KR100215358B1 - 사이클로 옥시게나 제-2 억제제로서의 페닐헤테로사이클 - Google Patents

사이클로 옥시게나 제-2 억제제로서의 페닐헤테로사이클 Download PDF

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자오인왕
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미셸테리앙
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하우드 버나드
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Abstract

본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는데 유용한 일반식(I)의 신규한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 하기 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하기 위한 특정한 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 식에서,
R1, R2, a, b, c, X, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]
사이클로옥시게나제-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클
[발명의 배경]
본 발명은 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염제(non-steroidal antiinflammatory drug: NSAID)는 이의 소염, 진통 및 해열활성을 대부분 발휘하며, 사이클로옥시게나제로서 공지된 프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제를 통해 특정 형태의 암 성장 및 호르몬-유도된 자궁 수축을 억제한다. 현재까지, 한가지 형태만의 사이클로옥시게나제가 성상 확인되어 있는데, 이는 원래 소의 저정낭에서 확인된 바와 같은 사이클로옥시게나제-1 또는 구성 효소에 상응한다. 최근, 사이클로옥시게나제의 제2의 유도 가능한 형태(사이클로옥시게나제-2)에 대한 유전자가 닭, 뮤린 및 사람으로부터 클론화, 서열화 및 성상 확인되었다. 이 효소는 양, 뮤린 및 사람으로부터 클론화, 서열화 및 성상 확인되어 있는 사이클로옥시게나제-1과 구별된다. 사이클로옥시게나제의 제2의 형태인 사이클로옥시게나제-2는 마이토젠, 엔도톡신, 호르몬, 사이토킨 및 성장 인자를 포함하는 다수의 작용제에 의해 빠르고 용이하게 유도될 수 있다. 프로스타글란딘이 생리학적 및 병리학적 역할을 모두 갖기 때문에, 본 발명자들은 구성 효소인 사이클로옥시게나제-1이 프로스타글란딘의 내인성 기초 방출에 대해 주요역할을 하고 이로써 위장 온전성 및 신장 혈류의 유지와 같은 생리학적 작용에 중요하다고 결론지었다. 이와는 대조적으로, 본 발명자들은 유도 가능한 형태인 사이클로옥시게나제-2가 염증제, 호르몬, 성장인자 및 사이토킨과 같은 작용제에 대해 반응하여 효소의 급격한 유도가 이루어지는 프로스타글란딘의 병리학적 효과에 주요 역할을 한다고 결론지었다. 따라서, 사이클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제는 통상적인 비스테로이드성 소염제와 유사한 소염, 해열 및 진통 특성을 갖고, 또한 호르몬-유도된 자궁 수축을 억제하고 효능있는 항암 효과를 가지며, 메카니즘에 기초한 몇가지 부작용 유도능은 감소될 것이다. 특히, 이러한 억제제는 위장의 독성에 대한 가능성이 감소되고, 신장의 부작용에 대한 가능성이 감소되며, 출혈 시간에 대한 영향이 감소되고, 아스피린-민감성 천식 환자의 천식 발작을 유도하는 능력이 감소된다.
[발명의 요약]
본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료에 유용한 일반식(I)의 신규한 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 화합물의 사용을 포함하는 특정한 약제학적 조성물 및 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료 방법을 포함한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료에 유용한 일반식(I)의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기 식에서,
사이드(side) b가 이중결합이고 사이드 a 및 c가 단일 결합인 경우,
X-Y-Z은 (a) -CH2CH2CH2-,
(b) -C(O)CH2CH2-,
(c) -CH2CH2C(O)-,
(d) -CR5(R5)-O-C(O)-,
(e) -C(O)-O-CR5(R51)-,
(f) -CH2-NR3-CH2-,
(g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-,
(h) -CH4=CR4'-S-,
(i) -S-CR4=CR4'-,
(j) -S-N=CH-,
(k) -CH=N-S-,
(l) -N=CR4-O-,
(m) -O-CR4=N-,
(n) -N=CR4-NH-,
(o) -N=CR4-S-,
(p) -S-CR4=N-,
(q) -C(O)-NR3-CR5(R5')-,
(r) -R3N-CH=CH-(단, R1은 -S(O)2Me 이 아님) 및
(s) -CH=CH-NR3-(단, R1은 -S(O)2Me 이 아님)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
사이드 a 및 c가 이중 결합이고 사이드 b가 단일 결합인 경우,
X-Y-Z은 (a) =CH-O-CH=,
(b) =CH-NR3-CH=,
(c) =N-S-CH=,
(d) =CH-S-N=,
(e) =N-O-CH=,
(f) =CH-O-N=,
(g) =N-S-N= 및
(h)=N-O-N=로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R1은 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)2NHC(O)CF3,
(d) S(O)(NH)CH3,
(e) S(O)(NH)NH2,
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(g) P(O)(CH3)OH 및
(h) P(O)(CH3)OH 및 (h) P(O)(CH3)NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R2는 (a) C1-6알킬,
(b) C3,C4,C5,C6및 C7, 사이클로알킬,
(c) (1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1-6알콕시,
(4) C1-6알킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) C1-6알킬,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-4알킬,
(11) -C(R5)(R6)-OH,
(12) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및
(13) -C1-6알킬 -CO2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 또는 나프틸,
(d) (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로,
(3) C1-6알킬,
(4) C1-6알콕시,
(5) C1-6알킬티오,
(6) CN,
(7) CF3,
(8) N3,
(9) -C(R5)(R6)-OH 및
(10) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 원자수 5의 모노사이클릭 방향족환이고, 당해 환은 S, 0 또는 N인 1개의 헤테로 원자 및 임의로, 1, 2, 또는 3개의 N원자를 추가로 갖거나; 헤테로아릴은 원자수 6의 모노사이클릭 환이고, 당해 환은 N인 1개의 헤테로 원자 및 임의로, 1, 2, 3 또는 4개의 N원자를 추가로 갖는다) 및 (e)(d)의 벤조 융합된 동족체를 포함하는 벤조헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R3은 (a) 수소,
(b) CF3,
(c) CN,
(d) C1-6알킬,
(e) 하이드록시 C1-6알킬,
(f) -C(O)-C1-6알킬,
(g) 임의로 치환된 (1) -C1-5알킬-Q,
(2) -C1-3알킬-O-C1-3알킬-Q,
(3) -C1-3알킬-S-C1-3알킬-Q,
(4)-C1-5알킬-O-Q, 또는
(5) -C1-5알킬-S-Q,,
(6) -C1-5알킬-O-Q, 및
(7) -C1-5알킬-S-Q, (여기서, 치환체는 알킬상에 존재하며, C1-3알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며; R5, R5', R6,R7, 및 R8은 각각 독립적으로 (a) 수소 ,
(b) CF3,
(c) CN,
(d) C1-6알킬,
(e) -Q,
(f) -O-Q ;
(g)-S-Q, 및
(h) 임의로 치환된 (1) -C1-5알킬-Q,
(2) -O-C1-5알킬-Q,
(3) -S-C1-5알킬-Q,
(4) -C1-3알킬-O-C1-3알킬-Q,
(5) C1-3알킬-S-C1-3알킬-Q,
(6) -C1-5알킬-O-Q 및,
(7)-C1-5알킬-S-Q, (여기서, 치환체는 일킬상에 존재하며, C1-3알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) C1-6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
R5및 R6또는 R7및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 3,4,5,6 또는 7의 포화된 모노사이클릭 탄소 환을 형성하고:
Q는 CO2H, CO2-C1-4알킬, 테트라졸릴-5-일, C(R7)(R8)(OH), 또는 C(R7)(R8)(O-C1-4알킬)이며,
단 X-Y-Z가 -S-CR4=CR4'일때, R4및 R4'는 CF3이 아니다.
한가지 양태로서, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 이에 포함된다.
상기 식에서,
사이드 b가 이중 결합이고 사이드 a 및 c가 단일 결합인 경우, X-Y-Z은 -C(O)-O-CR5(R5')-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R1은 (a) S(O)2CH3및
(b) S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2는 (a) C1-6알킬,
(b) C3, C4, C5, C6및 C7, 사이클로알킬,
(c) 헤테로아릴,
(d) 벤조헤테로아릴 및
(e) (1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1-6알콕시,
(4) C1-6일킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7)C1-6알킬,
(8) N3,
(9)-CO2H,
(10), -CO2-C1-4알킬,
(11)-C(R5)(R6)-OH,
(12) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및
(13) -C1-6알킬 -CO2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5, R5'및 R6은 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) C1-6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R5및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 3,4,5,6 또는 7의 포화된 모노사이클릭 탄소 환을 형성한다.
상술한 양태내에 포함되는 한가지 종류는
X-Y-Z이 (a) -CH2CH2CH2-,
(b) -C(O)CH2CH2-,
(c) -CH2CH2C(O)-,
(d) -CR5(R5')-O-C(O)-,
(e) -C(O)-O-CR5(R5')-,
(f) -CH2-NR3-CH2-,
(g) -CR5(R5')-NR3-C(O)-,
(h) -CR4=CR4'-S-,
(i) -S-CR4=CR4'-,
(j) -S-N=CH-,
(k) -CH=N-S-,
(l) -N=CR4-O-,
(m) -O-CR4=N-,
(n) -N-CR4=NH-,
(o) -N=CR4-S-, 및
(p) -S-CR4=N-,
(q) -C(O)-NR3-CR5(R5')-,
(r) -NR3-CH=CH-(단, R1은 -S(O)2Me 이 아님) 및
(s) -CH=CH-NR3- (단, R1은 -S(O)2Me 이 아님)인 일반식(I)의 화합물이다.
이러한 종류에는
R1이 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)2NHC(O)CF3,
(d) S(O)NHCH3,
(e) S(O)NHNH2및
(f) S(O)NHNHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2가 (a) C1-14알킬,
(b) C3,C4,C5,C6및 C7, 사이클로알킬,
(c) (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모,
(3) C1-4알콕시,
(4) C1-4알킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) C1-4알킬,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-3알킬,
(11) -C(R5)(R6)-OH 및
(12) -C(R5)(R6)-O-C1-3알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐 및 (d) (1) 푸라닐,
(2) 디아지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐,
(3) 이미다졸릴,
(4) 이속사졸릴,
(5) 이소티아졸릴,
(6) 옥사디아졸릴,
(7) 옥사졸릴,
(8) 피라졸릴,
(9) 피롤릴,
(10) 티아디아졸릴,
(11) 티아졸릴,
(12) 티에닐,
(13) 트리아졸릴, 및
(14) 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
(a) 수소,
(b) 플루오로, 클로로, 브로모,
(c) C1-4알콕시,
(d) C1-4알킬티오,
(e) CN, (f) CF3,
(g) C1-4알킬,
(h) N3,
(i) -C(R5)(R6)-OH 및
(j) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물의 서브 종류가 포함된다.
이러한 서브 종류에는
R2가 (a) 사이클로헥실 및
(b) (1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1-4알콕시,
(4)C1-4알킬티오,
(5)CN,
(6)CF3,
(7) C1-4알킬,
(8) N3및
(9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일-또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3이 (a) 수소,
(b) CF3,
(c) C1-3알킬 및 하이드록시 C1-3알킬 및
(d) CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R4및 R4'가 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) CF3,
(c) C1-3알킬,
(d) CN 및
(e) 클로로 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R5, R5', R6이 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
R5및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 원자수 4,5 또는 6의 포화된 탄소 환을 형성하는 일반식(I)의 화합물의 부류가 포함된다.
이러한 부류에는
X-Y-Z이 (a) -CH2-O-C(O)-,
(b) -C(O)-O-CH2- 및
(c) -CH2-NR3-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1이 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)NHCH3및
(d) S(O)NHNH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2가 (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로,
(3) C1-3알콕시,
(4) C1-3알킬티오,
(5) CN 및
(6) C1-3알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고: R3이
(a) 수소,
(b) CF3및
(c) C1-3알킬 및 하이드록시 C1-3알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물의 서브 부류가 포함된다.
이러한 서브 부류에는
X-Y-Z이 (a) -CH2-O-C(O)- 및
(b) -C(O)-O-CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R1이 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)NHCH3및
(d) S(O)NHNH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2가 (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로,
(3) 메톡시 및
(4) 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일-또는 이-치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물의 그룹이 포함된다.
이러한 그룹은 보다 특히
X-Y-Z이 (a) -CH2-O-C(O)- 및
(b) -C(O)-O-CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R1이 (a) S(O)2CH3및
(b) S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2가 (1) 수소 및
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물로서 정의될 수 있다.
