BG100247A - Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 - Google Patents

Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 Download PDF

Info

Publication number
BG100247A
BG100247A BG100247A BG10024795A BG100247A BG 100247 A BG100247 A BG 100247A BG 100247 A BG100247 A BG 100247A BG 10024795 A BG10024795 A BG 10024795A BG 100247 A BG100247 A BG 100247A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
compound
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
BG100247A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63161B1 (bg
Inventor
Yves Ducharme
Jaques Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG100247(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Company filed Critical Merck Frosst Company
Publication of BG100247A publication Critical patent/BG100247A/bg
Publication of BG63161B1 publication Critical patent/BG63161B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение при лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2. Изобретението се отнася и до някои фармацевтични препарати, съдържащи съединения с формула

Description

Ίσο 2 Α—484/95—РС
ПРЕДШЕСТВУВАНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до съединения и Фармацевтични препарати за лечение на Болести, обусловени от циклооксигеназата и методи за лечение с тях. Не-стероидните противовъзпалителни лекарства осъществяват своята антивъзпалителна, аналгетична и антипиретична активност и потискат хормон-индццираните маточни контракции, както иопределени типове злокачествен растеж главно чрез инхиБиране на простагландин Б/Н-синтетазата, известна още като циклооксигеназа. До неотдавна беше характеризирана само една Форма на циклооксигеназата, отговаряща на циклооксигеназа-1 илина конститутивния ензим, първоначално идентифициран в говеждисеминали везикули. Наскоро генът на една втора индуцируема Формана циклооксигеназата (циклооксигеназа-2) Беше клониран,секвениран и характеризиран от пиле, мишка и човек. Този ензим еразличен от цикооксигеназа-1, която сега също е клонирана, • · • · · ·
секвенирана и характеризирна от овчи, пиши и човешки източници.Втората аорта на циклооксигеназата, цмклооксиг«наза~2, сеиндицира Бързо и резилтатно от редица агенти, включващимитогени, ендотоксин, хормони, цитокини и растежни Фактори. Тъйкато простагландините играят както Физилолгична, така ипатлогична роля, ние направихме заключението, че констититивниятензим, циклооксигеназа-1 е отговорен, до голяма степен, заендогенното Базално отделяне на простагландини и следователно еот значение за техните физиологични Финкции, като напр. поддържане на гастроинтестиналния интегритет и на Бъбречния кръвоток. Протвно на това, ние стигнахме до извода, чеидицириемата Форма, циклооксигеназа-2, е отговорна главно запатологичните еФвкти на простагландините, където Бързата нидикция на ензима настъпва в отговор на такива въздействия като възпалителни агенти, хормони, растежни Фактори и цитокини.Поради това един селективен инхиБитор на циклооксигеназа-2 ще има антивъзпалителни, антипиретични и аналгетични свойства, сходни с тези на едно конвенционално, не-стероиднопротивовъзпалително лечебно средство и освен това би потискал хормон-индуцираните маточни контракции и би имал потенциален антинеопластичен еФект, но Би имал намалена способност даиндуцира някои странични ефекти, свързани с Базовия механизъм.По-конкретно, такова съединение Би имало намалена способност дапредизвиква гастроинтестинална токсичност и странични бъбречниеФекти, понижена възможност да влияе върху времето на кървене ивероятно намалена способност да индуцира астматични пристъпи уастматици, чувствителни към аспирина. ο ОБОБЩЕНО ПРЕДСТАВЯНЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението обхваща нови съединения с Формула I,приложими за личение на Болести, обусловени от циклооксигеназа-
Изобретението обхваща също определени Фармацевтичнипрепарати и методи, включващи използуването на съединения сФормула I за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението обхваща новото съединение с Формула I, приложимо за личение на болести, обусловени от циклоокеигеназа-2
състояща се от
I или Фармацевтично приемливи негови соли, където» Χ-Υ-Ζ-се избира от групата, (a) -СНяСНаСНз.-, (b) -ЩОСНяСН^-, ......-.,-1 • · ··· (С ) --он^сНгС (о)-, (0) -СВ»(Р®·)-0-0(0)-, (е) -С(0)-0-СЯ®(Кя')-, (*> -0Η^'-ΝΚ?Λ-0Η-..-, (д) -СЯ»(Я®· )-^-0(0)-, (К) ~СЯ*»СЯ«'~3~, (ί) -З-СЯ^СЯ* -, (3) -β-Ν«0Η~, (к) -0Η«Ν-3-, (1) -Ν^ΟΡ^-Ο-, (т) -о-ся^-ν-, (п) -Ν^ΟΡ^-ΝΗ-, - (а) -Ν~0ΡΤ-δ-, и (р) ~5-0Κ«»Ν-, (Ч) -0(0) -ΝΚ’-ΟΚ“-’ (Яя' ) -, (И -ΝΡ^-ΟΗ’ΌΗ—при асловие, че Я·1 не е (в) -СН-СН-МЯ^-при асловие, че Р1 не е когато страна Ь представлява двойна връзка и страни а и спредставляват единични връзки? и Χ-Υ-Ζ-се избира от грвпата, състояща се от ί (а) =сн-о-сн (Ь) -ΟΗ-ΝΚ'^-Ι (с) «Ν-3-СН® (ύ) „СН-3-Ν® (е) «Ν-Ο-ΟΗ» (•ί) “СН-О-Ν® (д) «Ν-3-Ν®, <К) »Ν-0-Ν“, когато страни а и с представляват двойни връзки и страна Ь представлява единична връзка; избира от грапата, състояща се ог (a) 8<0)=»СН», (b) 6<0)«ΝΗ», (c) 5(0Ь1ЧНС(0)СР-л, * (Р) 8(0)(ΝΗ)ΟΗ», (е) δ(0)(ΝΗ)ΝΗκ, (ΐ) 8(0) (ΝΗ)ΝΗ0(0)0Ρ:3, (д) Р(0)(СН*)ОН, и(Ь) Р(0)(ΟΗ»)ΝΗ», избира от граната, състояща се от (a) Сж-^алкил, (b) С3, С-о, С», Сй>, и Ον, циклоалкил, (c) моно-, ди- или три-заместен *енил, къдетозаместителят се избира от групата, състояща се от (1) водород, (2) иало (халогенеи елемент), (3) Сж-й, алкокси, (4) Сж-«ь алкилтио, (5) 0Ν, (6) СР», (7) Сж-<ьалкмл, (8) Ν®, (9) -ССЬН, (10) ~00з»—‘Сх—4» алк ил, (11) -С(Кв)(РА)~0Н, (12) -С(Р®) (Р<ь)~О“Сж-х>алкил, и (13) “Сх-..й,алкил~С0:г-Ря’ ? (ά) моно“, ди~ или три-заместен хетероарил, където хетероарилът представлява моноцикличен ароматен пръстен от 5 атома, който пръстен има един хетеро- • · · · атом, който е 8, 0, или N и е възможно да съдържа 1,2 или 3 допълнителни Ν-атома? или
хетероарилът представлява моноцикличен пръстен от 6атома, който пръстен има един хетеро~атом, който е N 4 и е възможно да съдържа 1, 2, 3 или 4 допълнителни Ν-атома$ заместителите се избират от групата, състояща се от
(1) водород, (2) хало, включващ *лиор, хлор, Бром и йод, (3) Сх-^алкил, (4) Сл--<ь алкокси, (5) Сх-л алкилтио, · (6) СИ, (7) СР», (8) ЬЬ, (9) -С(Ра)(Р*)-0Н, (10) -С (РР ) (РР) -0-Сх-х,алк и л ? (е) Бензохетероарил, който включва аналозите от точка(ό), присъединени към Бензо-група; Р·75 се избира от групата, състояща се от (а) водород, (Ь) СРж, (с) СИ, (ό) Сх -гьалкил, (е) хидроксиСх-й,алкил, и (ί) -С < 0) ~С х-е, ал к и л, (9) условно заместени (1) —Сх--® алкил-0, (2) “Са. — »алкил-0—С.х — ;5алкил“0, (3) ~Сх—аалкил-8~Сх •жалки л-(3, 7 (4) -Са.-» алкил-О-О, или (5) -Са.-» алкил-В-С, където заместителят се намира при алкилната грипаи заместителят представлява СА~залкил, (К) -а, Р:-4 и РИ’ независимо един от драг се избират от грапата, състояща се от
(a) водород, (b) СРз, (c) СИ, (ά) Сх-лалкил,
-а, -о~а? -δ-α, и исловно заместени (1) “Сж—я> алкил-О, (2) *—О""*Сх — С5 алкил-0 (3) *“5“"С а — алкил-С1 ч (4) -Сх-.:залкил*О“Сх «-^алкил-О (5) -Са - г*.алкил-8-Сх - ;5алкил-С1 (6) -“Са—ο алк и л-0-0 <| (7) “Сх—» алкил—9—0, където заместителят се намира при алкилната грипа и заместителят представлява Сх-^алкил, и РР, РР' и РР, РР и РР се избират независимо един от драг от грапата, състояща се от (а) водород, (Ь) Сх-<ь,алкил, или Ря и Р·* или Ρζ и Р® заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образоват моноцикличен наситенвъглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома} 0 е СОаН, СОм-Сх—»алкил, тетразолил-5-ил, С(РГ)(Р®)(ОН), илиС(РГ)<Р®)(О-Сх-^алкил), при условие, че когато Χ-Υ-Ζ е — б—СР^СР* , тогава Р** и РА саразлични от СР».
Един драг аспект в рамките на това приложение наизобретението представляват съединенията с Формула I
I или Фармацевтично приемливи негови соли, където Χ-Υ-Ζ-се избира от групата, състояща се от -С(О)-О-СРЯ(РЯ'когато страна Ь представлява двойна връзка, и страни а и с представляват единични връзка? и Р3 се избира от групата, състояща се от (a) 8(0)=.СН», и (b) 8(0)·ΛΝΗ^, и Р'-2 се избира от групата, състояща се от (a) С.х-.,ьалкил (b) С^, С-ч, С», Сй, и Сх, циклоалкил, (c) хетероарил (с!) беизохетероарил ·· · » · · · · • · · • · ···· ··· ··· 9 (е) моно- или ди-заместен фйнил, където заместителят се избира от граната, състояща се от
(1) водород, (2) иалогенен елемент (3) Сх-4.алкокси , (4) Сх-л.алкилтио, (5) СМ, (6) СЕ», (7) Сх — «ьалкил, (В) Ν», (9) -СОяН, (10) -С0я~Сх~^алкил, (11) -С(Р») (Ρ**)--0Η, (12) ~С< Р®)(РА)-О-Сх-Фвлкил, (13) -Сх-е.алкил-СОя-Р”?
К®, Р®' и Рл се из&amp;ират независимо един от драг от грапата, състояща се от (a) водород, (b) Сх-аалкил, или Р® и Ръ заедно с въглеродния атом, с който са свързани,оБразават наситен моноцикличен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома Един от родовете в рамките на приложението, описано по-горе, представлява съединението с Формала I, къдетоΧ-Υ-Ζ-се избира от грапата, състояща се от: (a) -СНяСНаСНя-, (b) -С(О)СНяСНя~, (c) -СНяСНяС(О)-, (ό) -СР»(Р»')-0-С(0)~, (е) -С(О)-а-СР»(Ря')~, • · ·
10 (?) -οι-^-νρρ-οη^-, (д) ~ΟΡ=»(Κ°' )-ΝΡΡ-0<0)-, (Κ) -СК*»СК*'-δ-, (ϊ) ~8~0βΑ“0Κ«· -, (Л -8-Ν-0Η-, (k) -0Η=Ν-8-, (l) -Ν»ΟΡΤ*-Ο-, (т) ~Ο-ΟΚ«“Ν-, (η) -Ν™Οβ«-ΝΗ-, (ο) -14-01^-5-, μ (ρ) -5-СРГ‘=14-, (ч) -0(0) -ΝΡΡ-ΟΡΡ (Ρί»' ) -, (γ) -ΝΡΡ-ΟΗβΟΗ-ηρκ нсловие, че Ρίχ е различно от -8(0)з»Ме (е) -СН“СН-1ЧР'5-при асловие, че Ях е различно от -8(0)жМе , В рамките на този род се намира подродът от съединения с ♦ормала I, където Вх се изБира от грапата, състояща се от (a) 8(0)=.04=, (b) 8 (0) =·Ι4Η=», (c) 8(0)=.ΝΗ0(0)0Ρ=, (ό) 6(0)(ΝΗ)ΟΗ=, (е) 3(0)ΝΗΝΗ-^, и (ί) 8(0)ΝΗΝΗ0(0)0Ρ=ϊ β* се изБира от грапата, състояща се от (a) Сх-^алкил, (b) С=, Ох,, С», 0«,, и С-ζ, циклоалкил, (c) моно-, или ди-заместен «пенил, където заместителят се из&amp;ира от граната, състояща се от (1) водород, (2) Флаор, хлор, и Бром, № • · · · 11 (3) Сх~^ алкокси, (4) Сх-ф алкилтио, (5) ΟΝ, (6) СР3, (7) Сх—-о-алкил, (8) Ν*, (9) -СОзгН, (10) ~ С0з»-Сх-;;.&amp;лкил, (П)-с(рр)<ра)-он, м (12)-0(^)(^) -0-Сх.....Залки л, (ά) моно-, или ди-заместен хетероарил, избран от грепата, състояща се от (1) Фиранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пиролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, където заместителите се избират от групата, състояща се от (а) водород, (Ь) Флмор, хлор, бром,
(с) Сх-ч алкокси, (с!) Сх~ч алкилтио, (е) 0Ν, (5) СР», (6) Сх—чалкил, (7) Ν», (8) -С(Ря)(РЛ)-ОН, (9) -С(Пя) (Р^-О-Сх-чалкил. . В рамките на този подрод присъствува класът от съединенияс *орммла I, където Ря се избира от групата, състояща се от (a) циклоиексил, и (b) моно- или ди-заместен *енил, и където заместителитесе избират от групата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемент (3) Сх-ч алкокси, (4) Сх—ч. алкилтио, (5) СМ, (6) СР^, (7) Сх_чалкил, (8) 1\Ь, и (9) -С ( Ря ) (Р*')-0Н; Р··® се избира от групата, състояща се от (а) водород, <Ь) СР», (с) Сх-»алкил и хидроксиСх-с:йлкил, (ά) С1Ч, РА и Р-4 ‘ се избират независимо един от друг от групата, състояща се от 13 (a) водород., (b) СР^. (c) С.г-г.халкИЛ, <со С1Ч, (е) хлор и Флиор; и Р®, Р»' , Р*· се избират независимо един от драг от граната, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или Р® и Рл заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, Формират наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома. В рамките на този клас присъствива подкласът съединения с Формала I, където Χ-Υγ-Ζ-се избира от групата, състояща се от ι (a) -04^.-0-0(0)-, (b) -0(0)-0-04^-, и (c) -0Η®-ΝΡ3-0(0)-? Рх се избира от групата, състояща се от (а) 3(0ЬС4;5, и (Μ (с) 3(0)4404=,, и (р) 3(0)Ν4Ν4»ι Рх’ се избира от групата, състояща се от моно- или ди--заместен *внил, където заместителите се избират от групата, състояща се от (1) водород, (2) халоген, избран от групата, включваща флуор, хлор и бром, (3) Сж-залкокси • · · ·
14 (4) Сх-^алкилтио, (5) СМ, и (0) С.1 — гдйлк и л» Р’ се избира от групата, състояща се от . \а) водород, <ь> СР», (с) Сх-^алкил и хидроксиСх--Залкил, В този подклас се намира групата съединения с Формула I, където Χ-Υ-Ζ-се избира от граната, съсояща се от (а) -СНг-О-С(О)-, и <ь> -С(0)-О-СНа-, и збира от групата, състояща се от (а) е(О)=.сн3, (Ь) 8<0)»ΝΗ», (с) 8(0)1ЧНСН», и (ά) 8(Ο)ΝΗΝΗϊ»5
В* е моно- или ди-заместен *енил, където заместителите се избират от групата, състояща се от (1) водород (2) халогенен елемет, избран от групата състояща се от флуор, хлор и бром, (3) метокси, и (4) метил. Тази група може да бъде по-конкретно определена катовключваща съединения с Формула I, където Χ-Υ-Ζ-се избира от групата, състояща се от ! (a) -СН^-О-С(0)-, и (b) -С(О)-О~СН=>~, и
15 Р1 се избира от грапата, състояща се от (а) 8(0)жСН», и (Ь) 5(0)^144^, Ря е
моно- или ди-заместен *енил, където заместителите се избират от грипата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемет, избран от грепата състояща се от♦леор, хлор и бром. В описания по-горе подрод се намира класът съединения с «ормела I, където Рг е моно- или ди-заместен хетероарил, където иетероарилът сеизбира от грепата, състояща се от
(1) *еранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (В) пиразолил, (9) пиролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, където заместителите се избират от грепата, състояща се от (а) водород, • · · · ·· ··· 16 (b) флуор или хлор (c) 0.1--:3 алкокси, (ό) Сх-а, алкилтио, (е) 0Ν, (5) СРз, (6) Οχ— з,алкил, (7) -С(«я)(РА)-0Н?
(8)-С(Нп) (К*)-0-Сх-^алкил. В рамките на този клас се намира подкласът съединения сФормула I, където В12 е моно- или ди-заместен хетероарил, където хетероарилът се избира от групата, състояща се от (1) 2-фуранил, (2) 3-фуранил, (3) 2-тиенил, (4) 3-тиенил, (5) 3-изоксазолил, (6) 4-изоксазолил, (7) 5~изоксазолил, (8) 3-изотиазолил, (9) 4-изотиазолил, (10) 5-изотиазолил, (11) 2-оксазолил, (12) 4~оксазолмл, (13) 5-оксазолил, (14) 2-тиазолил, (15) 4-тиазолил, (16) 5-тиазолил, (17) 1,2,3--тиадиазол-4-ил, (18) 1,2,3-тиадиазол-5-ил, • · ·• · · · • • · • · • · • • · • 17 (19) 1,2,4-тиадиазол-З-ил, (20) 1,2,4-тиадиазол-5-ил, (21) 1,3,4-тиадиазол-2-ил. (22) 1,2,5-тиадиазол-З-ил, (23) 1,2,3-оксадиазол-4- -ил, (24) 1,2,3-оксадиазол~5- -ил, (25) 1,2,4-оксадиазол-З- -мл, (26) 1, 2,4-окс ади азол-5- -ил, (27) 1,3,4-оксадиазол-2- -ИЛ , (28) 1,2,5-оксадиазал-З- -ил, (29) пи разол-4-ил, (30) пиразол~5~ил, - (31) 1,2,З-триадиазол-4· -ил, (32) 1,2,3-триадиазол-5- “ИЛ , (33) 1,2,4-триадиазол-З- -ил, (34) 1,2,4-т ри ади азол-5- -ил, (35) 1,2-диазинил, (36) 1,3~диазинил, (37) 1,4-диазинил, (38) 1,2,3,4-тетразин-5 -ил, (39) 1,2,4,5-тетразин-4 -ил, (40) 1,3,4,5-тетразин-2 -ил, и (41) 1,2,3,54-тетразин- 5-ил. • · · · · · • · · · · < В рамките на този подклас, се намира грипата съединения с♦ормила 1, в които иетероарилът се избира от грипата, състояща се от (1) 3-изоксазолил, (2) 4-изоксазолил, (3) 5-изоксазолил, (4) 3-изотиазолил, ·· · · · · ······ • ··· ··· · · · * ·· · · · * · · · • а · · ····· · • · · · · · 16 (5) 4-изотиазолил, (6) 5-изотиазолил, (7) 2-оксазолил, (8) 4-оксазолил, 4 (9) 5-оксазолил, (10) 2-тиазолил, (11) 4-тиазолил, (12) 5-тиазолил, (13) (14) 1,2,З-тиадиазол-4-ил, 1,2,3~т иадиазол-5-ил, (15) 1,2,4-тиадиазол-З-ил, (16) 1,2,4-тиадиазол-5-ил, (17) 1,3,4-тиадиазол-2~ил, (18) 1,2,5~т иадиазол-3-ил, (19) 1,2,З-оксадиазол-4-ил, (20) 1,2,3-оксадиазол~5--ил, (21) 1,2,4-оксадиазол-З-ил, (22) 1,2,4-оксадиазал-б-ил, ф <23> 1,3,4-окс.адиазол~2-ил, (24) 1,2,5-оксадиазол-З-ил, (25) 1,2-диазинил, (26) 1,3-диазинил, (27) 1,4-диазинил, Тези хетероарили тогат да Бъдат дефинирани по-конкретнокато избрани от групата, състояща се от (1) 3-изотиазолил, (2) 4-изотиазолил, (3) 5-изотиазолил, (4) 2~оксазолил, (5) 4-оксазолил, 19 (ό) 5-оксазолил, (7) 2-тиазолмл, (8) 4-тиазолил, (9) 5-тиазолил, (10) 1,2-диазинил, (1.1) 1,3-диазинил, и(12) 1,4-диазинил, и
където заместителите се избират от граната, състояща се от (1) водород, (2) Флаор или хлор (3) Сж~-:з алкокси, (4) Са.-» алкилтио, (5) С1Ч, (Δ) Са—»алкил, и (7)~С(Ра) (Р*>)~0Н, където Ра и Р4:> независимо един от драг са водород, метил или етил. и могат да Бъдат допълнително по-конкретно дефинирани. При наличието на тези по-конкретни дефиниции за хетероарил, съединенията с Формала I ще включват граната, в която Χ-Υ-Ζ-се избира от граната, състояща се от 5 (a) -СНх.-0-С(0)-, (b) -С(0)-0-СНк~, и (c) -ΟΗ^-ΝΡ^-ΟίΟ)-? Р1 се избира от грипата, състояща се от (a) 8(0)аСН3, и (b) 5(0)=.МНа, (c) 3(0)1ЧНСН», и
20 (с!) 3(0)ΝΗΝΗ^, и
К·’ се избира от групата, състояща се от (a) водород, (b) СР», < (c) Сх-залкил и хидроксиСж-залкил, <ά) СИ. Втори род в рамките на приложението, описано по-горе, представляват съединенията с Формула I, където Χ-Υ-Ζ-се избира от групата, състояща се от (a) «СН-О-СН», и (b) «СН-МР^-СН“, (c) «Ν-В-СН», (й) «СН-8-ΙΨ», (е) «Ν~α-0Η=, (ΐ) Μ3Η--0-ΙΨ» , (д) =»Ν-3~Ν“, (Η) “Ν-Ο-Ν“, В рамките на този род се намира подродът от съединения с Формула I, където БР се избира от групата, състояща се от (a) 8(0)»СНз, (b) δ(0):;ίΝΗ2>, (c) 8(0)1гМНС(0)СРз, (с!) 8 ( 0) (1ЧН) СНз, (е) 8(0)(ΝΗ) ΝΚ->, и <ΐ) 3(0) (ΝΗ)ΝΗ0(0)0Ρ-3? БРг се избира от групата, състояща се от (a) Сх-^алкил, (b) С», Са, С®, Се,, и С-ζ, циклоалкил, (c) моно-, ди~ или три~заместен Фемил, където заместителят се избира от групата, състояща се от (1) водород, (2) флуор, хлор, и бром (3) Сх-л». алкокси, (4) Сх~а алкилтио, (5) 0Ν, (6) СРз, (7) Сз. — х»алкил, (8) Ν», (9) - -СОяН, (10)- -СОц^-Сх —.^алк и л, (11)- -С(РР) (ЯЛ) ~ОН, и (12)- -С (К®) () -0 -С.1 -:.5алкил, (с1) моно- - или ди~заместен хетероарил, избран от групата състояща се от (1) фуранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пиролил, < Ю) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) т и ен и л, (13) триазолил, и (14) тетразолил, 22 където заместителите се избират от грмпата, състояща се от
(1) водород, (2) *ль»ор, хлор, и бром < (·ί>) С1 — а л к о к с и , (4) Οχ---* алкилтио, (5) СМ, (6) СР», (7) Сг-^алкил, (8) Ν», (9) -С(Р”)(РЛ)-ОН? (10) -С(Ка)(Ρώ)-α-Οχ-ΛβΛΚΜΛ. В рамките на този подрод се намира класът съединения с ♦ормала I, където В32 де избира от грипата, състояща се от (a) циклохексил, и (b) моно- или ди-заместен «пенил, и където заместителите се избират от грипата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемет, (3) Сх-^алкокси, (4) Сх-^алкилтио, (5) С1Ч, (6) СР^, (7) Сх--х>алкил, (8) Ν», и (9) С(Р»)(К^)-ОН; К® се избира от грипата, състяща се от (а) водород.
