結構。類似地，“兩個Ro，與它們相連的原子共同形成5員雜芳環”，其指的是兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為5員雜芳環，如 、 、 或 等所示的環狀結構。其中，前述結構中的波浪線 所示的兩個位點表示兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環與Co環進行稠合的位點。例如，若兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為 ，且Co環為 （本領域技術人員可以理解，Co環上波浪線 所示的兩個位點為分別與Ao環、L 0/Bo環進行連接的連接位點），則兩個環稠合後形成的結構例如可以為 。再例如，若兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為 ，且Co環為 ，則兩個環稠合後形成的結構例如可以為 。再例如，若兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為 ，且Co環為 ，則兩個環稠合後形成的結構例如可以為 。再例如，若兩個Ro和與它們分別相連的原子共同形成的環為 ，且Co環為 ，且兩個環稠合後形成的結構例如可以為 。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
術語“被羥基取代的C1-C6烷基”，是指前述C1-C6烷基中1個氫原子被羥基替代，實例如 或 。其中，烷基的定義如前所述。類似地，“被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基”是指前述C1-C6烷基中1個氫原子被C6-C10芳基替代，實例如苄基或 。類似地，“被氨基取代的C1-C6烷基”是指前述C1-C6烷基中1個氫原子被氨基替代，實例如 。類似地，“被氰基取代的C1-C6烷基”是指前述C1-C6烷基中1個氫原子被氰基替代，實例如 。類似地，“被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基”是指前述C1-C6烷基中1個氫原子被C3-C6環烷基替代，實例如 。其餘類似的定義可參照前述內容進行理解。
本發明中，“部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代”，其表示，“部分不飽和C5-C6碳環”和“部分不飽和5-6員雜環”可以不被取代，也可以被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代，且“部分不飽和C5-C6碳環”的取代基和“部分不飽和5-6員雜環”的取代基互不影響，可以相同，也可以不同。同時，若“部分不飽和C5-C6碳環”或“部分不飽和5-6員雜環”被2-6個選自鹵素和氘的基團所取代時，2-6個取代基相互之間可以相同，也可以不同。其餘類似的定義可參照前述內容進行理解。
術語“被取代的”是指指定原子或基團上的任一或多個氫被指定基團的選擇替代，條件為不超過指定原子的正常價態。
本發明所述的”雜原子”為N、O或S。本發明所述的“鹵素”為氟、氯、溴或碘，優先為氟或氯或溴。
本發明所述的“（被）1-6個鹵素取代的C1-C6烷基”和“（被）1-6個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基”，是指所述烷基和烷氧基中一個或多個氫原子被1-6個鹵素原子，特別是氟或氯原子替代後形成的基團。在一些實施方案中，優選氟代，例如-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、 -CH 2CF 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2或者 -OCH 2CF 3。類似地，“被1-6個氘取代的C1-C6烷基”是指所述烷基中一個或多個氫原子被1-6個氘原子替代後形成的基團，實例如-CD 3。
術語“烯基”是指上述“烷基”中具有一個或多個雙鍵所形成的基團，較佳“C2-C6烯基”，較佳的實例如 、 。
術語“雜芳基”是指在至少一個環中具有至少一個雜原子（O、N或S）的被取代的和未被取代的芳香族5-員或6-員單環基團、8-員、9-員或10-員二環基團和11-員至14-員三環基團，該含雜原子環任選還具有1個、2個或3個選自O、N或S的雜原子。所述雜芳基優選5-員或6-員單環基團（即“5-6員雜芳基”）。雜芳基可在任一環的任一可用氮或碳原子上連接。若所述雜芳基以碳原子數進行限定，如“C1-C5雜芳基”，其指的是所述雜芳基含有所限定的碳原子數的碳原子，且除碳原子外還含有1-5個雜原子；例如，“C1-C5雜芳基”指的是所述雜芳基含有1-5個碳原子，且除碳原子外還含有1-5個雜原子，實例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三氮唑基等。示例性的5-6員雜芳基包括但不限於：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三氮唑基等。
術語“雜環”、“雜環的”或“雜環基”可互換使用並且是指被取代的和未被取代的3-員至7-員單環基團、7-員至11-員二環基團和10-員至15-員三環基團，其中可以包含一個或多個雙鍵，但不構成芳香環；其中至少一個環具有至少一個雜原子（O、S或N）。所述雜環基優選5-員至6-員單環基團（即“5-6員雜環基”）。雜環基團可在任何可用氮或碳原子上連接。其中，若所述雜環基不包含一個或多個雙鍵，則稱為“飽和雜環基”。類似地，若所述雜環基包含一個或多個雙鍵，且不構成芳香環，則稱為“不飽和雜環基”。若所述雜環基以碳原子進行限定，如“C3-C5雜環基”，其指的是所述雜環基含有所限定的碳原子數的碳原子，且除碳原子外還含有1-2個雜原子；例如，“C3-C5雜環基”指的是所述雜環基含有3-5個碳原子，且除碳原子外還含有1-2個雜原子，實例如 。
示例性的5-6員雜環基包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜環庚三烯基、1-吡啶酮基、4-呱啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷基等。
術語“氧代”或“氧代基”可互換使用並且指的是“=O”。例如，5員不飽和雜環 被氧代或被氧代基取代，則被取代後的結構式為 。類似地，若硫代嗎啉基 被2個氧代基取代，且取代位點為S時，則被取代後的結構式 。其餘類似的定義可以參照前述內容進行理解。
本發明中，直接鍵指的是其兩邊的基團直接相連，例如，式O 中，若L 0為直接鍵，則式O的結構式將變為 。其餘類似的定義可參照前述內容進行理解。
本發明中，虛線鍵 指的是該鍵存在或不存在。
式O 中，若Ro為0個時，其表示Ro不存在，即式O的結構式變為 ；若Ro為1個時，式O的結構式變為 ；若Ro為2個時，式O的結構式變為 ，且兩個Ro的定義相互獨立，可以相同，也可以不同。其餘類似的結構式或定義可以參照前述內容進行理解。
本發明中，“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
本發明中，“受試者”指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
本發明中，“有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質/分子的“治療有效量”可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質/分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質/分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。 “預防有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，優選停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。
本發明涉及的藥物組合物可以包含藥學上可接受的輔料，輔料包括但不限於：離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂等等。
本發明所述藥物組合物可以根據不同給藥途徑而製備成各種形式。例如，所述的藥物組合物可以以下面的任意方式施用：口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、陰道用藥、局部用藥、非腸道用藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入、或藉助一種外植儲器用藥。其中較佳口服、腹膜內或靜脈內用藥方式。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件（體外或體內）下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法製備前藥，例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版)中描述的那些方法。
本文所述的化合物中的立體異構體，當以化學名稱特別指定為( R)-或( S)-異構體時，應分別理解為主要構型為( R)-異構體或( S)-異構體。任何不對稱碳原子可以存在於( R)-、( S)-或( R、 S)-構型中，較佳以( R)-或( S)-構型存在。
本文所述的化合物中的互變異構體，指的是含有雜原子（如氮、氧或硫原子）的兩個同分異構體，其結構差異僅在於質子和相應的雙鍵的遷移，且這兩個異構體共存于一個平衡體系中，以相當高的速率互相變換著，典型的實例如，本文中的基團 可以藉由互變異構轉化為 ，進而，兩者共存。因此，若本文所述的化合物的結構式為 ，則本領域技術人員可以理解，其表示結構 和結構 同時存在。其餘化合物中若存在類似的基團，則參照前述內容進行理解。
本文所述的“幾何異構體”的定義為，因雙鍵或環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體稱為幾何異構體，又稱順反異構體。
本文所述的“對映異構體”的定義為，互為實物與鏡像而不可重疊的立體異構體，稱為對映異構體 。
本文所述的“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
本文所述的“消旋體”包括外消旋體和內消旋體。外消旋體指的是一種具有光性的手性分子與其對映體的等摩爾混合物。內消旋體指的是分子內具有2個或多個非對稱中心，但又有其他對稱因素，如對稱面存在，因而使整個分子不具有光性，沒有對映體存在，通常以meso或i表示。
本文所述的“水合物”是指以與水分子的組合存在的化合物。該組合可以包括化學計量的量的水，例如一水合物或二水合物，或者可以包括任意量的水。
本文所述的“酯”是指，本發明所提供的化合物中存在的-COOH與適當的醇形成的酯，或者本發明所提供的化合物中存在的-OH與適當的酸（例如，羧酸或含氧無機酸）形成的酯。適宜的酯基團包括但不限於，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕櫚酸酯。酯在酸或者鹼存在的條件下，可以發生水解反應生成相應的酸或醇。
質子數相同而中子數不同的同一元素的不同原子互稱為同位素。本文所述的“化合物的同位素”是指，本發明所提供的化合物中的某一個或多個原子被其同位素替換後形成的結構。
本文所述的“代謝產物”是指，本發明所提供的化合物在一定的代謝條件下的中間代謝產物或最終代謝產物。
本發明所述的“藥學可接受的鹽”是指本發明化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團的化合物和鹼性化合物反應生成的鹽。其中，所述的酸較佳的選自無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等)，和有機酸(如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、賴氨酸、組氨酸、檸檬酸或苯甲酸等)；所述的鹼性化合物較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀等。上述藥學上可接受的鹽容易分離，可採用常規分離方法提純，如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜和製備薄層色譜等。
“溶劑化物”是以與某種溶劑分子的組合存在的化合物。該組合可以包括化學計量的量的某種溶劑，例如一水合物或二水合物，或者可以包括任意量的水；又如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以為化學計量的或非化學計量的。在本文中使用的術語“溶劑化物”指的是固體形式，即，在溶劑的溶液中的化合物雖然其可以為溶劑化的，但是它不是如本文中使用的術語的溶劑化物。
本發明所述的化合物任選地可與其它一種或多種活性成分聯合使用，其各自用量和比例可由本領域技術人員根據具體病症和患者具體情況以及臨床需要等而進行調整。
本發明中所提供的實施例和製備例進一步闡明並舉例說明了本發明所述化合物及其製備方法。應當理解，下述製備例和實施例不以任何方式限制本發明的範圍。
可以使用本文所述的合成方法和反應方案由市售試劑合成本發明的化合物。概述具體合成路線的實施例和以下通用方案旨在為普通合成化學家提供指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要在普通技術人員的技能和判斷範圍內進行修改。
實施例
以下提供的實施例將更好地說明本發明。除非另有明確說明，所有份數和百分比均以重量計，並且所有的溫度均為攝氏度。實施例中如下縮寫： 4ÅMs/4ÅMS ：4Å分子篩； CDI ：N,N'-羰基二咪唑； DBU ：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯； HATU ：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯； Pd/C ：鈀碳； Pd(dppf)Cl 2 ：1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)； Pd(PPh 3) 4 ：四(三苯基膦)鈀； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； EA ：乙酸乙酯； CH 3CN/ACN ：乙腈； DCM ：二氯甲烷； NMP： N-甲基吡咯烷酮； THF：四氫呋喃； TEA：三乙胺； DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺； h/hrs ：小時； min/mins：分鐘； NCS ：N-氯代丁二醯亞胺；rt/r.t/r.t./ 室溫：溫度範圍為20~30℃； MW：微波； Pd 2(dba) 3 ： 三 ( 二亞苄基丙酮 ) 二鈀； XantPhos ：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽； Deoxo fluor ：雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫； BrettPhos Pd G3 ：甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)； XPhos Pd G2 ：氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II) ； t-Buxphos Pd G4 ：(甲磺酸(2-二叔丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-甲氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)；
實施例 1
步驟 1 ：將5-（三氟甲基）-1H-吲哚（1.53 g，8.26 mmol）加入到3-氟-2-苯甲腈（1.0g，8.26 mmol）、碳酸銫（5.38 g，16.52 mmol）和 N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）的混合物中。將反應混合物在80 °C下攪拌3小時，加水（15 mL）稀釋後，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚:EtOAc =20:1過渡到 4:1）純化，得到 化合物 1-1（2.10 g，6.99 mmol，產率：84.6%）。
步驟 2 ：向 化合物 1-1(389 mg, 1.36 mmol)的MeOH (17 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(1.89 g, 27.20 mmol)、三乙胺 (5.5 mL, 39.68 mmol)和4Å 分子篩(400 mg)。將反應混合物在78℃下攪拌過夜後，過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加H 2O稀釋，並用EA 萃取。將有機層乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由柱層析純化，得到 化合物 1-2(110 mg，0.34mmol，產率：25.0%)。MS(ESI)： m/z= 320 [M+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，將CDI(135 mg, 0.83 mmol)加入到 化合物 1-2(90 mg, 0.28 mmol)的THF (4 mL)溶液中，室溫攪拌過夜後加入DBU(0.13 mL, 0.89 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後濃縮。向所得濃縮物中加入EA以稀釋濃縮物，並用鹽酸（1M）將pH調至中性。將有機層乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 1(60 mg，0.17mmol，產率：60.7%)。MS(ESI)： m/z= 346[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (td, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 3.3 Hz, 1H)。
實施例 2
步驟 1 ：向3-氯吡嗪-2-甲腈（250 mg，1.79 mmol）和叔丁醇鈉（172.17 mg，1.79 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（8 mL）中加入5-（三氟甲基）-1H-吲哚（331.71 mg，1.79 mmol）。將反應混合物在120 °C下攪拌3個小時後，加水（15 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚:EtOAc =  20:1 過渡到4:1）純化，得到 化合物 2-1（303 mg，1.05 mmol，產率：58.68%）。MS(ESI)： m/z= 289[M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 2-1（100 mg，3.05 mmol）、三乙胺（0.97 mL，7.00 mmol）和分子篩（100 mg）、和甲醇（4 mL）的混合物中加入鹽酸羥胺（121.61 mg，1.75 mmol）。將反應混合物在80 °C下攪拌2小時後，過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加入水（10 mL）然後用乙酸乙酯（30 mL）萃取。將所得有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚:EtOAc =  20:1過渡到4:1）純化，得到 化合物 2-2（110 mg，0.34 mmol，產率：98.69%）。MS(ESI)： m/z= 322 [M+H] +。
步驟 3 ：在0 °C下，將CDI（69.40 mg，0.43 mmol）加入到 化合物 2-2（110 mg，0.34 mmol）的四氫呋喃（3 mL）溶液中，在室溫下攪拌0.5小時後加入DBU（76.66 μL，0.51 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水（15 mL）稀釋，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從二氯甲烷：甲醇 = 1:0 過渡到 10:1）純化，得到 化合物 2（47 mg，0.14 mmol，產率：39.53%）。MS(ESI)： m/z= 348 [M+H] +。
1H NMR (CHLOROFORM- d) δ: 9.75 (br s, 1H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 6.88 (d, J= 3.5 Hz, 1H)。
實施例 3
步驟 1:在0 ℃下，將叔丁醇鈉（69 mg, 0.72 mmol）加入到2-氯-3-氰基吡啶 (100 mg, 0.72 mmol)和5-(三氟甲基)吲哚 (134 mg, 0.72 mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中。將反應混合物升溫至120 ℃後攪拌18小時。加水 (10 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取。將合併所得有機相用水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 3-1（155 mg）。MS(ESI)： m/z= 288 [M+H] +。
步驟 2:將 化合物 3-1(85 mg, 0.30 mmol)，鹽酸羥胺（206 mg, 2.96 mmol），三乙胺（0.82 mL, 5.92 mmol）和4Å分子篩（100 mg）加入到甲醇(5 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘後，升溫至75 ℃並在此溫度下攪拌5小時，加水 (10 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取。將合併所得有機相用水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 3-2（70 mg）。MS(ESI)： m/z= 321[M+H] +。
步驟 3:在0 ℃下，將CDI (111 mg, 0.68 mmol)加入到 化合物 3-2(182 mg, 0.57 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中，在0 ℃下反應30分鐘後加入DBU（0.13 mL, 0.85 mmol）。將反應混合物在室溫下反應30分鐘後, 加水 (10 mL)淬滅，並用EA (20 mL×3)萃取。將合併所得有機相用水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 3(86.15 mg, 0.25 mmol, 產率：43.6%)。MS(ESI)： m/z= 347[M+H] +。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.79 (br s, 1H), 8.87 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.4 Hz, 1H)。
實施例 4
步驟 1 ：將三甲基環三硼氧烷 (1.31 mL, 4.6 mmol, 3.5 M in THF)，氟化銫 (5.24 g, 34.39 mmol)，pd(dppf)Cl 2(0.42 g, 0.57 mmol) 加入到3,5-二氯吡嗪-2-甲腈 (2.00 g, 11.50 mmol) 的甲苯 (10 mL) 溶液中。將反應混合物在氮氣保護下升溫到90℃攪拌過夜後，過濾。將所得濾液用水（50 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（50 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化得化合物 4-1(200 mg)。
步驟 2 ：將叔丁醇鉀 (336.35 mg, 3.50 mmol) 加入到5-(三氟甲基)-吲哚 (432.02 mg, 2.33 mmol) 的DMF (5 mL) 的溶液中，室溫攪拌0.5 h後，加入化合物 4-1(430 mg, 2.80 mmol)。將反應混合物升溫到120°C攪拌5 h後，加水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（5 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮得殘餘物，並將所得殘餘物經快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得化合物4-2(60 mg)。LCMS：m/z = 303.08[M+H] +。
步驟 3 ：將鹽酸羥胺 (68.97 mg, 0.99 mmol)，TEA (0.55 mL, 3.97 mmol) 和4A分子篩 (10 mg)加入到 化合物 4-2(60 mg, 0.20 mmol) 的甲醇 (1 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到80°C攪拌2 小時後，過濾，並將濾液濃縮。將濃縮物用水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮得 化合物 4-3的粗產物 (66 mg)。LCMS：m/z = 336.10[M+H] +。
步驟 4 ：在0°C下，將CDI (0.03 mL, 0.25 mmol) 加入到N-羥基-5-甲基-3-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)吡嗪-2-甲脒 (66 mg, 0.20 mmol) 的四氫呋喃 (1 mL) 溶液中，在0°C下攪拌0.5小時後，在0°C下加入DBU (0.04 mL, 0.30 mmol)。將反應混合物升溫到室溫攪拌1 小時後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜HPLC純化，得到 化合物 4（5.92 mg，0.02 mmol，產率7.80%，純度93.69%）。MS(ESI)： m/z= 362 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH -d4) δ 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)。
實施例 5
步驟 1 ：在0℃下，向3,5-二氯吡嗪-2-甲腈（1.0 g，5.75 mmol）的甲醇溶液（25 mL）中加入甲醇鈉（117.19 mg，2.17 mmol）。將反應混合物在常溫下攪拌12小時後濃縮，向所得濃縮物中加入水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到8:1）純化，得到 化合物 5-1（856 mg，5.05 mmol，87.79%）。MS(ESI)： m/z=170 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 5-1（100 mg，22.99 mmol）和叔丁醇鈉（56.67 mg，0.59 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（5 mL）中加入5-（三氟甲基）-1H-吲哚（109.19 mg，0.59 mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌12個小時，用水（10 mL）進行稀釋，然後用乙酸乙酯（30 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到8:1）純化，得到 化合物 5-2（20 mg，0.06 mmol，產率：10.66%）。MS(ESI)： m/z= 319 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 5-2（20 mg，0.06 mmol）、三乙胺（0.17 mL，1.26 mmol）和4Å分子篩（20 mg）的甲醇溶液（2 mL）中加入鹽酸羥胺（21.83 mg，0.31 mmol）。將反應混合物在80℃下攪拌並回流3小時後濃縮，得到 化合物 5-3的粗產物（20 mg），該粗產物無需純化可直接用於下一步反應。MS(ESI)： m/z= 352[M+H] +。
步驟 4 ：在0℃下向 化合物 5-3（20 mg，0.06 mmol）的四氫呋喃溶液（2 mL）中加入 N, N'-羰基二咪唑（11.54 mg，0.07 mmol），在室溫下攪拌0.5小時後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（12.75 μL，0.09 mmol）。將反應混合物攪拌1小時後，用水（15 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相依次用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從DCM: MeOH= 99:1過渡到10:1）純化，得到 化合物 5（21 mg，0.06 mmol，產率：97.77%，純度：94.55%）。MS(ESI)： m/z= 378 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 13.07 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 3H)。
實施例 6
步驟 1 ：向3,6-二氯吡嗪-2-甲腈（4.0 g，22.99 mmol）和叔丁醇鈉（2.65 g，27.59 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（45 mL）中加入5-（三氟甲基）-1H-吲哚（4.26 g，22.99 mmol）。將反應混合物在120°C下攪拌12個小時，用水（60 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（180 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到4:1）純化，得到 化合物 6-1（2.9 g，8.99 mmol，產率：39.09%）。MS(ESI)： m/z= 323 [M+H] +。
步驟 2 ：在0℃下，向 化合物 6-1（700 mg，2.17 mmol）的甲醇溶液（25 mL）中加入甲醇鈉（117.19 mg，2.17 mmol）。將反應混合物在常溫下攪拌反應12小時後濃縮，然後加入水（15 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到4:1）純化，得到 化合物 6-2（373 mg，1.06 mmol，產率：49.07%）。MS(ESI)： m/z= 351 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 6-2（100 mg，0.29 mmol）、三乙胺（0.40 mL，2.85 mmol）和4Å分子篩（100 mg）的乙醇溶液（4 mL）中加入鹽酸羥胺（99.19 mg，1.43 mmol）。反應混合物在80℃下攪拌並回流3小時後濃縮，然後加入水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到0:1）純化，得到 化合物 6-3（273 mg，粗品）。MS(ESI)： m/z= 352[M+H] +。
步驟 4 ：在0℃下向 化合物 6-3（273 mg，粗品，0.77 mmol）的四氫呋喃溶液（10 mL）中加入 N, N'-羰基二咪唑（155.78 mg，0.96 mmol），混合物在室溫下攪拌0.5小時後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（172.08 μL，1.15 mmol）。將反應混合物攪拌1小時，加水（15 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相依次用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從DCM: MeOH= 99:1過渡到10:1）純化，得到 化合物 6（66 mg, 0.17 mmol, 產率：22.76%，純度：99.14%）。MS(ESI)： m/z= 378 [M+H] +。 1H NMR (甲醇- d 4 ) δ: 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 6.81 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H)。
實施例 7
步驟 1 ：將三甲基環三硼氧烷 (0.14 mL, 0.50 mmol, 3.5M in THF)，碳酸鉀 (513.95 mg, 3.72 mmol) 和 pd(dppf)Cl 2(45.35 mg, 0.06 mmol) 加入到 化合物 6-1(400 mg, 1.24 mmol) 的二氧六環 (4 mL) 和水 (0.5 mL) 的溶液中。將反應混合物在氮氣保護下升溫到100°C攪拌過夜，過濾，將所得濃縮物用水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到化合物7-1 (190 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
步驟 2 ：將鹽酸羥胺 (80.47 mg, 1.16 mmol)，TEA (0.64 mL, 4.63 mmol) 和4A分子篩 (10 mg)加入到 化合物 7-1(70 mg, 0.23 mmol) 的甲醇 (1 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到80°C攪拌2 小時後，過濾，並將濾液濃縮。向所得濃縮物中加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮得 化合物 7-2的粗產物(60 mg)。LCMS： m/z= 336[M+H] +。
步驟 3 ：在0°C下，將CDI (0.03 mL, 0.23 mmol) 加入到 化合物 7-2的粗產物(60 mg) 的四氫呋喃 (1 mL) 溶液中，在0°C下攪拌0.5 h後，在0°C下加入DBU (0.04 mL, 0.28 mmol)。將反應混合物升溫到室溫攪拌1 h後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 7（19.69 mg, 0.05 mmol, 產率29.12%，純度98.79%）。MS(ESI)： m/z= 362 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 13.03 – 13.28 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.60 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。
實施例 8
步驟 1 ：向化合物2-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈（300 mg，1.78 mmol）的DMF（6 mL）溶液中加入5-三氟甲基吲哚（330 mg，1.78 mmol）和叔丁醇鈉（171 mg, 1.78 mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌2小時後，冷卻至25℃，並加入飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅後用EA(50 mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水（3次）洗滌後，乾燥並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用PE：EA＝20/1至5/1洗脫)純化得到 化合物 8-1(413 m g, 1.30 mmol)。MS(ESI)： m/z= 318 [M+H] +。
步驟 2：向 化合物 8-1（200 mg，0.63 mmol）的甲醇(10 mL)溶液中依次加入鹽酸羥胺(440 mg，6.3 mmol), 4Å分子篩(200 mg)和三乙胺（5.0 mL, 37.8 mmol）。將反應混合物在75 ℃下攪拌過夜，冷卻至25℃後過濾。將飽和氯化銨溶液(15mL)加到濾液中淬滅，並用EA(100mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用PE：EA＝5/1至1/1洗脫)純化得到 化合物 8-2(101 mg，0.29 mmol)。MS(ESI)： m/z= 351 [M+H] +。
步驟 3：在0℃下，將CDI (82.5mg, 0.505 mmol)加入到 化合物 8-2（101 mg, 0.29 mmol）的THF (3 mL)溶液中，升溫至室溫並攪拌30分鐘後過夜，冷卻至0℃，加入DBU(63 µL，0.42 mmol)，升溫至室溫攪拌1小時後濃縮。向濃縮物中加入飽和氯化銨溶液(2 mL)以淬滅反應，並用EA(20 mL )萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮。將所得殘餘物分別藉由矽膠柱層析（用PE：EA＝5/1至1/1洗脫）和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 8(29 mg, 0.21 mmol, 產率：72.4%，純度99.54%)。MS(ESI)： m/z= 377 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6) δ: 12.79 (br s, 1H), 8.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。
實施例 9
步驟 1：將叔丁氧羰醯基肌氨酸(143.04 mg, 0.76 mmol)和HATU (359.33 mg, 0.95 mmol)分散於二氯甲烷(5 mL)中，在室溫下攪拌3 mins後，加入 化合物 9-1（200 mg, 0.63 mmol）和N,N-二異丙基乙胺(0.21 mL, 1.26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉(2 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析（用乙酸乙酯洗脫）純化，得到 化合物 9-2（216 mg，產率：69.9%）。MS(ESI)： m/z= 391 [M -100+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 9-2溶於二氯甲烷（4 mL）中，並在室溫攪拌下依次加入對甲苯磺醯氯(77.74 mg, 0.41 mmol) 和三乙胺。反應混合物在室溫下攪拌5小時後濃縮，加水(10ml )稀釋，並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併所得有機相，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析（用石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)純化得到 化合物 9-3（139 mg，產率：72.15%）。MS(ESI)： m/z= 471 [M-H] -。
步驟 3 ：在0℃下，將三氟乙酸 (0.4 mL, 5.37 mmol)加入到溶解有 化合物 9-3（130 mg, 0.28 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜後濃縮，得到 化合物 9-4的粗產物(150 mg)。MS(ESI)： m/z= 373 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫攪拌下，將溴化氰(49.00 mg, 0.46 mmol)加入到溶解有 化合物 9-4(150 mg, 0.31 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.93 mmol) 的四氫呋喃(2 mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘後，加水(1ml )淬滅，並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併所得的有機相依次用飽和氯化銨溶液（5ml）和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯 = 1:1洗脫)純化，得到 化合物 9（50 mg，產率：40.80%）。MS(ESI)： m/z= 398 [M-56+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM- d) δ: 8.28 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.61 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=3.3, 0.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
實施例 10
步驟 1 ：按照實施例2中步驟1的類似合成方法，以2-氯菸鹼酸乙酯以及5-(三氟甲基)-吲哚作為反應物製備得到 化合物 10-1。LCMS： m/z= 335 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例2中步驟2的類似合成方法，以 化合物 10-1作為反應物製備得到 化合物 10-2。LCMS： m/z= 321 [M+H] +。
步驟 3- 步驟 6：以 化合物 10-2作為起始反應物，依次按照實施例9的步驟1、步驟2、步驟3和步驟4的類似合成方法，經依次得到中間產物 化合物 10-3、化合物 10-4、 化合物 10-5、最終得到 化合物 10（9 mg, 0.022mmol, 產率42.25%，純度96.65%）。MS(ESI)： m/z= 399 [M-56+H] +。 1H NMR (DMSO- d6) δ: 8.91 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 2H), 6.86 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
實施例 11
步驟 1 ：按照實施例9中步驟1的類似合成方法，以 化合物 10-2作為反應物製備得到 化合物 11-1。LCMS： m/z= 506 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例9中步驟2的類似合成方法，以 化合物 11-1作為反應物製備得到 化合物 11-2。LCMS： m/z= 488 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例9中步驟3的類似合成方法，以 化合物 11-2作為反應物製備得到 化合物 11-3。LCMS： m/z= 388 [M+H] +。
步驟 4 ：按照實施例9中步驟4的類似合成方法，以 化合物 11-3作為反應物製備得到 化合物 11（123 mg，0.29mmol，產率68.33%，純度 97.87%）。MS(ESI)： m/z= 413 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。
