CN117756855A - 具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用 - Google Patents

具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用。本申请中提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，通过靶向TEAD棕榈酰口袋，进而有效抑制/阻断YAP‑TEAD结合，抑制/阻断YAP‑TEAD的转录功能，从而实现预防和/或治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病。

Description

具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用
技术领域
本发明涉及化学药物领域，特别涉及一类具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用。
背景技术
Hippo信号通路在胚胎发育、细胞增殖、伤口愈合、组织再生和内稳态等方面起到关键调控作用，其功能紊乱是多种疾病发生、进展的驱动因素之一。Hippo信号通路主要包括细胞质中的激酶模块和细胞核中的转录模块，其中YAP/TAZ作为联系二者的纽带，通过自身磷酸化状态控制Hippo信号的开启和关闭：当YAP/TAZ被激酶模块的LATS1/2磷酸化时，它们滞留在细胞质中并被蛋白酶体降解(Hippo-off)；当YAP/TAZ去磷酸化时，它们会转运入细胞核内，作为转录共激活因子与转录因子TEAD家族结合，大大提高TEAD的转录活性，引出促进增殖等效应(Hippo-on)。由于Hippo信号通路激酶模块是负调控转录输出的，传统小分子激酶抑制剂策略从理论上无法抑制这一过程，而是相反，因此不适合作为药物靶点。目前已有研究发现一些小分子化合物能够阻断Hippo信号输出，然而大多存在机制不明确、生物活性和药代动力学性质欠佳等问题。究其原因，是该通路上缺少可成药的靶标和理想的小分子结合位点。
为解决上述问题，发明人在研究中发现Hippo信号通路是发现转录模块中转录因子TEAD家族在其YAP结合域上具有一个保守的半胱氨酸S-棕榈酰化修饰，并且与通常的蛋白脂酰化修饰不同，该棕榈酰的十五碳脂肪长链不是暴露在蛋白外部以参与蛋白的膜定位或转运，而是深埋在TEAD的一个中心口袋里。功能上，此棕榈酰化修饰可能起到稳定化TEAD蛋白的作用，对YAP-TEAD相互作用以及TEAD转录活性也有影响。最重要的是，这一棕榈酰口袋具有一管状疏水腔和一亲水的分支口袋，非常适合作为小分子药物的结合位置；而且TEAD棕榈酰化的残基是一保守的半胱氨酸，还可被用来设计共价抑制剂。
YAP的不可成药性一直是小分子药物研究中的难点。TEAD棕榈酰口袋的发现给利用小分子干预YAP-TEAD信号轴打开了机会之门，即可以通过小分子结合转录因子TEAD的棕榈酰口袋，破坏YAP-TEAD的结合，可以达到抑制其转录活性的目的。因此，临床上亟需开发YAP-TEAD抑制剂药物来治疗与Hippo信号通路紊乱、YAP1过度活化的引起的疾病和解决现有疾病治疗药物存在的耐药和复发问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有多取代磷酰化芳基结构的小分子化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
本发明的另一目的在于提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药的用途。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
其中，Z为-CH2-、-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-，各n独立地为0至3的整数；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
或者，R1与R2键合形成4至6元环或至少一个氢被R1-1取代的4至6元环，其中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的C1-6烷基、5或6元单环杂芳基；
环A为其中，X1为CH或N，X2为CH或N；
环B为5至10元杂芳基、至少一个氢被取代的5至10元杂芳基、5至10元杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的5至10元杂芳酮基，
其中，L为无、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、或-SO2-；
各R3独立地为羟基、氰基C1-6烷基、至少一个氢被R3-1取代的C1-6烷基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、3至6元杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢被R3-1取代的5或6元单环杂芳基；
各R3-1独立地为羟基、至少一个氢被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素；
环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、3至7元单环烷基、至少一个氢被R4取代3至7元单环烷基、C5-12桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、8至10元苯并环烷基、至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基；
各R4独立地为C1-4烷基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基、卤素、3至6元环烷基、C1-4烷氧基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基巯基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基巯基、卤素取代的巯基。
在一些优选的方案中，通式(Ⅰ)所示结构为通式(Ⅰ’)：
其中，X1为CH或N，X2为CH或N。
在一些优选的方案中，X1和X2不同时为N。
在一些优选的方案中，各R1独立地为甲基、乙基、至少一个氢原子被R1-1取代的甲基、至少一个氢原子被R1-1取代的乙基、乙烯基、1-丙烯基、2丙烯基。
在一些优选的方案中，各R2独立地为甲基、乙基、至少一个氢原子被R1-1取代的甲基、至少一个氢原子被R1-1取代的乙基、乙烯基、1-丙烯基、2丙烯基。
在一些优选的方案中，R1-1为氨基、羟基或5或6元含氮单环杂芳基；
在一些优选的方案中，R1与R2相互键合形成4至6元环，或者R1与R2相互键合形成至少一个氢被R1-1取代的4至6元环。
在一些优选的方案中，R1与R2相互键合形成4至6元环，或者R1与R2相互键合形成至少一个氢被R1-1取代的4至6元环；所述4至6元环不包含或包含1个、2个、或3个其它的选自N、O或S的杂原子(除R1与R2共同连接的P原子外)。
在一些优选的方案中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、5或6元含氮单环杂芳基。
在一些优选的方案中，环A为
在一些优选的方案中，环B为5元含氮单环杂芳基、6元含氮单环杂芳基、至少一个氢被取代的5元含氮单环杂芳基、至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳基、8至10元含氮稠环杂芳基、至少一个氢被/>取代的8至10元含氮稠环杂芳基、5元含氮单环杂芳酮基、6元含氮单环杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的5元含氮单环杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳酮基。
在一些优选的方案中，环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、4至6元单环烷基、至少一个氢被R4取代的4至6元单环烷基、C5-8桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、8至10元苯并环烷基、至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基。
在一些优选的方案中，所述环B中，所述5或6元含氮单环杂芳基为
在一些优选的方案中，所述环B中，所述至少一个氢被取代的5元含氮单环杂芳基为/>
在一些优选的方案中，所述环B中，所述至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳基为/>
在一些优选的方案中，所述环B中，所述8至10元含氮单环杂芳基为
在一些优选的方案中，所述环B中，所述至少一个氢被取代的8至10元含氮单环杂芳基为
在一些优选的方案中，所述环B中，所述6元含氮单环杂芳酮基为吡啶酮基。
在一些优选的方案中，所述6元含氮单环杂芳酮基为
在一些优选的方案中，所述至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳酮基为至少一个氢被/>取代的吡啶酮基。
在一些优选的方案中，所述至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳酮基为在一些优选的方案中，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的苯基为/>
在一些优选的方案中，所述环C中，所述4至6元单环烷基为环基烷基、环戊烷基或环丁烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述一个氢被R4取代的4至6元单环烷基为
在一些优选的方案中，所述环C中，所述C5-8桥双环烷基为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基为一个氢被R4取代的双环[1.1.1]戊烷基或一个氢被R4取代的双环[2.2.2]辛烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述C10-20桥三环烷基为金刚烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基为一个氢被R4取代的金刚烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述8至10元苯并环烷基为苯并环戊烷基、苯并环丁烷基或苯并环己烷基。
在一些优选的方案中，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基为至少一个氢被R4取代的苯并环戊烷基、至少一个氢被R4取代的苯并环丁烷基或至少一个氢被R4取代的苯并环己烷基。
在一些优选的方案中，各R3独立地为羟基、氰基、C1-4烷基、至少一个氢被R3-1取代的C1-4烷基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、3至6元氮杂环烷基、3至6元氧杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元氮杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元氧杂环烷基、6元含氮单环杂芳基、至少一个氢被R3-1取代的6元含氮单环杂芳基。
在一些优选的方案中，各R3独立地为羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、至少一个氢被R3-1取代的甲基、至少一个氢被R3-1取代的乙基、至少一个氢被R3-1取代的正丙基、至少一个氢被R3-1取代的异丙基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、
在一些优选的方案中，各R3-1独立地为羟基、至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取代的正丙基、至少一个氢被羟基取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、碘；
在一些优选的方案中，各R4独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、至少一个氢被氟取代的甲基、至少一个氢被氟取代的乙基、至少一个氢被氟取代的正丙基、至少一个氢被氟取代的异丙基、氟、氯、溴、碘、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、六氟乙氧基、甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、异丙基巯基、至少一个氢被氟取代的甲基巯基或至少一个氢被氟取代的乙基巯基、卤素取代的巯基(优选为氟取代的巯基，更优选为五氟巯基)。
在一些优选的方案中，所述化合物选自以下任一种，
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自以下的一种或多种用途：
(i)与TEAD结合；优选与TEAD棕榈酰口袋结合；
(ii)抑制TEAD转录水平；
(iii)抑制/阻断YAP-TEAD结合；
(iv)调节Hippo信号通路；和
(v)治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于：
(i)与TEAD结合；优选与TEAD棕榈酰口袋结合；
(ii)抑制TEAD转录水平；
(iii)抑制/阻断YAP-TEAD结合；
(iv)调节Hippo信号通路；
(v)治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病；和/或
(vi)制备治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的药物。
本发明的第五方面提供了一种治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的方法，所述方法包括步骤：
向受试对象施用本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或
向受试对象施用本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
(1)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，通过靶向TEAD棕榈酰口袋，进而有效抑制/阻断YAP-TEAD结合，抑制/阻断YAP-TEAD转录功能，从而实现预防和/或治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病；
(2)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，与TEAD蛋白亲和力强；
(3)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，具有出色的代谢稳定性和药物代谢动力学特性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
图1是本发明实施例中化合物68与TEAD1蛋白孵育后的质谱图；
图2是本发明实施例中化合物68与TEAD4蛋白孵育后的质谱图；
图3a是本发明实施例中化合物8的体外肝微粒体稳定性实验结果图，其中小鼠半衰期75.4min，人半衰期118min，大鼠半衰期157min，犬半衰期177min；
图3b是本发明实施例中化合物1的体外肝微粒体稳定性实验结果图，其中小鼠半衰期93.8min，人半衰期359min；
图3c是本发明实施例中化合物9的体外肝微粒体稳定性实验结果图,小鼠半衰期85.6min，人半衰期29.3min；
图3d是本发明实施例中化合物10的体外肝微粒体稳定性实验结果图,小鼠半衰期105min，人半衰期50.8min；
图3e是本发明实施例中化合物17的体外肝微粒体稳定性实验结果图,小鼠半衰期33.9min，大鼠半衰期48.0min，犬半衰期141min，人半衰期107min；
图3f是本发明实施例中化合物64的体外肝微粒体稳定性实验结果图，左图为小鼠，小鼠半衰期>186min，右图为人，人半衰期>186min；
图3g是本发明实施例中化合物28的体外肝微粒体稳定性实验结果图，左图为小鼠，小鼠半衰期>186min，右图为人，人半衰期>186min；
图3h是本发明实施例中化合物68的体外肝微粒体稳定性实验结果图，左图为小鼠，小鼠半衰期>186min，右图为人，人半衰期>186min；
图4a是本发明实施例中化合物17的小鼠灌胃给药(10.0mg/kg)和注射给药(1.0mg/kg)后平均血药浓度图；
图4b是本发明实施例中化合物64的小鼠灌胃给药(10.0mg/kg)和注射给药(1.0mg/kg)后平均血药浓度图；
图4c是本发明实施例中化合物64的小鼠小鼠灌胃给药(10.0mg/kg)和注射给药(1.0mg/kg)后平均血药浓度半对数图；
图5是本发明实施例中化合物竞争性巯基结合实验示意图；
图6a是本发明实施例中化合物17的SD在大鼠平均血药浓度图；
图6b是本发明实施例中化合物17的SD在大鼠平均血药浓度半对数图。
具体实施方式
本发明中，提供了一类具有磷酰化芳基结构的小分子化合物，优选为具有多取代磷酰化芳基结构的小分子化合物，该化合物可通过与TEAD棕榈酰口袋结合，进而抑制/阻断YAP-TEAD结合，抑制/阻断YAP-TEAD转录功能，阻断Hippo信号通路的转录活性，有望治疗Hippo信号通路紊乱、YAP1过度活化的疾病和逆转现有疾病治疗药物存在的耐药和复发问题。
化合物
一方面，本发明的实施方式中提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
其中，
Z为-CH2-、-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-，各n独立地为0至3的整数；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
或者，R1与R2键合形成4至6元环或至少一个氢被R1-1取代的4至6元环，其中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的C1-6烷基、5或6元单环杂芳基；
环A为其中，X1为CH或N，X2为CH或N；
环B为5至10元杂芳基、至少一个氢被取代的5至10元杂芳基，
其中，L为无、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、或-SO2-；
各R3独立地为羟基、氰基C1-6烷基、至少一个氢被R3-1取代的C1-6烷基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、3至6元杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢被R3-1取代的5或6元单环杂芳基；
各R3-1独立地为羟基、至少一个氢被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素；
环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、3至7元单环烷基、至少一个氢被R4取代3至7元单环烷基、C5-12桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、8至10元苯并环烷基、至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基；
各R4独立地为C1-4烷基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基、卤素、3至6元环烷基、C1-4烷氧基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基巯基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基巯基、巯基或卤素取代的巯基。
R1和R2
本发明优选的实施方式中，R1为C1-4烷基、更优选为甲基或乙基，例如甲基；
R2为C1-4烷基、更优选为甲基或乙基，例如甲基。
本发明优选的实施方式中，R1为C2-4烯基、更优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基，例如乙烯基；
R2为C2-4烯基、更优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基，例如乙烯基。
本发明另一些优选的实施方式中，R1与R2键合形成4至6元环或至少一个氢被R1-1取代的4至6元环，其中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的C1-6烷基、5或6元单环杂芳基。
本发明另一些优选的实施方式中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、5或6元含氮单环杂芳基(例如吡啶基)。
本发明优选的实施方式中，R1为一个氢原子被R1-1取代的C1-4烷基，其中R1-1为氨基、羟基或5或6元含氮单环杂芳基。更优选地R1为一个氢原子被R1-1取代的甲基或一个氢原子被R1-1取代的乙基，其中R1-1为氨基、羟基或6元含氮单环杂芳基。更优选地，R1为一个氢原子被R1-1取代的甲基或一个氢原子被R1-1取代的乙基，其中各R1-1独立地为氨基、羟基或吡啶基。例如
本发明优选的实施方式中，R2为一个氢原子被R1-1取代的C1-4烷基，其中，R1-1为氨基、羟基或5或6元含氮单环杂芳基。更优选地，R2为一个氢原子被R1-1取代的甲基或一个氢原子被R1-1取代的乙基，其中R1-1为氨基、羟基或6元含氮单环杂芳基。更优选地，R1为一个氢原子被R1-1取代的甲基或一个氢原子被R1-1取代的乙基，其中各R1-1独立地为氨基、羟基或吡啶基。例如
本发明优选的实施方式中，R1与R2相互键合形成4至6元环。更优选地，当R1为乙基、R2为时，R1与R2相互键合形成/>
本发明优选的实施方式中，R1与R2相互键合形成至少一个氢被羟基取代的4至6元环。例如，当R1为R2为甲基时，R1的β位的碳与R2相互键合形成/>
Z
本发明优选的实施方式中，Z为-CH2-、-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-，各n独立地为0至3的整数。
本发明优选的实施方式中，n为1。
本发明优选的实施方式中，Z为-CH2-、-NH(CH2)-、-O(CH2)-、-S-、-SO-、-SO2-。
本发明优选的实施方式中，当Z含有杂原子时(N、O或S)，所述Z中的杂原子通过共价键与环A相连。例如，Z为-NH(CH2)-时，N原子通过共价键和相连形成/>例如，Z为-O(CH2)-时，O原子通过共价键和/>相连形成/>/>
环A
本发明优选的实施方式中，环A为
环B
本发明优选的实施方式中，环B为5或6元含氮单环杂芳基，所述5或6元含氮单环杂芳基为
更优选地，所述5或6元含氮单环杂芳基为/>
本发明优选的实施方式中，环B为至少一个氢被取代的5或6元含氮单环杂芳基。
本发明优选的实施方式中，环B为至少一个氢被取代的5元含氮单环杂芳基，所述至少一个氢被/>取代的5元含氮单环杂芳基优选为：/>
其中，各L独立地为无、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、或-SO2-。当L为无时，所述至少一个氢被/>取代的5元含氮单环杂芳基优选为/>
本发明优选的实施方式中，环B为至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳基，所述至少一个氢被/> ’取代的6元含氮单环杂芳基优选为/> 其中，各L独立地为无、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、或-SO2-。当L为无时，所述至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳基优选为/> 在一个优选例中，当所述至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳基为/>其中，/>分别为氰基/>和/>时，环B为/>