(b) СРз, (c) Сх-^алкил и иидроксиСх-залкил, (0) ΟΝ; РР> РР' , В*5* се изБират независимо един от драг от групата, * състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или РР и РР заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, Формират наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома. В рамките на този клас се намира подкласът съединения сФормула I, където Χ-Υ-Ζ-се избира от групата, състояща се отί (a) -СН-О-СН», (b) “Ν-В-Ν«= , (c) “Ν-0"Ν®5 Ρίχ се изБира ог групата, състояща се от (a) бСО^СН», и (b) 8(0)χ.ΝΗ=.; В15 се изБира от групата, състояща се* от моно- или ди-заместен Фенил, където заместителите се изБират от групата, състояща се от (1) водород, (2) иалоген, изБран от групата, включваща флуор,хлор и Бром, (3) С.г-»алкокси , (4) Сх-а:алкилтио, (5) 0Ν, (6) Сх-»алкил5 РР се изБира от групата, състояща се от ·· ·· ···· ···· · 24 (а) водород. < Ь) СР», <с) С.х—г^алкил и хидроксиСх-^алкил, К* се избират от групата състояща се от (а) водород, (Ь) метил или етил, или К», Π”’ и заедно с въглеродния въглеродни атоми с конфигурация» Примерите свързани образуват наситен въглероден пръстен от 5, 6 и 7 атома. За целите на настоящата спецификация арилът е определенкато включващ линейни, разклонени или циклични структури, като Сх-^алкилите включват метил, етил, пропил, 2-пропил, в— и 1- бугил, бутил, пентил, хексил, 1,1-диметилетил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. По подобен начин е предвидено Сх~лалкокси да включва алкоксигрупи от 1 до 6 линейна, разклонена или циклична за по-малки алкокси-групи включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, циклопррпилокси, циклохексилокси и подобни на тях. По подобен начин е предвидено Сх-,ьалкилтио да включва алкилтио-групи от 1 до 6 въглеродни атома с линейна, разклонена или циклична конфигурация. Примерите за по-малки алкилтио-групи включват метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклохептилтио и т. н. За илюстрация, пропилтиогрупата представлява -©СНмСНжСН» Хетероарилът включва фуран, тиоФен, пирол, мзоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,3~оксадиазол,1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4- тиадиазол, 1,3,4-триазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,5- 2Ϊ> пмридин, пирадазин, пмриммдин, пиразин, 1,2,4-трмазин, 1,3,5-трмазин, 1>2,4,5-тел разми и подобни ма тях. Бвнзоиетероарилът включва гореописаните хетероарилнипръстени, към които е? възможно да се присъедини Бензолрв пръстен. Примери за изобретението сав
(а) 3-(4-( Амнносулфонил)фонил)-2-(4-ФлуорФенил)--5-( 2-хидрокси- 2-пропил)тиоФеи, (5) 3-(4-(Аминосулфони л)*енил)-2-(4-ФЛУорФекил)тиофки, (с ) 3- (4- ( Амнносулфонил ) фвнил ) ~2~( 4-Фл.УорФенил) -5-(2- пропил)тиоФен, (Р) 3-(4-(АминосулФонил)Фенил)-2-ииклохексилтиоФен, (е) 5-(4-(КарБоксмФенил)-4-(4-(метилсулФонил)фйнил)тиоФен-2- карБоксилова киселина,
(ί) 4—(4-ФлуорФенил)-2-мет и л-5-(4-(метилсулФонил)фвнил)т иазол, (д) 2-(4-ФлуорФенил)-3-(4-(метилсулФонил)Фенил)-2- циклопентен-1-он, ( К) 4- (4-(Мет илслуфокил) Фенил)-5-(4-ФлуорФенил )-изот иазол , (х) 3-(4-ФлуорФенил)-4-(4 -(метилсулФонил)Фенил)-2-(5И)-Фуранон, (3 ) 3- (4--ФлуорФенил) -4- (4- ( йминосулфонил ) фон и л) -2- ( 5Н) -Фуранон , (k) 3-(4-ФлуорФенил)-4-(4-(метилсулФонил)Фенил)Фуран, (l) 5,5-Диметил-3-(4-ФлуорФенил)-4-(4-(метилсулФонил)Фенил)-2-(5Н)-Фуранон, (т) 2—(4—(Амнносулфонил)Фенил)—3—(4—*лаор*енил)тиофвн, и (п ) 3-(4-(ТриФЛУорацетиламиносулФонил)Фенил)-2-(4- Флуорфенил)тиофон, (ο) 3-(3-ФлуорФени л)-4-(4-(мет и лсулфон и λ)φθη и л)-2-(5Н)~фу район, (р) 5,5-Дмметмл-3~(3-ФЛУорФенил)-4-(4-метилсулФонил)Фенил-2- (5Н)-фуранон,
26 ) 5,б-Диметил-3- (3-«лор*екил) --4- (4-метилсулфонил) Фенил-2- < 5Н) - Фуранон, ( г) 3-(3,4-ДиФЛУорФенил)-4-(4-(метилсулфонил)Фенил)-2-( 5НУ~ ФУранон, у (в) 3-(3,4-Ли илорфеки л)-4-(4-(мет и лс млфок ил)фйни л)-2-(5Н)- Фуранон, (Ί) 5,5-Диметил-3~(3,4-диФЛУорФенил)-4-(4-метилсулФонил)фекил-2-(5Н)-фуранон, (и) 5, 5-Диметил-З- (3,4-ди хлорфекил) -4-(4-метилсулФонил) Фекил-2- {5Н)-фуранон, (ν) 5,5-Диметил-З- (4-хлорФенил) -4- (4-метилсулФонил) Фенил--2-( 5Н) - фуранон, (м) 3-(2-Нйфт и л)-4-(4-(мет и лсулфонил)Феи и л)-2-(5НУ-Фуранон, (x) 5,5-Диметил-З-(2-наФТИЛ)-4-(4-метилсулФонил)Фенил-2-(5Н)- Фуранон., (y) З-Фенил-4-(4-(метилсулФонил)Фенил-2-(5Н)-Фуранон.
Изобретението се илюстрира още с: (a) 3- ( 3,4-ДиФЛУорФенил ) -4 - ( 4- ( метилсулфонил) *енил) -2- (5/7)- Фуранон,, и (b) 3—Фенил—4—(4—(метилсулфонил)*енил~2—(5Н)—фуранок или Фармацевтично приемлива негова сол. Някои от описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това могат да дадат диастереоизомери и оптически изомери. Предвижда се настоящото изобретение да обхваща такива възможни диастереоизомери,както и техните рацемични и разделени, енанциометрично чисти Форми и техните Фармацевтично приемливи соли.
27
Някои от описаните тук съединения съдържат олвфиннидвойни връзки и ако не е конкретизирано друго, се има предвид давключват както Е, така и Ζ геометрични изомери. В едно второ приложение изобретението обхваща
I Фармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназата и залечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, както еизложено тик, обхващащи Фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с Формула Ϊ, както е описано по-горе. В рамките на това приложение изобретението обхващаФармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназа-2 и залечение на болести, обусловени от-циклооксигеназа-2, както еизложено тук, включващи Фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с Формула I, както е описано по-горе. В трето приложение изобретението обхваща метод за потискане на циклооксигеназата и за лечение на Болести, обусловени от циклооксигеназата, успешно лекувани с: активен агент, който селективно потиска СОХ-2 (циклооксигеназа-2) сп ред поч и т ан и е п ред СО X -1 ( ц и к лоокс и г еи аз а --1) , к а к т о е описано тук, което обхваща! прилагане върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с Формула I, както е описано тук. За целите на това описание, за дадено съединение секазва, че потиска специфично СОХ-2 с предпочитание пред СОХ-1, ако отношението на неговата 1С50~концентрация за потискане ма С0Х--.1. към ЮбО-концеитрацията за потискане на СОХ-2 е .100 или повече от 100. 20 Фармацевтичните препарати, обект на насотящото изобретение, съдържат като активна съставка съединение с нормала I или Фармацевтично приемлива негова сол и могат да съдържат също Фармацевтично приемлив нсител, а по избор и драги лечебни съставки. Терминът "терапевтично приемливи соли" се отнася за соли, получени от Фармацевтично приемливи нетоксични бази, коитовключват неорганични бази и органични бази. Солите, получени отнеорганични бази, включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, Феро~, Фери~, литиеви, магнезиеви, мангаииеви соли, манганови, калиеви, натриеви, цинкови и други подобни. Особенопредпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калиевитеи натриевите соли. Солите, получени от Фармацевтично приемливи органични нетоксични бази включват соли на първични, вторични итретични амини, заместени амини, включващи природни заместени аммни, циклични амини и базични йонообменни смоли, като аргмнин,бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2--диетиламиноетаиол, 2-диметиламиноеганол, етаноламин, етилендиамин, Ν-морФолин, ΙΨ-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин,хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамии, морфолии, пипфразмн, пиперидин, полиаминови смоли, прокаии, пмрмни, теобромин, трнегиламик, триметмламмн, трмпропиламин, трометамин и други подобни. Трябва да се подразбира, че в дискусията на методите за лечение, която следва по-долу, в данните за съединенията с Формула I се включват също и Фармацевтично приемливите соли. Съединението с Формула I е приложимо за успокояване на болка, треска и възпаление при разнообразни състояния, включително ревматична треска, симптоми свързани' с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки във врата и кръста, дисменорея, главоболие, зъбобол, навяхвания и • ·
29 разтягани*, миозит, невралгия, синовит, артрит, включителноревматоиден артрит, дегенеративни Болести на ставите(остеоартрит)? подагра и анкилозиращ спондилмт, бирзит,изгаряния, наранявания, състояния след хирургични и стоматологични процедури. Освен това, едно такова съединениеможе да потисне неопластичната клетъчна трансформация и растежа на тнморни метастази и следователно, може да се използува за лечение на рак. Съединения с Формула Ϊ могат също да Бъдатприлагани за лечение на деменция, включваща пресенилна и сенилиадеменция и по-конкретно, деменция свързана с Болестта наАлцхаймер (т.е. деменция на Алцхаймер). Съединения с Формула Ϊ -могат също да потискатпростаноидно-индуцираната контракция на гладката мускултура чрезпредотвратяване синтезата на простаноиди (простагландиии),предизвикващи контракции и поради това могат да се използуват за лечение на дисменорея, преждевременно раждане и астма. Поради тяхната висока СОХ-2 активност и/или тяхната селективност към С0Х--2 в сравнение с СОХ-1, както това е дефинирано по-горе, съединенията с Формула I могат да се окажат полезни като алтернатива на конвенционални те не-стероидни противовъзпалителни лечебни средства (ΝΟΑΪΟ'Θ), специално където такива не-стероидни противовъзпалителни средства са противопоказани, както е при пациенти със стомашна язва, гастрит, ограничени ентерити, алцеративен колит, дивертикулит или с анамнеза за повтарящи се гастроинтестинални лезии; гастроинтестинални кървения, смущения в кръвосъсирването, включващи анемия поради хипопротромБинемия, хемоФилия или другипроблеми, свързани с кръвотечения (включително такива, свързанис намалени или нарушени функции на тромБоцити те); Бъбречни Болести (напр. нарушени рвнални функции); пациенти в > · ·· • · • · ♦• · »· · · · · · 30 ·· ···«• · · • · · · · предоперативна подготовка или при вземаме на амти коагулант и; и пациенти, податливи на астма при приемане на местероидни противовъзпалителни лекарства. Подобно на това, съединения с Формула I могат да се у използуват като частични или пълни заместители на традиционните ΝδΑΙϋ'5 в препарати, където те се прилагат едновременно с други агенти или съставки. По такъв начин в следващи насокиизобретението обхваща Фармацевтични препарати за лечение на СОХ-- 2 обусловени болести, както е де*инирано по-горе, като препаратите включват нетоксично терапевтично е*ективно количество от съединението с Формула I, както е дефинирано по- горе, и една или повече съставки, като друг болкоуспокояващ агент, включващ ацетоминофен или *енацетин; потенцмращ агент като коФеин; Н2--антагонист , алуминиев или магнезиев хидроксид; смметикон, противохиперемичеи агент, включващ ФенилеФрин, Фенилпропаноламин, псевдоФедрии, оксиметазолин, епинефрин, наФазолин, ксилометазолин, пропилхекседрин или лево- дезоксиеФедрин; противокашличен агент, включващ кодеин, хидрокодон, карамиФен, карбегапентаи или декстраметорФан;диуретик; антихистамин. В допълнение, изобретението обхваща метод за лечение на обусловени от циклооксигеназата болести, който включва! въвеждане в пациент, нуждаещ се от такова лечение на нетоксично, терапевтично ефективно количество от съединение? с Формула I, по избор съвместно с една или повече от току-що изброените по-горе съставки. Съединенията, предмет на настоящото изобретение са инхибитори на циклооксигеназа-2 и поради това са подходящи за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа-2, изброени по-горе. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да потискат селективно циклооксигемаза—2 в сравнение с ·· ···· » · · »· ··· • · · · ···· « • 1 ·· ··· 31 цикласксмгеназа-1. Съответно, в един от тестовете, способносттана съединенията, предмет на това изобретение, да лекуватБолестите, обусловени от циклооксигеназата, може да бъде демонстрирана чрез измерване на количеството простагландин Е-^ < (Р(ЗЕж) , синтезиран в присъствието на арахидонова киселина,циклооксигеназа-1 или циклооксмгеиаза -2 и съединение с Формуа I. Стойностите 1С50 представляват концентрацията на инхибитора,необходима да намали сиктезата на РбЕз» до 50% спрямо тази виеинхибираната контрола. Илюстрирайки този аспект, ние открихме?,че съединенията от Примерите са над 100 пъти по-еФективни запотискане на С0Х--2, отколкото за потискане на С0Х--1. Вдопълнение, при всичките съединения, 1С50 за С0Х--2 е от 1 нМ до 1 мкМ. За лечение на всички заболявания, обусловени от циклооксигеназата, съединенията с Формула I могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалационен спрей или ректално в лекарствени Форми, съдържащи конвенционални нетоксични Фармацевтично приемливи носители, адюванти и вехикули. Използуваният тук термин "парентерално11 включва подкожни, интравенозни, иитрапвскилни, интрастернални инжекционни или инфузионни техники. В допълнение към третирането на топлокръвни животни като мишки, плъхове, коне, говеда, овце, кучета, котки и т.н., съединението, предмет на изобретението, е ефективно и за лечение на хора. Както е посочено по-горе, Фармацевтичните препарати за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа~2, могат по избор да включват една или няколко от изброените по-горе съставки. Фармацевтичните препарати, съдържащи активна съставка, могат да бъдат във Форма, подходяща за орална приложение, например, като таблетки, пилели, дражета, водни и ли маслени • · · · « • · · • · · · « сиспенсми, пудри или гранили, етилени, твърди или меки капсули,сиропи или елексири. Препаратите, предназначени за орална«потреба, могат да Бъдат приготвени съгласно всеки от известните, професионално издържани методи за производство на Фармацевтични препарати и такива препарати могат да съдържатедин или повече агенти, избрани от групата на подслаждащисредства, вкусови и ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с. цел да се полачат Фармацевтично привлекателни и приятни на вкме препарати. Таблетките съдържат активната съставка в смес с нетоксични Фармацевтично приемливи ексципиенти, които с.а подходящи за производството на таблетки. Ексципиентите могат да бъдат, например, инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосф»т или натриев ФОСФат? гранулиращи или разграждащи се агенти, напр. нишесте или алгинова киселина? свързващи агенти, например, нишесте, желатин или арабска гума? и омасляващи агенти, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или пък могат да бъдат с покритие съгласно възприетите технологии с цел да с.е забави разграждането и абсорбцията им в стомашно-чревния тракт и по този начин да се постигне по-продължителен ефект. Например, като материал за удължаване времето на действие може да се използува глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетките могара да бъдат покрити също и по тегнологията, описана в Патенти на САЩ с. номера: 4 256 108? 4 166 452? и 4 265 874, за да се плачат таблетки с осмотично регулирано отделяне на лечебната съставка. Препаратите за орално приложение могат да бъдат също във Формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен твърд носител, например, калциев карбонат, калциев «осиат или каолин или като меки желатинови капсули 9 · · · · · « • · · · · • · · · · 1• · · · · • ····· ·· · · « които активните съставки са смесени с вода или са в маслена среда, например Фастъчено масло, течен парафин или маслиново масло. Водните суспенсии съдържат активния материал в смес с: ексципиеити, подходящи за производството на водни суспенсии. Такива ексципиеити са суспендиращи агенти, например, натриева карбоксиметмлцелвлоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагакантова или арабска гама; диспергиращи или овлажняващи агенти могат да бъдат природни ФОСФатиди, напр. лецитин или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини,например, полиоксиетиленстеарат, или кондеиазционми продукти наетилеиоксид с дълговерижни алиФатни алкохоли, например,хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти наетиленоксид с частички естери, получени от мастни киселини и хекдитол като полиоксиетиленсорбитол-моноолеат, или кондензационни продукти на етилеиоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситоланхидриди, например, полиетиленсорбитанмоноолеат. Водните суспенсии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил-- или пропил-р- хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизиращи агенти и един или повече подсладители като захароза, захарин или аспартап. Маслените суспенсии могат да бъдат приготвени чрез суспендиране на активната съставка в растително масло, например, Фастъчеио масло, маслинено масло или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспенсии могат да съдържат агенти за сгъстяване, например, пчелен восък, твърд парафин или цетилалкохол. За са се получи приятен на вкус и мириз препарат за орално приложение могат да бъдат прибавени подслаждащи агенти като тези, посочени по-горе и ароматизиращи агенти. Препарати те 34 могат да Бъдат консервирани чрез прибавяне на аитиоксидант катонапример» аскорбинова киселина. Пудри и гранули, подходящи за получаване на воднасуспенсия след прибавяне на вода, съдържат активната съставка в 4 смес с деспергиращ или овлажняващ агент, суспендиращ агент и един или повече консерванти. Примери за подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и за суспендиращи агенти бяха вече дадени по-горе. Допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи агенти също могат да присъствуват. Фармацевтичните препарати на изобретението могат да бъдат и във Формата на водно-маслена емулсия. Маслената Фаза може да бъде растително масло, например, маслинено или Фастъчено масло,или минерално масло, напр. течен параФин, или пък смес отгорните. Подходящи емулгиращи агенит могат да бъдат природни Фосфат иди, например, лецитин и естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситолоеи анхидриди, например, и кондензационни продукти на сорбитанмоиоолеат, както споменатите частични естери е т и ленокси д, н ап риме р, полиоксиетиленсорбитанмоноолеат. Емулсиите могат също така да съдържат подсладители и ароматизиращи агенти. Сиропи и еликсири могат да бъдат приготвени с подсладители, например, глицерол, пропиленгликол, сорбитол или захароза. Такива препарати могат също да съдържат омекотител, консервант, ароматмзиращи агенти и оцветители. Фармацевтичните препарати могат да бъдат във Формата на стерилна, подходяща за инжектиране водна или маслена суспенсия. Тази саспенсия може да се приготви съгласно известните технологии, като се използуват споменатите по-горе подходящи диспергиращи или овлажняващи и суспендиращи агенти. Стерилният, подходящ за инжектиране препарат, може да бъде също стерилна инжекционна Форма или • ·
35 суспексия в нетоксичен, приемлив за парентерално приложениеразредител или разтворител, например, като разтвор в 1,3-бмтандиол. Между приемливите вехикули и разтворители, коитомогат да се използуват, са вода, Рингеров разтвор и изотони^енразтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни стабилни масла конвенционално се прилагат като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да се използува всяко Фиксирано иедразнещо масло, включително синтетични· моно-- и диглицериди. Освен това, за изготвянето на инжекционни Форми намират приложение някои мастни киселини, като напр. олениова киселина. Съединения с Формула I могат също да Бъдат приложени въвФормата на супозитории за ректалио приложение на лечебнотосредство. Тези препарати могат да Бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е с твърда кондмстенция при обикновени температури, но е течен при ректална температура и поради това ще се разтопи в ректума,освобождавайки лечебното средство. Такива материали са каково масло и полиетиленгликоли. За локално приложение се използуват кремове, мехлеми, желета, разтвори или сиспенсии и т.н., съдържащи съединение с Формула I (За целите на това приложение, локалната апликация може да включи жабурене на устата и гаргара). За третиране на посочените? по-горе състояния и процеси, подходящите дозировки са в порядъка от около 0,01 мг до около 140 мг на килограм телесно тегло ежедневно, или алтернативно, около 0,5 мг до около 7 г дневно за възрастни пациенти. Например, възпаление? може да Бъде? ефективно третирано чрез приложение на около 0,01 до 50 мг от съединението дневно на килограм телесно тегло, или алтернативно, около 0,5 до около 3,5 36 г на гшциект дневно,, като предпочитаните дози са от 2,5 до ί г на пациент дневно. Количеството на активната съставка, която може да се комбинира с носителя, :за да се получи Формата на единичната доза ще варира в зависимост от лекувания пациент и конкретния начин на приложение. Например, препарат, предназначен за орално приложение при хора, може да съдържа от 0,5 мг- до 5 г от активния агент, комбиниран е подходящо количество от носителя, което може да варира от около 5 до 95 процента от общото количество на препарата. Формите на единичната доза съдържат обикновено от около 1 мг до около 500 мг активна съставка, типично 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 000 мг, Θ00 мг и 1000 мг. Разбираемо е обаче, че специфичното ниво на дозата при всеки конкретен пациент ще зависи от разнообразни Фактори, включващи възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, начин на хранене, продължителност на приложение, начин на приложение, скорост на екскрецията, комбиниране с други С лекарства, както и тежест на конкретното заболяване,· което е подложено ка лечение- МЕТОДИ НА СИНТЕЗА Съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат получени съгласно следните методи: Метод Аг (3--Хлорвинилалдехмд III може да се получи от кетон IX и реагента на Вилсмайер (0МР-Р0С1®) като се използува общият метод, описан от Мех&amp;веп+еХв (Ζ. СНет. 1966, 6, 471). ТиоФеиовото съединение IV се получава от III като се използува общият метод, описани от Ме хввепΊ е1 в (2 СКет. 1973, 13, 57) ί^Γ) $
Тиоловото съединение V може да се полмчи след окисляване на съединение IV (Р’1“·-8Ме) с еквивалент на т-СРВА, след което полепеният сул*оксид се третира с ТРАА при нагряване с обратен хладник. СулФОнамидиата група (VI) може да бъде след товаполучена чрез метода на КЬагавЬ (Л. Атег. СКет. 8ос . 1951, 73,3240). Хидролизата на съединение VI и декарбоксилирането е Си- Бронз в хмнолин дава съединение VII» Съединение VII (ΡΖ+-~Η) може да Бъде третирано е халогениращ агент, иапр. Бром в оцетнакиселина, за да може да се получи 5-БромтиоФен (VII, РА“Вг). Когато се желае да има нитрилна група на С--5, това може да Бъде? постигнато от VI чрез амидиране като се използува методологиятана МехпгеЬ (ТеБгаЬеБгоп кеББеге, 1977, 4171), последвана от дехидратиране трез ТРАА. Групата СР» може да Бъде въведена напето място (С-5) на съединение VII чрез метода на бхгаге! (Л.Огд. СЬет. 1983, 48, 3220), Въвеждането на алкидна група на С-5 може да се постигнечрез реакцията на Ргхес1е1 -СгаТБв върху VII (Р^-Н) и ацилхлорид,С1"С0~алкил от началния ред и катализатор като Тх.СП> споследваща редукция. При Р^«Ме това може да се постигне отестера (Р*«СОяМе)чрез 01ВАк-Н-редукция, последвана отдеоксигениране като се използува методът на 1~аи (Л. Огд» СЬет. .1986, 51, 3038). Третичии алкохоли (Р"’- -С (СН::$) мОН) могат да се получат от VI и МеМдВг» Тези третични алкохоли могат също да Бъдат деоксигенирани като се използува методът на кай. По подобен начин, тиоФен IX може да се получи от кетон VIII. МЕТОД А 3Θ « · · ·· ····
Κ3=-5Μθμ ли-5О2Ме Аа. Ηδ^^γ0 ОМе
когато На=5О2Меи Н2=РЬСО2Ме Ργ/Ε13Ν НО· Аа=5О2Ме
МЕТОД А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ) ···· · 39
VII 4,+ [Н ] 1.амидиране
VI 2. ТРАА
VI МеМдВг
Аг ·· ·· ····• · · · · ' • · ···· • · ··· · ·· ·«
VII VI α4=ον А4= Вг = 0^-0£в1лкмл А4 =СР, VI (А4 = -С(СН3)2ОН)
Метод βι Кетон X може да се превърне в тио*еновото съединение XIкато се използуват общите методи, вече описани в П&amp;гад А. Тио*енXII може да се полвчм чрез присъединяване на метал към XI с п-Ви1_.х, прекъсване на реакцията с: метилФОс*ониев дфумлорид иприбавяне на вода или амоняЦ (X' ~0И или ΝΗ^»). По пдоБеи начин,другият познцнониен изомер, XIV, може да Бъде получен от кетон XIII.