상술한 서브 종류에는
R2가 (1) 푸라닐,
(2) 디아지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐,
(3) 이미다졸릴,
(4) 이속사졸릴,
(5) 이소티아졸릴,
(6) 옥사디아졸릴,
(7) 옥사졸릴,
(8) 피라졸릴,
(9) 피롤릴,
(10) 티아디아졸릴,
(11) 티아졸릴,
(12) 티에닐,
(13) 트리아졸릴 및
(14) 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
(a) 수소,
(b) 플루오로 또는 클로로,
(c) C1-3알콕시,
(d)C1-6알킬티오,
(e) CN,
(f) CF3,
(g) C1-3알킬,
(h) -C(R5)(R6)-OH 및
(i) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴인 일반식(I)의 화합물의 부류가 포함된다.
이러한 부류에는
R2가 (1) 2-푸라닐,
(2) 3-푸라닐,
(3) 2-티에닐,
(4) 3-티에닐,
(5) 3-이속사졸릴,
(6) 4-이속사졸릴,
(7) 5-이속사졸릴,
(8) 3-이소티아졸릴,
(9) 4-이소티아졸릴,
(10) 5-이소티아졸릴,
(11) 2-옥사졸릴,
(12) 4-옥사졸릴,
(13) 5-옥사졸릴,
(14) 2-티아졸릴,
(15) 4-티아졸릴,
(16) 5-티아졸릴,
(17) 1,2,3-티아디아졸-4-일,
(18) 1,2,3-티아디아졸-5-일,
(19) 1,2,4-티아디아졸-3-일,
(20) 1,2,4-티아디아졸-5-일,
(21) 1,3,4-티아디아졸-2-일,
(22) 1,2,5-티아디아졸-3-일,
(23) 1,2,3-옥사디아졸-4-일,
(24) 1,2,3-옥사디아졸-5-일,
(25) 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
(26) 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
(27)1,3,4-옥사디아졸-5-일,
(28) 1,2,5-옥사디아졸-3-일,
(29) 피라졸-4-일,
(30) 피라졸-5-일,
(31) 1,2,3-트리아디아졸-4-일,
(32) 1,2,3-트리아디아졸-5-일,
(33) 1,2,4-트리아디아졸-3-일,
(34) 1,2,4-트리아디아졸-5-일,
(35) 1,2-디아지닐,
(36) 1,3-디아지닐,
(37) 1,4-디아지닐,
(38) 1,2,3,4-테트라진-5-일,
(39) 1,2,4,5-테트라진-4-일,
(40) 1,3,4,5-테트라진-2-일 및
(41) 1,2,3,5-테트라진-4-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴인 일반식(I)의 화합물의 서브 부류가 포함된다.
이러한 서브 부류에는
헤테로아릴이 (1)3- 이속사졸릴,
(2) 4-이속사졸릴,
(3) 5-이속사졸릴,
(4) 3-이소티아졸릴,
(5) 4-이소티아졸릴,
(6) 5-이소티아졸릴,
(7) 2-옥사졸릴,
(8) 4-옥사졸릴,
(9) 5-옥사졸릴,
(10) 2-티아졸릴,
(11) 4-티아졸릴,
(12) 5-티아졸릴,
(13) 1,2,3-티아디아졸-4-일,
(14) 1,2,3-티아디아졸-5-일,
(15) 1,2,4-티아디아졸-3-일,
(16) 1,2,4-티아디아졸-5-일,
(17) 1,3,4-티아디아졸-2-일,
(18) 1,2,5-티아디아졸-3-일,
(19) 1,2,3-옥사디아졸-4-일,
(20) 1,2,3-옥사디아졸-5-일,
(21) 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
(22) 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
(23) 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
(24) 1,2,5-옥사디아졸-3-일,
(25) 1,2-디아지닐,
(26) 1,3-디아지닐 및
(27) 1,4-디아지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물의 그룹이 포함된다.
이들 헤테로아릴은 보다 특히
(1) 3-이소티아졸릴,
(2) 4-이소티아졸릴,
(3) 5-이소티아졸릴,
(4) 2-옥사졸릴,
(5) 4-옥사졸릴,
(6) 5-옥사졸릴,
(7) 2-티아졸릴,
(8) 4-티아졸릴,
(9) 5-티아졸릴,
(10) 1,2-디아지닐,
(11) 1,3-디아지닐 및
(12) 1,4-디아지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
(1) 수소,
(2) 플루오로 또는 클로로,
(3) C1-3알콕시,
(4) C1-3알킬티오,
(5) CN,
(6) C1-3알킬 및
(7) -C(R5)(R6)-OH(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되는 것으로 정의될 수 있다.
상기 정의된 헤테로아릴과 함께 일반식(I)의 화합물은
X-Y-Z이 (a) -CH2-O-C(O)-,
(b) -C(O)-O-CH2및
(c) -CH2-NR3-C(O)-로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R1이 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)NHCH3및
(d) S(O)NHNH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3이 (a) 수소,
(b) CF3,
(c) C1-3알킬 및 하이드록시 C1-3알킬 및
(d) CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 그룹을 포함한다.
상술한 양태에서 두번째 종류는
X-Y-Z이 (a) =CH-O-CH=,
(b) =CH-NR3-CH=,
(c) =N-S-CH=,
(d)=CH-S-N=,
(e) =N-O-CH=,
(f) =CH-O-N=,
(g) =N-S-N= 및
(h) =N-O-N=로 이루어진 그룹중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
이러한 종류에는
R1이 (a) S(O)2CH3,
(b) S(O)2NH2,
(c) S(O)2NHC(O)CF3,
(d) S(O)(NH)CH3,
(e) S(O)(NH)NH2및
(f) S(O)(NH)NHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2가 (a) C1-4알킬,
(b) C3, C4, C5, C6및 C7, 사이클로알킬,
(c) (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모,
(3) C1-4알콕시,
(4) C1-4알킬티오,
(5)CN,
(6)CF3,
(7) C1-4알킬,
(8) N3,
(9) -CO2H,
(10) -CO2-C1-3알킬,
(11)-C(R5)(R6)-OH 및
(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐,
(d) (1) 푸라닐,
(2) 디아지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐,
(3) 이미다졸릴,
(4) 이속사졸릴,
(5) 이소티아졸릴,
(6) 옥사디아졸릴,
(7) 옥사졸릴,
(8) 피라졸릴,
(9) 피롤릴,
(10) 티아디아졸릴,
(11) 티아졸릴,
(12) 티에닐,
(13) 트리아졸릴 및
(14) 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
(a) 수소,
(b) 플루오로, 클로로 및 브로모,
(c) C1-4알콕시,
(d) C1-4알킬티오,
(e) CN,
(f) CF3,
(g) C1-4알킬,
(h) N3,
(i) -C(R5)(R6)-OH 및
(j) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물의 서브 종류가 포함된다.
본 명세서의 목적상, 서브 종류의 헤테로아릴은 상술한 것들중에서 보다 특히 기술될 수 있다.
이러한 서브 종류에는
R2가 (a) 사이클로헥실 및
(b) (1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1-4알콕시,
(4) C1-4알킬티오,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) C1-4알킬,
(8) N3및
(9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹중에서 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이- 치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3이 (a) 수소,
(b) CF3,
(c) C1-3알킬 및 하이드록시 C1-3알킬 및
(d) CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R5, R5', R6이 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
R5, 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 4,5 또는 6의 포화된 탄소 환을 형성하는 일반식(I)의 화합물의 부류가 포함된다.
이러한 부류에는
X-Y-Z 이(a) =CH-O-CH=,
(b) =N-S-N= 및
(c) =N-O-N=으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1이 (a) S(O)2CH3및
(b) S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2가 (1) 수소,
(2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할로,
(3) C1-3알콕시,
(4) C1-3알킬티오,
(5) CF3및
(6) C1-3알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3이 (a) 수소,
(b) CF3및
(c) C1-3알킬 및 하이드록시 C1-3알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R5및 R6이 각각 (a) 수소 및
(b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
R5, R5'및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 5,6 또는 7의 포화된 탄소 환을 형성하는 일반식(I)의 화합물의 서브 부류가 포함된다.
본 명세서의 목적상, 알킬은 직쇄, 측쇄 및 환식 구조를 포함하는 것으로 정의되며, C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 2급- 및 3급-부틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 1,1-디메틸에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로 헥실을 포함한다. 유사하게, C1-6알콕시는 직쇄, 측쇄 또는 환식 구조를 가진 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 저급알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시등이 포함된다. 유사하게, C1-6알킬티오는 직쇄, 측쇄 또는 환식 구조를 가진 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 저급 알킬티오 그룹의 예에는 메틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로헵틸티오 등이 포함된다. 예를 들면, 프로필티오 그룹은 -SCH2CH2CH3를 의미한다.
헤테로아릴은 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진 등을 포함한다.
벤조헤테로아릴은 벤젠 환이 융합될 수 있는 상기 헤테로아릴 환을 포함한다.
예를 들면,
(a) 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시-2-프로필)테오펜,
(b) 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜,
(c) 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-프로필)티오펜,
(d) 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-사이클로헥실티오펜,
(e) 5-(4-카복시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-카복실산,
(f) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)페닐)티아졸,
(g) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온,
(h) 4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-이소티아졸,
(i) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(j) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(k) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)푸란,
(l) 5,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(m) 2-(4-아미노설포닐)페닐)-3-(4-플루오로페닐)티오펜,
(n) 3-(4-트리플루오로아세틸아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜,
(o) 3-(3-플루오로페닐)-4-(4-(디메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(q) 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(r) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(s) 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(t) 5,5-디메틸-3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(u) 5,5-디메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(v) 5,5-디메틸-3-(4-클로로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
(w) 3-(2-나프틸)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논, (x) 5,5-디메틸-3-(2-나프틸)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 및 (y) 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이 있다.
추가의 예에는 (a) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 및 (b) 3-페닐-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 있다.
본원에 기재된 화합물중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 부분 입체 이성체 및 광학 이성체가 형성될 수 있다. 본 발명은 이와 같이 가능한 부분 입체 이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 분리된, 순수한 거울상 형태 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물들중 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유하며, 달리 언급하지 않는한, E 및 Z 기하 이성체를 둘 다 포함하는 것을 의미한다.
제2양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상술한 바와 같은 무독성의 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이클로옥시게나제 억제용 및 사이클로옥시게나제 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.
이러한 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상술한 바와 같이 무독성의 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이클로옥시게나제-2 억제용 및 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.
제3양태에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 무독성의 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 치료할 환자에게 투여함을 포함하여, 사이클로옥시게나제를 억제하고, COX-1 보다 COX-2를 선택적으로 억제하는 활성제에 의해 유리하게 치료되는 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 명세서의 목적을 위해, COX-1 억제 대 COX-2 억제에 대한 IC50 농도의 비가 100이상인 경우, 화합물은 COX-1 보다 COX-2를 선택적으로 억제한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 기타 치료학적 성분들도 함유할 수 있다. 용어 약제학적으로 허용되는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환상 아민, 및 염기성 이온 교환 수지(예: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피레리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등)의 염을 포함한다.
후술하는 치료 방법에 대한 논의에서, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다.
일반식(I)의 화합물은 류머티스열, 인풀루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 연관된 증상, 감기, 및 목의 통증, 월경곤란, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류머티스성 관절염 변성 관절 질환(골관절염)을 포함하는 관절염, 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 외과 및 치과 시술 후 뒤따르는 부상을 포함하는 여러가지 상태의 통증, 열 및 염증을 완화시키는데 유효하다. 또한, 이러한 화합물은 세포 신생물 전형 및 전이성 종양 성장을 억제할 수 있어서, 암 치료에 사용될 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 조로 및 노인성 치매를 포함하는 치매, 특히 알쯔하이머병(알쯔하이머 치매)과 관련된 치매의 치료에 유용할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제하며, 따라서 월경 곤란, 조기 분만 및 천식의 치료에 사용될 수 있다.
상기한 바와 같은 높은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 활성 및/또는 사이클로옥시게나제-1 (COX-1)보다는 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택성에 의해, 일반식(I)의 화합물은, 특히 비스테로이드성 소염제가 소화성 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 환자 또는 위장 병변의 재발 병력을 가진 환자; 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈 문제점(감소되거나 손상된 혈소판 기능과 관려된 문제점 포함)과 같은 빈혈을 포함하는 GI 출혈, 응고 장애 환자; 신장 질환(예: 손상된 신장 기능)환자; 외과 치료 또는 응고 방지제 처리전의 환자; 및 NSAID 유도된 천식에 걸리기 쉬운 환자에게 금기시 되는 경우, 통상적인 비스테로이드성 소염제에 대한 대체물로서 유용한 것으로 입증될 것이다.