本发明优选的实施方式中，环B为8至10元含氮稠环杂芳基，所述8至10元含氮稠环杂芳基优选为更优选地，所述8至10元含氮稠环杂芳基优选为9元含氮稠环杂芳基，例如/>
本发明优选的实施方式中，环B为至少一个氢被取代的8至10元含氮稠环杂芳基，其中，各L独立地为无、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、或-SO2-。更优选地，所述至少一个氢被/>取代的8至10元含氮稠环杂芳基为/> 当L为无时，所述至少一个氢被/>取代的8至10元含氮稠环杂芳基优选为/>
本发明优选的实施方式中，环B为5至10元杂芳酮基。更优选地，环B为5或6元杂芳酮基。更优选地，环B为6元杂芳酮基。更优选地，环B为吡啶酮。更优选地，环B为 例如/>
本发明优选的实施方式中，环B为至少一个氢被取代的5至10元杂芳酮基。更优选地，环B为至少一个氢被/>取代的5或6元杂芳酮基。更优选地，环B为至少一个氢被取代的6元杂芳酮基。更优选地，环B为至少一个氢被/>取代的吡啶酮。更优选地，环B为/>例如/>
R3
本发明中，R3通过与L相连形成而与环B相连，其中，各L独立地为无、-CH2-、-NH-、-O-、-CH2O-、-S-、-SO-、或-SO2-。应理解地，各L与R3的组合所形成的各种基团均在本发明概括的范围内。
本发明优选的实施方式中，R3为C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如：甲基。
为获得与TEAD蛋白的亲和能力更高的化合物，本发明优选的实施方式中，R3为3至6元杂环烷基，更优选为3至6元氮杂环烷基或3至6元氧杂环烷基。更优选地，所述3至6元氮杂环烷基优选为例如/>更优选地，所述3至6元氧杂环烷基优选为/> 更优选地，所述3至6元氧杂环烷基为氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基，例如/>此外，相比氮杂环烷基，R3为3至6元氧杂环烷基时化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。
在更优选的实施方式中，与R3相连的L连接基含氧和硫时，例如与R3相连的L原子为-O-、-CH2O-、-S-、-SO-、或-SO2-时，化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。更优选地，与R3相连的L连接基为-O-或-CH2O-时，化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。
在更优选的实施方式中，与R3相连的L原子为-O-、-S-时，化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。更优选地，与R3相连的L原子为-O-，即为/>时，化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。
在更优选的实施方式中，R3相连的L原子为O，且R3为3至6元氧杂环烷基时，化合物具有更强的TEAD蛋白亲和能力。
本发明优选的实施方式中，R3为5或6元单环杂芳基，所述5或6元含氮单环杂芳基为 更优选地，R3为6元含氮单环杂芳基，更优选地，R3为/> 例如，R3为
本发明优选的实施方式中，R3为氨基或至少一个氢被R3-1取代的氨基，例如/>
本发明优选的实施方式中，R3为羟基。
本发明优选的实施方式中，R3为氰基
本发明优选的实施方式中，R3为至少一个氢被R3-1取代的C1-6烷基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的C1-4烷基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的甲基、至少一个氢被R3-1取代的乙基、至少一个氢被R3-1取代的正丙基或至少一个氢被R3-1取代的异丙基。更优选地，R3为至少一个氢被甲氧基取代的甲基、至少一个氢被甲氧基取代的乙基或至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被氟取代的甲基。例如二氟甲基或三氟甲基。
本发明优选的实施方式中，R3为至少一个氢被R3-1取代的3至6元杂环烷基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的3至6元杂环烷基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的5或6元杂环烷基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的5元氮杂环烷基或至少一个氢被R3 -1取代的5元氧杂环烷基。更优选地，R3为更优选地，R3为至少一个氢被羟基或甲基取代的5元氮杂环烷基或至少一个氢被羟基或甲基取代的5元氧杂环烷基；例如/>
本发明优选的实施方式中，R3为至少一个氢被R3-1取代的5或6元单环杂芳基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的5或6元含氮单环杂芳基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的6元含氮单环杂芳基。更优选地，R3为至少一个氢被R3-1取代的吡啶基；例如
R3-1
本发明优选的实施方式中，R3-1为羟基。
本发明优选的实施方式中，R3-1为卤素，更优选为氟、氯、溴或碘；例如氟。
本发明优选的实施方式中，R3-1为至少一个氢被羟基取代的C1-4烷基。更优选地，R3 -1为一个氢被羟基取代的甲基或一个氢被羟基取代的乙基，例如
本发明优选的实施方式中，R3-1为C1-4烷氧基。更优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基。例如甲氧基。
环C
本发明优选的实施方式中，环C为苯基或至少一个氢被R4取代的苯基。更优选地，所述至少一个氢被R4取代的苯基为例如/>/>
为获得与TEAD蛋白的亲和能力更高的化合物，本发明优选的实施方式中，Z为-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-，环C为苯基或至少一个氢被R4取代的苯基。更优选地，Z-环C为例如：/>
环C为苯基或至少一个氢被R4取代的苯基时，本发明化合物拥有相对较高的代谢动力学性能。
本发明优选的实施方式中，环C为3至7元单环烷基。更优选地，所述环C为4至6元单环烷基；。更优选地，所述环C为环基烷基、环戊烷基或环丁烷基；例如环己烷基。
本发明优选的实施方式中，环C为至少一个氢被R4取代的3至7元单环烷基。更优选地，所述至少一个氢被R4取代的4至6元单环烷基。更优选地，所述至少一个氢被R4取代的4至6元单环烷基为例如/>
为获得与TEAD蛋白的亲和能力更高的化合物，本发明优选的实施方式中，Z为-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-，环C为3至7元单环烷基或至少一个氢被R4取代的3至7元单环烷基。更优选地，环C为4至6元单环烷基或一个氢被R4取代的4至6元单环烷基。例如，Z-环C为
本发明优选的实施方式中，环C为C5-12桥双环烷基或至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基。更优选地，环C为C5-8桥双环烷基或一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基。更优选地，环C为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基、一个氢被R4取代的双环[1.1.1]戊烷基或一个氢被R4取代的双环[2.2.2]辛烷基。例如：
本发明优选的实施方式中，环C为C10-20桥三环烷基至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基。更优选地，环C为金刚烷基或一个氢被R4取代的金刚烷基。例如：
本发明优选的实施方式中，环C为8至10元苯并环烷基。更优选地，环C为苯并环戊烷基、苯并环丁烷基或苯并环己烷基。例如，环C为
本发明优选的实施方式中，环C为至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基。更优选地，至少一个氢被R4取代的苯并环戊烷基、至少一个氢被R4取代的苯并环丁烷基或至少一个氢被R4取代的苯并环己烷基。更优选地，所述至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基为例如，环C为/>
R4
本发明优选的实施方式中，R4为C1-4烷基或至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基。更优选地，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、至少一个氢被卤素取代的甲基、至少一个氢被卤素取代的乙基、至少一个氢被卤素取代的正丙基、至少一个氢被卤素取代的异丙基。更优选地，R4为三氟甲基或六氟乙基。例如三氟甲基。
本发明优选的实施方式中，R4为卤素。更优选地，R4为氟、氯、溴或碘。例如溴或氟。
本发明优选的实施方式中，R4为3至6元环烷基。更优选地，R4为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基，例如：环丙烷基。
本发明优选的实施方式中，R4为C1-4烷氧基或至少一个氢被卤素取代的C1-4烷氧基。更优选地，R4为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、六氟乙氧基。更优选地，R4为三氟甲氧基或六氟乙氧基。例如三氟甲氧基。
本发明优选的实施方式中，R4为C1-4烷基巯基或至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基巯基。更优选地，R4为甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、异丙基巯基、至少一个氢被氟取代的甲基巯基或至少一个氢被氟取代的乙基巯基。更优选地，R4为三氟甲巯基或六氟乙巯基。例如三氟甲巯基。
本发明优选的实施方式中，R4为巯基或被卤素取代的巯基，优选为被氟取代的巯基，例如五氟巯基。
基于对TEAD蛋白表现出优异的结合能力的有益效果，本发明中通式(Ⅰ)化合物中，
Z为-CH2-、-NH-、-O-；
R1如本文上下文所述；
R2如本文上下文所述；
或者，R1与R2键合形成4或6元环或至少一个氢被R1-1取代的4或6元环；R1-1独立地如本文上下文所述；(优选地，R1与R2相互键合形成)
环A为/>
环B为五元含氮杂环、六元含氮杂环、一个氢被甲基、取代的五元含氮杂环，或者一个氢被甲基、/>取代的六元含氮杂环；
其中，所述五元含氮杂环为所述六元含氮杂环为/>(更优选地，环B为/>
环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、C5-8桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、4至6元单环烷基(优选为6元单环烷基)、至少一个氢被R4取代的4至6元单环烷基(优选为至少一个氢被R4取代的6元单环烷基)；各R4独立地如本文上下文所述(优选地，R4为三氟甲基、五氟硫基、氟、氯、溴、-SCF3、-OCF3或环丙烷基)。
如本文中所用的，术语“烷基”指线性或带支链的饱和单价烃基，其中该烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的线性饱和单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和单价烃基。此处所用的线性C1-6和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。烷基基团的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)以及己基(包括所有同分异构形式)。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
如本文中所用的，术语“环烷基”指环状完全或部分饱和的桥连和/或非桥连的烃基或环系统，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，该环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基基团的范例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基。
如本文中所用的，术语“单环烷基”指的是单个环的环烷基。在本发明的一些实施方式中，单环烷基是环丙基(同环丙烷基)、环丁基(同环丁烷基)、环戊基(同环戊烷基)、环己基(同环己烷基)。
如本文中所用的，术语“桥双环烷基”指的是两个单环烷基桥连形成的环系统。在本发明的一些实施方式中，桥双环烷基为双环[1.1.1]戊烷基或双环[2.2.2]辛烷基。在本发明的一些实施方式中，桥双环烷基可选地被取代基取代。
如本文中所用的，术语“桥三环烷基”指的是三个单环烷基桥连形成的环系统。在本发明的一些实施方式中，桥三环烷基为金刚烷基。在本发明的一些实施方式中，桥三环烷基可选地被取代基取代。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”指的是指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基系统中，至少一个环碳原子被选自N、O和或S(＝O)m’(其中m’是整数0至2)中至少一种杂原子取代形成的环系统。例如包括单环杂环烷基、螺杂环烷基、稠杂环烷基和桥杂环烷基。优选地，杂环烷基为3至20元杂环烷基；更优选地，杂环烷基为3至10元杂环烷基；更优选地，杂环烷基为3至6元单环杂环烷基。术语“氧杂环烷基”指的是杂原子为O的杂环烷基。术语“氮杂环烷基”指的是杂原子为N时的杂环烷基。在本发明的一些实施方式中，杂环烷基为
如本文中所使用的，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基，优选为C6-10芳基。本发明中C6-14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
如本文中所用的，术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环或多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在一个实施方式中，杂芳基基团的每个环可具有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数小于或等于四个，且每个环至少具有一个碳原子。在特定的实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或者5至10个环原子。在特定的实施方式中，杂芳基指双环、三环或四环状环，其中一个环是具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的芳香族环，且其他的环可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香族的环，且可以是碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的范例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基基团的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、白啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在特定的实施方式中，该杂芳基被本文别处所述的一个或多个取代基任选地取代。
如本文中所用的，术语“5或6元单环杂芳基”指的是具有5或6个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。术语“5或6元含氮单环杂芳基”指的是至少一个环原子为氮的5或6元单环杂芳基。
如本文中所用的，术语“8至10元双环杂芳基”指的是指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。在本发明的一些实施方式中，8至10元双环杂芳基为
如本文中所用的，术语“烷氧基”指的是指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)O原子组成。烷氧基的范例包括，但不限于-O-CH3(甲氧基)、-O-CH2-CH3(乙氧基)、-O-CH2-CH2-CH3(正丙氧基)、-O-CH-(CH3)2(异丙氧基)和-O-CH2-CH2-O-CH3。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
如本文中所用的，术语“烷基巯基”指的是稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)S原子组成。烷基巯基的范例包括-是-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-S-CH-(CH3)2和-S-CH2-CH2-S-CH3。
如本文中所用的，术语“键合”指的是一个或多个基团中任意两个原子之间化学可操作地形成共价键。化学可操作地指的是所形成的共价键符合经典价键理论。在本发明的一个实施方式中，-CH2C(β)H3中的β碳原子和中的氮原子相互键合形成/>在本发明的另一实施方式中，/>中的β碳原子和甲基的碳原子相互键合形成
如本文中所使用的，术语“杂芳酮基”是指羰基直接连在杂芳环上形成的基团。在本发明的一个实施方式中，杂芳酮基为吡啶酮基，例如
如本文所使用的，术语“氨基”指的是-NH2。
如本文所使用的，术语“羟基”指的是-OH。
如本文所使用的，“-SO2-”指的是
如本文所使用的，术语“苄基”指的是指-CH2-苯。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
如本文中所使用的，“至少一个氢被某取代基取代”指一个氢被某取代基取代或者多(如2、3、4)个氢被相同或不同的取代基所取代。
上述基团中通过标记的环原子与分子其他部分连接。
药物组合物
另一方面，本发明的实施方式还提供了含有本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物包括或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
如本文中所用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。通式(I)化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和较低级动物的组织接触且没有异常毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐，并且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐在现有技术中是熟知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细地描述了药学上可接受的盐，在此通过援引并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机酸与碱以及合适的有机酸与碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者是通过使用本领域所使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑酸磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟基萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。源自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐(当适用时)包括无毒铵盐，季铵盐和使用抗衡离子例如卤化物、氢氧化物形成的胺阳离子，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如本文中所使用的，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
用途
另一方面，本发明的实施方式还提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或本发明药物组合物的用途，用于：
(i)与TEAD结合；优选与TEAD棕榈酰口袋结合；
(ii)抑制TEAD转录水平；
(iii)抑制/阻断YAP-TEAD结合；
(iv)抑制/阻断YAP-TEAD转录功能；
(v)调节Hippo信号通路；
(vi)预防和/或治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病；和/或
(vii)制备预防和/或治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的药物。
治疗方法
另一方面，本发明的实施方式还提供了治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的方法，包括步骤：
向受试对象施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
或者，向受试对象施用治疗有效量的本发明药物组合物。
如本文中所用的，术语“预防”指预防疾病或病症，或与该疾病或病症相关的一种或多种症状的发作、复发或扩散。在一个实施方式中，本领域技术人员已知该种症状与待预防的疾病或病症相关。在特定的实施方式中，该术语指针对具有罹患此处所述的疾病或障碍的风险的患者，在症状发作前联合或不联合其它附加活性剂施用此处提供的化合物。该术语包括了特定疾病的症状的抑制和减少。在特定的实施方式中，具有一种疾病的家族史的患者被特别作为候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。
如本文中所用的，术语“治疗”指根除或改善疾病或病症，或者与该疾病或病症相关的一种或多种症状。在一个实施方式中，本领域技术人员已知该种症状与待治疗的疾病或病症相关。在特定的实施方式中，该术语指通过向患有该疾病或病症的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂而使疾病或病症的扩散或恶化最小化。在部分实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发明的化合物。
如本文中所用的，术语“对象”在此定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。
本发明化合物包括在药学上可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。
如本文中所用的，术语“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病或紊乱的治疗或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。
化合物的制备
另一方面，本发明还提供了化合物的通用合成路线，包括通用合成路线一、二和三。
通用合成路线一：
SM-1在NaH或K2CO3做碱的条件下和SM-2发生芳基亲核取代反应，得到Int-1。通过Pd催化反应用SM-3将Int-1中的Br原子转化为硼酸酯，得到Int-2。Int-2再和芳基氯代物或溴代物Int-3发生Pd催化的Suzuki反应得到Int-4。当Int-4中的Z为NH时，需要先将其用Boc保护成Int-5。再将Int-5中的硝基还原为氨基，得到Int-6。用亚硝酸异戊酯将Int-6中的氨基重氮化，并用碘化亚铜进行碘代，得到Int-7。碘代物Int-7与二烷基氧化膦SM-4在Pd催化下发生碳磷偶联得到Int-8。当Int-8的Z上有Boc保护时，在进行一步TFA脱Boc保护，便可得最终化合物。
