BG63161B1 - Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 - Google Patents

Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 Download PDF

Info

Publication number
BG63161B1
BG63161B1 BG100247A BG10024795A BG63161B1 BG 63161 B1 BG63161 B1 BG 63161B1 BG 100247 A BG100247 A BG 100247A BG 10024795 A BG10024795 A BG 10024795A BG 63161 B1 BG63161 B1 BG 63161B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
furanone
methylsulfonyl
compound
formula
Prior art date
Application number
BG100247A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100247A (bg
Inventor
Yves Ducharme
Jaques Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63161(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie filed Critical Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie
Publication of BG100247A publication Critical patent/BG100247A/bg
Publication of BG63161B1 publication Critical patent/BG63161B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение при лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2. Изобретението се отнася и до някои фармацевтични препарати, съдържащи съединения с формула.

Description

(54) ФЕНИЛХЕТЕРОЦИКЛЕНИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА-2
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до съединения и до фармацевтични състави, които ги съдържат, за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа, и до методи за лечение с тях.
Предшестващо състояние на техниката
Нестероидните противовъзпалителни лекарствени средства имат противовъзпалителна, аналгетична и антипиретична активност и подтискат хормониндуцираните маточни контракции, както и определени типове злокачествен растеж, главно чрез инхибиране на простагландин G/Н-синтетаза, известна още като циклооксигеназа. До неотдавна беше охарактеризирана само една форма на циклооксигеназа, отговаряща на циклооксигеназа-1, или на конститутивния ензим, първоначално идентифициран в говежди семинални везикули. Наскоро е клониран генът на втора индуцирана форма на циклооксигеназата (циклооксигеназа-2), секвениран и охарактеризиран от пиле, мишка и човек. Този ензим е различен от циклооксигеназа-1, която също е клонирана.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2, с формула
в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С1-6 алкокси, Сь6 алкилтио, CF3, С1ч алкил.
За целите на изобретението С|6 алкил включва метил, етил, пропил, 2-пропил, втор.пропил, трет.-пропил, бутил, пентил, хексил, 1,1-диметилетил и подобни. См алкокси включ5 ва метокси, етокси, пропокси, изопропокси и подобни. C14j алкилтио включва метилтио, пропилтио, изопропилтио и подобни групи.
Примери за съединения съгласно изобретението са:
3- (4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-флуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсул15 фонил)фенил]-2-(5Н)-фуранон,
3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2,6-дофлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-бромофенил) -4- [4- (метилсулфо25 нил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н)-фуранон,
3- (4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3-(фенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]2-(5Н)-фуранон,
3- (2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метил35 сулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2-бромо-4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-хлоро-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (З-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метил45 сулфонил)-фенил]-2-(5Н)-фуранон,
3- (2,4-дихлорофенил) -4- ]4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3-(2,6-дихлорофенил)-4-[4-(метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (З-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метил сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-трифпуорометилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (З-флуоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (З-хлоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-метилтиофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (2-хлоро-6-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (З-бромо-4-метилфенил) -4- [4- (метил сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-бромо-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3,4-дибромофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,
3- (4-хлоро-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-бромо-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (4-бромо-2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (аминосулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,
Изобретението се илюстрира със съединенията:
3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон и 3- (фенил) -4[4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон.
Някои от описаните съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това могат да се получат като диастереоизомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва тези възможни диастереоизомери.
Някои от описаните съединения съдържат олефинни двойни връзки и ако не е конкретизирано друго, се има предвид, че включват както е, така и Z геометрични изомери.
Във второ приложение изобретението обхваща фармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, обхващащи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количест во от съединение с формула XXXIII, както е описано по-горе.
В рамките на това приложение изобретението обхваща фармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназа-2 и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2, включващи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, както е описано по-горе.
В трето приложение изобретението обхваща метод за потискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, успешно лекувани с активен агент, който селективно потиска СОХ-2 (циклооксигеназа-2) с предпочитание пред СОХ-1 (циклооксигеназа-1), както е описано, което включва прилагане върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, както е описано.
За целите на описанието за дадено съединение се казва, че потиска специфично СОХ-2 с предпочитание пред СОХ-1, ако отношението на неговата 1С50-концентрация за потискане на СОХ-1 към 1С50-концентрацията за потискане на СОХ-2 е 100 или повече от 100.
Фармацевтичните препарати, обект на изобретението, съдържат като активна съставка съединение с формула XXXIII или фармацевтично приемлива негова сол и могат да съдържат също фармацевтично приемлив носител, по избор и други лечебни съставки. Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася за соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази, които включват неорганични и органични бази. Солите, получени от неорганични бази, включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, феро-, фери-, литиеви, магнезиеви, манганиеви соли, манганови, калиеви, натриеви, цинкови и други подобни. Предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калциевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични бази, включват соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включващи природни заместени амини, циклични амини и базични йонообменни смоли, като аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-морфолин, N-етил пиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.
В методите за лечение, които следват подолу, в данните за съединенията с формула ХХХШ се включват също и фармацевтично приемливите соли.
Съединението с формула XXXIII е приложимо за успокояване на болка, треска и възпаление при различни състояния, включително ревматична треска, симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки във врата и кръста, дисменорея, главоболие, зъбобол, навяхвания и разтягания, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративни болести на ставите (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит, бурзит, изгаряния, наранявания, състояния след хирургични и стоматологични процедури. Освен това такова съединение може да потисне неопластични клетъчни трансформации и растежа на туморни метастази и, следователно, може да се използва за лечение на рак. Съединенията с формула XXXIII могат също да бъдат прилагани за лечение на деменция, включваща пресенилна и сенилна деменция и по-конкретно деменция, свързана с болестта на Алцхаймер (т.е. деменция на Алцхаймер).
Съединенията с формула XXXIII простаноидно индуцираната контракция на гладката мускулатура чрез предотвратяване синтезата на простаноиди (простагландини), предизвикващи контракции, и поради това могат да се използват за лечение на дисменорея, преждевременно раждане и астма.
Поради тяхната висока СОХ-2 активност и/или тяхната селективност към СОХ-2 в сравнение с СОХ-1, дефинирано по-горе, съединенията с формула XXXIII могат да се окажат полезни като алтернатива на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лечебни средства (NSAID’S), по-специално, където такива нестероидни противовъзпалителни средства са противопоказни, както е при пациенти със стомашна язва, гастрит, ограничени ентерити, улцеративен колит, дивертикулит или с анамнеза за повтарящи се гастроинтестинални лезии; гастроинтестинални кървения, смущения в кръвосъсирването, включващи анемия като хипопротромбинемия, хемофилия или други проблеми, свързани с кръвотечения (включително такива, свързани с намалени или нарушени функции на тромбоцитите); бъбречни болести (напр. нарушени ренални функции); пациенти в предоперативна подготовка или при вземане на антикоагуланти; и пациенти, податливи на астма при приемане на нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Съединенията с формула XXXIII могат да се използват като частични или пълни заместители на традиционните NSAID’S в препарати, където те се прилагат едновременно с други агенти или съставки. По такъв начин в следващи насоки изобретението обхваща фармацевтични препарати за лечение на СОХ-2 обусловени болести, както е дефинирано погоре, като препаратите включват нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението с формула XXXIII, дефинирано погоре, и една или повече съставки като друг болкоуспокояващ агент, включващ ацетоминофен или фенацетин; потенциращ агент като кофеин; Н2-антагонист, алуминиев или магнезиев хидроксид; симетикон, противохиперемичен агент, включващ фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, епинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилхекседрин или леводезоксиефедрин; противокашличен агент, включващ кодеин, хидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; антихистамин. Изобретението обхваща и метод за лечение на обусловени от циклооксигеназата болести, който включва въвеждане в пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично, терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, по избор съвместно с една или повече от изброените по-горе съставки.
Съединенията, предмет на изобретението, са инхибитори на циклооксигеназа-2 и поради това са подходящи за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа-2, изброени по-горе. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да потискат селективно циклооксигеназа-2 в сравнение с циклооксигеназа-1. Съответно, в един от тестовете, способността на съединенията, предмет на изобретението, да лекуват болестите, обусловени от циклооксигеназата, може да бъде демонстрирана чрез измерване на количеството простаглан дин Е2 (PGE2), синтезиран в присъствието на арахидонова киселина, циклооксигеназа-1 или циклооксигеназа-2 и съединение с формула XXXIII. Стойностите IC50 представляват концентрацията на инхибитора, необходима да намали синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Илюстрация на това са съединенията от примерите, които са над 100 пъти по-ефективни за потискане на СОХ-2, отколкото за потискане на СОХ-1. В допълнение, при всичките съединения ICJ0 за СОХ-2 е от 1 пМ до 1 μΜ. За сравнение, ибупрофен има 1С50 за СОХ-2 1 μΜ, а индометацинът има ICJ0 за СОХ-2 приблизително 100 пМ. За лечение на всички заболявания, обусловени от циклооксигеназата, съединенията с формула XXXIII могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалационен спрей или ректално в лекарствени форми, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки, усилващи действието, и вехикули. Използванията термин “парентерално” включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални инжекционни или инфузионни техники. В допълнение към третирането на топлокръвни животни като мишки, плъхове, коне, говеда, овце, кучета, котки и т.н., съединението, предмет на изобретението, е ефективно и за лечение на хора.
Както е посочено по-горе, фармацевтични препарати за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа-2, могат по избор да включват една или няколко от изброените погоре съставки.
Фармацевтичните препарати, съдържащи активна съставка, могат да бъдат във форма, подходяща за орално приложение, като таблетки, пилюли, дражета, водни или маслени суспензии, пудри или гранули, емулсии, твърди или меки капсули, сиропи или елексири. Препаратите, предназначени за орална употреба, могат да бъдат приготвени съгласно всеки от известните, професионално издържани методи за производство на фармацевтични препарати и такива препарати могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата на подслаждащите средства, вкусови и ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с цел да се получат фармацевтично привлекателни и приятни на вкус препарати. Таблетките съдържат активната съставка в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексци пиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Ексципиентите могат да бъдат инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или разграждащи се агенти, например царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи агенти, например, нишесте, желатин или арабска гума; и омасляващи агенти като магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или пък могат да бъдат с покритие съгласно възприетите технологии с цел да се забави разграждането и абсорбцията им в стомашно-чревния тракт и по този начин да се постигне по-продължителен ефект. Например, като материал за удължаване времето на действие може да се използва глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетките могат да бъдат покрити също и по технология, описана в US №№ 4 256 108, 4 166 452 и 4 265 874, за да се получат таблетки с осмотично регулирано отделяне на лечебната съставка.
Препаратите за орално приложение могат да бъдат също във формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен твърд носител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активните съставки са смесени с вода или са в маслена среда, например фъстъчено масло, течен парафин или маслиново масло.
Водните суспензии съдържат активния материал в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни суспензии. Такива ексципиенти са суспендиращи агенти, например, натриева карбоксиметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагакантова или арабска гума; диспергиращи или овлажняващи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини, например, полиоксиетиленстеарат, или кондензационни продукти на етиленоксид с дьлговерижни алифатни алкохоли, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например, полиетилен сор битан моноолеат. Водните суспензии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил- или η-пропил, р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизиращи агенти и един или по- 5 вече подсладители като захароза, захарин или аспартам.
Маслените суспензии могат да бъдат приготвени чрез суспендиране на активната съставка в растително масло, например фъстъче- 10 но масло, маслинено масло или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат агенти за сгъстяване, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. За да се получи приятен на 15 вкус и мирис препарат за орално приложение, могат да бъдат прибавени подслаждащи агенти като тези, посочени по-горе, и ароматизиращи агенти. Препаратите могат да бъдат консервирани чрез прибавяне на антиоксидант 20 като аскорбинова киселина.
Пудри и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия след прибавяне на вода, съдържат активната съставка в смес с деспергиращ или овлажняващ агент, суспен- 25 диращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти са дадени погоре. Допълнителни ексципиенти, например подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи 30 агенти, също могат да присъстват.