유사하게, 기타 작용제 또는 성분과 함께 투여되는 제제에서 일반식(I)의 화합물은 통상적인 NSAID에 대한 부분적인 또는 완전한 대체물로서 유용할 것이다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 무독성의 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 및 하나 이상의 성분들[예: 아세토미노펜 또는 페나세틴을 포함하는 또다른 통증 완화제; 카페인을 포함하는 증강제; H2-길항 물질, 수산화 알루미늄 또는 마그네슘, 시메티콘, 충혈 제거제(예: 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필 헥세드린 또는 레보-데속시에페드린); 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 텍스트라메토르판을 포함하는 진해제; 이뇨제; 진정성 또는 비진정성 항히스타민제]를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 사이클로옥시게나제-2- 매개된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 임의로 상술한 하나 이상의 성분들과 함께 투여되는 무독성의 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 치료할 환자에게 투여함을 포함하는, 사이클로옥시게나제 매개된 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사이클로옥시게나제-2의 억제제이므로, 상술한 바와 같은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료에 유용하다. 이러한 활성은 사이클로옥시게나제-1에 비해 사이클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 이의 능력에 의해 설명된다. 따라서, 한가지 분석법에서, 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력은 아라키돈산, 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로 옥시게나제-2 및 일반식(I)의 화합물의 존재하에 합성되는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 양을 측정함으로써 입증될 수 있다. IC50 값은 PGE2 합성을 억제되지 않은 대조용과 비교하여 이로써 수득되는 합성의 50%로 전환시키는데 필요한 억제제의 농도를 나타낸다. 이러한 양태를 실시함에 있어서, 본 발명자들은 실시예들의 화합물의 COX-1을 억제하는 것보다 COX-2를 억제하는데 100배 이상 더 효율적이라는 것이 밝혀내었다. 또한, 이들은 모두 1nM 내지 1μM의 COX-2 IC50를 갖는다. 비교용으로서, 이부프로펜은 1μM의 COX-2 IC50를 가지며, 인도메타신은 약 100nM의 COX-2 IC50를 갖는다. 이러한 사이클로옥시게나제 매개된 질환의 치료를 위해, 일반식(I)의 화합물은 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 용량 단위 제형으로서 경구, 국소, 비경구, 흡입 분무 또는 직장 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 화합물은 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물의 치료 뿐만 아니라, 사람을 치료하는데도 유효하다.
상기한 바와 같이, 사이클로옥시게나제-2- 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물은 임의로 상기한 바와 같은 하나 이상의 성분들을 포함할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭서제와 같은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 고품질의 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨); 과립제 및 붕해제(예; 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예: 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 서방 작용을 나타내도록 공지된 기술로 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세틸 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 이들은 또한 방출 조절된 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미합중국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복될 수 있다.
경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(예: 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무)이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드(예: 레시틴) 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌 옥시에틴올) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예: 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트)일 수 있다. 수성 현탁제는 하나 이상의 방부제(예: 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제(예: 스크로즈, 사카린 또는 아스파탐)을 함유할 수도 있다.
유성 현탁제는 식물성유(예: 땅콩유,올리브유 호마유 또는 코코넛유) 또는 광유(예: 액체 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시켜 제형화활 수 있다. 유성 현탁제는 증점제(예; 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)을 함유할 수 있다. 상기한 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 산화 방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가시킴으로써 수성 현탈액의 제조에 적합한 분산가능한 산제 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 이미 상기에 언급한 바와 같다. 추가의 부형제(예: 감미제, 향미제 및 착색제)도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수-중-유의 유제의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유(예: 올리브유 또는 낙화생유) 또는 광유(예: 액체 파라핀) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드(예; 대두, 레시틴), 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예: 솔비탄 모노올레이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트)일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘렉서제는 감미제(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로즈)를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성의 경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액(예: 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성유는 용매 또는 현택 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함하는 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.
일반식(I)의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 일반식(I)의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액등이 사용된다(이러한 사용 목적을 위해, 국소 적용은 구강 세척 및 양치를 포함한다).
1일 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 140mg의 용량 수준이 상기 제시된 상태들을 치료하는데 유용하거나, 달리는 1일 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g의 용량 수준이 유용하다. 예를 들면, 염증은 1일 체중 1kg당 화합물 약 0.01 내지 50mg, 또는 1일 환자당 약 0.5mg 내지 약 3.5g, 바람직하게는 1일 환자당 2.5mg 내지 1g을 투여함으로써 효율적으로 치료될 수 있다.
단일 용량을 제공하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 사람을 위한 경구 투여용 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변화할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 활성제를 0.5mg 내지 5g을 함유할 수 있다. 용량 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg의 활성 성분을 함유한다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투여시간, 배출속도, 약물 혼합 및 치료할 특정 질환의 중중도를 포함하는 여러가지 요인에 따라 달라질 것이다.
[합성 방법]
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 A:
β-클로로비닐알데히드(III)는 바이센펠스(Weissenfels)에 의해 기술된 일반적인 방법을 사용하여 케톤(II) 및 빌스메이어 시약(Vilsmeier reagent)(DMF-POCl3)으로부터 수득될 수 있다[참조: Z. Chem. 1996, 6, 471]. 티오펜 화합물(IV)은 바이센펠스에 의해 기술된 일반적인 방법을 사용하여 (III)으로부터 수득된다[참조: Z. Chem. 1973, 13, 57]. 티올 화합물(V)은, 화합물(IV)(Rα=-SMe)을 1당량의 m-CPBA로 산화시킨 후, 환류하에 생성되는 설폭사이드를 TFAA로 처리하여 수득될 수 있다. 설폰아미드 그룹(VI)은 카라쉬(Kharash)의 방법에 의해 형성될 수 있다[참조: J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240]. 화합물(VI)를 가수분해시키고 퀴놀린중에서 Cu 청동으로 탈카복실화시켜 화합물(VII)을 생성한다. 화합물(VII)(R4=H)은 아세트산 중에서 브롬과 같은 할로겐화제로 처리하면 5-브로로티오펜(VII, R4=Br)이 제조된다. C-5에서 니트릴 그룹을 갖는 것이 요구되는 경우, 이는 바인렙(Weinreb)방법을 사용하여 아미드를 형성시키고, 이어서 TFAA로 탈수시켜(VI)로부터 수득될 수 있다[참조: Tetrahedron Letters, 1977, 4171]. CF3그룹은 기라드(Girard)의 방법을 통해 (VII)의 C-5에서 도입될 수 있다[참조: J. Org. Chem. 1983, 48. 3220].
C-5에서의 알킬 그룹의 도입은 (VII)(R4=H) 및 아실 클로라이드, Cl-CO-저급 알킬 및 TiCl4와 같은 촉매에 대한 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응, 이어서 환원에 의해 성취될 수 있다. R4=Me인 경우, 이는 DIBAL-H 환원 및 이어서, 라우(Lau)의 방법을 사용한 탈산소화에 의해 에스테르(R4=CO2Me)로부터 수득될 수 있다[참조: J. Org. Chem, 1986, 51, 3038]. 3급 알콜(R4=-C(CH3)2OH)은 (VI) 및 MeMgBkr로부터 수득될 수 있다. 이러한 3급 알콜을 라우의 방법을 사용하여 탈산소화될 수도 있다. 유사하게, 티오펜(IX)는 케톤(VIII)으로부터 제조될 수 있다.
방법 A 반응도식
방법 A 반응도식(계속)
방법 B:
케톤(X)은 방법 A에서 이미 기재된 일반적인 방법을 사용하여 티오펜 화합물(XI)로 전환될 수 있다. 티오펜(XII)은 (XI)을 n-BuLi로 금속처리시키고, 메틸포스폰산 디클로라이드로 급냉시키며, 물 또는 암모니아(X'=OH 또는 NH2)를 첨가하여 제조될 수 있다. 유사하게, 다른 레지오이성체(regioisomer)(XIV)는 케톤(XIII)으로부터 제조될 수 있다.
방법 B 반응도식
방법 C:
케톤(II)를 브롬처리시켜 α-브로모케톤(XV)을 형성하고, 이를 티오아미드로 처리한 후, 티아졸(XVI)로 전환시킨다. 유사하게, 케톤(VIII)은 티아졸(XVII)로 전환될 수 있다.
방법 C 반응도식
방법 D:
케톤(XV)로 브레데릭(Brederick)등의 제법을 사용하여 포름아미드로 처리한 후 이미다졸 화합물(XVIII)로 전환될 수 있다[참조: Chem. Ber. 1953. p. 88].
방법 D 반응도식
방법 E:
피롤 화합물(XX)은 일반적인 방법을 사용하여 디케톤(XIX)으로부터 수득될 수 있다[참조: Friedman et al., J. Org. Chem. 1965, 30, p. 854. K. Dimroth et al., Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al., Ann, 1961, 634, 102]. 피롤의 유리 NH는 Et3N과 같은 염기의 존재하에 Cl-CO-저급알킬로 아실화될 수 있다. 또한, 알킬화 생성물은 NaH와 같은 염기를 가진 시약으로서 알킬 할라이드를 사용하여 제조될 수 있다.
방법 E 반응도식
방법 F:
형태(XXV)의 화합물은 쉽게 입수 가능한 4-치환된 페닐아세틸 클로라이드(XXIa)로부터 제조될 수 있다. 디(3-부테닐) 카드뮴과 4-치환된 페닐아세틸 클로라이드를 반응시켜 케톤(XXI)을 생성시킨다. (XXI)를 가오존분해시켜 케토 알데히드(XXIb)를 수득하고, 이를 염기에 의해 폐환시켜 사이클로펜테논(XXII)을 수득한다. (XXII)에 아릴마그네슘 브로마이드 또는 아릴리튬을 첨가하여 알릴 알콜(XXIV)을 수득한다. (XXIV)을 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 목적하는 2,3-이치환된 사이클로펜테논(XXV)을 수득한다. 화합물(XXV)(R1=SO2Me)을 제조하기 위해, 4-메틸티오페닐리튬을 사용하고, 이어서 모노퍼옥시프탈산(MMPP) 또는 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)의 마그네슘 염으로 산화시켜 (XXV)중에 필요한 메틸설포닐 그룹을 도입한다.
방법 F 반응도식
방법 G:
방법G의 순서는 방법F에서와 동일하나, 단 산 클로라이드를 함유하는 R1이 출발물질로서 사용된다. R2는 카보닐 첨가 반응 및, 이어서 PCC 산화를 통해 이후 단계에 도입된다.
방법 G 반응도식
방법 H:
4,5-이치환된 이소티아졸 및 이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드는 문헌[참조: B. Schulze et al, Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 1059]에 서술된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이로써, 알데히드(III)(Ra=SO2Me) 또는 (XXVII)를 환류 아세톤에서 과량의 NH4SCN으로 처리하여 상응하는 4,5-이치환된 이소티아졸(XXX) 및 (XXVIII)를 수득하고, 이를 과산화수소로 산화시켜(XXXI) 및 (XXIX)를 수득한다.
방법 H 반응도식
방법 I:
적절히 치환된 아릴 브로모메틸 케톤을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 적절히 치환된 아릴아세트산과 반응시킨 다음, 1,8-디아자비사이클로 [5,4,0]운데크-7-엔(DBU)로 처리하여 락톤(XXXIII) 또는 (XXXV)를 수득한다.
방법 I 반응도식
(R2는 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴이다).
방법 J:
THF와 같은 용매중의 락톤(XXXIII) 또는 (XXXV)를 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 보로하이드 라이드와 같은 환원제와 반응시켜 푸란(XXXVI)을 수득한다.
방법 J 반응도식
방법 K:
락탐(XXXV II) 및 (XXXIX)의 제조는 방법 I에 기개된 것과 동일한 반응에 의해 성취될 수 있으나, 단 적절한 아미드(XXXVIII)가 사용된다.
방법 K 반응도식
방법 L:
메틸 2-하이드록시 이소부티레이트를 TMSCl로 실릴화시켜 TMS 에테르(XLI)를 수득하고, 이를 4-메틸티오페닐리튬으로 처리하여 케톤(XL II)을 수득한다. 탈실릴화에 이어서 아실화시켜 케토-에스테르 (XLIV)를 수득하고, 이를 염기 촉매화에 의해 락톤(XLV)으로 폐환시킬 수 있다. (XLV)를 MMPP 또는 mCPBA로 산화시켜 목적하는 생성물(XLVI)을 수득한다.