按照通用合成路线一，以为Int-3合成Int-8-1。用mCPBA将Int-8-1的甲硫基氧化为甲基砜，得到Int-9。SM-5在NaH或K2CO3做碱的条件下和Int-9发生芳基亲核取代反应得到Int-10。当Int-10的Z上有Boc保护时，再进行一步TFA脱Boc保护，便可得最终化合物。/>
通用合成路线三：
SM-6在Pd催化条件下和二甲基氧化膦发生碳磷偶联，随后在NaH或K2CO3做碱的条件下和SM-1发生芳基亲核取代反应得到Int-11。Int-11的氰基和羟胺反应，所得缩合产物在吡啶中用乙酰氯处理可关噁二唑杂环，得到最终化合物。
在特定的实施方式中，该对象为人。为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
实施例1：化合物8的合成与表征
中间体Int-1的合成将化合物SM-1(8.06g,50.00mmol,1eq)溶到DMAc(100mL)中，0℃下加入NaH(4.0g,100.00mmol,2eq)，加完后搅拌0.5小时，将化合物SM-2(11.0g,50.00mmol,1eq)溶到DMAc(15mL)中，0℃下加入，滴加完毕后升温至130℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL饱和NH4Cl水溶液和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(PE：EA＝15:1)，得中间体3(3.6g，纯度为89％，产率为17.74％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝361/363。
中间体Int-2的合成将化合物Int-1(1g,2.77mmol，1eq)，化合物SM-3(0.844g,3.32mmol，1.2eq),Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.277mmol，0.1eq)和醋酸钾(0.54g,5.54mmol，2eq)依次加入到1,4-二氧六环(10mL)中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体4(1.7g，粗品)为黑色固体。LCMS[M+H]+＝409。
中间体Int-3的合成将化合物SM-4(2.2g，11.37mmol,1eq)和化合物SM-5(0.84g，11.37mmol,1eq)溶到THF(10mL)中，将叔丁醇钾(1.4g，12.51mmol,1.1eq)溶到THF(10mL)中，-50℃下滴加到反应体系中，滴加完毕后-50℃搅拌1小时。LCMS监测反应结束后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，反相制备得中间体5(0.56g，纯度为99％，产率为26.12％)为白色固体。LCMS[M+H]+＝187。
中间体Int-4的合成将中间体Int-2(1.7g,2.77mmol，粗品)，中间体Int-3(0.517g,2.77mmol，1eq)，Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.277mmol，0.1eq)和碳酸铯(1.8g,5.54mmol，2eq)依次加入到DMF(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得中间体Int-4(0.5g，纯度为89％，产率为37.18％)为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝433。
中间体Int-5的合成将中间体Int-4(500mg,1.16mmol，1eq)，Boc2O(505mg,2.31mmol，2eq)和DMAP(71mg,0.578mmol，0.5eq)溶到THF(8mL)中，升温至回流搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，加入100mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝12:1)，得中间体Int-5(540mg，纯度为89％，产率为78％)为淡黄色固体。
中间体Int-6的合成将中间体Int-5(540mg,1.01mmol，1eq)，Zn粉(398mg,6.06mmol，6eq)和氯化铵固体(542mg,10.14mmol，10eq)溶到EtOH(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，升温至回流搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，加入50mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得中间体Int-6(400mg，纯度为73.7％，产率为57.85％)为淡黄色固体。
中间体Int-7的合成将中间体Int-6(400mg,0.796mmol，1eq)，亚硝酸异戊酯(112mg,0.955mmol，1.2eq)和碘化亚铜(227mg,1.19mmol，1.5eq)溶到乙腈(8mL)中，升温至回流搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，加入50mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝9:1)，得中间体Int-7(120mg，纯度为84.5％，产率为20.77％)为淡黄色固体。
中间体Int-8的合成将中间体Int-7(120mg,0.196mmol，1eq)，化合物SM-6(23mg,0.293mmol，1.5eq),Pd2(dba)3(36mg,0.039mmol，0.2eq),XantPhos(23mg,0.039mmol，0.2eq)和TEA(39mg,0.391mmol，2eq)依次加入到DMF(5mL)中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入30mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用TLC纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得中间体Int-8(70mg，纯度为91％，产率为28.89％)为淡黄色固体。
化合物8的合成将中间体Int-8(70mg，0.12mmol，1eq)溶解到DCM(4ml)中，0℃下加入TFA(1ml)，混合液在25℃下反应1小时。反应完毕后，将混合物降温至0℃加水(30ml)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液将混合液调至碱性，水层以乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用prep-HPLC(氨水/乙腈体系)纯化冻干得化合物8(25.0mg，0.054mmol，纯度为99.0％，产率为45％)为黄色固体。LCMS[M+1]+＝463.8。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.73(d,J＝6.0Hz,1H),8.68(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,5.6Hz,1H),5.79-5.73(m,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.69-4.66(m,2H),1.67(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例2：化合物1的合成与表征
中间体Int-1的合成将实施例1中的中间体Int-2(2g,4.9mmol,1eq)，化合物SM-1(1.5g,9.8mmol,2eq),Pd(dppf)Cl2(118mg,0.24mmol,0.05eq)，Cs2CO3(3.2g,9.8mmol,2eq)加入到三口瓶中。置换氮气，随后加入DMF(20ml)和H2O(4ml)。混合液在100℃下反应16小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，所得滤液用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(50mL×3次)洗涤，饱和食盐水(50mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到中间体Int-1(830mg,2.3m mol，纯度为92％，产率为46.89％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝363。
中间体Int-2的合成将中间体Int-1(830mg,2.3mmol，1eq)，Boc2O(1g,4.6mmol，2eq)，DMAP(140mg,1.1mmol，0.5eq)溶解在THF(20ml)中，70℃回流反应16小时，反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，并用1摩尔每升盐酸水溶液(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到中间体Int-2(550mg，1.2mmol纯度为91％，产率为51.54％)为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝462.9。
中间体Int-3的合成将中间体Int-2(550mg，1.2mmol，1eq)溶到EtOH(10mL),THF(2mL)和H2O(2ml)中，随后加入Zn粉(630mg，9.6mmol，8eq)，NH4Cl(650mg，12mmol，10eq)置换氮气，70℃回流反应16小时(每三小时补加一次Zn粉共两次，630mg×2)。反应完全后，反应液用硅藻土过滤，滤液加水(50mL)稀释，将水层以乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，饱和食盐水(50mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到中间体Int-3(300mg，纯度为90％，0.7mmol，产率为57.47％)为黄色油状物。LCMS[M-Boc]+＝333.2。
中间体Int-4的合成将中间体Int-3(300mg，0.7mmol，1eq)和SM-2(90mg，0.8mmol，1.1eq)溶到MeCN(15ml)中，氮气保护下加入CuI(200mg，1.05mmol，1.5eq)，混合液70℃反应2小时。反应完毕后冷却至室温加水(50mL)稀释，将水层以乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，饱和食盐水(50mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间体Int-4(180mg，0.33mmol，产率为47.74％)为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝543.7。
中间体Int-5的合成在氮气保护下将XantPhos(12mg，0.02mmol，0.05eq),Pd(dba)2(12mg，0.02mmol，0.05eq)，TEA(100mg，1mmol，3eq)溶解在无水DMF中(5ml)，混合液在室温下反应20分钟。随后加入，中间体Int-4(180mg，0.33mmol，1eq)和SM-3(105mg，0.5mmol，1.5eq)混合液110℃继续反应16小时反应完毕后冷却至室温。加水(50mL)稀释，将水层以乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，饱和食盐水(50mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体Int-5(80mg，0.13mol，纯度为90％，产率为38.8％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝625.5。
中间体Int-6的合成室温下将中间体Int-5(80mg，0.13mmol，1eq)溶解到MeOH(5ml)中,加入Pd/C(10mg)，conc.HCl(0.2ml)在氢气球下反应16小时。反应完毕后过滤，旋干得到中间体Int-6(45mg，0.08mol，纯度为90％，产率为65.71％)黄色固体，无需进一步纯化直接用作下一步反应。LCMS[M+H]+＝534.9。
化合物1的合成将中间体Int-6(40mg，0.08mmol，1eq)溶解到DCM(3.5ml)中,加入TFA(1.5ml)，混合液在25℃下反应1小时。反应完毕后，将混合物降温至0℃加水(30ml)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液将混合液调至碱性，水层以乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用prep-HPLC(氨水/乙腈体系)纯化冻干得化合物1(16.2mg，0.037mmol，纯度为96.45％，产率为46.25％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝434.9。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.99(d,J＝11.2Hz,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.50(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.32-3.02(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.80-1.76(m 2H)。
实施例3：化合物9的合成与表征
1)N2保护下，将来自实施例1的Int-2,SM-1,Pd(dppf)Cl2,Na2CO3加入到dioxane和H2O中。
2)100℃反应3h。TLC监控。
3)冷却至室温。
4)反应液旋干，过柱(PE:EA＝3:1)旋干得到黄色固体5.5g(92.1％)中间体Int-1。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-1 406 5.5g 13.5mmol 1.0
Boc2O 218 3.54g 16.2mmol 1.2
DMAP 122 3.31g 27.1mmol 2.0
THF / 100mL / /
1)将Int-1,Boc2O,DMAP加入到THF中。
2)80℃反应16h。TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(PE:EA＝3:1)旋干得到白色固体4.2g(61.3％)中间体Int-2。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-2 506.5 4.2g 8.29mmol 1.0
Zn 65 2.16g 33.2mmol 4.0
NH4Cl 58.5 1.94g 33.2mmol 4.0
EtOH / 40mL / /
H2O / 40mL / /
1)将Int-2,Zn,NH4Cl加入到EtOH和H2O中。
2)30℃反应16h,TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(PE:EA＝1:1)旋干得黄色化合物2.7g(68.3％)中间体Int-3。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-3 476.5 3.6g 5.67mmol 1.0
SM-2 103 6.80mmol 1.2
CuI 190.5 17.0mmol 3.0
ACN / 20mL / /
1)将Int-3加入到乙腈中，降温至0℃。
2)加入SM-2。
3)25℃反应2h。
4)加入CuI。
5)70℃反应2h。TLC监控。
6)反应液旋干，过柱(PE:EA＝3:1)旋干得黄色化合物1.2g(36.1％)中间体Int-4。
1)将Int-4,SM-3,Pd2(dba)3,Xantphos,TEA加入到dioxane中。
2)70℃反应4小时，TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)旋干得黄色化合物0.95g(86.5％)中间体Int-5。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-5 537.5 950 mg 1.77mmol 1.0
mCPBA 172.5 915mg 5.30mmol 3.0
DCM / 20mL / /
1)将Int-5,mCPBA加入到DCM中。
2)25℃反应16h。TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)得到浅黄色固体480mg(47.7％)中间体Int-6。
1)将Int-6,SM-4,K2CO3加入到DMF中。
2)25℃反应1小时，TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)旋干得浅黄色化合物125mg(82.3％)中间体Int-7。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-7 576.5 120mg 0.21mmol 1.0
TFA 114 71.2mg 0.62mmol 3.0
DCM / 5.0mL / /
1)将Int-7,TFA加入到DCM中。
2)25℃反应1h。TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)得到浅黄色固体34.0mg(34.3％)化合物9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.86(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),8.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.54(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(br s,1H),5.10(d,J＝13.6Hz,1H),4.45(br s,1H),3.84–3.45(m,3H),2.58–2.53(m,1H),2.15–2.02(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.66(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例4：化合物10的合成与表征
1)将来自实施例3的Int-6,SM-1,K2CO3加入到DMF中。
2)25℃反应1小时，TLC监控。
3)反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)旋干得浅黄色化合物130mg(85.6％)中间体Int-1。
起始物料 分子量 数量 摩尔 当量
Int-1 576.5 120mg 0.21mmol 1.0
TFA 114 71.2mg 0.62mmol 3.0
DCM / 5.0mL / /
1)将Int-1,TFA加入到DCM中。
2)25℃反应1h。TLC监控。
3)反应液旋干,过柱(DCM:MeOH＝10:1)得到浅黄色固体62.3mg(62.8％)化合物10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.86(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),8.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.54(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(br s,1H),5.10(d,J＝13.6Hz,1H),4.45(br s,1H),3.84–3.45(m,3H),2.58–2.53(m,1H),2.15–2.02(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.66(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例5：化合物2的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物2。LCMS[M+H]+＝471。
实施例6：化合物3的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物3。LCMS[M+H]+＝473。
实施例7：化合物4的合成与表征
中间体A-2的合成：
将原料A-1(500mg,1.79mmol)，Pd2(dba)3(164mg,0.18mmol),XantPhos(207mg,0.36mmol)，二甲基氧膦(167mg,2.14mmol)和TEA(271mg,2.68mmol)依次加入到dioxane(8mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。加入50mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～10％)，得中间体A-2(300mg,产率为73.00％)为红色固体。LCMS:m/z＝231.1(M+H+,ESI)
中间体A-3的合成：
将化合物A-2(300mg,1.30mmol)溶到DMSO(5mL)中，加入对三氟甲基苄胺(457mg,2.61mmol)，加料完毕后升温至60℃反应6小时。反应结束后降温至室温，加入50mL水，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用硅胶柱纯化DCM：MeOH(0～10％)(1％TEA)，得中间体A-3(340mg,产率为67.70％)为黄色固体。LCMS:m/z＝386.1(M+H+,ESI)
中间体A-4的合成：
往化合物A-3(300mg,0.78mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入水合肼(1.01g,20.24mmol)，加料完毕后升温至100℃反应4小时，反应结束后降温至室温，浓缩，得中间体A-4(200mg,产率为66.67％)为白色固体。未进一步纯化直接下一步反应。LCMS:m/z＝386.1(M+H+,ESI)
化合物4的合成：
往化合物A-4(30mg,0.08mmol)和氯化铵(1mg,0.02mmol)的乙醇(1mL)悬浮液中加入原乙酸三乙酯(38mg,0.23mmol)，加料完毕后升温至90℃反应2小时，反应结束后降温至室温，浓缩，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再厚制备TLC纯化DCM：MeOH(10％)，得化合物4(3.5mg,产率为10.98％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝6.1Hz,1H),8.12(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.64–7.56(m,3H),6.84(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,3H),1.60(s,3H),1.57(s,3H).LCMS:m/z＝410.1(M+H+,ESI).