Фармацевтичните препарати на изобретението могат да бъдат и във форма на водномаслена емулсия. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено или 35 фъстъчено масло, или минерално масло, например течен парафин, или пък смес от тях. Подходящи емулгиращи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин и естери или частични естери, получени от мас- 40 тни киселини и хекситолови анхидриди, например, сорбитан моноолеат, както и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид, например полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също така 45 да съдържат подсладители и ароматизиращи агенти.
Сиропи и еликсири могат да бъдат приготвени с подсладители, например глицерол, пропиленгликол, сорбитол или захароза. Та- 50 кива препарати могат също да съдържат омекотител, консервант, ароматизиращи агенти и оцветители. Фармацевтичните препарати могат да бъдат във формата на стерилна, подходяща за инжектиране водна или маслена суспензия. Тази суспензия може да се приготви съгласно известните технологии, като се използват споменатите по-горе подходящи диспергиращи или овлажняващи и суспендиращи агенти. Стерилният, подходящ за инжектиране препарат, може да бъде също стерилна инжекционна форма или суспензия в нетоксичен, приемлив за парентерално приложение разредител или разтворител, например разтвор в 1,3бутандиол. Между приемливите вехикули и разтворители, които могат да се използват, са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това стерилни стабилни масла конвенционално се прилагат като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да се използва всяко фиксирано недразнещо масло, включително синтетични монои диглицериди. Освен това за изготвянето на инжекционни форми намират приложение някои мастни киселини като олеинова киселина. .
Съединенията с формула XXXIII могат също да бъдат приложени във формата на cj£ позитории за ректално приложение на лече(^ ното средство. Тези препарати могат да бъд^д.. приготвени чрез смесване на лекарството с пс^ ходящ недразнещ ексципиент, който е с твъ^,. да консистенция при обикновени температу^ но е течен при ректална температура и поради това се разтопява в ректума, освобождавайки лечебното средство. Такива материали са какаовото масло и полиетиленгликолите.
За локално приложение се използват кремове, мехлеми, желета, разтвори или суспензии и т.н., съдържащи съединение с формула XXXIII (за целите на това приложение локалната апликация може да включи жабурене на устата и гаргара).
За третиране на посочените по-горе състояния и процеси, подходящите дозировки са от порядъка на около 0,01 mg до около 140 mg/kg телесно тегло ежедневно,алтернативно, около 0,5 mg до около 7 g дневно за възрастни пациенти. Например, възпаление може да бъде ефективно третирано чрез приложение на около 0,01 до 50 mg/kg телесно тегло от съединението дневно, алтернативно, около 0,5 до около 3,5 g на пациент дневно, като предпочитаните дози са от 2,5 до 1 g дневно.
Количеството на активната съставка, коя6 то може да се комбинира с носителя, за да се получи формата на единичната доза, варира в зависимост от лекувания пациент и конкретния начин на приложение. Например, препарат, предназначен за орално приложение при хора, може да съдържа от 0,5 mg до 5 g от активния агент, комбиниран с подходящо количество от носителя, което може да варира от 5 до 95% от общото количество на препарата. Формите на единичната доза съдържат обикновено от 1 mg до 500 mg активна съставка, типично 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg и 1000 mg.
Разбира се, специфичното ниво на дозата при всеки конкретен пациент зависи от лични фактори, включващи възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, начин на хранене, продължителност на приложение, начин на приложение, скорост на екскрецията, комбиниране с други лекарства, както и от тежестта на конкретното заболяване, което е подложено на лечение.
Методи на синтеза
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени съгласно следните методи.
Метод А β-хлорвинилалдехид III може да се получи от кетон II и реагента на Вилсмайер (DMF-POCl3), като се използва общият метод, описан от Weissenfels (Z.Chem. 1966, 6, 471). Тиофеновото съединение IV се получава от III, като се използва общият метод, описан от Weissenfels (Z.Chem. 1973, 13, 57). Тиоловото съединение V може да се получи след окисляване на съединение IV (Ra=-Sme) с еквивалент на т-СРВА, след което полученият 5 сулфоксид се третира с TFAA при нагряване с обратен хладник. Сулфонамидната група (VI) след това може да бъде получена чрез метода на Kharash (J.Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240). Хидролизата на съединение VI и декарбокси10 лирането с Cu-бронз в хинолин дава съединение VII. Съединение VII (R4=H) може да бъде третирано с халогениращ агент, например бром в оцетна киселина, за да може да се получи 5бромтиофен (VII, R^Br). Когато се желае да 15 има нитрилна група на С-5, това може да бъде постигнато от VI чрез амидиране, като се използва методологията на Weinreb (Tetrahedron Letters, 1977, 4171), последвана от дехидратиране чрез TFAA. Групата CF3 може да бъде въве20 дена на пето място (С-5) на съединение VII чрез метода на Girard (J.Org. Chem.1983,48, 3220).
Въвеждането на алкилна група на С-5 може да се постигне чрез реакцията на FriedelCrafts върху VII (RM-I) и ацилхлорид, С1-С0алкил от началния ред и катализатор като TiCl4 с последваща редукция. При RMde това може да се постигне от естера (RMZOjMe) чрез DIBAL-Н-редукция, последвана от деоксигенериране, като се използва методът на Lau 30 (J.Org. Chem. 1986, 51, 3038). Третични алкохоли (R=-C(CH3)2OH могат да се получат от VI и MeMgBr. Тези третични алкохоли могат също да бъдат деоксигенирани, като се използва методът на Lau. По подобен начин тиофен 35 IX може да се получи от кетон VIII.
МЕТОД А
IV (R4=-CO2Me)
Ra=SOzMe
МЕТОА А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
R2«PhCO2H
[R4]* r4= Br
VII R4 «С,-С6алкил
R4 =CF3
VI
1. амиаиране
- \
2. TFAA
R4=CN
MeMgBr VI --------VI (R4 = -C(CH3)2OH)
Метод B.
Кетон X може да се превърне в тиофе- 45 новото съединение XI, като се използват общите методи, описани в Метод А. Тиофен XII може да се получи чрез присъединяване на метал към XI с n-BuLi, прекъсване на реакцията с метилфосфониев двухлорид и прибавяне на вода или амоняк (X’ = ОН или NH2). По подобен начин другият позиционен изомер XIV може да бъде получен от кетон XIII.
МЕТОД В
2. Me(CI)2PO
3. Η20μλμΝΗ3
1.n-BuU
□Н или ΝΗ=
Метод С.
Бромирането на кетон II дава а-бромкетон XV, който след това се превръща в тиазол метод с
XVI след третиране с тиоамид. По подобен начин кетон VIII може да бъде превърнат в тиазол XVII.
VIII ——
Метод D.
Кетон XV може да бъде превърнат в имидазоловото съединение XV222 след третиране с
МЕТОД D формамид, като се използва методът на Brederick et al., Chem Ber.1953, p.88.
Метод E.
Пироловото съединение XX може да се получи от дикетона XIX, като се използват общите методи на Friedman et al, J. Org. Chem. 1965, 30, p.854, Dimroth et al., Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al, Ann. 1961, 634, 102.
Свободната NH-група на пирола може да бъде ацилирана с С1-СО-нисш алкил в присъс15 твие на база, например Et3N. Могат да бъдат получени също и алкилирани продукти чрез използване на алкилхалиди като реагенти с база като NaH.
.хЛ“ ГА MeO'X^N''~zMeO
XIX NaH/DMF O’C до стайна теиператара
180° С
МЕТОД Е
Метод F.
Съединенията от типа XXV могат да бъдат получени от лесно достъпните 4-заместени фенилацетилхлориди ХХ1а. Реакцията на ди(3бутенил) кадмий с 4-заместен фенилацетилхлорид дава кетон XXI. Озонолиза на XXI дава кетоалдехида XXIb, който циклизира чрез основа и дава циклопентенон XXII. Прибавяне на арилмагнезиев бромид или ариллитий към XXII дава алилов алкохол XXIV. Окисляване на XXIV с пиридинхлорхромат дава желания 2,3-дизаместен циклопентенон XXV. За получаване на съединение XXV (R'=SO2Me)ce използва 4-метилтиофениллитий с последващо окисление посредством магнезиева сол на монопероксифталовата киселина (ММРР) или на m-хлорпероксибензоената киселина (тСРВА),за да се въведе в XXV желаната метилсулфонилова група.
МЕТОД F
XXla
Μ
XXIII /X/
Метод G
Метод G следва същия ход, както метод F, с изключение на това, че като изходен материал се използва R'-съдържащ кисел хло рид. R2 се въвежда в по-късен стадий чрез ре акция на присъединяване на карбонилна гру· па, последвана от РРС-окисление.
METOA S
Метод Η.
4,5-дизаместените изотиазоли и изотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиди могат да бъдат получени чрез общия метод, описан от В. Schulze et al, Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 1059. Алдехид III (Ra =SO2Me) или XXXVII се третиΜΕΤΟΑ Η ра с излишък на NH4SCN в ацетон при нагряване с обратен хладник, за да се получат съответните 4,5-дизаместени изотиазоли XXX и XXVIII, чието окисляване с водороден прекис дава XXXI и XXIX.
MeO2S
VIII (Ra = SO2Me)
XXVII
NH<SCN
H2O2, AcOH
XXVIII
ο
XXIX
III (Ra » SO2Me) nh4scn
XXX
H2O2, AcOH
O--S.-NH O
Метод 1
Подходящо заместен арилбромметилкетон се подлага на реакция с подходящо заместена арилоцетна киселина в разтворител ка то ацетонитрил в присъствие на база, например триетиламин, и след това се третира с 1,8диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU), за да се получи или лактон XXXIII или XXXV.
XXXI
МЕТОД I R1
R1 . Ιίι
А r2/xco2h L
I □снова
θ'
XXXII XXXIII
0 R1
A iii
У □снова r2Jy°
ΗΟ2υ Vo
XXXIV XXXV
Ra е моно- или дизаместян *енил или моно-или дизамвстен нетвроарил
Метод J
Всеки един от лактоните XXXIII и XXXV в разтворител като THF се подлага на реак ция с редуциращ агент като диизобутилалуминиев хидрид или литиев борхидрид при -78°С, за да се получи фуран XXXVI.
МЕТОД J R1
XXXIII 1. DIBAL-H iii
ИАИ .
XXXV 2; H+ . V0 XXXVI
Метод К
Получаването на лактами XXXVII и XXXIX може да се постигне чрез същата ре акция, както е описано в Метод I, с изключение на това, че се използва подходящ амид XXXVIII.
МЕТОД К
Rg^CONHR3
Основа
R1
XXXVII
R1
R1 η R2XxBr ό
Основа
^CONHR3 Vnr3
XXXVIII XXXIX
Метод L:
Метил-2-хидроксиизобутират се силилира с TMSC1, за да се получи TMS-етерът XLI, който се третира с 4-метилтиофениллитий, за да се получи кетон XLII. Десилиране, послед вано от ацилиране, дава кетоестера XLIV, който може да бъде циклизиран до лактен XLV чрез основна катализа. Окисляването на XLV с ММРР или тСРВАдава желания продукт XLVI.
МЕТОД L SMe A
OH TMSCI OTMS O 7>0Ме
0 имидазол
XL XLI
OTMS^x Γθ N-B1I4NF OH
T X /yV
0 0
XUI XLIII
Пиридмн , DMAP
XLIII
Алтернативен метод за получаване на хидроксикетона XLIII представлява окисляването на известния от литературата (J.Org.Chem. 1991 56, 5955-8; Sulfur Lett. 1991, 123-3) кетон XLVII. Смес от XLVII, водоразтворима основа, например NaOH, органични разтворители
Метод N-:
като въглероден тетрахлорид/толуен и катализатор на фазовия трансфер като ALIQUAT 336 се разбърква на въздух при стайна температура, за да се получи XLIII. Съединение XLIII е описано също BUS4 321 118ив Org. Coat. 1986, 6,175-95.