實施例 12
化合物 12-2 的製備：
步驟 1：將5-三氟甲基吲哚(5.00 g, 27.01 mmol)、DMF（20mL）、2-氯菸鹼酸乙酯(7.52 g, 40.51 mmol)和Cs 2CO 3(17.60 g, 17.60 mmol)的混合物用N 2吹掃三次後，在120℃下攪拌3小時，加H 2O(200 mL)稀釋，並用EA(50 mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥後，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析（用DCM:PE＝1/1洗脫）純化得到 化合物 12-1(7.86 g, 23.51 mmol, 產率：87.06%)。MS(ESI)： m/z= 335 [M+H] +。
步驟 2：將 化合物 12-1(7.86 g, 23.51 mmol)、MeOH（165 mL）和N 2H 4·H 2O (18 mL, 370.36 mmol)的混合物在80℃下攪拌18小時後濃縮，加H 2O(50 mL)，並用EA(50 mL)萃取。將合併後的有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得 化合物 12-2（6.57 g）的粗產品。MS(ESI)： m/z= 321 [M+H] +。
化合物 12 的製備：
步驟 1：在冰浴和氮氣氛圍下，將LDA/THF (2M，4.8 mL, 4.78 mmol) 緩慢滴加到 化合物 12-3（2.14 g, 8.32 mmol）的THF（20 mL）溶液中，攪拌1小時後滴入MeI（1.36 g, 9.57 mmol）。將反應混合物在冰浴下繼續攪拌2小時後用飽和NH 4Cl（20 mL）淬滅，並用EA(50 mL)萃取。將合併後的有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/2洗脫)純化得到 化合物 12-4(1.42 g，5.23 mmol，產率：62.93%)。MS(ESI)： m/z= 272 [M+H] +。
步驟 2：在攪拌條件下，將溶解於H 2O（4 mL）的LiOH(0.25 g, 10.47 mmol)的水溶液加入 化合物 12-4(1.42 g, 5.23 mmol)的THF（10 mL）溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，得到無需純化直接用於下一步反應的含有 化合物 12-5（MS(ESI)： m/z= 244 [M+H] +）的混合物。
步驟 3：將HCl/1,4-Dioxane (4M，13.05 mL，52.21 mmol)加入到上述步驟2得到的含有 化合物 12-5的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後濃縮，得到 化合物 12-6（MS(ESI)： m/z= 144 [M+H] +）的粗產物(1.53 g)。
步驟 4：在攪拌條件下，將T3P/EA(50%，5.44 g，8.55 mmol)滴入到上述步驟3得到的 化合物 12-6的粗產物、DMF（15 mL）、 化合物 12-2（0.68 g, 2.14 mmol）和DIPEA（1.42 mL, 8.55 mmol）的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅，並用EA(50 mL)萃取。將合併得到的有機相用飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物在DCM中打漿12小時後，抽濾得到 化合物 12-7（346.6 mg, 0.78 mmol, 產率：36.45%）。MS(ESI)： m/z= 446 [M+H] +。
步驟 5: 將 化合物 12-7(296.6 mg, 0.67 mmol)、3 mL DMF、TsCl(127.73 mg, 0.67 mmol)和TEA(0.19 mL, 1.34 mmol)的混合物在室溫下攪拌6小時，加入飽和NaHCO 3(aq)(10 mL)，並用EA(20mL)萃取。將合併所得有機相用飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1/30洗脫)純化得到 化合物 12(140.0 mg, 0.33 mmol, 產率：48.05 %)。MS(ESI)： m/z= 428 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 2.83 (dt, J=9.63, 6.88 Hz, 1 H) 3.09 (dt, J=9.60, 6.64 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=3.38 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.76 (d, J=3.38 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=7.88, 4.75 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.64 (dd, J=7.88, 1.75 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=4.75, 1.75 Hz, 1 H)。
實施例 14
化合物 14-2 的製備：
在攪拌條件下，將溶解於H 2O（4mL）的LiOH（0.26 g, 10.80 mmol）的水溶液滴入溶解於THF（10 mL）的 化合物 14-1（1.00 g, 5.40 mmol）的溶液中。在室溫下攪拌0.5小時後，用1M HCl(aq)將反應混合物的pH調至2，然後濃縮得到 化合物 14-2（MS(ESI)： m/z= 158 [M+H] +）的粗產物(1.87 g)。
化合物 14 的製備：
步驟1：將上述步驟中得到的 化合物 14-2的粗產物(1.87 g, 5.40mmol)(按含量45.4%)、5 mL DMF、HATU(2.26 g, 5.94 mmol)和DIPEA(1.34 mL, 8.10 mmol)的混合物在室溫下攪拌10min後，加入 化合物 14-3(1.73 g, 5.40 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後濃縮，加入飽和NaHCO 3(aq)(50 mL)，用EA(30 mL)萃取。將合併得到的有機相濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(DCM:MeOH＝20/1)純化得到 化合物 14-4（292.6 mg, 0.64 mmol, 產率：11.79%）。MS(ESI)： m/z= 460 [M+H] +。
步驟2：向25mL燒瓶中依次加入 化合物 14-4(292.6 mg, 1.27 mmol)、2 mL THF、2 mL DCM、TsCl(242.8 mg, 1.27 mmol)和TEA(0.35 mL, 2.55 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後濃縮，加入飽和NaHCO 3(aq)(10 mL)，並用EA(20mL)萃取，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經製備高效液相色譜純化得到 化合物 14(31.1 mg，0.07 mmol，產率：11.06 %)。MS(ESI)： m/z= 442 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 1 H) 1.24 (s, 3 H) 1.26 - 1.32 (m, 1 H) 1.39 - 1.46 (m, 1 H) 1.47 - 1.53 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 3.07 (br dd, J=7.07, 4.94 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=3.38 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.69 (br s, 1 H) 7.78 - 7.80 (m, 1 H) 7.80 - 7.83 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.66 (dd, J=7.88, 1.75 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=4.75, 1.75 Hz, 1 H) 。
實施例 16
步驟 1 ：在室溫下，將 化合物 16-1溶於醋酸(25 mL)中，用N 2吹掃並維持N 2氛圍。反應混合物在70℃下攪拌過夜，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚洗脫)純化得到 化合物 16-2（1.142 g，產率：65.34%)。MS(ESI)： m/z= 320 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫且N 2氛圍條件下，將水合肼 (5.8 mL, 119.57 mmol)緩慢滴入 化合物 16-2(1.0 g, 3.28 mmol)的甲醇 (30 mL) 溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌4小時後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯 = 2：1洗脫)純化得到 化合物 16-3（916 mg，產率：91.60 %）。MS(ESI)： m/z= 320 [M+H] +。
步驟 3 ：在0 ℃且N 2氛圍條件下，將 化合物 16-3(200 mg, 0.63 mmol) 緩慢加入到溶解有草醯氯單乙酯(0.07 mL, 0.63 mmol) 和三乙胺 (0.26 mL, 1.88 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中。維持N 2氛圍，將反應混合物在室溫下攪拌過夜後，加入對甲苯磺醯氯（0.12 mL, 0.63 mmol），隨後在室溫下繼續反應5小時，加入碳酸氫鈉飽和溶液淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (用石油醚：乙酸乙酯=1:1洗脫)純化，得到 化合物 16-4（183 mg，產率：69.67 %）。MS(ESI)： m/z= 420 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫且N 2氛圍條件下，將甲苯磺醯氯(83 mg, 0.44 mmol) 和三乙胺(0.12 mL, 0.87 mmol)依次加入到溶解於二氯甲烷(2 mL)的 化合物 16-4(183 mg, 0.44 mmol)的溶液中。維持N 2氛圍，將反應混合物在室溫下攪拌5小時後濃縮，加入水，並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗脫)純化，得到 化合物 16-5（169 mg，產率：96.49 %）。MS(ESI)： m/z= 402 [M+H] +。
步驟 5:在室溫且N 2氛圍條件下，在乾燥的25mL封管中，將氨水 (0.4 mL, 10.39 mmol)加入溶解有 化合物 16-5（173 mg, 0.43 mmol）的甲醇（2 mL）中。將反應混合物快速密封後，緩慢升溫至60 ℃攪拌4小時，濃縮後加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 16(136mg，產率：84.74%)。MS(ESI)： m/z= 373 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.24 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.74 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 17
步驟 1 ：將溶解於DMF (2 mL)的 化合物 16(30 mg, 0.08 mmol)的溶液在室溫下用N 2吹掃並維持N 2氛圍，冷卻至0℃，並在此溫度下，加入氫化鈉(9.67 mg, 0.24 mmol)，攪拌30分鐘後加入碘甲烷（11.04 uL, 0.18 mmol）。將反應混合物緩慢升至室溫後，攪拌30分鐘，加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，加水、並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 17(27mg，產率：83.69%)。MS(ESI)： m/z= 401 [M+H] +。 1H NMR (METHANOL- d 4 ) δ: 8.24 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.77 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。
實施例 21
步驟 1：按照實施例9中步驟1的類似合成方法，以 化合物 12-2作為反應物製備得到 化合物 21-1。LCMS： m/z= 421 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例9中步驟4的類似合成方法，以 化合物 21-1作為反應物製備得到 化合物 21（10 mg，0.024mmol，產率：35.33%，純度：97.10%）。MS(ESI)： m/z= 433 [M+H] +。
1H NMR (DMSO- d6) δ: 8.91 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 4H)。
實施例 24
步驟 1：將5-三氟甲基吲哚(212 mg, 1.14mmol)和Cs 2CO 3(745 mg, 2.28 mmol)加入到1-溴-2-氟苯(200 mg, 1.14 mmol)的DMSO (5 mL)溶液中。將反應混合物在微波條件下以及130℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，加H 2O稀釋並用EA萃取。將合併得到的有機相乾燥並濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化得到 化合物 24-1(350 mg，1.04 mmol)。MS(ESI)： m/z= 340 [M+H] +。
步驟 2：向 化合物 24-1(200 mg, 0.59 mmol)的DMF (6 mL)溶液中加入化合物2-甲基-5-（三丁烷基錫）-2H四唑(442 mg, 1.18 mmol)、Pd(PPh 3) 4(68 mg, 0.06 mmol)和CuI(12 mg, 0.06 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加入氟化鉀溶液（2M）稀釋並用EA萃取。將合併得到的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化得到 化合物 24（68 mg，0.20 mmol，產率：33.9%)。MS(ESI)： m/z= 344 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.11 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (ddd, J=10.3, 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H)。
實施例 26
步驟 1 ：往 化合物 26-1（200 mg，0.59 mmol），碳酸鉀（162.52 mg，1.18 mmol）和 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（48.02 mg，0.06 mmol）在二氧六環（2.5 mL）和水（0.5 mL）的混合物中加入4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]呱啶-1-甲酸叔丁酯（443.69 mg，1.18 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃並維持氮氣氛圍，在100℃下攪拌反應3個小時後，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（30 mL）萃取。將有機相並用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到5:1）得到 化合物 26-2（374 mg，粗品）。MS(ESI)： m/z= 511 [M+H] +。
步驟 2 ：在0℃下，向 化合物 26-2（168 mg，0.33 mmol）的二氧六環溶液（1.5 mL）中加入鹽酸的二氧六環溶液（1 mL，4.0 mol/L）。將反應混合物在室溫下攪拌1個小時後濃縮，並將所得濃縮物藉由製備高效液相色譜（HPLC）進行純化，，得到 化合物 26的鹽酸鹽（39.28 mg，0.10 mmol，產率：30.16%，純度：99.57%）。MS(ESI)： m/z= 411 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.55-8.79 (m, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.18-4.32 (m, 1H), 3.27 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.97 (br t, J= 11.1 Hz, 2H), 1.77-1.96 (m, 4H)。
實施例 27
按照實施例26中步驟1的類似合成方法，以 化合物 26-1作為反應物製備得到 化合物 27（45.85 mg，0.11 mmol，產率：37.84%，純度：99.82%）。MS(ESI)： m/z= 412 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 -d) δ 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.07 – 4.23 (m, 1H), 3.94 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 1.40 – 1.77 (m, 4H).
實施例 29
步驟 1：向 化合物 26-1（150 mg，0.44 mmol）的1，4-二氧六環/水（4 mL/0.8 mL）溶液中依次加入 化合物 29-1（203 mg，0.66 mmol），Pd(dppf)Cl 2(36 mg, 0.044 mmol)和碳酸鈉（93 mg, 0.8mmol）。將反應混合物在氮氣氛圍中及105℃下反應16小時，加入飽和氯化銨溶液(4 mL) 淬滅，並用EA(40 mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物依次經矽膠柱層析(洗脫液梯度從PE:EA = 1/1過渡至純EA)和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 29（60.5 mg, 0.14 mmol, 純度96.26 %）。MS(ESI)： m/z= 441 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (br s,2H), 3.49-3.61 (m, 4H), 2.50 (br d, J=17.8 Hz, 2H), 2.23-2.38 (m, 4H)。
實施例 30
按照實施例26中步驟1的類似合成方法，以 化合物 26-1 和化合物 30-1作為反應物製備得到 化合物 30（21 mg，0.05 mmol，產率16.67%，純度99.55%）。MS(ESI)： m/z= 399 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (td, J=7.5, 1.4 Hz,1H), 7.38 (td, J=7.5, 1.3 Hz,1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H),4.22-4.39 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.41 (s, 6H)。
實施例 31
步驟 1：向 化合物 26-1（150 mg，0.44 mmol）的1，4-二氧六環/水（4 mL/0.8 mL）溶液中依次加入化合物31-1（166 mg，0.66 mmol），Pd(dppf)Cl 2(36 mg, 0.044 mmol)和碳酸鈉（93 mg, 0.8mmol）。將反應混合物在N 2氛圍中及105℃下攪拌16小時，冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨溶液(4 mL) 淬滅，並用EA(40 mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物依次經矽膠柱層析(洗脫液梯度從PE:EA = 5/1過渡至1/1)和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 31(114.2 mg, 0.30 mmol, 純度：99.39%)。MS(ESI)： m/z= 386 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.90 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.44 (td, J=7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.19 (d,J=1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.94 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H)。
實施例 39
步驟 1：將DMSO（10mL）、5-三氟甲基吲哚（1.50g, 8.10mmol）、3-氟苯甲氰 (0.98g, 8.10mmol)和Cs 2CO 3(5.28g, 16.20mmol)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，將反應混合物在90℃下攪拌4小時，加H 2O(30mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將合併後得到的有機相用飽和食鹽水(10mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（PE:EA＝2/1）純化，得到 化合物 39-1(1.88g，6.57mmol，產率：81.06%)。MS(ESI)： m/z= 287 [M+H] +。
步驟 2：向100mL燒瓶中依次加入MeOH（50mL）、 化合物 39-1(1.00g, 3.49mmol)、NH 2OH·HCl（2.43g, 34.93mmol）、TEA(29mL)和4Å分子篩（1.00g）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌4小時，抽濾後將濾液濃縮。向所得濃縮物中加入H 2O（20mL），並用EA(30mL)萃取。將合併得到的有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到 化合物 39-2（MS(ESI)： m/z= 320 [M+H] +）的粗產物（1.23g）。
步驟 3：在冰浴條件下，向 化合物 39-2的粗產物(500.0 mg)的THF（10mL）溶液中加入CDI(380.9 mg, 2.35mmol)，在室溫下攪拌30分鐘後，再次在冰浴條件下，滴入DBU(357.6 mg, 2.35mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌1h，加入H 2O（20 mL），並用EA(30mL)萃取。將合併得到的有機相濃縮得到殘餘物，並將所得殘餘物經製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 39（360 mg, 1.04mmol, 產率：66.58%）。MS(ESI)： m/z= 346 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ6.94 (d, J=3.25Hz, 1H) 7.53 (dd, J=8.75, 1.63Hz, 1H) 7.82 (t, J=7.94Hz, 2H) 7.87 – 7.94 (m, 3H) 8.03 (t, J=1.75Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 13.09 (br s, 1H)。
實施例 40
步驟 1 ：向化合物4-氟-氰基苯（1.0 g，8.26 mmol）的DMSO（21 mL）溶液中加入5-三氟甲基吲哚（1.5 g，8.26 mmol）和碳酸銫（5.4 g, 16.52 mmol）。將反應混合物在氮氣氛圍中及在120℃下攪拌2.5小時，冷卻至25℃，加入飽和氯化銨溶液（20 mL）淬滅，並用EA（100 mL）萃取。將合併得到的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥，並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析 （洗脫液梯度從PE：EA＝20/1過渡至5/1）純化，得到 化合物 40-1（1.09 g, 3.84 mmol）。
步驟 2 ：向 化合物 40-1（200 mg，0.70 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中依次加入鹽酸羥胺（490 mg，7.0 mmol）, 4Å分子篩（200 mg）和三乙胺（5.4 mL, 47 mmol）。將反應混合物在75℃下攪拌3小時，冷卻至25℃後，過濾。向所得濾液中加入飽和氯化銨溶液（15 mL）以淬滅反應，並用EA（100 mL）萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析（洗脫液梯度從PE：EA＝5/1過渡至1/1）純化，得到 化合物 40-2（181 mg，0.57 mmol）。MS（ESI）： m/z= 320 [M+H] +。
步驟 3 ：將CDI (57 mg, 0.35 mmol) 在0℃下加入到 化合物 40-2(90 mg, 0.28 mmol)的THF (2 mL)溶液中, 升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘後冷卻至0℃，在0℃下加入DBU(63 µL，0.42 mmol), 再次升溫至室溫，並在室溫下攪拌1小時後濃縮。將飽和氯化銨溶液(2 mL)加入到濃縮物中以淬滅反應，並用EA(20 mL )萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮以得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析 (洗脫液梯度從PE：EA＝5/1過渡至1/1)和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 40(72 mg, 0.21 mmol, 純度99.3%)。 MS(ESI)： m/z= 344 [M-H] -。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.3 Hz, 1H))。
實施例 41
步驟 1 ：在室溫下，依次將2-氟苯腈(0.27 mL, 2.48 mmol) 、5-三氟甲氧基吲哚(498.27 mg, 2.48 mmol)和碳酸銫 (1614.17 mg, 4.95 mmol) 溶於DMSO(10 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=1：5洗脫)純化，得到 化合物 41-1(675mg，產率：90.15%)。MS(ESI)： m/z= 303 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺(1551.83 mg, 22.33 mmol)、4Å分子篩(675 mg, 2.23 mmol)和TEA (18.57 mL, 133.99 mmol)加入到 化合物 41-1(675 mg, 2.23 mmol) 的甲醇 (30 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃並攪拌過夜，加入氯化銨飽和溶液淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯 = 1：1洗脫)純化，得到 化合物 41-2(644 mg，產率：86.01 %)。MS(ESI)： m/z= 336 [M+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，將N,N’-羰基二咪唑 (199.49 mg , 1.23 mmol)加入到 化合物 41-2(330 mg, 0.98 mmol)的四氫呋喃 (5 mL)溶液中。將反應混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌30 分鐘後，冷卻至0℃，加入DBU (0.22 mL, 1.48 mmol)，再次升溫至室溫，在室溫下攪拌1小時後，用氯化銨飽和溶液淬滅，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。所得殘餘物經製備矽膠板(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 41(153 mg，產率：43.03%)。MS(ESI)： m/z= 362 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.66 (br s, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1H)。
實施例 42
步驟 1 ：將5-三氟甲基吲哚（359 mg，1.90 mmol）和碳酸銫（1.23 g，3.8 mmol）加入到3-溴-4-氟-N-甲苯磺醯胺（510 mg，1.90 mmol）的DMSO（14 mL）溶液中。將反應混合物在微波條件（130W，120℃）下反應40 min後，冷卻至25℃，用飽和氯化銨溶液淬滅，並用EA（100 mL）萃取。將合併得到的有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析（洗脫液梯度從PE:EA＝10:1過渡至2:1）純化，得到 化合物 42-1（594 mg，1.37 mmol）。MS（ESI）： m/z= 433 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 42-1（494 mg，1.14mmol）的1.4-二氧六環/水（10 mL/2 ml）溶液中依次加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)-1H咪唑（474 mg，2.28 mmol），Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2（114 mg，0.14 mmol）， 碳酸鈉（242 mg，2.28 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌7小時，用飽和氯化銨溶液（10mL）淬滅，並用EA（60mL）萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌（2次），乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析（洗脫液梯度從PE:EA＝5:1過渡至1:1） 和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 42（53 mg，0.12 mmol，純度98.50％）。MS（ESI）： m/z= 435 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM- d) δ: 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.69 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.80 (d, J=5.2 Hz, 3H)。
實施例 43
步驟 1 ：在0℃下，將 化合物 43-1（5.0 g，18.28 mmol）的四氫呋喃（15 mL）溶液加入到甲氨鹽酸鹽（2.5 g，37.03 mmol）、碳酸氫鈉（4.6 g，54.70 mmol）和水（15 mL）的混合物中。將反應混合物在常溫下攪拌3 小時後用乙酸乙酯萃取。將合併得到的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得殘餘物用石油醚打漿，得到 化合物 43-2(4.5 g，16.78 mmol)。MS（ESI）： m/z= 268, 270 [M+H] +。
步驟 2 ：將5-三氟甲基吲哚(898 mg, 4.85 mmol)和Cs 2CO 3(3.2 g, 9.70 mmol)加入到 化合物 43-2(1.3 g, 4.85 mmol)的DMSO (15 mL)溶液中。將反應混合物在120℃下微波40 分鐘後，冷卻至室溫，用H 2O稀釋，並用EA萃取。將合併所得的有機相乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 43-3(1.4 g，3.24 mmol)。MS（ESI）： m/z= 433, 435 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 43-3(100 mg, 0.2315 mmol)的DMF (4 mL)溶液中加入化合物2-甲基-5-（三丁烷基錫）-2H四唑(174 mg, 0.4630 mmol)、Pd(PPh 3) 4(27 mg, 0.0231 mmol)和CuI(5 mg, 0.0231 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將合併得到的有機相乾燥後濃縮。將所得的殘餘物依次藉由矽膠柱層析以及製備高效液相色譜（Prep-HPLC）純化，得到 化合物 43(24 mg，0.0531 mmol)。MS（ESI）： m/z= 437 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ:8.50(s,1H), 8.14(br d, J=8.0Hz, 1H),8.05(s, 1H), 7.94 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=2.5Hz, 1H), 7.36 (br d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.5Hz, 1H), 6.83 (br d, J=2.3Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 3H)。
實施例 44
步驟 1 ：向 化合物 43-3(600 mg, 1.38 mmol)的DMF (9 mL)和MeOH(3 mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl 2∙CH 2Cl 2( 120mg, 0.15 mmol)和三乙胺(1.40 g, 13.84 mmol)。反應混合物在CO氛圍下及90℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 44-1(160 mg，0.39 mmol)。MS（ESI）： m/z= 413 [M+H] +。
步驟 2 ：將40%水合肼(1 mL, 8.23 mmol)加入到 化合物 44-1(100 mg, 0.39 mmol)的MeOH (6 mL)溶液中。反應混合物在80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫後濃縮。將所得殘餘物分散至DCM中後過濾。將所得濾液旋乾得到粗產物。將所得粗產物用PE/DCM（10/1）打漿得到 化合物 44-2(125 mg，0.30 mmol)。MS（ESI）： m/z= 413 [M+H] +。
步驟 3 ：將 化合物 44-2(110 mg, 0.27 mmol)和原甲酸三甲酯(6 mg, 54.84 mmol)的混合物在150℃下攪拌過夜，冷卻至室溫後，濃縮得到殘餘物。將殘餘物依次藉由矽膠柱層析及製備高效液相色譜（Prep-HPLC）純化，得到 化合物 44(9 mg，0.02 mmol)。MS（ESI）： m/z= 423 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.17 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=3.5 Hz, 3H)。
實施例 45
將化合物2-(三丁烷基錫)噁唑（267 mg, 0.69 mmol）、Pd(PPh 3) 4（54 mg,0.05 mmol）和CuI（9 mg,0.05 mmol）加入到 化合物 43-3（200 mg, 0.46 mmol）的DMF （5 mL）溶液中。反應混合物在120℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，用氟化鉀溶液（2M）稀釋，並用EA萃取。將合併得到的有機相用飽和食鹽水洗滌（3×5ml），用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得殘餘物依次藉由矽膠柱層析及製備高效液相色譜（Prep-HPLC）純化，得到化合物 45（70 mg，0.17 mmol）。MS（ESI）： m/z= 422 [M+H] +。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (q, J=4.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J=4.9 Hz, 3H).
實施例 46
步驟 1 ：將 化合物 46-1(180 mg, 0.9259 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 •CH 2Cl 2(40 mg, 0.0463 mmol)和Na 2CO 3(100 mg, 0.9259 mmol)加入到 化合物 43-3(200 mg, 0.4630 mmol)的DMSO(5 mL)和H 2O (1 mL)的溶液中。將反應混合物在100℃下攪拌過夜，用H 2O稀釋，並用EA萃取。將合併所得的有機相乾燥後濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 46(40 mg，0.0952mmol)。MS（ESI）： m/z= 421 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.87 (br s, 1H), 8.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 2.55 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
實施例 47
步驟 1 ：在室溫下，將2-氯-3-氟吡啶(0.76 mL, 7.60 mmol) 、5-(三氟甲基)吲哚(1.41 g, 7.60 mmol) 和碳酸銫(4.95 g, 15.21 mmol)分散於N,N-二甲基甲醯胺 (12 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃攪拌1小時後，加水將反應液稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將殘餘物用矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化，得到 化合物 47-3(2.0781 g)。MS（ESI）： m/z= 297 [M+H] +。
步驟 2 ：在乾燥的50 mL單口瓶中，在0℃下將甲氨鹽酸鹽(6.34 g, 93.93 mmol) 溶於 H 2O (20 mL) 再加入用水（30ml）溶好的碳酸氫鈉 (10.52 g, 125.24 mmol)(aq) ，最後將3-溴苯磺醯氯 (4.52 mL, 31.31 mmol) 溶於四氫呋喃 (60 mL)加入到反應系統中，置換N 2。反應系統緩慢升至室溫攪拌2小時。反應完成後用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化，得到中間體 化合物 47-1(7.7681 g)。MS（ESI）： m/z= 250 、252[M+H] +。
步驟 3 ：在乾燥的50 mL單口瓶中，在室溫下依次將 化合物 47-1(1.1 g, 4.40 mmol)、聯硼酸頻那醇酯 (1.12 g, 4.40 mmol)，醋酸鉀 (1.08 g, 11.00 mmol)和 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (0.36  g, 0.44 mmol)溶於二甲基亞碸(13 mL)中，置換氮氣，反應系統緩慢升溫至80℃攪拌6小時。反應完成後用水稀釋，再用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯 = 2：1)純化，得到中間體 化合物 47-2（1.36g）。
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.07 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (q, J=5.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.39 (d, J=5.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H)
步驟 4 ：在室溫下，將 化合物 47-3(100 mg, 0.34 mmol)、 化合物 47-2(100.17 mg, 0.34 mmol)、碳酸鈉 (392.16 mg, 3.70 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (392.16 mg, 3.70 mmol) 分散於1，4二氧六環(5 mL) /水(1 mL) 中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至105℃攪拌過夜後，用水稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用製備矽膠板 (乙酸乙酯：石油醚=1：1)純化，得到 化合物 47（64 mg，產率：8.02%，純度96.04%）。MS m/z (ESI): 432 [M+H] +. 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.90 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J=5.1 Hz, 3H).