40 МЕТОД В
1 .п-Вии 2. Ме(С1)2Р0 3. Η20μλμΝΗ3
Метод С« Бронирането на кетон II дава α—Бромкетон XV, който следтова се превръща в тиазол XVI след третиране с тиоамид. Поподобен начин , кетон VIII може да Бъде превърнат в тиазолХУН· 41 МЕТОД С Ври
8
X Β4/^ΝΗ; вг
VIII Вг5 8
X β4/χνη2
Метод Рг Кетон XV може да бъде превърнат в имидаооловото съединение XVIII след третиране с Формамид като се използава методът на Вгевегхск е! а! , СЬет Е<ег. 1.953, р. 88. 42 МЕТОД ϋ
XV ·· ···* » . · · · ·
В4 1-1етад~Е: Пироловото съединение XX може да се полипи от дикетонаXIX като се използиват общите методи на Егхес1(пап еб а1, 3. Огд.СЬет. 1965, 30, р, 854, ГЛмгоБН е-ί а! , Вег. .1.956, 56, 2602, К. ΌίπίΓαΐΟ е! а.1. , Апп . 1961, 634 пирола* може? да бъде ацилирака с С1 — С0—алкил от началния ред вприръствие на база като напр. Εΐ-,Ν. Могат да Бъдат полачени същои алкилирани продукти чрез; използаванв на алкил-иалиди като реагенти,, с. База като напр. МаН. 102. Свободната ΝΗ-грипа на
НО' ΝΗ; 180° С МЕТОД Е 31+
В"
43 М&amp;тод Р; Съединенията от типа XXV могат да бъдат полнчени от леснодостъпните 4-запестенм Фенилацетилхлориди ХХ1а. Реакцията нади(3-бнтенил)кадиий с 4-заместен ненилацетилхлорид дава кетонXXI. Озонолизата на XXI дава кетоалдехида ХХ1Ь, който циклизира чрез основа и дава циклопентенон XXII. Прибавянето на арилмагнезиев броиид или ариллитий към XXII дава алилов алкохолXXIV. Окисляването на XXIV с пиридинхлорхромат дава желания 2,3-дизаиестен циклопентенон XXV. За получаване на съединение XXV(Рх=5О:гМе) се използува 4-иетилтиоФениллитий с последващоокисление посредством магнезиева сол на ионопероксиФталоватакиселина (ММРР) или на т-хлорпероксибезоената киселина (тСРВА),за да се въведе в XXV желаната метилсул*онилова група.
44 МЕТОД Р
ХХ1а
А2 ИаОМе В4
ХХ1Ь
XXII
Метод ΰι Метод (3 следва същия ход, както Μ©τος Р с изключение ватова, че като изходен материал се използува Рх—съдържаш кисел хлорид, Р=? се въвежда в по-късен стадий чрез реакция наприсъединяване на карбонилна група, последвана от РСС-окисление.
45 МЕТОД Ο
Метод Η: 4,5-дизаместенмте изотиазоли и изотмазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиди могат да бъдат полнченм чрез общия метод, описан от В.5сКи1ге е! а1 , Не1уеИса СМтхса Ас1а, 1991, 74, 1059. Такаалдехид III (Р*=БОаМе) или XXXVII се третира с излишък на ΝΗ^δΟΝв ацетон при нагряване с обратен хладник, за да де полнчатсъответните 4,5-дизапестени изотиазоли XXX и XXVIII, чиетоокисляване с водороден прекис дава XXXI и XXIX. 46 МЕТОД Η
XXVII
Н2О2,АсОН 8Ο2Μθ
III (На = ЗО2Ме) ΝΗκδΟΝ
XXIX
Н2О2, АсОН
XXXI Метад 1: Подходящо заместен армлбромметилкетон се подлага на реакция с подходящо заместена арилоцетна киселина в разтворител като ацетонитрил в присъствие на база, напр. триетиламин и след това се третира с 1,8-диазабицикло[5.4.0]вндец-7-ен(ϋΒυ), за да се полипи или лактон XXXIII или XXXV.
МЕТОД I
XXXII 47 Н2^СО2Н Основа
о Л^Вг Основа
Кя е моно- или дизаместен фйнил или моно-или дизамествн хетероарил Метод Л: Всеки един от лактоните XXXIII и XXXV в разтворител катоТНР се подлага на реакция с редуцираш агент катодиизоБнтилалуминиев хидрид или литиев Борхидрид при -78°С, за дасе получи Фуран XXXVI.
46 метод α
XXXIII ИЛИ .
XXXV
XXXVI Метод К Полячалването ма лактами XXXVII и XXXIX може да се постигне чрез същата реакция, както е описано в Метод I, с изключение на това, че се използнва подходящ агпид XXXVIII.
49 МЕТОД К
XXXVIII χχχιχ Метод £.: Мегил-2-хидроксиизобатират се силилира с ТМ8С1, за да се получи ΤΜδ-етерът ΧΙ—Ι , който се третира с 4-метилтио*ениллитий, за да се получи кетон Х1_11. Аесилилиране, последвано отацилиране дава кетоестера ΧΙ_ΐν, който може да бъде циклизиран до лактон ХСМ чрез основна катализа. Окисляването на Χ1_ν с ММРР или тСРВА дава желания продукт ХЦУ1.
:-0 МЕТОД 1_ он Лг< о Х1_
отмз ОМе
5Ме
χυν ϋΒυ
χιν χί_νι МЕТОД Μ
χι_νιι
51 ·· ····• · · • · · · · Водна База орг. разтворител -к Катализатор на Фазовия трансфер
о XI.111
Алтернативен метод за получаване на хидроксикетона Χ1—ΙΙI представлява окисляването на известния от литературата (3. Огд. СЬет. 1991 56, 5955.....8; ВиИЧлг 1.е1Л„ 1991, 12, 123-32) кетон Хк.911 . Смес от ΧΙ..νΐΙ, водоразтворима основа, напр. 1МаОН, органични разтворители като въглероден тетрахлорид/толуол и катализатор на Фазовия трансфер от рода на Αί-ΙΟΙΙΑΤ 336 се разбърква на въздай при стайна температура, за да се получи Х1_111„ Съединение ΧΙ_ 111 е описано също в и - 8, 4 321 118 и. в Огд. СоаС. 1986, 6, 175-95. Метод Νι П-/Л
0—п
XXXIII
А’ XI.VI11 При провеждане на реакция на ацетиленовото производноΧ1_νΐ 11 с въглероден окис и вода в присъствие на подходящкатализатор се получава смес от съединението XXXIII и неговияизомер XXXV. Изомерите могат да Бъдат разделени чрез стандартни
XXXV процедури като хроматограФия и кристализация. Примери за подходящи катализатори и условия са Рс1С1ж във воден НС1 и Е£ОН, загряти до 50-150°С и налягане 50-150 атмосфери, или РК^(СО)(мак ККа(СО)аф) »ъ» воден ТНР (или ацетон, ацетонитрил, Бензол^толуол, ΕίΟΗ, МеОН), съдържащ трмалкиламик, при 50-150°С иналягане 20—300 атмосфери« Е<иж ТакаНавЬх βί. Огд&amp;пате^^.»! Исв 1991, 10, 24--93--24-98; и Твизх βί. а1., <7. АтСЬет. 8ос. 1966, 88, 1289-1292. 1., ί
р<г (НО)2ВК ЬГУ
8Ме
Р~алкил,арил 3(О)2Ме Метод Οι 1,4-Присъединяваието към Х1_1Х на 4-мет илтиоФенил-органометалните реагенти I- в присъствие на медни соли иулавянето на получения енолат с триалкилсилилхлорид като ТМ8С1или Т1РЗС1 дава кетенацетала 1_. По-нататък кетенацеталът може даБъде окислен до суБститУирания Бутенолид Ι..ΙΙ чрез‘метода на ΙΊοкато се използуват каталитични количества Ρά-г (ОАс) ж, Си(0Ас)зг и 0 в МеОН или чрез метода на Мадпив, като се използуват се поличи ΡΚΙΟ/ΤΜΒΝ» « Βυ4ΝΡ. Въвеждането на йод с цел дасъединението 1_111, може да стане чрез третиране на ЬП с 1·^ вприсъствие на пиридин. Катализираното чрез паладий свързване по 4 Зивикх или 5БИ1е на 1Ш с подходящ арилов или алкилов партньоркато Бароковата киселина I..I0 дава Битенолида 1_М. СмлФидът може да Бъде окислен до СУЛФОН ч ре:з различни оксидиращи агенти пероцетна киселина, МРРМ, ММРР или И..гО.:;,;, за да с е п желаното съединение 1_91. Виж Υ. I1о еБ а!., Ί. Ат . СЬ&amp;т. 1979, 101 , 494·, и Р. Надпие еБ а! . , Те*, Д.®**. 1992, 2933. В съответствие с гореизложеното, в един драг аспект изобретението е- насочено към метод за получаване на сединение с Формрла XXXIII,
В1 В
което включва:
XXXIII
54 (а1) провеждането в органичен разтворител на реакция насъединение с ъормвла XXXII'
XXXII '
с бромен реагент, за да се полвчи съединение с аормнла XXXII
XXXII За целите на настоящото описание органичният разтворителможе да бъде деаиниран като включващ (но не само) метиленхлорид,хлороаорм, въглероден тетрахлорид и оцетна киселина. Също така,бромният реагент може да бъде деаиниран като включващ (но несамо) бром, пиридинпербромидхидробромид, СиВг3 и Ν-бромснкцинимид.
(а2) провеждане на реакция в неводен полярен разтворител насъединение с аормнла XXXII със съединение с аормвла 5 Я2/\С0аН в присъствието на База, за да се полнчи съединение с аормвла А
(аЗ) провеждане в неводен полярен разтворител на реакция насъединение с Формула А със силна основа, за да се получисъединение с Формула XXXIII. За целите на настоящото 'описание неводният полярен разтворител може да Бъде дефиниран като включващ, но не само,ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, 2~Бутанон и тетрахидрофуран.По подобен начин, основата се дефинира като включваща, но несамо три-~С|-|алкиламин като триетиламин. Освен това, силнатаоснова се дефинира като включваща, но не само, амидии, гуанидин,литиев диизопропиламид и калиев Бис-(триметилсилил)амид.
Като алтернатива, изобретението има за насоченост методза получаване на съединение с Формула XXXIII
XXXIII • · · 5ώ включващ» (Ь1) провеждаме на реакция на ацетиленово съединение с Формула ΧΙ_νΐΙΙ
ΧΙΛΊΙΙ с въглероден окис и вода в присъствието на подходящ катализатор,за да се получи съединение с Формула XXXIII и XXXV.
XXXV За целите на това описание подходящи катализаторивключват, но не само, Ки4(С0)хя:, Со2(С0)е> или Рс1С1ж във воденТНР или ацетон, ацетонитрил, бензол, толуол, метилов алкохол или етилов алкохол.
Като следваща алтернатива изобретението има за насокаметод за получаване на съединение с Формула XXIII 57 Π1
XXXIII включващ!
(с!) провеждане- на реакция на съединение с *оринла 1.1 II
о 1.111 с реагент с Форинла (НО)ЖВКЯ във воден разтворител от рода на бензол, толаол, ТНР, МеОН, ОМЕ или ЕЪОН и в присъствието наподходящ паладиев катализатор, за да се полвчи съединение с ♦ормвла Ι.ν, и 58
(с2) окисляване на съединение с *орпила ЕМ, за да се полени съединение с <оормвла XXXI II. За целите на това описание катализаторът се определя катовключващ, но не само, паладмев катализатор. По подобен начин,разтворителят е предвидено да включва, но не само, бензол,толаол, ТНЕ, МеОН, ОМЕ или ЕЕОН. Във всички алтернативни методи, К1 и ΡΏ, отнасящи се досъединенията с Формула I, са като дефинираните по-горе вразделите ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ! и ПРЕТЕНЦИИ. Представителни съединени«
Таблици I и II илюстрират съединенията с Формула I
59 ·· ·ι» · *в · · ’ • · ·
Таблица I Пример
5О2Ме Метод А А А А А С ·>· · ·· ··· 60 Таблица I <продължение)
Пример Метод 7 Р 8 Н
5Ο2ΝΗ2 10 • · ·· ···· 6ί Таблица I (продължение) Припер Метод
14 А ·· ····• · · • ' · ··· Таблица Ϊ (продължение)
Пример Метод • »· 15 1 16
17 I 18 δΟ2Μθ
19 I ·· ···
63 ··· Таблица I (продължение)
Пример Метод 20 21 22 23 24 »··· I. · · · · • · * 4 • « ·· ··· 64 Таблица I <продължение )
Припер 25 26 27 28 Метод 29
I ·· ···· 65 Таблица I (продължение)
• · · · · · 66 Таблица I (продължение) 1
Пример 35 36 37 38 Метод
39 ЗО2Ме Таблица I (продължение) ЗМе Пример 40 ^ЗО2Ме Р 41 "ЗО2Ме
I ЗО2Ме ,Ме 'Вг 43
I ЗО2Ме гвг 44 Метод
I ЗО2Ме • · · · · 6Θ ·· ·· ····• · · · • · · ··· • · ··· ·• · ···· ·· · · · Таблица I (продължение)
49 I 5О2Ме • ·
·· ···· • «ί • ··· ··· · • · ·· ··· 69 Таблица I (продължение)
Припер 50 51 52 53 Метод 54
I • · ·· ···· 70 Таблица I (продължение)
Пример Метод 55 Н 56 57
58 0 ·· ·«·· ΤΙ Таблица I (продължение) Припер Метод
59 *- + М • ·· ·· ···· • · · · · · • · · · • · • · · · · / у/
Т абли ца II
·· ···· ♦ · ·; • ··· ··· · • · ·· ··· Таблица II (продължение)
δΟοΝΗ;
8Ο2ΝΗ2
ОМе ОМе • · · · · · 74
Таблица II • · • ··· ··· · • · ·· ··· (продължение) он
5Ο2ΝΗ2 3Ο2ΝΗ2 • · • · • · , · · · · • · · · · • · · · • · • · · · · ‘7е< Таблица II (продължение) он
он
5Ο2ΝΗ2
5Ο2ΝΗ2 • · · · · · 76
Таблица II (продължение)
о 5О2Ме
• · · · · · ·· · · • · · е • · • · · · · Таблица II (продължение)
о '78
• · · · • · · · ·
Таблица II (продължение)
о • · · ·
Таблица II
5Ο2ΝΗς 79 (продължение)
8Ο2ΝΗ'
3Ο2ΝΗ2 5Ο2ΝΗ2 ···· · 80 • · · · · · • · · · • · · · • 9 9 9 99 9 Т абли ца II (продължение)
• · · · ΘΧ • · · · • · · · • · • · · · · Таблица II (продължение)
• · · · '· · · · • · • · · · · 82 Таблица II (продължение)
С1 С1
93 Таблица II (продължение)
Ме Ме ·· ···· ·· • · • · · · • · · ·· ··· 84 Тестове за определяне на Билолгичната активност Съединенията с общгн Формула I могат да Бъдат тестирани чрез използуване на следните методи за определяне на тяхната д и к лоо к с и г ен аз а -~2.....и н х и Б и р ащ а активи ос; т . ЛогмсАане на щиАлооАсйггеназната аАтквност Съединени ята Бяха тестирани като инхиБитори на циклооксигеназната активност чрез анализ на циклооксигеназата в цели клетки и в микрозомна Фракция. И двата теста измерват синтезата на простагландин Еа» (Р8Е.я) в отговор на въздействие с арахидонова киселина чрез радиоимунологично определяне. Клетките, използувани в теста с цели клетки, от които Бяха получени и микрозомите за микрозомния тест, Бяха човешки остеосаркома 143-клеткм (които специфично експресмрат циклооксигеназа-2) и човешки и.....937-клетки (които специфично експрес и рат циклооксигеназа-1). При тези тестове 1007. активностсе дефинира като разлика между синтезата на простагландин Езе приотсъствие и при добавяне на арахидонат. Стойностите 1С50представляват концентрацията на предполагаемия инхиБитор, необходима да редуцира синтезата на РСЕз» до 507. спрямо тази в неинхибираната контрола. Представителни резултати са показани в Таблица III. Представителен тест - ес/ем на плъша лапа. Протакал Мъжки плъхове 8ргадие--1.')ам 1 еу (150--200 г) Бяха оставени да гладуват през нощта и между 9-10 часа свтпикта им Беше дадено рег 08 Било изследваното съединение, било носител (57. Туин—80 или 17. метоцел). Един час по-късно Беше нанесена линия с маркер на нивото над сгъвката на една от задните лапи с цел да се дефинира площта на лапата, която подлежи на проследяване. Обемът
• ·
95 на лапата (М„к) беше измерван чрез плвтизпомвтър (идо-Е<авх 1е,Италия), основан на принципа на изместване ка водата. След товаживотните бяха инжектирани сибплактгфно в лапата с 50 мкл 17.разтвор ка еаггадеепап (караджмнан - растителен желатин отирландски лишей) във Физиологичен разтвор (ГМС Согр. Махпе) синсулинова спринцовка/игла калибър 25 (т.е. 500 мкг желатин на лапа). Обемът на лапата беше измерен три часа по-късно (0;м,) и беше изчислено неговото увеличение (Осм-,-νοη) . Животните Бяха ©Фтаназирани чрез задушаване в С0ж и беше регистрирано наличието или липсата на стомашни лезии. Стомашните лезии Бяха изразени като самата от всички увреждания в мм. Стойностите за едемата налапите бяха сравнени с контролната -група (инжектиран носитс^л) и беше изчислено процентното потискане, вземайки за 1007.стойностите в контролната грипа. Тъй като максимум от 60-707.потискане (едема иа лапата) Беше получена със стандартни Ν8ΑΙ0», ЕОзо-стойкостмте Бяха използувани за сравнение. Всички третирани групи Бяха кодирани, за да се елиминира субективността иа наблюдателя при отчитането. При този протокол, ΕΟ-^ο заиндсзметацина е 1,0 мг/кг. Представителни резултати сапредставени в Таблица IV. ; Ιϊ.ιγΒΚΜ
86
Таблица III* Цели клетки Ми крозоми Пример Конц .(нМ) СОХ-2 %и н х и Б. СОХ-1 % и н х и б . Конц .(нМ) ' СОХ-2%инхиб. СОХ-1%инхиб. 1 100 96 12 100 53 8 2 10 69 0 10 49 25 3 10 ' 42 10 33 19 3 100 100 100 76 12 4 10 47 2 5 10 0 0 10 43 31 6 100 78 100 19 16 7 100 74 0 1000 58 16 8 10 41 8 100 89 9 100 83 100 37 9 10 100 95 100 71 12 11 100 39 100 46 7 12 100 54 13 10 41 10 52 ’ 7 13 100 84 10 58 10 14 10 73 10 45. 29 14 100 89 100 63 0 14 1000 101 1000 69 0 МЙМММН···
07 • · · · · · • · · · • · · · • · • · · · · Пример Кани · СОХ-2 СОХ-1 Кани . СОХ-2 СОХ-1 (нМ) %мнхиб . %инхиб. (нМ) %ИНХИб. %.инх и£ - 15 20 39 15 80 76 15 160 95 16 20 41 16 40 50 16 160 85 17 40 41 17 160 77 18 40 24 18 160 58 19 40 21 19 160 59 20 10 70 20 40 91 21 10 50 21 40 94 22 20 39 22 160 98 • 23 20 50 23 160 88 24 40 43 24 160 78 25 160 40 26 80 27 26 160 39 27 20 38 27 160 97 Пример Конц.(нМ) СОХ-2 СОХ-1 Конц.(нМ) СОХ-2 СОХ-1 %инхиб . %инхиб. %инхиб. %инхиб. 28 20 48 28 160 .69 29 20 78 29 160 85 30 160 30 31 20 49 31 160 87 32 5 43 32 10 73 32 40 92 32 80 99 33 160 6 '34 10 30 • '34 40 80 34 160 102 • 35 20 32 35 40 57 35 160 83 36 10 11 36 40 50 36 160 89 37 10 53 37 40 82 37 160 93 • 38 10 25 38 40 63 38 160 88 39 ю .17 •
89 Прииер Койц .(нМ) СОХ-2 СОХ-1 Конц.<нМ) СОХ-2 СОХ-1 %инхиб. %инхиб. %инхиб. %инхи0. 39 160 84 40 10 43 40 40 72 40 160 96 41 41 42 20 10 42 160 44 43 10 78 43 40 101 • 44 20 14 44 40 55 44 160 106 : 45 10 16 45 40 61 45 160 101 46 10 76 46 40 94 46 160 97 47 10 61 47 40 74 47 160 101 48 10 7 48 160 47 49 10 53 49 40 91 49 80 99 50 80 42 ··· · ··· • · · ···· · 4 · ·· ··· 90
Пример Кон ц.(нМ) С0Х-2 %инхиб. СОХ-1 %инхиб. Конц .(нМ) СОХ-2 %инхиб. С0Х-1 %инхиб. 51 5 49 51 20 95 51 40 102 52 10 50 52 40 82 52 160 102 53 10 54 53 40 96 - 53 160 102 - 54 10 81 54 80 91 54 160 99 55 10 48 55 80 59 55 160 65 *В теста с. цели клетки Ибнпро*еньт има 1С5О аа СОХ-1 1000 мМ и1С50 за СОХ—2 3000 нМ. По подобен начин, Индометацинът ипа 1С50 за СОХ-1 100 нМ и 1С50 за СОХ-2 10 н1*1.