实施例8：化合物5的合成与表征
中间体A-2的合成：
将原料A-1(500mg,2.02mmol)，Pd2(dba)3(185mg,0.20mmol),XantPhos(234mg,0.40mmol)，二甲基氧膦(190mg,2.43mmol)和TEA(307mg,3.04mmol)依次加入到dioxane(8mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。加入50mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～10％)，得中间体A-2(300mg,产率为75.17％)为红色固体。LCMS:m/z＝198.0(M+H+,ESI)
中间体A-3的合成：
将化合物A-2(300mg,1.52mmol)溶到DMSO(5mL)中，加入对三氟甲基苄胺(533mg,3.04mmol)，加料完毕后升温至100℃反应3小时。反应结束后降温至室温，加入50mL水，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化DCM：MeOH(0～10％)(1％TEA)，得中间体A-3(600mg,产率为111.92％)为黄色固体。LCMS:m/z＝353.1(M+H+,ESI)
中间体A-4的合成：
往化合物A-3(400mg,1.14mmol)和盐酸羟胺(394mg,5.68mmol)的乙醇(15mL)悬浮液中加入碳酸钠(481mg,4.54mmol)，加料完毕后升温至80℃反应8小时，反应结束后降温至室温，蒸干，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体A-4(400mg,产率为88.22％)为黄色固体。未进一步纯化直接下一步反应。LCMS:m/z＝400.1(M+H+,ESI)
化合物5的合成：
在冰浴条件下，往化合物A-4(400mg,1.14mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入乙酰氯(118mg,1.50mmol)，加料完毕后升温至100℃反应6小时，反应结束后降温至室温。加适量的水淬灭反应。直接C18柱纯化水：乙腈(0～50％)(0.11％甲酸)，得化合物5(70mg,产率为17.07％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.67–7.62(m,1H),7.57(dd,J＝8.2,5.8Hz,3H),6.79(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.59(s,3H),1.56(s,3H).LCMS:m/z＝410.1(M+H+,ESI).
实施例9：化合物6的合成与表征
按照通用合成路线三，以为SM-1，合成化合物6。LCMS[M+H]+＝397。
实施例10：化合物7的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物7。LCMS[M+H]+＝473。
实施例11：化合物11的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物11。LCMS[M+H]+＝412。
实施例12：化合物12的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物12。LCMS[M+H]+＝441。
实施例13：化合物13的合成与表征
按照通用合成路线二，以为Int-8-1，以/>为SM-5，合成化合物13。LCMS[M+H]+＝464。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.75(d,J＝6.0Hz,1H),8.70(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.63-7.57(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),5.81-5.75(m,1H),4.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.70(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),1.68(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例14：化合物14的合成与表征
按照通用合成路线二，以为Int-8-1，以/>为SM-5，合成化合物14。LCMS[M+H]+＝509。
实施例15：化合物15的合成与表征
步骤一：化合物3的合成
将化合物1(3g,10.07mmol)，化合物2(1.91g,10.07mmol)，DBU(3.07g,20.14mmol)，无水醋酸铜(915mg,5.03mmol)加入乙腈(20mL)中，再加入4A分子筛，氧气置换三次，25摄氏度搅拌16小时。过滤，浓缩，过柱纯化(纯PE)得产物棕色液体化合物3(570mg,1.29mmol,产率12.81％)。
步骤二：化合物5的合成
将化合物3(1.7g,3.85mmol)，化合物4(451mg,5.77mmol)，Pd2dba3(353mg,384.60μmol)，Xantphos(446mg,769.21μmol)，三乙胺(1.17g,11.54mmol)加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气置换三次，110摄氏度反应16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色固体化合物5(800mg,2.04mmol，产率33.72％，纯度63.64％)。LCMS[M+1]+＝392.0。
步骤三：化合物15的合成
将化合物5(100mg,255.00μmol)，化合物6(77mg,306.01μmol)，碳酸铯(250mg,765.01μmol)，PdCl2(dppf)(19mg,25.50μmol)加入至1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，90摄氏度氮气保护下反应2小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，Pre-HPLC制备纯化得产物类白色固体化合物15(38mg，82.92umol，产率32.52％，纯度95.66％)。LCMS[M+1]+＝435.8。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝41.2Hz,2H),7.83(d,J＝15.0Hz,2H),7.61–7.40(m,4H),6.96(s,2H),5.56(s,1H),4.96–4.76(m,4H),1.65(d,J＝13.4Hz,6H).
实施例16：化合物16的合成与表征
步骤一：化合物3的合成
将化合物1(3g,10.07mmol)，化合物2(1.91g,10.07mmol)，DBU(3.07g,20.14mmol)，无水醋酸铜(915mg,5.03mmol)加入乙腈(20mL)中，再加入4A分子筛，氧气置换三次，25摄氏度搅拌16小时。过滤，浓缩，过柱纯化(纯PE)得产物棕色液体化合物3(570mg,1.29mmol,产率12.81％)。
步骤二：化合物5的合成
将化合物3(1.7g,3.85mmol)，化合物4(451mg,5.77mmol)，Pd2dba3(353mg,384.60μmol)，Xantphos(446mg,769.21μmol)，三乙胺(1.17g,11.54mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气置换三次，110摄氏度反应16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色固体化合物5(800mg,2.04mmol，产率33.72％，纯度63.64％)。LCMS[M+1]+＝392.0。
步骤三：化合物16的合成
将化合物5(100mg,0.255mmol)，化合物6(81mg,0.306mmol)，碳酸铯(250mg,0.765mmol)，PdCl2(dppf)(19mg,0.02550mmol)加入至1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，90摄氏度反应2小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，Pre-HPLC制备纯化得产物类白色固体化合物16(10.6mg，0.0229mmol，产率8.97％，纯度97.98％)。LCMS[M+1]+＝449.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.86–7.70(m,2H),7.58(d,J＝11.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,3H),6.88(s,2H),4.53(s,2H),4.32(d,J＝21.6Hz,4H),1.65(d,J＝13.4Hz,7H)。
实施例17：化合物17的合成与表征
中间体2的合成
将化合物1(3.60g,16.37mmol,1eq)溶到乙腈(50mL)中，25℃下加入K2CO3(9.05g,65.47mmol,2eq)，和化合物1A(4.3g,24.55mmol,1eq)，随后升温至70℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后,降温至室温，过滤，滤液加入200mL饱和NH4Cl水溶液和100mL EA，滤液分层得有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，粗品用硅胶柱纯化(PE：EA＝10:1)，得中间体2(3.0g，纯度为89％，产率为43.48％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝372.7/374.7。
中间体3的合成
将中间体2(6.5g,17.33mmol，1eq)，B2Pin2(4.84g,19.06mmo，1.2eq),Pd(dppf)Cl2(1.01g,1.39mmol，0.1eq)和醋酸钾(6.93g,51.98mmol，2eq)依次加入到1,4-二氧六环(100mL)中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体3(6g，粗品)为黑色固体。LCMS[M+H]+＝422.9。
中间体4的合成
将中间体3(9.5g,22.50mmol，粗品)，中间体3A(4.34g,27.00mmol，1.2eq),Pd(dppf)Cl2(1.31g,1.8mmol，0.08eq)和碳酸铯(18.33g,56.25mmol，2.5eq)依次加入到1,4-二氧六环(150mL)和水(30mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体4(8g，粗品)为黑色固体。LCMS[M+H]+＝420.8。
中间体5的合成
将中间体4(2g,4.76mmol，1eq)溶到THF(30mL)中，加Boc2O(2.08g,9.51mmol,2.19mL，2eq)和DMAP(290.59mg,2.38mmol，0.5eq)，升温至回流搅拌3小时。LCMS监测反应结束后，加入100mL水溶液，EA萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(PE：EA＝5:1)得中间体5(1g，1.92mmol,40.34％yield,90％purity)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝520.8。
中间体6的合成
将中间体5(2.7g,5.19mmol，1eq)溶到EtOH(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，加Zn粉(2.71g,41.50mmol，6eq)和氯化铵固体(2.77g,51.87mmol，10eq)，升温至回流搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，过滤，加入50mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(PE：EA＝1:1)，得中间体6(1.70g,3.12mmol,60.13％yield,90％purity)为淡黄色固体。LCMS[M+H+]＝490.8。
中间体7的合成
将中间体6(1g,2.04mmol，1eq)，亚硝酸异戊酯(286.58mg,2.45mmol，1.2eq)和碘化亚铜(582.37mg,3.06mmol，1.5eq)加到乙腈(20mL)中，升温至回流搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，加入50mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱纯化(PE：EA＝15:1)，得中间体7(300mg，0.5mmol,24.51％yield，纯度为91％)为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝601.8。
中间体8的合成
将中间体7(120mg,0.196mmol，1eq)，化合物4A(23mg,0.293mmol，1.5eq),Pd2(dba)3(36mg,0.039mmol，0.2eq),XantPhos(23mg,0.039mmol，0.2eq)和TEA(39mg,0.391mmol，2eq)依次加入到DMF(5mL)中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入30mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用TLC纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得中间体8(95mg，0.172mmol，纯度为91％，产率为87.84％)为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝551.8。
中间体9的合成
将中间体8(1.2g,2.18mmol，1eq)溶到DCM(20mL)中，0℃下滴加mCPBA(750.90mg,4.35mmol，2eq)的DCM溶液,氮气保护下25℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕。碳酸氢钠水溶液洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩,得中间体9(1.2g，粗品)为淡黄色固体。产品无需进一步纯化直接用作下一步反应。LCMS[M+H]+＝583.8。
中间体10的合成
将中间体9(1.6g,2.82mmol，1eq)，溶解到无水THF(20ml)中，氮气置换三次，冰浴下加入NaH(246.76mg,6.17mmol,60％purity，3eq)，混合物搅拌0.5小时。随后加入化合物5A(456.99mg,6.17mmol，3eq)。0℃继续反应2小时，LCMS监测反应结束后加入50ml冰水淬灭反应，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体10(1.2g，粗品)为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝557.8。
化合物17的合成
将中间体10(1.6g，2.90mmol，1eq)溶解到DCM(20ml)中,0℃下加入TFA(5ml)，混合液在25℃下反应1小时。反应完毕后，将混合物降温至0℃加水(30ml)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液将混合液调至碱性，水层以乙酸乙酯(25mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用prep-HPLC(氨水/乙腈体系)纯化冻干得化合物17(565mg，0.98mmol，纯度为98.20％，产率为33.7％)为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(t,J＝6.0Hz,1H),8.72-8.68(m,2H),7.73-7.71(m,2H),7.59-7.51(m,3H),6.96(d,J＝5.6Hz,1H)，6.75-6.72(m,1H),5.75-5.69(m,1H),4.96(t,J＝7.2Hz,2H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.70-4.67(m,2H),1.59(d,J＝13.2Hz,6H).LCMS[M+H]+＝477.8。
实施例18：化合物18的合成与表征
中间体10的合成
将中间体9(101.87mg,1.16mmol，1eq，参见化合物8的合成)，溶解到无水THF(10ml)中，氮气置换三次，冰浴下加入NaH(86.72mg,2.17mmol,60％purity，6eq)，混合物搅拌0.5小时。随后加入化合物9A(456.99mg,6.17mmol，3eq)的THF溶液(5ml)。0℃继续反应2小时，LCMS监测反应结束后加入50ml冰水淬灭反应，EA萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体10(1.2g，粗品)为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝577.8。
化合物18的合成
将中间体10(200mg,346.30μmol)溶解到30％TFA的DCM(10ml)中，混合液在25℃下反应2小时。反应完毕后，将混合物降温至0℃加EA(20ml)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液将混合液调至碱性，水层以乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用Prep-HPLC(氨水/乙腈体系)纯化冻干得化合物18(66.7mg，139.71μmol，纯度为96.52％，产率为40.34％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.79-8.75(m,1H),8.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.55(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.81-3.76(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.15–2.08(m,1H),1.67(d,J＝13.2Hz,6H).LCMS[M+H]+＝477.9。
实施例19：化合物19的合成与表征
按照通用合成路线二，以为Int-8-1，以/>为SM-5，合成化合物19。LCMS[M+H]+＝452。
实施例20：化合物20的合成与表征
中间体3的合成
在25℃下，将Xantphos(961.50mg,1.66mmol)和Pd2(dba)3(1.52g,1.66mmol)分别加入到一个100ml三口烧瓶中，氮气置换三次，然后加入1,4-dioxance(20mL)和TEA(2.52g,24.93mmol)。混合液在氮气保护下25℃反应十分钟，随后加入化合物1(5g,16.62mmol)和化合物2(1.30g,16.62mmol)，继续反应24hr。LCMS监测原料反应完全，有产物生成。加入100毫升乙酸乙酯稀释，分别用50毫升水，50毫升饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(展开剂二氯甲烷：甲醇＝10:1).得到中间体3(2.20g,7.89mmol,纯度为90％，产率为47.47％)黄色油状物。LCMS[M+1]+＝251/253。
中间体5的合成
将化合物4(2.3g,5.65mmol)溶于1,4-dioxane中，置换氮气,在0℃下加入NaH(637mg,15.93mmol)并在此温度下搅拌0.5h，然后加入化合物3(2g,7.97mmol)，反应升温至80℃搅拌0.5h，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL乙酸乙酯，再分别用100mL饱和氯化铵水溶液和100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体5(2.5g，粗品)为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝407/409。
中间体7的合成
将中间体5(2.3g,5.65mmol，粗品)，化合物6(1.72g,6.78mmol),Pd(dppf)Cl2(0.328g,0.452mmol)和无水醋酸钾(1.66g,16.95mmol)依次加入到1,4-二氧六环(25mL)中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体7(2.5g，粗品)为黑色油状物。LCMS[M+H+]＝455。
中间体9的合成
将中间体7(1.4g,3.08mmol)，化合物8(0.594g,3.7mmol),Pd(dppf)Cl2(0.224g,0.308mmol)和碳酸铯(3.01g,9.25mmol)依次加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得中间体9(0.73g，纯度为91％，产率为47.64％)为淡黄色油状物。LCMS[M+H+]＝453。
中间体10的合成