實施例 50
步驟 1 ：在0℃下，向3,5-二氯吡啶-2-甲腈（1.0 g，5.75 mmol）的甲醇溶液（25 mL）中加入甲醇鈉（117.19 mg，2.17 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌反應12小時後濃縮，並向所得濃縮物中加水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到8:1）純化，得到 化合物 50-1（856 mg）。MS(ESI)： m/z=169 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例2中步驟1的類似合成方法，以 化合物 50-1和5-（三氟甲基）-1H-吲哚作為反應物製備得到化合物 50-2。LCMS：m/z = 318 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例2中步驟2的類似合成方法，以 化合物 50-2作為反應物製備得到 化合物 50-3。LCMS：m/z = 351[M+H] +。
步驟 4 ：按照實施例2中步驟3的類似合成方法，以 化合物 50-3作為反應物製備得到 化合物 50（50 mg，0.13 mmol，產率：58%，純度：98.29%）。MS(ESI)： m/z= 377 [M+H] +。去 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H)。
實施例 51
步驟 1 ：在室溫下，將 化合物 51-1(46.42 mg, 0.38 mmol)、吡啶-2-基硼酸(46.42 mg, 0.38 mmol)、四(三苯基膦)鈀 (29.09 mg, 0.03 mmol)、碳酸氫鈉 (53.37 mg, 0.50 mmol)分散於二甲基亞碸 (5 mL)/水(1 mL)的混合溶劑中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至105℃後攪拌過夜，加水稀釋，隨後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到殘餘物。將殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯：石油醚=1：1洗脫)純化，得到 化合物 51(10 mg，產率：10.05%)。MS(ESI)： m/z= 396 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM- d) δ: 8.58 (br d, J=3.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.13 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.59 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.46 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H)。
實施例 52
步驟 1 ：在室溫下，將3-溴-4-氟苯甲酸甲酯 (1.5 g, 6.44 mmol) 、5-(三氟甲基)吲哚 (1.19 g, 6.44 mmol) 和碳酸銫 (4.19 g, 12.87 mmol)分散於N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持氛圍N 2，緩慢升溫至120℃後攪拌1小時，加水稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=1：5洗脫)純化，得到 化合物 52-1(1.5 g，產率：58.53%)。
步驟 2 ：在室溫下，將氫氧化鋰(0.47 g, 11.30 mmol)加入到 化合物 52-1(1.5 g, 3.77 mmol) 的四氫呋喃(8 mL)、水 (4 mL)、和甲醇 (2 mL) 的溶液中。將反應混合物緩慢升溫至60℃，攪拌2小時後濃縮，加水稀釋，用稀鹽酸（2N）將pH調至4以下，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯 = 1：1洗脫)純化，得到 化合物 52-2（850 mg，產率：58.69%）。
步驟 3 ：在室溫下，將N,N-二異丙基乙胺(1.10 mL, 6.64 mmol)加入到 化合物 52-2(850 mg, 2.21 mmol)、甲氨鹽酸鹽 (224.10 mg, 3.32 mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯 (1262.02 mg, 3.32 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (15 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在室溫下攪拌過夜，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 52-3(861mg，產率：97.97%)。MS(ESI)： m/z= 397，399 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下將 化合物 52-3(200 mg, 0.50 mmol)、1-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑(279.75 mg, 0.75 mmol)、     四(三苯基膦)鈀 (57.78 mg, 0.05 mmol) 和碘化亞銅 (10 mg, 0.05 mmol) 分散於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃攪拌過夜，加入氟化鉀溶液（2N）並在室溫下攪拌2小時將反應液淬滅後，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 52(97mg，產率：48.35%)。MS(ESI)： m/z= 399 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (br d, J=4.3 Hz, 3H)。
實施例 53
步驟 1 ：向2-氯菸鹼甲腈（1.0 g，7.22 mmol）和叔丁醇鈉（0.83 g，8.66 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（20 mL）中加入5-氯-1H-吲哚（1.09 g，7.22 mmol），然後反應在120°C下攪拌12個小時。將混合物用水（30 mL）進行稀釋，然後用乙酸乙酯（90 mL）萃取，並用飽和氯化鈉溶液洗滌。將合併後的有機層經乾燥、過濾和濃縮，得到粗產物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到4:1）純化得到 化合物 53-1（1.34 g）。 MS(ESI)： m/z= 254 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 53-1（400 mg，1.58 mmol）、三乙胺（2.19 mL，15.77 mmol）和4Å分子篩（200 mg）的乙醇溶液（25 mL）中加入鹽酸羥胺（547.83 mg，7.88 mmol）。混合物在80°C下攪拌並回流12個小時。將混合物進行濃縮，然後加入水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取，並用飽和氯化鈉溶液洗滌。將合併後的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗產物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到0:1）純化得到 化合物 53-2（粗品，422 mg）。 MS(ESI)： m/z= 287 [M+H] +。
步驟 3:將 化合物53-2(420 mg, 1.46 mmol), N, N'-羰基二咪唑 (285 mg, 1.76 mmol)溶於四氫呋喃（10 mL）中，在0℃下反應30分鐘，然後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（0.33 mL, 2.20 mmol）在室溫下反應30分鐘。用水（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相水洗，乾燥濃縮，柱層析純化得到 化合物 53（26.54 mg，0.08 mmol，產率：5.79%，純度：99.33%）。MS(ESI)： m/z= 313 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.76 (br s, 1H), 8.84 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H)。
實施例 56
步驟 1 ：在0℃下，將N-碘代丁二醯亞胺 (5.28 g, 23.45 mmol) 加入到3-氟-4-（三氟甲基）苯胺 (2.8 g, 15.63 mmol) 的二氯甲烷（40 mL）溶液中。將反應混合物升溫到室溫並攪拌1 小時，加水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。 將合併所得的有機相濃縮。將所得的殘餘物經快速柱層析（用石油醚/乙酸乙酯 = 4/1洗脫）純化，得到 化合物 56-1(2.9 g，9.51 mmol，產率：60.82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H)。
步驟 2 ：將乙炔基三甲基矽烷 (1.62 mL, 11.41 mmol)，三乙胺 (1.32 mL, 9.51 mmol)，碘化亞銅 (0.09 mg, 0.68 mmol) 和雙（三苯基膦）氯化鈀 (0.33 g, 0,48 mml) 加入到 化合物 56-1(2.9 g, 9.51 mmol) 的四氫呋喃 (15 mL) 中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在室溫攪拌3 小時，用水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得到粗產物。將粗產物經快速柱層析（用石油醚/乙酸乙酯 = 4/1洗脫）純化，得到 化合物 56-2(2.45 g, 8.90 mmol, 產率：93.59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 7.43 (d, J= 8.3, 1H), 6.64 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 0.24 (s, 9H)。
步驟 3 ：將碘化亞銅 (1.42 g, 7.45 mmol) 加入到 化合物 56-2(2.405 g, 7.45 mmol) 的DMF (20 mL) 中。將反應混合物升溫至100 °C後攪拌1.5 小時，加水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得到粗產物。將粗產物經快速柱層析（用石油醚/乙酸乙酯 = 4/1洗脫）純化，得到 化合物 56-3(830 mg, 4.09 mmol, 產率：54.87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 11.59 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H)。
步驟 4 ：將 化合物 56-3(700 mg, 3.45 mmol)和叔丁醇鈉 (331.15 mg, 3.45 mmol) 加入到2-氯菸鹼甲腈（0.24 mL, 2.30 mmol）的DMF（10 mL）溶液中。將反應混合物升溫至100℃後攪拌2 小時，用水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得到粗產物。將粗產物經快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化，得到 化合物 56-4(730 mg, 2.39 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.91 (d, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 3.5 Hz, 1H)。
步驟 5 ：向 化合物 56-4（150 mg，0.49 mmol）、三乙胺（0.68 mL，4.91 mmol）和分子篩（100 mg）的甲醇溶液（10 mL）中加入鹽酸羥胺（170.74 mg，2.46 mmol）。反應混合物在80 °C下攪拌12小時後濃縮，然後加水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將合併所得的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 過渡到1:1）純化，得到 化合物 56-5（136 mg，0.40 mmol，產率：81.81%）。MS(ESI)： m/z= 339 [M+H] +。
步驟 6 ：在0 °C下，向 化合物 56-5（136 mg，0.40 mmol）的四氫呋喃溶液（5 mL）中加入 N, N’-羰基二咪唑（81.49 mg，0.50 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（90.01 μL，0.60 mmol）並攪拌1個小時，加水（15 mL）稀釋，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將合併所得的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1:0 ~過渡到10:1）純化，得到 化合物 56（26 mg, 0.07 mmol, 產率：17.75%, 純度：98.74%）。MS(ESI)： m/z= 365 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.84 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.34 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.6, 4.9 Hz,1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 6.86 (d, J= 3.3 Hz, 1H)。
實施例 59
步驟 1 ：將化合物3-氟-4-三氟甲基苯胺(1 g, 5.5mmol)、NIS(1.8 g, 8mmol)、和AcOH(5 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時後濃縮。在冰浴條件，將NaHCO 3（20 mL）緩慢加入所得濃縮物中，並用EA(30mL)萃取。將合併所得有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/10洗脫)純化，得到 化合物 59-1(580mg, 1.8mmol, 產率：34.4%)。MS(ESI)： m/z= 306 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 59-1(500mg, 1.6mmol)、三甲基乙炔基矽(240mg, 2.4mmol)、Pd(PPh 3) 4(184mg, 0.16mmol)、CuI(30mg, 0.16mmol)，DIPEA(412mg, 3.2mmol), 和DMF(10mL)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，隨後在80℃下攪拌12小時，加H 2O（20 mL），並用EA(30mL)萃取。將合併所得的有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1/5洗脫)純化，得到 化合物 59-2(220mg, 0.79mmol, 產率：49.8 %)。MS(ESI)： m/z= 276 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 59-2（220mg，0.79mmol）的THF（10mL）溶液中緩慢加入TBAF（247mg, 0.94mmol）。將反應混合物在室溫下反應1小時後，用H 2O(50mL)稀釋，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/5洗脫)純化，得到 化合物 59-3(90mg, 0.45 mmol, 產率：57.5%)。MS(ESI)： m/z= 204 [M+H] +。
步驟 4 ：將 化合物 59-3(380mg, 1.8mmol)、叔丁醇鉀(403mg, 3.6mmol)和NMP(5mL)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌12小時後，用H 2O(50mL)稀釋，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/3洗脫)純化，得到 化合物 59-4(270mg, 1.32mmol, 產率：73.5%)。MS(ESI)： m/z= 204 [M+H] +。
步驟 5 ：向 化合物 59-4（270mg，1.32mmol）的DMF（20mL）溶液中加入2-氯菸鹼甲腈（293mg，1.58mmol）和碳酸銫（855mg, 2.64mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌3小時，用H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/4洗脫)純化，得到 化合物 59-5(300mg, 0.98 mmol, 產率：74.2%)。MS(ESI)： m/z= 306 [M+H] +。
步驟 6 ：將 化合物 59-5(300mg, 0.9mmol)、NH 2OH·HCl(630mg, 9mmol)、10mL MeOH、TEA(3 mL)和4Å分子篩(300mg)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後，減壓過濾。將濾液濃縮後加入H 2O（20 mL），用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/2洗脫)純化，得到 化合物 59-6(158 mg, 0.46 mmol, 產率51.7 %)。MS(ESI)： m/z= 339 [M+H] +。
步驟 7 ：在冰浴下，將CDI(57.3 mg, 0.35mmol)加入至 化合物 59-6(100 mg, 0.29 mmol) 的THF（10 mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用冰浴冷卻，滴入DBU(66 mg, 0.43mmol)後繼續在冰浴下攪拌2h，加入HCl的水溶液(20 mL，pH=2)，用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經製備高效液相色譜純化，得到 化合物 59(63mg, 0.17 mmol, 產率：59.5%)。MS(ESI)： m/z= 365 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.87 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.8,4.8 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 6.88 (d, J=3.5 Hz, 1H)。
實施例 60
步驟 1 ：在冰浴下，將N-碘代丁二醯亞胺(2.59 g, 11.50 mmol)加入到3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(1.5 g, 7.67 mmol) 的乙酸(20 mL) 溶液中。反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升至室溫後攪拌一個小時，用飽和碳酸氫鈉淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 60-1(1.993g，產率：80.83 %)。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 7.84 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.22 (br s, 2H)。
步驟 2 ：在室溫下，將DIPEA (2.01 mL, 12.13 mmol) 和乙炔基三甲基矽烷 (1.30 mL, 9.10 mmol)加入到 化合物 60-1(1.95 g, 6.07 mmol) 、四(三苯基膦)鈀(0.70 g, 0.61 mmol)、碘化亞銅 (0.12 g, 0.61 mmol) 以及DMF (25 mL)的混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌過夜，後加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯 = 5：1洗脫)純化，得到 化合物 60-2（1.08g，產率：61.02 %)。MS(ESI)： m/z= 292 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將四丁基氟化銨 (3.77 mL, 3.77 mmol)加入到 化合物 60-2(1.0 g, 3.43 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在室溫下攪拌30分鐘後，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用製備矽膠板 (用石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化，得到 化合物 60-3(1.056g)。MS(ESI)： m/z= 218 [M-H] -。
步驟 4 ：在冰浴條件下，將叔丁醇鈉 (1.02 g, 9.11 mmol)加入到 化合物 60-3(1.0 g, 4.55 mmol) 的NMP (10 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌2小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (用石油醚:乙酸乙酯=5:1洗脫)純化，得到 化合物 60-4(678mg，產率：67.80 %)。MS(ESI)： m/z= 220 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.64 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J=2.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.1 Hz, 1H).
步驟 5 ：在室溫下，依次將2-氯菸鹼甲腈(350 mg, 1.59 mmol)和Cs 2CO 3(1038.64 mg, 3.19 mmol)加入到 化合物 60-4(350 mg, 1.59 mmol) 的DMF (7 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用製備矽膠板 (用石油醚:乙酸乙酯=5:1洗脫)純化，得到 化合物 60-5(429mg，產率：83.67%)。MS(ESI)： m/z= 322 [M+H] +。
步驟 6 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺 (907.26 mg, 13.06 mmol), 4Å分子篩 (420 mg, 1.31 mmol)和三乙胺 (10.86 mL, 78.34 mmol)加入到 化合物 60-5(420 mg, 1.31 mmol)的甲醇(15 mL)溶液中，將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌3小時，用飽和氯化銨淬滅，過濾後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 60-6(459mg，產率：99.11 %)。MS(ESI)： m/z= 355 [M+H] +。
步驟 7 ：在冰浴條件下，將CDI (257.13 mg, 1.59 mmol)加入到 化合物 60-6（450 mg, 1.27 mmol)的四氫呋喃 (5 mL)溶液中，在室溫下攪拌30 分鐘後，再次在冰浴條件下加入DBU (284.02 μL, 1.90 mmol)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，用水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 60(205mg，產率：42.45 %)。MS(ESI)： m/z= 381 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.80 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.3 Hz, 1H).
實施例 66
步驟 1 ：按照實施例3中步驟1的類似合成方法，以2-氟-3-甲基苯甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 66-1。LCMS：m/z = 301 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例3中步驟2的類似合成方法，以 化合物 66-1作為反應物製備得到 化合物 66-2。LCMS：m/z =334 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例3中步驟3的類似合成方法，以 化合物 66-2作為反應物製備得到 化合物 66（58mg, 純度98.5%）。MS(ESI)： m/z= 360 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.64 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 1.6 Hz,1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H)。
實施例 67
步驟 1 ：向2,3-二氟苯-1-甲腈（0.4 mL，3.59 mmol）和叔丁醇鈉（414 mg，4.31 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（10 mL）中加入5-(三氟甲基)-1H-吲哚（664.69 mg，3.59 mmol）。反應混合物在120 °C下攪拌12個小時後，加水稀釋，然後用乙酸乙酯（60 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚：乙酸乙酯 = 20:1過渡至4/1）純化，得到 化合物 67-1（1.02 g，3.36 mmol，產率：93.57%）。MS(ESI)： m/z= 305 [M+H] +。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺（342.60 mg，4.93 mmol）加入到 化合物 67-1（300 mg，0.99 mmol）、三乙胺（1.37 mL，9.86 mmol）、分子篩（200 mg）和甲醇（4 mL）的混合物中。反應混合物在80 ℃下攪拌12小時後濃縮。向濃縮液中加入水（15 mL），並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到0:1）純化，得到 化合物 67-2（309 mg，0.92 mmol，產率：92.91%）。MS(ESI)： m/z= 338 [M+H] +。
步驟 3 ：在0 °C下, 將 N, N'-羰基二咪唑（70.66 mg，0.44 mmol）加入到 化合物 67-2（112 mg，0.35 mmol）的四氫呋喃溶液（5 mL）中，在室溫下攪拌30 後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（78.05 μL，0.52 mmol）。將反應混合物攪拌1個小時，加水（15 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1:0過渡至10:1）純化，得到 化合物 67（151 mg, 0.42 mmol, 產率：45.37%, 純度：99.0%）。MS(ESI)： m/z= 364 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.86 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 3.3 Hz, 1H)。
實施例 68
步驟 1 ：按照實施例67中步驟1的類似合成方法，以3-氯-2-氟苯甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 68-1。LCMS：m/z = 321 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例67中步驟2的類似合成方法，以 化合物 68-1作為反應物製備得到 化合物 68-2。LCMS：m/z =354 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例67中步驟3的類似合成方法，以 化合物 68-2作為反應物製備得到 化合物 68（83mg，純度：98.9%）。MS(ESI)： m/z= 380 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.83 (br s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 69
步驟 1 ：按照實施例67中步驟1的類似合成方法，以3-氯-2-氟苯甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 69-1。MS(ESI)：m/z = 413 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例67中步驟2的類似合成方法，以 化合物 69-1作為反應物製備得到 化合物 69-2。MS(ESI)：m/z = 446 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例67中步驟3的類似合成方法，以 化合物 69-2作為反應物製備得到 化合物 69-3（83mg，純度：98.9%）。MS(ESI)： m/z= 472 [M+H] +。
步驟 4 ：向 化合物 69-3(100 mg, 0.98 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入Zn(CN) 2(115 mg, 1.47 mmol)和Pd(PPh 3) 4(60 mg, 1.96 mmol)。反應混合物在120℃下攪拌過夜，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 69(43 mg，0.65 mmol)。MS(ESI)： m/z= 371 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.91 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.23 (dd, J=7.94, 1.19 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=7.82, 1.19 Hz, 1 H)。 13C NMR (DMSO-d6) δ: 156.0, 139.0, 138.5, 137.5, 135.5, 132.3, 131.0, 128.4, 125.4, 122.0, 121.7, 119.4, 119.0, 115.6, 114.4, 111.2, 105.5。
實施例 70
步驟 1 ：按照實施例2中步驟1的類似合成方法，以3-氯-4-腈-噠嗪和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 70-1。MS(ESI)：m/z = 289 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例2中步驟2的類似合成方法，以 化合物 70-1作為反應物製備得到 化合物 70-2。MS(ESI)：m/z = 322 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例2中步驟3的類似合成方法，以 化合物 70-2作為反應物製備得到 化合物 70（86.17 mg，0.25 mmol，產率8.54%，純度：99.6%）。MS(ESI)： m/z= 348 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.4 Hz, 1H)。
實施例 71
步驟 1 ：向4-氯嘧啶-5-甲腈（1.0 g，7.17 mmol）和叔丁醇鈉（0.83 g，8.60 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（20 mL）中加入5-（三氟甲基）-1H-吲哚（1.33 g，7.17 mmol），然後反應在120℃下攪拌12個小時。將混合物用水（30 mL）進行稀釋，然後用乙酸乙酯（90 mL）萃取，並用飽和氯化鈉溶液洗滌。將合併後的有機層經乾燥、過濾和濃縮，得到粗產物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到4:1）純化得到 化合物 71-1（755 mg，2.62 mmol，36.55%）。MS(ESI)： m/z= 289 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 71-1（380 mg，1.32 mmol）、三乙胺（1.83 mL，13.18 mmol）和4Å分子篩（380 mg）的甲醇溶液（15 mL）中加入鹽酸羥胺（458.08 mg，6.59 mmol）。混合物在80°C下攪拌並回流12小時。恢復到室溫後過濾，濾液濃縮，然後加入水（15 mL），用乙酸乙酯（45 mL）萃取，並用飽和氯化鈉溶液洗滌。將合併後的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗產物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到0:1）純化得到 化合物 71-2（112 mg，0.35 mmol，26.44%）。MS(ESI)： m/z= 322 [M+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，向 化合物 71-2（112 mg，0.35 mmol）的四氫呋喃溶液（5 mL）中加入 N, N'-羰基二咪唑（70.66 mg，0.44 mmol），混合物在室溫下攪拌30分鐘。再向混合物中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（78.05 μL，0.52 mmol）並攪拌1個小時。將混合物用水（15 mL）稀釋，用乙酸乙酯（45 mL）萃取，並用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將合併後的有機層乾燥、過濾和濃縮，得到粗產物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析（洗脫劑梯度從DCM: MeOH= 99:1過渡到10:1）純化得到 化合物 71（30 mg，0.09 mmol，產率：24.78%，純度：98.17%）。MS(ESI)： m/z= 348 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 (d, J= 3.5 Hz, 1H)。
實施例 72
步驟 1 ：按照實施例2中步驟1的類似合成方法，以3-氯異菸鹼甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 72-1。MS(ESI)：m/z = 288 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例2中步驟2的類似合成方法，以 化合物 72-1作為反應物製備得到 化合物 72-2。MS(ESI)：m/z = 321 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例2中步驟3的類似合成方法，以 化合物 72-2作為反應物製備得到 化合物 72（76.46 mg，0.22 mmol，產率：22.24%，純度99.7 %）。MS(ESI)： m/z= 347 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 75
步驟 1 ：將5-(三氟甲基)吲哚 (2.55 g, 13.80 mmol) 和叔丁醇鉀 (3.10 g, 27.59 mmol) 加入到5-溴-2-氯菸鹼甲腈 (3.00 g, 13.80 mmol) 的DMF (30 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到120°C攪拌2 h後，用水（50 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（50 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化得 化合物 75-1(3.20 g)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
步驟 2 ：將三甲基環三硼氧烷 (0.12 mL, 0.44 mmol, 3.5M in THF)，碳酸鉀 (452.94 mg, 3.28 mmol) 和 pd(dppf)Cl 2(39.97 mg, 0.05 mmol) 加入到 化合物 75-1(400 mg, 1.09 mmol) 的二氧六環 (4 mL) 和水 (0.5 mL) 混合溶液中。將反應混合物在氮氣保護下升溫到100°C攪拌過夜後過濾，將所得濾液用水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（10 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）純化得 化合物 75-2(140 mg)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d6) δ 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
步驟 3 ：將鹽酸羥胺 (80.73 mg, 1.16 mmol)，TEA (0.64 mL, 4.65 mmol) 和4A分子篩 (10 mg)加入到 化合物 75-2(70 mg, 0.23 mmol) 的甲醇 (1 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到80°C攪拌2 h後過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將有機相濃縮得 化合物 75-3的粗產物 (60 mg)。 MS m/z (ESI):= 335.1 [M+H] +.
步驟 4 ：在0°C下，將CDI (0.03 mL, 0.22 mmol) 加入到 化合物 75-3的粗產物 (60 mg) 的四氫呋喃 (1 mL) 溶液中，在0°C下攪拌0.5 h後，在0°C下加入DBU (0.04 mL, 0.27 mmol)。將反應混合物升溫到室溫攪拌1 h後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到化合物75（13.47 mg, 0.04 mmol, 產率20.44%）。 MS m/z (ESI): m/z= 361.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.45 – 2.48 (m, 3H).
實施例 76
步驟 1 ：將5-(三氟甲基)二氫吲哚 (810.55 mg, 4.33 mmol）和叔丁醇鈉 (416.17 mg, 4.33 mmol) 加入到2-氯菸鹼甲腈（0.45 mL, 4.33 mmol）的DMF（10 mL）溶液中。將反應混合物升溫到80℃攪拌2 小時後，加水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得殘餘物。將殘餘物經快速柱層析（用石油醚:乙酸乙酯 = 3:1洗脫）純化，得到 化合物 76-1(1.00 g, 3.46 mmol, 產率：79.83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.57 (d, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 8.4 Hz, 2H)。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺 (1020.99 mg, 14.69 mmol)，TEA (8.15 mL, 58.77 mmol) 和4Å分子篩 (100 mg)加入到 化合物 76-1(850 mg, 2.94 mmol) 的甲醇 (10 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到80°C攪拌2 小時後濃縮。向濃縮物中加水（30 mL）稀釋並用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得粗產物。將粗產物藉由快速柱層析（用二氯甲烷:甲醇 = 10:1洗脫）純化，得到 化合物 76-2(190 mg, 0.59 mmol, 產率：20.06%)。MS(ESI)： m/z= 323 [M+H] +。
步驟 3 ：在0°C並維持此溫度，將CDI (0.09 mL, 0.74 mmol) 加入到 化合物 76-2(190 mg, 0.59 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中，攪拌0.5 小時後，加入DBU (0.13 mL, 0.88 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並攪拌1 h後加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得到粗產物。將粗產物藉由製備高效液相色譜純化，得到 化合物 76（5.23 mg, 產率：13.68%）。MS(ESI)： m/z= 349 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH -d 4 ) δ 8.56 (d, J= 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 – 7.41 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 8.3 Hz, 2H)。
實施例 79
步驟 1 ：將5-三氟甲基吲哚(5.00 g, 27.01 mmol)、化合物2-氯菸鹼酸乙酯(7.52 g, 40.51 mmol)、Cs 2CO 3(17.60 g, 17.60 mmol)和DMF（20 mL）的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在120℃下攪拌3小時後，加水 (200 mL)稀釋並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析 (用DCM:PE＝1:1洗脫)純化，得到 化合物 79-1(7.86 g, 23.51 mmol, 產率：87.06%)。MS(ESI)： m/z= 335 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 79-1(7.86 g, 23.51 mmol)、N 2H 4·H 2O (18 mL, 370.36 mmol) 和MeOH（165 mL）的混合物在80℃下攪拌18小時後濃縮。向濃縮物中加入H 2O(50 mL)，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到 化合物 79-2（MS(ESI)： m/z= 321 [M+H] +）的粗產物(6.57 g)。
步驟 3 ：將 化合物 79-2的粗產物(200 mg)、CDI(405.0 mg, 2.50 mmol)和THF （20 mL）的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後濃縮。向濃縮物中加入H 2O(50 mL)，並用EA(30 mL)萃取。將有機相濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜純化，得到 化合物 79(121.8 mg, 0.35 mmol, 產率：56.28%)。MS(ESI)： m/z= 347 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 6.80 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.42 (d, J=1.50Hz, 1H) 7.44 (d, J=3.38Hz, 1H) 7.54 (dd, J=7.88 Hz, 4.75Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.32 (dd, J=7.88 Hz, 1.75 Hz, 1H) 8.67 (brd, J=7.50Hz, 1H) 8.77 (dd, J=4.75 Hz, 1.75Hz, 1H)。
實施例 80
步驟 1 ：將2-氨基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(226 mg, 1.47 mmol)、HATU(647 mg, 1.96 mmol)、DIPEA(759 mg, 5.88 mmol)和DMAP(12 g, 0.10 mmol)加入到化合物2-（5-三氟甲基）-1H-吲哚-1-基菸鹼酸 (300 mg, 0.98 mmol)的DMF (5 mL)溶液中。將反應混合物在常溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 80-1(263 mg，0.65 mmol)。MS(ESI)： m/z= 406 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
步驟 2 ：將 化合物 80-1(210 mg，0.50 mmol)的胺甲醇(7M ,5 mL)溶液在80℃攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋並用EA萃取。將有機相乾燥並濃縮得到殘餘物。將殘餘物經柱層析純化，得到 化合物 80-2(130 mg，0.65 mmol)。MS(ESI)： m/z= 391 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.70 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.81 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.21 (s, 6H) 。
步驟 3 ：向 化合物 80-2(120 mg, 0.31 mmol)的MeOH (4 mL)溶液中加入NaOH溶液(6N, 0.26 mL, 1.56 mmol)。將反應混合物加熱回流並攪拌過夜，冷卻至室溫，用鹽酸（2M）調節pH至中性，加H 2O稀釋並用EA萃取。將有機相乾燥並濃縮得到殘餘物。將殘餘物依次經矽膠柱層析及製備高效液相色譜（Prep-HPLC）純化，得到 化合物 80(26 mg，0.069 mmol，純度：94.30%)。MS(ESI)： m/z= 373 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.06 (s, 1H), 8.80 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 8.21-8.35 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 4.9 Hz,1H), 7.66 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 0.99 (s, 6H)。
實施例 81
步驟 1 ：按照實施例80中步驟1的類似合成方法，以化合物2-（5-三氟甲基）-1H-吲哚-1-基菸鹼酸和1-氨基環戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽作為反應物製備得到 化合物 81-1。MS(ESI)：m/z = 432 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例80中步驟2的類似合成方法，以 化合物 81-1作為反應物製備得到 化合物 81-2。MS(ESI)：m/z = 417 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例2中步驟3的類似合成方法，以 化合物 81-2作為反應物製備得到 化合物 81（15 mg，0.037mmol，純度：98.3%）。MS(ESI)： m/z= 399 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 11.00 (br s, 1H), 8.80 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.55-1.72 (m, 8H), 1.31-1.44 (m, 2H)。
實施例 94
步驟 1 ：向2,5-二氯菸鹼甲腈（1.0 g，5.78 mmol）和叔丁醇鈉（666.59 mg，6.94 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺溶液（15 mL）中加入5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.07 g，5.78 mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌12個小時後，加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（90 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到4:1）純化，得到 化合物 94-1（1.5 g，4.66 mmol，產率：80.67%）。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺（540.04 mg，7.77 mmol）加入到 化合物 94-1（500 mg，1.55 mmol）、三乙胺（2.15 mL，15.54 mmol）、分子篩（300 mg）和甲醇（15 mL）的混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌12小時後濃縮。將水（15 mL）加入到濃縮物中，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到 2:1）純化，得到 化合物 94-2（497 mg，1.40 mmol，產率：90.14%）。MS(ESI)：m/z = 355 [M+H] +。
步驟 3 ：在0 °C下，將 N, N'-羰基二咪唑（142.85 mg，0.88 mmol）加入到 化合物 94-2（250 mg，0.70 mmol）的四氫呋喃（8 mL）溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（157.79 μL，1.06 mmol）。將反應混合物攪拌1個小時後加水（15 mL）稀釋，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮，得到粗產物。將粗產物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1:0過渡到10:1）純化，得到 化合物 94（90 mg, 產率：33.54%）。MS(ESI)：m/z = 381 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.4 Hz,1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 3.4 Hz, 1H)。
實施例 95
步驟 1 ：向化合物2-氯喹啉-3-甲腈（1.88g，10mmol）的1-4二氧六環（20mL）混合物中加入5-三氟甲基吲哚（2.2g，12mmol），CuI（92mg, 0.5mmol），反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺（284mg，2mmol），磷酸鉀（4.2g，20mmol）將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在110℃下攪拌12小時後，加H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析 (用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 95-1(1.3g, 3.45mmol, 產率：34.5%)。MS(ESI)：m/z = 338 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 95-1(1.3 g, 4.26 mmol)、20 mL MeOH、NH 2OH·HCl(2.9g, 42.6 mmol)、TEA(10 mL)和4Å分子篩(1.3g)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時，減壓過濾後，將濾液濃縮。相濃縮物中加入H 2O（20 mL），並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析 (用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 95-2(875 mg, 2.36 mmol, 產率：55.6 %)。MS(ESI)：m/z = 371 [M+H] +。
步驟 3 ：將CDI(99.1 mg, 0.61mmol)在冰浴條件下加入到 化合物 95-2(200 mg, 0.51 mmol) 的THF（10 mL）溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後再次用冰浴冷卻，滴入DBU(116mg, 0.76mmol)後繼續在冰浴條件下攪拌2h，加入HCl(aq，20 mL，pH=2)，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經製備高效色譜純化，得到 化合物 95(58mg, 0.14 mmol, 產率：27%)。MS(ESI)：m/z = 397 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ = 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H)。
實施例 96
在0℃下，將吡啶(54 mg, 0.69 mmol)加入到化合物N-羥基-5-甲氧基-2-（5-三氟甲基）-1H-吲哚-1-基）煙醯胺（ 117-2） (120 mg, 0.34 mmol)的DCM (4 mL)溶液中，降溫至-50℃後，加入SOCl 2(49 mg, 0.41 mmol)的DCM(0.5 mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後濃縮。將濃縮物用DCM稀釋，並用鹽酸（1M）調節pH至中性。將有機相乾燥並濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析純化，得到化合物96(7 mg，0.02mmol，產率：5%，純度：93.18%)。MS(ESI)：m/z = 397 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 6.78 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.45 (br d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.25 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.57 (d, J=2.75 Hz, 1 H)。
實施例 97
步驟 1 ：向化合物3-氯-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-4-腈（1.78g，10mmol）的1-4Dioxane（20mL）混合物中加入5-三氟甲基吲哚（2.2g，12mmol），CuI（92mg, 0.5mmol），反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺（284mg，2mmol），磷酸鉀（4.2g，20mmol）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在110℃下攪拌12小時後，加水(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1/4洗脫)純化，得到 化合物 97-1(1.3g, 4.26mmol, 產率：42.6%)。MS(ESI)：m/z = 328 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 97-1(1.3 g, 4.26 mmol)、20 mL MeOH、NH 2OH·HCl(2.9g, 42.6 mmol)、TEA(10 mL)和4Å分子篩(1.3g)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後減壓過濾，並將濾液濃縮。將H 2O（20 mL）加入濃縮物中後，並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析 (用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 97-2(855 mg, 2.36 mmol, 產率：55.6 %)。MS(ESI)：m/z = 361 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將CDI(458 mg, 2.8mmol)加入到 化合物 97-2(855 mg, 2.36 mmol)的THF（10 mL）溶液中，在室溫下攪拌30min後再次用冰浴冷卻，滴入DBU(440mg, 2.9mmol)後繼續在冰浴條件下攪拌2h，加入20 mL HCl(aq, pH=2)，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經製備高效液相色譜純化，得到 化合物 97(58mg, 0.14 mmol, 產率：6%)。MS(ESI)：m/z = 387 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 6.84 (d, J=3.3 Hz, 1H),2.99-3.18 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 2H)。
實施例 108
步驟 1 ：將2-氨基菸鹼甲腈(500 mg, 4.20 mmol)、1-氯-2-硝基-4-三氟甲基苯 (0.63 mL, 4.20 mmol) 和碳酸銫 (2735.00 mg, 8.39 mmol) 分散於 DMF (10 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至100℃攪拌一個小時後，加水稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到化合物108-1(880 mg，產率：67.98 %)。MS(ESI)：m/z = 309 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，依次將鐵粉 (956.57mg 17.13 mmol) 和氯化銨(916.32 mg, 17.13 mmol) 加入到化合物108-1 (880 mg, 2.86 mmol) 的乙醇(12 mL) 和水(3 mL) 的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃並攪拌2小時後趁熱過濾。將濾液濃縮得到殘餘物，將殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚:乙酸乙酯 = 5:1洗脫)純化，得到化合物108-2（562mg，產率：70.74 %)。MS(ESI)：m/z = 279 [M+H] +。
步驟 3 ：將化合物108-2 (560 mg, 2.01 mmol)的原甲酸三甲酯 (5 mL)的溶液微波(150W，140℃)2.5小時，冷卻至室溫，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯:石油醚=1:2洗脫)純化，得到化合物108-3 (510 mg，產率：87.91 %)。MS(ESI)：m/z = 289 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺(1205.46 mg, 17.35 mmol), 4Å分子篩 (500 mg, 2.23 mmol) 和TEA (14.43 mL, 104.08 mmol)加入到化合物108-3 (500 mg, 1.73 mmol)的甲醇(15 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌過夜，加入飽和氯化銨的水溶液將反應淬滅，過濾後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到化合物108-4（MS(ESI)：m/z =322 [M+H] +）的粗產物（579 mg )，所得粗產物無需進一步純化而直接用於下一步反應。
步驟 5 ：在室溫下，將化合物108-4的粗產物分散於四氫呋喃(8 mL) 中，並在冰浴條件下加入CDI (365.30 mg, 2.25 mmol)，緩慢升至室溫攪拌30分鐘後又在冰浴條件下加入DBU (403.50 μL, 2.70 mmol)，反應系統緩慢升至室溫攪拌1小時。反應完全後用水將反應系統稀釋，再用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到化合物108 (130 mg，產率：20.77 %)。MS(ESI)：m/z = 348 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.81 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H)。
實施例 111
步驟 1 ：將5-（三氟甲基）-1H-吡咯[2,3-b]吡啶 (806 mg, 4.33 mmol）和叔丁醇鈉 (416.17 mg, 4.33 mmol) 加入到2-氯菸鹼甲腈（0.45 mL, 4.33 mmol）的DMF（10 mL）中。將反應混合物升溫到80℃攪拌2 小時後，加水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取。 將合併所得的有機相濃縮得到殘餘物。將殘餘物經快速柱層析（用石油醚:乙酸乙酯 = 3:1洗脫）純化，得到 化合物 111-1(670 mg，2.32 mmol，產率：53.68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.94 (d, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.57 – 8.73(m, 3H), 8.16 (d, J= 3.8, 1H),  7.79 (d, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.8 Hz, 1H)。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺 (807.66 mg, 11.62 mmol)，TEA (6.44 mL, 46.49 mmol) 和4Å分子篩 (100 mg)加入到 化合物 111-1(670 mg, 2.32 mmol) 的甲醇 (10 mL) 溶液中。將反應混合物升溫到80°C攪拌2 小時後過濾。將所得濾液濃縮後用水（30 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（30 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得殘餘物。將所得殘餘物經快速柱層析（用二氯甲烷:甲醇 = 10:1洗脫）純化，得到 化合物 111-2(270 mg, 0.84 mmol, 產率：36.16%)。MS(ESI)：m/z = 322 [M+H] +。
步驟 3 ：在0°C下，將CDI (0.13 mL, 1.05 mmol) 加入 化合物 111-2(270 mg, 0.84 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中，在0°C下攪拌0.5 小時後加入DBU (0.19 mL, 1.26 mmol)，升溫到室溫攪拌1 小時後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮得殘餘物。將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 111（15.47 mg, 0.04 mmol, 產率：5.29 %）。MS(ESI)：m/z = 348 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 12.25 – 13.58 (m, 1H), 8.77 – 8.95 (m, 1H), 8.43 – 8.59 (m, 2H), 8.28 – 8.41 (m, 1H), 8.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H)。
實施例 113