91
ТАБЛИЦА IV
92
• · · · · « 93
94 • · · · ···· *
• · · · · I 95 2.03
1.49 0.35
• · • · · · · · ·
·· ···· • ·'··· • ···* · • ·• · · · · 96
97
«и.
• · · · · · ·* · · · • · · · • · • · · · · 98
99
0.43 2.17 0.81
СР3
• · • · · ·
100
• · · 101 0.33
0.46
0.76
• · · · · · 0.48 0.46 0.26
1'Х • *····· ·
Р
С1
• · ,103 0.55 0.25 0.1-.3 • · · · · · • · · · • · · · • · • · · · ·
Г
С1
........ί ·· · * ·· ·· ···· • · · · · · ··· • · · · · · ··· · * · · · · ····· ··· ··· ···· ·· ··· 104 -0.10
0.13
С1 0.07
• · • · • · · • · · · · • · · · < • ( • · · · · .105 (•1ооБретемиета ще Бъде ил»стрирано със следните примери, които не ограничават обхвата мм, освен о случаите, косато се твърди друго: (ί) Всички процедури Биха извършени ка стайна температура или Близка до нея неуточнена температура, т.е» при температура от 18-25°С; изпаряването на разтворителя Беше провеждано с. използуване на ротационен изпарител при понижено налягане (600- 4000 паскала; 4,5-30 мм живачен стълБ). при температура на водната Баня 60°С; ходът ма реакциите Бе проследяван чрез тънкослойна хроматогра*ия (ТЬС), а времето н,а реакциите е дадено само за илюстрация; точките на топене са некоригирани и "с!" означава разлагане; представените точки на топене са тези, получени за веществата, синтезирани както е описано; полиморфизъм може да води до изолиране в никои препарати на вещества с различни точки на топене; структурата и чистотата на всички крайни прокукти Беше осигурена с поне една от следните техники} Т1.С, мас-спектрометри я, ядрен магнитен резонанс (ΝΜΡ) спектрометри* или микроаналитични данни; добивите са дадени само за илюстрация; когато са дадени, данните от ΝΜ8 са във Формата на делта (§) стойности за главните диагностични протони, представени в части на милион (ррш) спрямо тетраметилсилан (ТМЗ) като вътрешен стандарт , определен при 300 ΜΗζ или 400 МНг. при използуване на указания разтворител; общоприети те съкращения използувани за Формат а на си г-н ала са} в. синглет; с1. дуБлет; I.. 7'ри плет ; т. малтиплет; Ьг, широк; и т. >·;»;: в допълнение "Дг" означава ароматен сигнал; химическите символи имат своето общоприето значение; използувани са също така следните съкращения} ν (оБем), и (тегло), Ь.р. (точка накипене), т.р. (точка на топене), 1_ (литър-л), п»к (милилитър-мл) , д (грам-г), обч тд (пилиграп-пг), то 1 106 (полове), тто! (пилиполове) ес| \еквивалент(и)). Съкращенията по-долу имат отбелязаните значения!
Ас » ацетил Вп ®» бензил 0В1..1 « 1.В-диазабициклоСб.4.0.Зундец-7-ен 01 ВАС » диизобутилалупиниев хидрид ОМАР « 4~(дипетилапино)пиридин ОМР ··» Ν,Ν-дипетмлФорпапид Ε1»Ν « трметиланмн ΕϋΑ “ литиев диизопропилапид го-СРВА е петахлорпербензоена киселина ММРР - понопероксиФталова киселина МРРМ -- понопероксиФталова киселина, магнезиева ι Ма и метансулФОнмл~мезмл~50гМе МвО = мет ансулФОнат^-иез илат Ν8ΑΙ0 = нестероидни противовъзпалително сдедство ОХΟΝΕ* » 2КН80» · ΚΗδΟζ» · КаЗО-о. РСС » пиридинхлорхропат РОС « пиридиндихропат РК ~= фйнил РЬе = бензендиил Руе « пирмдиндиил г. 1. == стайна температура гас, » рацепичен 5АМ » апиносулфонил или сулФонамид или δΟ^ΝΗχ- ТВАР “ тетра-п-бутмламаниев Флуорид 107 тн ся 2- или 3-тиенил ТРАА = анхидрид на три*лаорцетнат тнр са тетрахидрОФарак ТЬх са тиоФендиил тсс са тънкослойна хроматограФИя ΤΜ8-0Ν вс триметилсилилцианид Τζ иа 1Н (или 2Н)-тетразол-б-ил СзН» ас али л киселина Съкраоденми а алкидни грапи
Ме а» метил Е1 ас етил п-Рг са нормален пропил х-Рг са изопропил η-Ви ас нормален батил х -Ви са изобатил <з-~Ви са вторичен битил 1-Ви са третичен Битил с~Рг са ци клопропил с-Ви ас циклобитил с-Реп са циклопентил с-Нех са циклохексил Η ''9 100 ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ПРИМЕР 1 3-(4~Амииос«л*онмл )*емил) -2- <4-*л»ор*®нил) -Ϊ5.....<Й^имдраксн-З»· η ропил)тиоФеи Е т а η 1 ί 1 "·" {' 4 ~Фл мор ф&amp;н нл}~2~ < 4 - (ιή~· тмлтмо) ф&amp;н ал)&amp;г а к ом Към 4-Флуорбензалдехид (5,40 г) © 1.,2~дихлоретаи(43,50 мл) бяха прибавени ΤΜ3-0Ν (4,32 г) и ΖηΙ» (44 мг). След 0,5 часа престой на стайна температура разтворителят беше отстранен под вакуум. Към получения ТМЗ—цианхидрин (9,20 г) вТИР (42,0 мл) на -78 °С на капки беше прибавен 0,51 14 разтвор на СВА в ТНР (88,9 мл). След период от 0,5 часа в продължение наполовин час на капки беше добавен ΤΗΡ-разтвор (30,0 мл) на 4-(хлорметмл)тиоанизол (9,93 г) , След 18 часа престой на +5°Сполучената смес беше третирана с ТВАР (57,5 мл), след това с .25% воден разтвор на МН^ОАс (100 мл) и екстрахирана с ЕЮАс (2 х .150 мл). След изпаряване към непречистения кетон беше прибавена смесот Εί,ϊϊΟ и хексаи (200 мл) в съотношение 10ϊ 1. След разбъркване впродължение на .10 часа и Филтруване, продуктът на този етап беше получен чрез Филтруване под Формата на 2,40 г. твърдо вещество.’-Η ΝΜΕ (СО^СОСОз) ϊ в 2,45 (ЗН, в), 4,34 (2Н, а), 7,19-7,29 (6И,т) , 8,14 (2Н,д). Етап 2ί (/«е, тр&amp;нс~3~-хлар~-3~ (4-ФлжзрФеи^л )~-2- (4-1пет«лт«о.)- *ем«л.) пропемал В разтвор на 1-(4-ФЛУорФенил ) -2-· ( 4- (метилтмо)Фенилетанон (2,50 г) в 1,2™дмхлоретан (27,0 мл) бяхавключени 3,3 14 (11,6 мл) от реагента на Вилсмайер (каталога на А1с1г1сЬ, .1992-1993) и ОМАР (1,17 г). След престой в продължение 109 на 4 часа на 80°С реакционната смес Беше екстрахирана с ЕЮАс и25"/. воден разтвор на МЩОАс. След изпаряване под вакуум иизсушаване за няколко часа продуктът от Етап 2 беше използуванкато такъв в следващата стъпка. ’Ή ΝΜΡ (СО^СОСО.^) 5 в 2,40 и 2,48 (ЗН, 2»), 6,90 -7,80 (ЗН, т),9,55 (1Н, в)
Ег&amp;п Зг 5-(4~"$>л&amp;арФ&amp;нкА )-4~(4~(метил гяо)*&amp;шл ,)τ«οφ«η~2- метйлов естер на ЛарбоЛсилоеата Аиселина Към разтвор на цис,транс З-хлор--3-(4~*лмор*енил)-2-(4-~(метилтио)Фенил)пропекал (3,00 г) в пмрмдик (.12,0 мл) Бяхаприбавени метилтиогликолат (1,16 мл) и Е1»М (4,09 мл). След товаполучената смес беше нагрявана в продължение на 2 часа на 80°С.След екстракция с Е10Ас и промиване с 3Ν НСХ продуктът от Етап 3беше пречистен чрез Флаш-хроматограФМя (30% ЕСОАс в хексан)(2,00 г ) . Ή ΝΜΗ < СО^СОСЖ) 5 6 2,48 (ЗН, в), 3,88 (ЗН, в), 7,11 (2Н, 1.) , 7,21 (4Н, в), 7,37 (2Н, д), 7,80 (1Н, в). Етап 4г 5-(4-ФлуорФемил.)-4-(4-(метклсулФакмл.)Фекмл,)тиоФек- 2--мет«лов естер на #«арбо#(с«ловата киселинаКъм разтвор на 5-(4-*луорФенил)-4-(4—(метилтио)фвкил)тиоФен-2- метилов естер на карбоксилоеата киселина (5,60 г) в СНзгС1з» (84мл) при 0°С на порции беше прибавен 50 до 60% т-СРВА (5,39 г).След като тънкослойната хроматограФИя показа, че реакцията епротекла докрай (50% Е.” 10 Ас в хексан) реакционната смес бешеекстрахирана с наситен НаНСОгд, изсушена над Маж80^>, Фмлтрувана иизпарена до сухо с цел получаване на съединението от Етап 4 подФормата на бяла пяна (5,00 г). .1.10 ’-Η ΝΜΚ (Сб^СОСО^) ! « 2,75 (ЗН, ©) , 3,92 (ЗН, е), 7,15 (2Н, 1;) , 7,40 (2Н, д), 7,52 <2Н, ό) , 7,66 (2Н, с!) , 7,90 (1Н, в).
Етап 5г 4-(4~ (Яминас&amp;лФакил }φ&amp;ημλ .)-5- ("4-*лмор*екмл.) г«о*ек~ 1?-мет«лов естер на ЛарбоАсилова та Аиселика 5- (4-ФлуорФенил) -4- (4-( метилсалФОНил) Фенил У тмофвн- 2~метилов естер ка карбоксиловата киселина (0,500 г) бешеразтворен в ТРАА (10,0 мл) и нагряван в продължение на половин час. с обратен хладник. След това разтворителят беше отестранен под вакуум и полученият остатък беше съмзпарен .10 пъти с разтвор Εΐ^Ν-ΜβΟΗ (Ιίΐ) (100 мл) за получаване на вискозно масло след изпомпване в продължение на няколко часа. Маслото беше разтворено в НОАс (10 мл) и третирано при +10°С с. С1г в МОАс(1,9М) (3,5 мл). След 20 мин разтворителят беше отстранен при понижено налягане и след изпомпване към получената маса от продукта беше прибавен ТНР (20,0 мл). След няколко минутипродухване с 1ЧН3 на 0°С реакционната смес беше разбърквана настайна температура в продължение на половин час. След екстракцияс разтвор на ЕбОАс - 257. №-и0Ас и Флаш-хроматограФИя (30 до 407ЕбОАс в хексан) продуктът на този етап беше получен под Форматана бяло твърдо вещество (0,210 г). ιΗ ΝΜΡ (СОгзСОСП») 5 € 3,90 (ЗН, в), 6,55 (2Н, Ьв) , 7,13 (2Н, б),7,40 (2Н, д), 7,46 (2Н, ό>, 7,83 (2Н, ό), 7,90 (1Н, в). Етап 6} 3- (Ф-АминосулФанил }ф&amp;нкл .) -2- {4~Фл&amp;арФ&amp;нил .)-5- {2~хидракси-2-прапнл)тмоф&amp;н Към 4™(4-аминосулФонил)Фенил)-5-(4-ФлуорФенил)-тиоФен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (0,460 г) вТНР (5,70 мл) при 0°С беше добавен МеМдВг (1,4 М) в толаен-ТНР-разтвор (5,00 мл). След това сместа беше разбъркана за няколко 11.1 часа на стайна температура. прибавянето на 25%-еи разтвор изсушена над Νβ^ΕΟ-ο·. Съединени чрез Флаш-хроматограФИя (40 до Ή ΝΜΡ (СГ^СОСИ,;) ·. δ 1,65 (6Н,7,09 (ЗН, т), 7,34 (2Н, άό) , (2Н, с$). Аналитично изчислено4,60; Ν, 3,58. Намерено» С, 57, Реакцията беше прекратена чрез на ΝΗλιΟΑο, екстрахирана с Е10Ас и ето от този етап беше пречистено50% ЕбОАс в хексан) (0,300 г). в), 4,52 <1Н, в), 6,55 (2Н, Ьв>,7,30 (2Н, т), 7,43 (2Н, ά), 7,82 за С, 58,315 Н, '45 Н, 4,66; 14, 3,44. ПРИМЕР 2 3-(4-(Аминосулфонил)*енмл)-2-(4-ФЛУорФенил)тиоФен Етап 1 г 4- (4~ (Агмнас&amp;ЛФаннл .)Фен«л .)--5- {'4~ФЛУорФек(Ил .)т«ОФен- 2~к&amp;р&amp;а к силова к н с:&amp;л ин а Към разтвор на 4-(4-(вмикосулфонил)ФениА-5~(4-ФЛУОрФ©нил)тмоФен~2-метилов естер на карбоксиловата киселина(Пример 1, Етап 5) (0,210 г) в ТНР (2,0 мл) Бяха добавени МеОН (1,0 мл), 1Ν ИаОН (.1,0 мл) и няколко капки 10Ν ИаОН. Полученатасмес беше нагрята на 45°С за 2 часа и след това реакцията бешеразпределена между ΕίΟΑο и НС1 (314) за получаване на продукта оттози етап под Формата на бяло твърдо вещество (0,200 г). ХН ΝΜΡ (СП::5С0С0.5) » δ 6,60 (2Н, в), 7,15 (2Н, б), 7,35 (2Н, д),7,45 (2Н, ά), 7,82 (2Н, 6), 7,87 (1Н, в). Етап 2ι 3~ (4- ( Амяносулфоня л ,)Фенмл )~2~ (4~Флаар*е>ннл )гмаФвн Към разтвор на 3- (4- (аминосУЛФОнил )фвнил )-.2-( 4- ФлуорФенил) тиоФен--2-карбоксилова киселина (0,280 г) в хинолим(4,0 мл) беше добавен Си-бронз (0,300 г). След половин часиикубиране на 180°С под азот реакционната смес беше екстрахирана 112 с ЕЬОАс м 3Ν НС.1 , изсушена над и пречистена чрез Флаш хроматограФи я (30"/. ЕЮАс в хексан) за получаване на съединениет от този етап под Формата на Било твърдо вещество (Ο,ΙΘΟ π). Ж ΝΜΗ (СЮзСОСП») ! е 6, 60 (2Н, Ьв) , 7,15 (2Н, 1.) , 7,29 (1Н, й) ,7,35 (2Н, ц), 7,45 <2Н, й), 7,60 (1Н, й), 7,83 (2Н, Й). Анал. изчисл. за Οχ^Ηχκ^ΝΟκδ®; 0, 57,65·, Н, 3,605 14, 4,20. Намерено! 0, 57,62; Н, 3,59$ Ν, 4,15. ПРИМЕР 3 3-( 4~ ( Аминосмлфонил)Фенил)-2- (4-ФлморФенил) -5“ (2~пропил) тиоФен Ж ΝΜΡ (00,58000,5)! δ 1,40 (6Н, й), 3,25 (1Н, септаплет), 6,58(2Н, Ьа), 7,05 <1Н, а), 7,15 (2Н, £), 7,32 (2Н, йй), 7,46 (2Н, й) , 7,80 (2Н, й ) . Анал. изчисл» за 0χ«5»Ηχе»Р1Ч0г»5:а; С, 60,80; Н, 4,80; Ν, 3,73. Намерено! С, 60,59; Н, 4,45; Ν, 3,60. ПРИМЕР 4 3-(4-(Аминосмлфонил)Фенил)-2-ци клохексилтиоФен Ж ΝΜΡ (С0;з;):.-»)С0) δ 1,24-1,40 (ЗН, т) , 1,40-1,56 (2Н, т) , 1,65.1,85 (ЗН, пч) , 1,90-2,0 <2Н, т) , 3,18 (1Н, т) , 6,58 (2Н, Ьа) 7,05 (1Н, й), 7,37 (1Н, й), 7,58 (2Н, й), 7,97 (2Н, й). 113 ПРИМЕР 5 5- (д-Карбокси «пенил) -4-- (4- (метилсул«нонил )«ненил) тио«нен-2- карБоксилова киселина Етап 11 4- (2~ (4~М&amp;тнлтма4><~н-1«л )-1~акс.а~&amp;г«л )рает«лов естер ка Безоеката А«сел«на Към метил-4-*ормилбензоат (10,30 г) в 1,2-дихлоретан на стайна температура Бяиа прибавени ТМ8-СИ (6,58 ил)и 2п1;г (2,00 г·) и след половин час престой на стайна температураразтворителят Беше отстранен под вакуум. Към получения ТМ8-цианхидрин (5,00 г) в ТИР (22 мл) при --78°С на капки Бешедобавен 0,87 М разтвор на Ι_.ϋΑ в ТНР (26,2 мл). След период от0,5 часа, на капки в продължение на половин час Беше добавянТНР-разтвор (10,0 мл) на 4™(хлорметил)тиоанизол. След товатемпературата Беше доведена Бавно до -20°С, след това до 5°С за2 часа и Беше добавен 1М ТВАР в ТНР (50,0 мл). След добавянетона 257. воден разтвор на МН^ОАс реакционната смес Бешеекстрахирана с ЕБОАс, изсушена над Иа-^ЗСи, изпарена под вакуум ипречистена чрез «плаш-хроматогра«ни я (20 до 307. ЕЮАс в хексан) за получаване на съединението от този етап под «нормата на Бяло т върдо вешес т во (7,00 г). Етап 2г 4-- (1-0ксо-2- (4~(метилсул«оонил) «пенил) етил) мети лов естер на Бензоената киселина Към 7,10 г 4-(2-(4-(метилтио«пенил)-1-оксо··-етил)метилов естер на Бензоената киселина в МеОН (100 мл) на 0°СБеше добавен оксон (21,0 г) в Нз»0 (20 мл) . След няколко часапрестой на стайна температура реакционната смес Бешеекстрахирана с ЕБОАс и Н-,.?0 с цел след «илаш-хроматог ра«ния (50 до .114 .100% Е10Ас в хексан) продуктът от този етап да се полнчи подФормата на Бяло твърдо вещество (3,20 г). ХН ΝΜΡ (СВ^СОСП^) 6 3,10 (ЗН, в), 3,95 (ЗН, в), 4,65 <2Н, в),'7,60 (2Н, с!) , 7,96 (2Н, <П , 8, 20 (4Н, д) . £тйп 3: ί/лгс, транс 4--(1~Хлор-3-"оАсо~2?-"(4-"('мет«-лсулФСЗн«л.)- Фен«л^~1“пропен«л.)метмло® естер на бензоената киселина Към разтвор на 4-(1-оксо~2~( (4--метилсулФОнил)Фенил )етил )Бензоенакиселина (1,70 г) в 1,2-дихлоретан (15 мл) Бяха добавени 3,3 Мреагент на Вилсмайер (6,2 мл) и ОМАР (0,624 г)« Получената смес Беше нагрявана на 80° С в продължение на 4 часа» След това реакционната смес Беше екстрахирана с 257» воден разтвор на (ЧН^ОАс и Е 1.0Ас . След изсушаване над Νβ2»80ζ$ и изпаряване, съединението от този етап Беше получено под Формата на масло иизползувано като такова в следващата стъпка. Етап 4» 5-~ (4~ (Петакснк&amp;рВанил )Фенил~4~ (4~ (п&amp;гнлснлфоннл )- Фен«л .) т#тоФен-~2-мет«лов естер на ЛарбоАсяловата Анселнна Получен от 4~( 1~хлор--3--окса--2--(4~метилсулФонил)~Фенил)-1-пропейил)метилов естер на Бензоената киселина, както вПример 1, Етап 3. ‘Η ΝΜΡ (СЛЪСОСЛЪ) 6 3,13 (ЗН, в), 3,85 и 3,92 (6Н, 2в) , 7,50(2Н, с)) , 7,55 (2Н, ό), 7,90 (2Н, <1) , 7,92 <2Н, 6). Етап 5ί 5- (4~(КарВакснФенил )-4~ (4-(гчегил ,)сулфоиял .)Фен#сл )~ тн<ЗФен~2~карВакснл<зв&amp; киселина Получена от 5-~( 4- (метоксикарБонил) Фенил) --4-( 4- (метил )с:улфонил) Фенил) тиоФек--2~метилов естер на карБоксиловатакиселина, както в Прммер 2
115 Ή ΝΜΡ (СО:жСОСПз) § 3,15 (3Η, в), 7,50 <2Η 7,95 <2Η, ά) , 7,98 (1Η, β) , 8,05 (2Η, ά) . ά), 7,62 (2Η, Й), Анал. изчисл. за Схч>Нх^а,ь8а;»0,1 Η^Ο»С, 56,46? Η, 3,51. Наперено: С, 56,18? Н, 3,51. ПРИМЕР 6 4-( 4-Флуор*енил) -2-метил--5-- (4-- (петилсмл«онил)*енил) т иазол Етап 1 ί 1- (4~Флаарч>&amp;н«л )~-2~ (4-( №тклсмфонил >*ек«л .)етакок Към 1~(4“Флуор*енил)"2-(4-(метилтио)*енил>етанон от Пример 1, Етап 1 (17,9 г) в разтвор на СНгС1г--МеОН (272,0 мл/27,0 мл) при 0°С беше прибавен МРРМ (28.,0 г). След това охлаждащата баня беше отстранена и реакционната смес беше разбърквана един час на стайна температура. На 0°С беше прибавено допълнително количество МРРМ (28,0 г) и реакционнатасмес оставена за 1,5 часа на стайна температура. Неразтворимиятматериал беше *илтруваи с последващо изпаряване наразтворителите, след което остатъкът беше екстрахиран с СНх»С1а>-ИаНСО». След изпаряване под вакуум, полученото твърдо веществобеше промито е етер-хексаи (1 в 1) и *илтрувано за получаване насъединението от този етап 16,8 г. Ж ΝΜΡ (СО.3СОСО..5) « 3,13 (ЗН, в), 3,58 (2Н, ®) , 7,29 (2Н, ί), 7,55 (2Н, с!>, 7,88 (2Н, й) , 8,20 (2Н, йй) .