катализатор
XLVIII разтворител
Метод N
При провеждане на реакция на ацетиленовото производно XLVIII с въглероден окис и вода в присъствие на подходящ катализатор се получава смес от съединението XXXIII и неговия изомер XXXV. Изомерите могат да бъ дат разделени чрез стандартни процедури като хроматография и кристализация. Примери за подходящи катализатори и условия са PdCl2 във воден НС1 и EtOH, загрети до 50-150°С и налягане 50-150 атмосфери, или Rh/CO) |2 (или Rh6(CO)16) във воден THF (или ацетон, аце тонитрил, бензол, толуол, EtOH, МеОН), съдържащ триалкиламин, при 50-150°С и налягане 20-300 атмосфери. Виж Takahashi et al.,
Organomettallics 1991, 10, 24-93-24-98; и Tsuji et al., J.Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-1292.
LV
.S(O)2Me
AU R»aAk«A,apnA
0^
0 R
LVI
1,4-Присъединяването към XLIX на 4метилтиофенил-органометалните реагенти L в присъствие на медни соли и улавянето на получения енолат с триалкилсилилхлорид като TMSC1 или TIPSC1 дава кетенацетала L. След това кетенацеталът може да бъде окислен до субституирания бутенолид LII чрез метода на Ito, като се използват каталитични количества Pdj(OAc)2 Cu(OAc)2 и О2 в МеОН или чрез метода на Magnus, като се използват PhIO/TMSN3 и Bu4NF. Въвеждането на йод с цел да се получи съединението LIII може да стане чрез третиране на LII с 12 в присъствие на пиридин. Катализираното чрез паладий свързване по Susuki или Stille на LIII с подходящ арилов или алкилов партньор като бороновата киселина LIV дава бутенолида LV. Сулфидът може да бъде окислен до сулфон чрез различни оксидиращи агенти като пероцетна киселина, МРРМ, ММРР, или Н2О2, за да се получи желаното съединение LVI. Виж Y.Ito et al., J.Am. Chem.Soc.1979, 101, 494; и P. Magnus et al., Tet. Lett. 1992, 2933.
В съответствие c гореизложеното, в един друг аспект изобретението е насочено към метод за получаване на съединение с формула XXXIII
R1
XXXIII което включва:
(al) провеждането в органичен разтворител на реакция на съединение с формула ΧΧΧΙΓ
XXXII* с бромен реагент, за да се получи съеди нение с формула XXXII включващ:
(bl) провеждане на реакция на ацетиленово съединение с формула XLVIII Br^o
XXXII
За целите на изобретението органичният разтворител може да бъде дефиниран като включващ (но не само) метиленхлорид, хлороформ, въглероден тетрахлорид и оцетна киселина. Също така, бромният реагент може да бъде дефиниран като включващ (но не само) бром, пиридинпербромидихидробромид, CuBr2 и N-бромсукцинимид.
(а2) провеждане на реакция в безводен полярен разтворител на съединение с формула XXX22 със съединение с формула
R2/ \СО2Н в присъствието на база, за да се получи съединение с формула А
R1
° Ϊ (аЗ) провеждане вАневоден полярен разтворител на реакция на съединение с формула А със силна основа, за да се получи съединение с формула XXXIII.
За целите на изобретението безводният полярен разтворител може да бъде дефиниран като включващ, но не само, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, 2-бутанон и тетрахидрофуран. По подобен начин, основата се дефинира като включваща, но не само, три-С,.3алкиламин като триетиламин. Освен това силната основа се дефинира като включваща, но не само, амидин, гуанидин, литиев диизопропиламид и калиев бис-(триметилсилил) амид.
Като алтернатива, изобретението има за цел метод за получаване на съединение с формула XXXIII
XLVIII с въглероден окис и вода в присъствието на подходящ катализатор, за да се получи съединение с формула XXXIII и XXXV.
XXXV
За целите на изобретението подходящи катализатори включват, но не само, Ru4(CO) 12, Со2(СО)8 или PdCl2 във воден THF или ацетон, ацетонитрил, бензол, толуол, метилов алкохол или етилов алкохол.
Друга цел на изобретението е метод за получаване на съединение с формула XXIII
R1
XXXIII включващ:
(с 1) провеждане на реакция на съединение с формула LIII
LIIX
XXXIII с реагент с формула (HO2BR2 във воден разтворител от рода на бензол, толуол, THF, MeOH, DME или EtOH и в присъствието на подходящ паладиев катализатор, за да се получи съединение с формула LV
SCH3
LV (с2) окисляване на съединение с формула LV, за да се получи съединение с формула ХХХШ.
За целите на това описание катализато5 рът се определя като включващ, на не само, паладиев катализатор. Разтворителят може да включва, но не само, бензол, толуол, THF, MeOH, DME или EtOH.
Във всички алтернативни методи R1 и 10 R2, отнасящи се до съединенията с формула XXXIII, са като дефинираните по-горе в разделите Подробно описание и Претенции.
Представителни съединения
Таблици I и II илюстрират съединенията 15 с формула XXXIII.
Таблица I
Метод
Пример
Таблица I (продължение)
Пример 7 Метод F
8 Η
9 I
10 I
11 J
12 L
Таблица I (продължение)
Пример
Метод
I
Таблица I (продължение)
Пример : 20
Метод
I
I
Таблица I (продължение)
S02Me
SO2Me
SO2Me
SO2Me
Пример
Метод
SO2Me
Таблица I (продължение)
Таблица I (продължение)
Пример
Метод
I
Таблица I (продължение)
Таблица I (продължение)
Таблица I (продължение)
Таблица I (продължение)
Пример Метод
Н
SO2Me
L + М
L + М
L + M
L + М
L + М
Таблица II
Таблица II (продължение)
Таблица II (продължение)
ОН
он
Таблица II (продължение)
ОН
он
SO2NH2
Таблица II (продължение).
Таблица II (продължение) f i
Таблица II (продължение)
ТаБлииа II (продължение)
Таблица II (продължение)
SO2NH2
Таблица II (продължение)
Таблица II (продължение!
Таблица II (продължение)
ОМе
Ме Ме
Тестове за определяне на биологичната активност 45
Съединенията с обща формула XXXIII могат да бъдат тестувани чрез използване на следните методи за определяне на тяхната циклооксигеназа-2-инхибираща активност. 50
Потискане на циклооксигеназната активност
Съединенията са тестувани като инхибитори на циклооксигеназната активност чрез анализ на циклооксигеназата в цели клетки и в микрозомна фракция. И двата теста измерват синтезата на простагландин Ег (PGE2) в отговор на въздействие с арахидонова киселина чрез радиоимунологично определяне. Клетките, използвани в теста с цели клетки, от които са получени и микрозомите за микро зомния тест, са човешки остеосаркома 143-клетки (които специфично експесират циклооксигеназа-2) и човешки U-937-клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-1). При тези тестове 100% активност се дефинира, като разлика между синтезата на простагландин Е2 при отсъствие и при добавяне на арахидронат. Стойностите ICJ0 представляват концентрацията на предполагаемия инхибитор, необходима да редуцира синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Представителни резултати са показани в таблица 3.
Представителен тест - седем на лапа на плъх. Протокол
Мъжки плъхове Sprague-Dawley (150-200 g) са оставени да гладуват през нощта и между 9-10 часа сутринта им е дадено per os изследваното съединение или носител (5% Туин-80 или 1 % метоцел). Един час по-късно се нанася линия с маркер на нивото над сгъвката на една от задните лапи с цел да се дефинира площта на лапата, която подлежи на наблюдаване. Обемът на лапата (Voh) се измерва чрез плетизмометър (Ugo-Basile, Италия), основан на принципа на изместване на водата.
След това животните са инжектирани субплантарно в лапата с 50 1 % разтвор на carrageenan (караджинан - растителен желатин от ирландски лишей) във физиологичен разтвор (FMC 5 Corp. Maine) с инсулинова спринцовка/игла калибър 25 (т.е. 500 желатин на лапа). Обемът на лапата се измерва три часа по-късно (VJh) и се изчислява неговото увеличение (V3hVoh). Животните се ефтаназират чрез задушаjq ване в СО2 и се регистрира наличието или липсата на стомашни лезии. Стомашните лезии са изразени като сумата от всички увреждания в mm. Стойностите за едемата на лапите се сравняват с контролната група (инжектиран носител) и се изчислява процентното потискате, вземайки за 100% стойностите в контролната група. Тъй като максимумът от 60-70% потискане (едема на лапата) се получава със стандартни NSAIDs, ЕОм-стойностите се използват за сравнение. Всички третирани групи са кодирани, за да се елиминира субективността на наблюдателя при отчитането. При този протокол EDM за индометацина е 1,0 mg/kg. Представителни резултати са представени в таблица IV.
Таблица III*
Цели клетки
Микрофони
При мер Кани. (нМ) СОХ-2 . %инхиб. СОХ-1 %инхиб . Конц . (нМ) СОХ-2 %инхиб. СОХ-1 _ %инхиб.
1 100 96 12 100 53 8
2 10 69 0 10 49 25
3 10 ' 42 10 33 19
3 100 100 100 76 12
4 10 47 2
5 10 0 0 10 43 31
6 100 78 100 19 16
7 100 74 0 1000 58 16
8 10 41
8 100 89
9 100 83 100 37 9
10 100 95 100 71 12
11 100 39 100 46 7
12 100 54
13 ю 41 10 52 7
13 100 84 10 58 10
14 10 73 10 45. 29
14 100 89 100 63 0
14 1000 101 1000 69 0
Пример Конц. СОХ-2 СОХ-1 Конц . СОХ-2 СОХ-1 <
(нМ) %инхиб . %инхиб. (нМ) %инхиб. %мнхи5«
15 20 39
15 80 76
15 160 95
16 20 41
16 40 50
16 160 85
17 40 41
17 160 77
18 40 24
18 160 58
19 40 21
19 160 59
20 10 70
20 40 91
21 10 50
21 40 94
22 20 39
22 160 98
23 20 50
23 160 88
24 40 43
24 160 78
25 160 40
26 80 27
26 160 39
27 20 38
27 160 97
Пример Конц . (нМ) СОХ-2 %инхиБ. СОХ-1 %инхиБ. Конц . (нМ) СОХ-2 %и н х и 5 . СОХ-1 %инхиБ.
28 20 48
28 160 .69
29 20 78
29 160 85
30 160 30
31 20 49
31 160 87
32 5 43
32 10 73 -
32 40 92
32 80 99
33 160 6
-34 10 30
'34 40 80
34 160 102
·' 35 20 32
35 40 57
35 160 83
36 10 11
. 36 40 50
36 160 89
37 10 53
37 40 82
37 160 93
• 38 10 25
38 40 63
38 160 88
39 ю .17
Принер Конц. (нМ) СОХ-2 СОХ-1 Конц. (нМ) СОХ-2 СОХ-1
%инхиб. %инхиб. %инхиб. %инхи6.
39 160 84
40 10 43
40 40 72
40 160 96
41
41
42 20 10
42 160 44 .
43 10 78
43 40 101
44 20 14
44 40 55
44 160 106
45 10 16
45 40 61
45 160 101
46 10 76
46 40 94
46 160 97
47 10 61
47 40 74
47 . 160 101
48 10 7
48 160 47
49 10 53
49 40 91
49 80 99
50 80 42
Пример Конц. (нМ) СОХ-2 %инхиб . СОХ-1 %инхиб. Конц . (нМ) СОХ-2 %инхиб. СОХ-1
%инхиб.
51 5 49
51 20 95
51 40 102
52 10 50
52 40 82
52 160 102
53 10 54
53 40 96
53 160 102
54 10 81
54 80 91
54 160 99
55 10 48
55 80 59
55 160 65
*В теста с цели клетки Ибнпро*еньт ина IC50 за СОХ-1 1000 мМ и IC50 за СОХ-2 3000 нМ. По подобен начин, Индометацинът има IC50 за СОХ-1 100 нМ и IC50 за СОХ-2 10 нМ.