步驟 1 ：在室溫下，依次將2-碘-4-三氟甲基苯胺 (1.0 g, 3.48 mmol) 溶於丙炔(8 mL)和DMF (1 mL) 中依次加入碘化亞銅(0.07 g, 0.35 mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀 (0.12 g, 0.17 mmol)和三乙胺(3 mL, 21.64 mmol)。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌16個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚洗脫)純化，得到 化合物 113-1(677 mg，產率：97.56%)。MS(ESI)：m/z = 200 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將叔丁醇鉀 (381.39 mg, 3.40 mmol)加入到 化合物 113-1(677 mg, 3.40 mmol)的NMP (8 mL) 溶液中。將反應混合物緩慢升溫至80℃後攪拌2個小時，加水將稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚洗脫)純化，得到 化合物 113-2(380 mg, 產率：56.13%)。
步驟 3 ：將 化合物 113-2(320 mg, 1.61 mmol)、2-氯菸鹼甲腈 (222.59 mg, 1.61 mmol)、叔丁醇鉀(360.55 mg, 3.21 mmol) 和DMF (8 mL)的混合物緩慢升溫至100℃後攪拌1個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 113-3(156 mg, 產率：32.23%)。MS(ESI)：m/z =300 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(359.82 mg, 5.18 mmol), 4Å分子篩(160 mg, 2.23 mmol), 和三乙胺(4.31 mL, 31.07 mmol)依次加入到 化合物 113-3(156 mg, 0.52 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌過夜，用飽和氯化銨淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯:石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 113-4(168 mg, 產率：97.05%)。MS(ESI)：m/z =335 [M+H] +。
步驟 5 ：在冰浴條件下，將CDI (101.86 mg, 0.63 mmol)加入到 化合物 113-4(168 mg, 0.50 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL)溶液中，緩慢升至室溫攪拌30 min後，再次在冰浴條件下加入DBU (112.51 μL, 0.75 mmol)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 113(19.7 mg, 產率：10.91%)。MS(ESI)：m/z =361 [M+H] +。 1HNMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.74-13.24 (m, 1H), 8.93 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)。
實施例 114
步驟 1 ：按照實施例67中步驟1的類似合成方法，以2-氯-4-甲基苯甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 114-1。MS(ESI)：m/z = 301 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例67中步驟2的類似合成方法，以 化合物 114-1作為反應物製備得到 化合物 114-2。MS(ESI)：m/z = 334 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例67中步驟3的類似合成方法，以 化合物 114-2作為反應物製備得到 化合物 114（85 mg, 純度：99.6 %）。MS(ESI)： m/z= 358 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ = 12.61 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 3H)。
實施例 116
步驟 1 ：在室溫下，將2-氯-4-甲基菸鹼甲腈(200 mg, 1.31 mmol) 、5-(三氟甲基)-1H-吲哚 (242.69 mg, 1.31 mmol) 和碳酸銫(854.16 mg, 2.62 mmol) 分散於DMF(5 mL)。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至100℃後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 116-1(166 mg，產率：42.04 %)。MS(ESI)：m/z = 302[M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺 (369.05 mg, 5.31 mmol) 、4Å分子篩(160 mg, 2.23 mmol) 和三乙胺 (4.42 mL, 31.87 mmol) 加入到 化合物 116-1(160 mg, 0.53 mmol) 的甲醇 (8 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌過夜，加入飽和氯化銨淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，並將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 116-2（125mg，產率：70.41%)。MS(ESI)：m/z = 335 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將CDI (75.79 mg, 0.47 mmol)加入到 化合物 116-2(125 mg, 0.37 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中，在室溫下攪拌30 min後，再次在冰浴條件下加入DBU (83.71 μL, 0.56 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (乙酸乙酯)純化，得到 化合物 116(40mg，產率：29.69 %)。MS(ESI)：m/z = 361 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.59-12.87 (m, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.1 Hz,1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 6.86 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 117
步驟 1 ：按照實施例116中步驟1的類似合成方法，以2-氯-5-甲氧基菸鹼甲腈和5-(三氟甲基)-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 117-1。MS(ESI)：m/z = 318 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例116中步驟2的類似合成方法，以 化合物 117-1作為反應物製備得到 化合物 117-2。MS(ESI)：m/z = 351 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例116中步驟3的類似合成方法，以 化合物 117-2作為反應物製備得到 化合物 117（50 mg，0.13 mmol，產率：58%，純度：98.29%）。MS(ESI)： m/z= 377 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H)。
實施例 118
步驟 1 ：在室溫下，將2-氯-5-氟菸鹼甲腈(250 mg, 1.60 mmol) 、5-(三氟甲基)-1H-吲哚 (296.24 mg, 1.60 mmol)和碳酸銫(1042.62 mg, 3.20 mmol)分散於DMF (5 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 118-1(90mg，產率：18.43 %)。MS(ESI)：m/z = 306 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺 (182.13 mg, 2.62 mmol)、4Å分子篩 (80 mg, 0.26 mmol)和三乙胺(2.18 mL, 15.73 mmol)加入到 化合物 118-2(80 mg, 0.26 mmol)的甲醇 (3 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌3個小時，用飽和氯化銨將反應液淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，並將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到參悟與。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚:乙酸乙酯 = 1:1洗脫)純化，得到 化合物 118-2（87mg，產率：98.13 %)。MS(ESI)：m/z = 339 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將CDI (100.06 mg, 0.62 mmol)加入到 化合物 118-2(167 mg, 0.49 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後，再次在冰浴條件下加入DBU (110.53 μL, 0.74 mmol)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用製備矽膠板 (乙酸乙酯)純化，得到 化合物 118(23 mg，產率：12.79 %)。MS(ESI)：m/z = 363 [M-H] -。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.80 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8,4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 119
步驟 1 ：向5-溴-2-[5-(三氟甲基)吲哚-1-基]吡啶-3-甲腈（400 mg，1.09 mmol）、碳酸鉀（301.96 mg, 2.18 mmol）和雙[5-(二苯基膦基)環戊-1,3-二烯基]-λ2-鐵(II)氯化鈀（79.94 mg, 0.11 mmol）的1,4-二氧六環（10 mL）和水（2 mL）的混合溶液中加入乙基硼酸（80.72 mg, 1.09 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在90 ℃下攪拌12個小時，加水（15 mL）後，用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度由石油醚:乙酸乙酯 = 20:1 過渡到 5:1）純化，得到 化合物 119-1（140 mg，0.44 mmol，產率：40.64%）。MS(ESI)：m/z = 316 [M+H] +。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺（104.69 mg，2.14 mmol）加入到 化合物 119-1（135 mg，0.43 mmol）、三乙胺（0.42 mL，4.28 mmol）、分子篩（100 mg）、和甲醇（10 mL）的混合物中。將反應混合物在80 °C下攪拌3個小時後濃縮。向所得濃縮物中加入水（15 mL），並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到1:1）純化，得到 化合物 119-2的粗產物（123 mg）。MS(ESI)：m/z = 349 [M+H] +。
步驟 3:將 化合物 119-2的粗產物 (123 mg)和 N, N'-羰基二咪唑 (71.57 mg, 0.44 mmol)分散到四氫呋喃（5 mL）中，在0 ℃下反應30分鐘後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（79.06 μL, 0.53 mmol）。將反應混合物在室溫下反應1個小時後，用水（15 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。將合併所得的有機相用水洗滌後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫液梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1:0過渡到10:1）純化，得到 化合物 119(30.2 mg，0.08 mmol，純度：99.87%)。MS(ESI)：m/z = 375 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.77 (br s, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
實施例 121
步驟 1 ：將 5-溴-2-氯菸鹼甲腈（3.00 g，13.80 mmol）、叔丁醇鈉（1.59 g，16.56 mmol）、5-(三氟甲基)-1H-吲哚（2.55 g，13.80 mmol）、以及 N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）的混合物在120 °C下攪拌3個小時，用水（40 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（120 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮得到粗產物。將粗產物經矽膠色譜柱（洗脫劑梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到5:1）純化，得到 化合物 121-1（1.19 g，3.25 mmol，產率23.56%）。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺（759.16 mg，10.92 mmol）加入到 化合物 121-1（800 mg，2.18 mmol）、三乙胺（3.03 mL，21.85 mmol）、分子篩（500 mg）、和甲醇（30 mL）的混合物中。將反應混合物在80 °C下攪拌12個小時後濃縮。將水（20 mL）加入到所得濃縮物中，並用乙酸乙酯（60 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到1：1）純化，得到 化合物 121-2的粗產物（820 mg）。MS(ESI)：m/z = 399，401 [M+H] +。
步驟 3:將 化合物 121-2(820 mg, 2.05 mmol)和 N, N'-羰基二咪唑 (416.37 mg, 2.57 mmol)分散到四氫呋喃（12 mL）中，在0 ℃下反應30分鐘後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（459.91 μL, 3.08 mmol）。將反應混合物在室溫下反應1個小時後，用水（20 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。將合併所得的有機相用水洗滌後濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠色譜法（洗脫液梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1:0過渡到10:1）純化，得到 化合物 121-3（495 mg, 1.16 mmol, 產率：56.67%）。
步驟 4:將氰化鋅（181.17 mg, 1.54 mmol）加入到 化合物 121-3（164 mg，0.39 mmol）和四(三苯基膦)鈀（89.15 mg, 0.08 mmol）、和 N,N-二甲基甲醯胺溶液（1.9 mL）的混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，然後在120 °C下攪拌12個小時後，加入水（10 mL），並用乙酸乙酯（30 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物使用矽膠柱層析（用石油醚：乙酸乙酯 = 10/1）純化，得到 化合物 121(18.56 mg, 產率：13.0%)。MS(ESI)：m/z = 372 [M+H] +。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 3.6 Hz,1H), 7.54 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 3.5 Hz, 1H)。
實施例 122
步驟 1 ：將5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲腈（1.16 g，7.83 mmol）溶於三氯氧磷（15 mL）中。將反應混合物加熱到110 °C，攪拌12小時後濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並淬滅所得濃縮物直至無氣泡產生，並用乙酸乙酯（90 mL）萃取。 將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮得到 化合物 122-1的粗產物（1.12 g）。所得粗產物無需純化可直接用於下一步反應。MS(ESI)：m/z = 167 [M+H] +。
步驟 2 ：將5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.19 g，6.42 mmol）加入到 化合物 122-1的粗產物（1.07 g，6.42 mmol）、叔丁醇鈉（0.8 g，7.06 mmol）和 N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）的混合物中。將反應混合物在120 °C下攪拌1.5個小時後，加水（30 mL）稀釋，然後用乙酸乙酯（90 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後濃縮得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚:乙酸乙酯 = 20:1過渡到5:1）純化，得到 化合物 122-2（1.01 g，3.21 mmol，產率：49.98%）。
步驟 3 ：將鹽酸羥胺（550.98 mg，7.93 mmol）加入到 化合物 122-2（500 mg，1.59 mmol）、三乙胺（2.2 mL，15.86 mmol）、分子篩（300 mg）和甲醇（15 mL）的混合物中。將反應混合物在80 ℃下攪拌12個小時後，加入水（15 mL），並用乙酸乙酯（45 mL）萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗產物。將所得粗產物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從石油醚：乙酸乙酯 = 20:1過渡到 1:1）純化，得到 化合物 122-3（344 mg，0.99 mmol，產率：62.28%）。MS(ESI)：m/z = 349 [M+H] +。
步驟 4 ：在冰浴條件下，將 N, N'-羰基二咪唑 (200.17 mg, 1.23 mmol)加入到 化合物 122-3(344 mg, 0.99 mmol)的四氫呋喃（10 mL）溶液中，在0 ℃下反應30分鐘後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（221.1 μL, 1.48 mmol）。將反應混合物在室溫下反應1個小時後，用水（15 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。將合併所得有機相水洗，乾燥濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析（洗脫劑梯度從二氯甲烷:甲醇 = 1/0過渡到10/1）純化，得到 化合物 122-4（95 mg, 產率：25.70%）。MS(ESI)：m/z = 375 [M+H] +。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.70 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
實施例 123
步驟 1 ：將5-三氟甲基吲哚（2，88 mg，0.48 mmol）和叔丁醇鈉（46 mg, 0.48 mmol）加入到化合物2-氯-6-三氟甲基菸鹼甲腈（100 mg，0.48 mmol）的DMF（2 mL）溶液中。將反應混合物在氮氣氛圍及在80℃下攪拌3小時後，冷卻至25℃，加入飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析 (洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡到5:1)純化，得到 化合物 123-1(83 mg, 0.23 mmol)。
步驟 2 ：向 化合物 123-1(83 mg，0.23 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中依次加入鹽酸羥胺(162 mg，2.3 mmol), 4Å分子篩(83 mg)和三乙胺（1.9 mL, 14 mmol）。將反應混合物在75℃下攪拌8小時，冷卻至25℃後過濾。將飽和氯化銨溶液(5 mL)加到所得濾液中以淬滅反應，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫劑梯度從PE:EA＝5:1過渡至1:1)純化，得到 化合物 123-2(69 mg，0.18 mmol)。
步驟 3 ：在0℃下，將CDI (36.5 mg, 0.22 mmol)加入到 化合物 123-2(83 mg, 0.28 mmol)的THF (2 mL)溶液中，升溫至室溫後攪拌30分鐘，在0℃下加入DBU(41 µL，0.27 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時後濃縮。將飽和氯化銨溶液(2 mL)加入到所得濃縮物中以淬滅反應，並用EA(20 mL )萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥並濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物依次經矽膠柱層析(先用PE：EA＝1/1，隨後用DCM洗脫)和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 123(13 mg, 0.03 mmol, 產率：17%)。MS(ESI)：m/z = 413 [M-H] -。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 6.90 (d, J=3.5 Hz, 1H)。
實施例 124
步驟 1 ：在室溫下，依次將2-氯-6-甲基菸鹼甲腈(300 mg, 1.97 mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吲哚 (364.04 mg, 1.97 mmol)和碳酸銫(1281.24 mg, 3.93 mmol)分散於DMF (8 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃並攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 124-1(570 mg，產率：96.04 %)。MS(ESI)：m/z = 302 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺(1314.74 mg, 18.92 mmol)、4Å分子篩 (675 mg, 2.23 mmol)和TEA (15.74 mL, 113.52 mmol)加入到 化合物 124-1(570 mg, 1.89 mmol) 的甲醇(20 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌過夜，用飽和氯化銨淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，並將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將濃縮所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚:乙酸乙酯 = 5:1洗脫)純化，得到 化合物 124-2（504mg，產率：79.68 %)。MS(ESI)：m/z = 335 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將CDI (121.26 mg, 0.75 mmol)加入到 化合物 124-2(200 mg, 0.60 mmol) 的四氫呋喃 (5 mL)溶液中，在室溫下攪拌30 min後 ，再次在冰浴條件下加入DBU (0.13 mL, 0.90 mmol)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 124(91mg，產率：42.22 %)。MS(ESI)：m/z = 361 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.99 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。
實施例 125
步驟 1 ：向6-氯-5-碘吡啶-2-胺(5.0 g, 19.65 mmol)的DMF(30 mL)溶液中加入Zn(CN) 2(2.31 g, 19.65 mmol)和Pd(PPh 3) 4(2.27 g, 1.96 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌過夜，冷卻至室溫後加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥並濃縮，得到殘餘物。將所述殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 125-1(2.56 g，16.73 mmol)。MS(ESI)：m/z = 154 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例67中步驟1的類似合成方法，以 化合物 125-1作為反應物製備得到 化合物 125-2。MS(ESI)：m/z = 303 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例67中步驟2的類似合成方法，以 化合物 125-2作為反應物製備得到 化合物 125-3。MS(ESI)：m/z = 336 [M+H] +。
步驟 4 ：按照實施例67中步驟3的類似合成方法，以 化合物 125-3作為反應物製備得到 化合物 125-4。MS(ESI)：m/z = 362 [M+H] +。
步驟 5 ：向 化合物 125-4(200 mg, 0.55 mmol)的乙腈 (10 mL)溶液中加入t-BuONO(90 mg, 0.87 mmol)和CuCl 2(140 mg, 1.04 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜，過濾，並將所得濾液用乙酸乙酯萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到殘餘物，將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 125(30 mg，0.08 mmol)。MS(ESI)：m/z = 381[M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.85 (br s, 1H), 8.36-8.40 (m, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 126
步驟 1 ：將5-溴-2-氯菸鹼甲腈(500 mg, 2.30 mmol)、 5-三氟甲基吲哚(425.73 mg, 2.30 mmol) 和碳酸銫 (1498.37 mg, 4.60 mmol) 分散於DMF (10 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃攪拌1小時，加水稀釋後，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 126-1(600 mg，產率：71.27 %)。
步驟 2 ：在室溫下，依次將 化合物 126-1(1130 mg, 3.09 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯 (1175.58 mg, 4.63 mmol)、乙酸鉀 (605.77 mg, 6.17 mmol) 和Pd(dppf)Cl 2(225.82 mg, 0.31 mmol) 分散於1，4-二氧六環 (20 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至95℃後攪拌過夜，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 126-2（1100mg，產率：86.26 %)。MS(ESI)：m/z = 414 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將 化合物 126-2(1.1 g, 2.66 mmol)、2-氟溴甲基苯(0.38 mL, 3.19 mmol)、碳酸鉀 (0.74  g, 5.32 mmol) 和Pd(dppf)Cl 2(0.19 g, 0.27 mmol)分散於乙腈 (20 mL)和水(4 mL)的混合溶劑中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌過夜，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得的殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化，得到 化合物 126-3(554 mg，產率：52.64%)。MS(ESI)：m/z = 396 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，依次將鹽酸羥胺(790.94 mg, 11.38 mmol)、4Å分子篩  (450 mg, 2.23 mmol)、和TEA (9.47 mL, 68.29 mmol)加入到 化合物 126-3(450 mg, 1.14 mmol) 的甲醇 (15 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌過夜，用飽和氯化銨淬滅，過濾後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚 = 2:1洗脫)純化，得到 化合物 126-4（316mg，產率：64.81%)。MS(ESI)：m/z = 429 [M+H] +。
步驟 5 ：在冰浴條件下，將CDI (149.51 mg, 0.92 mmol)加入到 化合物 126-4(316 mg, 0.74 mmol)的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中，緩慢升至室溫後攪拌30 min，再次在冰浴條件下加入DBU (165.15 μL，1.11 mmol，1 mL)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，用水稀釋，再用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 126(81 mg，產率：24.17 %)。MS(ESI)：m/z = 453 [M-H] -。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 10.86 (br dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.66 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.35 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.16-7.29 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.20 (br s, 2H)。
實施例 127
步驟 1 ：向化合物5-溴-2-氯菸鹼甲腈（2.14g，10mmol）的DMF（20mL）混合物中加入5-三氟甲基吲哚（2.2g，12mmol）和叔丁醇鈉（1.9g, 20mmol）。將反應混合物在80℃下攪拌3小時，加H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(EA:PE＝1/4)純化，得到 化合物 127-1(3.09g, 8.5 mmol, 產率：84.5%)。MS(ESI)：m/z = 366,368 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 127-1(1.8g, 5mmol)、3-羥基吡咯烷（560mg， 6.5mmol）Pd 2(dba) 3(450mg, 0.5 mmol)，XantPhos（570mg，1mmol），和1-4二氧六環（20mL）的混合物在80℃下攪拌12小時後濃縮。向濃縮物中加H 2O(100 mL)，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 127-2(1.01g, 2.7 mmol, 產率：54.6%)。MS(ESI)：m/z = 373 [M+H] +。
步驟 3 ：將 化合物 127-2(1 g, 2.7 mmol)、MeOH（20 mL）、NH 2OH·HCl(1.8g, 27 mmol)、TEA(10 mL)和4ÅMs(1g)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後，減壓過濾。將所得濾液濃縮後加入H 2O（20 mL），並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 127-3(595 mg, 1.47 mmol, 產率：54.5 %)。MS(ESI)：m/z = 406 [M+H] +。
步驟 4 ：在冰浴條件下，將CDI(46 mg, 0.28mmol)加入到 化合物 127-3(100 mg, 0.24 mmol) 的 THF（10 mL）溶液中，室溫下攪拌30min後，在冰浴條件下滴入DBU(54.7 mg, 0.36mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2h後，加入HCl水溶液(pH=2，20 mL)，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 127(3mg, 0.006 mmol, 產率：2.5%)。MS(ESI)：m/z = 432 [M+H] +。
1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.72-12.90 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 1.96-2.15(m, 2H)。
實施例 128
步驟 1 ：向化合物4-（環戊-1-烯-1-基）嗎啉（3g，20mmol）的MeOH（20mL）混合物中加入乙氧基亞甲基丙二腈（2.4g，20mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜後過濾。將過濾所得固體用MeOH洗滌後，烘乾得到 化合物 128-1(2.29g, 11 mmol, 產率：55%)。MS(ESI)：m/z = 230 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 128-1(229mg, 1mmol)、和NH 3的甲醇溶液（2mol/L，1 mL，2mmol）的混合物在微波(120 W, 100℃)條件下1小時。將所得反應液冷卻後濃縮，加入H 2O(100 mL)，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 128-2(92mg, 0.58 mmol, 產率：58.6%)。MS(ESI)：m/z = 160 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將NaNO 2(276mg, 4mmol)緩慢加到 化合物 128-2(318mg, 2 mmol)、AcOH（5 mL）和HCl（5 mL）的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後，緩慢加入飽和碳酸氫鈉將pH調至7，隨後用EA(30mL)萃取。所得有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 128-3(234 mg, 1.47 mmol, 產率：65.8 %)。MS(ESI)：m/z = 179 [M+H] +。
步驟 4 ：向 化合物 128-3（234mg，1.47mmol）的DMF（20mL）溶液中加入5-三氟甲基吲哚（407mg，2.20mmol）和碳酸銫（955mg, 2.94mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌3小時，加H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將所得有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 128-4(315mg, 0.96 mmol, 產率：65.6%)。MS(ESI)：m/z = 328 [M+H] +。
步驟 5 ：將 化合物 128-4(315mg, 0.96 mmol)、MeOH（20mL）、NH 2OH·HCl(672mg, 9.6 mmol)、TEA(15 mL)和4ÅMs(315mg)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後減壓過濾。將H 2O（20 mL）加入所得濾液中，並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 128-5(158mg, 0.43 mmol, 產率：45.8 %)。MS(ESI)：m/z = 361 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI(83mg, 0.51mmol)加入 化合物 128-5(158 mg, 0.43mol) 的THF（10 mL）溶液中，室溫下攪拌30min後，在冰浴條件下滴入DBU(98 mg, 0.64mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2h後，加入HCl水溶液(2 mL，pH=2)，並用EA(20mL)萃取。將所得有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析 (用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 128(110mg, 0.28 mmol, 產率：66.2%)。MS(ESI)：m/z = 387 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.61-12.82 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.13-2.27 (m, 2H)。
實施例 129
步驟 1 ：在室溫下，將四氫-4H-吡喃-4-酮(0.93 mL, 9.99 mmol) 的DMF-DMA (10 mL)溶液用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至110℃後攪拌16個小時，濃縮得到無需純化可直接用於下一步的 化合物 129-1（MS(ESI)：m/z = 156 [M+H] +）的粗產物（1.75 g）。
步驟 2 ：在室溫下，將丙二腈 (0.49 mL, 7.73 mmol)和醋酸銨(0.06 g, 0.77 mmol)加入到 化合物 129-1(1.2 g, 7.73 mmol) 的乙腈 (15 mL) 溶液中。將反應混合物緩慢升溫至80℃，攪拌5個小時後濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 129-2（MS(ESI)：m/z = 177 [M+H] +）的粗產物(2.5 g)。
步驟 3 ：在室溫下，將 化合物 129-2(1.5 g, 8.51 mmol) 溶於 POCl 3(10  mL)中。將反應混合物緩慢升溫至100℃，攪拌3個小時後濃縮除去大部分POCl 3，隨後加飽和碳酸氫鈉淬滅反應，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 129-3(578 mg, 產率：34.88%)。MS(ESI)：m/z = 195 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將 化合物 129-3(570 mg, 2.93 mmol)、5-三氟甲基吲哚 (542.26 mg, 2.93 mmol) 和碳酸銫 (1908.51 mg, 5.86 mmol)分散於 DMF (10 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌1個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 129-4(752.7 mg, 產率：74.86%)。MS(ESI)：m/z = 344 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(1522.14 mg, 21.90 mmol), 4Å分子篩 (760 mg,  mmol), 和三乙胺 (18.22 mL, 131.43 mmol)加入 化合物 129-4(752 mg, 2.19 mmol) 的甲醇 (20 mL) 溶液。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃後攪拌3個小時，用飽和氯化銨淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，並將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯:石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 129-5(488 mg, 產率：59.20%)。MS(ESI)：m/z = 377 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI (262.82 mg, 1.62 mmol)加入到 化合物 129-5(488 mg, 1.30 mmol) 的四氫呋喃(8 mL) 溶液中，緩慢升至室溫攪拌30 min 後，在冰浴條件下加入DBU (290.31 μL, 1.95 mmol)。將反應混合物緩慢升至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到 化合物 129(15 mg, 產率：2.87%)。MS(ESI)：m/z = 403 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.08 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz,1H), 6.86 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.03 (br t, J=5.6 Hz, 2H)。
實施例 130
步驟 1 ：在室溫下，將丙二腈 (0.12 mL, 1.97 mmol) 和醋酸銨 (15.15 mg, 0.20 mmol)加入（E）-3-（二甲氨基）亞甲基）-4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯 (500 mg, 1.97 mmol) 的乙腈 (6 mL) 溶液中。將反應混合物緩慢升溫至80℃，攪拌5小時後濃縮，得到無需純化可直接用於下一步反應的 化合物 130-1（MS(ESI)：m/z = 276 [M+H] +）的粗產物(500 mg)。
步驟 2 ：在室溫下，將 化合物 130-1的粗產物 (500 mg) 溶於三氯氧磷 (3 mL)中。將反應混合物緩慢升溫至110℃後攪拌3個小時，濃縮除去大部分POCl 3，隨後用飽和碳酸氫鈉淬滅反應，加水稀釋，並用二氯甲烷(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 130-2(375 mg, 產率：106.64%)。MS(ESI)：m/z = 194 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將二碳酸二叔丁酯(0.41 mL, 1.94 mmol)滴加到 化合物 130-2(375 mg, 1.94 mmol)的四氫呋喃(5 mL)和水(2.5 mL)的溶液中，隨後加入碳酸鈉(205.27 mg, 1.94 mmol)。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在28℃下攪拌12小時後濃縮，並用二氯甲烷(20 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 130-3(150 mg, 產率：26.37%)。MS(ESI)：m/z = 294 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將5-三氟甲基吲哚 (94.54 mg, 0.51 mmol) 和碳酸銫 (166.38 mg, 0.51 mmol)加入到 化合物 130-3(150 mg, 0.51 mmol)的DMF (2 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌1個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:10洗脫)純化，得到 化合物 130-4(85 mg, 產率：37.62%)。MS(ESI)：m/z = 443 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺 (133.50 mg, 1.92 mmol)、4Å分子篩(90 mg,  mmol) 和三乙胺 (1.60 mL, 11.53 mmol)加入到 化合物 130-4(85 mg, 0.19 mmol)的甲醇(2 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃後攪拌3個小時，加入飽和氯化銨將反應淬滅後過濾，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 130-5(56 mg, 產率：61.31%) 。MS(ESI)：m/z = 476 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI (23.87 mg, 0.15 mmol)加入到化合物130-5(56 mg, 0.12 mmol) 的四氫呋喃 (1 mL)中，緩慢升溫到室溫攪拌30 min 後，在冰浴條件下加入DBU (26.37 μL, 0.18 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫後攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 130-6(33 mg, 產率：55.87%)。MS(ESI)：m/z = [M+H] +。
步驟 7 ：在0℃下，將鹽酸二氧六環溶液 (3 mL, 0.07 mmol)滴加到 化合物 130-6(33 mg, 0.07 mmol) 的二氯甲烷(2 mL) 溶液中。將反應混合物緩慢升溫至34℃後攪拌3小時，濃縮得到殘餘物，並將殘餘物經製備高效液相色譜（Pre-HPLC）(用TFA洗脫)純化，得到 化合物 130(8 mg, 產率：30.15%)。MS(ESI)：m/z = 402 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.45 (s,2H), 3.55 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=6.0 Hz, 2H)。
實施例 131
步驟 1 ：向化合物3，6-二氯吡嗪-2-甲腈（150 g，0.86 mmol）的DMF（4 mL）溶液中加入5-三氟甲基吲哚（2，159 mg，0.86 mmol）和叔丁醇鈉（83 mg, 0.86 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後，冷卻至25℃，用飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅，並用EA(40 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次）後濃縮得到殘餘物，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(洗脫劑梯度從PE:EA＝20:1過渡至5:1)純化，得到 化合物 131-1(116.5 mg, 0.36 mmol)。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺(236 mg，3.4 mmol), 4Å分子篩(110 mg)和三乙胺（2.8 mL, 20.5 mmol）加入到化合物 131-1(110 mg，0.34 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將反應混合物在75℃下攪拌8小時，冷卻至25℃後過濾。向濾液中加入飽和氯化銨溶液(5 mL)以淬滅反應，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析(洗脫劑梯度從PE:EA＝5:1過渡至1:1)純化，得到 化合物 131-2(55 mg，0.15mmol)。
步驟 3 ：在0℃下，將CDI (31 mg, 0.19 mmol)加入到 化合物 131-2(55 mg, 0.15 mmol)的THF (2 mL)溶液中，升溫至室溫攪拌30分鐘後，在0℃下加入DBU(34 µL，0.22 mmol)。將反應混合物升溫至室溫攪拌1小時後濃縮，加入飽和氯化銨溶液(2 mL)將混合物淬滅，並用EA(20 mL )萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物依次經矽膠柱層析(洗脫劑梯度從PE:EA＝5:1過渡至1:1)和製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 131(25 mg, 0.06 mmol, 產率：40%)。MS(ESI)：m/z = 380 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.86-13.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1H)。
實施例 133
步驟 1 ：將5-三氟甲基吲哚(1500 mg, 8.10 mmol)、DMF（15 mL）、和t-BuONa(778.6 mg, 8.10 mmol)的混合物在室溫下攪拌30 min後，在冰浴條件下加入3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(1423.6 mg, 8.18 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫後攪拌30分鐘，加入飽和NH 4Cl(aq)(50mL)稀釋，並用EA(50 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析(用DCM:PE＝1:3洗脫)純化，得到 化合物 133-1(872 mg, 2.70 mmol, 產率：33.36%)。
步驟 2 ：將 化合物 133-1(461.7 mg, 1.43 mmol)、MeOH（21 mL）、NH 2OH·HCl(994.3 mg, 14.31 mmol)、TEA(13 mL)和4ÅMs(900 mg)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌2小時後減壓過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加入H 2O（20 mL）後用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:5洗脫)純化，得到 化合物 133-2(358.5 mg, 1.01 mmol, 產率：70.44 %)。MS(ESI)：m/z = 356 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將二羰基咪唑(204.0 mg, 1.26 mmol)加入到 化合物 133-2(358 mg, 0.17 mmol)的THF（10 mL）溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後，在冰浴條件下滴加DBU(229.8 mg, 1.51 mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2小時後，加入HCl的水溶液(20 mL，pH=2)，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 133-3(239.4 mg, 0.63 mmol, 產率：62.32%)。MS(ESI)：m/z = 382 [M+H] +。
步驟 4 ：將Na 2CO 3(41.7 mg, 323.40 mmol)的水溶液（0.2 mL）加入到 化合物 133-3(75.0 mg, 0.20 mmol)、1,4-二氧六環（1.2 mL）、乙烯基頻哪醇硼酸酯(45.4 mg, 0.29 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(14.3 mg, 0.02 mmol)的混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在100℃下攪拌12小時，加H 2O(2 mL)稀釋，並用EA(5 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(2 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 133-4(26.0 mg, 0.07 mmol, 產率：35.45%)。MS(ESI)：m/z = 372 [M+H] +。
步驟 5 ：將 化合物 133-4(26.0 mg, 0.07 mmol)、MeOH（0.5 mL）和 Pd/C(5%) (5.0 mg)的混合物用H 2吹掃並維持H 2氛圍，在室溫下攪拌18小時後，用N 2吹掃並維持N 2氛圍，減壓過濾。將過濾所得濾液及依次用DCM、EA、和MeOH洗滌濾餅所得的濾液合併後，用無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 133(9.0 mg, 0.02 mmol, 產率：32.65%)。MS(ESI)：m/z = 376 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.40 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 3.02 (q, J=7.55 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=3.38 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=3.38 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 13.12 (br s, 1 H)。
實施例 134
步驟 1 ：將Na 2CO 3(38.3 mg, 0.36 mmol)的水溶液（0.2 mL H 2O）加入到化合物133-3(70.0 mg, 0.18 mmol)、1,4-二氧六環（1.2 mL）、4,4,5,5-四甲基-2-丙烯-2-基-1,3,2-二氧雜硼烷(60.7 mg, 0.36 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(13.2 mg, 0.02 mmol)的混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在100℃下攪拌12小時，加H 2O(2 mL)稀釋，並用EA(5 mL)萃取。將所得有機相用飽和食鹽水(2 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 134-1(15.0 mg, 0.04 mmol, 產率：21.43%)。MS(ESI)：m/z = 388 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 134-1(15.0 mg, 0.04 mmol)、THF（0.2 mL）、MeOH（0.5 mL）和 Pd/C(5%) (3.0 mg)的混合物用H 2吹掃並維持H 2氛圍，在室溫下攪拌4小時後，用N 2吹掃並維持N 2氛圍，減壓過濾。將過濾所得濾液及依次用DCM、EA、和MeOH洗滌濾餅所得的濾液合併後，用無水Na 2SO 4乾燥，濃縮得到殘餘物。將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:20洗脫)純化，得到 化合物 134(3.5 mg, 0.01 mmol, 產率：22.76 %)。MS(ESI)：m/z = 390 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.38 (dd, J=6.88, 2.00 Hz, 6 H) 3.32 (dt, J=13.79, 7.05 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.50 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.78 (t, J=3.44 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.85 (d, J=3.00 Hz, 1 H)。
實施例 135
將 化合物 133-3(100.0 mg, 0.26 mmol)、DMAc（1.7 mL）、P(t-Bu) 3(10% 甲苯溶液)(106.0 mg, 0.36 mmol)、Pd 2(dba) 3(27.1 mg, 0.03 mmol)和Zn(CN) 2(21.5 mg, 0.18 mmol)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在95℃下攪拌12小時後，加H 2O(5 mL)稀釋，並用EA(5 mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(2 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用MeOH:DCM＝1:100洗脫)純化，得到 化合物 135(1.7 mg, 4.5 μmol, 產率：1.70%)。MS(ESI)：m/z = 371 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 6.93 (d, J=3.63 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.83 - 7.86 (m, 1 H) 7.89 (br d, J=9.13 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 9.38 - 9.42 (m, 1 H)。
實施例 136
步驟 1 ：向2-氨基丙二醯胺鹽酸鹽(5g，32mmol)、NaOH水溶液(50%，20mL)和H 2O(10mL)的混合物中加入2,3-丁二酮(2.7g，32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，加H 2O稀釋，用HCl水溶液（2N）將pH調至6以析出固體。將所述固體真空乾燥，得到無需進一步純化的 化合物 136-1。(4.5g, 26mmol, 產率：83.7%)。MS(ESI)：m/z = 168 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 136-1(2 g, 11 mmol)、三氯氧磷(40 mL)和TEA(3.7 mL)，的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在60℃下攪拌3小時後，在冰浴條件下緩慢加入H 2O（20 mL），並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:5洗脫)純化，得到化合物 136-2(1.2g, 7.1mmol, 產率：64.5 %)。MS(ESI)：m/z = 168 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 136-2（100mg，0.59mmol）的DMF（5mL）溶液中緩慢加入NaH（48mg, 1.2mmol），在室溫下反應1小時後，加入5-三氟甲基吲哚（130mg，0.7mmol）。將反應混合物在120℃下攪拌3小時，加H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 136-3(76mg, 0.23 mmol, 產率：43.5%)。MS(ESI)：m/z = 317 [M+H] +。
步驟 4 ：將 化合物 136-3(176mg, 0.55 mmol)、MeOH（20 mL）、NH 2OH·HCl(388mg, 5.5 mmol)、TEA(10 mL)和4ÅMs(176mg)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後，減壓過濾。將所得濾液濃縮，並將H 2O（20 mL）加入到所得濃縮物，用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 136-4(150 mg, 0.42 mmol, 產率：78.1 %)。MS(ESI)：m/z = 350 [M+H] +。
步驟 5 ：在冰浴條件下，將CDI(91.9 mg, 0.56mmol)加入到 化合物 136-4(150 mg, 0.47 mmol) 的THF（10 mL）溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後，在冰浴條件下滴入DBU(107mg, 0.70mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2小時後，加入HCl水溶液(20 mL，pH=2)，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經製備高效液相色譜純化，得到 化合物 136(21mg, 0.14 mmol, 產率：9.4%)。MS(ESI)：m/z = 376 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.4 Hz,1H), 2.69 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 3H)。
實施例 137
步驟 1 ：將3,5-二氯吡嗪-2-甲腈 (3.13 mL, 28.74 mmol) 加入到NH 3的二氧六環溶液 (2.15.54 mL, 86.22 mmol, 0.4 M) 中。將反應混合物在室溫下攪拌3 小時後濃縮，並將水（100 mL）加入到所得濃縮物中，用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物經快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）純化，得到 化合物 137-1(3.46 g, 22.39 mmol, 產率：77.89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 8.12 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
步驟 2 ：將5-（三氟甲基）-吲哚 (4.14 g, 4.33 mmol）和叔丁醇鈉 (2.15 g, 22.39 mmol) 加入到化合物 137-1(3.46 g, 22.39 mmol）的DMF（40 mL）溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌2 小時，加水（100 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取。將合併所得的有機相濃縮，並將所得殘餘物經快速柱層析（用石油醚/乙酸乙酯 = 1/1洗脫）純化，得到 化合物 137-2(3.36 g, 11.08 mmol, 產率：49.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 8.07 – 8.17 (m, 2H), 8.04 (s, 2H), 8.00 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8, 1. 6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 3.5 Hz, 1H).