.1.16 Σ"-£ροΜ·~.ί - (4~ФльюрФЕЯ-!МА )~2~(4-(мвтилсил*онма )фен«л ,)· е>танан Към 1·~( 4-ФлуорФенил) ~2~ ( 4--мвтилсвл*ониа) *енмл) - етанон (1,00 г) в СНиС1ж, съдържащ СНС!:,? (1,0 мл) и СС.!х>. (1,0мл) беше добавен бром (0,614 г). След едни час престой на прякаслънчева светлина реакцията беше прекратена с Иа^БяСх,.,екстрахирана с СНа>С1ж, изсушена над Νβ»0Οχι и изпарена, за да сеполучи съединението от този етап, което Беше използувано като такова в следващата стъпка (.1,10 г). ХН ΝΜ0 (СО:;?СОСО.:?) 8 3,10 (ЗН, з), 7,05 (1Н, е), 7,30 (2Н, б) ,7,Θ7 (2Н, с!), 7,95 <2Н, 6), 0,25 <2Н, άά). Етап З'г 4~(4-ФлънзрФе>нкл ) ~2~пегнл ~5~ (4~(жтилсилюнил )Фенкл.) -тяазол Към 2"бром-1- (4~*луор*енил ) ~2~(4-~ (метилсулФонил)*енил)-етанон (1,10 г) в етанол(15,0 мл) бяха добавени тиоацетамид (0,266 г) и пиридин (0,300мл). След два часа нагряване с обратен хладник реакционната смесбеше екстрахирана с ЕбОАс, 257. 1ЧЩ0Ас и пречистена чрез *лаш- хроматограФИя (50% ЕбОАс в хексан, след това 90% Еб»0 в хексан),за да се получи съединението на този етап (0,320 г). ‘Н N1*10 (СОзСОСО-?) 8 2,72 (ЗН, з), 3,15 (ЗН, з), 7,09 (2Н, б), 7,52 (2Н, ск1), 7,60 (2Н, й), 7,92 (2Н, й) . Анал. измиел, за Сд^Нх^ЕМОжЗя: С, 50,70? Н, 4,03·, Ν, 4,03. Намерена: С, 50,715 Н, 4,175 Ν, 3,05. ПРИМЕР 7 2~( 4-ФлуорФенил) ~3~ (4“(метмлсулФОИил) *енил) -2-циклопентен—1-он
117
Етап 1ί 1~(4~ФлмсфФ»н«л)~5~><#кс«н-2--ан Към суспензия от 14,6 г (80 ммол) СйС1г в 200 мл етер, охладена до 0°С бяха прибавени на капки 115 мл 1,3 М разтвор на 3~Бутен-1-пагнезие» бромид, Сместа беше нагрявана един час с обратен хладник, след което етерът беше отстранен чрез дестилация. Беше добавен бензен (500 мл), последван от 17,5г (100 ммол) 4-ФЛУорФенилацетилхлорид. След един час нагряване собратен хладник реакцията беше прекратена с 200 мл наситен воден 1ЧЩ.С1, 50 мл 1 N НС1 и екстрахирана с 200 мл хексан/ЕЮАс всъотношение 1 ϊ 1. Органичната Фаза беше изсушена нас? Мд80/> иконцентрирана. Остатъкът беше пречистен чрез Флаш-хроматограФИя,като елнирането беше извършено с 4ί1 хексан/ЕЮАс, за да сеполучат 15 г от продукта на този етап. >Н ΝΜΡ (С0,5С1 4,90-4,98 (2Н, δ 2,40 (2Н, 1), 2,53 я>), 5,67-5,78 (1Н, го), (2Н, 1), 3,63 (2Н, в), 6,98 (2Н, б), 7,13 <2И, т) . Етап 2ι 1 - (4--Флж»рф&amp;нмл ) ~5~сзкса~2-~п&amp;нг&amp;н{зн Разтвор на 14 г 1-(4-ФЛУорФенил)-5-хексен-2-он в200 мл 3ϊ1 СНз»С1ж/МеОН беше охладен до ~78°С и третиран сизлишък на озон. Получената смес беше третирана с 15 гтриФенилФОСФИн и разбърквана един час на стайна температура.Реакционната смес беше концентрирана и подложена на *лаш-хроматограФмя с 3»1 хексан/ЕЮАс, за да се получат 8 г кегоалдехид, продукт на този етап. •»Н ΝΜΡ (СОС^) б 2,72 (4Н, в), 3,71 <2Н, в), 6,99 (2Н, б), 7,14(2И, т), 9,73 (1Н, ®). 1163 Етап 3ί .2- <4~ФлкюрФ&amp;нкл.) ~2~циклапанган-1 -ай Разтвор на в г 1-··(4-ФЛуарФенил)~5-оксо-2-пентанон в300 мл МеОН Беше трети раи с 2 г ΝβΟΜβ. Смес та Беше разбъркана 2 часа и след това реакцията прекратена е 5 мл НОАс. Разтворителят Беше изпарен и остатъкът пречистен чрез Флаш-хроматограФИя, като елуирането Беше извършено с 3ϊ1 хексан/ЕЮАс за получаване на 7 г от продукта на този етап. ХН ΝΜΡ (С0С1») 6 2,57 (2Н, т) , 2,68 <2Н, т) , 7,04 (2Н, 3«8,8 Ηζ, Б), 7,67 (2Н, 3=8,8, 5,5 Ηζ, сШ) , 7,77 (1Н, т). Етап 4ι 1-(4~(Матилгиа)Фвннл)~2~(4-Фл&amp;арФ&amp;ннл)-2-цикла- пан тен —1 -а а Към разтвор на 3,86 г (19 ммол) 4-Бромтиоанизол в 90 мл ЕЬиО, охладен на -78°С, на капки Бяха добавени 22 мл 1,7 М разтвор на £~Ви1_1 в пентан (38 ммол). Реакционната смес беше разбъркана за 15 мин на -78°С и към нея Бяха добавени 2,23 г 2- (4--ФлуорФенил)-"2~циклопентен~1--он в 10 мл Е£ж0. След разбъркване за 15 мин на -78°С редакционната смес Беше затоплена до 0°С и реакцията прекратена с 50 мл наситен ΝΗ^ΟΙ. Продуктът Бешеекстрахиран със 100 мл ЕЮАс, изсушен над Νβ^δΟ·^ и пречистен чрез Флаш-хроматограФИя, елуирана с 451 хексан/ЕЮАс заполучаване на 3,4 г от желания продукт. ХН ΝΜΡ (С0С13) « 2,12 (1Н,в), 2,34 (2Н, т) , 2,44 (ЗН, ©), 2,45-2,52 (1Н, т), 2,56-2,65 <1Н, т) , 6,37 (1Н, т) , 6,84 (2Н, ,1=8,7 Ηζ, 1), 7,17 (2Н, ,3=8,3 Ηζ, с!) , 7,2.4-7,33 <4Н, т) . Етап 5ι 2~(4-Фл&amp;арФанмл)-~3~(4~(тетнлтна)Ф&amp;нкл}-2~ цикла пан т ен -· 1 ~ан Към суспензия от РСС (4,5 г, 20,9 ммол) и 10 г Безводни 4А~молекулни сита в 150 мл СНггС!^ Беше прибавен разтвор 119 ка 2,2 г (7,3 ммол) 1-(4-(метилт мо) фвкил ) -2- (4-ФлуорФенил )-2~ ци клепем тен~1--ол в 20 мл СН»С1ж. Сместа Беше разбъркана един часма стайна температура и след тава разредена с 300 мл Είκ»0. След Филтруване и концентрираме остатъкът Беше подложен на *лвш- хроматограФия е 2ί 1 хексан/ЕЮАс за получаване на 1,3 г от продукта на този етап. гН ΝΜΡ (С0С1®) δ 2,43 (ЗН, в), 2,68 (2Н, т) , 3,00 (2Н, т) , 7,02 (2Н, 3=8,6 Ηζ, б), 7,11 (2Н, 3=Θ,6 Ηζ , с!) , 7,15-7,23 (4Н, м). Етап ο: 2~ (4~Фл&amp;<зрФеш<А )-~3~ (4-(п&amp;тмлс&amp;лфонкл ,)φ«»κη#λ )~2- цнклопен т&amp;н~1 ~~ан Към разтвор на 50 мг (0,17 ммол) 2-(4-ФлуорФенил)- 3~.(4~.метилтио)Фенил}-2-циклопентен~1-он в 8 мл 10ί1 СНяС1г/Ме0Н Бяха прибавени 124 мг (0,2 ммол) МРРМ. Реакционната смес беше разбърквана на стайна температура в продължение на 2 часа и след това разредена с 10 мл .1. в 1 хексан/ЕбОАс. След Филтруване иконцентриране остатъкът беше пречистен чрез Флаш-хроматограФИя, елуирана с. 2г 1 ЕбОАс/хексаи за получаване на 45 мг от продукта на този етап. •’Ή ΝΜΡ (ацетон-е!*) δ 2,67 (2Н, т) , 3,14 (ЗН, в), 3,16 (2Н, т),7,05-7,10 (2Н, (п), 7,20-7,25 (2Н, т), 7,63 (2Н, ά), 7,93 (2Н, с1) . ПРИМЕР 8 4-(4-(МетилслуФонил)Фенил )-5--( 4-ФлуорФенил)-изот мазол Към разтвор на 338 мг (1 ммол) цис,транс З-хлор-З-(4-ФлуорФенил)-2-(4-(метилсулфонил)Фенил)пропенал в 5 мл ацетон бяха прибавени 230 мг (3 ммол) |ЧН.»ЗС1Ч. Реакционната смес беше .120 нагрявана в продължени» на 3 часа с обратен хладнмк и след товареакцията прекратена с 20 ил наситен (МаНСО-;. Продуктът Бешеекстрахиран със 100 мл ЕбОАс, изсушен над ΝβκδΟ^, концентриран и пречистен чрез *лаш~хроматогра*ия, елуирана с 3:2 хексан/ЕЛОАсза получаване на 260 мг от продукта на този етап. Ж ΝΜ8 (СВС1·,,) δ β,57 (1Н, е), 7,93 (ЗН, й) , 7,50 <2Н, й) , 7,30(2Н, ί), 7,08 <2Н, Ъ). ПРИМЕР 9 3-(4~флйор*еиил)-4-(4-(метилсулФОнил)Фенмл)-2-(5Н)-фуранен Етап 1.? 2“£ром-^~('4-(''мет«лсулФОН’1Ил1Фенйл.)еганок към разтвор на 197 г 4-~(Метилтио)ацетоФенон (цитат: □ АС8, 1952, 74, р. 5475) в 700 мл МеОН и 3500 мл СНжС1;г Бяха прибавени 881 г ММРР в продължение на 30 мин. След престой от 3часа на стайна температура реакционната смес беше Филтруване иФилтратът беше промит с 2 л наситен воден разтвор на ИаНСО^ и 1л солеви разтвор. Водната Фаза беше допълнително екстрахирана с 2лСНя»С1ж. Обединените екстракти бяха изсушени над ΝβκδΟ.-» и концентрирани за получаване на 240 г 4~(метилсулФОнил)ацетоФенон под Формата на бяло твърдо вещество. към охладен (~5°С) разтвор на 174 г 4- (метилсулфокил)ацетоФенон в 2,5 л СНС1^ бяха добавени 20 мгА1С1.-3, последвани от разтвор на 40 мл Вг» в 300 мл СНС1». Следтова реакционната смес беше третирана с 1,5 л вода и хлороформътБеше отделен. Водният слой Беше екстрахиран с .1 л ЕЮАс.Обединените екстракти Бяха изсушени над Ν&amp;®80λ и концентрирани.Суровият продукт Беше рекристализиран от 50/50 ЕбОАс/хексан за 121 получаване на 210 г 2~бром~1~(4-(метилсулФОнил)Фенил)етанон подФормата на Бяло твърдо вещество. Етап 2ϊ Към продукта от Етап 1 (216 мг), разтворен в ацетонигрил (4 мл) беше добавен ΕΙ^Ν (0,26 ил), последван от 4- ФлуорФенилоцетна киселина (102 мг). След един час и половина престой на стайна температура бяха добавени 0,23 мл 0В11. Реакционната смес беше разбъркана още 46 мин и след това третирана с б мл 1Ν НС1. Продуктът беше екстрахиран с ЕЬОйс, изсушен над Над-БСи и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез Ф.лаш-хроматограФИя (407. ЕЮАс в хексан) за получаване на 150 мг от съединението на този етап под Формата на твърдо вещество. •Ή ΝΜΡ (СО.-^СОСО^) « 3,15 < ЗН, в), 5,36 (ЗН, в), 7,18 (2Н, 3=8,9Ηζ, ί), 7,46 (2Н, т), 7, 7 (2Н, >3=8,6 Ηζ , ό) , 7,97 (2Н, 3=8,68, 3) . ПРИМЕР 10 3-(4-ФлуорФенмл)-4-(4-(аминосулФонил)фйнил)-.2--(2Н)-Фуранон ХН ΝΜΡ (С0зС0С0:5) € 5,34 (ЗН, в), 6,67 (2Н,Ьс1), 7,18 (2Н, т) , 7,46 (2Н, т), 7,61 (2Н, т), 7,90 (2Н, т). Т.Т. 187-188 °0 (ό) ПРИМЕР 11 3-(4-ФлуорФенил)-4-(4-(метилсулФОнил)Фенил)Фуран Етап 1
122 Към продукта от Пример 10 (0,2 г) в ΪΗΕ (5 мл) итолмен (3 мл) не ~78°С Бавно Беше прибавен разтвор на ΙΗΒΑΙ. (0,72 мл, 1М в толуен). След 15 мин разтворът Беше загрят до 0°С за още 15 мин. След това сместа Беше излята в охладен воден разтвор на натриево-калиев тартарат и ЕСОАс. Органичният слой Беше разбъркван половин час с няколко кристала кам*ор-~смл*оииевакиселина. След това този разтвор Беше концентриран и причистен чрез Флаш-роматограФия за добиване на продукта от този етап. •·*·Η ΝΜΡ (СПС1:Ж)„3,1 (ЗН, в) , 7,02 (2Н, ΰ“8,9, 1.), 7,10 (2Н, т) ,7,4 <2Н, νί=8,8 Ηζ, с!) , 7,58 (1Н, в), 7,68 (1Н, в), 7,85 (2Н, 0=8,8 Ηζ, ό) . ПРИМЕР 12 5,б-Диметил-З “(4-ФЛУорФенил)~4~(4-метилсулФОнилФенмл)-2~(5Н) фурайон
Етап 1з Метял ,2-тряметялсялялоАсяязобутярат Към 1,2 мл (10,4 ммол) разтвор на метил 2~ хидроксиизоБутират в 50 мл СНзгСН» Бяха добавени 1,2 г (17,6 ммол) имидазол и 2,1 мл (16,6 ммол) ТМ8С1. Сместа Беше разбърквана в продължение на 1,5 часа на стайна темпеуратура и реакцията прекратена чрез прибавяне на 20 мл Н^О. Органичният слой Беше изсушен над МдбСЪ,, концентриран и пропуснат през къса силикагелна колонка, елуирана с 9ϊ1 хексан/ЕБОАс. Изпаряването на разтворителя доведе до получаването на 1,27 г от съединението на Етап 1 под Формата на безцветно масло. ’Η ΝΜ8 (СП^СОСБ^) δ 0,08 (9Н, в), 1,38 (6Н, в), 3,67 (ЗН, в). 123 Етап .2ί .2~7р»гмет#лсйГл*лоАс«'”4 '~(п&amp;тилгиа)кзоБутκρ&amp;φ&amp;ηοη Разтвор на 204 мг (1,0 ммол) 4~Бромтиоанизол в 2,5 мл ТНР Беше охладен до -~78°С и третиран е 0,42 мл 2,5М разтворна п~Ви1_1 в хексан. След разбъркване? на "78°С за 1 час: Беше прибавен разтвор на 380 мг (2,0 ммол) метил 2~ триметилсилилоксиизобутират в 2 мл ТНР. Сместа Беше разбъркана 2 часа на -~78°С и след това реакцията прекратена с ΝΗ^ΟΑο-БуФер.Продуктът Беше екстрахиран с Е 1.0Ас, изсушен над Мд80^ иконцентриран. Остатъкът Беше пречистен чрез Флаш-хроматограФИя при елуиране с 19» 1 хексаи/ЕБОАс за получаване на 95 мг от продукта на този етап. ΛΉ ΝΜΡ (СП^С0СВ-5) 6 0,05 (9Н, ® ), 1,52 (6Н, в), 2,53 (ЗН, а), 7,33 (2Н, ό), 8,12 <2Н, б) . Етап 3ί .2“ХмдроАс#~4 '-{ метилтио^кзоБутироФевок Към разтвор на 40 мг (0,14 ммол) 2- триметилсилилокси-4'“(метилтио)изобутирОФенон в 2 мл ТНР Бяха прибавени 0,2 мл 1 Μ η-Βυ^ΝΡ в ТНР. Получената смес Беше разбъркана 30 мин и след това реакцията прекратена с .10 млМ-иОАс-БуФер. Продуктът Беше екстрахиран с ЕЮАс, изсушен надМдбО.^ и концентриран. Остатъкът Беше пречистен чрез флйш-хроматограФИя при елуиране с 4ί1 хексан/ЕЮАс за получаване на25 мг от продукта на Етап 3. ·’·Η ΝΜΗ (СПлСОСО») 6 1,50 (6Н, в ), 2,54 (ЗН, а), 4,68 (1Н, а), 7,30 (2Н, ά), 8,15 (2Н, б). Етап 4ι 2- (4~Фл&amp;арФ&amp;ниле-щ&amp;гакск )~4 ' - <тетнл г ма.)- мж)8 у гяроФекок Към разтвор на 72 мг (0,34 ммол) 2~хидрокси-4'- (метмлтмо)мзоБутироФенан в 1,7 мл СНаС!® Бяха добавени 0,2 мл пречистен чрез Флаш~хроматогра*и я при елмираке с .1:1 хексан/Е£ОАс за поличаване ка 73 мг от продекта на Етап 6.гН ΝΜΡ (СП^СОСйл,) 6 1,62 <6Н, е ), 3,15 (ЗН, е), 7,02 (2Н, όά),7,40 (2Н, с10), 7,65 <2Н, с1) , в,03 (2Н, с)) . ПРИМЕР 13 2--( (4--аминос'зл*онмл ) *енмл) -3- (4—*лмор*енмл) тио*ен ХН ΝΜΡ (СО^СОСО;,) 6 6,60 (2Н, Ьа ), 7,12 (2Н, Ь), 7,25 <1Н, ά),7,35 (2Н, м), 7,45 (2Н, с1) , 7,65 <1Н, 0),7,85 <2Н, а) . Анализа Изчислено за 0χ«,Ηχ»ΡΝ8«0» С, 57,65; Н, 3,60} Ν, 4,20Намерено: С, 57,55} Н, 3,79: Ν, 4,03 ПРИМЕР 14 3--(4“(Три*лаораце гиламиносйЛФОнил)Фенил) "2“(4“ФЛ!.аорФенил) тиоФен «-Н ΝΜΡ (300 МНж, СО^ССОЬ) в 7,15 (2Н, ί ), 7,30 (ЗН, т), 7,45(2Н, ό), 7,65 (1Н, ό), 7,95 (2Н, с)) . ПРИМЕР 15 3~ (2,4-ДиФлаорФенил) --4--(4- (метилсмлоонил )«енил) -2- ( 5Н) -аеранок Анализ: Из числено 3 с1 СххНх лсив С, 58,29} н, 3,45} 8, 9,15 Намерено: С I) 58,27} н, 3,50: 8, 9,27
ПРИМЕР 16 3- (3,4-ДиФ.луорФенил) --4- (4™ ( митилсулфонил )ф©нил) -2- ( ЗН) -фурайон Към разтвор на 3,4-диФЛУорФенилоцетна киселина (АШК1СН СН1М1САС) (10 г) и 2-Бром-1~(4- (метилсалФОНил)*екил)еганон (Пример 9, Етап 1) (17,3 г) в ацетонитрил (200 мл) на стайна температура Бавно Беше приБавен триетиламик (20,2 мл). След 1 час. престой на стайна температура сместа Беше охладена на ледена Баня и третирана е 17,4 мл ЕШО. След 2 часа на 0°С сместа Беше третирана с 200 мл 1Ν НС1 ипродуктът Беше екстрахиран с: ЕЬОАс, изсушен над Νθϊ»£0α иконцентриран. Остатъкът Беше нанесен на върха на силикагелнаколона (порьозна стъклена фуния), елимрана със 75У. ЕБОАс/хексан,което след изпарявне на разтворителя и подмяната му с етилацетатдоведе до получаване на 10 г от съединението (виж заглавието). Анализ 8 Из числено ΟχζΗχ; с, 58,29| н, 3,45? 5, 9,15 Намерено! С, 59,02 ? и, 3,518 δ, 9,35 ПРИМЕР 17 3- ( 2,6-АиФлуарФенмл) -4- (4- ( мвтилсулфокил )Фенил )-2~ ( 5Н)--фу ранои Анализ 8 Изчислено за СхгНх «РАЗ С, 58,29? Н, 3,45? 8, 9,15 Намерено: С, 58,18? н, 3,50 8 δ, 9,44 ПРИМЕР 10 3--(2,5 -ДиФЛ!г>ор*енмл ) -4- (4-( гиетилсалфонил) фйнил) -2--( &amp;Н} -Ф»ракон Анализа Изчислено за Сл-хНжаРжСиЗ С, 58,205 Н, 3,455 8, 9,15Намерено а С, 50,89 5 Н, 3,5.1а 3, 9,11 ПРИМЕР 19 3 - (3,5-АиФЛиорФенил) -4-(4™ (метилсмлфонмл) *енил) ~2~( 5Н) -фирайон Анализа Изчислено за Сх-хНхяР»0*8 С, 50,205 Н, 3,455 θ, , .15Намерено: С, 58,2?5 Н, 3,62: 8, 9,32 ПРИМЕР 20 3-(4-БромФенил)-4-(4-(метилсилФОнил)Фенил)-2~(5Н)-Фаранон Анализ а Изчислено за С.г~хНх:: 5вгсиз С, 51,945 н, 3,33 5 3, 8,16 Намерено: С, 51,765 н, 3,42: 8, 8,21 ПРИМЕР 21 3-(4~ХлорФенил) -4-(4-(метилс.«ЛФОНИл)Фенил)“2~( 5Н)-Фмранон 126 «Η ΝΜΡ (300 ΜΗζ, СОС!.,) 6 7,93 (2Η, ά ), 7,49 (2Η, ό), 7,35 (4Η,т), 5,16 (2Η, ®), 3,06 (ЗН, а). ПРИМЕР 22 3” (4~МетоксиФ»нил) -4-(4-(метилсулфонил )фвнил ) -2- ( 56') -~фу район Анализ: Изчислено за СхшН хе.0»3 С, 62,785 Н, 4,68,· 5, 9,31 Намерено: С, 62,75; н, 4,72в 6, 9,39 ПРИМЕР 23 3~(Фен ил)-4-(4-<мет и лсулфони л)Фен и л)-2-(5Н) ~фу район Към разтвор на Фенилоцвтна киселина (27,4 г, 201 ммол) и 2-Бром-1~-(4-"(метиЛсулФОмИЛ)фенил)етанон (Пример 9, Етап 1) (60 г, 216ммол, 1,075 екв.) в ацетонитрил (630 мл) на 25°С бавно бешеприбавен триетиламин (30,8 мл, 1,1 екв.). Сместа беше разбърканаза 20 мин на стайна температура и след това охладена на ледена баня. Бавно беше добавен ПВи (60,1 мл, 3 екв.). След разбъркванев продължение на 20 мин в ледената баня, реакцията беше протекладокрай и сместа беше подкислена с 1Ν НС1 (промяна в цвета оттъмнокафяво до жълто). След това бяха прибавени 2,4 л вода илед, разбърквано в продължение на няколко минути, след коетоутайката беше Филтруване и промита с вода (което даде 64 г суроввлажен продукт). Субстанцията беше разтворена в 750 млдихлорметан (изсушена над Мд5Си, Филтруване) и бяха прибавени300 г· силикагел. Разтворителят беше изпарен почти до сухо (до слепваме на смликагела) и остатъкът беше нанесен на върха на 129 край на силикагелна колона (порьозиа стъклена фуния), елумрана с107. ΕίΟΑσ/εΗ^Ο.^, което след изпаряване на разтворителя иподмяната ма с етмлацетат даде 36,6 г (587.) от съединението (виж заглавието). Анализ! Изчислено за Сх-ζΗχ δ С, 64,95; н, 4,49; δ, 10,20 Намерено! с, 64,63; н, 4,65! 8, 10,44