将中间体9(350mg,0.77mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，置换氮气，将mCPBA(267mg,1.55mmol)溶到无水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下用注射器缓慢加入到反应体系中，搅拌10min后，升温至室温继续搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，加入100mL水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体10(350mg，粗品)为淡黄色油状物。LCMS[M+H+]＝469。
化合物20的合成
将化合物11(166mg,2.24mmol)溶于无水THF(5mL)中，在0℃下加入NaH(166mg,2.24mmol)，保持在此温度下搅拌0.5小时，将中间体10(350mg,0.747mmol)溶于无水THF(5mL)中并加入到反应中，继续在0℃下搅拌2小时。LCMS监测反应结束后，加入50mL氯化铵水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用prep-HPLC纯化，得化合物20(95mg，纯度为96.7％，产率为25.0％)为淡黄色固体。LCMS[M-H+]＝479。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H)，6.77(d,J＝6.0Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),5.28(s,2H),4.88-4.85(m,2H),4.71-4.68(m,2H),1.75(d,J＝12.8Hz,6H)。
实施例21：化合物21的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以/>为SM-4，合成化合物21。LCMS[M+H]+＝434。
实施例22：化合物22的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以/>为SM-4，合成化合物22。LCMS[M+H]+＝481。
实施例23：化合物23的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成中间体23-A。LCMS[M+H]+＝475,477。
将中间体23-A(57mg，0.1mmol，1eq)，2-甲基-3-巯基四氢呋喃(59mg，0.5mmol，5eq)，CuI(4mg，0.02mmol，0.2eq)，碳酸钾(69mg，0.5mmol，5eq)置于反应管中，加入0.5mLDMSO，抽换氮气，搅拌并放入100℃油浴加热24小时。反应完毕后，将反应管降温至室温，加水稀释体系，水层以乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用prep-HPLC(水/乙腈体系)纯化冻干得中间体23-B(16mg，0.026mmol，纯度为95.4％，产率为26％)为棕色固体。LCMS[M+H]+＝513。
将中间体23-B(16mg，0.026mmol，1eq)溶于0.5mL DCM中，搅拌，冰水浴冷却下加入75％mCPBA(18mg，0.078mmol，3eq)。自然恢复室温，保持搅拌16小时，LC-MS检测反应完全。向体系中加入0.1mL TFA，继续搅拌1小时，LC-MS检测Boc完全脱除。加水稀释体系，水层以DCM(8mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(15mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用prep-HPLC(水/乙腈体系)纯化冻干得化合物23(4mg，0.0073mmol，纯度为97％，产率为28％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝545。
实施例24：化合物24的合成与表征
将2-碘-5-氟噻吩(1eq)，二甲基氧化磷(1.5eq),Pd2(dba)3(0.2eq),XantPhos(0.2eq)和TEA(2eq)依次加入到DMF中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LC-MS监测反应结束后降温至室温，加入水稀释，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用硅胶柱层析纯化，得中间体24-A(产率为34％)。LCMS[M+H]+＝179。
/>
将对三氟甲基苯胺(1.5eq)溶到DMAc中，0℃下加入NaH(2eq)，加完后搅拌0.5小时，将中间体24-A(1eq)溶到DMAc中，0℃下加入，滴加完毕后升温至130℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入饱和NH4Cl水溶液和EA，过滤，滤液分层得有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化，得中间体24-B(产率为23％)为棕色油状物。LCMS[M+H]+＝320。
将中间体24-B(1eq)溶于乙腈，搅拌，室温下加入NBS(1.2eq)，油浴加热至60℃。LCMS监测反应结束后降温至室温，加入饱和NaHCO3水溶液和EA，过滤，滤液分层得有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化，得中间体24-C(产率为57％)为红褐色固体。LCMS[M+H]+＝398,400。
将中间体24-C(1eq)，(BPin)2(1.2eq),Pd(dppf)Cl2(0.1eq)和醋酸钾(2eq)依次加入到1,4-二氧六环中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入水和EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体24-D粗品为黑色固体。
将中间体24-D粗品，中间体Int-3(1eq)，Pd(dppf)Cl2(0.1eq)和碳酸铯(2eq)依次加入到DMF和水5:1的混合溶剂中，置换氮气，升温至100℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入水和EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱层析和prep-HPLC纯化，得化合物24为淡棕色固体。LCMS[M+H]+＝470。
实施例25：化合物25的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物25。LCMS[M+H]+＝464。
实施例26：化合物26的合成与表征
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成中间体26-A。
将中间体26-A(1eq)溶于DMF，搅拌下加入NBS(1.2eq)，油浴加热60℃过夜。LCMS监测反应结束后降温至室温，加入水和EA，分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱层析和prep-HPLC纯化，得化合物26为淡黄色固体。LCMS[M+H]+＝474,476。
实施例27～31，实施例37～38，实施例42～46：化合物27～31，37～38，42～46的合成与表征
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物27。LCMS[M+H]+＝436。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物28。LCMS[M+H]+＝480。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.74-8.69(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.46-7.33(m,5H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.98(t,J＝7.2Hz,2H),4.70(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),1.68-1.61(m,6H)。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物29。LCMS[M+H]+＝496。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.74(d,J＝6.0Hz,1H),8.68(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),5.80-5.74(m,1H),4.96(t,J＝7.2Hz,2H),4.69(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),1.70(s,3H),1.66(s,3H)。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物30。LCMS[M+H]+＝438。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.67-8.64(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.00-6.92(m,2H),5.77-5.71(m,1H),4.99(t,J＝7.2Hz,2H),4.70-4.68(m，2H),3.90-3.70(m,1H),2.08-2.02(m,6H),1.64-1.57(m,8H)。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物31。LCMS[M+H]+＝454。/>
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物37。LCMS[M+H]+＝454。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物38。LCMS[M+H]+＝428。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物42。LCMS[M+H]+＝432。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物43。LCMS[M+H]+＝432。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物44。LCMS[M+H]+＝374。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物45。LCMS[M+H]+＝398。
按照通用合成路线一，以为SM-1，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物46。LCMS[M+H]+＝412。
实施例32：化合物32的合成与表征
将中间体Int-1(1eq)，3-羟甲基吡啶酮(1.2eq)，Pd(OAc)2(0.1eq)，BINAP(0.1eq)和碳酸铯(2eq)依次加入到DMF中，置换氮气，升温至80℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入水和EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱层析纯化，得中间体32-A为黄色固体。LCMS[M+H]+＝406。
将中间体32-A(1eq)，Boc2O(4eq)，DMAP(0.5eq)溶解在THF中，70℃回流反应16小时，反应完全后减压浓缩。得残余物用硅胶柱层析纯化得到中间体32-B(产率为61％)为黄色油状物。LCMS[M+Na]+＝628。
按照通用合成路线一，以32-B为Int-5，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物32。LCMS[M+H]+＝437。
实施例33：化合物33的合成与表征
将中间体Int-1(1eq)，4-(4-吡喃基)吡唑(1.5eq)，CuI(0.2eq)，N,N’-二甲基反式环己二胺(0.2eq)和磷酸钾(2eq)依次加入到DMSO中，置换氮气，升温至80℃搅拌过夜，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入水和EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱层析纯化，得中间体33-A为黄色固体。LCMS[M+H]+＝433。
按照通用合成路线一，以33-A为Int-4，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物33。LCMS[M+H]+＝464。
实施例34：化合物34的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物34。LCMS[M+H]+＝465。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.14(d,J＝0.6Hz,1H),7.86(ddd,J＝10.4,8.4,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),4.15(ddd,J＝11.5,7.4,4.0Hz,1H),3.79–3.69(m,2H),2.97(td,J＝12.1,1.8Hz,2H),2.02–1.92(m,2H),1.69(s,3H),1.66(s,3H),1.64–1.58(m,2H)。
实施例35：化合物35的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物35。LCMS[M+H]+＝464。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.60-7.53(m,4H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),5.59-5.54(m,1H),4.82(t,J＝7.2Hz,2H),4.61(dd,J＝8.0,5.2Hz,2H),1.70(s,3H),1.67(s,3H)。
实施例36：化合物36的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物36。LCMS[M+H]+＝488。
实施例39：化合物39的合成与表征
中间体2的合成：
将原料1(2.5g,8.4mmol)，原料2A(2.4g,12.5mmol)，Cu(OAc)2(763mg,4.2mmol)和DBU(2.56g,16.8mmol)依次加入到DCM(45mL)中，室温搅拌过夜。浓缩，加入100mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化得中间体2(307mg,产率为8.3％)为棕色固体。LCMS:m/z＝443,445(M+H+,ESI)。
从中间体2出发，结合上述反应式中的路线，按照通用合成路线一的方法，得化合物39。LCMS[M+H]+＝465。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),8.86(d,J＝6.4Hz,1H),8.72(q,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝6.0Hz,1H),5.87-5.81(m,1H),4.99(t,J＝6.8Hz,2H),4.71(dd,J＝8.0,5.2Hz,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例40：化合物40的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物40。LCMS[M+H]+＝430。
实施例41：化合物41的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物41。LCMS[M+H]+＝437。
实施例47：化合物47的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物47。LCMS[M+H]+＝450。
实施例48：化合物48的合成与表征
以为原料，参考化合物32的合成方法，可合成化合物48。LCMS[M+H]+＝451。
实施例49：化合物49的合成与表征
中间体A-2的合成：
将原料A-1(5.00g,20.24mmol)，Pd2(dba)3(1.85g,2.02mmol),XantPhos(2.34g,4.05mmol)，二甲基氧膦(1.90g,24.29mmol)和TEA(3.07g,30.36mmol)依次加入到dioxane(75mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。浓缩，加入100mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～10％)，得中间体A-2(1.70g,产率为42.60％)为黄色固体。LCMS:m/z＝198.0(M+H+,ESI)
中间体A-3的合成：
将化合物A-2(500mg,2.54mmol)溶到DMSO(5mL)中，加入间三氟甲基苄胺(883mg,5.07mmol)，加料完毕后升温至100℃反应0.5小时。反应结束后降温至室温，加入50mL水，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化DCM：MeOH(0～10％)(1％TEA)，得中间体A-3(630mg,产率为70.51％)为黄色固体。LCMS:m/z＝353.1(M+H+,ESI)
中间体A-4的合成：
往化合物A-3(630mg,1.76mmol)和盐酸羟胺(611mg,8.80mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中加入碳酸钠(746mg,7.04mmol)，加料完毕后升温至80℃反应8小时，反应结束后降温至室温，蒸干，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体A-4(500mg,产率为71.14％)为黄色固体。未进一步纯化直接下一步反应。LCMS:m/z＝386.1(M+H+,ESI)
中间体A-5的合成：
在冰浴条件下，往化合物A-4(400mg,1.14mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入乙酰氯(118mg,1.50mmol)，加料完毕后升温至100℃反应过夜，反应结束后降温至室温。加适量的水淬灭反应。直接C18柱纯化水：乙腈(0～50％)(0.1％甲酸)，得A-5(230mg,产率为50.87％)为白色固体。LCMS:m/z＝410.1(M+H+,ESI)
化合物49的合成：
将化合物A-5(200mg,0.44mmol)溶到水合肼(15mL)中，5.07mmol)，加料完毕后升温至70℃反应过夜。反应结束后降温至室温，浓缩后直接C18柱纯化水：乙腈(0～50％)(0.1％甲酸)，得化合物49(30mg,产率为16.54％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.67–7.57(m,5H),6.84(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,3H),1.59(s,3H),1.56(s,3H).LCMS:m/z＝410.1(M+H+,ESI).
实施例50：化合物50的合成与表征
中间体A-2的合成：
将原料A-1(2.00g,6.65mmol)，Pd2(dba)3(304mg,0.33mmol),XantPhos(385mg,0.66mmol)，二甲基氧膦(623mg,7.98mmol)和TEA(1.01g,9.97mmol)依次加入到dioxane(50mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。浓缩，加入100mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～10％)，得中间体A-2(150mg,产率为8.99％)为红色固体。LCMS:m/z＝251.0(M+H+,ESI)。
中间体A-3的合成：
将化合物A-2(120mg,0.48mmol)溶到DMSO(3mL)中，加入对三氟甲基苄胺(167mg,0.96mmol)，加料完毕后升温至120℃反应过夜。反应结束后降温至室温，加入30mL水，EA萃取，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化DCM：MeOH(0～10％)(1％TEA)，得中间体A-3(100mg,产率为51.50％)为黄色固体。LCMS:m/z＝406.0(M+H+,ESI)。
化合物50的合成：
往化合物A-3(70mg,0.17mmol)和A-4(43mg,0.17mmol)的二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(13mg,0.002mmol)和碳酸铯(112mg,0.34mmol)。加料完毕置换氮气，加热至90℃反应2小时。浓缩，加入50mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱C18纯化水：乙腈(0～50％)(0.1％甲酸)，得化合物50(10mg,产率为12.91％)为白色色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),7.33(ddd,J＝10.8,8.3,2.0Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.22(t,J＝6.2Hz,1H),5.66(t,J＝7.1Hz,1H),5.02–4.94(m,4H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),1.55(s,3H),1.52(s,3H).LCMS:m/z＝450.1(M+H+,ESI).