步驟 3 ：將鹽酸羥胺 (229.15 mg, 3.30 mmol)，TEA (1.83 mL, 13.19 mmol) 和4Å分子篩 (30 mg)加入到 化合物 137-2(200 mg, 0.66 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中。將反應混合物在80°C攪拌2 小時，過濾，並向所得濃縮物中加水（5 mL）稀釋，用乙酸乙酯（5 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物經快速柱層析（用二氯甲烷:甲醇 = 10:1洗脫）純化，得到 化合物 137-3(190 mg, 0.57 mmol, 產率：85.67%)。MS(ESI)：m/z = 338 [M+H] +。
步驟 4 ：在0°C下，將CDI (114.52 mg, 0.71 mmol) 加入到 化合物 137-3(190 mg, 0.57 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中，在室溫下攪拌0.5 小時後，在0°C下加入DBU (0.13 mL, 0.85 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 小時後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。 將合併所得有機相濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 137-4。（45.47 mg, 0.12 mmol, 產率：21.31 % , 純度：96.04%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 12.59 – 12.85 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.53 – 7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 3.4 Hz, 1H)。
步驟 5 ：在0°C下，將氯化銅 (38.97 mg, 0.29 mmol) 和亞硝酸叔丁酯 (0.03 mL, 0.29 mmol) 加入到 化合物 137-4(70 mg, 0.19 mmol) 的乙腈 (1 mL) 溶液中。將反應混合物在50°C下攪拌16 小時後，加水（3 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3 mL*3）萃取。將合併所得有機相濃縮，並將所得粗產物經製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 137（2.88 mg，0.01 mmol，產率：3.89%，純度：99.65%）。MS(ESI)：m/z = 380 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 13.16 – 13.53 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 3.0 Hz, 1H)。
實施例138
步驟 1 ：按照實施例118中步驟1的類似合成方法，以3-氯-5-三氟甲基吡嗪-2-甲腈和5-三氟甲基-1H-吲哚作為反應物製備得到 化合物 138-1。MS(ESI)：m/z = 357 [M+H] +。
步驟 2 ：按照實施例118中步驟2的類似合成方法，以 化合物 138-1作為反應物製備得到 化合物 138-2。MS(ESI)：m/z = 390 [M+H] +。
步驟 3 ：按照實施例118中步驟3的類似合成方法，以 化合物 138-2作為反應物製備得到 化合物 138（17 mg，純度：97.7%）。MS(ESI)：m/z = 416 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H),6.92 (d, J=3.4 Hz, 1H)。
實施例 140
步驟 1 ：在室溫下，將5-溴-3-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈(50 mg, 0.14 mmol) 、乙基硼酸 （50 mg, 0.68 mmol) 、碳酸鉀 (56 mg, 0.41 mmol) 和Pd(dppf)Cl 2(28 mg, 0.07 mmol)分散於1,4-二氧六環 (1 mL)/水 (0.1 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌過夜，加水稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 140-2(24 mg，產率：57.1%)。MS(ESI)：m/z = 317 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(49 mg, 0.76 mmol)、三乙胺(0.21 mL, 1.51 mmol)和4Å 分子篩(50 mg)加入到 化合物 140-2（24 mg, 0.07 mmol)的MeOH (5 mL)溶液中。將反應混合物升溫至80℃攪拌過夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到無需純化可直接用於下一步反應的 化合物 140-3（26mg，產率：97.4%)。MS(ESI)：m/z = 350 [M+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，將CDI(22 mg, 0.14 mmol)加入到 化合物 140-3（26 mg, 0.07 mmol)的THF (2 mL) 溶液中，緩慢升至室溫攪拌1小時後，在0℃下滴加DBU(21 mg, 0.14 mmol)。將反應系統緩慢升至室溫攪拌1小時，加水淬滅，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 140(11mg，產率：41.7%)。MS(ESI)：m/z = 376 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.03-13.36 (m, 1H), 8.78-9.04 (m, 1H), 8.01-8.15 (m, 1H), 7.78-7.92 (m, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H),7.44-7.56 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 1H), 2.85-3.15 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 3H)。
實施例 144
步驟 1 ：向化合物2-氯-6,7-二氫-5H-環戊烷[b]吡啶-3-腈(4.0 g, 24.54 mmol)的DCE (40 mL)溶液中加入m-CPBA(6.0 g, 3.71 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機層用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌3次，乾燥後濃縮，得到殘餘物。將殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 144-1(4.5 g，18.60 mmol)。MS(ESI)：m/z = 242 [M+H]+。
步驟 2 ：將 化合物 144-1(2.5 g, 10.38 mmol)的醋酸酐(30 mL)溶液在110℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘藉由柱層析純化，得到 化合物 144-2(429 mg，2.28 mmol)。MS(ESI)：m/z = 189 [M+H]+。
步驟 3 ：向 化合物 144-2(570 mg, 2.41 mmol)的甲醇 (6 mL)和水(1.5 mL)的溶液中加入碳酸鉀(832.14 mg, 6.02 mmol)。將反應混合物在常溫下攪拌2小時，加H 2O稀釋並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，得到 化合物 144-3的粗產物(380 mg)。MS(ESI)：m/z = 195 [M+H]+。
步驟 4 ：在0℃下，向 化合物 144-3的粗產物(380 mg)的DCM (12 mL)溶液中緩慢加入 戴斯－馬丁氧化劑(1076.59 mg, 2.54 mmol)。將反應混合物在常溫下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（2次），用飽和食鹽水洗滌（1次），乾燥後濃縮得到 化合物 144-4的粗產物(290 mg)。 MS(ESI)：m/z = 193 [M+H]+。
步驟 5 ：在0℃下，向 化合物 144-4(100 mg, 0.53 mmol)的DCM (6 mL)溶液中緩慢加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(600 μL, 3.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（2次），用飽和食鹽水洗滌（1次），乾燥後濃縮，得到 化合物 144-5(70 mg，0.33 mmol, 產率：69.80%)。MS(ESI)：m/z =215 [M+H]+。
步驟 6 ：在氮氣氛圍下，向 化合物 144-5(100 mg, 0.56 mmol)，5-三氟甲基-1H-吲哚(123.32 mg, 0.67 mmol)，反式-N-二甲基環己烷-1，2-二胺(165 mg, 1.16 mmol)和磷酸鉀 (117.82 mg, 0.56 mmol) 的甲苯 (6 mL)溶液中加入碘化亞銅(100 mg, 0.53 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得的殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 144-6(78 mg, 0.21 mmol, 產率：38.68%)。MS(ESI)：m/z =364 [M+H]+。
步驟 7 ：向 化合物 144-6的甲醇 (4 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(137.72 mg, 1.98 mmol)、三乙胺(549.44 μL, 3.96 mmol)和4Å 分子篩(160 mg)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時後，冷卻至室溫，過濾。將所得濾液濃縮後，向濃縮物中加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，得到 化合物 144-7的粗產物(80 mg)。MS(ESI)：m/z =397 [M+H]+。
步驟 8 ：在0℃下，將CDI(58.92 mg, 0.36 mmol)加入到 化合物 144-7(72 mg, 0.18 mmol)的THF (4 mL)溶液中，在室溫下攪拌1小時後，在0℃下加入DBU (54.23 μL, 0.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻至0℃，用鹽酸（2M）將pH調至6，加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 144(16 mg, 0.04 mmol, 產率：20.86%)。MS(ESI)：m/z =423 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 12.85 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz,1H), 7.56 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.21 (br s, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H)。
實施例 146
步驟 1 ：向6-溴-2,3-二氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 (2 g, 10.05 mmol)的乙腈(40 mL)溶液中加入NCS (1.34 g, 10.05 mmol)。將反應混合物在90°C下攪拌18小時後過濾。將所得濾液濃縮，並將殘餘物放置於矽樹脂塔中（用PE:EA=1:1洗脫）精餾，得到 化合物 146-1(1.14 g, 產率：48.59 %)。MS(ESI)：m/z = 233 [M+H] +。
步驟 2:向 化合物 146-1(800 mg, 3.42 mmol)的NMP(16 mL)溶液中加入氰化亞銅 (3.07g, 34.26 mmol)。將反應混合物在180°C下攪拌2.5小時後，倒入水（12mL）中，並用乙酸乙酯（20mLx3）萃取。將合併所得有機相用飽和氯化鈉溶液（20mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將殘餘物放置於矽樹脂塔中（用PE:EA=2:1洗脫）精餾，得到 化合物 146-2。MS(ESI)：m/z = 180 [M+H] +。
步驟 3:向 化合物 146-2(107 mg, 0.60 mmol)的甲苯(2 mL)溶液中加入5-(三氟甲基)-1H-吲哚 (132.36 mg, 0.71 mmol)，BrettPhos Pd G3 (54.01 mg, 0.06 mmol)和叔丁醇鈉 (85.88 mg, 0.89 mmol)。將反應混合物在100°C下攪拌18小時後。倒入水（3mL）中，並用乙酸乙酯（5mLx3）萃取。將合併所得有機相用飽和氯化鈉溶液（5mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將殘餘物放置於矽樹脂塔中（用PE:EA=1:1洗脫）精餾，得到 化合物 146-3(34 mg, 產率：17.38 %)。MS(ESI)：m/z = 329 [M+H] +。
步驟 4:向 化合物 146-3(28 mg, 0.09 mmol)的甲醇(1 mL)溶液中加入鹽酸羥胺 (59.27 mg, 0.85 mmol)，三乙胺(0.36 mL, 2.56 mmol)和4Å 分子篩（100 mg）。將反應混合物在80°C下攪拌6小時後，倒入水（1mL）中，並用二氯甲烷（2mLx3）萃取。將合併所得有機相用飽和氯化鈉溶液（2mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到 化合物 146-4的粗產物(35 mg)。MS(ESI)：m/z = 362 [M+H] +。
步驟 5:在0°C下，將CDI (11.23 mg, 0.07 mmol)加入到 化合物 146-4的粗產物(35 mg)的四氫呋喃(6 mL)的溶液中，在0°C下攪拌1小時後，加入DBU (14.11 μL, 0.09 mmol)。將反應混合物在0°C下攪拌1小時後，倒入水（6mL）中，並用乙酸乙酯（6mLx3）萃取。將合併所得有機相用鹽酸（1M）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經高效液相色譜純化，得到 化合物 146(3.16 mg, 產率：11.93 %)。MS(ESI)：m/z = 388 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.60 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.05-3.23 (m, 2H)。
實施例 147
步驟 1:在冰浴條件下，將氫化鈉（5.05 g, 126.35 mmol）分批次加入到丙二酸二甲酯（13.91 g, 105.29 mmol）的DMF（150 mL）溶液中，在室溫下反應半小時後，加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（25 g, 105.29 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌12 小時後，加水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-1（22.7 g, 產率：64.73 %）。MS(ESI)：m/z = 335 [M+H] +。
步驟 2:在冰浴條件下，將氫化鈉（3.27 g, 81.78 mmol）分批次加入到 化合物 147-1（22.7 g, 68.15 mmol）的DMF（200 mL）溶液中，在室溫下反應半小時後，加入溴乙酸乙酯（11.38 g, 68.15 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌反應12小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-2（23 g, 產率：48.31 %）。MS(ESI)：m/z = 420 [M+H] +。
步驟 3:將 化合物 147-2（21.8 g, 52.01 mmol）的濃鹽酸（150 mL）溶液用N 2吹掃並維持N 2氛圍，90℃攪拌反應12小時後，加水（50 mL）稀釋，過濾。將所得濾渣用水洗滌後乾燥，得到 化合物 147-3（12 g, 產率：83.89 %）。MS(ESI)：m/z = 277 [M+H] +。
步驟 4:將 化合物 147-3（12.1 g, 43.99 mmol）、鐵粉（7.37 g, 131.97 mmol）、氯化銨（7.06 g, 131.97 mmol）分散於四氫呋喃（150 mL）、甲醇（75 mL）和水（75 mL）的混合溶劑中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在60℃下攪拌12小時後濃縮，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析，得到 化合物 147-4（8 g, 產率：74.20 %）。MS(ESI)：m/z = 247 [M+H] +。
步驟 5:將T 3P（20.77 g, 65.28 mmol）和DIEA（16.88 g, 130.57 mmol）加入到 化合物 147-4（8 g, 32.64 mmol）的DMF（100 mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-5（7.4 g, 產率：99.84 %）。MS(ESI)：m/z = 229 [M+H] +。
步驟 6:將 化合物 147-5（7.8 g, 34.35 mmol）和NCS（9.17 g, 68.70 mmol）的乙腈（80 mL）溶液在90℃下攪拌反應12小時後，過濾。將所得濾餅用乙腈沖洗，得到 化合物 147-6（8.5 g, 產率：94.62 %）。MS(ESI)：m/z = 262 [M1] +。
步驟 7:將硼烷的四氫呋喃溶液（1M，53.54 mL）加入到 化合物 147-6（4 g, 15.30 mmol）的四氫呋喃（300 mL）溶液。將反應混合物在70℃下攪拌反應2小時後，將水在冰浴條件下滴入以淬滅反應，加入水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析得到 化合物 147-7（3.7 g, 產率：97.72 %）。MS(ESI)：m/z = 249 [M+H] +。
步驟 8:將 化合物 147-7（3.6 g, 14.54 mmol）和氰化亞銅分散於NMP（80 mL）。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在180℃下攪拌3小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-8（2.4 g, 產率：85.22 %）。MS(ESI)：m/z = 194 [M+H] +。
步驟 9:將 化合物 147-8（1 g, 5.16 mmol）、5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.15 g, 6.20 mmol）、和Breetphos G3（468.17 mg, 0.52 mmol）分散於甲苯（20 mL）中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在100℃下攪拌12小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-9（389 mg, 產率：22 %）。MS(ESI)：m/z = 343 [M+H] +。
步驟 10:將三乙胺（5.12 g, 50.65 mmol）加入到 化合物 147-9（289 mg, 0.84 mmol）、鹽酸羥胺（586.64 mg, 8.44 mmol）、和4Å分子篩（289 mg）、和甲醇（10 mL）的混合物中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在75℃下攪拌12小時後，加入飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147-10（126 mg, 產率：39.76 %）。MS(ESI)：m/z = 317 [M+H] +。
步驟 11:在冰浴條件下，將CDI（68.04 mg, 0.42 mmol）加入到 化合物 147-10（126 mg, 0.34 mmol）的THF（2 mL）的溶液中，攪拌半小時後加入DBU（76.66 mg, 0.5 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌半小時後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 147（19.8 mg, 產率：14.70 %）。MS(ESI)：m/z = 402 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.96 (br d, J=5.4 Hz, 2H)。
實施例 149
步驟 1 ：將2-（乙氧基亞甲基）丙二腈(2.19 g, 17.94 mmol)加入4-（環己-1-烯-1-基）嗎啉(3.0 g, 17.94 mmol)的甲醇 (35 mL)溶液中。將反應混合物在28℃下攪拌4小時以析出固體，然後過濾。將所得濾餅用0℃的甲醇(3 mL*3)洗滌後乾燥, 得到 化合物 149-1(1.86 g, 7.64 mmol, 產率：42.62%)。MS(ESI)：m/z = 243 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 149-1(1.86 g, 7.64 mmol)和NH 3的甲醇溶液 (7M，20 mL)的混合物在(130w, 110℃)微波條件下反應40分鐘，冷卻至室溫後析出固體，然後過濾。將所得濾餅用0℃的甲醇(3 mL*3)洗滌，得到 化合物 149-2(1130 mg, 6.52 mmol, 產率：88%) 。MS(ESI)：m/z = 174 [M+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，將亞硝酸鈉(1.55 mL, 28.99 mmol)緩慢加入到 化合物 149-2(1.0 g, 5.77 mmol)的醋酸(6 mL)和濃鹽酸(6 mL)的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時後，在0℃下緩慢加水淬滅，並析出固體，然後過濾。將所得濾餅依次用水(5 mL*3)和0℃的甲醇(3 mL*3)洗滌後乾燥，得到 化合物 149-3(640 mg, 3.32 mmol, 產率：57.55%)。MS(ESI)：m/z = 193 [M+H] +。
步驟 4 ：將5-三氟甲基-1H-吲哚(563.47 mg, 3.04 mmol)和碳酸銫(1352.16 mg, 4.15 mmol)加入到 化合物 149-3(533 mg, 2.77 mmol)的DMF (8 mL)溶液中。將反應混合物在120℃下攪拌1小時後，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將所得有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 149-4(336 mg, 0.98 mmol, 產率：35.58%)。MS(ESI)：m/z = 342 [M+H] +。
步驟 5 ：將鹽酸羥胺(684.03 mg, 9.84 mmol)、三乙胺(2.72 mL, 19.69 mmol)和4Å 分子篩(600 mg)加入到 化合物 149-4(336 mg, 0.98 mmol)的甲醇 (12 mL)溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫後過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 149-5(230 mg, 0.61 mmol, 產率：62.41%)。MS(ESI)：m/z = 375 [M+H] +。
步驟 6 ：在0℃下向，將CDI (150 mg, 0.92 mmol)加入到 化合物 149-5(230 mg, 0.61 mmol)的THF (8 mL)的溶液中，在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下加入DBU (0.14 mL, 0.92 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，在0℃下用鹽酸（2M）將pH調節至6，加入水稀釋，並用EA萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由柱層析純化，得到 化合物 149(160 mg, 0.40 mmol, 產率：65.51%)。MS(ESI)：m/z = 401 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.05 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (d,J=3.4 Hz, 1H), 2.83-3.02 (m, 4H), 1.76-1.96 (m, 4H)。
實施例 150
步驟 1 ：將化合物1,4-二氧雜環[4.5]癸-8-酮(10.0 g, 62.75 mmol)溶於DMF-DMA (100 mL, 724.49 mmol)中。將反應混合物在110℃下攪拌過夜後濃縮，得到 化合物 150-1(14.02 g, 66.36 mmol)。MS(ESI)：m/z = 207 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 150-1(5000 mg, 23.67 mmol)的乙腈(60 mL)溶液中加入丙二腈(1804.01 μL, 28.40 mmol)和醋酸銨(182.43 mg, 2.37 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，得到 化合物 150-2的粗產物(2.56 g，16.73 mmol)。 MS(ESI)：m/z = 233 [M+H] +。
步驟 3 ：將 化合物 150-2的粗產物(1.84 g, 7.92 mmol)溶於三氯氧磷(25 mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌2小時後濃縮，並將濃縮物緩慢滴入飽和碳酸鈉溶液中，用EA 萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 150-3(750 mg, 3.63 mmol, 產率：45.81%)。MS(ESI)：m/z = 207 [M+H] +。
步驟 4 ：在0℃下, 向 化合物 150-3(720 mg, 3.48 mmol)的DCM (12 mL)溶液中緩慢加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1381.14 μL, 10.45 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（2次），用飽和食鹽水洗滌（1次），乾燥後濃縮，得到 化合物 150-4(425 mg, 1.86 mmol, 產率：53.35%)。MS(ESI)：m/z = 229 [M+H] +。
步驟 5 ：向 化合物 150-4(355 mg, 1.55 mmol) 的甲苯 (10 mL)溶液中加入5-三氟甲基-1H-吲哚(344.98 mg, 1.86 mmol),、碘化亞銅(202.83 mg, 1.06 mmol)、反-N，N-二甲基環己烷-1,2-二胺(66.85 mg, 0.47 mmol)和磷酸鉀(329.58 mg, 1.55 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 150-5(280 mg, 0.74 mmol, 產率：47.79%)。MS(ESI)：m/z = 378 [M+H] +。
步驟 6 ：向 化合物 150-5(250 mg, 0.66 mmol) 的甲醇 (8 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(460.42 mg, 6.63 mmol)、三乙胺(1.84 mL, 13.25 mmol)和4Å 分子篩(250 mg)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫後過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 150-6(300 mg, 0.42 mmol, 產率：62.90%)。MS(ESI)：m/z = 411 [M+H] +。
步驟 7 ：在0℃下，將CDI (148.18 mg, 0.91 mmol)加入到 化合物 150-6(230 mg, 0.61 mmol)的THF (8 mL)溶液中，在常溫下攪拌0.5小時後，在0℃下加入DBU (163.68 μL, 1.10 mmol)。將反應混合物在常溫下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後用鹽酸（2M）調節pH至6，加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 150(57 mg, 0.13 mmol, 產率：21.44%)。MS(ESI)：m/z = 437 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H),6.87 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 2H)。
實施例 155
步驟 1 ：在室溫下，將氨基甲酸叔丁酯 (740.69 mg, 6.32 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（Xantphos）(997.75 mg, 1.72 mmol), 碳酸銫 (3745.49 mg, 11.50 mmol)和醋酸鈀 (129.04 mg, 0.57 mmol)加入到3，6-二氯吡嗪-2-甲腈 (0.63 mL, 5.75 mmol)的1,4二氧六環(25 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌6個小時，加水稀釋，再用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 155-1(600 mg, 產率：40.99%)。MS(ESI)：m/z = 199 [M-56+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將 化合物 155-1(600 mg, 2.36 mmol) 、5-三氟甲基-1H-吲哚(436.21 mg, 2.36 mmol)、碳酸銫(1535.26 mg, 4.71 mmol) 分散於DMF (10  mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃攪拌8個小時後，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=1：5洗脫)純化，得到 化合物 155-2(390 mg, 產率：41.04%)。MS(ESI)：m/z = 348 [M-56+H] +。
步驟 3 ：在0℃下，將鹽酸二氧六環溶液 (4 mL)滴入 化合物 155-2(200 mg, 0.50 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL)溶液中。將反應混合物緩慢升溫至34℃攪拌8個小時後，用飽和碳酸氫鈉淬滅，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (乙酸乙酯:石油醚=1:2)純化，得到 化合物 155-3(31 mg, 產率：20.62%)。MS(ESI)：m/z = 304 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將鹽酸羥胺 (71.04 mg, 1.02 mmol)、4Å分子篩(270 mg, 0.66 mmol) 和三乙胺 (0.85 mL, 6.13 mmol)加入到 化合物 155-3(31 mg, 0.10 mmol) 的甲醇(2 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌3個小時，用飽和氯化銨淬滅，過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，並將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 155-4(32 mg, 產率：93.09%)。MS(ESI)：m/z = 337 [M+H] +。
步驟 5 ：在冰浴條件下，將CDI (19.29 mg, 0.12 mmol)加入到 化合物 155-4(32 mg, 0.10 mmol) 的四氫呋喃 (1 mL) 中，緩慢升溫至室溫攪拌30 分鐘後，在冰浴條件下加入DBU (21.30 μL, 0.14 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫攪拌1小時後，加水稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經製備矽膠板純化，得到 化合物 155(20 mg, 產率：54.35%)。MS(ESI)：m/z = 363 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 7.95 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 7.00 (br s, 2H), 6.68 (d,J=3.3 Hz, 1H)。
實施例 159
步驟 1 ：向 化合物 160-3(50 mg, 0.14 mmol)的甲醇 (4 mL)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(5.4 M, 125.22 μL, 0.68 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時後，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 159-2(48 mg, 0.13 mmol, 產率：97.16%)。MS(ESI)：m/z = 366 [M+H] +。
步驟 2 ：在0℃下，將CDI(42.61 mg, 0.26 mmol)加入到 化合物 159-2(48 mg, 0.13 mmol)的THF (5 mL)溶液中，常溫下攪拌0.5小時後，在0℃下加入DBU(39.22 μL, 0.26 mmol)。將反應混合物在常溫下攪拌1.5小時，在0℃下用鹽酸（2M）將pH調至6，加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 159(34 mg, 0.09 mmol, 產率：66.13%) 。MS(ESI)：m/z = 392 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 13.03 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.16 (s,3H), 2.52-2.54 (m, 3H)。
實施例 160
步驟 1 ：在0℃下，向化合物5-三氟甲基-1H-吲哚(2149.69 mg, 11.61 mmol)和叔丁醇鈉(1115.77 mg, 11.61 mmol)的DMF (30 mL)溶液中加入3，6-二氯吡嗪-2-甲腈 (2000 mg, 11.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後，在冰浴條件下加水 (40 mL)淬滅，並用EA (50 mL)萃取。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL*3)，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 160-1(1700 mg, 5.27 mmol, 產率：45.83%) 。MS(ESI)：m/z = 323 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 160-1(460 mg, 2.11 mmol)和過硫酸銨(1300 mg, 5.70 mmol)加入到乙腈 (10 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中形成溶液，在70℃下加入硝酸銀 (2421 mg, 14.26 mmol)和乙酸(815.29 μL, 14.26 mmol)的乙腈 (4 mL)和水(2 mL)的溶液。將反應混合物在70℃下攪拌10分鐘，冷卻至室溫，加入水(20 mL)淬滅，並用EA (20 mL)萃取。將有機相用水(10 mL*2)洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 160-2(91 mg, 0.27 mmol, 產率：18.96%)。MS(ESI)：m/z = 337 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 160-2(30 mg, 0.09 mmol)的甲醇 (4 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(61.92 mg, 0.89 mmol)、三乙胺(247.01 μL, 1.78 mmol) 和4Å分子篩(60 mg) 。將反應混合物在80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫後過濾，並將濾液濃縮。將所得濃縮物加H 2O稀釋後用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 160-3(32 mg, 0.09 mmol, 產率：97.15%) 。MS(ESI)：m/z = 370 [M+H] +。
步驟 4 ：在0℃下，將CDI (28.07 mg, 0.17 mmol)加入到 化合物 160-3(32 mg, 0.09 mmol) 的THF (4 mL)溶液中，在室溫下攪拌1小時後，在0℃下加入DBU (25.84 μL, 0.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後用鹽酸（2M）將pH調至6，加入水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析純化，得到 化合物 160(25 mg, 0.06 mmol, 產率：72.99%) 。MS(ESI)：m/z = 396 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=3.4Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。
實施例 161
步驟 1 ：將3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(10g, 58mmol)與NH 3的1,4-二氧六環溶液 (150mL，0.4mol/L)的混合物在室溫下攪拌過夜後濃縮。向所得濃縮物中加入H 2O(100 mL)，並用EA(100 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:10洗脫)純化，得到 化合物 161-1(5.5g, 35mmol, 產率：61.5%)。MS(ESI)：m/z = 155 [M+H] +。
步驟 2 ：在冰浴條件下，將NBS(6.8g,38mmol)加入到 化合物 161-1(5.5g, 35mmol)的DMF(30mL)溶液中，室溫下攪拌過夜後，加入H 2O(50 mL)，並用EA(100 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:10洗脫)純化，得到 化合物 161-2(5.4g, 23mmol, 產率：65.9%)。MS(ESI)：m/z = 234, 235 [M+H] +。
步驟 3 ：將 化合物 161-2(5.4g, 23mmol)，三甲基環三硼氧烷(5.7g, 46mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.4g, 2mmol)，碳酸鉀(6.3g,46mmol), 氟化銫(6.9g, 46mmol)分散到1,4二氧六環(50mL)和H 2O(10mL)的混合溶劑中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在100℃下攪拌過夜後濃縮，向所得濃縮物中加入H 2O(50 mL)，並用EA(100 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 161-3(2.3g, 13mmol, 產率：39.1%)。MS(ESI)：m/z = 169 [M+H] +。
步驟 4 ：將 化合物 161-3(2.3g, 13mmol)，5-三氟甲基吲哚(2.8g，15mmol)和碳酸銫(8.4g, 26mmol)的混合物在120℃下攪拌3小時，加H 2O(200mL)稀釋，並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL×3)，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 161-4(2.4g, 7.5mmol, 產率：58.2%)。MS(ESI)：m/z = 318 [M+H] +。
步驟 5 ：將 化合物 161-4(2.4g, 7.5mmol)，碘化亞銅(118g，0.7mmol)，二碘甲烷(1.2mL, 15mmol)，亞硝酸叔丁酯(1.7mL, 15mmol)和THF(20mL)的混合物在60℃下攪拌過夜後濃縮，向所得濃縮物中加入H 2O(50 mL)，並用EA(30 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析 (用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 161-5(740mg, 1.7mmol, 產率：22.6%)。MS(ESI)：m/z = 429 [M+H] +。
步驟 6 ：將 化合物 161-5(740mg, 1.7mmol)，氟磺醯基二氟乙酸甲酯(489mg，2.5mmol)，碘化亞銅 (19mg, 0.1mmol)和DMF(10mL)的混合物在100℃下攪拌過夜後，加入H 2O(20 mL)，並用EA(30 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 161-6(360mg, 0.9mmol, 產率：57.1%)。MS(ESI)：m/z = 371 [M+H] +。
步驟 7 ：將 化合物 161-6(360mg, 0.9mmol )，鹽酸羥胺(672mg, 9.0mmol) ，三乙胺(15 mL)、4ÅMs(360mg) 與20 mL MeOH的混合物，用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後減壓過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加入20 mLH 2O，並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 161-7(240mg, 0.59 mmol, 產率：66.1 %)。MS(ESI)：m/z = 404 [M+H] +。
步驟 8 ：在冰浴條件下，將CDI(115mg, 0.71mmol)加入到 化合物 161-7(240mg, 0.59 mmol)的THF（10 mL）溶液中，室溫下攪拌30min後，在冰浴條件下滴入DBU(134 mg, 0.88 mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2小時後用鹽酸（2M，2 mL）將pH調至6，並用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL×3)，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經高效液相色譜純化，得到 化合物 161(14mg, 0.03 mmol, 產率：5.5%)。MS(ESI)：m/z = 430 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 6.90 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J=1.6 Hz, 3H)。
實施例 162
步驟 1 ：將 化合物 161-2(1g, 4.3mmol)，5-三氟甲基-1-H-吲哚(1.6g，8.6mmol)，碳酸銫(4.1g, 12.9mmol)分散於DMF(30mL)中。將反應混合物在120℃下攪拌3小時，加H 2O(50mL)稀釋，並用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到 化合物 162-1(250mg, 0.6mmol, 15.2%)。MS(ESI)：m/z = 382 [M+H] +。
步驟 2 ：將 化合物 162-1(250mg, 0.6mmol)，三甲基環三硼氧烷(150mg, 1.2mmol)，Pd(dppf)Cl 2(43mg, 0.06mmol)，碳酸鉀(165mg,1.2mmol), 氟化銫(181mg, 1.2mmol)分散於1,4二氧六環(10mL)和H 2O(2mL)的混合溶劑中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在100℃下攪拌過夜，濃縮，並向所得濃縮物中加入H 2O(50 mL)後用EA(100 mL)萃取。將有機相用無水Na 2SO 4乾燥，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4)純化，得到 化合物 162-2(50mg, 0.15mmol, 產率：13%)。MS(ESI)：m/z = 318 [M+H] +。