ПРИМЕР 24 3~(2~Хлор*енил)-4-(4-(мети лсулфони л)пенил)~2~(5Н)-*аранон Анализ 5 Изчислено С, 58,54·, Намерено! С, 58,59; Σ3 С .1. ;«Η г 3С 18.Π.5 н, 3,76; 5, 9,19 Η, 3,80: δ, 9,37 ПРИМЕР 25
(2-Бром-4-ФлУорФенил)~4~(4-(мвтилсулфонил)Фенил фуранон О'- л. (5Н)- Анализ: Изчислено за С;1.уН.г^ВгР0-»3 С, 49,75; Н, 2,93 Намерено: С, 49,75; Н, 3,01 ПРИМЕР 26 3-(2-Бром-4-ХлорФенил)-4-(4-(мвтилсулфонил)Фенил)-2-(5Н)-фуранон
• · • · · · • · · · • · • · · · · 130 Ή ΝΜΚ (300 ΜΗζ, ацетон-ск,) δ 7,95 (2Η, ά ), 7,85 (1Η, ά) , 7,63(2Η, ύά), 7,55 (1Η, ύά), 7,45 (1Η, ά) , 5,50 (2Η, ®), 3,15 (3Η, в) . ПРИМЕР 27 3-(4-Хлор~2-*лаор*екил)-4-(4-(ивтнлсмлфонил)Фенил)-2-(5Н)- Фаранок ιΗ ΝΜΡ (300 ΜΗζ, ацетон-си) δ 8,0 (2Н, с! ), 7,70 (2Н, с(), 7,50- 7,30 (ЗН, м), 5,35 (1Н, ®), 3,15 (ЗН, а). ПРИМЕР 28 3—(3—Бром—4—ФлаорФенил) -4--(4-( метилсалФонил) фвнил ) -2- ( 5Н)~ Фуранон
Анализ 5 Изчислено за С.-ζΗ.ι.-^Ε<γΡ0^8 С, 49,75; Н, 2,93 Намерено: С, 49,44; Н, 2,98 ПРИМЕР 29 3- (3-ХлорФенил) -4--(4- (метилсалФонил )*енил) -2-( 5Н) -фмрайон Анализ: Изчислено за Са-лНазСЮ^З С, 58,54; Н, 3,76 Намерено: С, 58,29; Н, 3,76 ·· ···· • · · · · · · • · · · ··· • · · ··· ·• · · · ··· ···· ·· ··· 131. ПРИМЕР 30 3- (2--Хлор~4~ФЛУорФен и л)-4-(4-(мет и лсулфон и л ) *ени а ) -2- (54) - ФУранок Анализ! Изчислено за 0χ-ζΗχκ01Ρ£λ»8 С, 55,67; Н, 3,30Намерено! С, 55,67; Н, 3,26
ПРИМЕР 31 3-(2,4-АихлорФвнил) -4 - (4~( метилсулфонил) ψθημλ) -2-( 5Н) -Фуранон Анализ! Изчислено за Сх-ζΗχ С, 53,2Θ; Н, 3,16; 8, 8,37 Намерено! С, 52,89; Н, 3,23; 8, 8,58 ПРИМЕР 32 (3,4-АихлорФенил)-4-(4~(метилеулфонил)фонил)~2 (54)-Фаранон Анализ! Из числено за ΟχζΜχ :жС1 жсиз с, 53,28; Н, 3,16; 8, 8,37 Намерено: С, 53,07; Н, 3,32; 8, 8,51 ПРИМЕР 33 3-(2,6-Ди хлорфенил)-4-(4-(мегилсулфонил)аеиил)-2-(54)-фуранон Анализ Изчислено за Сх-хНх5гС1аО<8 • · • ·· ·· ···· • • • • • · • • · · · · · • · · · · · • · · 132 С* «| 53,28; Н, 3,16; 8, 8,37 Намерено! С, 52,99; Н, 3,22; е, 8,54 ПРИМЕР 34 3-(З-Хлор-4—Флиор*енил)-4-(4- (метилсулфониа)Фенил)-2-(5И)- ФУр&amp;нок
ХН ΝΜΚ (300 ΙΊΗζ, ацетон-е!*,) е! 8,0 (2Н, е! ), 7,70 <2Н, с!) ,, 7,60(1Н, ά), 7,25-7,40 (2Н, го), 5,35 (2Н, в), 3,15 (ЗН, а) ПРИМЕР 35 3—(4-ТриФлиормет илФени л)-4-(4-( пет и лсулфони л)Фенил)-2-(5Н)- фуранок
'-Н ΝΜΡ (СО^СОСОя) 6 8,10 (2Н, с! ), 7,82-7,93 (4Н, го), 7,75 (2Н,6), 5,55 <2Н, в), 3,30 (ЗН, в) ПРИМЕР 36 3-(З-Флуор-4-метоксиФени л)-4-(4-(пет илсулфонил)Фенил)-2—(5Н)- фуранок Наперено: С, Анализ! Изчислено за Схе»Нх»Р0»3 С, 59,66; Н, 4,1759,92; Н, 4,37 133 ПРИМЕР 37 3- (З-Хлор-4-иегоксиФенил) -4- (4-- (пет илсвлфонил ) Фенил) -2-< 5Н) фуранон Анализ, Изчислено за 8 х «и Н д оС 1 ОвЬ С, 57,07; н, 3,99 Наперено, С, 57,29; Н, 4,15 ПРИМЕР 3Θ 3--(3~Брои-4-иетоксмФенмл)--4~(4--(метилсулФанил) Фенил )-2-( 5Н)~ Фуранон Анализ, Измислено за С.ге>Нг»ВгО»8 С, 51,08? Н, 3,57 Наперено, С, 51,38? Н, 3,62 ПРИМЕР 39 3-(2-ФлуорФенил)-4-(4-(петилсалФОнил)*екил)-2-(5Н)-фуранон Анализ, Изчислено за С.5. ζΗχ^Ρ0^8 С, 61,44; Н, 3,49 Наперено, С, 61,13; Н, 3,85 ПРИМЕР 40 3-(4-МетилтиоФенил) --4-( 4~( петилсулфокмл) *екил) -2-( 5Н) -фмрайон • · • · · · · ·
134 ιΗ ΝΜ8 (300 ΜΗζ, ацбпчзн-с1г>) ϊ1 8,0 (2Η, ό) , 7,70 <2Η, ό) , 7,35(2Η, ά), 7,25 (2Η, ό), 5,35 (2Η, з), 3,15 (314, ») , 2,55 (314, ») ПРИМЕР 41 3- (3--Флаор*енил) -4- (4--( иетилсал+окил) *енил) --2- ( 5И) -Фзранон •ЧЧ ΝΜΡ (300 ΜΗζ, С0С1») с1 7,93 (214, й), 7,49 (214, с!) , 7,35 (1Н, т), 7,12 (ЗН, го), 5,18 <2Н, з), 3,06 (ЗН, з) © ПРИМЕР 42 3—(3—Хлор—6—ФлаорФенил) --4-(4~( пет илсалФокил)фенил )-2-( 5Н)~ фнраков *Н ΝΜΡ (300 ΜΗζ, ацетон-όί,) <4 8,0 (214, с1) , 7,70 (2Н, ά) , 7,55-7,65 <1Н, м), 7,40 <1Н, с1) , 7,30 (1Н, м), 5,60 (2Н, з), 3,15 (ЗН, е) ПРИМЕР 43 3-(З-Бром-4-мет ил*ениа)-4-(4-(петнлсал*окил)*енил)-2-(5Н)- Фнранон Анализ ί Изчислено за С1 ε>Ηа. »Вг0а с, 53,08 з Н, 3,71 Намерено! С, и?·*.**«(у н, 3,83 ··· 135 ПРИМЕР 44 3-(4-Б ром--2-флу орфени л)-4-(4-(мет илсал*они л)*ен и л)-2-(5Н)~ фуранон Анализ: Изчислено за с.г лНхаВггсие с, 49,65? Н, 2,94 Намерено: С, 49,76? н, 3,00 ПРИМЕР 45 3~(3,4~Ди5ромФенил) -4--(4-( метилсулфонил) Фенил) -2--( 5Н) -фурайон ’-Η ΝΜΡ (300 ΜΗζ, ацетон-с!*) δ 3,0 (2Н, ό) , 7,30 (1Н, ά) , 7,75(ЗН,,м), 7,25 <1Н, с1) , 5,35 (2Н, в), 3,15 (вН, в) ПРИМЕР 46 3-( 4-Хлор~3~ФЛУОр*енил) -4- (4-- (мет илсулфонил)Фенил) ~2~ ( 5НУ- Фмракон Анализ: Измислено за СххН.гжСХРО.ч.З С, 55,67? Н, 3,30 Намерено: С, 55,45? Н, 3,30 ПРИМЕР 47 3-(4-£ром-3-ФЛУорФенил)-4-(4-(мегилсулфонил)Фенил)-2-(5Н)- фуранок ·· ····» · · ···· · ·· ··· 136 Анализ» Изчислено за Сх^НхйВгРО^б С, 49,66; Н, 2,94; 5, 7,80Намерено» С, 49,79; Н, 3,01; 8, 7,51 ПРИМЕР 48 3-(4-Бром-2->!лоррФенил) -4-(4-(метилсалФонил)Фенил)--2-( 5Н)~ Фарайон
Анализ» Изчислено за Сг-уНг^ВгСЮ^б С, 47,74; Н, 2,83; 8, 7,50Намерено» С, 47,92; Н, 2,84; 8, 7,42 ПРИМЕР 49 , 3-(2-Нйфтил)-4-(4-(метилсалФОНил)Фенил)-2-(5Н)-Фаранон
Анализ» Изчислено за С: ихН.г л,0^8 С, 69,22; н, 4 ,43 Намерено» С, 69,22; н, 4 ,46 ПРИМЕР 50 3-(7~Хмнолинил) --4-(4 -(метилсалФонил )Фекил) -2- ( 5Н) -Фаранон Анализ» Из числено за Ος-'οΗχ « ,N0 х,8 с, 65,74; н, 4,14; Ν, 3,83 Намерено» С, 65,34; н, 4,40; Ν, 3,80 М.8. (БС1, СК+) изчислено за М* 365 Намерено за М*+1,366
137 ПРИМЕР 31 3-(3,4-ДиилорФенил)-4-(4~(йминосулфонил)Фенил)-2-(54}-фурайон Ή ΝΜΡ (400 ΜΗζ, ϋβ»ΟΟΟΠ=τ.) ί< 7,92 (2Η, όό), 7,64 (ЗН, с1гг.) , 7,60(1Н, с!с1), 7,32 (1Н, с!с1), 6,70 (1Н, Ье) , 5,38 (2Н, е)
ПРИМЕР 52 3- (3,4-АиФлеорФенил ) -4-·- (4-·· (мвтилсал*онил)*енил) -2- ( 5/4) -Фиранон ХН ΝΜΡ (400 ΜΗζ, СО^СОСОз) δ 7,92 <2Н, с1с1) , 7,64 (2Н, 0с1) , 7,30- 7,45 (2Н, т), 7,22 (1Н, т), 6,68 (2Н, Ьв), 5,37 (2Н, в) ПРИМЕР 53 3-(З-Хлор-4-метоксИФенил)-4-(4-(петилсулфонил)Фенил)-2-(54}- фуранон Анализ ! Изчислено :за СχτΉх-чС 1 N0χι3 С , 53 , 76; Н , 3, 72 5 N, 3,69 Наперено! С, 53,32; Н, 3,84; Ν, 3,59 М.8. (0С1, СЩ.) изчислено за М~ , 379 Наперено за М*-<-1,380 ПРИМЕР 54 3- (З-Броп-4-метоксиФенил) -4-(4-( метилсалФОнил) Фенил) -2- ( 54} - фуранон 138 Анализ» Изчислимо за СхζΗ.ιχ,.ΒγΝ0»8 С, 48,13; Н, 3,33; Ν, 3,30Намерено» С, 49,26; Н, 3,40; Ν, 3,28М.8. (0С1, СНа) изчислено за М*, 423Намерено за Μψ+1,424 ПРИМЕР 55 3- (Фенил) “4~ (4- (метилсулфоиил) фини л) -2- ( 5Н) ~фурайон Под азот в стъклена ампула от 20 мл се прибавят 1 г2~(4“(метилсулфонил)фенил)*енилацетилеи, 20 мг РКх»(С0).гг, 1,5 г ЕЬ.::х!Ч, 10 мл ΪΗΡ, 1 мл вода и ампулата се поставя в 100- милилитров автоклав от неръждаема стомана. Реакционната системасе продеява три пъти е С0 и след това се довежда на стайна температура до първоначалното СО-налягане от 100 атм. Реакцията се провежда за пет часа на 100°С. Разтворът след това се разрежда с 50 мл бензен и се промива със солеви разтвор, 1Ν НС1. Бензиновият разтвор се изсушава над Ма»80^ и се концентрира. Суровите продукти се разделят чрез колонна хроматогра*ия върху селикагел при елниране с 2»1 ЕбСЗАс/хексан за получаване насъединението (виж заглавието) и неговия позиционен изомер. ПРИМЕР 56 3- (Фенил) -4- (4-(метилсулфонил)Фени л) -2-( 5Н)--фуранои Етап 1г 2~грн гнети лен лнл&amp;кс:н~4-~ (4- (метил т«о.)Фенетл .) -3,4-- ди мидрсзъмр&amp;н
139
Към разтвор на 3,86 г (19 ммол) 4-Бромтиоаиизол в 90 мл Еба>0, охладен на -78°С на капки се прибавят 22 мл .1,7 М разтвор на 1.-Ви1..1 в пентан (38 ммол). Реакционната смес се разбърква 15 мин на “780С, прибавят се 3,8 г Си! и реакционната смес се оставя да се затопли до -40°С за период от 30 мин. Добавя се разтвор на 1,7 р 2(5Н) ·—Фуранон в 10 мл ТМЕ. След един час. разбъркване на капки се прибавят 2 мл прясно дестилиран ТМ8С1. След това реакционната смес се третира с 2 мл Еб.^О и 50 мл наситен ИаНСОгл и се екстрахира със 100 мл етер. Етерният слой се изсушава над 1Маг.?30^ и се концентрира до суровия продукт на този етап, който се използува в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Ετ&amp;η 2ι 4~ (4~ Гмет«лтко.)Феи«л )~2~ (5Н)-Фаранан Към разтвор на 4 г Рб(ОАс)^ в 100 мл ацетонитрил на капки под азот на стайна температура се прибавя суровият продуктот Етап 1 (5 г). След 10 часа престой на стайна температура сместа се кондензира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез Флаш-хроматограФия върху силикагел, катоелиираието се извършва с. 2:1 хексан/ЕбСАс, за да се получи съединението от този етап. Етап 31 3~йад~4~ (4- (гч&amp;ткл?на)ф&amp;ниа .)~2-~ (5Н)-Ф^р&amp;нон Към разтвор на 3 г от продукта на Етап 2 в 30 мл пиридии се прибавят 8,7 г Ιζ. Сместа се разбърква 24 часа и следтова се разрежда с 200 мл етер, промива се със 100 мл 5Ν НС1 и50 мл 5Ν ΝβΗ-δκΟ». Етерният слой се изсушава над Νβ»80^ и секонцентрира, за да се получи съединението от този етап.
140 £'та η 4£ 3- (Ф&amp;нмл ) -4-(4~(метнлтна)*внал.) ~2~ (5Ή.)-Фуранон Смес: от 4 г от продукта на Етап 3, 3,7 г РЬВ(0Н)ж» 0,4 г РбзАв, 0,4 г Рс1С1;г(РКС1М)да в 100 мл бензен и 15 мл 2М 1ЧаОН се нагрявбх 6 часа с обратен хладник. След това се добавя етер (200 мл) и сместа се промива със 100 мл наситен №НСО.-Т.. Органичният слой се изсушава над МдЗО-ч. и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез Флаш-хрооматограФия върху силикагел, като елуирането се извършва с. 4:1 хексан/ЕЮАс за получаване на съединението от този етап. Етап 5; ?- (Фе-нмл 1 -4-(4~ (μ&amp;ύ клсулфониа )4>&amp;нкл ) ~2~ (ЗН) ~4>ь>ранан Към разтвор на 3 г от продукта на Етап 4 в 00 мл 10:1 СНиС1ж/Ме0Н се прибавят 5,5 г МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура два часа и след това се разрежда със 100 мл 1:1 мексан/ЕбОАс.. След Филтруване и концентриране остатъкът се пречиства чрез Флаш-хроматограФИЯ при елмиране с 2:1 ЕбОАс/хексаи за получаване на съединението от този етап.

Claims (27)

1 ПРЕРАБОТЕНИ СТРАНИЦИ В ОТГОВОР НА ДОКЛАДА ОТ МЕЖДУНАРОДНАТАПРЕДВАРИТЕЛНА ЕКСПЕРТИЗА:
1. Съединение с Формула I
I или Фармацевтично приемлива негова сол, където: Χ-Υ-Ζ-се изБира от групата, състояща се от: (a) -СНжСНгСНя-, (b) —С ( 0 ) СНзеСНз»-, (С) -СНаСНаССО)-, (ά) -СК°<К®· )-0-С<0)-, (е) -С(О)-О-СР»(Ра')-, <ΐ) —СН»—ΝΡί®—СНа·—, (д) -СР®(Рв')-ΝΠ»-Ο<Ο)-, <Ь) -ε-Ν-сн-, (ϊ) -СН-Ν-δ-, (3) -Ν-СР^-О-, (к) -о-ср^-ν-, <т) -Ο(Ο)-ΝΚ;3-ΟΡβ(Ρβ )-, • · · · ·’ ··’··· • · · · · · · 2 <п) -ИР^-СН^СН-при асловие, че РА е различно от -6(0)аМе, (а) -СН»«СН-1МР3-при мсловие, че Р1 е различно от -6(0)зеМе, когато страна Ь представлява двойна връзка м страни а и с представляват единични връзки? и 4 Χ-Υ-Ζ-се избира от грипата, състояща се от» (а) «Ν-3-СН-, (б) -СН-6-Ν“, (с) -Ν-О-СН», (б) «=СН-О-1Ч», (е) “Ν-3-Ν-, (ί) «Ν-Ο-Ν», когато страни а и с представляват- двойни връзки и страна представлява единична връзка? РЕ1 се избира от грепата, състояща се от (а) 8(0)гСН3, (б) ε(0)^ΝΗζ, (с) 5(0)^НС(0)СРг5, (б) 6(0) (ΝΗ)0Ηγ5, (е) δ(0)(ΝΗ)ΝΗ3, <·η δ(0)<ΝΗ)ΝΗ0(0)0Ρ3, (д) Р(0)(СН3)0Н, И <κ> Р(0) (СкЬЖНг, Р2 се избира от грцпата, състояща се от (а) Са,— «>алкил, (б) С.^, , и С*7? циклоалкил, (с) моно-, ди- или три-заместен *енил, където
заместителят се избира от групата, състояща се от (1) водород, (2) хало (халогенен елемент), (3) Сх — 4Ь алкокси, , (4) Сх—4» алкилтио, (5) 0Ν, (6) СР3,
(7) Сх-ьалкил, (8) N3, (9) —С0з»Н, (10) -С02~Сх-^.алкил, <11)-С(Ка)>-0Н, (12) -С(Нв)(Кл)-О-Сх-^алкил, и (13) -Сх-*алк и л-СОг-К®? (ό) моно-, ди- или три-заместен хетероарил, къдетР хетероарилът представлява моноцикличен ароматен пръстен от 5 атома, който пръстен има един хетеро-атом, който е 5, 0, или N и е възможно да съдържа 1, 2 или 3 допълнителни Ν-атома? или хетероарилът представлява моноцикличен пръстен от 6 атома, който пръстен има един хетеро-атом, който е N и е възможно да съдържа 1, 2, 3 или 4 допълнителни Ν- атома; заместителите се избират от групата, състояща се от (1) водород, (2) хало, включващ жлуор, хлор, Бром и йод, (3) Сх-^алкил, (4) Сх-й, алкокси, (5) Сх—л алкилтио, (Ь) 0Ν, (7) СРз, (В) ЬЬ, (9) -С(к°)(рл)-ан, <10)-С<Ав)(А*)-а-Сх-*алкил>А* се избира от грапата, състояща се от (a) водород, (b) СРз, (c) СИ, (ά) Сж~4»алкил, (е) иидроксиСх-«,алкил, и(ί) -С(О)-Сх-^алкил, асловно заместени (1) —Сх —» алкмл-О, (2) -Сх-Залки л-О-Сх-залк и л- -а, (3) -Сх-залкил-3-Сх-®алкил· -а, (4) —Сх-ι, алкил-О-С, или (5) “Сх—» алкил-3-0,
където заместителят се напира при алкидната грипа и заместителят представлява Сх-залкил, (К) -0, А-* и А'*' независимо един от драг се из&amp;ират от грапата, състояща се от (а) водород, (Ь) СРз, (с) СИ, (ύ) Сх-<ьалкил (е) -а, (ί) -0-0? <9) -3-0, и (Ь) асловно заместени ···· ·· • · • ··· • ··· 5 (1) —Сх—» алкил-Ο, (2) “0“С.1—» алкил-О, (^>) —δ—Сх—» алкил-О, (4) “Са. — звлкил—О~Сх—^алкил—С1, «, (5) —Сх—^алкил—б—Сх—залкил—О, (6) -Са.-» алкил-О-О, (7) ~Са.—» алкил-3-0, където заместителят се намира при алкидната грипаи заместителят представлява Сх-Залкил, и 3®, Я®’ и ЯА, Ят и Я® се избират независимо един от дриг от грипата, състояща се от < а) водород, <Ь) Сх-«ьвлкил, или Я® и ЯА или Яг и Я® заедно с въглеродния атом, скойто са свързани, образиват моноцикличен наситенвъглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома) 0 е СО=»Н, СОа-Сх-Авлкил, тетразолил-5-ил, С(ЯГ) <Я®) (ОН), илиС(ЯТ)(Я®)(О-Сх-^алкил),
2. Съединение съгласно Претенция 1, където Χ-Υ-Ζ-се избира от грипата, състояща се οτι (а) -СНяСНяСНг-, <Ь) “С(О)СНаСН2-, <с> -СН=СН3С(О)-, (с!> -СЯ®(Я®· )“0-С(0)-, (е) -С(О)-О-СЯ®(Я®' (ί) —СНа“МЯ3—СНг“, • · ·
(д) -СЯа(Яа')ЧЧЯ3-С(О)-, (К) -δ-Ν-СН-, (ί) -СН-1Ч-8-, (Л -Ν«ϋΚ*-Ο-, ϊ (k) -0-СЯ«-1Ч-, (l) -1Ч-СЯА-0-, (т) -С(О)-МЯ®-СЯа<Яа' (п) -МЯ3-СН*»СН-при ьсловие, че Ях е различно от -5(0)=Ме,(о) -СН^СН-ИЯ^-при ьсловие, че Ях е различно от -8(0)2Ме, Ях се из&amp;ира от групата, състояща се от (а) 8<0)2СН3, (Ь) 5<0Л1Ч(Л, (с) 5(0)3ΝΗ0(0)0Ρ^, (с!) 8<Ο)ΝΗΟΗ3, (е) 5(0)ΝΗΝΗ=, и <Л 8<0)Ш1ЧНС(0)СЕ3> Я~ се из&amp;ира от групата, състояща се от (<я) С1--»алкил, (b) Сд, С*, С», Сь, и С>, циклоалкил, (c) моно- или ди-заместен *енил, къдетозаместителят се из&amp;ира от групата, състояща се от (1) водород, (2) «луор, млор, и Бром, (3) Сх_а алкокси, 9 9 · · ····· • · · · ·«··· · • · · · · · ···· ··· ··· 99·· ·· ··· 7 (4) Сг-А алкилтио, (5) ΟΝ, (6) СР3, (7) Сх-^алкил, (θ) Ν3, (9) - -соан, (10)- -СОг-Сж-жалкил, (11)- -С(К») (ΡίΛ)-ΟΗ, и (12)- -С(«в) («<Ь)-О-Сх_3алкил, Сг' (ό) моно- или ди-заместен хетероарил, избран от грипата, състояща се от (1) *вранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, <8> (9) пиразолил, пи ролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) т иенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, където заместителите се изБират от групата, състояла се от (a) водород, (b) *лиор, хлор, Бром, (c) Сх-^ алкокси, 8 (ά) Сх-^ алкилтио, (е) ΟΝ, (5) СР3, (6) Сх-Аалкил, (7) Ν3, (8) -С(Кв)(К*)-ОН, (9) -С(К»)(ЯР)-а-С1-Аалкил.