ТАБЛИЦА IV
ED30frr / кг) структура
-3.00 zS02Me
JU
ο
s Γι
U F
>10.00 f'' _S02Me
Γ
Sx J
π
A, II F
-3.00 so2nh2 у 'f
>3.00 so2nh2
3.00 . XJ
s J
Μ
1.10 ,SO2Me
JU
<с S Γ^ΪΙ
4F
<0.30 Η sz ъ ,F SO2NH2
0.42 _,S02Me
Г Г
0 A F
0.034 .so2nh2
1
0 A' F
2.03
1.49
0.35
.- .. ...
0,88 °vk 0 Brz o 13 xSO2Me
Cl
0.47 Air _,SO2Me
M
°\X
0 X^J
F' Cl
0.71 A z,SO2Me
U
°\X
0 V
Cl
0.43
2.17
0.81
0.68 Γί .SO2Me
\
°0 С1
0 I ОМе
0.16 г -SO2Me г
0 I
-1.00 ,SO2Me
Дчх г
0 Ч/ SMe
'0.33
0.46
0.76
0.48
0.46
0.26
0.55
0.25
0.1-.3
-0.10
0.13
0.07
Изобретението се илюстрира със следните примери, които не ограничават обхвата му, освен в случаите, когато се твърди друго.
(i) Всички процедури се извършват при стайна температура или при температура на околната среда, т.е. при температура от 1825°С; изпаряването на разтворителя се провежда с използване на ротационен изпарител при понижено налягане (600-4000 паскала; 4,530 mm живачен стълб) при температура на водната баня 60°С; ходът на реакциите с проследява чрез тънкослойна хроматография (TLC), а времето на реакциите е дадено само за илюстрация; точките на топене са некоригирани и “d” означава разлагане; представените точки на топене са тези, получени за веществата, синтезирани, както е описано; полиморфизъм може да води до изолиране в някои препарати на вещества с различни точки на топене; структурата и чистотата на всички крайни продукти се осигурява с една от следните техники; TLC, мас-спектрометрия, ядрено -магнитна резонансСъкращенията по-долв имат на (NMR) спектрометрия или микроаналитични данни; добивите са дадени, данните само за илюстрация; когато са дадени от NMR са във формата на делта (δ) стойности за главни5 те диагностични протони, представени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 300 MHz или 400 MHz при използване на указания разтворител; общоприетите съкращения, из10 ползвани за формата на сигнала, са: s. - синглет; d.- дублет; t.-триплет; т. - мултиплет; br.
- широк; и т.н.: в допълнение “AR” означава ароматен сигнал; химическите символи имат своето общоприето значение; използвани са също 15 така следните съкращения; ν (обем), w (тегло),
Ь.р. (точка на кипене), т.р. (точка на то-пене), L (литър-1), mL (милилитьр ml), g (грам-г), mg (милиграм-mg), mol (молове), mmol (милимолове) eq )еквивалент (и)).
Съкращенията по-долу имат отбелязаните значения отбелязаните значения а
Ас <= ацетил
Вп “ бензил
DBU = 1.в-диазабицикло[5.4.0.]нндец-7-ен
DIBAL. => диизобатилаламиниев хидрид
DMAP =· 4-(диметиламино)пиридин
DMF = Ν,Ν-диметилФОрмамид
Et-ϊΝ β триетиламин
LDA =· литиев диизопропиламид
iTi-CPBA = метахлорпербензоена киселина
ММРР = монопероксифталова киселина
МРРМ = монопероксифталова киселина, магнезиева сол, е>Н:аО
Ms = метанс!злФОнил=мезил=50-.»Ме
MsO «= метансилФОнат=мезилат
NSAID = нестероидни противовъзпалително сдедство
OXONE” = 2KHS0e.«KHS0A’K:=S0«.
PCC а пиридинхлорхромат
PDC » пиридиндихромат
Ph = Фенил
Phe « Бензендиил
Pye =3 пиридиндиил
r.t. ® стайна температура
rac . =» рацемичен
SAM » аминосwафонил или салФонанид или SO^NHs*
TBAF « тетра-п-бутиламониев Флморид
Th =3 2- или 3-тиенил
TFAA - анхидрид на триФЛУОрцетната киселина
THF = тетрахидрофуран
Thi ®s тиоФендиил
TLC « тънкослойна хроматография
TMS-CN == трипетилсилилцианид
Tz » 1Н (или 2Н)-тетразол-5—ил
C.5Ht) я алил
Съкращения за алкилни грчпи
Ме « метил
Et ua етил
п-Рг a нормален пропил
i-Pr OS изопронил
n-Bu a нормален Бетил
i-Bu e изобмтил
s-Bu » вторичен батил
•t-Bu K8 третичен битил
c-Pr a циклопропил
c-Bu as циклобатил
c-Pen S3 циклопентил
c-Hex . циклохексил
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
3- (4-Аминосулфонил) -фенил) -2- (4-флуорфенил) -5- (2-хидрокси-2-пропил) тиофен
Етап 1. 1-(4-Флуорфенил) -2-(4- (метилтио) фенил) етанон
Към 4-флуорбензалдехид (5,40 g) в 1,2дихлоретан (43,50 ml) се прибавят TMS-CN (4,32 g) и Znl2 (44 mg). След 0,5 h престой на стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (9,20 g) в THF (42,0 ml) при -78°С на капки се прибавя 0,51 М разтвор на LDA в THF (88,9 ml). След период от 0,5 h в продължение на половин час на капки се добавя THF-разтвор (30,0 ml) на 4-(хлорметил)тиоанизол (9,93 g). След 18 h престой при + 5“С получената смес се третира с TBAF (57,5 ml), след това с 25% воден разтвор на NH4OAc (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 150 ml). След изпаряване към непречистения кетон се прибавя смес от Et2O и хексан (200 ml) в съотношение 10:1. След разбъркване в продължение на 10 h и филтруване, продуктът на този етап се получава чрез филтруване под формата на 2,40 g твърдо вещество.
Ή NMR (CD3COCD3): δ 2,45 (3H,s), 4,34 (3H,s) 7,19-7,29 (6H,m,) 8,14 (2H,q).
Етап 2. Цис,транс-3-хлор-3-(4-флуорфенил) -2- (4-метилтио) -фенил) пропенал
В разтвор на 1 - (4-флуорфенил)-2-(4метилтио) фенилетанон (2,50 g) в 1,2-дихлоретан (27,0 ml) се включват 3,3 М (11,6 ml) от реагента на Вилсмайер (каталога на Aldrich, 1992-1993 и DMAP (1,17 g). След престой в продължение на 4 h на 80°С реакционната смес се екстрахира с EtOAc и 25% воден разтвор на NH4OAc. След изпаряване под вакуум и изсушаване за няколко часа продуктът от Етап 2 се използва като такъв в следващата стъпка.
Ή NMR (CD3COCD3); δ 2,40 и 2,48 (3H,2s), 6,90-7,80 (8H,m), 9,55 (lH,s)
Етап 3. 5-(4-флуорфенил) -4-(4- (метилтио) фенил)-тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина
Към разтвор на цис, транс 3-хлор-3-(4флуорфенил) -2-(4- (метилтио) фенил) пропенал (3,00 g) в пиридин (12,0 ml) се прибавят метилтиогликолат (1,16 ml) и Et3N (4,09 ml). След това получената смес се нагрява в продълже ние на 2 часа на 80°С. След екстракция с EtOAc и промиване с 3N НС1 продуктът от Етап 3 се пречиства чрез флашхроматография (30% EtOAC в хексан) (2,00 g).
N NMR (CDjCOCD3): δ 2,48 (3H,s), 3,88 (3H,s), 7,11 (2H,t), 7,21 (4H,s), 7,37 (2H,q), 7.80 (lH,s).
Етап 4. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина
Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-4-(4метилтио) фенил) тиофен-2- метилов естер на карбоксиловата киселина (5,60 g) в СН2С12 (84 ml) при 0°С на порции се прибавя 50 до 60% ш-СРВА (5,39 g). След като тънкослойната хроматография покаже, че реакцията е протекла докрай (50% EtOAc в хексан), реакционната смес се екстрахира с наситен NaHCO3 изсушава над Na2SO4, филтрува се и се изпарява до сухо с цел получаване на съединението от етап 4 под формата на бяла пяна (5,00 g).
Ή NMR (CD3COCD3): δ 2,75 (ЗН, s), 3,92 (3,H,s), 7,15 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,52 (2H,d), 7,66 (2H, d), 7,90 (lH,s).
Етап 5. 4-(4-(аминосулфонил) фенил-5(4-фулорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина
5- (4-флуорфенил) -4- (4-метилсулфонил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (0,500 g) се разтваря в TFAA (10,0 ml) и се нагрява в продължение на половин час с обратен хладник. След това разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се изпарява 10 пъти с разтвор Et3N-MeOH (1:1) (100 ml) за получаване на вискозно масло след изпомпване в продължение на няколко часа. Маслото се разтваря в НО Ас (10 ml) и се третира при + 10°С с С12 в НОАс (1,9М) (3,5 ml). След 20 min разтворителят се отстранява при понижено налягане и след изпомпване към получената маса от продукта се прибавя THF (20,0 ml). След няколко минутно продухване с NH3 при 0°С реакционната смес се разбърква на стайна температура в продължение на половин час. След екстракция с разтвор на EtOAc - 25% NH4OAc и флашхроматография (30 до 40% EtOAc в хексан) продуктът на този етап се получава под формата на бяло твърдо вещество (0,210 g).
Ή NMR (CD3COCD3): δ 3,90 (3H,s), 6,55 (2H,bs), 7,13 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,46 (2H,d), 7,83 (2H, d), 7,90 (lH,s).
Етап 6. 3-(4-аминосулфонил) фенил)-2(4-флуорфенил) -5- (2-хидрокси-2-пропил) тиофен
Към 4- (4-аминосулфонил) фенил) -5- (4флуорфенил)-тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (0,460 g) в THF (7,50 ml) при 0°С се добавя MeMgBr (1,4 М) в толуенTHF-разтвор (5,00 ml). Следа това сместа се разбърква за няколко часа на стайна температура. Реакцията се прекратява чрез прибавянето на 25%-ен разтвор на NH4OAc, екстрахира се с EtOAc и се изсушава над Na2SO4. Съединението от този етап се пречиства чрез флашхроматография (40 до 50% EtOAc в хексан) (0, 300 g).
Ή NMR (CD3COCD3): δ 1,65 (6H,s), 4,52 (1H, s), 6,55 (2H, bs), 7,09 (3H,m), 7,34 (2H,dd), 7,30 (2H,m), 7,43 (2H,d),7,82 (2H,d). Аналитично изчислено за C19H18,FNO3S2; C 58,31; H 4,60; N 3,58. Намерено: C 57,94; H 4,66; N 3,44.
Пример 2. 3-(4-аминосулфонил) фенил) 2- (4-флуорфенил)тиофен
Етап 1. 4-(4-аминосулфонил) фенил)-5(4-флуорфенил)тиофен-2-карбоксилова киселина
Към разтвор на 4-(4-(аминосулфонил) фенил-5-(4-флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (пример 1, етап 5) (0,210 g) в THF (2,0 ml) се добавят МеОН (1,0 ml) IN NaOH 1,0 ш1)и няколко капки 10 N NaOH. Получената смес се нагрява на 45°С за 2 h часа и след това реакцията се разпределя между EtOAc и HCL (3N) за получаване на продукта от този етап под формата на бяло твърдо вещество (0,200 g).
Ή NMR (CD3COD3) δ 6,60 (2H,s), 7,15 (2H, t), 7,35 (2H, q), 7,45 (2H,d), 7,82 (2H,d), 7,87 (lH,s).
Етап 2. 4-(4-аминосулфонил) фенил)-2(4-флуорфенил) тиофен
Към разтвор на 3-(4-(аминосулфонил (фенил (-2- (4-флуорфенил) тиофен-2-карбоксилова киселина (0,280 g) в хинолин (4,0 ml) се добавя Cu-бронз (0,300 g). След половин час инкубиране на 180°С под азот реакционната смес се екстрахира с EtOAc и 3N НС1, изсушава се над Na2SO4 и се пречиства чрез флашхроматография (30% EtOAc в хексан) за получаване на съединението от този етап под формата на бяло твърдо вещество (0,180 g).