步驟 3 ：將 化合物 162-2(50mg, 0.15mmol )，鹽酸羥胺(15mg, 1.5mmol) ，三乙胺(2 mL)、4ÅMs(50mg) 和MeOH（10 mL）的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時，減壓過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮物中加入H 2O（20 mL）後，用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL×3)，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到 化合物 162-3(45mg, 0.12 mmol, 產率：85.7 %)。MS(ESI)：m/z = 351 [M+H] +。
步驟 4 ：在冰浴條件下，將CDI(22mg, 0.14mmol)加入到 化合物 162-3(45mg, 0.12 mmol)的THF（10 mL）溶液中，室溫下攪拌30min後，在冰浴條件下滴入DBU(27mg, 0.18 mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌2小時後，加入HCl水溶液(1 mL )將pH調至2，隨後用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜純化，得到 化合物 162(9mg, 0.02 mmol, 產率：19.8%)。MS(ESI)：m/z = 377 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39-7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
實施例 163
步驟 1 ：將 化合物 133-1(400 mg, 1.24 mmol) 和過硫酸銨(848 mg, 3.72 mmol)溶解於乙腈 (10 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中形成溶液A，將硝酸銀 (2105 mg, 12.40 mmol)和丙酸(1785.35 μL, 9.92 mmol) 溶解於乙腈 (4 mL)和水(2 mL)的混合溶劑中形成溶液B，在70℃下，將溶液B加入溶液A中。將反應混合物在70℃下攪拌10分鐘，冷卻至室溫，加入水(20 mL)淬滅後用EA (20 mL)萃取。將有機相用水洗滌(10 mL*2)，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 163-1(287 mg, 0.73 mmol, 產率：58.75%)。MS(ESI)：m/z = 351 [M+H] +。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下，向 化合物 163-1(100 mg, 0.29 mmol)，2三甲基環三硼氧烷(244.39 μL, 0.86 mmol)，碳酸鉀(78.81 mg, 0.57 mmol)、氟化銫(86.62 mg, 0.57 mmol)、1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL) 的混合物中加入Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(46.57 mg, 0.06 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 163-2(78 mg, 0.24 mmol, 產率：82.82%)。MS(ESI)：m/z = 331 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 163-2(78 mg, 0.24 mmol)的甲醇 (4 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(164.09 mg, 2.36 mmol)、三乙胺(654.66 μL, 4.72 mmol)和4Å 分子篩(60 mg)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫後過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮液中加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 163-3(82 mg, 0.23 mmol, 產率：95.57%)。MS(ESI)：m/z = 364 [M+H] +。
步驟 4 ：在0℃下，將CDI (73.19 mg, 0.45 mmol) 加入到 化合物 163-3(82 mg, 0.23 mmol) 的THF (4 mL)溶液中，室溫下攪拌1小時後，在0℃下加入DBU(67.37 μL, 0.45 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時後，在0℃下，用鹽酸（2M）將pH調至6，加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由柱層析純化，得到 化合物 163(32 mg, 0.08 mmol, 產率：35.73%)。MS(ESI)：m/z = 390 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 13.06 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H),6.85 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.99 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
實施例 165
步驟 1:將氫氧化鈉（2.05 g, 51.20 mmol）水溶液（3 mL）加入到2-氨基丙二醯胺（5 g, 42.69 mmol）和己烷-3,4-二酮（4.87 g, 42.67 mmol）的水（7 mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜（12 小時）後過濾。將所得濾餅乾燥，得到化合物165-1（6.29 g, 產率：75.52%）。MS(ESI)：m/z = 196 [M+H] +。
步驟 2:將三氯氧磷（18.85 g, 122.94 mmol）加入到化合物165-1（6 g, 30.73 mmol）的氯苯（40 mL）溶液中，在60℃攪拌20分鐘，滴加DIPEA（11.92 g, 92.20 mmol）。將反應混合物升溫至90℃，攪拌過夜（12 h）後，加冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到化合物165-2（6 g, 產率：99.78%）。MS(ESI)：m/z = 196 [M+H] +。
步驟 3:在冰浴條件下，將NaH（53.16 mg, 1.33 mmol）加入到化合物165-2（200 mg, 1.02 mmol）和5-(三氟甲基)-1H-吲哚（189.27 mg, 1.02 mmol）的DMF（3 mL）溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時後，加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到化合物165-3（65 mg, 產率：18.47%）。MS(ESI)：m/z = 345 [M+H] +。
步驟 4:將化合物165-3（65 mg, 0.19 mmol）、鹽酸羥胺（131.17 mg, 1.89 mmol）、4Å分子篩（65 mg）分散於甲醇（4 mL）中，隨後加入三乙胺（1.15 g, 11.33 mmol）。將反應混合物升溫至75℃攪拌過夜（12 h）後，加飽和氯化銨水溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到化合物165-4（34 mg, 產率：47.73%）。MS(ESI)：m/z = 378 [M+H] +。
步驟 5:在冰浴條件下，將CDI（18.26 mg, 0.11 mmol）加入到化合物165-4（34 mg, 0.09 mmol）的四氫呋喃（1 mL）溶液中，在冰浴條件下攪拌30分鐘後加入DBU（20.57 mg, 0.14 mmol）。將反應混合物緩慢升溫至室溫，並在室溫下繼續攪拌30分鐘，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到化合物165（10 mg, 產率：27.52%）。MS(ESI)：m/z = 404 [M+H] +。 1H NMR (CHLOROFORM- d) δ: 7.98 (s, 1H), 7.49 (t, J=3.9 Hz, 3H), 6.84 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.03 (qd, J=7.4, 3.1 Hz, 4H), 1.41 (dt, J=17.7, 7.5 Hz, 6H)。
實施例 167
步驟 1 ：向 化合物 163-1(80 mg, 0.23 mmol)的甲醇 (6 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(158.50 mg, 2.28 mmol)、三乙胺(632.36 μL, 4.56 mmol)和4Å 分子篩(100 mg)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫後過濾，並將所得濾液濃縮。向所得濃縮液中加H 2O稀釋，用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 167-1(85 mg, 0.22 mmol, 產率：97.11%)。MS(ESI)：m/z = 384 [M+H]+。
步驟 2 ：在0℃下，將CDI (84.51 mg, 0.52 mmol)加入到 化合物 167-1(85 mg, 0.22 mmol, 97.11%)的THF (5 mL)溶液中，在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下加入DBU (77.79 μL, 0.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後，用鹽酸（2M）將pH調至6，加水稀釋，並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 167(56 mg, 0.13 mmol, 產率：62.68%)。MS(ESI)：m/z = 410 [M+H]+。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ = 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
實施例 168
步驟 1 ：在0℃下，將N-溴代丁二醯亞胺(NBS) (2.98 g, 16.77 mmol)加入3-氰基-6-甲基-吡啶酮 (1.5 g, 11.18 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)溶液中。將反應混合物用用N2吹掃並維持N2氛圍，緩慢升溫至30℃攪拌18小時，加水稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化，得到 化合物 168-1(2.24 g，產率：94.03 %)。MS(ESI)：m/z = 213, 215 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將 化合物 168-1(2.24 g, 10.51 mmol)溶解於三氯氧磷 (20 mL)中。將反應混合物緩慢升溫至80℃攪拌3個小時後，緩慢滴加冰水(50 mL)將反應淬滅，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用石油醚:乙酸乙酯 =1:3洗脫)純化，得到 化合物 168-2（1.0496 g，產率：48.12%)。MS(ESI)：m/z = 231, 233 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將 化合物 168-2(1 g, 4.32 mmol) 、5-(三氟甲基)-1H-吲哚 (0.80 g, 4.32 mmol)和碳酸銫(2.82 g, 8.64 mmol)分散於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中。將反應混合物緩慢升溫至100℃攪拌1個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用製備矽膠板 (用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 168-3(358 mg，產率：21.8 %)。
步驟 4 ：在室溫下，將(甲磺酸(2-二叔丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-甲氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (55.29 mg, 0.07 mmol)、叔丁醇鈉(92.01 mg, 0.96 mmol)和甲醇(0.14 mL, 3.42 mmol)依次加入到 化合物 168-3(260 mg, 0.68 mmol)的1，4-二氧六環(5 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至50℃攪拌16個小時，加水(5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化，得到 化合物 168-4(55 mg，產率：25.27 %)。MS(ESI)：m/z = 332 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(83.90 mg, 1.21 mmol)、4Å分子篩(40 mg, 0.33 mmol), 和三乙胺(1.00 mL, 7.24 mmol) 依次加入到 化合物 168-4(40 mg, 0.12 mmol)的甲醇(2 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃攪拌3個小時，用飽和氯化銨淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 168-5(21 mg，產率：47.74 %)。MS(ESI)：m/z = 365 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將N,N'-羰基二咪唑 (11.68 mg, 0.07 mmol)加入到 化合物 168-5(21 mg, 0.06 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中，緩慢升至室溫攪拌30分鐘後，在冰浴條件下加入DBU(12.90 μL, 0.09 mmol)。將反應混合物緩慢升至30 ℃攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 168(3 mg，產率：13.33 %)。MS(ESI)：m/z = 391 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.82 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.49-2.49 (m, 3H)。
實施例 174
步驟 1 ：在室溫下，將乙烯三氟硼酸鉀 (0.45 g, 3.39 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (0.25 mg, 0.34 mmol)和碳酸鉀 (0.47 mg, 3.39 mmol)加入到 化合物 176-3(1.45 g, 3.39 mmol)的1，4-二氧六環(25 mL)和水 (5 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16個小時，加水(5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:3洗脫)純化，得到 化合物 174-2(712 mg, 產率：63.65%)。MS(ESI)：m/z = 329 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將 化合物 174-2(580 mg, 0.12 mmol)的甲醇(25 mL) 溶液用N 2吹掃並維持N 2氛圍，加入Pd/C 10% (60 mg, 0.56 mmol)。將反應混合物用H 2吹掃並維持H 2氛圍，在30℃下攪拌16個小時後過濾。將所得濾液濃縮，得到 化合物 174-3的粗產物 (560.9 mg, 產率：96.12%)。MS(ESI)：m/z = 331 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將碘化亞銅(422.06 mg, 2.22 mmol)、二碘甲烷 (0.74 mL, 9.23 mmol)和亞硝酸叔丁酯  (0.80 mL, 6.65 mmol)依次加入到 化合物 174-3的粗產物(610 mg, 1.85 mmol) 的四氫呋喃(10 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至68℃後攪拌1個小時，用碳酸氫鈉飽和溶液將反應淬滅，加水(5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯 (50 mL ×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:3洗脫)純化，得到 化合物 174-4(737 mg, 產率：90.45%)。
步驟 4 ：在室溫下，將三甲基環三硼氧烷(0.29 mL, 1.02mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (49.75 mg, 0.07 mmol) 、碳酸鉀(187.94 mg, 1.36 mmol)和氟化銫(206.57 mg, 1.36 mmol)加入到 化合物 174-4(300 mg, 0.68 mmol)的1，4-二氧六環(7.5 mL) 和水(1.5 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16個小時，加水稀釋(3 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化，得到 化合物 174-5(187 mg, 產率：83.91%)。MS(ESI)：m/z = 330 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(394.58 mg, 5.68 mmol) 、4Å分子篩(190 mg, 0.33 mmol) 和三乙胺(4.72 mL, 34.07 mmol)加入 化合物 174-5(187 mg, 0.57 mmol)的甲醇 (5 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃攪拌3個小時後，加飽和氯化銨將反應淬滅後，過濾，並將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (洗脫劑梯度從乙酸乙酯:石油醚=1:3過渡至乙酸乙酯)純化，得到 化合物 174-6(100 mg, 產率：69.38%)。MS(ESI)：m/z = 363 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI(77.75 mg, 0.48 mmol)加入到 化合物 174-6(139 mg, 0.38 mmol)的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中，緩慢升至30℃攪拌30分鐘後，在冰浴條件下加入DBU(85.88 μL, 0.58 mmol)。將反應混合物緩慢升至30℃後攪拌1小時，加水(2 mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 174(45mg, 產率：28.86%)。MS(ESI)：m/z = 389 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 12.65-12.93 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.83 (d,J=3.4 Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
實施例 175
步驟 1 ：在室溫下，將三甲基環三硼氧烷 (1.80 mL, 6.31 mmol)、 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (0.31 g, 0.42 mmol) 、碳酸鉀(1.16 g, 8.41 mmol) 和氟化銫(1.28 g, 8.41 mmol)加入到 化合物 176-3(1.8 g, 4.20 mmol) 的1，4-二氧六環(30 mL) 和水(6 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16個小時後，加水稀釋(3 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 175-1(590 mg, 產率：44.37%)。MS(ESI)：m/z = 315 [M-H] -。
步驟 2 ：在室溫下，將碘化亞銅(216.77 mg, 1.14 mmol) 、二碘甲烷 (382.60 μL, 4.74 mmol)和亞硝酸叔丁酯 (409.43 μL, 3.41 mmol)加入到 化合物 175-1(300 mg, 0.95 mmol)的四氫呋喃(8 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至68℃攪拌1個小時，用碳酸氫鈉飽和溶液將反應淬滅，加水(3 mL)稀釋，並乙酸乙酯 (50 mL ×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 175-2(355 mg, 產率：87.62%)。MS(ESI)：m/z = 428 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將乙烯三氟硼酸鉀 (31.29 mg, 0.23 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (30.40 mg, 0.04 mmol)和碳酸鉀 (114.85 mg, 0.83 mmol)依次加入到 化合物 175-2(355 mg, 0.83 mmol) 的1，4-二氧六環(10 mL) 和水 (2 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16個小時，加水(5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:3)純化，得到 化合物 175-3(136 mg, 產率：50.00%) 。MS(ESI)：m/z = 328 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將 化合物 175-3(136 mg, 0.42 mmol) 的甲醇(10 mL) 溶液用N 2吹掃並維持N 2氛圍，加入10%的鈀碳 (15 mg, 0.14 mmol)。將反應混合物用H 2吹掃並維持H 2氛圍，在30℃攪拌16個小時後，過濾。將所得濾液濃縮得到 化合物 175-4的粗產物 (131 mg)。MS(ESI)：m/z = 330 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(276.42 mg, 3.98 mmol) 、4Å分子篩(155 mg, 0.33 mmol) 和三乙胺 (3.31 mL, 23.87 mmol)依次加入到 化合物 175-4(131 mg, 0.40 mmol) 的甲醇 (5 mL)溶液。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃攪拌3個小時，用飽和氯化銨將反應淬滅後過濾，並將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (洗脫劑梯度從乙酸乙酯:石油醚=1:1過渡到乙酸乙酯)純化，得到 化合物 175-5(100 mg, 產率： 69.38%)。MS(ESI)：m/z = 363 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI(55.94 mg, 0.34 mmol)加入到 化合物 175-5(100 mg, 0.28 mmol)的四氫呋喃 (5 mL) 溶液中，緩慢升至30℃攪拌30分鐘後，在冰浴條件下加入DBU(61.78 μL, 0.41 mmol) (1 mL)。將反應混合物緩慢升溫至30℃攪拌1小時，加水(2 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 175(22 mg, 產率： 20.26%)。MS(ESI)：m/z = 389 [M+H] +。
​ 1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.69 (br s, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
實施例 176
步驟 1 ：在室溫下，將6-氯-5-碘吡啶-2-胺 (10 g, 39.30 mmol)、Pd(PPh 3) 4(2.27 g, 1.96 mmol)和二氰化鋅(4.61 g, 39.30 mmol) 分散於DMF (100 mL) 中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16小時後過濾。將所得濾液用水稀釋(300 mL)，並用乙酸乙酯(800 mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到化合物176-1(7 g, 產率：115.99%)。MS(ESI)：m/z = 154 [M+H] +。
步驟 2 ：在0℃下，將(N-碘代丁二醯亞胺) (5.49 g, 24.42 mmol) 和三氟乙酸 (1.21 mL, 16.28 mmol)加入到 化合物 176-1(2.5 g, 16.28 mmol) 的乙腈 (40 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至室溫後攪拌16個小時，用碳酸氫鈉飽和溶液將反應淬滅，加水稀釋，並用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:3洗脫)純化，得到 化合物 176-2(4.3 g, 產率：94.51%)。MS(ESI)：m/z = 280 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將 化合物 176-2(1.5 g, 5.37 mmol) 、5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.99 g, 5.37 mmol) 和碳酸銫 (3.50 g, 10.73 mmol) 分散於DMF (30 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至120℃後攪拌1小時，加水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化，得到 化合物 176-3(1.95 g, 產率：84.85%)。MS(ESI)：m/z = 429 [M+H] +。
步驟 4 ：在室溫下，將乙基硼酸(245.92 mg, 3.33 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (81.18 mg, 0.11 mmol)、碳酸鉀(306.80 mg, 2.22 mmol)和氟化銫(674.07 mg, 4.44 mmol)加入到 化合物 176-3(950 mg, 2.22 mmol)的1，4-二氧六環(15 mL)和水 (3 mL)的溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌16小時，加水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯:石油醚=1:3洗脫)純化，得到 化合物 176-4(109 mg, 產率： 14.87%)。MS(ESI)：m/z = 331 [M+H] +。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(229.31 mg, 3.30 mmol) 、4Å分子篩(110 mg, 0.33 mmol) 和三乙胺 (2.74 mL, 19.80 mmol)加入到 化合物 176-4(109 mg, 0.33 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌3個小時，用飽和氯化銨將反應液淬滅後過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (洗脫液梯度從乙酸乙酯:石油醚=1:1過渡到乙酸乙酯)純化，得到 化合物 176-5(47 mg, 產率：39.20%)。MS(ESI)：m/z = 364 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將 CDI  (26.22 mg, 0.16 mmol)加入到 化合物 176-5(47 mg, 0.13 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液中，緩慢升溫至30℃並攪拌30分鐘後，在冰浴條件下加入DBU (28.96 μL, 0.19 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫攪拌1小時後，加水(2 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 176(7.6 mg, 產率: 14.95%)。MS(ESI)：m/z = 390 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.78 (d,J=3.4 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
實施例 187
步驟 1 ：在室溫下，將碘甲烷(20 μL, 0.32 mmol)和碳酸鉀（79.59 mg, 0.58 mmol）加入到 化合物 2(100 mg, 0.29 mmol) 的DMF (4 mL)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入水（5 mL）稀釋，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 187(94 mg, 0.26 mmol, 產率 89.72%) 。MS(ESI)：m/z = 362.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (s, 2H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.86 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (br d, J= 3.0 Hz, 1H),7.55 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.32 (br s, 3H)。
實施例 209
步驟 1 ：在室溫下，將乙基硼酸(75.36 mg, 1.02 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(49.75 mg, 0.07 mmol) 、碳酸鉀(187.94 mg, 1.36 mmol)和氟化銫(206.57 mg, 1.36 mmol)加入到 化合物 209-1(300 mg, 0.68 mmol)的1,4-二氧六環(7.5 mL)和水 (1.5 mL)的溶液中。將反應混合物緩慢升溫至80℃後攪拌16個小時，加水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗滌)純化，得到 化合物 209-2(193 mg, 產率： 82.67%)。MS(ESI)：m/z = 344 [M+H] +。
步驟 2 ：將鹽酸羥胺(390.61 mg,5.62 mmol)、4Å分子篩(190 mg, 0.33 mmol) 和三乙胺 (4.68 mL, 33.73 mmol)加入到 化合物 209-2(193 mg, 0.56 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃攪拌3個小時，用飽和氯化銨將反應液淬滅後過濾。將過濾所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，將所得殘餘物用矽膠柱層析 (洗脫劑梯度從乙酸乙酯:石油醚=1:1過渡到乙酸乙酯)純化，得到 化合物 209-3(135mg, 產率：63.81%)。MS(ESI)：m/z = 377 [M+H] +。
步驟 3 ：在冰浴條件下，將CDI (72.70mg, 0.45 mmol)加入到 化合物 209-3(135 mg, 0.36 mmol)的四氫呋喃(5 mL) 溶液中，緩慢升溫至30℃攪拌30 min 後，在冰浴條件下加入DBU (80.30 μL, 0.54 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫攪拌1小時，加水(2 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 209(2 mg, 產率：1.38%)。MS(ESI)：m/z = 403 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.03 (s, 2H), 7.67 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.90(d, J=7.5 Hz, 2H), 2.75-2.83 (m, 2H), 1.28 (br t, J=7.4 Hz, 6H)。
實施例 210
步驟 1 ：在0℃條件下，將NIS(3.35 g, 14.91 mmol)加入到6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲腈 (2.0 g, 14.91 mmol) 的DMF (22 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至室溫攪拌過夜，加水（5 mL）稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 210-1(3.14 g, 產率：80.99%)。MS(ESI)：m/z = 261 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，將 化合物 210-1(2.14 g, 8.23 mmol) 溶於三氯氧磷(15 mL)。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至80℃攪拌5個小時後，加冰水緩慢將反應淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:1洗脫)純化，得到 化合物 210-2(1.4685 g, 產率：64.08%)。MS(ESI)：m/z = 279 [M+H] +。
步驟 3 ：在室溫下，將碘化亞銅(410.33 mg, 2.15 mmol) 和2，2-二氟-2-（氟磺醯基）乙酸甲酯(0.46 mL, 3.59 mmol)加入到 化合物 210-2(500 mg, 1.80 mmol) 的DMF (6 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至100℃攪拌3個小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用石油醚洗脫)純化，得到 化合物 210-3(300 mg, 產率：75.75%) 。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 2.70 (d, J=1.5 Hz, 3H)。 19F NMR (DMSO-d6) δ: -60.93 (s, 3F)。
步驟 4 ：在室溫下，將 化合物 210-3(140 mg, 0.63 mmol)、5-三氟甲基吲哚(117.51 mg, 0.63 mmol)和碳酸鉀 (104.48 mg, 0.76 mmol) 分散於 DMF (3 mL)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在室溫下攪拌1個小時，加水稀釋，再用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯:石油醚=1:5洗脫)純化，得到 化合物 210-4(30 mg, 產率：12.80%)。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.79 (s,3H) 。
步驟 5 ：在室溫下，將鹽酸羥胺(56.45 mg, 0.81 mmol), 4Å分子篩 (40 mg,  mmol)、和三乙胺 (0.68 mL, 4.87 mmol)加入到 化合物 210-4(30 mg, 0.08 mmol) 的甲醇 (3 mL)溶液中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，緩慢升溫至75℃攪拌3個小時後，加入飽和氯化銨水溶液將反應淬滅，過濾。將所得濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 210-5(15.7 mg, 產率：48.04%) 。MS(ESI)：m/z = 403 [M+H] +。
步驟 6 ：在冰浴條件下，將CDI (7.56 mg, 0.05 mmol)加入到 化合物 210-5(15 mg, 0.04 mmol)的四氫呋喃(1 mL) 溶液中，緩慢升溫至室溫攪拌30分鐘後，在冰浴條件下加入DBU (8.35 μL, 0.06 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫攪拌1小時，加水稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併所得有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析 (用乙酸乙酯洗脫)純化，得到 化合物 210(6 mg, 產率：37.57%)。MS(ESI)：m/z = 429 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 1.4 Hz,1H), 6.91 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J=1.0 Hz, 3H)。
實施例 211
步驟 1 ：向化合物3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(1000 mg, 4.84 mmol)的DMA (10 mL)溶液中加入Na 2CO 3(513.34 mg, 4.84 mmol), 鐵氰化鉀 (II) 三水合物(0.24 mL, 1.07 mmol)和Pd(OAc) 2(54.37 mg, 0.24 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜，加H 2O稀釋，並用EA萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析純化，得到 化合物 211-1(265 mg, 1.74 mmol, 35.86%)。MS(ESI)：m/z = 153 [M+H] +。
步驟 2 ：在室溫下，向 化合物 211-1(240 mg, 1.57 mmol)和（苄氧基）羰基）甘氨酸(510.17 μL, 3.15 mmol)的水(5 mL)溶液中加入硝酸銀(184.27 μL, 4.72 mmol和三氟乙酸(150 μL, 2.01 mmol)，緩慢升溫至70℃後，加入過硫酸銨(725.11 μL, 6.29 mmol)的水(2 mL)溶液。將反應混合物在70℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入水(20 mL)淬滅反應，並用EA (20 mL)萃取。將有機相用水洗滌(10 mL*2)，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 211-2(145 mg, 0.46 mmol, 29.19%)。MS(ESI)：m/z = 316 [M+H] +。
步驟 3 ：向 化合物 211-2(90 mg, 0.29 mmol)的甲苯 (5 mL)溶液中加入5-三氟甲基吲哚(63.33 mg, 0.34 mmol)、叔丁醇鈉(32.87 mg, 0.34 mmol)、XPhos Pd G2 (49.34 mg, 0.06 mmol)和4Å 分子篩(25 mg)。將反應混合物在90℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，加H 2O稀釋並用EA萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌（3次），乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經矽膠柱層析純化，得到 化合物 211-3(76 mg, 0.16 mmol, 57.41%) 。MS(ESI)：m/z = 465 [M+H] +。
步驟 4 ：向 化合物 211-3(70 mg, 0.16 mmol)的甲醇 (6 mL)溶液中加入鹽酸羥胺(104.73 mg, 1.51 mmol)、三乙胺(417.83 μL, 3.01 mmol)和4Å 分子篩(150 mg)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫後過濾，並將濾液濃縮。將所得濃縮物用H 2O稀釋，用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析純化，得到 化合物 211-4(70 mg, 0.14 mmol, 93.36%)。MS(ESI)：m/z = 498 [M+H] +。
步驟 5 ：在0℃下，將CDI(45.63 mg, 0.28 mmol)加入到 化合物 211-4(70 mg, 0.14 mmol) 的THF (4 mL)溶液中，在室溫下攪拌0.5小時，冷卻至0℃後加入入DBU  (42.00 μL, 0.28 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，冷卻至0℃，用鹽酸（2M）將pH調至6，加水稀釋並用EA萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，得到 化合物 211-5（MS(ESI)：m/z = 524 [M+H] +）的粗產物(72 mg)。
步驟 6 ：在室溫下，向 化合物 211-5(50 mg, 0.10 mmol)的甲醇 (4 mL)溶液中加入10%Pd/C (22 mg , 0.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時後過濾。將所得濾液濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜（HPLC）純化，得到 化合物 211(1.33 mg, 3.58%)。MS(ESI)：m/z = 390 [M+H] +。
實施例 214
步驟 1 ：向化合物214-1 2-氯-3-氰基吡嗪(250 mg, 1.79 mmol)的DMF (8 mL)溶液中加入5-三氟甲基吲哚 (331.71 mg, 1.79 mmol)和叔丁醇鈉(172.17 mg, 1.79 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨溶液（10 mL）淬滅，並用EA（8 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析純化，得到 化合物 214-2(429 mg, 1.49 mmol, 產率 83.15 %) 。MS(ESI)：m/z = 289.3 [M+H] +。
步驟 2 ：向 化合物 214-2(200 mg, 0.69 mmol)的甲醇（5 mL)溶液中加入N-甲基羥胺鹽酸鹽 (579.54 mg, 6.94 mmol)、三乙胺（5.77 mL, 41.63 mmol）和4 Å 分子篩(200 mg) 。將反應混合物在氮氣氛圍下80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾，並將濾液濃縮。將所得濃縮物加入水（5 mL）稀釋，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析純化，得到 化合物 214-3(65.3 mg, 0.19 mmol, 產率 28.07%) 。MS(ESI)：m/z = 336.0 [M+H] +。
步驟 3 ：在0 ℃下，將CDI (39.47 mg, 0.24 mmol)加入到 化合物 214-3(65.3 mg, 0.19 mmol) 的THF (3 mL)溶液中，0 ℃下攪拌1小時。而後在0℃下加入DBU (0.04 mL, 0.29 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌1.5 小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 214 的三氟乙酸鹽(28 mg, 0.08 mmol, 產率 39.77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.50 (br s, 1H), 8.79 (br d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.22 - 7.90 (m, 2H), 7.74 - 7.48 (m, 2H), 6.95 (br s, 1H), 3.17 (br s, 3H)。
實施例 215
步驟 1 ：向 化合物 136(50 mg, 0.13 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入碳酸鉀(36.82 mg, 0.27 mmol)和碘甲烷(10.78 μL, 0.17 mmol) 。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後加入水，固體析出，升至室溫後過濾，濾餅用水洗滌並乾燥後用二氯甲烷溶解並將濾液濃縮得到 化合物 215(47 mg, 0.12 mmol, 產率：90.61%)。MS(ESI)：m/z = 390.0 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.69 (s, 6H).