방법 L 반응도식
방법 M:
하이드록시 케톤(XLIII)의 다른 제조법은 공지된 케톤(XLV II)의 산화이다[참조: J. Org. Chem. 1991 56, 5955-8; Sulfur Lett. 1991, 21. 123-32]. (XLV II). NaOH와 같은 수성 염기, 사염화탄소/톨루엔과 같은 유기 용매 및 ALIQUAT 336과 같은 상 전이 촉매의 혼합물을 실온에서 공기중에 교반시켜(XLIII)을 수득한다. 화합물(XLIII)은 또한 미합중국 특허 제4,321,118호 및 문헌[참조: Org. Coat. 1986, 6, 175-95]에 기재되어 있다.
방법 M 반응도식
방법 N:
적합한 촉맨의 존재하에 아세틸렌(VLVII)을 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써 화합물(XXXIII) 및 이의 이성체(XXXV)의 혼합물을 수득한다. 이성체들은 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당해 분야의 표준 공정에 의해 분리될 수 있다. 유용한 촉매 및 조건의 예는 50 내지 150℃ 및 50 내지 150atm의 압력에서 가열된 수성 HCl 및 EtOH중이 PdCl2, 또는 50 내지 150℃ 및 20 내지 300atm의 압력에서 트리알킬아민을 함유하는 수성THF(또는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, EtOH, MeOH)중의 Rh4(CO)12(또는 Rh6(CO)16)이다[참조: Takahashi et al., Organomettallics 1991, 10, 2493-2498; Tsuji et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-1292].
방법 N 반응도식
방법 O:
구리염의 존재하에 (XLIX)에 4-메틸티오페닐 유기 금속 시약(L)을 1,4-첨가하고, 생성되는 에놀레이트를 TMSCl 또는 TIPSCl과 같은 트리알킬 실릴 클로라이드로 트랩핑(trapping)시키면, 케텐 아세탈(LI)이 수득된다. 그 다음에, 케텐 아세탈을 촉매량의 Pd2(OAc)2및 Cu(OAc)2Cu(OAc)2및 MeOH중의 O2를 사용하는 이토(Ito)의 방법에 의해, Cu(OAc)2및 MeOH중의 O2를 사용하는 마그너스(Magnus)의 방법에 의해 또는 PhIO/TMSN3및 Bu4NF를 사용하는 마그너스의 방법에 의해 치환된 부테놀리드(L II)로 산화시킬 수 있다. 피리딘의 존재하에 (L II)를 I2로 처리함으로써 요오드를 도입하여 (L III)을 수득할 수 있다. 보론산(LIV)과 같은 적절한 아릴 또는 알킬 파트너를 사용하여 (L III)을 팔라듐 촉매화된 스스키(Susuki) 또는 스틸 커플링시키면, 부테놀리드(LV)가 생성된다. 설파이드를 과아세트산, MPPM, MMPP 또는 H2O2와 같은 다양한 산화제에 의해 설폰으로 산화시켜 목적하는 화합물(LVI)을 수득할 수 있다[참조: (Y. Ito et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 494; P. Magnus et al. Tet. Lett. 1992, 2933].
방법 O 반응도식
따라서, 본 발명의 추가의 양태는
(a1) 하기 일반식(XXX II')의 화합물을 유기 용매중에서 브롬시약과 반응시켜 하기 일반식(XXX II)의 화합물을 수득하고, (a2) 염기의 존재하에 상기 일반식(XXX II)의 화합물을 비부성 극성 용매중에서 일반식와 반응시켜 하기 일반식(A)의 화합물을 생성시키며, (a3) 상기 일반식(A)의 화합물을 비수성 극성 용매중에서 강염기로 처리하여 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 및 아세트산을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, 브롬 시약은 브롬, 피리디늄 퍼브로마이드 하이드로브로마이드, CuBr2, 및 N-브로모석신이미드를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기한 비수성 극성 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 2-부타논 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, 염기는 트리-C1-3알킬아민(예: 트리에틸아민)을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 더욱이, 강염기는 아미딘, 구아니딘, 리튬 디이소프로필아미드 및 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
달리, 본 발명은 (b1) 적합한 촉매의 존재하에 하기 일반식(XLVIII)의 아세틸렌 화합물을 일산화탄소 및 물과 반응시켜 하기 일반식(XXXIII) 및 (XXXV)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기한 적합한 촉매는 수성 THF 또는 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 메틸알콜 또는 에틸알콜 중의 Ru4(CO)12, Co2(CO)8또는 PdCl2를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
달리, 본 발명은 (c1) 적합한 팔라듐 촉매에 존재하에 벤젠, 톨루엔, THF, MeOH, DME 또는 EtOH와 같은 수성 용매 중에서 일반식(L III)의 화합물을 일반식(HO)2BR2의 시약과 반응시켜 일반식(LV)의 화합물을 수득하고, (c2) 상기 일반식(LV)의 화합물을 산화시켜 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기한 촉매는 팔라듐 촉매를 포함하나, 이에 한정되는 않는다. 유사하게, 용매는 벤젠, 톨루엔, THF, MeOH, DME 또는 EtOH를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
모든 대안적인 방법에서, R1및 R2는 일반적인(I)의 화합물과 관련하여 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위의 부분에서 정의한 바와 같다.
[대표적인 화합물]
표 I 및 표 II는 일반식(I)의 화합물을 예시한다.
[표 I]
[표 II]
[생물학적 활성 측정 분석]
일반식(I)의 화합물은 이의 사이클로옥시게나제-2 억제 활성을 측정하기 위해 하기 분석을 사용하여 시험할 수 있다.
[사이클로옥시게나제 활성의 억제]
전체 세포 및 마이크로솜의 사이클로옥시게나제 분석에서 사이클로옥시게나제 활성의 억제제로서 화합물들을 시험한다. 이들 분석은 모두 방사선면역분석을 사용하여 아라키돈산에 대한 프로스타글란딘 E2(PGE2)합성을 측정한다. 전체 세포분석을 위해 사용되는 세포 및 마이크로솜 분석을 위해 마이크로솜을 제조하는데 사용되는 세포는 사람의 골육종 143세포(이는 특이적으로 사이클로옥시게나제-2를 발현시킴) 및 사람의 골육종 U-937세포(이는 특이적으로 시클로옥시게나제-1을 발현시킴)이다. 이러한 분석에서, 100% 활성은 아라키도네이트 첨가의 부재 및 존재하에 프로스타글란딘 E2합성 사이의 차이로서 정의된다. IC50 값은, PGE2합성을 억제되지 않는 대조용과 비교하여 이로써 수득되는 합성의 50%로 전환시키는데 필요한 추정적인 억제제의 농도를 나타낸다. 대표적인 결과는 표 III에 나타내었다.
[대표적인 래트의 발 부종 분석-프로토콜]
수컷 스프래규-돌리(Sprague-Dawley) 래트(150 내지 200g)를 밤새 절식시키고, 오전 9 내지 10시에 비히클(5% 똔은 80 또는 1% 메토셀) 또는 시험 화합물을 제공한다. 1시간 후, 1개의 뒷발의 발목위에 영구적인 마커(maker)를 사용하여 선을 그어서 모니터링할 발의 영역을 한정한다. 발의 용적(Voh)은 물의 이동 원리에 근거한 혈관내혈량계(Ugo-Basile, Italy)를 사용하여 측정한다. 그 다음, 25-게이지의 바늘을 가진 인슐린 주사기를 사용하여 발에 염수증의 1% 카라게난 용액(FMC Corp. Maine) 50㎕를 발바닥아래로 주사한다(즉, 발 당 500㎍의 카라게난). 3시간후, 발 용적을 측정하고(V3h) 발용적의 증가(V3h-Voh)을 계산한다. 래트를 CO2어피시에이션(aphyxiation)에 의해 안락사시키고, 위 병변의 부재 또는 존재를 기록한다. 위에 대한 기록은 총 병변들의 합(mm)으로서 표현한다. 발 부종 데이타를 비히클-대조 그룹과 비교하고, 대조 그룹의 값을 100%로서 취하여 억제율%을 계산한다. 표준 NSAID를 사용하면 최대 60 내지 70%의 억제(발 부종)가 수득되기 때문에, 비교를 위해 ED30값을 사용한다. 모든 처리 그룹을 코드화하여 관측자의 편견을 제거한다. 이러한 프로토콜을 이용하면, 인도메타신에대한 ED30은 1.0mg/kg이다. 대표적인 결과는 표IV에 나타내었다.
[표 III]
전체세포 분석에서 이부프로펜은 COX-1에 대한 IC50이 1000nM이고 COX-2에 대한 IC50이 3000nM이다. 유사하게, 인도메타신은 COX-1에 대한 IC50이 100nM이고 COX-2에 대한 IC50이 10nM이다.
[표 IV]
[독성시험]
래트에서 위장의 온정성을 측정하기 위한 배성물의51Cr 배출 검정
a) 원리
통상적인 비스테로이드성 소염제(NSAID)의 주된 부작용은 사람에서 위병변을 일으키는 것이다. 이러한 작용은 위장관에서 COX-1의 억제에 의해 일어나는 것으로 여겨진다. 래트는 특히 NSAID의 작용에 민감하다. 사실상 래트 모델은 통용되는 NSAID의 위장 부작용을 평가하기 위해 과거에 통상적으로 사용되어 왔다. 본 연구에서는51Cr-표지된 적혈구를 전신 주입후 배성물의51Cr 배출을 측정함으로써 NSAID-유도 위장 손상을 연구하였다. 배설물의51Cr 배출은 동물 및 사람에서 위장의 온전성을 측정하기 위한 확립된 민감한 기술이다.
b) 방법
수컷 스프래규-돌리 래트(150-200g)에 시험 화합물을 1번(급성 투여) 또는 5일 동안 1일 2회(만성 투여) 경구적으로 투여한다. 최종 투여후 즉시 래트의 꼬리 정맥을 통해 공여자 래트(하기 참조)로부터의51Cr-표지된 적혈구 0.5ml를 래트에 주사한다. 동물을 임의량의 음식 및 물이 있는 대사 우리에 각각 둔다. 배설물을 48시간 동안 수집하고 배설물중51Cr 배출을 총 주사 용량에 대한 퍼센트로 계산한다.
51Cr-표지된 적혈구는 하기 방법을 사용하여 제조한다. 혈액 10ml를 공여자 래트로부터 대정맥을 통해 헤파린 처리된 튜브에 수집한다. 혈장을 원심분리하여 제거하고 동용적의 행크 균형 염 용액(HBSS)으로 보충한다. 적혈구를 400μCi의 크롬산나트륨(51Cr)과 37℃에서 30분간 인큐베이션한다. 인큐베이션 말기에 적혈구를 20ml HBSS로 2번 세척하여 유리 크롬산나트륨(51Cr)을 제거한다. 적혈구를 10ml HBSS로 최종적으로 재조성하고 용액 0.5ml(약 20μCi)를 래트마다 주사한다.
c) 결과
인도메타신의 급성 튜여(10mg/kg)는,51Cr -표지된 적혈구(표)의 주사후 48시간 배설물중51Cr 배출을 상당히 증가시켰다(표V). 만성 용량 시험에서, 5일 동안 1일 2회(3mg/kg)의 디클로페낙의 투여는, 배설물중51Cr 배출을 상당한 증가시켰다. 인도메타신(3mg/kg)으로의 만성 투여 시험에서, 5마리 동물중 한마리는 투여 4일 후 위장 부작용으로 죽었다. 나머지 4마리 동물은 명백한 임상적 증상(식욕의 상실, 체중 감소, 변비증, 황달)을 보였으며51Cr 배출을 실험을 수행할 수 없었다. 반면, 본 발명의 화합물인 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐-2-(5H)-푸라논, 3-(페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 또는 5,5-디메틸-3-(3-플루오로 페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 100mg/kg을 5일 동안 1일 2회 경구 투여한 경우 배설물중51Cr 배출에는 영향이 없었다.
d) 결론
인도메타신 및 디클로페낙과 같은 통상적인 NSAID와 대조적으로, 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논(A), 3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논(B) 또는 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논(C)은 고용량 (100mg/kg)으로 1회 또는 5일 동안 1일 2회 투여하여도 배설물중51Cr 배출에 의해 측정된 바와 같이 위장의 온전성에는 영향이 없었다.