3. Съединение съгласно Претенция 2, където 8Я се из&amp;ира от грмпата, състояща се от (a) цикломексил, и (b) моно- или ди-запеетен *енил, и където заместителите се избират от грипата, състояща се от (1) водород, (2) малогенен елемент (3) ϋι-ч алкокси, (4) Сх-χι. алкилтио, (5) 0Ν, (6) СР3, (7) Сх —»алкил, (8) Ν3, и (ЯО-СЖНК^-ОН; К3 се из&amp;ира от грвпата, състояща се от (а) водород, (b) СР3, (c) Сх-залкил и мидроксиСх-залкил, (<*) СИ, 8* и 8"*' се из&amp;ират независимо един от драг от грвпата, състояща се от (а) водород, • · · · • · · ·
<Ь) СР3, <с) Сж-залкил, (ύ) хлор и *лаор; и Р® и се избират независимо един от драг от грапата, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, и К®' е метил или етил.
4. Съединение съгласно претенция 3, където Χ-Υ-Ζ-е-С(0)-О-СН=-, така че *ормала I е
К1 се избира от грапата, състояща се от (a) 5(0)=СН,, (b) 5(0)=.1414=, (c) 5(0)ΝΗ0Η3, и (ό) 5(0)ΝΗΝΗ=> Е3 е моно- или ди-заместен *енил, където заместителите се изБират от грапата, състояща се от (1) водород (2) халогенен елемет, избран от грапата състояща се от«лаор, хлор и бром, (3) метокси, и (4) метил. • · ·· ··· ··· 10
5. Съединение съгласно Претенция 4, където Χ-Υ-Ζ-е—С (0) —0—СН=»—, така че Формула I е
о
Я1 се избира от групата, състояща се от (a) 3(0)=СН.2., и (b) 3(0)=»ΝΗ=., Я* е моно- или ди-заместен Фенил, където заместителите сеизбират от групата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемет, избран от групата състояща се отФлуор, хлор и бром.
6. Съединение съгласно Претенция 2, където Я38 е моно- или ди-заместен хетероарил, където хетероарилът се избира от групата, състояща се от (1) Фуранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, • · · · · · 11 (14) тетразолил, където заместителите се изБират от групата, състояща от (a) водород, (b) флуор или млор (c) Сх-з алкокси, (ό) Сх-ф алкилтио, (е) С1Ч, (5) СРз, (6) Сх-^алкил, (7) -С(Ка)(К*)-аН} (8) -С(Ка)(Ял)-О-Сг-^алкил,
7. Съединение съгласно Претенция 6, където метероарилътизвира от групата, състояща се от
се се (1) 3-изотиазолил, (2) 4-изотиазолил, (3) 5-изотиазолил, (4) 2-оксазолил, (5) 4-оксазолил, (6) 5-оксазолил, (7) 2-тиазолил, (8) 4-тиазолил, (9) 5-тиазолил, (10) 1,2-диазинил, (11) 1,3-диазинил, и (12) 1,4-диазинил, и където заместителите се изБират от групата, състояща се от (1) водород, (2) флуор или хлор • · 12 (3) Сх_з алкокси, (4) Сх-з алкилтио, (3) СИ, (6) Сх-залкил, и « <7)-С(К°)<К*)-ОН, където и независимо един от драг са водород, метил или етил.
8. Съединение съгласно Претенция 7, където Χ-Υ-Ζ-се избира от грапата, състояща се οτι (a) -СНа-О-С(0)-, (b) -С<О)-О-СН3-, и (c) -ΟΗχ-ΝΚ’-ΟίΟ)-; П1 се избира от грапата, състояща се от (a) 8<0)3СНз, и (b) 8<0)3ΝΗ3, (c) 5(0)ШСНз, и (ά) δ(Ο)ΝΗΝΗ3, и Я"3 се избира от грапата, състояща се от (a) водород, (b) СЯз, (c) Сх-залкил и мидроксиСх-3алкил, (ά) С1Ч, и хетероарилът се избира от грапата, състояща се от (1) 3-мзотиазолил, (2) 4-изотиазолил, (3) 5-изотиазолил, (4) 2-оксазолил, (5) 4-оксазолил, (6) б-оксазолил,
13 (7) 2-тиазолил, (8) 4-тиазолил, (9) 5-тиазолил, (10) 1,2-диазинил, (11) 1,3-диазинил, и (12) 1,4-диазинил, и където заместителите се избират от граната, състояща се от (1) водород, (2) *лаор или хлор, (3) метокси, (4) метилтио, (5) СР,, (6) метил.
9. Съединение съгласно Претенция 1, където Χ-Υ-Ζ-се избира от граната, състояща се от
(а) «Ν-6-СН», (Ь) «СН-3-Ν-, (с) βΝ-0-СН», (Н) «СН-0-Ν-, (е) аМ-б-М" , (ί) “Ν-0-Ν”, се избира от граната, състояща се от (a) 3(0)гСНх5, (b) ΒίΟβΝΗ», <с) 8(0)аМНС(0)СРД, («П 8(0) (ΝΗ)ΟΗ^, (е) 8(0) (ΙΜΗ)ΝΗβ, и • ·· · · · ··· · • · · · · · ···· ··· ······· ·· ··· 14 (ί) 8(0)(ΝΗ)ΝΗε(Ο)ΟΡ3|δ2 се избира от грепата, състояща се от (а) Сх-^алкил, ( Ь) Сз Са, ? С о , С<*>, и С^, и и к лоа л кил, (с) моно-, ди- или три-заместен аенил, където заместителят се избира от гр»зпата, състояща се от (1) водород, (2) ♦леор, илор, и бром (3) Сх-а алкокси, (4) Сх-а алкилтио, (5) СИ, (6) СРз, (7) Сх-^алкил, (8) Из, (9) —СОаН, (10) —С0а“Сх—залки л, (11) -С(К®)(К*)-ОН, и (12 >-С(К®)< К*)-О-Сх-залк и л, (ό) моно- или ди-заместен иетероарил, избран от граната, състояща се от (1) ♦аранил, (2) диазинил, триазинил и тетранизил, (3) имидазолил, (4) изооксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил, (8) пиразолил, (9) пиролил, (10) тиадиазолил, (11) τмазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, и (14) тетразолил, ί където заместителите се избират от грипата, състояща се от (1) водород, (2) *лаор, хлор, и бром (3) Сх-а алкоксм, (4) Сх-а алкилтмо, (5) СИ, (6) СР3, (7) Сх-Аалкмл, (8) Ν3, (11) -С(Кв)(К*)-ОН> (12) -С(Яв)(НА)-О-Сх-Аалкил.
10. Съединение съгласно Претенция 9, където П2 се избира от грмпата, състояща се от (a) циклоиексил, и (b) моно- или ди-заместен *енил, и където заместителите се избират от грнпата, състояща се от (1) водород, (2) иалогенен елемет, (3) Сх-Авлкоксм, (4) Сх-Авлкилтмо, (5) С1Ч, (6) СР3, (7) Сх-Аалкмл, 16 (β) Ν3, м (9) С(П3)<КЛ)-ОН| Π3 се избира от граната, състяща се от (a) водород. (b) СР3, (c) Сх-»алкил и хидроксиСх-3алкил, <с0 С1Ч> 8°, К®', К* се избират независимо един от драг от граната, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или К® и К® заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, Формират наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома. 11
11. Съединение съгласно Претенция 10, където Χ-Υ-Ζ-се избира от граната, състояща се от> (a) “СН-О-СН“, (b) «Ν-8-Ν-, (c) “Ν-0-Ν“, К1 се избира от грапата, състояща се от (a) 6<0)=СН3, и (b) 8(0)3ΝΗ3> К2 се избира от грапата, състояща се от моно- или ди-заместен *енил, където заместителите се избират от грапата, състояща се от (1) водород, (2) иалогенен елемент, избран от грапата, състояща се от ♦лаор, хлор и бром (3) Сх-залкокси, 17 (4) Сх-залкмлтмо, (5) СРз», (6) Сх-залкмл, К3 се избира от групата, състояща се от
(a) водород. (b) СР3, (c) Сх-^алкил и мидроксиСж-зллкил, К® и БР се избират от групата състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или БР, К®‘ и БР заедно с въглеродния атом, с който сасвързани образуват наситен въглероден пръстен от 5, би 7 атома.
12.,Съединение съгласно ПретенцияРР се избира от групата, състояща (a) 5(0) зСНтз, и (b) 5(0)2ΝΗ3) 11, където Χ-Υ-Ζ-β се от СН-О-СН» 5 РР се избира от групата, състояща се от моно- или ди-заместен *енил, където заместителите се избират от групата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемент, избран от групата, състояща се от ♦луор, хлор и бром (3) метокси или етокси, (4) метил или етил.
13. Съединение съгласно Претенция 9, където БР е моно- или ди-заместен метероарил, където хетероарилът се избира от групата, състояща се от ·· · · ·· ······
18 (1) *уранил, (2) диазинил, триазинил, тетразинил, (3) ипидазолил, (4) изоксазолил, (5) изотиазолил, (6) оксадиазолил, (7) оксазолил (8) пиразолил, (9) пиролил, (10) тиадиазолил, (11) тиазолил, (12) тиенил, (13) триазолил, (14) пиридил, и (16) тетразолил, и където заместителите се избират от групата, състояща се от (a) водород, (b) *луор или хлор, (c) Сх-з алкокси, (ά) Сх-л, алкилтио, (е) СИ, (ί) СР«, (д) Сх-»алкил, (Ь) -С(Ка)(ПА)-0Н> (ί) -С(Кв)(КА)-0-Сх_^алкил.
14. Съединение съгласно Претенция 13, където К1 се избира от групата, състояща се от (а) 5(0)3СН3, и 4*
19 (Ь) 5(0)3ΝΗ3, и хетероарилът се избира от грвпата, състояща се от (1) 3-изотиазолил, (2) 4-изотиазолил, (3) 5-изотиазолил, (4) 2-оксазолил, (5) 4-оксазолил, (6) 5-оксазолил, (7) 2-тиазолил, (8) 4-тиазолил, (9) 5-тиазолил, (10) 1,2-диазинил, (11) 1,3-дмазинил, и (12) 1,4-диазинил, и където заместителите се избират от грвпата, състояща се от (1) водород, (2) *лвор или хлор, (3) метокси, (4) метилтио, (5) СР^, (6) метил.
15. Съединение съгласно Претенция 1, избрано от (1) 3-(4-(Аминосвл*онил)*енил)-2-(4-*лвор*енил)-5-(2-хидрокси-2-пропил)тио*ен, (2) 3-(4-(Аминосвл*онил)*енил)-2-(4-*лвор*енил)тио*ен, (3) 3-(4-(Ами носвлфон и л)*ени л)-2-(4-*лворФени л)-5-(2- пропил)тиоФен, (4) 3-(4-(АминосвлФонил)Фвнил)-2-циклохексилтиоФен,
(5) 5-(4-(КарБокс и Фвни л)-4-(4-(мет и лсалФон и л)Фенил)т и ОФвн-2-карБоксилова киселина, (6) 4-(4-ФларрФен и л)-2-мет и л-5-(4-(мет и лсалфони л)Фен и л)т и азол, (7) 2-(4-ФлаорФен и л)-3-(4-(мет и лсалФон и л)Фен и л)-2- у циклопентен-1-он, (8) 4-(4-(МетилслаФОнил)Фенил)-5-(4-ФлаорФенил)-изотиазол, (9) 3-(4-ФлаорФвнил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ-Фаранон,(Ю) 3-(4-ФлаорФени л)-4-(4-(аминосалФони л)Фенил)-2-(5НУ -Фаранон, (11) 3-(4-Флаор*енил)-4-(4-(мет илсалФонил)Фенил)Фаран, (12) 5,5-Диметил-3-(4-ФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФони л)Фенил)-2-(5НУ-Фаранон, (13) 2-(4-(Аминосал*онил)*енил)-3-(4—*лаор*енил)тио*ен, и (14) 3-(4-(ТрИФлаорацет илами носалфони л)Фен и л)-2-(4- ФлаорФвн и л)т и оФен, (15) 3-(2,4-ДиФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ- Фаранон, (16) 3-(3,4-ДиФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФОНил)Фенил)—2—(5НУ- Фаранон, (17) 3-(2,6-ДиФлаорФенил )-4-( 4-(метилсалФонил) Фенил )-2-^( 5НУ- Фаранон, (18) 3-(2,5-ДиФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ- Фаранон, (19) 3-(3,5-ДиФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ- Фаранон, (20) 3-(4-БромФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ~Фаранон, (21) 3-(4-ХлорФен и л)-4-(4-(мет и лсалФОн и л)Фени л)-2-(5НУ-Фаранон, (22) 3-(4-МетоксиФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)- Фаранон (23) 3-(Фенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ-Фаранон, (24) 3-(2-ХлорФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ-Фаранон, • · ·
21 (25) 3-(2-Бром-4-ФлаорФен и л)-4-(4-(мет и ленлфони л)Фени л)-2-(5Н)- Фуранон, (26) 3- (2-Б ром-4-илорФен и л)-4-(4-(мет и лсалфонм л) Фени л) -2- ( 5Н) - Фуранон 4 (27) 3-(4-Хлор-2-ФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФонмл )фенил)-2-(5Н)- Фуранон, (28) 3-(З-Бром-4-ФлаорФени л)-4-(4-(мет и лсалфонм л)Фенмл)-2-(5Н) - Фуранон, (29) 3-(3-ХлорФвнил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)-Фаранон, (30) 3-(2-Хлор-4-ФлаорФенмл)-4-(4-(метилсулфонил)Фенил)-2-(5Н)- фуранон, (31) 3-(2,4-ДихлорФенил)-4-(4-(метилсулФонил)Фенил)-2-(5НУ- фуранон, (32) 3-(3,4-Ди х лорФвн и л)-4-(4-(мет и лсулфон и л)Фен и л)-2-(5Н)- Фаранон, (33) 3-(2,6-Ди хлорФвни л)-4-(4-(мет илсулфони л)Фени а)-2-(5Н)- Фаранон, (34) 3-(3-Хлор-4-ФлнорФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)- ФУранон, (35) 3-(4-ТриФлаормет илФенил)-4-(4-(мет и лсулфон и л)Фен ил)-2-(5Н)- Фаранон, (36) 3—(3—Флуор-4-мет окс иФен и л)-4-(4-(мет и лсалфонм л)Фени л)-2- (5НУ-Фаранон, (37) 3—(З-Хлор-4-метокс ИФенил)-4-(4-(мет и лсулфонил)Фвнмл)-2— (5Н)-Фаранон, (38) 3-(З-Флнор-4-метокс и Фени л)-4-(4-(пет и лсалфони л)Фени л)-2- (5Н)-Фаранон, (39) 3-(2-ФлУорФен и л)-4-(4-(мет и лсулфон и л)Фен и л)-2-(5Н)-фу ранон, (40) 3-(4-МетилтиоФенмл)-4-(4-(метилсулфонил)Фенил)-2-(5Н)- фуранон,
22 (41) 3-(3—Флаорфени л)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)-Фаранон, (42) 3- (2-Хлор-6—*лиор*енил)-4-(4-(мет и лсалФони л)*енмл)-2-(5Н)- Фаранон, (43) 3- (3—Бром-4-мет илФенил) -4- (4- (мет и лс.алФони л) Фенил) -2- ( 5Н) - Фаранон, (44) 3-(4-Бром-2-ФлаорФвнил)-4-(4-(мет илсалфонил)Фенил)-2-(5Н)- Фаранон, (45) 3-(3,4-ДиБромФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5НУ- Фарайон, (46) 3-(4-Хлор-З-ФлаорФенил)-4-(4-(мет и лснлфон и л)Фенил)-2-( 5Н) - Фаранон, (47) 3-(4-Бром-З-ФлаорФенил)-4-(4-(метилсалФОнил)Фенил)-2-(5Н)- Фаранон, (48) 3-(4-Бром-2-илоррФенил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)- Фнранон, (49) 3-(2-НаФТил)-4-(4-(метилсалФОнил)фенил)-2-( 5Н)-Фаранон, (50) 3-(7-Хинолинил)-4-(4-(метилсалФонил)Фенил)-2-(5Н)-Фаранон, (51) 3-(3,4-ДиилорФенил)-4-(4-(аминосалФонил)Фенил)-2-(5Н)~ Фаранон, (52) 3-(3,4-ДиФлаорФенил)-4-(4-(аминосалФонил)Фенил)-2-(5Н)- Фаранон, (53) 3-(З-Хлор-4-метоксИФенил)-4-(4-(аминосалФонил)Фенил)-2-(5Н)-Фаранон, и (54) 3-(3-Бром-4-метоксиФенил)-4-(4-(аминосалФОНил)Фенил)-2- (5Н)-Фаранон.
16. Съединене, което е (а) 3-(3,4-ДиФлаорФенил)-4-(4-(мет и лснлфон и л)Фенил)-2-(5Н) - Фаранон, или или
23 (Ь) 3-Фенил-4-(4~(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-Фиранон, Фармацевтично приемлива негова сол.
17. Фармацевтичен препарат за лечение на възпалителнозаболяване, чувствително на третиране с не-стероиденпротивовъзпалителен агент, включвай)! нетоксично, терапевтично ефективно количество от съединение,съгласно Претенция 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, Θ, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16. 1Θ. Метод за лечение на възпалително заболяване, чувствително натретиране с не-стероиден противовъзпалителен агент, включвай)!въвеждане в пациента, в случай на необходимост от таковалечение, на нетоксично, терапевтично ефективно количество отсъединение, съгласно Претенция 1 и Фармацевтично приемлив носител.
19. Метод за получаване на съединение с Формула XXXIII
Н1
о XXXIII или на Фармацевтично приемлива негова сол, където! се избира от групата, състояща се от (а) 8(0)2СН3, (Ь) 6(0)2ΝΗ2, ··
·· ···· 24
(с) 8(0)^ΝΗ0(0)0Ρ3, (ά) 8(0) (Ш)СН3, (е) 3(0)(ΝΗ)ΝΗ3ί и <ΐ) 6(0)(ΝΗ)ΝΗ0(0)0Ρ3, Я= се избира от групата, състояща се от моно- или ди-заместен *енил, и където заместителите се избират от грмпата, състояща се от (1) водород, (2) яалогенен елемет, (3) Сх-^алкокси, (4) Сж-Авлкилтио, (5) 0Ν, (6) СР3, (7) Сх-^алкил, (8) Ν^, и (9) -С(Яв)(Я*)-0Н; Я® и Я* се избират независимо един от дрмг от грмпата, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или Я® и Я® заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, образоват наситен въглероден пръстен от 4, 5 или ό атома; третиране в не-воден полярен разтворител на съединение с *орммла
25 в присъствието на силна база} за получаване на съединение с Формула XXXIII
20. Метод, съгласно Претенция 19, включващ! (а) провеждане на реакция в не-воден полярен разтворителсъединение с «орпула XXXII на
XXXII със съединение с «орпула н2/^со2н в присъствието на База за получаване на съединение с «орпулаН1 0 ΊΓ*2 А
26 (Ь) третиране на съединение с Формула А в не-воден поляренразтоврител със силна База за получаване на съединение с Форпула XXXIII П1
с 0 XXXIII
21. Метод, съгласно Претенция 20, включваиц (а1) провеждане на реакция в органичен разтворител на съединениес фррпула XXXII'
XXXII' с бромен реагент за получаване на съединение с Формула XXXII >1
XXXII • · · 27 (а2) провеждане на реакция в не-воден полярен разтворител насъединение с *ормьла XXXII със сединение с Формула 'СО2Н в присъствието на база за получаване на съединение с Формула А
(аЗ) третиране в не-воден полярен разтоворител на съединение с♦ормула А със силна База за получаване на съединение с Формула XXXIII
XXXIII
22. Метод, съгласно Претенция 21, където П1 се избира от групата, състояща се от (a) 8(0)=СН3, (b) 8<0)=ΝΗ=, (c) 8(0) (к1Н)СНз, и
28 (Р) 5(0) (ΝΗ)ΝΗ=.ϊ
«=* е моно- или ди-заместен *енил, където заместителите сеизбират от грмпата, състояща се от (1) водород, (2) иалогенен елемент, избран от грмпата, състояща се от♦лмор, хлор и бром, (3) метокси, и (4) метил.