實施例 216
步驟 1 ：向 化合物 163(40 mg, 0.10 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入碳酸鉀 (28.40 mg, 0.21 mmol)和碘甲烷(8.31 μL, 0.13 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後加入水，固體析出，升至室溫後過濾，濾餅用水洗滌並乾燥後用二氯甲烷溶解並將濾液濃縮得到 化合物 216(35 mg, 0.09 mmol, 產率：84.46%)。MS(ESI)：m/z = 404.0 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz,1H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
實施例 217
步驟 1 ：向 化合物 160(40 mg, 0.10 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入碳酸鉀(27.94 mg, 0.20 mmol)和碘甲烷(8.18 μL, 0.13 mmol) 。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時，冷卻至0℃後加入水，固體析出，升至室溫後過濾，濾餅用水洗滌並乾燥後用二氯甲烷溶解並將濾液濃縮得到 化合物 217(35 mg, 0.09 mmol, 產率：84.50%)。MS(ESI)：m/z = 409.9 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 ) δ: 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.90(d, 1H, J=3.4 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
實施例 258
步驟 1 ：向 化合物 2(20 mg, 0.06 mmol) 的DMF (4 mL)溶液中加入二氟氯乙酸鈉(17.56 mg, 0.12 mmol)和碳酸銫（37.53 mg, 0.12 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 258(8 mg, 0.02 mmol, 產率 34.96%) 。MS(ESI)：m/z = 398.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.02 (dd, J = 2.1, 19.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H)。
實施例 259
步驟 1 ：向 化合物 2(60 mg, 0.17 mmol) 的DMF (3 mL)溶液中加入氘代碘甲烷(0.01 mL, 0.17 mmol)和碳酸鉀（47.76  mg, 0.35 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 259(31 mg, 0.08 mmol, 產率 48.49%) 。MS(ESI)：m/z = 365.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.02 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H)。
實施例 260
步驟 1 ：向 化合物 2(40 mg, 0.12 mmol) 的DMF (4 mL)溶液中加入碘乙烷(0.01 mL, 0.12 mmol)和碳酸鉀（23.88 mg, 0.17 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液（5 mL）淬滅，並用EA（5 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 260(24.5 mg, 0.07 mmol, 產率 56.67%) 。MS(ESI)：m/z = 376.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (br s, 2H), 8.08 (br s, 1H), 7.84 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 1.26 (br s, 4H)。
實施例 303
步驟 1 ：向 化合物 2(40 mg, 0.12 mmol) 的DMF (2 mL)溶液中加入溴丙烷(0.01 mL, 0.12 mmol)和碳酸鉀（31.84 mg, 0.23 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液（3 mL）淬滅，並用EA（3 mL x 3）萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮，並將所得殘餘物經柱層析及pre-HPLC純化，得到 化合物 303(1.8 mg, 0.005 mmol, 產率4.01%)。MS(ESI)：m/z = 390.0 [M+H] +。 11H NMR (400 MHz, METHANOL- d 4 ) δ = 8.94 - 8.87 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
對照化合物製備過程
合成3-(3-(4-(三氟甲基苯基)氨基吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮
步驟 1 ： 3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲腈
將3-氯吡嗪-2-甲腈(1.3g, 10mmol)、對三氟甲基苯胺(1.9g, 12mmol)、Pd 2(dba) 3(91mg, 1mmol) 、XantPhos(121mg, 2mmol) 、和碳酸銫(8.1g，25mmol) 分散於1,4-二氧六環(30ml)中。將反應混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍, 在80 oC下攪拌過夜後，加H 2O(100mL)稀釋並用EA(50mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:4洗脫)純化，得到化合物3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲腈 (2.1g, 7.9mmol, 79.5%)。MS(ESI)：m/z = 265 [M+H] +。
步驟 2 ： N- 羥基 -3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氨基 ) 吡嗪 -2- 甲脒
將3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲腈(2.1g, 7.9mmol)、MeOH（20 mL）、NH 2OH·HCl(5.4g, 79 mmol)、TEA(15 mL)和4ÅMs(2.1g)的混合物用N 2吹掃並維持N 2氛圍，在80℃下攪拌3小時後過濾，並將濾液濃縮。向所得濃縮物中加入H 2O（20 mL），用EA(30mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL×3)，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(用EA:PE＝1:2洗脫)純化，得到化合物N-羥基-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲脒 (1.8g, 6.1mmol, 77.2 %)。MS(ESI)：m/z = 298 [M+H] +。
步驟 3 ： 3-(3-(4-( 三氟甲基苯基 ) 氨基吡嗪 -2- 基 )-1 ， 2 ， 4- 噁二唑 -5(4H) 酮
在冰浴條件下，將CDI(1.1g, 7.3mmol)加入N-羥基-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲脒 (1.8g, 6.1mmol, ) 的THF（20 mL）的溶液中，在室溫下攪拌30分鐘在冰浴條件下滴入DBU(1.3g, 9.1mmol)。將反應混合物在冰浴條件下攪拌1小時，加入HCl水溶液將pH調至2(2 mL)，用EA(20mL)萃取。將有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL×3)，用無水Na 2SO 4乾燥後濃縮，並將所得殘餘物藉由製備高效液相色譜純化，得到化合物3-(3-(4-(三氟甲基苯基)氨基吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮 (458mg，1.4mmol，23.2%)。MS(ESI)：m/z = 323 [M+H] +。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 13.40 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.31 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.5 Hz)。
本發明的其他化合物可以藉由與以上實施例所述的方法類似的方法（必要時，進行適當的修改）製備。
生物學評價
測試例 1. TEAD 報告基因實驗 -HEK293T
細胞：用8X GTIIC螢光素酶報告基因穩定轉染的HEK293T細胞。
細胞培養：所有的細胞均按照ATCC建議的指南進行培養。
細胞接種：除去所有培養基後，用PBS輕輕沖洗細胞，然後加入TrypLE，在室溫下培養一分鐘，加入培養基並將細胞輕輕重懸於培養基中，直至團塊完全消失。將細胞離心，用PBS沖洗兩次，除去PBS後用培養基將細胞稀釋，以10000個細胞/孔的密度接種到384孔板中。將細胞在培養箱（37°C，5% CO 2）中培養。
化合物處理：以30μM為起始濃度，以1:3的稀釋度，一式三份10個點，通過Echo加入384孔板中。將板置於培養箱（37°C，5% CO 2）中培養24小時。
檢測：每孔加入25μl螢光素酶檢測試劑，藉由Envision酶標儀檢測發光值。
結果如下表1所示，且化合物的HEK293 IC 50值等級如下： A：IC 50≤100n M B：100nM ＜ IC 50≤300n M C：300nM ＜ IC 50≤3μM D：IC 50＞ 3μM
表1
編號 TEAD Reporter Assay-HEK293 IC 50
1 B
2 B
3 B
4 A
5 B
6 B
7 A
8 C
9 B
10 C
11 C
12 D
14 D
16 D
20 C
24 D
39 D
40 D
41 D
42 D
43 D
47 D
51 D
52 D
53 C
56 C
59 C
60 C
63 C
64 D
66 D
67 B
68 C
69 D
70 C
71 C
72 D
75 A
76 D
79 C
94 A
95 A
96 D
97 D
108 C
109 C
111 D
114 B
116 D
117 A
118 C
119 A
120 C
121 C
122 A
123 C
124 A
125 C
126 D
127 D
128 A
131 C
133 B
134 C
136 A
137 D
138 A
140 B
153 C
156 D
157 A
158 D
162 B
169 B
170 B
171 A
172 B
173 B
177 B
178 B
實驗結果顯示，本發明的化合物具有TEAD抑制活性，大部分化合物的TEAD抑制活性IC 50值小於3μM；很多化合物的IC 50值小於300nM；甚至還有不少化合物的IC 50值小於100nM。
測試例 2. TEAD 報告基因實驗 -MCF7
細胞：Hippo Pathway/TEAD Luciferase Reporter MCF7細胞（BPS Bioscience，60618）。
1. 實驗前，將生長培養基（BPS Bioscience，79531）在 37 ℃水浴中預熱。
2. MCF7細胞（BPS Bioscience，60618）從37℃恒溫培養箱中取出，PBS洗滌一次。
3. 將 2mL 胰蛋白酶加入 T75 細胞培養瓶中，在 37°C CO 2培養箱中消化 3 分鐘。
加入4.5mL培養基終止消化，收集細胞於50mL離心管中，1000rpm離心5 min，棄上清，用10mL新鮮培養基重懸細胞。
5. 將 30 μL 細胞懸液與 30 μL台盼藍混合，用細胞計數器計數。
6. 將細胞密度調整為2.5 x 10 5/ mL，每孔40μL細胞接種到白色透明底384微孔板（Corning，3765）中。
7. 將細胞在 37°C，CO 2培養箱中培養過夜。
8. 使用Ehco650加入40nL化合物到384微孔板中。DMSO在測定培養基中的最終濃度為 0.1%。
9. 在37°C，CO 2培養箱中培養細胞24 小時。
10. 每孔加入20μL ONE-Step™ Luciferase Assay System（BPS，60690）試劑，室溫穩定5分鐘。使用EnVision Xcite Multilabel Reader（PerkinElmer，2105-0020）測量發光值。
11. 資料處理： %Inhibition=100(Signalcompound-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)*100
IC 50(nM)計算：curve fit（Prism 9, non-liner inhibitor, 4 parameter）
結果如下表2所示，且化合物的MCF7 IC 50值等級如下： A：IC 50≤30nM B：30nM ＜ IC 50≤100nM C：100nM ＜ IC 50≤300nM D：IC 50＞ 300nM
表2
編號 TEAD Reporter Assay-MCF7 IC 50
1 C
2 B
3 B
4 B
6 D
7 B
67 C
75 C
76 D
94 D
95 D
100 D
111 D
113 D
114 D
117 C
119 C
122 C
123 D
124 D
128 B
129 D
130 D
131 C
133 D
136 B
138 D
141 C
142 D
144 D
146 B
147 A
150 D
155 D
157 D
158 D
159 B
160 A
161 B
162 D
163 A
165 B
166 C
167 B
169 C
171 D
174 B
175 B
176 B
187 A
216 D
217 D
258 A
303 C
實驗結果顯示，本發明的化合物具有抑制TEAD報告基因活性。大部分化合物IC 50值小於300nM；很多化合物的IC 50值滿足30nM ＜ IC 50≤100nM；還有不少化合物的IC 50值小於30nM。
測試例 3. CellTiter-Glo® 化學發光法檢測 TEAD 抑制劑對 NCI-H226 ， NCI-H2452 細胞活力的影響
1.實驗前準備：康寧®96孔黑色透明底細胞板，Corning公司，貨號：#3603；CellTiter-Glo®檢測試劑盒：Promega公司，貨號：G7570；SpectraMax®iD3型號酶標儀
2.NCI-H226細胞培養：來源於ATCC貨號:CRL-5826的NCI-H226培養於89% RPMI-1640+10% FBS+1% 雙抗，置於含5% CO 2的37 0C恒溫培養箱。
NCI-H2452細胞培養：來源於ATCC貨號:CRL-5946，培養方法同NCI-H226
第一天：待細胞匯合率達90%，吸走培養基，加入3mL PBS洗淨殘餘培養基，加入1mL Trypsin置於培養箱培養5min。大部分細胞脫落後，加入2mL 培養基中止消化。將細胞濃度稀釋到5X10 3個/mL，在康寧®96孔黑色透明底細胞板，鋪500個細胞/孔，即每孔加入100μL 。
3.第二天給藥：取出10mM的TEAD抑制劑儲存液室溫解凍，配置以下濃度的工作液：0.0015μM，0.0046μM，0.0137μM，0.0412μM，0.1235μM，0.3704μM，1.1111μM，3.3333μM，10μM。0.6mL 完全培養基+1.2μL 10mM的儲存液, 配置成20 μM的工作液；取0.2mL上述藥液加到0.4mL 完全培養基，配置成6.6666μM的工作液，依此3倍梯度稀釋配置其他濃度。在已鋪細胞的96孔板中加100 μL工作液。
4.加藥後第3天更換新鮮的藥液。
5.給藥第6天用CellTiter-Glo®試劑盒檢測。在酶標儀上選擇CellTiter-Glo的檢測程式，讀取發光值。
6.資料處理：細胞活力值=100*（加藥孔發光值-空白空發光值）/（溶劑孔發光值-空白空發光值），IC 50計算：將細胞活力值和對應的藥物濃度值使用Prism 8軟體Curve fit中的（log(inhibitor) vs. normalized response -- Variable slope演算法計算。
選擇性結果如下表3所示，且化合物的H226 IC 50值等級為：A：IC 50≤300nM；B：300nM ＜ IC 50≤1000nM；C：IC 50＞ 1000nM；且化合物的H2452 IC 50值等級為：A：IC 50≤1μM；B：1μM ＜ IC 50≤10μM；C：IC 50＞ 10μM。
表3
編號 H226 Anti-proliferation  IC 50（nM） H2452 Anti-proliferation  IC 50（μM）
對照化合物 311 1.04
2 B C
3 A C
4 A C
6 C C
7 A C
67 B C
75 A C
94 B C
95 A C
114 B C
117 A C
119 A C
122 B C
124 A C
128 A C
131 A C
133 A B
136 A C
138 C C
146 B C
157 B B
159 A C
160 A C
162 B C
163 A C
165 A C
167 A C
169 A C
171 A C
172 A C
173 B C
174 A   
175 A   
176 C C
實驗結果顯示，本發明的化合物能夠有效抑制靶點敏感腫瘤細胞H226的增殖，但卻不抑制靶點不敏感腫瘤細胞H2452的增殖，可見，本發明化合物具有良好的靶點選擇性。然而，對照化合物卻幾乎沒有選擇性（對照化合物為WO2021018869A1中的化合物 ）。
測試例 4. 即時螢光定量核酸擴增檢測系統（ qPCR ）檢測 TEAD 抑制劑對 NCI-H226 細胞 YAP/TEAD 轉錄活性的影響
1. 試劑及細胞
NCI-H226細胞培養：來源於ATCC貨號:CRL-5826的NCI-H226培養於89% RPMI-1640+10% FBS+1% 雙抗，置於含5% CO 2的37℃恒溫培養箱。RNA提取試劑盒(天根，DP430，常溫放置)。SYBR染料 (康為世紀,CW0957M，-20℃放置)。
2. RNA提取操作步驟
2.1 細胞在0.5μM或1μM藥物處理24h後，收集細胞（細胞量不要超過1×10 7），吸除細胞培養基上清，PBS洗一次，吸除PBS，立即進行第二步裂解步驟。
2.2 裂解細胞
配裂解液：在RL中加入β-巰基乙醇至終濃度為1%，如1mL RL中加入10μL β-巰基乙醇；裂解：加入適量裂解液RL，將細胞裂解液轉移至離心管中，渦旋震盪混勻，條件參見表4。
表4
容器直徑（cm） 裂解液RL (µL)
＜6 350
6-10 600
2.3 將所有溶液轉移至過濾柱CS上(過濾柱CS放在收集管中)，12000 rpm(~13400×g) 離心2 min，收集濾液。
2.4 向濾液中加入1倍體積70%乙醇（通常為350 μL或600 μL），混勻，得到的溶液和沉澱一起轉入吸附柱CR3中， 12000 rpm (~13400×g )離心30-60 sec，倒掉收集管中的廢液，將吸附柱CR3放回收集管中。
2.5 向吸附柱CR3中加入350 μL去蛋白液RW1，12000 rpm(13400×g)離心30-60 sec，倒掉收集管中的廢液，將吸附柱CR3放回收集管中。
2.6  DNase I 工作液的配製：取10 μL DNase I 儲存液放入新的RNase-Free離心管中，加入70 μL RDD緩衝液，輕柔混勻。
2.7 向吸附柱CR3中央加入80 μL的DNase I 工作液，室溫放置15 min。
2.8 向吸附柱CR3中加入350 μL 去蛋白液RW1， 12000 rpm(~13400×g)離心30-60 sec，倒掉收集管中的廢液，將吸附柱CR3放回收集管中。
2.9 向吸附柱CR3中加入500 μL 漂洗液RW，室溫靜置2 min，12000 rpm(~13400×g)離心30-60 sec，倒掉收集管中的廢液，將吸附柱CR3放回收集管中。
2.10 重複步驟9。
2.11 12000 rpm(~13400×g)離心2 min，倒掉廢液。將吸附柱CR3置於室溫放置3-5分鐘，以徹底晾乾吸附材料中殘餘的漂洗液。
2.12 將吸附柱CR3轉入一個新的RNase-Free離心管中，加入30-100 μL RNase-Free ddH2O室溫放置2 min，12000 rpm(~13400×g)離心2 min，得到RNA溶液。
2.13 用Nanodrop 檢測所提RNA的濃度。
3 反轉錄操作步驟
3.1 將準備反轉錄的RNA樣品和反轉錄的試劑盒(thermo，4368814，-20℃放置)的試劑放在冰上完全溶解。
3.2 按照試劑盒說明書配置2×RT master mix
3.3 將配好的2×RT master mix 輕彈管底混合均勻，用掌上離心機輕甩一下，置於冰上備用。
3.4 先根據提取的RNA濃度計算出每個樣品吸取500ng RNA所需要的的體積，然後按照10μL系統計算出需要補齊的RNase-free H 2O的體積。將RNase的PCR8聯管做好編號，先對應編號加入RNase-free H2O，再加入對應體積的500ngRNA，吹打數次混勻後，加入10uL的2×RT master mix，輕彈管底混合均勻，用掌上離心機輕甩一下，置於冰上。
3.5 將PCR管放入PCR儀器中，擰好蓋子按下面條件設置PCR程式，反應體積是20ul。
3.6 將反轉完的cDNA放-20℃保存備用。
4 qPCR操作步驟
4.1 將所檢測基因36B4，CTGF和CYR61的正反向引子，樣品cDNA和SYBR green放在冰上完全溶解，混合均勻。
4.2 稀釋引子
將合成的forward primer和reverse primer按照管上體積用ddH 2O溶解混勻(一般濃度為100μM)。分別取2.5μL100uM的引子stock，加到裝有47.5μLddH 2O的EP管中，便稀釋成5μM。然後將5μM的forward primer和reverse primer等體積混合成2.5μM的F/R primer混合液。
4.3 稀釋cDNA
反轉錄後的cDNA在冰上完全溶解後，混合均勻，根據每次實驗，384QPCR板中每孔加入4μL cDNA，做3個重複，計算好所需樣本體積，取出PCR8連管，將cDNA用ddH 2O稀釋20倍，輕彈管底混合均勻，在掌上離心機上甩一下，置於冰上備用。
4.4 在1.5mL離心管中配好SYBR和引子的混合液，輕彈管底混合均勻，在掌上離心機上甩一下，置於冰上備用。
4.5 加樣，加完所有孔後用排槍吸入6μL對應基因的SYBR和2.5μM的F/R primer混合液，加完後貼上封板膜，並四邊壓緊，在上機前先用離心機離心5min，保證液體都在板底。設置QPCR反應程式，康為世紀SYBR染料預變性反應必須在95℃10min下完成，反應系統20ul，40個循環。保存好資料進行分析。
實驗結果顯示，本發明化合物對NCI-H226細胞YAP/TEAD轉錄活性具有明顯的抑制作用。
測試例 5. 體內 PK 試驗
1.實驗動物
SD大鼠/ICR小鼠（雄性/雌性）6隻，分為口服和靜脈給藥兩組，每組各3隻。給藥前禁食10- 14小時，自由飲水。
2.配製給藥製劑
根據給藥劑量稱量待測化合物，以溶媒（常用5% DMSO+10% Solutol+85% 生理鹽水）配製成適量濃度的給藥製劑（大、小鼠靜脈和口服給藥分別按5 mL/kg和10mL/kg的體積給藥），靜脈注射劑為澄清溶液，口服劑為澄清溶液或均一的混懸液。
3.動物給藥及血樣採集
藉由靜脈注射和口服灌胃進行動物給藥，並於靜脈注射給藥後0.033h、0.083h、0.25h、0.5h、1 h、2h 、4h、8h 和24 h及口服給藥後0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8 h和24 h採集血樣。全血4°C，6800 g 離心6 min，取上層血漿保存於-80℃冰箱待分析。
4.血漿樣本檢測
取待測物DMSO儲備液以甲醇或乙腈溶液稀釋成系列工作溶液，加入空白血漿基質中，配製標準曲線及質控樣品。取血漿樣本適量體積，根據回應加入適量倍數含內標的甲醇或者乙腈進行蛋白沉澱。將所有樣本4℃，18000 g離心10 min後，取上清適量待LC-MS/MS進樣分析。
5.參數計算
根據測試濃度繪製血藥濃度-時間曲線，藉由WinNonlin軟體，按非房室模型計算，包括：半衰期（T1/2）、藥時曲線下面積（AUC0-t）、清除率（CL）、穩態分佈容積（Vss）、生物利用度（F）等藥代動力學參數。結果參見表5。
表5
編號 AUC(h*ng/mL) Cmax(ng/mL) Clint（mL/min/kg）
實施例3 310527 39653 1.15
實施例4 14878 9751 4.80
實施例7 28283 19663 5.84
實施例122 6924 4538 5.58
實施例136 10187 6455 4.25
實施例160 13127 19673 7.03
實施例163 11156 11407 10.95
實驗結果顯示，本發明的化合物具有優良的藥代動力學性質
測試例 6. NCI-H226 裸鼠移植瘤模型檢測 TEAD 抑制劑體內抑制 YAP/TEAD 轉錄活性
1.NCI-H226 CDX裸鼠模型的建立
來源於ATCC貨號:CRL-5826的NCI-H226培養於89% RPMI-1640+10% FBS+1% 青-鏈黴素，置於含5% CO 2 的37℃恒溫培養箱。在15cm培養皿，待細胞匯合率達90%，吸走培養基，加入5mL PBS洗淨殘餘培養基，加入3mL Trypsin置於培養箱培養5min。大部分細胞脫落後，加入6mL 培養基中止消化。收集NCI-H226細胞，用50mL PBS洗2遍，將濃度用PBS稀釋到2*10 8個/mL，加入1倍體積的Matrigel（Corning）混勻。在裸鼠的右前腋窩皮下注射100μL細胞懸液，即1*10 7個細胞。
2.給藥
藥物配置：溶劑：8.5mL生理鹽水+1mL Solutol，藥物用DMSO溶解成20mg/mL儲存。藥物工作液：35μL藥物儲存液加入665μL溶劑，即配成10mg/kg的TEAD抑制劑。
待移植瘤體積達100mm 3，給予灌胃10mg/kg的TEAD抑制劑和對應的溶劑，每天給藥一次，連續3天，第四天上午取出移植瘤，液氮速凍。
3.移植瘤總RNA提取
3.1將組織研磨儀的模組，蓋子，研磨管標記好先放-80冰箱預冷，用前將模組放液氮浸泡一下。將液氮速凍後的腫瘤組織放研磨儀中，60HZ,運行30s,中斷30s，運行5次，每次都取出放液氮中浸泡30s確保低溫；
3.2研磨完後放冰上，每管加入600μL 裂解液(thermos, purelink ®RNA mini kit,12183025)，震盪溶解，放冰上靜置5min，將上清轉移到無酶EP管中，4℃ 12000rpm離心10min，轉移上清至新的無酶EP管中，加入等體積的70%乙醇，votex震盪混勻。
3.3將混勻的液體轉移到吸附柱，室溫條件下12000rpm離心1min，倒掉廢液，最多可轉移700ul，剩下的液體可重複加入離心。
3.4在吸附柱中加入350μL wash buffer I，室溫條件下12000rpm離心1min，倒掉廢液。
3.5 DNase I 消化：取10 μL DNase I 儲存液放入新的RNase-Free離心管中，加入70 μL RDD緩衝液，輕柔混勻。每個樣品向吸附柱中央加入80 μL的DNase I 工作液， 室溫放置15 min。
3.6消化後在吸附柱中加入350μL wash buffer I，室溫條件下12000rpm離心1min，倒掉廢液。
3.7在吸附柱中加入500μL wash buffer Ⅱ，室溫條件下12000rpm離心1min，倒掉廢液。並 重複一次。
3.8將吸附柱放入離心機，室溫條件下12000rpm離心2min，將吸附柱置於室溫放置5min，以徹底晾乾吸附材料中殘餘的漂洗液
3.9將吸附柱轉入一個新的RNase-Free離心管中，加入30-100 μL RNase-Free ddH2O室溫放置2 min，12000 rpm(~13400×g)離心2 min，得到RNA溶液。
3.10 用Nanodrop 檢測所提RNA的濃度。
4.反轉錄及QPCR步驟與測試例4的步驟4 qPCR操作一致。
實驗結果顯示，本發明化合物在NCI-H226裸鼠移植瘤模型中具有良好的TEAD/YAP轉錄活性抑制能力。
測試例 7. 裸鼠移植瘤長期藥效實驗
1.NCI-H226細胞培養：來源於ATCC貨號:CRL-5826的NCI-H226培養於89% RPMI-1640+10% FBS+1% 青-鏈黴素，置於含5% CO 2的37℃ 恒溫培養箱。在15cm培養皿，待細胞匯合率達90%，吸走培養基，加入5mL PBS洗淨殘餘培養基，加入3mL Trypsin置於培養箱培養5min。大部分細胞脫落後，加入6mL 培養基中止消化。收集NCI-H226細胞，用50mL PBS洗2遍，將濃度用PBS稀釋到2*10 8個/mL，加入1倍體積的Matrigel（Corning）混勻。在裸鼠的右前腋窩皮下注射100uL細胞懸液，即1*10 7個細胞。
2.約一個半月後，待移植瘤長至100mm3左右，分5隻/組藥物，記錄體重、移植瘤長和寬。藥物配置：85% 生理鹽水+10% Solutol+5% DMSO溶解的藥物儲存液，每隻裸鼠每天灌胃200μL。每週記錄體重、移植瘤長和寬。
3.待移植瘤長至合適大小，4%水合氯醛麻醉裸鼠，心臟取血。CO 2處死裸鼠後取材：移植瘤，肺，心，腎，胰腺，脾，胃，肝，十二指腸，空腸，盲腸，回腸，直腸，結腸。移植瘤液氮速凍，其餘組織固定在4%多聚甲醛。
實驗結果顯示，本發明化合物在NCI-H226移植瘤模型中能夠有效抑制腫瘤生長。
測試例 8. TEAD 抑制劑對細胞水平 TEAD1/2/3/4 棕櫚醯化的影響
1.細胞鋪板：10cm細胞培養皿293T細胞鋪板（1分5），細胞密度第二天達到40%左右；
2.細胞轉染：1皿細胞不做轉染，當空白對照，4皿細胞轉入TEAD-myc-flag質粒（1皿轉入8μg質粒），轉染步驟參照lipo2000轉染protocol，轉染後6小時換液；
3.醯基化反應：轉染後24小時，將Palmitic Acid Alkyne（工作濃度100 μM）和TEAD抑制劑加入到細胞中，過夜，試驗組別設置如下：空白對照；陰性組（DMSO+ TEAD+ PAA-）；對照組（DMSO+ TEAD+ PAA+）；陽性對照（陽參藥物+ TEAD+ PAA+）；陰性對照組（陰參藥物+ TEAD+ PAA+）；加藥組（測試藥物+ TEAD+ PAA+）；
4.收蛋白：轉染後48h裂解細胞收蛋白（1皿細胞1mL RIPA裂解液），超聲（20%功率超4s停9s，5次），最大轉速離心10min，取其中90 μL做Input樣品，其餘進行IP。
5.IP和洗脫蛋白：利用FLAG標籤抗體磁珠進行IP，培養前磁珠用RIPA清洗，細胞裂解液用瓊脂糖beads預清洗培養常溫20min，磁珠用量40 μL每管(參考說明書用量），細胞裂解液與磁珠培養時間為常溫1h（thermo Beads)或2h (碧雲天Beads)。IP完後，用200 μL 3xFLAG肽段（150 μg/ml) 4℃洗脫磁珠2h；
6. Click chemistry：將步驟5中IP後洗脫的蛋白樣品進行第二部反應，首先調整蛋白樣品SDS濃度為1%，隨後加入Tris-(benzyltriazolylmethyl)amine (100 μM), CuSO4(1 mM) , Tris-carboxyethylphosphine(1 mM ), 和 azidobiotin (100 μM )。37℃反應30min，隨後加入10倍體積的丙酮進行終止反應，將樣品放入-20℃中1h以上沉澱蛋白，加入40 μL 2x loading buffer煮樣。
7.常規WesternBlot操作流程檢測樣品，最後用Streptavidin-HRP進行化學發光檢測棕櫚醯化水平。
實驗結果顯示，本發明的化合物對細胞水平TEAD1/2/3/4棕櫚醯化具有抑制作用。
測試例 9. 免疫共沉澱（ IP ）檢測 TEAD 抑制劑對 YAP/TEAD4 互作的影響
1.1個10cm 的293T，按1/3細胞鋪4塊6孔板的比例鋪所需數量的6孔板，第二天做轉染，以配製8個孔的轉染液用量為例：在800μL無血清DMEM+4ug YAP-Flag+ 4μg TEAD4，另一管在800μL 無血清DMEM+8μL Lipo 2000。將800μL 無血清DMEM+4ug YAP-Flag+ 4μg TEAD4，加到800μL 無血清DMEM+8μL Lipo 2000，立即混合，室溫放置20分鐘。取200μL混合後的Cocktail加入一個孔裡。
2.轉染後24小時，試驗組別設置如下：空白對照；陰性組（DMSO）；對照組（DMSO+ YAP-Flag/TEAD4）；陽性對照（陽參藥物+ YAP-Flag/TEAD4）；陰性對照組（陰參藥物+ YAP-Flag/TEAD4）；加藥組（測試藥物+ YAP-Flag/TEAD4）；
3.收蛋白：加藥後24h裂解細胞收蛋白（1皿細胞1ml RIPA裂解液），超聲（20%功率超4s停9s，5次），最大轉速離心10min，取其中90 μl做Input樣品，其餘進行IP。
4.IP和洗脫蛋白：利用FLAG標籤抗體磁珠進行IP，培養前磁珠用RIPA清洗，細胞裂解液用瓊脂糖beads預清洗培養常溫20min，磁珠用量40 μl每管(參考說明書用量），細胞裂解液與磁珠培養時間為常溫1h（thermo Beads)或2h (碧雲天Beads)。IP完後，用200 μl 3xFLAG肽段（150 μg/ml) 4℃洗脫磁珠2h；離心得到洗脫後的蛋白上清，進行後續的蛋白印跡實驗檢測TEAD4蛋白相對量。
本發明所述的所有化合物，包括本發明化合物及對照分子均以化學結構式為準。
無
無。
無。

Claims (23)

  1. 一種以下通式O所示化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物， 式O 其中， Ao環選自5-6員雜芳基、5-6員雜環基、苯基，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；較佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；更佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且Ao環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；進一步較佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）Ao環選自5員雜芳基時，所述Ao環任選地被Rx所取代， （2）Ao環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述Ao環任選地被Rm所取代； （2-2）所述Ao環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述Ao環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述Ao環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述Ao環任選地被Rz所取代； （3）Ao環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述Ao環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 最佳地，Ao環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 、 ， 所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）Ao環選自5員雜芳基時，所述Ao環任選地被Rx所取代， （2）Ao環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述Ao環任選地被Rm所取代； （2-2）所述Ao環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述Ao環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述Ao環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述Ao環任選地被Rz所取代； （3）Ao環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述Ao環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 其中，Rx選自C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基（較佳地，所述4-6員飽和雜環基包含1個選自N、O、S的雜原子）、-C(=O)NRaRb、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、-NRaC(=O)Rc，所述Rx任選地被1-2個選自Rn的取代基所取代；較佳地，Rx選自甲基、乙基、氧雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、呱啶基、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rc、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基； Rn選自C1-C6烷基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代、5-6員飽和雜環基（較佳地，所述5-6員飽和雜環基包含2個選自N、O、S的雜原子）、C1-C6烷氧基、羧基、羥基；較佳地，Rn選自甲基、乙基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代基、嗎啉基、甲氧基、羥基、羧基； Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；較佳地，Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、甲基、氰基、環丙基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代； 最佳地，Rx選自羥基、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基；較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、5-6員飽和雜環基；更佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、5-6員飽和雜環基，所述5-6員飽和雜環基含有1個雜原子；進一步較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、四氫吡咯基、呱啶基； 最佳地，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ； Rz選自C1-C6烷基、鹵素、 、 ；較佳地，Rz選自甲基、Br、 、 ； 或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環；或者較佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環，所述4-6員飽和雜環含有1個雜原子；或者更佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成環丁烷、環戊烷、環己烷、呱啶、四氫吡喃；或者最佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子； Rm為氧代基； 最佳地，Ao環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Bo環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基； 較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3、-OCF 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3、-F、 、 ； 進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為4-位單取代、5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代； 最佳地，Bo環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Co環選自 、5員雜芳環、6員部分不飽和雜環；較佳地，所述5員雜芳環選自 、 、 、 ；較佳地，所述6員部分不飽和雜環為 ； A 10、A 20、A 30、A 40獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N； L 0選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 0選自直接鍵、NH； Ro選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氧代基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基、被氨基取代的C1-C6烷基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個Ro，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更較佳地，Ro選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氧代基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個Ro，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；最佳地，Ro選自：氧代基、 、 、 、 、 、 、-OCH 3、-CH 3、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 2CH 3、 、 、-CF 3、-CHF 2、 、 、 、 、 、 、 ；或兩個Ro與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  2. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式O-1： 式O-1 其中， Ao環的定義與請求項1中Ao環的定義相同；Bo環的定義與請求項1中Bo環的定義相同；Co環的定義與請求項1中Co環的定義相同；L 0的定義與請求項1中L 0的定義相同； Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；較佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；或者較佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成部分不飽和C5-C6碳環或部分不飽和5-6員雜環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Ro 11、Ro 12和與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 或者所述式O化合物為以下式Oc： 式Oc 式Oc中，Aoc環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，Aoc環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Aoc環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ； Co環的定義與所述式O中Co環的定義相同；Ro的定義與所述式O中Ro的定義相同； 較佳地，所述式Oc化合物為以下式Occ： 式Occ Aocc環及其任選的取代基作為整體，其定義與所述式Oc中Aoc環及其任選的取代基作為整體的定義相同；A 10、A 20、A 30、A 40的定義與所述式O中A 10、A 20、A 30、A 40的定義相同；Ro的定義與所述式O中Ro的定義相同。
  3. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式I： 式I A1環的定義與請求項1中Ao環的定義相同；B1環的定義同請求項1中Bo環的定義；L 1的定義與請求項1中L 0的定義相同；A 1、A 2、A 3、A 4獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N；R 1的定義與請求項1中Ro的定義相同。
  4. 如請求項3所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述式I化合物為以下式Ic： 式Ic A 1c環及其任選的取代基作為整體，其定義與上述式Oc中Aoc環及其任選的取代基作為整體的定義相同；A 1、A 2、A 3、A 4獨立地選自：N、CH，其中最多3個為N；R 1的定義與所述式I中R 1的定義相同； 或者，所述化合物為以下式I-1： 式I-1 A11環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 ，所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A11環選自5員雜芳基時，所述A11環任選地被Rx所取代， （2）A11環選自5員不飽和雜環基時，所述A11環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Ry為甲基；Rz選自鹵素（較佳Br）；Rm為氧代基； 較佳地，A11環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； B11環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基，1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氨基； 較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、C3-C4環烷基，1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、氨基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3；最佳地，B11環選自： 、 ； R 11選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基；更佳地，R 11選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、鹵素、氰基；進一步較佳地，R 11選自： 、 、-CH 3、-F、-Cl、-CN；更進一步較佳地，R 11位於環 上的位置選自：1-位、2-位、3位、4-位； 較佳地，所述式I-1化合物為以下式I-1c： 式I-1c A 11c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 11c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 11c環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ；R 11的定義與所述式I-1中R 11的定義相同。