[표 V]
래트에서 위장의 온전성에 대한 NSAID 및 선택적인 COX-2억제제의 효과(51Cr 배설물 배출에 의해 측정)
* n.s.. 유의성 없음
참조문헌
Chan, C.-C., Boyce, S., Brideau, C., Ford-Hutchinson, A.W., Gordon, R., Guay, D., Hill, R., C.-S. Li, Mancini, J., Penneton, M., Prasit, P., Rasori, R., Riendeau, D., Roy, P., Tagari, P., Vickers, P., Wong, E, and Rodger, I.W.Pharmacology of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor L-745,337: A noverl non-steroidal anti-inflammatory agent with an ulcerogenic sparing effect in rat and primate stomach. J. Pharmacol. Exp. Ther. 274; 1531-1537, 1995.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한, 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다:
(i) 모든 작업은 실온 또는 주위온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕온도에서 감압(600 내지 4000pascals: 4.5 내지 300mmHg)하에 회전식 증발기를 사용하여 수행한다; 반응시킨후 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시하면 반응 시간은 단지 예시를 하기 위한 것이다; 융점은 보정되지 않는 것이고 'd'는 분해를 나타낸다; 주어진 융점은 기재된 바와 같이 제조된 물질에 대해 수득된 것이다; 다양성에 의해 몇가지 제제에서는 상이한 융점을 가진 물질들이 분리될 수 있다; 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 하나 이상의 하기 기술들에 의해 확인한다; TLC, 질량분석법, 핵자기공명 (NMR) 분석법 또는 미량분석 데이타; 수율은 단지 예시하기 위한 것이다. NMR 데이타가 주어지는 경우, 이는 제시된 용매를 사용하여 300MHz 또는 400MHz에서 측정된, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 비교한 주 진단 양성자에 대한 델타(δ) 값의 형태(ppm)이다; 시그날 형태에 대해 사용된 통상적인 약칭은 s. 단일선: d. 이중선; t. 삼중선; m. 다중선; br. 넓음 등이다; 또한 Ar은 방향족 시그날을 의미한다; 화학 부호는 통상적인 의미를 갖는다; 다음의 약칭들도 또한 사용된다: v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eg(당량).
하기 약칭들은 제시된 의미를 가진다:
Ac=아세틸
Bn=벤질
DBU=1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL=디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP=4-(디메틸아미노)피리딘
DMF=N,N-디메틸포름아미드
Et3N=트리에틸아민
LDA=리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA=메타클로로퍼벤조산
MMPP=모노퍼옥시프탈산
MPPM=모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염 6H2O
Ms=메탄설포닐=메실=SO2Me
MsO=메탄설포닐=메실레이트
NSAID=비스테로이드성 소염제
OXONE=2KHSO5·KHSO4·K2SO4
PCC=피리디늄 클로로크로메이트
PDC=피리디늄 디크로메이트
Ph=페닐
Phe=벤젠디일
PyE=피리딘디일
r.t.=실온
rad.=라세미체
SAM=아미노설포닐 또는 설폰아미드 또는 SO2NH2
TBAF=테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
Th=2- 또는 3-티에닐
TFAA=트리플루오로아세트산 무수물
THF=테트라하이드로푸란
Thi=티오펜디일
TLC=박층 크로마토그래피
TMS-CN=트리메틸실릴 시아나이드
Tz=1H(또는 2H)-테트라졸-5-일
C3H5=알릴
[알킬 그룹의 약칭]
Me=메틸
Et=에틸
n-Pr=이소프로필
i-Pr=이소프로필
n-Bu=부틸
i-Bu=이소부틸
s-Bu=2급 부틸
t-Bu=3급 부틸
c-Pr=사이클로프로필
c-Bu=사이클로부틸
c-Pen=사이클로펜틸
c-Hex=사이클로헥실
[실시예 1]
3-(4-아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시-2-프로필)티오펜
단계1: 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)에탄올
1,2-디클로로에탄(43.50mL)중의 4-플루오로벤즈알데히드(5.40g)에 TMS-CN(4.32g) 및 ZnI2(44mg)를 첨가한다. 실온에서 0.5시간 후, 용매를 진공에서 제거한다. -78℃에서 THF(42.0mL)중의 생성되는 TMS 사이노하이드린(9.20g)에 THF(88.9mL)중의 LDA 0.51M의 용액을 적가한다. 0.5시간후, 4-(클로로메틸)티오아니솔(9.93g)의 THF 용액(30.0mL)를 0.5시간에 걸쳐 적가한다. +5℃에서 18시간 후, 생성되는 혼합물을 TBAF(57.5mL) 및 이어서, NH4KOAc(100mL)의 25% 수용액으로 처리하고, EtOAc(2×150mL)로 추출한다. 증발시킨 후, Et2O 및 헥산(200mL)의 10:1 혼합물을 조 케톤에 첨가한다. 10시간 동안 교반하고 여과한 후, 표제 생성물을 여과에 의해 고체(2.40g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ2.45(3H, s), 4.34(2H, s), 7.19-7.29(6H, m), 8.14(2H, q)
단계 2: 시스, 트랜스-3-클로로-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸티오)페닐)프로펜알
1,2-디클로로에탄(27.0mL)중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐에탄온(2.50g)의 용액에 빌스마이어시약[참조: Aldrich catalog, 1992-1993) 3.3M(11.6mL) 및 DMAP(1.17g)을 도입한다. 80℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 NH4OAc의 25% 수용액으로 추출한다. 진공에서 증발시키고 수시간 동안 건조시킨 후, 표제 생성물을 다음 단계에 그대로 사용한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ2.40(3H, 2s), 6.90-7.80(8H, m), 9.55(1H, s)
단계 3: 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸티오)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
피리딘(12.0mL)중의 시스, 트랜스 3-클로로-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)프로펜알(3.00g)의 용액에 메틸티오글리콜레이트(1.16mL) 및 Et3N(4.09mL)를 첨가한다. 생성되는 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열한다. EtOAc로 추출하고 3N HCl로 세척한 후, 표제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 30% EtOAc)(2.00g)에 의해 정제한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ2.48(3H, s), 3.88(2H, s), 7.11(2H, t), 7.21(4H, s), 7.37(2H, q), 7.80(1H, s)
단계 4: 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설피닐)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(84.0mL)중의 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸 티오)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5.60g)의 용액에 50 내지 60%의 m-CPBA(5.39g)을 조금씩 첨가한다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 완결된 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과 및 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체(5.00g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ2.75(3H, s), 3.92(3H, s), 7.15(2H, t), 7.40(2H, q), 7.52(2H, d), 7.66(2H, d), 7.90(1H, s)
단계 5: 4-(4-(아미노설포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설피닐)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.500g)를 TFAA(10.0mL)에 용해시키고 0.5시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 생성되는 잔사를 Et3N-MeOH 용액(1:1) (100.0mL)으로 10회 공증발시켜 수시간 동안 펌핑한 후 점성오일을 수득한다. 오일을 HOAc(10.0mL)에 용해시키고 +10℃에서 HOAc(1.9M)(3.5mL)중의 Cl2로 처리한다. 20분후, 용매를 감압하에 제거하고 펌핑한 후, THF(20.0mL)를 생성되는 생성물에 첨가한다. 0℃에서 수분동안 NH3를 버블링한 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. EtOAc-25% NH4OAc 용액으로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 30 내지 40% EtOAc)한 후, 표제생성물을 백색 고체(0.210g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.90(3H, s), 6.55(2H, bs), 7.13(2H, t), 7.40(2H, q), 7.46(2H, d), 7.83(2H, d), 7.90(1H, s)
단계 6: 3-(4-아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시-2-프로필)티오펜
0℃에서 THF(5.70mL)중의 4-(4-(아미노설포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.460g)에 톨루엔-THF 용액(5.00mL)중이 MeMgBr(1.4M)을 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한다. 반응을 25% NH4OAc 용액의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출하며 Na2SO4상에서 건조시킨다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 40 내지 50% EtOAc)(0.300g)에 의해 정제한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ1.65(6H, s), 4.52(1H, s), 6.55(2H, bs), 7.09(3H, m), 7.34(2H, dd), 7.30(2H, m), 7.43(2H, d), 7.82(2H, d)
C19H18FNO3S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.31; H, 4.60; N, 3.58
실측치: C, 57.94; H, 4.66; H, 3.44
[실시예 2]
3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜
단계 1: 4-(4-아미노설포닐)페닐-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카복실산
THF(2.0mL)중의 4-(4-아미노설포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐) 티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계5)(0.210g)의 용액에 MeOH(1.0mL), NaOH 1N(1.0mL) 및 10N NaOH 수 방울을 첨가한다. 생성되는 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하고 반응을 EtOAc 및 HCl(3N) 사이에 분배시켜 표제 생성물을 백색고체(0.200g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ6.60(2H, s), 7.15(2H, t), 7.35(2H, q), 7.82(2H, d), 7.87(1H, s)
단계 2: 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜
퀴놀린(4.0mL)중의 3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐) 티오펜-2-카복실산(0.280g)의 용액에 Cu 청동(0.300g)을 첨가한다. 질소하에 180℃에서 0.5시간후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 3N NCl로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색고체(0.180g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ6.60(2H,bs), 7.15(2H, t), 7.29(1H, d), 7.35(2H, q), 7.45(2H, d), 7.60(1H, d), 7.83(2H, d)
C16H12FNO2S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20
실측치: C, 57.62; H, 3.59; H, 4.15
[실시예 3]
3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-프로필)티오펜
1H NMR(CD3COCD3): δ1.40(6H,d), 3.25(1H,7중선), 6.58(2H,bs), 7.05(1H,s), 7.15(2H, t), 7.32(2H,dd), 7.46(2H, d), 7.80(2H, d)
C19H18FNO2S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.80; H, 4.80; N, 3.73
실측치: C, 60.59; H, 4.45; H, 3.60
[실시예 4]
3-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-사이클로헥실티오펜
1H NMR(CD3)2)CO): δ1.24-1.40(3H,m), 1.40-1.56(2H, m), 1.65-1.85(3H, m), 1.90-2.0(2H, m), 3.18(1H, m), 6.58(2H, bs), 7.05(1H, d), 7.37(1H, d), 7.58(2H, d), 7.97(2H, d)
[실시예 5]
5-(4-카복시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-카복실산
단계 1: 4-(2-(4-메틸티오페닐)-1-옥소-에틸)벤조산 메틸 에스테르
실온에서 1,2-디클로로에탄중의 메틸 4-포르밀벤조에이트(10.30g)에 TMS-CN(6.58mL) 및 ZnI2(2.00g)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간후, 용매를 진공에서 제거한다. -78℃에서, THF(22.0mL)중의 생성되는 TMS 시아노히드린(5.00g)에 THF(26.2mL)중의 0.87M LDA 용액을 적가한다. 0.5시간후, 4-(클로로메틸)티오아니솔의 THF 용액(10.0mL)을 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 그 다음, 온도를 -20℃로 서서히 올린 다음, 2시간 동안 5℃로 올리고 THF(50.0mL)중의 1M TBAF를 첨가한다. NH4OAc의 25% 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaSO4상에서 건조시키며, 진공 중에서 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색고체(7.00g)로서 수득한다.