Ή NMR (CDjCOCDj); δ 6,60 (2H, bs),
7,15 (2H,t), 7,29 (lH,d), 7,35 (2H,q), 7,45 (2H,d), 7,60 (lH,d), 7,83 (2H,d).
Аналитично изчислено за CI6H12FNO2S2:
C 57,65; H 3,60; N 4,20
Намерено: C 57,62; H 3,59 N 4,15.
Пример 3. 3-(4-(аминосулфонил) фенил) 2- (4-флуорфенил) -5-(2-пропил) тиофен
Ή NMR (CD3COCD3); δ 1,40 (6Η, d),
3,25 (Ш, септалет), 6,58 (2Н, bs), 7,05 (lH,s),
7,15 (2H,t), 7,32 (2H, dd), 7,46 (2H,d), 7,80 (2H,d).
Аналитично изчислено за C„HisFNO2S2:
C 60,80; H 4,80; N 3,73.
Намерено: C 60,59; H 4,45; N 3,60.
C 60,59; H 4,45 N 3,60.
Пример 4. 3-(4-(Аминосулфонил)фенил)2-циклохексилтиофен
Ή NMR (CDj)2)CO) δ 1,24-1,40 (3H,m), l,40-l,56(2H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,90-2,0 (2H,m), 3,18 (lH,m), 6,58 (2H,bs), 7,05 (lH,d), 7,37 (lH,d), 7,58 (2H,d), 7,97 (2H,d).
Пример 5. 5-(4-карбоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) тиофен-2-карбоксилова киселина
Етап 1. 4-(2-(4-метилтиофенил)-1-оксоетил) метилов естер на бензоената киселина
Към метил-4-формилбензоат (10,30 g) в 1,2-дихлоретан на стайна температура се прибавят TMS-CN (6,58 ml) и Znl2 (2,00 g) и след половин час престой на стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (5,00 g) в THF (22 ml) при -78°С на капки се добавя 0,87 М разтвор на LDA в THF (26,2 ml). След 0,5 h, на капки, в продължение на половин час се добавя THF-разтвор (10,0 ml) на 4-(хлорметил)тиоанизол. След това температурата се довежда бавно до -20°С, след това до 5°С за 2 h и се добавя IM TBAF в THF (50,0 ml). След добавянето на 25% воден разтвор на NH4OAc реакционната смес се екстрахира с EtOAc, изсушава се над Na2SO4, изпарява се под вакуум и се пречиства чрез флашхроматография (20 до 30% EtOAc в хексан) за получаване на съединението от този етап под формата на бяло твърдо вещество (7,00 g).
Етап 2. 4-(1-оксо-2-(4-(метилсулфонил) фенил) етил) метилов естер на бензоената киселина
Към 7,10 g 4-(2-(4-(метилтиофенил)-1оксо-етил) метилов естер на бензоената киселина в МеОН (100 ml) на 0°С се добавя оксон (21,0 g) в H2O (20 ml). След няколко часа престой на стайна температура реакционната смес се екстрахира с EtOAc и Н2О с цел след флашхроматография (50 до 100% EtOAc в хексан) продуктът от този етап да се получи под формата на бяло твърдо вещество (3,20 g).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,10 (ЗН, s), 3,95 (ЗН, s), 4,65 (2Н, s), 7,60 (2Н, d), 7,96 (2Н, d), 8,20 (4Н, q).
Етап 3. Цис, транс 4-(1-хлор-3-оксо-2(4- (метилсулфонил) -фенил) -1 -пропенил) метилов естер на бензоената киселина
Към разтвор на 4-(1-оксо-2-((4-метилсулфонил) фенил) етил) бензоена киселина (1,70 g) в 1,2-дихлоретан (15 ml) се добавят 3,3 М реагент на Вилсмайер (6,2 ml) и DMAP (0,624 g). Получената смес се нагрява на 80°С в продължение на 4 h. След това реакционната смес се екстрахира с 25% воден разтвор на NH4OAc и EtOAc. След изсушаване над Na2SO4 и изпаряване съединението от този етап се получава под формата на масло и се използва в следващата стъпка.
Етап 4.5-(4-(метоксикарбонил)фенил-4(4- (метилсулфонил) -фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина
Получен от 4-(1-хлор-3-оксо-2-(4-метилсулфонил) -фенил) -1 -пропенил) метилов естер на бензоената киселина, както в пример 1, етап 3.
Ή NMR (CDjCOCDj) δ 3,13 (ЗН, s), 3,85 и 3,92 (6H, 2s), 7,50 (2Н, d), 7,55 (2Н, d), 7,90 (2Н, d), 7,92 (2Н, d).
Етап 5. 5-(4-(карбоксифенил)-4-(4-(метил) сулфонил) фенил) -тиофен-2-карбоксилова киселина
Получена от 5-(4-(метоксикарбонил)фенил) -4- (4- (метил) сулфонил) фенил )тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина, както в пример 2, етап 1.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,15 (ЗН, s), 7,50 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,98 (1H, s), 8,05 (2H, d).
Аналитично изчислено за C19H14O6S2.0,l H2O:
C 56,46; Η 3,51.
Намерено: С 56,18; Н 3,51.
Пример 6. 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5(4- (метилсулфонил) фенил) тиазол
Етап 1. 1-(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил) фенил)етанон
Към 1 - (4-флуорфенил) -2- (4- (метилтио) фенил) етанон от пример 1, етап 1, (17,9 g) в разтвор на СН2С12-МеОН (272,0 ml/27,0 ml) при 0°С се прибавя МРРМ (28,0 g). След това охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква един час на стайна температура. При 0°С се прибавя допълнително количество МРРМ (28,0 g) и реакционната смес се оставя за 1,5 h на стайна температура. Неразтворимият материал се филтрува с последващо изпаряване на разтворителите, след което остатъкът се екстрахира с СН2С12NaHCO3. След изпаряване под вакуум полученото твърдо вещество се промива с етерхексан (1:1) и се филтрува за получаване на съединението от този етап 16,8 g.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,13 (ЗН, s), 3,58 (2Н, s), 7,29 (2Н, t), 7,55 (2Н, d), 7,88 (2Н, d), 8,20 (2Н, dd).
Етап 2. 2-бром-1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилсулфонил) фенил) -етанон
Към 1-(4-флуорфенил)-2-(4-метилсулфонил) фенил)-етанон (1,00 g) в СН2С12, съдържащ СНС13 (1,0 ml) и СС14 (1,0 ml), се добавя бром (0,614 g). След едночасов престой на пряка слънчева светлина реакцията се прекратява с Na2S2O4, екстрахира се с СН2С12, изсушава се над Na2SO4 и се изпарява, за да се получи съединението от този етап, което се използва в следващата стъпка (1,10 g).
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,10 (ЗН, s), 7,05 (1Н, s), 7,30 (2H, t), 7,87 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,25 (2H, dd).
Етап 3. 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4(метил сулфонил) фенил) -тиазол
Към 2-бром-1 - (4-флуорфенил) -2- (4- (метилсулфонил) фенил)-етанон (1,10 g) в етанол (15,0 ml) се добавят тиоацетамид (0,266 g) и пиридин (0,300 ml). След два часа нагряване с обратен хладник реакционната смес се екстрахира с EtOAc, 25% NH4OAc и се пречиства чрез флашхроматография (50% EtOAc в хексан, след това 90% Et2O в хексан), за да се получи съединението на този етап (0,320 g).
•Н NMR (CD3COCD3) δ 2,72 (ЗН, s),
3,15 (ЗН, s), 7,09 (2Н, t), 7,52 (2Н, dd), 7,60 (2Н, d), 7,92 (2Н, d).
Аналитично изчислено за C17H14FNO2S2: С 58,78; Н 4,03; N 4,03.
Намерено: С 58,71; Н 4,17; N 3,85.
Пример 7.2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил) фенил) -2-циклопентен-1 -он
Етап 1. 1-(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он Към суспензия от 14,6 g (80 mmol) CdCl2 в 200 ml етер, охладена до 0°С се прибавя на капки 115 ml 1,3 М разтвор на З-бутен-1-магнезиев бромид. Сместа се нагрява един час с обратен хладник, след което етерът се отстранява чрез дестилация. Добавя се бензен (500 ml), последвано от 17,5 g (100 mmol) 4-флуорфенилацетилхлорид. След един час нагряване с обратен хладник реакцията се прекратява с 200 ml наситен воден NH4C1, 50 ml IN НС1 и се екстрахира с 200 ml хексан/EtOАс в съотношение 1:1. Органичната фаза се изсушава над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като елуирането се извършва с 4:1 хексан/EtO Ас, за да се получат 15 g от продукта на този етап.
Ή NMR (CD3C13) δ 2,40 (2Η, t), 2,53 (2H, t), 3,63 (2H, s), 4,90-4,98 (2H, m), 5,675,78 (1H, m), 6,98 (2H, t), 7,13 (2H, m).
Етап 2. 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон
Разтвор на 14 g 1-(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он в 200 ml 3:1 СН2С12/МеОН се охлажда до -78°С и се третира с излишък на озон. Получената смес се третира с 15 g трифенилфосфин и се разбърква един час на стайна температура. Реакционната смес се концентрира и се подлага на флашхроматография с 3:1 хексан/EtOAc, за да се получат 8 g кетоалдехид, продукт на този етап.
Ή NMR (CDC13) δ 2,72 (4Η, s), 3,71 (2H, s), 6,99 (2H, t), 7,14 (2H, m), 9,73 (1H, s).
Етап 3. 2- (4-флуорфенил) -2-циклопентен-1-он
Разтвор на 8 g 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон в 300 ml МеОН се третира с 2 g NaOMe. Сместа се разбърква 2 h и след това реакцията се прекратява с 5 ml НОАс. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като елуирането се извършва с 3:1 хексан/EtO Ас за получаване на 7 g от продукта на този етап.
Ή NMR (CDC13) δ 2,57 (2Η, m), 2,68 (2H, m), 7,04 (2H, J=8,8 Hz, t), 7,67 (2H, J=8,8, 5,5 Hz, dd), 7,77 (1H, m).
Етап 4.1 -(4- (метилтио) фенил) -2- (4-флуорфенил) -2-циклопентен-1 -ол
Към разтвор на 3,86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 ml Et2O, охладен на -78°С, на капки се добавя 22 ml 1,7 М разтвор на t-BuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес се разбърква за 15 min на -78°С и към нея се добавят 2,23 g 2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-
1-он в 10 ml Et2O. След разбъркване за 15 min при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и реакцията се прекратява с 50 ml наситен NH4C1. Продуктът се екстрахира със 100 ml EtOАс, изсушава се над Na2SO4 и се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 4:1 хексан/EtOAc за получаване на 3,4 g от желания продукт.
Ή NMR (CDCip δ 2,12 (1Η, s), 2,34 (2H, m), 2,44 (ЗН, s), 2,45-2,52 (1H, m), 2,562,65 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,84 (2H, J=8,7 Hz, t), 7,17 (2H, J=8,3 Hz, d), 7,24-7,33 (4H, m).
Етап 5. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилтио) фенил) -2-циклопентен-1 -он
Към суспензия от РСС (4,5 g, 20,9 mmol) и 10 g безводни 4А-молекулни сита в 150 ml СН2С12 се прибавя разтвор на 2,2 g (7,3 mmol) 1 - (4- (метилтио) фенил) -2- (4-флуорфенил) -2циклопентен-1-ол в 20 ml СН2С12. Сместа се разбърква един час на стайна температура и след това се разрежда с 300 ml Et2O. След филтруване и концентриране остатъкът се подлага на флашхроматография с 2:1 хексан/ EtOАс за получаване на 1,5 g от продукта на този етап.
Ή NMR (CDC13) δ 2,45 (ЗН, s), 2,68 (2H, m), 3,00 (2H, m), 7,02 (2H, J=8,6 Hz, t), 7,11 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,15-7,23 (4H, m).