实施例51：化合物51的合成与表征
中间体2的合成
将化合物1(200mg,1.36mmol)溶于无水THF(5mL)中，在0℃下加入NaH(163mg,4.08mmol)，保持在此温度下搅拌0.5小时，将化合物1A(433mg,2.04mmol)溶于无水THF(5mL)中并加入到反应中，继续在室温下搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，加入50mL氯化铵水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化，得P065(100mg，纯度为90％，产率为28.62％)为黄色固体。LCMS[M+1]+＝230.9/232.8。
中间体3的合成将中间体3(300mg,1.30mmol，)，化合物2A(363mg,1.43mmol),Pd(dppf)Cl2(94mg,0.130mmol)和无水醋酸钾(382mg,3.89mmol)依次加入到1,4-二氧六环(25mL)中，置换氮气，升温至90℃搅拌12小时，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入100mL水和150mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化，得中间体7(205mg，纯度为90％，产率为51.09％)为黄色固体。LCMS[M+1]+＝279.30。
化合物51的合成
将中间体3(85mg,0.305mmol)，化合物4(100mg,0.255mmol),Pd(dppf)Cl2(19mg,0.250mmol)和碳酸铯(250mg,0.760mmol)依次加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，置换氮气，升温至90℃搅拌12小时，LCMS监测反应结束后降温至室温，加入50mL水和75mL EA，过滤，滤液分层得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得化合物51(15.2mg，纯度为96.47％，产率为12.37％)为黄色固体。LCMS[M+H+]＝463.9。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8..35(s,1H),8.09(s,1H),7.86(dd,J＝12,2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.42(m,3H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.42-4.34(m,1H),3.94-3.91(m,2H),3.48-3.41(m,2H),1.92-1.82(m,4H),1.68(d,J＝13.6Hz,6H)。
实施例52：化合物52的合成与表征
中间体2的合成将Xantphos(2.88g,4.99mmol,0.05eq)，Pd2(dba)3(4.56g,4.99mmol,0.05eq)，TEA(15.13g,149.55mmol,21.02mL,1.5eq)加到THF(200mL)中，氮气置换三次。25℃搅拌30分钟，随后加入化合物1(30g,99.70mmol,1eq)和化合物1A(8g,102.50mmol,1.03eq)的THF(100mL)溶液，继续搅拌3小时。LCMS监测原料反应完全，有产物生成。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到中间体2(15.60g,59.04mmol,59.21％yield,95％purity)为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝250.8
中间体3的合成将2(1g,3.98mmol,1eq)溶到DMSO(5ml)中，加化合物2A(1.40g,7.97mmol,2eq)，混合液在130℃搅拌16小时，LCMS显示有产品生成，加水稀释，EA萃取，用1N盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残渣用反相柱纯化(乙腈/纯水)得中间体3(360.00mg,797.68μmol,20.02％yield,90.00％purity)为黄色油状物。LCMS[M+H]+＝405.7
化合物52的合成将中间体3A(330.76mg,1.77mmol,2eq)、中间体3(360mg,886.31μmol,1eq)、KI(176.55mg,1.06mmol,1.2eq)、Mn(194.77mg,3.55mmol,4eq)、4-ETHYLPYRIDINE(94.97mg,886.31μmol,100.82μL,1eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(118.94mg,443.16μmol,0.5eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycoldimethyl ether complex(136.77mg,443.16μmol,0.5eq)溶到DMAc(10mL)中，混合液在90℃搅拌16小时，LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物52(85.00mg,174.84μmol,19.73％yield,98.74％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(t,J＝6.0Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),7.75(s,1H),7.68-7.53(m,4H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),5.76-5.68(m,1H),4.96(t,J＝7.2Hz,2H),4.74-4.66(m,4H),1.65-1.59(m,6H)。LCMS[M+H]+＝477.8。
实施例53：化合物53的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物53。LCMS[M+H]+＝487。
实施例54：化合物54的合成与表征
按照化合物17的合成路线，以中间体为原料，将/>替换为合成化合物54。LCMS[M+H]+＝491。
实施例55：化合物55的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物55。LCMS[M+H]+＝479。
实施例56：化合物56的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物56。LCMS[M+H]+＝487。
实施例57：化合物57的合成与表征
按照通用合成路线一，以为Int-2，以/>为Int-3，以二甲基氧化膦为SM-4，合成化合物57。LCMS[M+H]+＝468。
实施例58：化合物58的合成与表征
按照化合物33的合成路线，将中间体替换为/>合成化合物58。LCMS[M+H]+＝478。
实施例59：化合物59的合成与表征
按照化合物32的合成路线，将中间体替换为/>将原料/>替换为/>合成化合物59。LCMS[M+H]+＝465。
实施例60：化合物60的合成与表征
中间体2的合成在氮气保护下将XantPhos(39.40mg，0.068mmol，0.2eq),Pd2(dba)3(31.18mg，0.034mmol，0.1eq)，TEA(103.36mg，1.02mmol，3eq)溶解在无水DMF中(5ml)，混合液在室温下搅拌30分钟。随后加入实施例3中的Int4(200mg，0.34mmol，1eq)和A1(122.19mg，0.51mmol，1.5eq)的DMF(5ml)溶液，混合液110℃继续反应16小时，LCMS监测反应完毕，冷却至室温，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体2(150mg，0.21mmol，纯度为86％，产率为61.8％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝698.8。
中间体3的合成将中间体2(200mg，0.29mmol,1eq)溶到超干二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下降至0℃，加mCPBA(98.79mg，0.57mmol,2eq)，随后撤去冰浴，自然恢复室温(25℃)。继续搅拌直至LCMS监测反应完毕，过滤，DCM打浆得中间体3和3A的混合物(180mg，0.25mmol，纯度为79％，产率为86％)为黄色固体。中间体3：LCMS[M+H]+＝714.7，中间体3A：LCMS[M+H]+＝730.7。
中间体4的合成将化合物A2(40.55mg,0.55mmol，2eq)溶解到超干THF(10ml)中，氮气置换三次，冰浴下加入NaH(43.79mg,1.09mmol,60％purity，4eq)，混合物搅拌0.5小时。随后加入中间体3(196mg,0.27mmol，1eq)。0℃继续反应2小时，LCMS监测反应结完毕，加入10ml冰水淬灭反应，EA(40mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得中间体4(180mg，粗品)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝740.8。
中间体5的合成将中间体4(600mg,810.04μmol,1eq)、Zn(529.69mg,8.10mmol,10eq)、NH4Cl(649.95mg,12.15mmol,15eq))溶到EtOH(25mL)和H2O(5mL)中，氮气保护下70℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，过滤，加水(50mL)和EA(50mL)，分液，EA萃取水相，合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体5(500mg，粗品)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝724.8。
中间体6的合成将中间体5(200mg,270.73μmol,1eq)和CAN(861.23mg,1.62mmol,6eq)溶到MeCN(10mL)中，氮气保护下0℃搅拌3小时。LCMS显示反应完毕，加水(20mL)和EA(20mL)分液，EA(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体6(150mg，粗品)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝605.3。
化合物60的合成将中间体6(50mg,80.83μmol)溶到30％TFA的DCM(20mL)溶液中，氮气保护下25℃搅拌3小时。LCMS显示反应完毕。加EA稀释，降温至0℃，用碳酸氢钠水溶液调pH至碱性，用EA萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物60(2.00mg,3.67μmol,4.54％yield,95.09％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.71-8.66(m,1H),7.76-7.68(m,3H),7.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),5.80-5.74(m,1H),4.96(t,J＝7.2Hz,2H),4.71-4.67(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.16-2.93(m,3H),2.16-1.97(m,2H),1.86-1.72(m,2H).LCMS[M+H]+＝504.9。
实施例61：化合物61的合成与表征
中间体3的合成将化合物1(3g,10.07mmol)，化合物2(1.91g,10.07mmol)，DBU(3.07g,20.14mmol)，无水醋酸铜(915mg,5.03mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，再加入4A分子筛，氧气置换三次，25摄氏度搅拌16小时。过滤，浓缩，过柱纯化(纯PE)得产物棕色液体中间体3(600mg,1.36mmol,产率13.5％)。
中间体5的合成将化合物3(3g,6.79mmol)，化合物4(1.18g,7.13mmol)，溴化镍(149mg,678.71μmol)加入单口瓶中，氮气置换三次，160摄氏度反应6小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色固体中间体5(1.5g,3.32mmol，产率48.89％)。LCMS[M+1]+＝452.0。
中间体6的合成将化合物5(1g,2.21mmol)，三氯氧磷(679mg,4.42mmol)加入三口瓶中，氮气置换三次，冰水浴条件下，加入五氯化磷(1.15g,5.53mmol),100摄氏度反应16小时。浓缩得粗产物棕色固体化合物6(900mg)，直接用于下一步。
中间体7的合成将化合物6(900mg)，四氢呋喃(10mL)加入三口瓶中，氮气置换三次，-78℃下，滴加乙烯基溴化镁(1.36g,10.39mmol),-78℃反应2小时。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色固体中间体7(400mg)。LCMS[M+H]+＝415.7/417.7。
化合物61的合成将中间体Int-3(269.02mg,1.44mmol,2eq)、中间体7(300mg,720.86μmol,1eq)、4-ETHYLPYRIDINE(77.24mg,720.86μmol,82.00μL,1eq)、Mn(237.62mg,4.33mmol,6eq)、KI(143.59mg,865.03μmol,1.2eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(580.43mg,2.16mmol,3eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycol dimethyl ethercomplex(667.41mg,2.16mmol,3eq)溶到DMAc(20mL)中，氮气保护下100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱(H2O(0.1％NH4OH)/ACN)纯化得化合物61(7.20mg,14.77μmol,2.05％yield,98.47％purity)为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.75(d,J＝6.0Hz,1H),8.62(d,J＝12.8Hz,1H),7.70-7.56(m,4H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),6.78-6.64(m,2H),6.31(d,J＝12.6Hz,1H),6.22-6.12(m,3H),5.75-5.70(m,1H),4.95(t,J＝6.6Hz,2H),4.70-4.60(m,2H)。LCMS[M+H]+＝487.5。
实施例62：化合物62的合成与表征
中间体2的合成将化合物20的中间体20-Int3(300mg,1.20mmol,1eq)溶到DMSO(5mL)中，加入化合物1A(342.11mg,2.39mmol,2eq)，混合液在130℃搅拌16小时，LCMS显示有产物生成，加水稀释，EA萃取，用1N盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体2(120.00mg,粗品)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝373.7。
化合物62的合成将中间体Int-3(149.61mg,801.80μmol,2eq)、中间体2(150mg,400.90μmol,1eq)、KI(79.86mg,481.08μmol,1.2eq)、Mn(44.05mg,801.80μmol,2eq)、4-ETHYLPYRIDINE(42.96mg,400.90μmol,1eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(53.80mg,200.45μmol,0.5eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycol dimethyl ethercomplex(61.86mg,200.45μmol,0.5eq)溶到DMAc(10mL)中，混合液在90℃搅拌16小时，LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物62(60.00mg,134.71μmol,33.60％yield,100％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.71-8.65(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.15-7.05(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.73(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.77-5.71(m,1H),4.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.71-4.66(m,4H),1.60(dd,J＝28.2,15.2Hz,6H)。LCMS[M+H]+＝445.8。
实施例63：化合物63的合成与表征
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中间体2的合成将化合物20的中间体20-Int3(240mg,956.05μmol,1eq)和化合物1A(1.04g,6.21mmol,6.5eq)溶到DMAc(4mL)中，混合液在160℃微波搅拌4小时，LCMS监测反应完毕，冷却至室温，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体2(70mg,0.18mmol,18.75％yield,84.56％purity)为黑色油。LCMS[M+H]+＝398.0。
化合物63的合成将中间体2(80mg,200.91μmol,1eq)溶到DMF(3ml)中，加入Pd(dppf)Cl2(29.16mg,40.18μmol,0.2eq)，混合液160℃微波搅拌4小时，LCMS显示产物生成，反应完毕，加水(30mL)，用EA(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物63(9.50mg,23.73μmol,11.81％yield,99.77％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4,Hz,1H),7.79-7.66(m,3H),7.38-7.32(m,1H),6.85-6.72(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.76-3.68(m,3H),2.43-2.09(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.76-1.61(m,4H),1.59-1.55(m,6H),1.49-1.26(m,1H)。LCMS[M+H]+＝400.2。
实施例64：化合物64的合成与表征
中间体2的合成将化合物1(10g,33.57mmol,1eq)、化合物1A(9.56g,50.35mmol,1.5eq)和无水醋酸铜(13.40g,67.13mmol,2eq)、DBU(21.69g,167.83mmol,29.23mL,5eq)溶到DCM(250mL)中，氧气气氛下室温搅拌48小时。LCMS显示原料剩余，延长时间不再继续反应，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝10/1)中间体2(7g,15.84mmol，纯度为82％，产率为47.18％)为黄色固体。LCMS:产物不出分子量。
中间体3的合成在氮气保护下将XantPhos(1.31g,2.26mmol，0.05eq),Pd2(dba)3(1.24g,1.36mmol，0.03eq)，TEA(9.16g,90.50mmol,12.58mL，2eq)溶解在无水THF中(300ml)，混合液在室温下搅拌30分钟。随后加入中间体2(20g,45.25mmol，1eq)和化合物2A(3.88g,49.77mmol，1.1eq)的THF(100ml)溶液，混合液室温搅拌3小时，LCMS监测反应完毕，过滤，减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体3(13g，33.15mmol，纯度为88％，产率为73.26％)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝392.0。
化合物64的合成将中间体3A(9.38g,45.08mmol,1.7eq)、中间体3(10.4g,26.52mmol,1eq)、4-ETHYLPYRIDINE(2.84g,26.52mmol,3.02mL,1eq)、Zn(10.41g,159.12mmol,6eq)、KI(5.28g,31.82mmol.1.2eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(7.12g,26.52mmol,1eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycol dimethyl ethercomplex(8.18g,26.52mmol,1eq)溶到DMAc(150mL)中，氮气保护下90℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，加水(300mL)，用EA(300mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱(H2O(0.1％NH4OH)/ACN)纯化得化合物64(2.00g,5.08mmol,19.17％yield,98.46％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.04(d,J＝12.0Hz,1H),7.81(t,J＝24.8Hz,2H),7.61-7.52(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,3H),1.67(d,J＝13.2Hz,6H)。LCMS[M+H]+＝394.0。
实施例65：化合物65的合成与表征
按照化合物64的合成路线，将中间体替换为/>合成化合物65。LCMS[M+H]+＝458。
实施例66：化合物66的合成与表征
中间体3的合成在氮气保护下将XantPhos(340.35mg,588.22μmol，0.1eq),Pd2(dba)3(538.64mg,588.22μmol，0.1eq)，TEA(1.19g,11.76mmol,1.64mL，2eq)溶解在无水THF中(300ml)，混合液在室温下搅拌30分钟。随后加入化合物64的中间体64-Int2(2.6g,5.88mmol，1eq)和化合物2A(624.12mg,5.88mmol，1eq)的THF(100ml)溶液，混合液室温搅拌3小时，LCMS监测反应完毕，过滤，减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体3(1.60g,3.43mmol,58.26％yield,90.00％purity)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝419.8。