단계2: 4-(1-옥소-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)벤조산 메틸 에스테르
MeOH(100mL)중의 4-(2-(4-메틸티오페닐)-1-옥소-에틸) 벤조산메틸 에스테르 7.10g에 0℃에서 H2O(20.0mL0중의 오존(21.0g)을 첨가한다. 실온에서 수시간후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 추출하고 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 50 내지 100% EtOAc)한후, 표제 생성물을 백색고체(3.20g)로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.10(3H,s), 3.95(3H,s), 4.65(2H,Sd), 7.60(2H, d), 7.96(2H, d), 8.20(4H, q)
단계3: 시스, 트랜스 4-(1-클로로-3-옥소-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-프로페닐)벤조산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄(15.0mL)중의 4-(1-옥소-2-((4-(메틸설포닐)페닐)에틸)벤조산(1.70g)의 용액에 3.3M 빌스마이어 시약(6.2mL) 및 DMAP(0.624g)을 첨가한다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 NH4OAc 및 EtOAc의 25% 수용액으로 추출한다. Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨 후, 표제 화합물을 오일로서 수득하고 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계4: 5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
4-(1-클로로-3-옥소-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-프로페닐) 벤조산 메틸 에스테르로부터 실시예1, 단계3에서와 같이 제조한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.13(3H,s), 3.85 및 3.92(6H, 2s), 7.50(2H, d), 7.55(2H, d), 7.90(2H, d), 7.92(1H, s), 7.92(2H, d)
단계 5: 5-(4-(카복시페닐)-4-(4-(메틸)설포닐)페닐)티오펜-2-카복실산
5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-4-(4-(메틸)설포닐)페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 실시예2, 단계1에서와 같이 제조한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.15(3H,s), 7.50(2H, d), 7.62(2H, d), 7.95(2H, d), 7.98(1H, s), 8.05(2H, d)
C19H14O6S2.0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.46; H, 3.51
실측치: C, 56.18; H, 3.51
[실시예 6]
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)페닐)티아졸
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐)에탄온
0℃에서 CH2Cl2-MeOH(272.0mL/27.0mL)용액 중의 실시예1, 단계1의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸티오)페닐)에탄온(17.9g)에 MPPM(28,0g)을 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 0℃에서, 추가의 MPPM(28.0g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 유지시킨다. 불용성물질을 여과하고, 이어서 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2-NaHCO2로 추출한다. 진공에서 증발시킨 후, 생성되는 고체를 에테르-헥산(1:1)으로 세척하며 여과하여 표제 화합물 16.8g을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.13(3H,s), 3.58(2H, s), 7.29(2H, t), 7.55(2H, d), 7.88(2H, d), 8.20(2H, dd)
단계 2: 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐)에탄온
CHCl3(1.0mL) 및 CCl4(1.0mL)를 함유하는 CH2Cl2중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄온(1.00g)에 브롬(0.614g)을 첨가한다. 1시간 동안 빛을 비춘후, 반응을 Na2S2O4로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하며, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에 그대로(1.10g) 사용한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.10(3H,s), 7.05(1H, s), 7.30(2H, t), 7.87(2H, d), 7.95(2H, d), 8.25(2H, dd)
단계 3: 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)페닐)티아졸
에탄올(15.0mL)중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄온(1.10g)에 티오아세트아미드(0.266g) 및 피리딘(0.300mL)을 첨가한다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 25% NH4OAc로 추출하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc, 이어서 헥산 중의 90% Et2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.320g)을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ2.72(3H,s), 3.15(3H, s), 7.09(2H, t), 7.52(2H, dd), 7.60(2H,d), 7.92(2H, d)
C17H14FNO2S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.78; H, 4.03; N, 4.03
실측치: C, 58.71; H, 4.17; H, 3.85
[실시예 7]
2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
단계1: 1-(4-플루오로페닐)-5-헥센-2-온
0℃로 냉각된 에테르 200mL중의 CdCl214.6g(80mmol)의 현탁액에 3-부텐-1-마그네슘 브로마이드 1.3M 용액 115mL를 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 에테르를 증류에 의해 제거한다. 벤젠 (500mL)을 도입하고, 이어서 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 17.5g(100mmol)의 용액을 도입한다. 1시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 200mL, 1N NHl 50mL로 급냉시키고 1:1헥산/EtOAc 200mL로 추출한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 4:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 15g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.40(2H,t), 2.53(2H,t), 3.63(2H, s), 4.90-4.98(2H, m), 5.67-5.78(1H,m), 6.98(2H, t), 7.13(2H, m)
단계 2: 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2-펜탄온
3:1 CH2Cl2/MeOH 200mL중의 1-(4-플루오로페닐)-5-헥센-2-온 14g의 용액을 -78℃로 냉각시키고 과량의 오존으로 처리한다. 생성되는 혼합물을 트리페닐포스핀 15g으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 3:1 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 케토알데히드 8g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.72(4H,s), 3.71(2H, s), 6.99(2H, t), 7.14(2H,m), 9.73(1H,s)
단계3: 2-(4-플루오로페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
MeOH 300mL중의 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2-펜탄온 8g의 용액을 NaOMe 2g으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, HOAc 5mL로 급냉시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사는 3:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 7g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.57(2H,m), 2.68(2H,m), 7.04(2H,J=8.8 Hz,t), 7.67(2H, J=8.8, 5.5Hz, dd), 7.77(1H,m)
단계 4: 1-(4-(메틸티오)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-사이클로펜텐-1-올
-78℃로 냉각된 Et2O 90mL중의 4-브로모티오아니솔 3.86g (19mmol)의 용액에 펜탄(38mmol)중의 t-BuLi의 1.7M 용액 22mL를 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, Et2O 10mL중의 2-(4-플루오로페닐)-2-사이클로펜텐-1-온 2.23g의 용액을 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 포화 NH4Cl 50mL로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc 100mL로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 4:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 3.4g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.12(1H,s), 2.34(2H,m), 2.44(3H, s), 2.45-2.52(1H, m), 2.565-2.65(1H, m) 6.37(1H, m), 6.84(2H,J=8.7 Hz,t), 7.17(2H, J=8.3, Hz, d), 7.24-7.33(4H,m)
단계 5: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
CH2Cl2150mL중의 PCC(4.5g, 20.9mmol) 및 무수 4Å 분자체 10g의 현탁액에 CH2Cl220mL중의 1-(4-(메틸티오)페닐)-2-(4-플루오로 페닐)-2-사이클로펜텐-10올 2.2g(7.3mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, Et2O 300mL로 희석한다. 여과 및 농축후, 잔사는 2:1 헥산/EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 생성물 1.5g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ2.45(3H, s), 2.68(2H,m), 3.00(2H,m), 7.02(2H, J=8.6 Hz, t), 7.11(2H, J=8.6 Hz, d), 7.15-7.23(4H, m)
[단계 6: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
10:1 CH2Cl2/MeOH 8mL중의 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸티오)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온 50mg(0.17mmol)의 용액에 MPPM 124mg(0.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1:1 헥산/EtOAc 10mL로 희석한다. 여과 및 농축후, 잔사를 2:1 EtOAc/헥산으로 용출하여 플래쉬 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 45mg을 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6): δ2.67(2H,m), 3.14(3H,s), 3.16(2H, m), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.63(2H, d), 7.93(2H, d)
[실시예 8]
4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-이소티아졸
아세톤 5mL중의 시스, 트랜스 3-클로로-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)프로펜알 338mg(1mmol)의 용액에 NH4SCN 230mg(3mmol)을 첨가한다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류 시킨 다음, 포화 NaHCO320mL로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc 100mL로 추출하고, NaSSO4상에서 건조시키며, 농축하고, 3:2 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 250mg을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ8.57(1H,s), 7.93(3H, d), 7.50(2H, d), 7.30(2H, t), 7.08(2H, t)
[실시예 9]
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
단계 1: 2-브로모-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄온
MeOH 700mL 및 CH2Cl23500mL중의 4-(메틸티온)아세토 페논 197g의 용액[참조: JACS, 1952, 74, P. 5475]에 30분에 걸쳐 MMPP 881g을 첨가한다. 실온에서 3시간후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 NaHCO3포화수용액 2L 및 염수 1L로 세척한다. 수성상을 CH2Cl22L로 추가로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 4-(메틸설포닐)아세토페논 240g을 백색고체로서 수득한다.
CHCl32.5L중의 4-(메틸설포닐)아세토페논 174g의 냉각 (-5℃)용액에 AlCl320mg 및, 이어서 CHCl3300mL 중의 Br240mL의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 물 1.5L로 처리하고, CHCl3를 분리시킨다. 수성층을 EtOAc 1L로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 50/50 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 2-브로모-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄온 210g을 백색고체로서 수득한다.
단계 2: 아세토니트릴(4mL)에 용해된 단계 1의 생성물(216mg)에 Et3N(0.26mL), 및 이어서 4-플루오로페닐아세트산(102mg)을 첨가한다. 실온에서 1.5시간후, DBU 0.33mL를 첨가한다. 반응 혼합물을 또다른 45분 동안 교반시킨 다음, 1N NCl 5mL로 처리한다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물 150mg을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ3.15(3H,s), 5.36(3H,s), 7.18(2H,J=8.9Hz,t), 7.46(2H, m), 7,7(2H, J=8.65 Hz, d), 7.97(2H,J=8.68, d)
[실시예 10]
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(2H)-푸라논
1H NMR(CD3COCD3): δ5.34(2H,s), 6.67(2H,bd), 7.18(2H,m), 7.46(2H, m), 7,61(2H, m), 7.90(2H, m)
융점 187-188℃(d).
[실시예 11]
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)푸란
단계 1: THF(5mL) 및 톨루엔(3mL)중의 실시예 10(0.2g)의 생성물을 사용하여 -78℃에서 DIBAL(0.72mL, 톨루엔 중의 1M)의 용액을 서서히 첨가한다. 15분 후, 용액을 또다른 15분동안 0℃까지 가온시킨다. 이 혼합물을 나트륨 칼륨 타르타레이트 및 EtOAc의 냉각된 수용액에 붓는다. 유기층을 캄포르 설폰산의 수개의 결정과 함께 0.5시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3): 3.1(3H, s), 7.02(2H,J=8.9.t), 7.18(2H, m), 7,4(2H, J=8.8 Hz, d), 7.58(1H, s), 7.68(1H, s), 7.85(2H, J=8.8, Hz, d)
[실시예 12]
5,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-(5H)-푸라논
단계 1: 메틸 2-트리메틸실릴옥시이소부티레이트
CH2Cl250mL중의 메틸-2-하이드록시 이소부티레이트 1.2mL(10.4mmol)의 용액에 이미다졸 1.2g(17.6mmol) 및 TMSCl 2.1mL(16.6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시키고 H2O 20mL로 급냉시킨다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하며, 9:1 헥산/EtOAc로 용출된 짧은 플러그(short plug)의 실리카겔을 통해 통과시킨다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.27g을 무색오일로서 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ0.08(9H, s), 1.38(6H, s), 3.67(3H, s)
단계 2: 2-트리메틸실릴옥시-4'-(메틸티오)이소부티로페논
THF 2.5mL중의 4-브로모티오아니솔의 204mg(1.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산중의 2.5M n-BuLi 용액 0.42mL로 처리한다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, THF 2mL중의 메틸-2-트리메틸실릴옥시이소부티레이트 380mg(2.0mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, NH4OAc 완충액으로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 잔사를 19:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 95mg을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ0.05(9H, s), 1.52(6H, s), 7.33(2H, d), 8.12(2H, d)
단계 3: 2-하이드록시-4'-(메틸티오)이소부티로페논
THF 2mL중의 2-트리메틸실릴옥시-4'-(메틸티오)이소 부티로페논 40mg(0.14mmol)의 용액에 THF중의 1M n-Bu4NF 0,2mL를 첨가한다. 생성되는 혼합물을 30분동안 교반시킨 다음, NH4OAc 완충액 10mL로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 잔사는 4:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 저제하여 표제 생성물 25mg을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ1.50(6H, s), 2.54(3H, s), 4.68(1H, s), 7.30(2H, d), 8.15(2H, d)
단계 4: 2-(4-플루오로페닐아세톡시)-4'-(메틸티오)이소부티로페논
CH2Cl21.7mL중의 2-하이드록시-4'-(메틸티오) 이소부티로페논 72mg(0.34mmol)의 용액에 피리딘 0.2mL 및 4-플루오로페닐 아세틸 클로라이드 140mg(0.81mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다으마, NH4OAc 완충액으로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 조생성물을 8:1 헥산/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 95mg을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ1.62(3H, s), 1.67(3H, s), 2.48(3H, s), 3.79(2H, s), 7.0-7.3(6H, s), 7.78(2H, d)
단계 5: 5,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐-4-(4-메틸티오페닐)-2-(5H) 푸라논
CH2Cl24mL 중의 2-(4-플루오로페닐아세톡시)-4'-(메틸티오)-이소부티로페논 95mg의 용액에 1,8-디아자비사이클로(5,4,0)운데크-7-엔 0.2mL를 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, NH4OAc 완충액으로 희석한다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 잔사를 20:1 톨루엔/EtOAc로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 75mg을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ1.58(6H, s), 2.50(3H, s), 7.03(2H, dd), 7.25-7.35(4H, m), 7.41(2H, dd)
단계 6: 5,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-(5H)-푸라논
CH2Cl21.8mL 및 MeOH 0.2mL 중의 5,5-디메틸-3-(4-플루 오로페닐)-4-(4-메틸티오페닐)-2-옥소-2H-디하이드로푸란 81mg의 용액에 MPPM 250mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3로 급냉시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축시킨다. 조생성물을 1:1 헥산/EtOAc로 용출하여 크래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물 73mg을 수득한다.