Етап 6. 2- (4-флуорфенил) -3-(4- (метилсулфонил) фенил) -2-циклопентен-1 -он
Към разтвор на 50 mg (0,17 mmol) 2-(4флуорфенил) -3 - (4-метилтио) фенил) -2-циклопентен-1-он в 8 ml 10:1 СН2С12/МеОН се прибавят 124 mg (0,2 mmol) МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура в продължение на 2 h и след това се разрежда с 10 ml 1:1 хексан/EtOAc. След филтруване и концентриране остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 2:1 EtOАс/ хексан за получаване на 45 mg от продукта на този етап.
Ή NMR (ацетон-dp δ 2,67 (2Η, m), 3,14 (ЗН, s), 3,16 (2H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,63 (2H, d), 7,93 (2H, d).
Пример 8. 4-(4-(метилсулфонил)фенил)5- (4-флуорфенил) -изотиазол
Към разтвор на 338 mg (1 mmol) цис, транс З-хлор-З- (4-флуорфенил) -2- (4- (метилсулфонил)фенил)пропенал в 5 ml ацетон се прибавят 230 mg (3 mmol) NH4SCN. Реакционната смес се нагрява в продължение на 3 h с обратен хладник и след това реакцията се прек ратява с 20 ml наситен NaHCO3. Продуктът се екстрахира със 100 ml EtOAc, изсушава се над Na2SO4, концентрира се и се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 3:2 хексан/ EtOAc за получаване на 250 mg от продукта на този етап.
Ή NMR (CDC13) δ 8,57 (ΙΗ, s), 7,93 (ЗН, d), 7,50 (2H, d), 7,30 (2H, t), 7,08 (2H, t).
Пример 9.3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Етап 1. 2-бром-1 -(4- (метилсулфонил) фенил) етанон
Към разтвор на 197 g 4-(метилтио)ацетофенон (цитат: JACS, 1952, 74 р. 5475) в 700 ml МеОН и 3500 ml СН2С12 се прибавят 881 g ММРР в продължение на 30 min. След престой от 3 h на стайна температура реакционната смес се филтрува и филтратът се промива с 2 1 наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 1 солеви разтвор. Водната фаза се екстрахира допълнително с 21 CHjClj. Обединените екстракти се изсушават над Na2SO4 и се концентрират за получаване на 240 g 4- (метилсулфонил) ацетофенон под формата на бяло твърдо вещество.
Към охладен (-5’0 разтвор на 174 g 4(метилсулфонил)ацетофенон в 2,5 1 СНС13 се добавят последователно 20 mg А1С13 и разтвор на 40 ml Вг2 в 300 ml СНС13. След това реакционната смес се третира с 1,5 1 вода и хлороформът се отделя. Водният слой се екстрахира с 1 1 EtOAc. Обединените екстракти се изсушават над Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт рекристализира от 50/50 EtOAc/хексан за получаване на 210 g 2-бром-1-(4-метилсулфонил) фенил) етанон под формата на бяло твърдо вещество.
Етап 2.
Към продукта от Етап 1 (216 mg), разтворен в ацетонитрил (4 ml), се добавя Et3N (0,26 ml), последвано от добавяне на 4-флуорфенилоцетна киселина (102 mg). След един час и половина престой на стайна температура се добавят 0,23 ml DBU. Реакционната смес се разбърква още 45 min и след това се третира с 5 ml IN НС1. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (40% EtOAc в хексан) за получаване на 150 mg от съединението на този етап под формата на твърдо вещество.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 3,15 (ЗН, s), 5,36 (ЗН, s), 7,18 (2H, J=8,9 Hz, t), 7,46 (2H,
m), 7,7 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,97 (2H, J=8,68, d).
Пример 10. 3-(4-флуорфенил)-4-(4-аминосулфонил) фенил) -2- (2Н) -фуранон
Ή NMR (CD3COCD3) δ 5,34 (ЗН, s), 6,67 (2H, bd), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Т.т. 187-188°C (d)
Пример 11. 3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) фуран
Етап 1.
Към продукта от пример 10 (0,2 g) в THF (5 ml) и толуен (3 ml) на -78°С бавно се прибавя разтвор на DIBAL (0,72 ml, 1М в толуен). След 15 min разтворът се загрява до 0°С за още 15 min. След това сместа се излива в охладен воден разтвор на натриево-калиев тартарат и EtOAc. Органичният слой се разбърква половин час с няколко кристала камфор-сулфониева киселина. След това този разтвор се концентрира и пречиства чрез флашхроматография за получаване на продукта от този етап.
Ή NMR (CDC13) δ 3,1 (ЗН, s), 7,02 (2Н, J=8,9, t), 7,18 (2Н, m), 7,4 (2Н, J-8,8 Hz, d), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,85 (2H, J=8,8 Hz, d).
Пример 12. 5,5-диметил-З-(4-флуорфенил) -4- (4-метилсулфонилфенил) -2- (5Н) -фуранон
Етап 1. Метил 2-триметилсилилоксиизобутират
Към 1,2 ml (10,4 mmol) разтвор на метил 2-хидроксиизобутират в 50 ml СН2СН2 се добавят 1,2 g (17,6 mmol) имидазол и 2,1 ml (16,6 mmol) TMSC1. Сместа се разбърква в продължение на 1,5 h на стайна температура и реакцията се прекратява чрез прибавяне на 20 ml Н2О. Органичният слой се изсушава над MgSO4, концентрира се и се пропуска през къса силикагелна колонка, елуирана с 9:1 хексан/EtOAc. Изпаряването на разтворителя довежда до получаването на 1,27 g от съединението на Етап 1 под формата на безцветно масло.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,08 (9Η, s), 1,38 (6H, s), 3,67 (ЗН, s).
Етап 2. 2-триметилсилилокси-4'-(метилтио) изобутирофенон
Разтвор на 204 mg (1,0 mmol) 4-бромтиоанизол в 2,5 mi THF се охлажда до -78°С и се третира с 0,42 ml 2,5М разтвор на n-BuLi в хексан. След разбъркване на -78°С за 1 h се прибавя разтвор на 380 mg (2,0 mmol) метил
2-триметилсилилоксиизобутират в 2 ml THF. Сместа се разбърква 2 h на -78°С и след това реакцията се прекратява с NH4OAc-6y<t>ep. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO4, и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 19:1 хексан/EtOAc за получаване на 95 mg от продукта на този етап.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 0,05 (9Η, s), 1,52 (6H, s), 2,53 (ЗН, s), 7,33 (2H, d), 8,12 (2H, d).
Етап 3. 2-хидрокси-4'-(метилтио) изобутирофенон
Към разтвор на 40 mg (0,14 mmol) 2триметилсилилокси-4'- (метилтио) изобутирофенон в 2 ml THF се прибавя 0,2 ml 1 М n-Bu4NF в THF. Получената смес се разбърква 30 min и след това реакцията се прекратява с 10 ml НН4ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 4:1 хексан/EtOAc за получаване на 25 mg от продукта на етап 3.
Ή NMR (CD3COCDj) δ 1,50 (6Η, s), 2,54 (ЗН, s), 4,68 (1H, s), 7,30 (2H, d), 8,15 (2H, d).
Етап 4. 2-(4-флуорфенилацетокси)-4'(метилтио) -изобутирофенон
Към разтвор на 72 mg (0,34 mmol) 2хидрокси-4'-(метилтио) изобутирофенон в 1,7 ml СН2С12 се добавят 0,2 ml пиридин и 140 mg (0,81 mmol) 4-флуорфенилацетилхлорид. Сместа се разбърква на стайна температура през нощта и след това реакцията се прекратява с ИН4ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO4, и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 8:1 хексан/ EtOAc за получаване на 95 mg от продукта на този етап.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,62 (ЗН, s), 1,67 (ЗН, s), 2,48 (ЗН, s), 3,79 (2H, s), 7,0-7,3 (6H, m), 7,78 (2H, d).
Етап 5.5,5-диметил-3-(4-флуорфенил-4(метилтиофенил) -2- (5Н) -фуранон
Към разтвор на 95 mg 2-(4-флуорфенилацетокси)-4'-(метилтио) изобутирофенон в 4 ml СН2С12 се прибавя 0,2 ml 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен. Сместа се разбърква 4 h и се разрежда с МН4ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 20:1 толуен/EtOAc за получаване на 75 mg от продукта на този етап.
Н NMR (CD3COCD3) δ 1,58 (6Н, s), 2,50 (ЗН, s), 7,03 (2Н, dd), 7,25-7,35 (4Н, т), 7,41 (2Н, dd).
Етап 6. 5,5-диметил-3-(4-флуорфенил)4- (4-метилсулфонилфенил) -2- (5Н) -фуранон
Към разтвор на 81 mg 5,5-диметил-3-(4флуорфенил) -4- (4-метил-тиофенил) -2-оксо-2Ндихидрофуран в 1,8 ml СН2С12 и 0,2 ml МеОН се добавят 250 mg МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура за един час и след това реакцията се прекратява с воден NaHCO3. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 1:1 хексан/EtOAc за получаване на 73 mg от продукта на етап 6.
Ή NMR (CD3COCD3) δ 1,62 (6Η, s),
3,15 (ЗН, s), 7,02 (2H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,65 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Пример 13. 2-((4-аминосулфонил)фенил)3- (4-флуорфенил)тиофен
Ή NMR (CD3COCD3) δ 6,60 (2H, bs), 7,12 (2Н, t), 7,25 (1Н, d), 7,35 (2Н, m), 7,45 (2Н, d), 7,65 (1Н, d), 7,85 (2H, d).
Анализ: Изчислено за C16HI2FNS2O2
C 57,65; H 3,60; N 4,20
Намерено: C 57,55; H 3,79; N 4,03
Пример 14. 3-(4-(трифлуорацетиламиносулфонил) фенил) -2- (4-флуорфенил) тиофен
Ή NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ 7,15 (2H, t), 7,30 (ЗН, m), 7,45 (2Н, d), 7,65 (ΙΗ, d), 7,95 (2H, d).
Пример 15. 3-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17H,2F2O4S
С 58,28; Н 3,45; S 9,15
Намерено: С 58,27; Н 3,50; S 9,27
Пример 16. 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Към разтвор на 3,4-дифлуорфенилоцетна киселина (Aldrich Chimical) (10 g) и 2-бром-
1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (17,3 g) в ацетонитрил (200 ml) на стайна температура бавно се прибавя триетиламин (20,2 ml). След 1 h престой на стайна температура сместа се охлажда на ледена баня и се третира с 17,4 ml DBU. След 2 h на 0°С сместа се третира с 200 ml IN НС1 и продук тът се екстрахира с EtOAc, изсушен над Na2SO4, и се концентрира. Остатъкът се нанася на върха на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елуирана със 75% EtOAc/хексан, и след изпаряване на разтворителя и подмяната му с етилацетат се получават 10 g от съединението съгласно примера.
Анализ: Изчислено за CI7H12F2O4S
С 58,28; Н 3,45; S 9,15
Намерено: С 58,02; Н 3,51; S 9,35.
Пример 17. 3-(2,6-дифлуорфенил) -4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7H12F2O4S
С 58,28; Н 3,45; S 9,15
Намерено: С 58,18; Н 3,50; S 9,44.
Пример 18. 3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17HI2F2O4S
С 58,28; Н 3,45; S 9,15
Намерено: С 58,89; Н 3,51; S 9,11.
Пример 19. 3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17HI2F2O4S
С 58,28; Н 3,45; S 9,15
Намерено: С 58,27; Н 3,62; S 9,32.
Пример 20.3-(4-бромфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2-(5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17HI3BrO4S
С 51,94; Н 3,33; S 8,16
Намерено: С 51,76; Н 3,42; S 8,21.
Пример 21.3-(4-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,93 (2Н, d), 7,49 (2Н, d), 7,35 (4Н, m), 5,16 (2Н, s), 3,06 (ЗН, s).
Пример 22.3-(4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C18HI(.O5S
С 62,78; Н 4,68; S 9,31
Намерено: С 62,75; Н 4,72; S 9,39.