化合物66的合成将中间体Int-3(301.96mg,1.62mmol,1.7eq)、中间体3(400mg,951.92μmol,1eq)、4-ETHYLPYRIDINE(102.00mg,951.92μmol,108.28μL,1eq)、Mn(313.78mg,5.71mmol,6eq)、KI(189.62mg,1.14mmol,1.2eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(766.49mg,2.86mmol,3eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycol dimethylether complex(881.35mg,2.86mmol,3eq)溶到DMAc(20mL)中，氮气保护下100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱(H2O(0.1％NH4OH)/ACN)纯化得化合物66(50.00mg,99.71μmol,10.47％yield,98.47％purity)为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.65(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),7.70-7.65(m,3H),7.56(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.69(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),2.04-1.82(m,4H),1.033-0.953(m,6H)。LCMS[M+H]+＝492.1。
实施例67：化合物67的合成与表征
中间体2的合成将化合物1(2g,6.71mmol,1eq)、化合物1A(2.07g,10.07mmol,1.5eq)和无水醋酸铜(2.44g,13.43mmol,2eq)、DIEA(4.34g,33.57mmol,5.85mL,5eq)溶到DCM(50mL)中，氧气气氛下室温搅拌48小时。LCMS显示原料剩余，延长时间不再继续反应，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝10/1)中间体2(1.3g,2.84mmol，42.32％yield,83％purity)为黄色固体。LCMS：产物不出分子量。
中间体3的合成在氮气保护下将XantPhos(12.63mg,21.83μmol，0.05eq),Pd2(dba)3(12.00mg,13.10μmol，0.03eq)，TEA(88.37mg，0.87mmol，2eq)溶解在无水THF中(15ml)，混合液在室温下搅拌30分钟。随后加入中间体2(0.2g,436.67μmol，1eq)和化合物2A(36.52mg,480.34μmol，1.1eq)的THF(5ml)溶液，混合液25℃继续反应16小时，LCMS监测反应完毕，冷却至室温，加水(70mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(70mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到中间体3(130.00mg,318.51μmol,72.94％yield,92.67％purity)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝407.7。
化合物67的合成将中间体Int-3(233.16mg,1.25mmol,1.7eq)、中间体3(300mg,735.02μmol,1eq)、KI(146.42mg,882.03μmol,1.2eq)、Mn(161.53mg,2.94mmol,4eq)、4-ETHYLPYRIDINE(78.76mg,735.02μmol,83.61μL,1eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(59.18mg,220.51μmol,0.3eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycoldimethyl ether complex(68.05mg,220.51μmol,0.3eq)溶到DMAc(10mL)中，混合液在90℃搅拌16小时，LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物67(63.00mg,131.42μmol,17.88％yield,100％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.75-8.68(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.27(s,1H),7.06-7.01(m,2H),5.81-5.75(m,1H),4.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.71-4.66(m,2H),1.70(s,3H),1.63(s,3H)。LCMS[M+H]+＝480.1。
实施例68：化合物68的合成与表征
步骤一：中间体3的合成
将化合物1(10g，33.57mmol)，化合物2(6.38g，33.57mmol)，DIPEA(21.69g，167.83mmol)，无水醋酸铜(12.19g，67.13mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，再加入4A分子筛，氧气置换三次，25摄氏度搅拌16小时。过滤，浓缩，过柱纯化(纯PE)得产物棕色液体中间体3(4g，9.05mmol，产率26.95％)。
步骤二：中间体5的合成
将中间体3(44.7g，101.13mmol)，化合物4(18.48g，111.24mmol)，醋酸钯(2.27g，10.11mmol)，无水1，4-二氧六环(500ml),加入单口瓶中，氮气置换三次，90摄氏度反应16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色固体化合物中间体5(22g，3.32mmol，产率48.10％)。
步骤三：中间体6的合成
将中间体5(20.9g,46.22mmol)，双联频哪醇硼酸酯(23.47g,92.44mmol),Pd(dppf)Cl2(3.39g,4.62mmol),醋酸钾(13.61g,138.65mmol)加入1,4-二氧六环(100mL)中，氮气置换三次，100摄氏度反应16小时。过滤，有机相浓缩得粗产物棕色液体化合物中间体6(22g)，直接用于下一步。
步骤四：中间体7的合成
将中间体6(23g)，4-碘-1-甲基咪唑(14.37g，69.1mmol),Pd(dppf)Cl2(3.38g，4.61mmol),碳酸铯(45.03g，138.2mmol)加入1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)中，氮气置换三次，100摄氏度反应16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化得产物棕色液体化合物中间体7(10g，22.06mmol，产率47.86％)。
步骤五：中间体8的合成
将中间体7(10g，22.06mmol)加入三氯氧磷(16.91g，110.28mmol)中，氮气置换三次，0℃下，加入五氯化磷(11.48g，55.14mmol),100℃反应16小时。反应液浓缩，得粗产物棕色固体化合物中间体8(9g)，此固体直接用于下一步。
步骤六：化合物68的合成
将中间体8(9.5g，21.88mmol)，无水四氢呋喃(100mL)加入三口瓶中，氮气置换三次，-78℃下，滴加乙烯基溴化镁(109.4mL,1M THF溶液，109.4mmol),-78℃反应2小时。加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过硅胶柱纯化得产物棕色固体，继续用反相柱(0.5％氨水/乙腈体系)纯化得浅黄色粉末状固体化合物68(500mg，1.2mmol，纯度95％，收率5.48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.92(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.77-6.62(m,2H),6.25(dd,J＝12.6,2.2Hz,1H),6.17(s,1H),6.14-6.06(m,2H),3.72(s,3H)。LCMS[M-1]-＝416.1。
实施例69：化合物69的合成与表征
化合物69的合成将化合物1(282.60mg,1.73mmol,1.7eq)、化合物64的中间体64-Int3(400mg,1.02mmol,1eq)，Mn(336.23mg,6.12mmol,6eq)、KI(115.42mg,694.63μmol,1.2eq)、4-ETHYLPYRIDINE(109.29mg,1.02mmol,116.02μL,1eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(821.32mg,3.06mmol,3eq)、Nickel(II)bromide ethylene glycoldimethyl ether complex(944.39mg,3.06mmol,3eq)溶到DMAc(20mL)中，混合液在90℃搅拌16小时，LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物69(15.00mg,36.81μmol,3.61％yield,97.70％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.25(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),2.63(s,3H),1.69(s,3H),1.66(s,3H)。LCMS[M+H]+＝396.0。
实施例70：化合物70的合成与表征
中间体3的合成将化合物1(2.5g,18.25mmol,1.5eq)和化合物2(1.79g,12.17mmol,1eq)溶到DMF(50mL)中，加碳酸铯(7.93g,24.34mmol,2eq)，氮气保护下130℃搅拌16小时。LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(洗脱剂：EA)得中间体3(2.00g,8.87mmol,72.86％yield,90％purity)为黄色固体。LCMS[M+H]+＝202.8。
化合物70的合成将中间体3(200mg,984.06μmol,1.7eq)、化合物64的中间体64-Int3(227mg,578.86μmol,1eq)、KI(115.42mg,694.63μmol,1.2eq)、Mn(191.01mg,3.47mmol,6eq)、4-ETHYLPYRIDINE(62.09mg,578.86μmol,65.91μL,1eq)、4,4'-di-tertbutyl-2,2'-bipyridine(466.56mg,1.74mmol,3eq)、Nickel(II)bromide ethyleneglycol dimethyl ether complex(536.48mg,1.74mmol,3eq)溶到DMAc(20mL)中，混合液在90℃搅拌16小时，LCMS显示反应完毕，加水(100mL)，用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化得化合物70(8.70mg,19.95μmol,3.45％yield,99.84％purity)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.12-8.06(m,2H),7.61-7.50(m,4H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),5.59-5.52(m,1H),4.98(t,J＝7.4Hz,2H),4.84(t,J＝6.6Hz,2H),1.69(s,3H),1.66(s,3H)。LCMS[M+H]+＝436.0。
实施例71：化合物71的合成与表征
中间体A-3的合成：
将原料A-1(6.00g,20.14mmol)，A-2(5.74g,30.21mmol),醋酸铜(7.32g,40.28mmol)，DIEA(7.81g,60.42mmol)和适量的4A分子筛依次加入到DCM(120mL)中，置换氧气，在氧气氛围下室温搅拌48小时。抽滤除掉不溶物得滤液，浓缩。再用快速柱色谱纯化PE～EA(0～10％)，得中间体A-3(3.10g,产率为34.82％)为黄色固体。不出液质。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.18(s,1H)。
中间体A-4的合成：
将原料A-3(3.00g,6.79mmol)，Pd2(dba)3(622mg,0.68mmol),XantPhos(785mg,1.36mmol)，二甲基氧膦(689mg,8.82mmol)和TEA(1.03g,10.18mmol)依次加入到1,4-dioxane(60mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。浓缩，加入100mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～5％)，得中间体A-4(2.30g,产率为86.41％)为黄色固体。LCMS:m/z＝392.0(M+H+,ESI)。
中间体B-2的合成：
在0℃条件下，往氧杂环丁-3-醇(396mg,5.35mmol的DMF(5mL)溶液中加入NaH(247mg,6.17mmol,60％purity)。1小时后将该溶液滴加到0℃的B-1(1.00g,4.12mmol)的DMF(5mL)溶液中。让其缓慢升至室温搅拌过夜。冰水淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化PE-EA(0～20％)，得中间体B-2(730mg,产率为75.11％)为无色粘稠油。LCMS:m/z＝237.1(M+H+,ESI)。
中间体B-3的合成：
往化合物B-2(300mg,1.27mmol)的二氧六环(5mL)溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2(93mg,0.13mmol)，醋酸钾(374mg,3.81mmol)和B2(Pin)2(355mg,1.40mmol)。加料完毕置换氮气，加热至100℃反应3小时。浓缩后得硼酸(256mg,产率为100％,理论值)为黑色固体未纯化直接进行下一步。LCMS:m/z＝202.0(M+H+,ESI)。LCMS观察到为硼酸的分子量。
化合物71(TJJS-24)的合成：
往化合物A-4(330mg,0.84mmol)和B-3(220mg,1.09mmol)的二氧六环(1mL)和水(0.25mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(62mg,0.084mmol)和碳酸铯(548mg,1.68mmol)。加料完毕置换氮气，加热至100℃反应3小时。浓缩，加入50mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱C18纯化水：乙腈(0～50％)(0.1％甲酸)，得化合物71(TJJS-24)(80mg,产率为20.30％)为白色固体。LCMS:m/z＝469(M+H+,ESI)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.97(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.66(ddd,J＝10.4,8.3,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),5.71(ddd,J＝6.1,4.7,1.3Hz,1H),4.85(ddd,J＝7.3,6.1,1.1Hz,2H),4.65(ddd,J＝7.8,4.8,1.0Hz,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H)。
实施例72：化合物72的合成与表征
中间体A-3的合成：
将原料A-1(6.00g,20.14mmol)，A-2(5.74g,30.21mmol),醋酸铜(7.32g,40.28mmol)，DIEA(7.81g,60.42mmol)和适量4A分子筛依次加入到DCM(120mL)中，置换氧气，在氧气氛围下室温搅拌48小时。抽滤除掉不溶物得滤液，浓缩。再用快速柱色谱纯化PE～EA(0～10％)，得中间体A-3(3.10g,产率为34.82％)为黄色固体。不出液质。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.18(s,1H)。
中间体A-4的合成：
将原料A-3(3.00g,6.79mmol)，Pd2(dba)3(622mg,0.68mmol),XantPhos(785mg,1.36mmol)，二甲基氧膦(689mg,8.82mmol)和TEA(1.03g,10.18mmol)依次加入到1,4-dioxane(60mL)中，置换氮气，室温搅拌过夜。浓缩，加入100mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用快速柱色谱纯化DCM-MeOH(0～5％)，得中间体A-4(2.30g,产率为86.41％)为黄色固体。LCMS:m/z＝392.0(M+H+,ESI)。
化合物72(TJJS-26)的合成：
往化合物A-4(150mg,0.38mmol),A-5(93mg,0.57mmol),4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(31mg,0.11mmol),4-乙基吡啶(41mg,0.38mmol),碘化钾(63mg,0.38mmol),锰粉(63mg,1.15mmol)和乙二醇二甲醚溴化镍(45mg,0.11mmol)的混合物中加入DMAc(2mL)。加料完毕置换氮气，加热至90℃反应过夜。浓缩，加入30mL水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，再用1毫米薄层层析硅胶板纯化DCM-MeOH(10％)，得化合物72(TJJS-26)(10mg,产率为6.63％)为白色固体。LCMS:m/z＝393(M-H+,ESI)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.73(d,J＝0.7Hz,1H),8.48(dd,J＝11.9,1.9Hz,1H),7.66(dd,J＝9.4,3.2Hz,3H),7.57(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.00(s,3H),1.67(s,4H),1.63(s,4H)。
实施例73：化合物73的合成与表征
按照化合物64的合成路线，将起始原料化合物1替换为/>合成化合物73。LCMS[M+H]+＝396。
实施例74：化合物74的合成与表征
步骤一：中间体A-2的合成
将化合物A-1(1.204g，4mmol)，Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)，Xantphos(120mg，0.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，氮气保护下加入二甲基氧化膦(343mg，4.4mmol)和三乙胺(808mg，8mmol)，室温下搅拌16小时。硅藻土过滤除去固体，浓缩，过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得产物棕色液体中间体A-2(650mg，产率65.3％)。
步骤二：中间体A-3的合成
将中间体A-2(310mg，1.0mmol)，化合物A-4(260mg，1.2mmol)溶于3mL二甲亚砜中，加入氢氧化钾(112mg，2mmol)，加热至90℃反应16小时。加10ml水淬灭，乙酸乙酯(5mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入单口瓶中，氮气置换三次，90摄氏度反应16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得产物A-3(200mg，产率44.4％)。
步骤三：化合物74的合成
将中间体A-3(630mg,1.6mmol)，化合物A-5(417mg,2.24mmol)，Mn(308mg，5.6mmol)，4-乙基吡啶(150mg，1.4mmol)，碘化钾(279mg，1.68mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(113mg,0.42mmol),镍(II)溴化乙烯二醇二甲基醚络合物(129mg,0.42mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，氮气保护下加热至90℃反应16小时。硅藻土过滤除去固体，旋干溶剂，加入EA(10mL),加入硅胶拌样，过柱(二氯甲烷：甲醇＝12：1)纯化得产物74(30mg，产率4.1％)。LCMS[M+1]+＝522.1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.31(s,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,1H),8.67(dd,J＝12.3,1.9Hz,1H),7.86–7.80(m,2H),7.76(ddd,J＝10.3,8.6,1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝5.9Hz,1H),5.75(m,1H),4.95(m,2H),4.68(dd,J＝7.9,5.3Hz,2H),1.68(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例75：化合物75的合成与表征
以实施例74合成步骤中的中间体A-3为原料，采用实施例64合成步骤的第三步反应条件，与化合物发生还原偶联反应，得到化合物75。LCMS[M+1]+＝452.
实施例76：化合物76的合成与表征
将实施例66合成步骤中的中间体3，即上反应式中A-1(250mg,594.95μmol,1eq)溶到DMF(5ml)中，加入1-甲基-4-三正丁基锡基咪唑(264.98mg,713.94μmol，1.2eq)，Pd(dppf)Cl2(43.17mg,59.50μmol,0.1eq)，体系在氮气保护下130℃搅拌16小时，LC-MS显示产物生成，反应完毕，加水(30mL)，用EA(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化(乙腈/氨水)得76(40.00mg,94.92μmol,15.95％yield,100％purity)为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.00-7.94(m,1H),7.86-7.76(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.08-1.82(m,4H),1.10-0.80(m,6H).LC-MS[M+H]+＝422.1.