1H NMR(CD3COCD3): δ1.62(6H, s), 3.15(3H, s), 7.02(2H, dd), 7.40(2H, dd), 7.65(2H, d), 8.03(2H, d)
[실시예 13]
2-((4-아미노설포닐)페닐)-3-(4-플루오로페닐)테오펜
1H NMR(CD3COCD3): δ6.60(2H, bs), 7.12(2H, t), 7.25(1H, d), 7.35(2H, m), 7.45(2H, d), 7.65(1H, d), 7.85(2H, d)
C16H12FNO2S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20
실측치: C, 57.55; H, 3.79 H, 4.03
[실시예 14]
3-(4-(트리플루오로아세틸아미노설포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜
1H NMR(300MHz, CD3COCD3): δ7.15(2H, t), 7.30(3H, m), 7.45(2H, d), 7.65(1H, d), 7.95(2H, d)
[실시예 15]
3-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12F2O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15
실측치: C, 58.27; H, 3.50; S, 9.27
[실시예 16]
3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
실온에서 아세토니트릴(200mL)중의 3,4-디플루오로페닐 아세트산(ALDRICH CHIMICAL)(10g) 및 2-브로모-1-(4-(메틸 설포닐)페닐)에탄온(실시예 9, 단계1)(17.3g)의 용액에 트리에틸아민(20.2mL)를 서서히 첨가한다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 DBU 17.4mL로 처리한다. 0℃에서 2시간 후, 혼합물을 1N NCl 200mL로 처리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하며, N2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 75% EtOAc/헥산으로 용출하여 실리카겔 플러그(소결된 유리 깔대기)의 상부에 적용시키고, 용매를 증발시키며 에틸 아세테이트 중에서 스위싱(swishing)시킨 후, 표제 화합물 10g을 수득한다.
C17H12F2S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15
실측치: C, 58.02; H, 3.51; S, 9.35
[실시예 17]
3-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12F2S4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15
실측치: C, 58.18; H, 3.50; S, 9.44
[실시예 18]
3-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12F2S4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15
실측치: C, 58.89; H, 3.51; S, 9.11
[실시예 19]
3-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12F2S4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15
실측치: C, 58.27; H, 3.62; S, 9.32
[실시예 20]
3-(4-브로모페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H13BrO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.94; H, 3.33; S, 8.16
실측치: C, 51.76; H, 3.42; S, 8.21
[실시예 21]
3-(4-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93(2H, d), 7.49(2H, d), 7.49(2H, d), 7.35(4H, m), 5.16(2H, s), 3.06(3H, s)
[실시예 22]
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C18H16O5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.78; H, 4.68; S, 9.31
실측치: C, 62.75; H, 4.72; S, 9.39
[실시예 23]
3-(페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
25℃에서 아세토니트릴(630mL)중의 페닐아세트산(27.4g, 201mmol) 및 2-브로모-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄올(실시예 9. 단계 1)(60g, 216mmol, 1.075eg)의 용액에 트리에틸아민(30.8mL, 1.1g)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. DBU(60.1mL, 3eg)를 서서히 첨가한다. 빙욕에서 20분 동안 교반 시킨 후, 반응을 완결하고 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨다(색상이 암갈색에서 황색으로 변함). 그 다음, 얼음 및 물 2.4L를 첨가하고, 수분 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과하고 물로 세정한다(조습윤 생성물 64g이 생성됨). 고체를 디클로로메탄 750mL에 용해시키고(MgSO4상에서 건조시키고 여과함)실라카겔 300g을 첨가한다. 용매를 증발시켜 건조시키고(약간 끈적한 실리카겔 잔사를 10% EtOAc/CH2Cl2로 용출된 실리카겔 플러그(소결된 유리 깔대기)의 상부에 적용시키며, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 중에서 스위싱시킨 후, 표제화합물 36.6g(58%)를 수득한다.
C17H14O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.95; H, 4.49; S, 10.20
실측치: C, 64.63; H, 4.65; S, 10.44
[실시예 24]
3-(2-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H13CIO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.54; H, 3.76; S, 9.19
실측치: C, 58.59; H, 3.80; S, 9.37
[실시예 25]
3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H13BrFO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.75; H, 2.93
실측치: C, 49.75; H, 3.01
[실시예 26]
3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): δ7.95(2H, d), 7.85(1H, d), 7.63(2H, dd), 7.55(1H, dd), 7.45(1H, d), 5.50(2H, s), 3.15(3H, s)
[실시예 27]
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): δ8.0(2H, d), 7.70(2H, d), 7.50-7.30(3H, m), 5.35(2h, s), 3.15(3H, s)
[실시예 28]
3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)2-(5H)-푸라논
C17H12BrFO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.75; H, 2.93
실측치: C, 49.44; H, 2.98
[실시예 29]
3-(3-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H13CIO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.54; H, 3.76
실측치: C, 58.29; H, 3.76
[실시예 30]
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12ClFO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.67; H, 3.30
실측치: C, 55.67; H, 3.26
[실시예 31]
3-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12Cl2O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37
실측치: C, 52.89; H, 3.23; S, 8.58
[실시예 32]
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12Cl2O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37
실측치: C, 53.07; H, 3.32; S, 8.51
[실시예 33]
3-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐-2-(5H)-푸라논
C17H12Cl2O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37
실측치: C, 52.99; H, 3.22; S, 8.54
[실시예 34]
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): δ8.0(2H, d), 7.70(2H, d), 7.60(1H, d),7.25-7.40(2H, m), 5.35(2H, s), 3.15(3H, s)
[실시예 35]
3-(4-(트리플루오로메틸페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(CD3COCD3): δ8.0(2H, d), 7.82-7.93(4H, m), 7.75(2H, d),5.55(2H, s), 3.30(3H, s)
[실시예 36]
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C18H15FO5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.66; H, 4.17
실측치: C, 59.92; H, 4.37
[실시예 37]
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C18H15ClO5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.07; H, 3.99
실측치: C, 57.29; H, 4.15
[실시예 38]
3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C18H15BrO5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.08; H, 3.57
실측치: C, 51.38; H, 3.62
[실시예 39]
3-(2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H13FO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.44; H, 3.94
실측치: C, 61.13; H, 3.85
[실시예 40]
3-(4-메틸티오페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): δ8.0(2H, d), 7.70(2H, d), 7.35(1H, d),7.25(2H, d), 5.35(2H, s), 3.15(3H, s), 2.55(3H, s)
[실시예 41]
3-(3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, CDC13): d 7.93(2H, d), 7.49(2H, d), 7.35(1H, m),7.12(3H, m), 5.18(2H, s), 3.06(3H, s)
[실시예 42]
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): d 8.0(2H, d), 7.70(2H, d), 7.55-7.65(1H, m), 7.40(1H, d),7.30(1H, m), 5.60(2H, s), 3.15(3H, s)
[실시예 43]
3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C18H15BrO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.08; H, 3.71
실측치: C, 53.06; H, 3.83
[실시예 44]
3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12BrO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.65; H, 2.94
실측치: C, 49.76; H, 3.00
[실시예 45]
3-(3,4-디브로모페닐)-4-(4-(디메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
1H NMR(300MHz, 아세톤d6): δ 8.0(2H, d), 7.80(1H, d), 7.75(3H, m), 7.25(1H, d),5.35(2H, s), 3.15(sH, s)
[실시예 46]
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12ClFO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.67; H, 3.30
실측치: C, 55.45; H, 3.30
[실시예 47]
3-(4-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12BrFO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.66; H, 2.94; S, 7.80
실측치: C, 49.79; H, 3.01; S, 7.51
[실시예 48]
3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C17H12BrClO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.74; H, 2.83; S, 7.50
실측치: C, 47.92; H, 2.84; S; 7.42
[실시예 49]
3-(2-나프린)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C21H16O4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 69.22; H, 4.43
실측치: C, 69.22; H, 4.46
[실시예 50]
3-(7-퀴놀리닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
C20H15NO4S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.74; H, 4.14; N, 3.83
실측치: C, 65.34; H, 4.40; N, 3.80
M.S.(DCI. CH4) M+에 대한 계산치, 365
M++1에 대한 실측치, 366
[실시예 51]
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(2H)-푸라논
1H NMR(400MHz, CD3COCD3): δ 7.92(2H, dd), 7.64(3H, dm), 7.60(1H, dd), 7.32(1H, dd), 6.70(1H, bs), 5.38(2H, s)
[실시예 52]
3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(2H)-푸라논
1H NMR(400MHz, CD3COCD3): δ 7.92(2H, dd), 7.64(2H, dd), 7.30-7.45(2H, m), 7.22(1H, m), 6.68(2H, bs), 5.37(2H, s)
[실시예 53]
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(2H)-푸라논
C17H14CINO5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.76; H, 3.72; N, 3.69
실측치: C, 53.32; H, 3.84; N, 3.59
M.S.(DCI, CH4) M+에 대한 계산치, 379
M++1에 대한 실측치, 380
[실시예 54]
3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(2H)-푸라논
C17H14BrNO5S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.13; H, 3.33; N, 3.30
실측치: C, 48.26; H, 3.40; N, 3.28
M.S.(DCI. CH4) M+에 대한 계산치, 423
M++1에 대한 실측치, 424
[실시예 55]
3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
20ml 유리 앰풀에 질소 대기하에서 2-(4-메틸설포닐)페닐)페닐아세틸렌 1g, Rh4(CO)1220mg, Et3N 1.5g, THF10ml, 물 1ml를 첨가하고, 앰풀을 100ml 스테인레스 스틸 오토클레이브에 넣는다. 반응 시스템을 CO로 3회 플러슁하고 실온에서 초기 CO 압력이 100atm이 될때까지 충진시킨다. 반응은 100℃에서 5시간 동안 실시 한다. 용액을 벤젠 50ml로 희석하고, 염수, 1N NCl로 세척한다. 벤젠 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 2:1 EtOAc/헥산으로 용출된 실라카겔상에서 컬럼 크로마토 그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 및 이의 레지오이성체를 수득한다.
[실시예 56]
3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
단계 1: 2-트리메틸실릴옥시-4-(4-(메틸티오)페닐)-3,4-디하이드로푸란
-78℃로 냉각된 Et2O 90mL중의 4-브로모티오아니솔 3.86(19mmol)의 용액에 펜탄(38mmol)중의 t-BuLi 1.7M용액 22mL를 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, CuI 3.8g을 첨가하며, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 -40℃까지 가온시킨다. THF 10ml중의 2(5H)-푸라논 1.7g의 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반한 후, 새로 증류된 TMSCl 2ml를 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 Et3N 2ml 및 포화된 NaHCO350ml로 처리하고, 에테르 100ml로 추출한다. 에테르 층을 Na2SO4상에서 건조 시키고, 조 표제 화합물로 농축시켜 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2: 4-(4-(메틸티오)페닐)-2-(5H)-푸라논
아세토니트릴 100ml중의 Pd(OAc)24g의 용액에 실온에서 질소하에 단계 1로부터의 조생성물(5g)을 적가한다. 실온에서 10시간후, 혼합물을 감압하에 축합시키고 잔사를 2:1 헥산/EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: 3-요오드-4-(4-(메틸티오)페닐)-2-(5H)-푸라논
피리딘 30ml중의 단계2의 생성물 3g의 용액에 I28.7g을 첨가한다. 혼합물을 24시간동안 교반한 다음, 에테르 200ml로 희석하고, 5N HCl 100ml 및 5N Na2S2O350ml로 세척한다. 에테르 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 4: 3-(페닐)-4-(4-(메틸티오)페닐)-2-(5H)-푸라논
벤젠 100ml 및 2N NaOH 15ml 중의 단계 3의 생성물 4g, PhB(OH)23.7g, Ph3As 0.4g, PdCl2(PhCN)20.4g의 혼합물 6시간 동안 환류시킨다. 에테르(200ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3100ml를 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 4:1 헥산/EtOAc로 용출된 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 5: 3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
10:1 CH2Cl2/MeOH 80mL중의 단계4의 생성물 3g의 용액에 MPPM 5.5g을 첨가시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1:1 헥산/EtOAc 100mL로 희석시킨다. 여과 및 농축시킨후, 잔사를 2:1 EtOAc/헥산으로 용출하여 플래쉬 크로마토 그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득한다.