Пример 23.3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Към разтвор на фенилоцетна киселина (27,4 g, 201 mmol) и 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 екв.) в ацетонитрил (630 ml) на 25°С бавно се прибавя триетиламин (30,8 ml, 1,1 екв.). Сместа се разбърква за 20 min на стайна температура и след това се охлажда на ледена баня. Бавно се добавя DBU (60,1 ml, 3 екв.). След разбъркване в продължение на 20 min в ледената баня реакцията протича докрай и сместа се подкислява с IN НС1 (промяна в цвета от тъмнокафяво до жълто). След това се прибавят 2,4 1 вода и лед, разбърква се в продължение на няколко минути, след което утайката се филтрува и се промива с вода (получава се 64 g суров влажен продукт). Субстанцията се разтваря в 750 ml дихлорметан (изсушена над MgSO4, филтрувана) и се прибавят 300 g силикагел. Разтворителят се изпарява почти до сухо (до слепване на силикагела). Остатъкът се нанася на върха на край на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елуирана с 10% EtOAc/CH2Cl2, като след изпаряване на разтворителя и подмяната му с етилацетат се получават 36,6 g (58%) от съединението съгласно примера.
Анализ: Изчислено за C17HI4O4S
С 64,95; Н 4,49; S 10,20
Намерено: С 64,63; Н 4,65; S 10,44. Пример 24.
3- (2-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7HI3C1O4S
С 58,54; Н 3,76; S 9,19 Намерено: С 58,59; Н 3,80; S 9,37 Пример 25.
3- (2-бром-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17H12BrFO4S
С 49,75; Н 2,93 Намерено: С 49,75; Н 3,01 Пример 26.
3- (2-бром-4-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил)фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 7,95 (2Η, d), 7,85 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Пример 27.
3- (4-хлор-2-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 8,0 (2Η, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (ЗН, m), 5,35 (1H, s), 3,15 (3H, s).
Пример 28.
3- (З-бром-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C,,H12BrFO4S
С 49,75; Н 2,93 Намерено: С 49,44; Н 2,98 Пример 29.
3- (3-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17HI3C1O4S
С 58,54; Н 3,76
Намерено: С 58,29; Н 3,76 Пример 30.
3- (2-хлор-4-флуорфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17H12C1FO4S
С 55,67; Н 3,30
Намерено: С 55,67; Н 3,26 Пример 31.
3- (2,4-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7H12C12O4S
С 53,28; Н 3,16; S 8,37
Намерено: С 52,89; Н 3,23; S 8,58 Пример 32.
3- (3,4-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено CI7H12C12O4S
С 53,28; Н 3,16; S 8,37
Намерено: С 53,07; Н 3,32; S 8,51 Пример 33.
3- (2,6-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7HI2C12O4S
С 53,28; Н 3,16; S 8,37
Намерено: С 52,99; Н 3,22; S 8,54 Пример 34.
3- (З-хлор-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Пример 35.
3- (4-трифлуорметилфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (CD3COCD3) δ 8,10 (2Η, d), 7,82-7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (ЗН, s).
Пример 36.
3- (З-флуор-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за С18Н13РО58
С 59,66; Н 4,17
Намерено: С 59,92; Н 4,37 Пример 37.
3- (З-хлор-4-метоксифенил) -4- (4-метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI8H13C1O3S
С 57,07; Н 3,99
Намерено: С 57,29; Н 4,15
Пример 38.
3- (З-бром-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за С18Н15ВгО38
С 51,08; Н 3,57
Намерено: С 51,38; Н 3,62
Пример 39.
3- (2-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17HI3FO4S
С 61,44; Н 3,49
Намерено: С 61,13; Н 3,85
Пример 40.
3- (4-метилтиофенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,25 (2H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (ЗН, s), 2,55 (ЗН, s).
Пример 41.
3- (3-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон
Ή NMR (300 MHz, CDCip d 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (1H, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Пример 42.
3- (З-хлор-6-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,55-7,65 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Пример 43.
3- (З-бром-4-метилфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за Cl8H|3BrO4S
С 53,08; Н 3,71
Намерено: С 53,06; Н 3,83
Пример 44.
3- (4-бром-2-флуорфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17H12BrFO4S
С 49,65; Н 2,94
Намерено: С 49,76; Н 3,00
Пример 45.
3- (3,4-дибромфенил) -4- (4- (метил сулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 8,0 (2Η, d), 7,80 (1H, d), 7,75 (3H, m), 7,25 (1H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (sH, s).
Пример 46.
3- (4-хлор-З-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7H]2C1FO4S
С 55,67; Н 3,30
Намерено: С 55,45; Н 3,30 Пример 47.
3- (4-бром-З-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за Cl7H)2BrFO4S
С 49,66; Н 2,94; S 7,80
Намерено: С 49,79; Н 3,01; S 7,51 Пример 48.
3- (4-бром-2-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C17H12BrC104S
С 47,74; Н 2,83; S 7,50
Намерено: С 47,92; Н 2,84; S 7,42 Пример 49.
3- (2-нафтил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C21H16O4S
С 69,22; Н 4,43
Намерено: С 69,22; Н 4,46 Пример 50.
3- (7-хинолинил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за C20H15NO4S
С 65,74; Н 4,14; N 3,83
Намерено: С 65,34; Н 4,40; N 3,80 M.S. (DC1, СН4) изчислено за М+, 365 Намерено за М++ 1,366
Пример 51.
3- (3,4-дихлорфенил) -4-(4- (аминосулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (ЗН, dm), 7,60 (1Н, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, bs), 5,38 (2H, s).
Пример 52.
3- (3,4-дифлуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Ή NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (2Н, dd), 7,30-7,45 (2Н, m), 7,22 (1Н, m), 6,68 (2H, bs), 5,37 (2H, s).
Пример 53.
3- (З-хлор-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5H) -фуранон
Анализ: Изчислено за CI7H14CINO5S
С 53,76; Н 3,72; N 3,69
Намерено: С 53,32; Н 3,84; N 3,59 M.S. (DC1, СН4) изчислено за М+, 379 Намерено за М++ 1,380
Пример 54.
3- (З-бром-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Анализ: Изчислено за Cl7HI4BrNOsS
С 48,13; Н 3,33; N 3,30
Намерено: С 48,26; Н 3,40; N 3,28 M.S. (DC1, СН4) изчислено за М+, 423 Намерено за М+ + 1,424 Пример 55.
3- (фенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -
2-(5Н)-фуранон
Под азот в 20-милилитрова стъклена ампула се прибавят 1 g 2-(4-(метилсулфонил) фенил) фенилацетилен, 20 mg Rh4(CO)12, 1,5 g Et3N, 10 ml THF, 1 ml вода и ампулата се поставя в 100-милилитров автоклав от неръждаема стомана. Реакционната система се продухва три пъти с CO и след това се довежда на стайна температура до първоначалното СОналягане от 100 at. Реакцията се провежда за 5 h на 100°С. След това разтворът се разрежда с 50 ml бензен и се промива със солев разтвор (IN НС1). Бензеновият разтвор се изсушава над Na2SO4 и се концентрира. Суровите продукти се разделят чрез колонна хроматография върху силикагел при елуиране с 2 : 1 EtOAc/хексан за получаване на съединението съгласно примера и неговия позиционен изомер.
Пример 56.
3- (фенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) 2-(5Н)-фуранон
Етап 1:2-триметилсилилокси-4-(4-(метилтио)фенил) -3,4-дихидрофуран
Към разтвор на 3,86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 ml Et2O, охладен на -78°С, на капки се прибавят 22 ml 1,7 М разтвор на tBuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес се разбърква 15 min на -78°С, прибавят се 3,8 g Cui и реакционната смес се оставя да се затопли до -40°С за 30 min. Добавя се разтвор на 1,7 g 2 (5Н)-фуранон в 10 ml THF. След 1 h разбъркване на капки се прибавят 2 ml прясно дестилиран TMSC1. След това реакционната смес се третира с 2 ml Et3O и 50 ml наситен NaHCO3 и се екстрахира със 100 ml етер. Етерният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира до суровия продукт на този етап, който се използва в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)фуранон
Към разтвор на 4 g Pd(OAc)2 в 100 ml ацетонитрил на капки, под азот, на стайна температура се прибавя суровият продукт от Етап 1 (5 g). След 10 h престой на стайна температура сместа се кондензира при понижено наля70 гане и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, като елуирането се извършва с 2 : 1 хексан/EtOAc, за да се получи съединението от този етап.
Етап 3: 3-йод-4-(4-(метилтио)фенил)-2(5Н)-фуранон
Към разтвор на 3 g от продукта на Етап 2 в 30 ml пиридин се прибавят 8,7 g 12. Сместа се разбърква 24 h и след това се разрежда с 200 ml етер, промива се със 100 ml 5N НС1 и 50 ml 5N Na2S2O3. Етерният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира, за да се получи съединението от този етап.
Етап 4: 3-(фенил)-4-(4-(метилтио)фенил) -2- (5Н) -фуранон
Смес от 4 g от продукта на Етап 3, 3,7 g PhB(OH)2, 0,4 g Ph3As, 0,4 g PdCl2(PhCN)2 в 100 ml бензен и 15 ml 2N NaOH се нагрява 6 h c обратен хладник. След това се добавя етер (200 ml) и сместа се промива със 100 ml наситен NaHCO3. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, като елуирането се извършва с 4 : 1 хексан/EtOAc за получаване на съединението от този етап.
Етап 5: 3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон
Към разтвор на 3 g от продукта на Етап 4 в 80 ml 10 : 1 СН2С12/МеОН се прибавят 5,5 g МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура 2 h и след това се разрежда със 100 ml 1 : 1 хексан/EtOAc. След филтруване и концентриране остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 2 : 1 EtOAc/хексан за получаване на съединението от този етап.

Claims (20)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула XXXIII в която R' е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С16алкокси, С, 6алкилтио, CF3, С, 6алкил,
  2. 2. Съединение с формула XXXIII съгласно претенция 1, в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, и R2 е моноили дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, избран от групата флуоро, хлоро и бромо.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    3- (4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (4-флуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (2,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (2,6-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (2,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (3,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-бромофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (фенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] 2-(5Н)-фуранон,
    3- (2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (2-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (2-бромо-4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-хлоро-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (З-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (3-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,
    3- (2-хлоро-4-флуорофенил) -4-]4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (2,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (2,6-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфо- нил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (З-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-трифлуорометилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 5
    3- (З-флуоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (З-хлоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфо- 10 нил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-метилтиофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (3-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 15
    3- (2-хлоро-6-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (З-бромо-4-метилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-бромо-2-флуорофенил) -4- [4- (метил- 20 сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3-(3,4-дибромофенил)-4- [4-(метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-хлоро-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 25
    3- (4-бромо-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (4-бромо-2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3-(3,4-дихлорофенил)-4-[4-(метилсулфо- 30 нил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
    3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
  4. 4. 3- (-3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метил- сулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон, 35
  5. 5. 3- (фенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
  6. 6. Фармацевтичен състав за лечение на възпалително заболяване, поддаващо се на лечение с нестероидно противовъзпалително сред- 40 ство, характеризиращ се с това, че включва нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1, 2, 3,
    4 или 5.
  7. 7. Метод за лечение на артрити, болка, 45 възпаление и дисменорея, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител. 50
  8. 8. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С| 6алкокси, С16алкилтио, CF3, С^алкил, характеризиращ се с това, че съединение с формула А се обработва в неводен полярен разтворител със силна основа.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че:
    а) съединение с формула XXXII
    R1 взаимодейства в неводен полярен разтворител със съединение с формула Ri^^COiH в присъствие на основа, като се получава съединение с формула А
    R1
    Ь) обработка на съединение с формула А в неводен полярен разтворител със силна основа.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, харак теризиращ се с това, че:
    al) съединение с формула ΧΧΧΙΓ
    R1 (ΧΧΧΙΓ)
    Ο взаимодейства в органичен разтворител с бромиращо средство, като се получава съединение с формула XXXII
    R1 а2) съединение с формула XXXII взаимодейства в неводен полярен разтворител със съединение с формула в присъствие на основа, като се получава съединение с формула А
    R1 аЗ) обработка на съединение с формула А в неводен полярен разтворител със силна основа, като се получава съединение с форму-
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, избран от групата флуоро, хлоро и бромо, метокси, метил.