  5. 如請求項3所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式I-2： 式I-2 A12環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 ，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A12環選自5員雜芳基時，所述A12環任選地被Rx所取代， （2）A12環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A12環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A12環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A12環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A12環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A12環任選地被Rz所取代； （3）A12環選自 、 、 時，所述A12環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 其中，Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ；Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自甲基、 、 ；或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；Rm為氧代基；最佳地，A12環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； B12環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基；較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；最佳地，B12環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 12選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 12，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 12選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 12，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；進一步較佳地，R 12選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 ；或兩個R 12與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 更進一步較佳地，R 12位於環上的位置選自：A 12-位、A 32-位、A 22-位；A 12、A 22、A 32、A 42獨立地選自：N、CH，且其中只有1個為N，其餘為CH； 較佳地，所述式I-2化合物為以下式I-2c： 式I-2c A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 較佳地，A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A 12c環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ；A 12、A 22、A 32、A 42的定義與上述式I-2中A 12、A 22、A 32、A 42的定義相同；R 12的定義與上述式I-2中R 12的定義相同。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為式I-1-1： 式I-1-1， 其中，A111環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A111環選自5員雜芳基時，所述A111環任選地被Rx所取代， （2）A111環選自5員不飽和雜環基時，所述A111環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Rm和Ry所取代； 其中， Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；Ry選自甲基、-CHF2、-CF3、 、-CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自鹵素（較佳Br）；Rm為氧代基； 較佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；進一步較佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，A111環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ； B111環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3； 最佳地，B111環選自： 、 ，較佳為 。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為式I-1-2： 式I-1-2 其中，A112環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 ，所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A112環選自5員雜芳基時，所述A112環任選地被Rx所取代， （2）A112環選自5員不飽和雜環基時，所述A112環任選地被Rm或Rz所取代，或者任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Rx選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自鹵素（較佳Br），Rm為氧代基； 較佳地，A112環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； B112環選自： ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素；較佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-OCF 3；最佳地，B112環為： ； R 112選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基；更佳地，R 112選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、鹵素、氰基；進一步較佳地，R 112選自： 、 、-CH 3、-CH 2CH 3、CF 3、-F、-Cl、-CN； 更進一步較佳地，R 112位於環 上的位置選自：1-位、2-位、3-位、4-位； 較佳地，上述式I-1-2為 式I-1-2c， 其中，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ； R 112的定義與上述式I-1-2中R 112的定義相同； 或者，所述化合物為以下式I-2-1： 式I-2-1 其中， A121環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A121環選自5員雜芳基時，所述A121環任選地被Rx所取代， （2）A121環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A121環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A121環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A121環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A121環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A121環任選地被Rz所取代； 其中， Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ; Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ； Rz選自甲基、 ； 或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；Rm為氧代基； 最佳地，A121環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； B121環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基；較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； 最佳地，B121環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 121選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 121，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 121選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 121，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；進一步較佳地，R 121選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 ；或兩個R 121與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；更進一步較佳地，R 121位於環上的位置選自：1-位、3-位、2-位，較佳3-位、2-位； 較佳地，所述化合物為以下式I-1-2c： 式I-1-2c， 其中，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 112c環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ； R 112的定義與上述式I-1-2中R 112的定義相同。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式I-2-2、式I-2-3、式I-2-4或式I-2-5： 式I-2-2 其中，A122環選自 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A122環選自 、 、 、 、 ； B122環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B122環為 ； 式I-2-3 A123環選自 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A123環選自 、 、 、 、 ； B123環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B123環為 ； 式I-2-4 其中，A124環選自： 、 、 、 、 ，且所述 任選地被Rm所取代或者任選地被Ry和Rm所取代，所述 、 、 任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 其中，Ry為甲基；Rz選自 ；Rm為氧代基； 較佳地，A124環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A124環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 ； B124環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B124環為 ； 式I-2-5 其中，A125環的定義與請求項5中A12環的定義相同；A 125、A 225、A 325、A 425獨立地選自：N、CH，且其中只有1個為N，其餘為CH；較佳地，A 125、A 225、A 325為CH，A 425為N；R 125的定義與請求項5中R 12的定義相同； B125環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；較佳地，B125環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；更佳地，B125環選自： 、 、 ；最佳地，B125環為 。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式I-3： 式I-3 其中， A13環選自5-6員雜芳基、5-6員雜環基、苯基，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；更佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、6員飽和雜環基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且A13環任選地被1-3個選自Rx、Ry、Rz、Rm的取代基所取代；進一步較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基，所述5員雜芳基包含2-4個選自N、O、S的雜原子，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A13環選自5員雜芳基時，所述A13環任選地被Rx所取代， （2）A13環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A13環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A13環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A13環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A13環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A13環任選地被Rz所取代； （3）A13環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述A13環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 更進一步較佳地，A13環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基、 、 、 、 ， 所述5員雜芳基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（3）中任意一項： （1）A13環選自5員雜芳基時，所述A13環任選地被Rx所取代， （2）A13環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A13環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A13環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A13環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A13環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A13環任選地被Rz所取代； （3）A13環選自硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、苯基、吡啶基時，所述A13環任選地被1-2個選自Rz和Rm的取代基所取代； 其中，Rx選自C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基（較佳地，所述4-6員飽和雜環基包含1個選自N、O、S的雜原子）、-C(=O)NRaRb、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、-NRaC(=O)Rc，所述Rx任選地被1-2個選自Rn的取代基所取代；較佳地，Rx選自甲基、乙基、氧雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、呱啶基、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rc、-S(=O) 2NRaRb、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基； Rn選自C1-C6烷基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代、5-6員飽和雜環基（較佳地，所述5-6員飽和雜環基包含2個選自N、O、S的雜原子）、C1-C6烷氧基、羧基、羥基；較佳地，Rn選自甲基、乙基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、氧代基、嗎啉基、甲氧基、羥基、羧基； Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代；較佳地，Ra、Rb、Rc各自獨立地選自H、甲基、氰基、環丙基，或者Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起，形成氮雜環丁烷，且所述氮雜環丁烷任選地被羥基所取代； 最佳地，Rx選自羥基、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、4-6員飽和雜環基；較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基、5-6員飽和雜環基；更佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、5-6員飽和雜環基，所述5-6員飽和雜環基含有1個雜原子；進一步較佳地，Ry選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 、四氫吡咯基、呱啶基；最佳地，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ； Rz選自C1-C6烷基、鹵素、 、 ；較佳地，Rz選自甲基、Br、 、 ； 或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環；或者較佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成4-6員飽和碳環、4-6員飽和雜環，所述4-6員飽和雜環含有1個雜原子；或者更佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成環丁烷、環戊烷、環己烷、呱啶、四氫吡喃；或者最佳地，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子； Rm為氧代基； 再進一步較佳地，A13環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；再更進一步較佳地，A13環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3；Rm為氧代基； 最佳地，A13環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A 13環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A 13環及其任選的取代基作為整體，為 、 、 、 、 ； B13環選自： 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；較佳地，上述 、 、 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，上述 、 、 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、 、 ； 最佳地，B13環選自： 、 、 、 、 、 ； L 13選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 13選自直接鍵、NH； R 13選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的5-6員飽和雜環基（較佳被C1-C3烷基取代的6員飽和雜環基）；或兩個R 13，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 13選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的呱嗪基；或兩個R 13，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代； 進一步較佳地，R 13選自：-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、-F、-Cl、-CN、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、 、 、 、 ；或兩個R 13與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 更進一步較佳地，R 13位於環上的位置選自：A 23位、A 33位； A 13、A 23、A 33、A 43獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 13、A 23、A 33、A 43選自以下組合： 1）A 13、A 43都為N，A 23、A 33都為CH； 2）A 33、A 43都為N，A 13、A 23都為CH； 3）A 23、A 43都為N，A 13、A 33都為CH。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式I-3-1、式I-3-2或者式I-3-3： 式I-3-1， 其中，A131環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3 、-CH 2CH 2OH；Rm為氧代基； 較佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A131環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B131環選自： 、 、 ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3、 、 ；進一步更佳地，B131環為 、 、 、 、 、 ； L 131選自直接鍵、NH、O、S；較佳地，L 131選自直接鍵、NH；A 131、A 231、A 331、A 431獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 131、A 231、A 331、A 431選自以下組合： 1）A 131、A 431都為N，A 231、A 331都為CH； 2）A 331、A 431都為N，A 131、A 231都為CH； 3）A 231、A 431都為N，A 131、A 331都為CH； 式I-3-1c， 其中，A131c環定義與上述式I-3-1中A131環定義相同； A 131、A 231、A 331、A 431定義與上述式I-3-1中A 131、A 231、A 331、A 431的定義相同； 式I-3-2， 其中，A132環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代；其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、-CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3 、-CH 2CH 2OH；Rm為氧代基； 較佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A132環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B132環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基選自為-CF 3；進一步更佳地，B132環為 ； R 132選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的6員飽和雜環基；或兩個R 132，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 132選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、氨基、被氨基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、被C1-C3烷基取代的呱嗪基；或兩個R 132，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代； 進一步較佳地，R 132選自：-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、-F、-Cl、-CN、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、 、 、 、 ；或兩個R 132與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 更進一步較佳地，R 132位於環上的位置選自：A 232位、A 332位；A 132、A 232、A 332、A 432獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 132、A 232、A 332、A 432選自以下組合：A 132、A 432都為N，A 232、A 332都為CH； 較佳地，所述式I-3-2為 式I-3-2c， 其中，A132c環的定義與上述式I-3-2中A132環的定義相同；R 132的定義與上述式I-3-2中R 132的定義相同；A 132、A 232、A 332、A 432的定義與上述式I-3-2中A 132、A 232、A 332、A 432的定義相同； 式I-3-3 其中，A133環的定義與請求項9中A13環的定義相同；B133環的定義與請求項9中B13環的定義相同；R 133的定義與請求項9中R 13的定義相同；或者，所述化合物為以下式I-3-4： 式I-3-4 其中， A134環的定義與請求項9中A13環的定義相同；較佳地，A134環及其任選的取代基作為整體，選自 、 、 、 、 、 、 、 ； 更佳地，A134環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B134環的定義與請求項9中B13環的定義相同；較佳地，B134環選自： ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；進一步較佳地，上述 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、 、 ；更進一步較佳地，B134環選自： 、 、 ；最佳地，B134環為 ； R 134的定義與請求項9中R 13的定義相同；較佳地，兩個R 134，與它們相連的原子共同形成5員雜芳環； 更佳地，或兩個R 134與它們相連的原子共同形成： 或 ； 或者，所述化合物為以下式I-3-5： 式I-3-5 其中， A135環的定義與請求項9中A13環的定義相同； B135環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；較佳地，上述 任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；且上述 ，其上的取代基的取代位置為：5-位單取代；更佳地，B135環選自： 、 、 ；最佳地，B135環為 ； R 135的定義與請求項9中R 13的定義相同； A 135、A 235、A 335、A 435獨立地選自：N、CH，且其中只有2個為N，其餘為CH；較佳地，A 135、A 235、A 335、A 435選自以下組合： 1）A 135、A 435都為N，A 235、A 335都為CH； 2）A 335、A 435都為N，A 135、A 235都為CH； 3）A 235、A 435都為N，A 135、A 335都為CH； 或者，所述化合物為以下式I-4： 式I-4 其中， Y 14選自N、CH； A14環選自5員雜芳基、5員不飽和雜環基，所述5員雜芳基選自 、 ，所述5員不飽和雜環基選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，且滿足以下條件（1）-（2）中任意一項： （1）A14環選自5員雜芳基時，所述A14環任選地被Rx所取代； （2）A14環選自5員不飽和雜環基時，滿足以下條件（2-1）~（2-5）中任意一項： （2-1）所述A14環任選地被Rm所取代； （2-2）所述A14環任選地被Ry、Rz和Rm所取代； （2-3）所述A14環任選地被Ry和Rm所取代； （2-4）所述A14環任選地被2個Rm所取代； （2-5）所述A14環任選地被Rz所取代； 其中， Rx選自羥基、 、 、 、 、 、 ; Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、D 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 ；Rz選自甲基、 ； 或者，Ry、Rz以及和它們共同相連的碳原子一起，形成 ，其中，1’號碳原子為與Ry和Rz共同相連的碳原子；Rm為氧代基； 最佳地，A14環及其任選的取代基作為整體，選自以下： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； B14環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、C3-C4環烷基； 較佳地，上述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：五氟化硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基； 更佳地，上述 任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-Cl、-SF 5、-CH 3、-F、-OCH 3、 、 ；或者上述 、 、 、 、 、 、 、 、 ，任選地被1-2個取代基取代，所述取代基選自：-CF 3、-CH 3；進一步較佳地，上述 ，其上的取代基的取代位置為：2-位單取代、3-位單取代、5-位單取代、4-、5-位雙取代、5-、6-位雙取代、2-、5-位雙取代、3-、5-位雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為3-位單取代、5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為6-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位或6位單取代或雙取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代；上述 ，其上的取代基的取代位置為5-位單取代； 最佳地，B14環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 14選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、C1-C5雜芳基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、被5-6員雜芳基取代的C1-C6烷氧基、C3-C5雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、5-6員雜環基；其中C3-C5雜環基被C1-C3烷基任意取代，C6-C10芳基被1-6個鹵素任意取代，5-6員雜環基被C1-C3烷基或羥基任意取代；或兩個R 14，與它們相連的原子共同形成C6-C10芳環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5-6員雜芳環各自任選地被1-6個選自鹵素和氘的基團所取代；更佳地，R 14選自：N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基磺醯基、N上被1-2個C1-C6烷基取代的氨基甲醯基、吡啶基C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、C3雜環基氧基、羧基（-COOH）、酯基（-CO-O-C1-C6烷基）、羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被氨基取代的C1-C6烷基、被氰基取代的C1-C6烷基、鹵素、氰基、C2-C6烯基、被苯基取代的C1-C6烷基、四氫吡咯基、呱嗪基，其中C3雜環基被C1-C3烷基任意取代，四氫吡咯基被羥基任意取代，呱嗪基被C1-C3烷基任意取代；或兩個R 14，與它們相連的原子共同形成苯環、部分不飽和C5-C6碳環、部分不飽和5-6員雜環或5員雜芳環，其中部分不飽和C5-C6碳環和部分不飽和5-6員雜環各自任選地被1-6個選自鹵素（較佳-F）和氘的基團所取代；進一步較佳地，R 14選自： 、 、 、 、 、 、 、-OH、-NH 2、-COOH、-COOCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、 、 、-F、-Cl、-CN、-CHF 2、-CF 3、 、 、 、 、 、 、 ；或兩個R 14與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  11. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式II： 式II 其中，A2環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A2環選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A2環選自 、 、 、 、 ； R 2選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；較佳地，R 2選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，R 2為-CF 3； 進一步更佳地，R 2所在位置為： 5-位單取代； 或者，所述化合物為以下式III： 式III 其中，A3環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A3環選自 、 、 、 、 、 、 ；更佳地，A3環選自 、 、 、 、 ； R 3選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C4環烷基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素、氨基；較佳地，R 3選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，R 3為-CF 3；進一步更佳地，R 3所在位置為： 5-位單取代。
  12. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式IV： 式IV 其中，A4環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基； 較佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A4環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B4環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B4環為 ； C4環選自 、 、 、 ； R 4選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 4選自：C1-C6烷基；或兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，兩個R 4，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，兩個R 4，與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 。
  13. 如請求項10所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式IV-1： 式IV-1 其中，A41環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基； 較佳地，A41環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A41環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A41環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B41環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B41環為 ； A 41選自：O、S； 或者，所述化合物為以下式IV-2， 式IV-2 其中，A42環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基； 較佳地，A42環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A42環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A42環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B42環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B42環為 ； R 421、R 422各自獨立地選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 421、R 422各自獨立地選自：C1-C6烷基；或R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，R 421和R 422，與它們相連的原子共同形成： 、 、 ； 或者，所述化合物為以下式IV-3， 式IV-3 其中，A43環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基； 較佳地，A43環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A43環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A43環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B43環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B43環為 ； R 431、R 432各自獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；較佳地，R 431、R 432各自獨立地選自：氫、C1-C6烷基；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環或5-6員雜芳環；更佳地，R 431、R 432為氫；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成5-6員雜環；最佳地，R 431、R 432為氫；或R 431和R 432，與它們相連的原子共同形成： 、 、 、 。
  14. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式V： 式V 其中，A5環選自： 、 ，且所述 、 任選地被Rm所取代，或任選地被Ry和Rm所取代； 其中，Ry選自甲基、-CHF 2、-CF 3、CD 3、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；Rm為氧代基； 較佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 、 、 ； 最佳地，A5環及其任選的取代基作為整體，選自： 、 、 、 、 ； B5環選自： ，其任選地被1個取代基取代，所述取代基選自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、鹵素；較佳地，所述取代基選自：1-6個鹵素取代的C1-C6烷基；更佳地，所述取代基為-CF 3；進一步更佳地，B5環為 ；R 5選自：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、氨基；較佳地，R 5選自C1-C6烷基；更佳地，R 5為-CH 3。
  15. 如請求項1所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物為以下式VI： 式VI 其中， R 6’選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-6個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-6個氘取代的C1-C6烷基、被C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、被 取代的C1-C6烷基；較佳地，R 6’選自C1-C6烷基、被羥基取代的C1-C6烷基、被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基、被1-3個氘取代的C1-C6烷基、被環丙基取代的C1-C6烷基、被苯基取代的C1-C6烷基、 ；更佳地，R 6’選自甲基、-CHF 2、-CF 3、 、-CH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 ；最佳地，R 6’為甲基； B6環的定義與請求項1中Bo環的定義相同；或者，B6環的定義與請求項4中B11環的定義相同；或者，B6環的定義與請求項5中B12環的定義相同；或者，B6環的定義與請求項9中B13環的定義相同；或者，B6環的定義與請求項10中B14環的定義相同；或者，B6環的定義與請求項12中B4環的定義相同； C6環的定義與請求項1中Co環的定義相同；或者，C6環的定義與請求項15中C4環的定義相同； R 6的定義與請求項1中Ro的定義相同；或者，R 6的定義與請求項4中R 11的定義相同；或者，R 6的定義與請求項5中R 12的定義相同；或者，R 6的定義與請求項9中R 13的定義相同；或者，R 6的定義與請求項10中R 14的定義相同；或者，R 6的定義與請求項12中R 4的定義相同； 或者化合物為以下式Ox： 式Ox 其中， Aox環選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；較佳地，Aox環選自： 、 、 、 、 、 、 ；最佳地，Aox環為 、 、 、 、 ；Y選自CH、N；Rx的定義與上述式I-2-1中R 121的定義相同；或者，Rx的定義與上述式I-3-2中R 132的定義相同；較佳地，Rx位於環上的位置選自：2-位單取代，3-位單取代，或2-、3-位雙取代。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物，其中，所述化合物選自以下： 編號 結構式 編號 結構式 編號 結構式 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307            
    。
  17. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至16中任一項所述之化合物，或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；任選地，還包含藥學上可接受的輔料。
  18. 一種如請求項1至16中任一項所述之化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或如請求項17所述之藥物組合物在製備治療癌症、抑制癌症進展、治療與TEAD表達增加相關的疾病或病症、治療與TEAD活性增加相關的疾病或病症、治療與Hippo通路相關的疾病或病症、具有與TEAD結合並阻斷YAP/TEAD之間的相互作用的活性的藥物的用途，所述Hippo通路被抑制將有益於所述疾病或病症。
  19. 如請求項18所述之用途，其中，所述癌症與TEAD過表達相關或TEAD活性增加相關， 和/或所述疾病或病症是細胞增殖增殖性病症，較佳地，所述細胞增殖性疾病是癌症，更佳地，所述癌症是YAP局限於癌症的細胞核中的癌症；較佳地，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌； 和/或所述TEAD過表達或TEAD活性增加是TEAD1過表達或TEAD1活性增加；TEAD2過表達或TEAD2活性增加；TEAD3過表達或TEAD3活性增加；或TEAD4過表達或TEAD4活性增加；或其任意組合。
  20. 一種如請求項1至16中任一項所述之化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或如請求項17所述之藥物組合物在製備治療疾病或病症的藥物的用途，所述疾病或病症與TEAD發生相互作用的蛋白相關。
  21. 如請求項20所述之用途，其中，與TEAD發生相互作用的蛋白相關的所述疾病或病症選自癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、或神經退行性疾病； 較佳地，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌。
  22. 一種如請求項1至16中任一項所述之化合物、或所述化合物的互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其消旋體、其前藥、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的溶劑合物、其水合物、其酯、其同位素、或其代謝產物；或如請求項17所述之藥物組合物在治療疾病或病症的用途，所述疾病或病症與TEAD發生相互作用的蛋白相關。
  23. 如請求項22所述之用途，其中，與TEAD發生相互作用的蛋白相關的所述疾病或病症選自癌症、代謝性疾病、炎症性疾病、或神經退行性疾病； 較佳地，所述癌症選自乳腺癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、舌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、間皮瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、膀胱癌、直腸癌、淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、上呼吸消化道癌、結直腸癌、尿路癌或結腸癌；較佳地，所述癌症選自腦癌、食道癌、腎癌、間皮瘤、肝癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌或前列腺癌；更佳地，每種癌症獨立地選自腺癌、鱗狀細胞癌、混合腺鱗癌、未分化癌；進一步較佳地，所述腦癌包括但不限於腦膠質瘤；頭頸癌包括但不限於頭頸鱗狀細胞癌；肺癌包括但不限於肺腺癌、肺腺鱗癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、肺乳頭狀腺癌或非小細胞肺癌；胃癌包括但不限於胃腺癌；乳腺癌包括但不限於導管乳腺癌、乳腺癌或HR+乳腺癌；前列腺癌包括但不限於前列腺腺癌、前列腺鱗狀細胞癌、或前列腺腺鱗癌。
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