23. Съединение с *орммла А
където Ρίχ се избира от грмпата, състояща се от (a) 5(0)аСН3, (b) 6(0)3ΝΗ-^, (c) 5(0)2ΝΗΒ(0)0Ρ3, (Р) 5(0)(ΝΗ)ΟΗ», (е) 5(0)(ΝΗ)ΝΗ^, и (г) 5(0)(ΝΗ)ΝΗε(0)ερ3, се избира от грмпата, състояща се от моно- или ди-заместен «енил, и
• ·· ·· ···· ······· • · · · ··· • · ····· · • · « · • ··· ···· ·· ··· където заместителите се избират от грвпата, състояща се от (1) водород, (2) малогенен елемет, 4 (3) Сх-Авлкокси, (4) Сх-^алкилтио, (5) СИ, (6) СР3, (7) Сх-Аалкил, (β) Ν^, и (9) ”С(Рв)(Р*)-ОН» Р® и Рл се избират независимо един от драг от грапата, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или Р® и РА заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, образават наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома>
24, Метод за полачаване на съединение с *ормала XXXIII където
XXXIII Р1 се избира от грапата, състояща се от 30
(a) 8(0)=.СН3, (b) 5(0)2ΝΗ=., (c) 8(0Ь1ЧНС<а)СР^ (ό) 5(0)(ΝΗ)ϋΗ3, (е) 5(0) (ΝΗ)ΝΗ=., и (ί) 8(0)(ΝΗ)ΝΗ0(0)0Ρ3, Я2 се избира от грапата, състояща се от моко- или ди-заместен *енил, и където заместителите се избират от грапата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемет, (3) Сх-^алкокси, (4) Сх-^алкилтио, (5) 0Ν, (6) СР3, (7) Са.-*алкил, (β) 1Ч3, и (9) -С(Яв)<Κ*)-0Ηι Я® и Я* се избират независимо един от драг от грапата, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или Я® и ЯА заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, образават наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома. включваше (Ь1) провеждане на реакция на ацетиленово съединение с «ормала ΧΙΛΊΙΙ • · · с=с—Η2 У
с въглероден окис и вода в присъствието на подходящ катализаторза полачаване на съединение с *ормала XXXIII и XXXV
XXXIII XXXV
25. Метод за полачаване на съединение с Формала XXXIII
XXXIII където е 8(0)=.0Η», К2 се избира от грапата, състояща се от моно- или ди-заместен *енил, и
32 където заместителите се избират от грвпата, състояща се от (1) водород, (2) иалогенен елемет, (3) Сп-^алкокси, (4) Сх-Аалкилтио, (5) 0Ν, (6) СР^, (7) Сх-^алкил, (β) Ν3, и (9) -С(КвИК*)-ОН» Ка и К4· се избират независимо един'от дрвг от грвпата, състояща се от (a) водород, (b) метил или етил, или К® и К4* заедно с въглеродния атом, с който сасвързани, образвват наситен въглероден пръстен от 4, 5 или 6 атома. включваща (с!) провеждане на реакция на съединение с. *ормвла НИ 5СН
0 1_111 • · · Съединение съгласно Претенция 1 с Формула
където Χ-Υ-Ζ-е -С(0)-0-С8®(8®·
2$. Съединение съгласно Претенция 27, където и К® и Я8- саСх-*,алкил. 8, 2<зС Съединение съгласно Претенция 28, където и 8® и 8®' саС^алкил. 9 -30·. Съединение избрано от (1) 5,5 -Диметил-3-(4-ФЛУорФенил)-4-(4-метилсулФОнил)Фенил)-2-(5Н)-фуранон, (2) 5,5 -Аиметил-3--(З-Флуорфенил)-4-(4-метилсулФОнил)фенил)-2- (5Н)-фу ранон, (3) 5,5 -Диметил-3-(3-илорФенил)-4-(4-метилсулФонил)Фенил)-2-(5Н)-фуранон, (4) 5,5 -Дипетил-3-(3,4-диФЛУорФенил)-4-(4-метилсулФОнил)Фенил)2-(5Н)-фуранон, (5) 5,5 ~Диметил-3-(3,4-диилорФенил)-4-(4-метилсулФонил)Фенил)2-(5Н)-фу ранон, (Д) 5,5 -Диметил-3-{4-илорФенил)-4-{4-петилсУЛФОнил)Фенил)-2-(5Н)-фуранон, (2) 5,5 -Диметил-3-(2-наФтил)-4-(4-метилсулФонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, в · · · 34 3^. 5,5 -Аиметил-3-(3-Флаор)-4-(4(5Н)-*нрайон, -метилсалФонил)Фенил)-2-
Съединение с Формала
или ФармацеФтично приемлива негова сол, където; Χ-Υ-Ζ-се избира от грапата, състояща се от -С(а)-О-СКв(Ра'когато страна Ь представлява двойна връзка, и страни а и спредставляват единични връзка; и К1 се избира от грапата, състояща се от (a) 5(0)2СН3, и (b) 5(Ο)2ΝΗ», и К2 се избира от грапата, състояща се от (a) Сх-&amp;алкил (b) С», С«, С», Сг, и С7, циклоалкил, (c) хетероарил (ά) бензохетероарил (е) моно- или ди-заместен Фенил, където заместителят сеизбира от грапата, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемент (3) Сх-лалкокси, (4) С.г-4,алкмлтио, (5) С1Ч, 4 • · 35 (6) СР3, (7) Сж-г=.алкил, (β) Ν:,, (9) -СО3Н, (10) “СОа·—Сх- Авлки а , (11) -С(Ка)(К*)-0Н, (12) -С(АР)(К*)-0-С1_Аалкил, и (13) -Сж-е,алкил-С0х»-Я!в|
К®, Ка' и РГ се избират независимо един от драг от граната, състояща се от (а) водород, (Ь) Сж-^алкил, или Ка и К4· заедно с въглеродния атом, с който са свързани,образават наситен моноцикличен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6или ,7 атома
33. Съединение съгласно Претенция 32, където П2 се избира от граната, състояща се от моно- или ди-заместен *енил, където заместителят сеизбира от граната, състояща се от (1) водород, (2) халогенен елемент (3) Сж-&amp;алкокси, (4) Сж-е>алкилтио, (5) 0Ν, (6) СР3, (7) Сж-«>алкил, (θ) Ν®, (9) -СОяН, (10) —СОз— Сх_.«.алкил, • · 36 (ϋ) -с(ка)<к*)-ан, (12) -С(К®)(КА)-О~СА-Айлкил, и (13) —Сх—«ьвлкил—СОг—Ή® 5 К® и Я4· се избират независимо един от драг от грапата, състояща се от (a) водород, (b) Сх-&amp;алкил, или К® и К* заедно с въглеродния атом, с който са свързани,образават наситен моноцикличен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома.
34. Фармацевтично приемлива сол на съединение с Формала (I),както е дефинирано в Претенция 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, в, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 2Θ, 29, 30, 31, 32 или 33. 1
35. Съединение с Формала (I), както е де*инирано в Претенция 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, Θ, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 27, 28, 29, 30, 31, 32 или 33, или Фармацевтично приемлива негова сол, предназначени за използаване при лечение на възпалително заболяване, чавствително на третиране с не-стероиден противовъзпалителен агент. 3|Ь. Съединението за използаване чавствително на на Претенция при лечение третиране с 16 или негова сол, предназначенина възпалително заболяване, не-стероиден противовъзпалителен агент. . Използаване Претенция 1, на съединение с Формала 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 31, 32 или 33, или на (I), както е дефинирано10, 11, 12, 13, 14, 15, Фармацевтично приемлива 27, 28, 29, 30, ·· ··«> · » » · · · « ··· 37 негова сол в производството на медикамент, предназначен залечение на възпалително заболяване, чувствително на третиране с не-стероиден противовъзпалителен агент. 3^3. Използуване на съединението на Претенция 16 или на неговасол в производството на медикамент, предназначен за лечение навъзпалително заболяване, чавствително на третиране с не- стероиден противовъзпалителен агент.
Зу. Не-стероиден противовъзпалителен Фармацевтичен препарат,включващ приемливо противовъзпалително количество от съединениес Формала (I), както е дефинирано в Претенция 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, Θ, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 27, 28, 29, 30, 31, 32 или 33,или от Фармацевтично приемлива негова сол, в комбинация с Фармацевтично приемлив носител.
Не-стероиден противовъзпалителен Фармацевтичен препарат, включващ приемливо противовъзпалително количество от съединението на Претенция 16 или от негова сол, в комбинация с Фармацевтично приемлив носител
BG100247A 1993-06-24 1995-12-21 Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 BG63161B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100247A true BG100247A (bg) 1996-06-28
BG63161B1 BG63161B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100247A BG63161B1 (bg) 1993-06-24 1995-12-21 Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (bg)
EP (4) EP0980866A3 (bg)
JP (1) JP2977137B2 (bg)
KR (1) KR100215358B1 (bg)
CN (2) CN1058008C (bg)
AT (1) ATE165825T1 (bg)
AU (1) AU6967494A (bg)
BG (1) BG63161B1 (bg)
BR (1) BR9406979A (bg)
CA (5) CA2163888A1 (bg)
CY (1) CY2098B1 (bg)
CZ (1) CZ288175B6 (bg)
DE (1) DE69410092T2 (bg)
DK (1) DK0705254T3 (bg)
ES (1) ES2115237T3 (bg)
FI (2) FI112222B (bg)
HK (1) HK1027474A1 (bg)
HR (1) HRP940373A2 (bg)
HU (1) HU227913B1 (bg)
IL (3) IL123002A (bg)
LV (1) LV12209B (bg)
MX (1) MX9404749A (bg)
NO (1) NO307253B1 (bg)
NZ (1) NZ267386A (bg)
PL (1) PL178203B1 (bg)
RO (1) RO115354B1 (bg)
RU (1) RU2131423C1 (bg)
SA (1) SA94150039B1 (bg)
SG (1) SG52703A1 (bg)
SI (1) SI0705254T1 (bg)
SK (1) SK284114B6 (bg)
TW (1) TW326042B (bg)
UA (1) UA48939C2 (bg)
WO (1) WO1995000501A2 (bg)
YU (1) YU49053B (bg)
ZA (1) ZA944501B (bg)

Families Citing this family (465)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
AU1269495A (en) * 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
DE69512930T2 (de) * 1994-10-27 2000-05-18 Merck Frosst Canada Inc Stilben-derivate verwendbar als cyclooxygenase-2 hemmer
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
ES2191069T3 (es) * 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.
CN1107058C (zh) * 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US6136839A (en) * 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
EP0853481A1 (en) * 1995-09-27 1998-07-22 Merck Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
CA2234633A1 (en) * 1995-10-17 1997-04-24 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
WO1997016435A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
JP2000503987A (ja) * 1996-01-26 2000-04-04 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の異項環置換イミダゾール
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
ATE193526T1 (de) * 1996-02-01 2000-06-15 Merck Frosst Canada Inc Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2- inhibitoren
CZ241698A3 (cs) * 1996-02-01 1998-12-16 Merck Frosst Canada & Co. Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
PT880362E (pt) 1996-02-13 2005-10-31 Searle & Co Composicoes compreendendo um inibidor do cicloxigenase tipo 2 e um antagonista do receptor do leucotrieno b4
DK0880363T3 (da) 1996-02-13 2003-01-20 Searle & Co Kombinationer der omfatter en cyclooxygenase-2 hæmmer samt en leukotrien A4 hydrolasehæmmer, som har immunsuppressive virkninger
DE69709069T2 (de) 1996-02-13 2002-07-04 Searle & Co Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten
JP3995716B2 (ja) * 1996-03-18 2007-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合環含有カルボン酸誘導体
DE69715173T2 (de) * 1996-03-29 2003-05-08 Merck Frosst Canada Inc Bisarylcyclobutenderivate als cyclooxygenasehemmer
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP0892791B1 (en) 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2252401C (en) * 1996-04-23 2004-02-17 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JPH11512754A (ja) * 1996-05-17 1999-11-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ―２媒介疾患の一日一回治療用組成物
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
WO1997047618A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
EE04237B1 (et) 1996-08-14 2004-02-16 G.D. Searle & Co. 4-(5-metüül-3-fenüülisoksasool-4-üül)benseensulfoonamiidi kristalliline vorm, selle kasutamine ja valmistamise meetod
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
TWI235060B (en) 1996-10-15 2005-07-01 Searle & Co Pharmaceutical compositions comprising substituted pyrazolyl benzenesulfonamide derivatives for use in treating or preventing an epithelial cell-derived neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
EP0946507B1 (en) * 1996-12-10 2003-09-24 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2201466T3 (es) * 1997-03-14 2004-03-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
ATE271547T1 (de) * 1997-03-14 2004-08-15 Merck Frosst Canada Inc Pyridazinone als inhibitoren von cyclooxygenase-2
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ES2231757T3 (es) 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
JP4368524B2 (ja) * 1997-09-12 2009-11-18 メルク フロスト カナダ リミテツド シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としての２−アミノピリジン類
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
BR9813164A (pt) * 1997-10-31 2000-08-22 Searle & Co Método de uso de inibidores da ciclooxigenase-2 na manutenção do ducto arterial fetal durante o tratamento e prevenção de dores prematuras de parto
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
WO1999030721A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
CA2314893C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2000012093A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
WO2000024711A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
JP3420751B2 (ja) 1998-11-03 2003-06-30 グラクソ グループ リミテッド 選択的ｃｏｘ‐２インヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
US6281217B2 (en) 1999-03-25 2001-08-28 Dingwei Tim Yu Class of piperazino substituted thiazoles
AU767811B2 (en) * 1999-04-14 2003-11-27 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
AU6976400A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
AU3885901A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders
PT1090915E (pt) * 1999-10-08 2009-08-03 Merial Sas Forma polimórfica b de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[-4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5h-furan-2-ona
EP1099695A1 (en) 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
DK1104758T3 (da) 1999-12-03 2003-10-20 Pfizer Prod Inc Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CA2392931A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CZ20012875A3 (cs) * 1999-12-08 2002-02-13 Pharmacia Corporation Polymorfní krystalické formy celecoxibu
KR100793668B1 (ko) * 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
WO2001045703A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
WO2001056596A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Children's Hospital Research Foundation Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases
DE60135441D1 (de) 2000-02-08 2008-10-02 Euro Celtique Sa Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten
EP1299104B1 (en) 2000-02-08 2009-05-13 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
WO2001081332A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2411960C (en) 2000-06-13 2010-10-12 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
PT1303265E (pt) * 2000-07-20 2007-10-09 Lauras As ''utilização de inibidores da cox-2 como imuno-estimulantes, no tratamento do vih ou da sida''
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1322311A1 (en) * 2000-09-18 2003-07-02 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
DE60112330T2 (de) 2000-12-15 2006-04-13 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridinderivate
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
US7153855B2 (en) 2001-03-08 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
US7034030B2 (en) 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1423114A4 (en) * 2001-05-04 2006-05-17 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MIGRAINE
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CA2448627A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
CA2457361C (en) 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
AP2004002999A0 (en) * 2001-09-26 2004-03-31 Pharmacia Corp Organoleptically acceptable intraorally disintegrating compositions
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
JP2005508955A (ja) 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) * 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
CA2468266A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
WO2003050120A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
EP2425821B1 (en) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
AU2003216920A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-20 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy)-phenyl)-cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
AU2003230965B2 (en) 2002-04-17 2008-02-21 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
JP2005535576A (ja) * 2002-04-22 2005-11-24 ファイザー・プロダクツ・インク シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬としてのインドール−２−オン類
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
ES2375181T3 (es) 2002-05-09 2012-02-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1l 1rl-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares.
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100465455B1 (ko) 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
MXPA05000259A (es) * 2002-07-02 2005-04-11 Pharmacia Corp Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ATE325115T1 (de) * 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
DE60335957D1 (de) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
JP2006507299A (ja) * 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害薬
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
BR0317539A (pt) * 2002-12-19 2005-11-22 Pharmacia Corp Métodos e composições para o tratamento de infecções por vìrus da herpes usando inibidores seletivos da ou ciclooxigenase-2 ou inibidores da ciclooxigenase-2 em combinação com agentes antivirais
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
CA2921578C (en) * 2002-12-24 2017-02-14 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7332183B2 (en) * 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
EP1594441B1 (en) 2003-02-19 2010-12-15 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an nsaid and composition containing the same
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
AU2004270162B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
EP3081214A3 (en) 2003-08-29 2016-11-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
ATE546734T1 (de) 2003-12-05 2012-03-15 Cleveland Clinic Foundation Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
WO2005081960A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
KR20060135060A (ko) 2004-04-07 2006-12-28 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증의 치료방법
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005120584A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled arylsulfonyl compounds and uses thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
DE602005023730D1 (de) 2004-07-01 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitoren von mitotischem kinesin
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
US20080260817A1 (en) * 2004-07-22 2008-10-23 Phenil Jayantilal Patel Compositions for the Treatment of Inflammation and Pain Using a Combination of a Cox-2 Selective Inhibitor and a Ltb4 Receptor Antagonist
EP1784179A4 (en) 2004-08-24 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US20060064133A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for deriving relative physiologic measurements using an external computing device
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006042192A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 The Brigham And Womens's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
US20080275093A1 (en) * 2004-11-15 2008-11-06 Nitromed, Inc. Diuretic Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP2008525313A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
EP1846380A4 (en) * 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
CA2597463A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
AU2006223392A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nicox S.A. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin II antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
NZ562120A (en) * 2005-04-28 2010-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AP2896A (en) 2005-05-31 2014-05-31 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
PE20070335A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP1954685A4 (en) * 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
US20090053328A1 (en) * 2005-12-20 2009-02-26 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Glutamic Acid Compounds, Compositions and Methods of Use
US20080293702A1 (en) * 2005-12-22 2008-11-27 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Pyruvate Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
HUE056086T2 (hu) 2006-03-15 2022-01-28 Brigham & Womens Hospital Inc Gelszolin alkalmazása gyulladásos betegségek diagnosztizálására és kezelésére
EP2007705A4 (en) * 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
EP2030025A2 (en) 2006-06-07 2009-03-04 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
KR20140079441A (ko) 2006-06-19 2014-06-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20080208179A1 (en) * 2006-10-26 2008-08-28 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
WO2008055240A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2434215T3 (es) 2007-04-18 2013-12-16 Tethys Bioscience, Inc. Biomarcadores relacionados con la diabetes y métodos de uso de los mismos
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
BRPI0814542A2 (pt) 2007-07-12 2014-09-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para o tratamento de câncer, tumores e desordens relacionadas a tumores
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI392673B (zh) 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5886632B2 (ja) 2009-03-10 2016-03-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5748154B2 (ja) 2009-12-16 2015-07-15 ニヴァリス・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規なチオフェン系阻害薬
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN103037829A (zh) 2010-02-01 2013-04-10 儿童医院 用于治疗和预防再狭窄的远程缺血调节
CA2795053A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
AU2011291462A1 (en) 2010-08-19 2013-03-14 Zoetis Belgium S.A. Anti-NGF antibodies and their use
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
PL2826467T3 (pl) 2010-12-22 2018-01-31 Purdue Pharma Lp Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
HUE044062T2 (hu) 2011-05-20 2019-09-30 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2873214C (en) 2012-05-11 2021-02-16 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
AP2015008579A0 (en) 2013-02-05 2015-07-31 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
KR20160034352A (ko) 2013-07-23 2016-03-29 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
KR102444717B1 (ko) 2016-04-15 2022-09-16 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인간화 항-pacap 항체 및 그의 용도
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3487496A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Unilever PLC 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US11083706B2 (en) 2016-07-21 2021-08-10 Conopco, Inc. Lactams for use in the treatment of skin lesions
BR112019001134A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever N.V. uso de lactama e composição farmacêutica
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020061295A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3852732A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Peg lipids and uses thereof
CN113660934A (zh) * 2018-11-21 2021-11-16 特默罗制药股份有限公司 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
CN117015540A (zh) * 2021-03-11 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
CA3229059A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
DE1938904A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891061A (bg) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891058A (bg) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (bg) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
CA1242725A (en) * 1982-03-03 1988-10-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
WO1991000858A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
EP0524979A4 (en) * 1990-04-17 1993-03-10 Allergan, Inc. 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
AU1269495A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
CA2278241C (en) 2006-03-14
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
US5710140A (en) 1998-01-20
BR9406979A (pt) 1996-03-05
YU49053B (sh) 2003-08-29
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
US5474995A (en) 1995-12-12
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
AU6967494A (en) 1995-01-17
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
FI956119A (fi) 1995-12-19
SG52703A1 (en) 1998-09-28
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
YU40394A (sh) 1997-08-22
CN1129576C (zh) 2003-12-03
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
US6239173B1 (en) 2001-05-29
AU6197096A (en) 1996-10-31
MX9404749A (es) 1995-01-31
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
LV12209B (en) 1999-03-20
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
CA2176973C (en) 2000-08-22
IL123002A0 (en) 1998-08-16
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
TW326042B (en) 1998-02-01
HU227913B1 (en) 2012-05-29
CN1295065A (zh) 2001-05-16
LV12209A (lv) 1999-01-20
IL110031A0 (en) 1994-10-07
NO307253B1 (no) 2000-03-06
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
ZA944501B (en) 1995-03-13
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
NO955256D0 (no) 1995-12-22
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
IL110031A (en) 2000-01-31
FI20012510A (fi) 2001-12-19
SK150295A3 (en) 1997-01-08
PL312196A1 (en) 1996-04-01
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
US5536752A (en) 1996-07-16
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
CN1125944A (zh) 1996-07-03
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05
HUT74070A (en) 1996-10-28
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
CY2098B1 (en) 2002-04-05
CA2176974C (en) 1999-08-24
FI114913B (fi) 2005-01-31
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
CN1058008C (zh) 2000-11-01
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
IL123002A (en) 2001-04-30
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
AU691119B2 (en) 1998-05-07
NO955256L (no) 1996-02-23
US5550142A (en) 1996-08-27
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
FI112222B (fi) 2003-11-14
NZ267386A (en) 1998-02-26
SI0705254T1 (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100247A (bg) Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2
AU689302B2 (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0788476B1 (en) Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2788677B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環
US5436265A (en) 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
CA2234642C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環