测试例1.化合物对重组TEAD1/2/3/4蛋白熔点曲线影响的测试
用thermal shift assay(蛋白熔点热偏移实验)对化合物升高纯化的重组TEAD1/2/3/4蛋白熔点的能力进行测试。通过计算熔点偏移ΔTm-℃，评价化合物与蛋白结合力的强弱，以及化合物结合TEAD四个亚型的选择性。ΔTm数值越大，意味着化合物稳定化蛋白的能力越强，反映其结合力越强。根据ΔTm值，将化合物结合TEAD蛋白的能力分为++++、+++、++、+四个等级。
表1
/>
/>
aTEAD1蛋白序列：194–411(Uniprot ID:P28347)
bTEAD2蛋白序列：218–447(Uniprot ID:Q15562)
cTEAD3蛋白序列：218–435(Uniprot ID:Q99594)
dTEAD4蛋白序列：217–434(Uniprot ID:Q15561)
蛋白熔点曲线测试方法：在384孔荧光定量PCR板中按如下体系配置蛋白熔点曲线实验体系10μL(10μM TEAD蛋白，50μM待测化合物，orange(S5692,sigma))，避光4度反应20分钟。上机反应：ABIQuantStudio Dx荧光定量PCR仪；程序：从25度到80度，以0.05度/秒的速度进行升温，每秒钟读取/>orange对应波长的荧光通道信号。
从以上结果可以看出，上表1中的化合物均具有不等的与TEAD家族蛋白结合能力，部分化合物如6，7，8，21，22，45，61，64，68，72，73，75，76对TEAD家族蛋白各亚型都具有较好的结合力，因而具有较强的生理活性。
测试例2.高分辨质谱检测共价化合物不可逆结合重组TEAD蛋白的测试
共价抑制剂可以不可逆地与靶点蛋白结合，从而持久地发挥药理作用。化合物61和68具有能与TEAD蛋白棕榈酰口袋中保守半胱氨酸残基发生不可逆结合的化学基团，是共价抑制剂；而已报道的大部分TEAD抑制剂如VT103等均为非共价化合物，因此化合物61和68能够不可逆地结合TEAD蛋白，进而带来更持久的药理效应。为了证明共价结合的特点，将10当量化合物68与1当量TEAD1或TEAD4蛋白在37度孵育1小时，用液相色谱-高分辨质谱联用仪器检测蛋白分子量的偏移，如图1和2所示，结果发现孵育后TEAD蛋白的分子量增加了化合物68的分子量数值，证明其具有不可逆结合、标记TEAD蛋白的能力。
以上结果证明，化合物68能够共价结合TEAD蛋白，相比于VT103等非共价抑制剂具有优势。
测试例3、化合物的体外肝微粒体稳定性测试
选用睾酮为阳性参比化合物。具体方法如下：
配置0.1M K3PO4(pH为7.4)缓冲液及3×NADPH储存液(6mM，5mg/mL)，并在37℃水浴锅中预热；受试化合物及对照化合物spiking solution的配置：将5μL化合物储备液(10mM)加入到95μL乙腈中；1.5μM spiking solution in microsomes(0.75mg/mL)的配置：将1.5μL spiking solution和18.75μL肝微粒溶液(20mg/mL)加入到479.75μL K3PO4缓冲液中；取30μL spiking solution in microsomes加入到多孔板中，并在37℃条件下孵育5min；每孔加入15μL NADPH储存液开始反应，并计时；分别在0min、5min、15min、30min、45min和60min加入150μL含IS的乙腈溶液，终止反应；振荡10min后6000rpm离心15min；每孔取80μL上清LC/MS检测，计算T1/2。部分测试结果如图3a-3h所示。
如图3a-3h所示，在体外小鼠和人肝微粒体环境下，化合物1、8、28、64和68表现出良好的代谢稳定性，在大鼠和犬肝微粒体环境下，化合物8表现出良好的代谢稳定性。
实验所用的小鼠、大鼠、犬、人肝微粒体购自Xenotech。
测试例4、化合物的小鼠血浆药代动力学测试
本实施例中，使用不同化合物进行小鼠药物代谢动力学实验，具体步骤如下：
动物信息：CD-1小鼠，雄性，20g左右，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
动物饮食状态：给药前动物不禁食，可自由饮水。
化合物配置方式：灌胃(G1组)用0.5％ CMC-Na配制，静注(G2组)用5％DMSO+30％PEG400+65％注射用水配制。
灌胃给药(G1组)：化合物以10mg/kg(10mL/kg)剂量灌胃给予实验动物(n＝9)；静注给药(G2组)：化合物以1mg/kg(10mL/kg)剂量静注给予实验动物(n＝9)。
G1组采样时间点：给药后10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h共8个点，其中动物G1M01～G1M03采集10min、1h、6h共3个时间点，动物G1M04～G1M06采集30min、2h、8h共3个时间点，动物G1M07～G1M09采集4h、24h共2个时间点。
G2组采样时间点：给药后5min，10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h共9个点。建议动物G2M01～G2M03采集5min、1h、6h共3个时间点；动物G2M04～G2M06采集10min、2h、8h共3个时间点；动物G2M07～G2M09采集30min、4h、24h共3个时间点。
样品收集：实验当天，分别于各设定时间点采集约0.1mL全血样品置于EDTA-K2抗凝管中。
样品处理：全血样品在采集后30min内，于4℃，12000rpm条件下离心5min后分离血浆，收集上层血浆样品至样品管中，血浆样品于30min内冻存至-10～-30℃冰箱，并于24h内转移至-60～-90℃冰箱。
样品检测和数据处理：LC/MS/MS检测，WinNonlin进行拟合和药代参数计算。结果见图4a-4c和表2。
表2CD-1小鼠单次灌胃10mg/kg及静注给药1mg/kg后药代动力学参数
如图4a-4c和表2所示，化合物17和64在小鼠上表现出良好的药代动力学性质。
采用相同的方式测试现有的TEAD棕榈酰口袋抑制剂VT103，所得结果为：VT103的小鼠PK参数：静脉注射T1/2＝13.2h，Vss＝4.5L/kg，Cl＝4.7mL/min/kg；口服生物利用度＝75％，口服7mg/kg的Cmax＝896ng/mL，24小时后血浆药物浓度C24h＝340ng/mL。
发明人认为VT103(Tang et al,2021,Mol Cancer Ther.20(6):986-998.)亲酯性太强，小鼠药物代谢动力学实验显示表观分布容积偏大(VSS＝4.5L/kg),7mg/kg剂量灌胃给药24小时后，血药浓度仍然高达340ng/ml(828nM)。这提示VT103吸收入血后倾向于向组织富集，且消除缓慢，产生蓄积并暴露出高毒性。而本发明化合物具有合理的血浆清除速率和组织分布，削弱了组织蓄积的倾向，并且口服生物利用度大大提高。
测试例5、化合物的在Caco2细胞上的渗透性测试
试验方法 Caco-2细胞模型
药物浓度 10μM
试验条件 37℃恒温振荡60min
样本数 n＝2
分析方法 LC-MS/MS，以峰面积比进行分析
将Caco-2细胞经过复苏后转移到常规培养皿内，以高糖DMEM培养基(含10％FBS)、在37℃、5％ CO2的培养箱内培养。当细胞覆盖盘底80％～95％时，用含0.25％ EDTA的胰酶消化使其分散为单细胞悬液，用细胞计数仪测定出细胞浓度，之后用新鲜培养基将细胞悬液浓度调至2～2.5×105/mL，并接种于Transwell聚碳酸酯膜12孔板中，前2周每两天换一次新鲜培养基，最后一周每天换一次新鲜培养基，连续培养19～21天，得到完全分化的单细胞层。
吸走Transwell小室AP和BL端的培养基，加入37℃预热的空白HBSS溶液，37℃平衡20min；吸去HBSS溶液，分别在AP或BL侧加入预热的给药溶液，在对侧(BL或AP侧)加入空白HBSS溶液；37℃恒温振荡培养120min；收集所有AP和BL侧样品，-60～-90℃保存待测。
表3化合物在Caco2细胞模型上的渗透性测试结果
从上述测试结果可以看出，化合物8和17属于肠道高渗透性，提示它可经肠道充分吸收。
测试例6、化合物对重组TEAD蛋白中心口袋结合力的测试(竞争性巯基结合实验，CPM assay)
用缓冲液(25mM HEPES，150mM NaCl，pH6.5)将被测化合物进行梯度稀释至5uL，再加入新配置的0.45uM重组TEAD蛋白溶液5uL，室温下孵育10分钟。随后加入5uL 0.45uM CPM[7-二乙氨基-3-(4-马来酸亚胺苯基)-4-甲基香豆素]溶液，所得到的15uL终体积含150nM重组TEAD蛋白和150nM CPM。孔板在室温下摇1小时后进行荧光强度测量(Ex/Em:380/470nm)。当被测化合物不结合TEAD蛋白中心口袋时，中心口袋的半胱氨酸巯基会与CPM发生化学反应，生成具有荧光吸收的共轭体系基团(见图5)；当被测化合物能够结合TEAD蛋白中心口袋时，口袋被占据，口袋中的半胱氨酸巯基无法与CPM发生化学反应，就无法产生具有荧光吸收的基团。对部分化合物的测试结果如下表：
表4利用CPM assay测试化合物对重组TEAD蛋白中心口袋结合能力的测试结果
/>
/>
/>
从上述测试结果可以看出，本发明化合物对TEAD蛋白中心口袋具有较高的结合能力，本发明化合物的结合力强于已报道的阳性对照化合物VT103。
测试例7、化合物的SD大鼠血浆药代动力学测试
动物信息：SD大鼠，雄性，n＝6，180-200g左右，购买于斯贝福(北京)生物技术有限公司。
动物饮食状态：给药前动物禁食至少12h，给药后4h恢复进食；实验过程中，动物可自由饮水。
给药：化合物以10mg/kg剂量灌胃给予实验动物(n＝3)，溶媒为0.5％ CMC-Na；化合物以1mg/kg剂量静注给予实验动物(n＝3)，溶媒为DMSO:PEG400:生理盐水＝5:30:65，现用现配。
样品收集：每个时间点采集全血约0.25mL，EDTA-K2抗凝，采集后立即放置于冰上，采集后0.5h内，4℃，2000g，离心5min，吸取全部血浆放置于贴好标签的EP管中，EP管置于冰上，并于0.5h内，将血浆样品冻存至-60～-90℃冰箱。
样品处理：全血样品在采集后30min内，于4℃，2000g条件下离心5min后分离血浆，收集上层血浆样品至样品管中。
样品检测和数据处理：采用LC-MS/MS方法检测各时间点血浆样品中原形药物的浓度。WinNonlin进行拟合和药代参数计算。结果见图6a和6b和表5。
表5SD大鼠单次灌胃10mg/kg及静注给药1mg/kg后药代动力学参数
/>
如图6a和6b和表5所示，化合物17在SD大鼠上表现出良好的药代动力学性质。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
其中，
Z为-CH2-、-NH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-，各n独立地为0至3的整数；
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、至少一个氢被R1-1取代的C1-6烷基、至少一个氢被R1-1取代的C2-6烯基；
或者，R1与R2键合形成4至6元环或至少一个氢被R1-1取代的4至6元环，其中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的C1-6烷基、5或6元单环杂芳基；
环A为其中，X1为CH或N，X2为CH或N；
环B为5至10元杂芳基、至少一个氢被取代的5至10元杂芳基、5至10元杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的5至10元杂芳酮基，
其中，L为无、-CH2-、-NH-、-O-、-CH2O-、-S-、-SO-、或-SO2-；
各R3独立地为无、羟基、氰基C1-6烷基、至少一个氢被R3-1取代的C1-6烷基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、3至6元杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢被R3-1取代的5或6元单环杂芳基；
各R3-1独立地为羟基、至少一个氢被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素；
环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、3至7元单环烷基、至少一个氢被R4取代3至7元单环烷基、C5-12桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、8至10元苯并环烷基、至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基；
各R4独立地为C1-4烷基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基、卤素、3至6元环烷基、C1-4烷氧基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基巯基、至少一个氢被卤素取代的C1-4烷基巯基、卤素取代的巯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R1独立地为甲基、乙基、至少一个氢原子被R1-1取代的甲基、至少一个氢原子被R1-1取代的乙基、乙烯基，
各R2独立地为甲基、乙基、至少一个氢原子被R1-1取代的甲基、至少一个氢原子被R1-1取代的乙基、乙烯基，其中R1-1为氨基、羟基或5或6元含氮单环杂芳基；
或者，R1与R2相互键合形成4至6元环，或者R1与R2相互键合形成至少一个氢被R1-1取代的4至6元环，其中，各R1-1独立地为氨基、羟基、羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、5或6元含氮单环杂芳基；
和/或，环A为
和/或，环B为5元含氮单环杂芳基、6元含氮单环杂芳基、至少一个氢被取代的5元含氮单环杂芳基、至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳基、8至10元含氮稠环杂芳基、至少一个氢被/>取代的8至10元含氮稠环杂芳基、5元含氮单环杂芳酮基、6元含氮单环杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的5元含氮单环杂芳酮基、至少一个氢被/>取代的6元含氮单环杂芳酮基；
和/或，环C为苯基、至少一个氢被R4取代的苯基、4至6元单环烷基、至少一个氢被R4取代的4至6元单环烷基、C5-8桥双环烷基、至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基、C10-20桥三环烷基、至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基、8至10元苯并环烷基、至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述环B中，所述5或6元含氮单环杂芳基为
和/或，所述环B中，所述至少一个氢被取代的5元含氮单环杂芳基为/>
和/或，所述环B中，所述至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳基为
和/或，所述环B中，所述8至10元含氮单环杂芳基为
和/或，所述环B中，所述至少一个氢被取代的8至10元含氮单环杂芳基为
和/或，所述环B中，所述6元含氮单环杂芳酮基为
和/或，所述至少一个氢被取代的6元含氮单环杂芳酮基为/>
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的苯基为
和/或，所述环C中，所述4至6元单环烷基为环基烷基、环戊烷基或环丁烷基；
和/或，所述环C中，所述一个氢被R4取代的4至6元单环烷基为
和/或，所述环C中，所述C5-8桥双环烷基为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基；
和/或，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的C5-12桥双环烷基为一个氢被R4取代的双环[1.1.1]戊烷基或一个氢被R4取代的双环[2.2.2]辛烷基；
和/或，所述环C中，所述C10-20桥三环烷基为金刚烷基；
和/或，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的C10-20桥三环烷基为一个氢被R4取代的金刚烷基；
和/或，所述环C中，所述8至10元苯并环烷基为苯并环戊烷基、苯并环丁烷基或苯并环己烷基；
和/或，所述环C中，所述至少一个氢被R4取代的8至10元苯并环烷基为至少一个氢被R4取代的苯并环戊烷基、至少一个氢被R4取代的苯并环丁烷基或至少一个氢被R4取代的苯并环己烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R3独立地为羟基、氰基、C1-4烷基、至少一个氢被R3-1取代的C1-4烷基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、3至6元氮杂环烷基、3至6元氧杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元氮杂环烷基、至少一个氢被R3-1取代的3至6元氧杂环烷基、6元含氮单环杂芳基、至少一个氢被R3-1取代的6元含氮单环杂芳基；
和/或，各R3-1独立地为羟基、至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取代的正丙基、至少一个氢被羟基取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氟或氯；
和/或，各R4独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、至少一个氢被氟取代的甲基、至少一个氢被氟取代的乙基、至少一个氢被氟取代的正丙基、至少一个氢被氟取代的异丙基、氟、氯、溴、碘、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、六氟乙氧基、甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、异丙基巯基、至少一个氢被氟取代的甲基巯基、至少一个氢被氟取代的乙基巯基或卤素取代的巯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R3独立地为羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、至少一个氢被R3-1取代的甲基、至少一个氢被R3-1取代的乙基、至少一个氢被R3-1取代的正丙基、至少一个氢被R3-1取代的异丙基、氨基、至少一个氢被R3-1取代的氨基、
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下任一种，
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自以下的一种或多种用途：
(i)与TEAD结合；优选与TEAD棕榈酰口袋结合；
(ii)抑制TEAD转录水平；
(iii)抑制/阻断YAP-TEAD结合；
(iv)调节Hippo信号通路；
(v)治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病；和/或
(vi)制备治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的药物。
10.一种治疗与TEAD转录水平提高和/或YAP磷酸化失调和/或Hippo信号通路紊乱相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
向受试对象施用如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或
向受试对象施用如权利要求8所述的药物组合物。
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