Claims (26)

  1. 하기 일반식(XXXIII)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서,
    R1은 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)2NHC(O)CF3,
    (d) S(O)(NH)CH3,
    (e) S(O)(NH)NH2및
    (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (a) C1-6알킬,
    (b) C3,C4,C5,C6및 C7, 사이클로알킬,
    (c) (1) 수소,
    (2) 할로,
    (3) C1-6알콕시
    (4) C1-6알킬티오
    (5) CN,
    (6) CF3,
    (7) C1-6알킬.
    (8) N3,
    (9) -CO2H,
    (10) -CO2-C1-4알킬,
    (11) -C(R5)(R6)-OH,
    (12) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및
    (13) -C1-6알킬 -CO2-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐 및
    (d) (1) 수소,
    (2) 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로,
    (3) C1-6알킬,
    (4) C1-6알콕시,
    (5) C1-6알킬티오,
    (6) CN,
    (7) CF3.
    (8) N3,
    (9) -C(R5)(R6)-OH 및
    (10) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 원자수 5의 모노사이클릭 방향족환이고, 당해 환은 S, 0 또는 N인 1개의 헤테로 원자를 갖고 1, 2, 또는 3개의 N원자를 추가로 갖거나 갖지 않으며; 또는 헤테로아릴은 원자수 6의 모노사이클릭 환이고, 당해 환은 N인 1개의 헤테로 원자를 갖고 1, 2, 또는 3개의 N원자를 추가로 갖거나 갖지 않는다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) C1-6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 3,4,5,6 또는 7의 포화된 모노사이클릭 탄소 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)NHCH3및
    (d) S(O)NHNH2로이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R2가 (1)수소,
    (2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹중에서 선택된 할로,
    (3) C1-3알콕시,
    (4) C1-3알킬티오,
    (5) CN 및
    (6) C1-3알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)NHCH3및
    (d) S(O)NHNH2로이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R2가 (1)수소,
    (2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹중에서 선택된 할로,
    (3) 메톡시 및
    (4) 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가, (a) 수소,
    (b) 플루오로 또는 클로로,
    (c) C1-3알콕시,
    (d) C1-6알킬티오,
    (e) CN,
    (f) CF3,
    (g) C1-3알킬,
    (h) -C(R5)(R6)-OH 및
    (i) -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된,
    (1) 푸라닐,
    (2) 디아지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐,
    (3) 이미다졸릴,
    (4) 이속사졸릴,
    (5) 이소티아졸릴,
    (6) 옥사디아졸릴,
    (7) 옥사졸릴,
    (8) 피라졸릴,
    (9) 피롤릴,
    (10) 티아디아졸릴,
    (11) 티아졸릴,
    (12) 티에닐,
    (13) 트리아졸릴 및
    (14) 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가, (1) 2-푸라닐,
    (2) 3-푸라닐,
    (3) 2-티에닐,
    (4) 3-티에닐,
    (5) 3- 이속사졸릴,
    (6) 4-이속사졸릴,
    (7) 5-이속사졸릴,
    (8) 3-이소티아졸릴,
    (9) 4-이소티아졸릴,
    (10) 5-이소티아졸릴,
    (11) 2-옥사졸릴,
    (12) 4-옥사졸릴,
    (13) 5-옥사졸릴,
    (14) 2-티아졸릴,
    (15) 4-티아졸릴,
    (16) 5-티아졸릴,
    (17) 1,2,3-티아디아졸-4-일,
    (18) 1,2,3-티아디아졸-5-일,
    (19) 1,2,4-티아디아졸-3-일,
    (20) 1,2,4-티아디아졸-5-일,
    (21) 1,3,4-티아디아졸-2-일,
    (22) 1,2,5-티아디아졸-3-일,
    (23) 1,2,3-옥사디아졸-4-일,
    (24) 1,2,3-옥사디아졸-5-일,
    (25) 1,2,4-옥사디아졸-3-일.
    (26) 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
    (27) 1,3,4-옥사디아졸-2-일.
    (28) 1,2,5-옥사디아졸-3-일,
    (29) 피라졸-4-일,
    (30) 피라졸-5-일,
    (31) 1,2,3-트리아졸-4-일,
    (32) 1,2,3-트리아졸-5-일,
    (33) 1,2,4-트리아졸-3-일,
    (34) 1,2,4-트리아졸-5-일,
    (35) 1,2-디아지닐,
    (36) 1,3-디아지닐,
    (37) 1,4-디아지닐,
    (38) 1,2,3,4-테트라진-5-일,
    (39) 1,2,4,5-테트라진-4-일,
    (40) 1,3,4,5-테트라진-2-일 및
    (41) 1,2,3,5-테트라진-4-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 일- 또는 이-치환된 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (1) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (2) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (3) 3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (4) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (5) 3-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (6) 3-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (7) 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (8) 3-(4-브로모페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (9) 3-(4-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (10) 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (11) 3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (12) 3-(2-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (13) 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (14) 3-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (15) 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (16) 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (17) 3-(3-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (18) 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (19) 3-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (20) 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (21) 3-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (22) 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (23) 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (24) 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (25) 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (26) 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (27) 3-(2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (28) 3-(4-메틸티오페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (29) 3-(3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (30) 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (31) 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (32) 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (33) 3-(3,4-디브로모페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (34) 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (35) 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 및
    (36) 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  7. 강염기의 존재하에 하기 일반식(A)의 화합물을 비수성 극성 용매 중에서 처리하여 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    상기 식에서,
    R1은 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)2NHC(O)CF3,
    (d) S(O)(NH)NH3
    (e) S(O)(NH)NH2및
    (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1)수소,
    (2) 할로,
    (3) C1-4알콕시,
    (4) C1-4알킬티오,
    (5) CN,
    (6) CF3,
    (7) C1-4알킬,
    (8) N3및
    (9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    R5와 R6로 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 4,5 또는 6의 포화된 탄소 환을 형성한다.
  8. 제7항에 있어서,
    (a) 염기의 존재하에 하기 일반식(XXXII)의 화합물을 비수성 극성 용매 중에서 하기 일반식(B)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(A)의 화합물을 생성시키고,
    (b) 상기 일반식(A)의 화합물을 비수성 극성 용매 중에서 강염기로 처리하여 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는 방법.
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제7항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서,
    (a1) 하기 일반식(XXXII')의 화합물을 유기 용매 중에서 보롬 시약과 반응시켜 하기 일반식(XXX II)의 화합물을 수득하고,
    (a2) 염기의 존재하에 상기 일반식(XXXII)의 화합물을 비수성 극성 용매중에서 일반식(B)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(A)의 화합물을 생성시키며,
    (a3) 상기 일반식(A)의 화합물을 비수성 극성 용매 중에서 강염기로 처리하여 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는 방법.
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제7항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)NHCH3및
    (d) S(O)NHNH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2가 (1)수소,
    (2) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로,
    (3) 메톡시 및
    (4) 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐인 방법.
  11. 하기 일반식(A)의 화합물.
    상기 식에서,
    R1은 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)2NHC(O)CF3,
    (d) S(O)(NH)CH3,
    (e) S(O)(NH)NH2및
    (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1)수소,
    (2) 할로,
    (3) C1-4알콕시,
    (4) C1-4알킬티오,
    (5) CN,
    (6) CF3,
    (7) C1-4알킬,
    (8) N3및
    (9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되며; R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 4,5 또는 6의 포화된 탄소 환을 형성한다.
  12. (b1) 하기 일반식(XLVIII)의 아세틸렌 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물과 반응시켜 하기 일반식(XXXIII) 및 (XXXV)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1은 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)2NHC(O)CF3,
    (d) S(O)(NH)CH3,
    (e) S(O)(NH)NH2및
    (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 (1)수소,
    (2) 할로,
    (3) C1-4알콕시,
    (4) C1-4알킬티오,
    (5) CN,
    (6) CF3,
    (7) C1-4알킬,
    (8) N3및
    (9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 4, 5 또는 6의 포화된 탄소 환을 형성한다.
  13. (c1) 하기 일반식(LIII)의 화합물을 수성 용매 중에서 적합한 촉매의 존재하에 일반식(C)의 시약과 반응시켜 일반식(LV)의 화합물을 수득하고,
    (c2) 상기 일반식(LV)의 화합물을 산화시켜 하기 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 일반식(XXXIII)의 화합물의 제조방법.
    (HO)2BR2(C)
    상기 식에서,
    R1은 S(O)2CH3이고;
    R2는 (1)수소,
    (2) 할로,
    (3) C1-4알콕시,
    (4) C1-4알킬티오,
    (5) CN,
    (6) CF3,
    (7) C1-4알킬,
    (8) N3및
    (9) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) 메틸 또는 에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,
    R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 원자수 4,5 또는 6의 포화된 탄소환을 형성한다.
  14. 제7항 내지 제10항, 제12항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(XXXIII)의 화합물이 (a) 3-(3,4-디플루오로페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐-2-(5H)-푸라논 또는 (b) 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논인 방법.
  15. 무독성의 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비스테로이드성 소염제를 사용한 치료에 민감한 염증 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제3항에 있어서,
    R1이 (a) S(O)2CH3및
    (b) S(O)2NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R2가 (1) 수소 및
    (2)플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물.
  17. 제5항에 있어서,
    헤테로아릴이 (1) 3-이속사졸릴,
    (2) 4-이속사졸릴,
    (3) 5-이속사졸릴,
    (4) 3-이소티아졸릴,
    (5) 4- 이소티아졸릴,
    (6) 5-이소티아졸릴,
    (7) 2-옥사졸릴,
    (8) 4-옥사졸릴,
    (9) 5-옥사졸릴,
    (10) 2-티아졸릴,
    (11) 4-티아졸릴,
    (12) 5-티아졸릴,
    (13) 1,2,3-티아디아졸-4-일,
    (14) 1,2,3,-티아디아졸-5-일,
    (15) 1,2,4-티아디아졸-3-일,
    (16) 1,2,4-티아디아졸-5-일,
    (17) 1,3,4-티아디아졸-2-일,
    (18) 1,2,5-티아디아졸-3-일,
    (19) 1,2,3-옥사디아졸-4-일,
    (20) 1,2,3-옥사디아졸-5-일,
    (21) 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
    (22) 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
    (23) 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    (24) 1,2,5-옥사디아졸-3-일.
    (25) 1,2-디아지닐,
    (26) 1,3-디아지닐 및
    (27) 1,4-디아지닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    헤테로아릴이, (1) 수소
    (2) 플루오로 또는 클로로,
    (3) C1-3알콕시,
    (4) C1-3알킬티오,
    (5) CN,
    (6) C1-3알킬 및
    (7) -C(R5)(R6)-OH로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된,
    (1) 3-이소티아졸릴,
    (2) 4-이소티아졸릴
    (3) 5-이소티아졸릴,
    (4) 2-옥사졸릴,
    (5) 4-티아졸릴,
    (6) 5-옥사졸릴,
    (7) 2-티아졸릴,
    (8) 4-티아졸릴,
    (9) 5-티아졸릴,
    (10) 1,2-디아지닐,
    (11) 1,3-디아지닐 및
    (12) 1,4-디아지닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R5및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R1이 (a) S(O)2CH3,
    (b) S(O)2NH2,
    (c) S(O)NHCH3및
    (d) S(O)(NHNH)2로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    헤테로아릴이 (1) 수소,
    (2) 플루오로 또는 클로로,
    (3) 메톡시,
    (4) 메틸티오,
    (5) CF3및
    (6) 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된,
    (1) 3-이소티아졸릴,
    (2) 4-이소티아졸릴,
    (3) 5-이소티아졸릴,
    (4) 2-옥사졸릴,
    (5) 4-옥사졸릴,
    (6) 5-옥사졸릴,
    (7) 2-티아졸릴,
    (8) 4-티아졸릴,
    (9) 5-티아졸릴,
    (10) 1,2-디아지닐,
    (11) 1,3-디아지닐 및
    (12) 1,4-디아지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    (1) 3-(3-플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (2) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (3) 3-(3,4-트리클로로페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (4) 3-페닐-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    (1) 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (2) 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논,
    (3) 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 및
    (4) 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-(4-(아미노설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  23. 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논인 화합물.
  24. 무독성의 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사이클로옥시게나제-1(COX-1)보다는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 선택적으로 억제시키는 활성제에 의해 유리하게 치료되는 사이클로 옥시게나제 매개된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 무독성의 치료학적 유효량의 제48항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 비스테로이드성 소염제를 사용한 치료에 민감한 염증질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 무독성의 치료학적 유효량의 제23항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사이클로옥시게나제-1(COX-1)보다는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 선택적으로 억제시키는 활성제에 의해 유리하게 치료되는 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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