  12. 12. Съединение с формула А
    R1 в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С16алкокси, С, 6алкилтио, CF3, С16алкил.
  13. 13. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С,.6алкокси, С| 6алкилтио, CF3, С.^алкил, характеризиращ се с това, че:
    bl) ацетиленово съединение с формула XLVIII взаимодейства с въглероден монооксид и вода в присъствие на подходящ катализатор, като се получават съединения с формула XXXIII и XXXV
    О
  14. 14. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R1 е избран от групата S(O)2CH3, R2 е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С16алкокси, С| 6алкилтио, CF3, С|6алкил, характеризиращ се с това, че:
    cl) съединение с формула LIII взаимодейства с реагент с формула (HO)2BR2 във воден разтворител в присъствие на подходящ катализатор, като се получава съединение с формула LV (LV) с2) окисление на съединение с формула LV за получаване на съединение с формула XXXIII.
  15. 15. Съединение с формула XXXIII, как-
    5 то е дефинирано в претенции 1-5, което се използва за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 4 или 10 5, което се използва за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
  17. 17. Използване на съединение с формула I съгласно претенции 1 - 5 за производство
    15 на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
  18. 18. Използване на съединение съгласно 20 претенция 4 или 5 за производство на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
  19. 19. Нестероиден противовъзпалителен 25 фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа приемливо противовъзпалително количество от съединение с формула I съгласно претенции 1-5 или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацев30 тично приемлив носител.
  20. 20. Нестероиден противовъзпалителен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа приемливо противовъзпалително количество от съединение с формула I
    35 съгласно претенция 4 или 5 или негова сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
BG100247A 1993-06-24 1995-12-21 Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2 BG63161B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100247A BG100247A (bg) 1996-06-28
BG63161B1 true BG63161B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100247A BG63161B1 (bg) 1993-06-24 1995-12-21 Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (bg)
EP (4) EP0980866A3 (bg)
JP (1) JP2977137B2 (bg)
KR (1) KR100215358B1 (bg)
CN (2) CN1058008C (bg)
AT (1) ATE165825T1 (bg)
AU (1) AU6967494A (bg)
BG (1) BG63161B1 (bg)
BR (1) BR9406979A (bg)
CA (5) CA2176974C (bg)
CY (1) CY2098B1 (bg)
CZ (1) CZ288175B6 (bg)
DE (1) DE69410092T2 (bg)
DK (1) DK0705254T3 (bg)
ES (1) ES2115237T3 (bg)
FI (2) FI112222B (bg)
HK (1) HK1027474A1 (bg)
HR (1) HRP940373A2 (bg)
HU (1) HU227913B1 (bg)
IL (3) IL123002A (bg)
LV (1) LV12209B (bg)
MX (1) MX9404749A (bg)
NO (1) NO307253B1 (bg)
NZ (1) NZ267386A (bg)
PL (1) PL178203B1 (bg)
RO (1) RO115354B1 (bg)
RU (1) RU2131423C1 (bg)
SA (1) SA94150039B1 (bg)
SG (1) SG52703A1 (bg)
SI (1) SI0705254T1 (bg)
SK (1) SK284114B6 (bg)
TW (1) TW326042B (bg)
UA (1) UA48939C2 (bg)
WO (1) WO1995000501A2 (bg)
YU (1) YU49053B (bg)
ZA (1) ZA944501B (bg)

Families Citing this family (465)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
CN1143365A (zh) * 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
DE69529690T2 (de) * 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
PL185544B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
AU6269496A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotrien e b4 receptor antagonist for the treatment of infla mmations
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
CA2231550A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP0904269B1 (en) * 1995-10-30 2002-01-23 Merck Frosst Canada &amp; Co. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
DK0880504T3 (da) * 1996-01-26 2003-07-21 Searle & Co Heterocyclosubstituerede imidazoler til behandling af inflammation
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada Inc Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CZ241698A3 (cs) * 1996-02-01 1998-12-16 Merck Frosst Canada & Co. Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
ATE210461T1 (de) 1996-02-13 2001-12-15 Searle & Co Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten
PT880363E (pt) 1996-02-13 2002-12-31 Searle & Co Combinacoes com efeitos imunossupressores cntendo um inibidor da ciclooxigenase-2 e um inibidor da hidrolase do leucotrieno a4
AU2250097A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
HUP9902645A3 (en) * 1996-03-18 1999-12-28 Eisai Co Ltd Fused-ring carboxylic acid derivatives
WO1997036863A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Merck Frosst Canada Inc. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CA2249009C (en) * 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
EP0900201A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU3122597A (en) * 1996-05-17 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
EE03746B1 (et) * 1996-05-17 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Farmatseutiline kompositsioon tsüklooksügenaas-2 vahendatud haiguste raviks, 3-fenüül-4-(4-(metüülsulfonüül) fenüül)-2-(5H)-furanooni kasutamine ja ühikuline oraalne doseerimisvorm
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
ATE228117T1 (de) * 1996-08-14 2002-12-15 Searle & Co Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
AU5377698A (en) * 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2001514668A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
DE69833464T2 (de) 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
CA2301590C (en) * 1997-09-12 2007-05-01 Merck Frosst Canada & Co. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1999022720A2 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 G.D. Searle & Co. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors against premature labor
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
EP1039914A4 (en) * 1997-12-17 2007-06-27 Cornell Res Foundation Inc CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
JP2002523461A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 神経変性疾患の治療方法
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
CA2347768A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
KR20010075673A (ko) 1998-11-03 2001-08-09 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
CA2357525A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
US20010000178A1 (en) 1999-03-25 2001-04-05 Yu Dingwei Tim Pyridyl substituted thiazoles
CA2369979C (en) 1999-04-14 2009-12-08 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
AU6976400A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
JP2003509478A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 エモリー・ユニバーシティ 血小板関連障害を処置する方法および組成物
ES2326849T3 (es) 1999-10-08 2009-10-20 Merial sin titulo.
EP1099695A1 (en) 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
IL149581A0 (en) 1999-12-03 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60004001T2 (de) 1999-12-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc., Groton Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
EP1246621A4 (en) * 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
BR0108077A (pt) 2000-02-04 2002-10-22 Children S Hospital Res Founda Processo para reduzir placas ateroscleróticas em um mamìfero, método para tratamento da aterosclerose em um mamìfero, composição, métodos para prover proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo ou mistura deles, para células de um mamìfero tendo deficiência na proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo , para prover lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa para células de um mamìfero tendo deficiência de lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa, para prover lipase de ácido lisossoal biologicamente ativa para células de um mamìfero com aterosclerose, para tratamento da doença de wolman em um mamìfero, para tratamento de doença de armazenagem de colesteril éster em um mamìfero, e, para tratamento da aterosclerose em um mamìfero
PL357158A1 (en) 2000-02-08 2004-07-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
AU2001253749A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200802070A1 (ru) * 2000-06-13 2009-06-30 Вайет Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
RU2303452C2 (ru) * 2000-07-20 2007-07-27 Леурас Ас Применение ингибиторов сох-2 для предупреждения иммунодефицита
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US20050004199A1 (en) * 2000-09-18 2005-01-06 George Hartman Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
EP1377573B1 (en) 2000-12-15 2005-07-27 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1423114A4 (en) * 2001-05-04 2006-05-17 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MIGRAINE
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
IS7142A (is) 2001-08-06 2004-02-05 Euroceltique S.A. Lyfjasamsetningar, sem innihalda morfíngerandaefni, ásamt losanlegu en hömdu mótlyfi
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
YU34804A (sh) * 2001-09-26 2006-08-17 Pharmacia Corporation Organoleptički prihvatljivi preparati sa oralnim razlaganjem
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
ATE373000T1 (de) 2001-12-11 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
CN1659131A (zh) * 2002-04-08 2005-08-24 葛兰素集团有限公司 2－((2－烷氧基)－苯基)－环戊－1－烯基)芳香碳－以及杂环羧酸及其衍生物
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
WO2003088814A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
AU2003215867A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
HUE027779T2 (en) 2002-05-09 2016-11-28 Brigham & Womens Hospital Inc 1L1RL-1 is a marker of cardiovascular disease
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
EP1546128B1 (en) * 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1551372B8 (en) 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
DE60335957D1 (de) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
CA2501365C (en) * 2002-10-30 2011-05-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
KR101250818B1 (ko) * 2002-12-24 2013-04-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
AU2003303631B2 (en) * 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
US7655231B2 (en) 2003-02-19 2010-02-02 Pfizer Inc. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
HUE027546T2 (en) 2003-08-29 2016-10-28 Brigham & Womens Hospital Inc Hydantoin derivatives as cell necrosis inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
NZ549990A (en) 2004-04-07 2009-08-28 Rinat Neuroscience Copr Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
MXPA06012510A (es) * 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
LT1765292T (lt) 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
AU2005262373B2 (en) 2004-07-01 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CA2574627A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US20060064133A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for deriving relative physiologic measurements using an external computing device
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007109056A2 (en) 2006-03-15 2007-09-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to diagnose and treat inflammatory diseases
EP2007705A4 (en) * 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
JP5280368B2 (ja) 2006-10-31 2013-09-04 バイオ−テック エンバイロメンタル，エルエルシー 高分子材料を生分解性にする化学添加剤
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009288245B2 (en) 2008-08-27 2012-12-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8586624B2 (en) 2009-12-16 2013-11-19 N30 Pharmaceuticals, Inc. Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
SG10201502031XA (en) 2010-03-31 2015-05-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2910305T3 (es) 2010-08-19 2022-05-12 Zoetis Belgium S A Anticuerpos anti-NGF y su uso
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6377054B2 (ja) 2012-05-11 2018-08-22 リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
CN105517551A (zh) 2013-07-23 2016-04-20 欧洲凯尔特公司 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
JP7116685B2 (ja) 2016-04-15 2022-08-10 エイチ． ルンドベック アー／エス ヒト化抗ｐａｃａｐ抗体及びそれらの使用
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CN109475527A (zh) 2016-07-21 2019-03-15 荷兰联合利华有限公司 用于治疗皮肤损伤的内酰胺
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019234213A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Zoetis Services Llc Anti-NGF antibodies and methods thereof
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MA53652A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg de haute pureté et leurs utilisations
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
WO2020106522A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
CN117015540A (zh) * 2021-03-11 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
EP4392447A1 (en) 2021-08-27 2024-07-03 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891058A (bg) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891061A (bg) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (bg) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
EP0087629B1 (en) * 1982-03-03 1986-01-15 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
IE902465A1 (en) * 1989-07-07 1991-02-13 Schering Corp Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
CN1143365A (zh) 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
MX9404749A (es) 1995-01-31
CA2176973C (en) 2000-08-22
ZA944501B (en) 1995-03-13
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
CA2278241C (en) 2006-03-14
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
AU691119B2 (en) 1998-05-07
AU6197096A (en) 1996-10-31
IL123002A (en) 2001-04-30
CA2176974C (en) 1999-08-24
FI956119A (fi) 1995-12-19
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
FI20012510A (fi) 2001-12-19
FI112222B (fi) 2003-11-14
BG100247A (bg) 1996-06-28
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
US5550142A (en) 1996-08-27
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
AU6967494A (en) 1995-01-17
NZ267386A (en) 1998-02-26
TW326042B (en) 1998-02-01
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
SK150295A3 (en) 1997-01-08
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
US6239173B1 (en) 2001-05-29
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
NO307253B1 (no) 2000-03-06
LV12209B (en) 1999-03-20
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
LV12209A (lv) 1999-01-20
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
IL110031A (en) 2000-01-31
CN1058008C (zh) 2000-11-01
BR9406979A (pt) 1996-03-05
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
FI114913B (fi) 2005-01-31
US5536752A (en) 1996-07-16
IL123002A0 (en) 1998-08-16
CY2098B1 (en) 2002-04-05
NO955256D0 (no) 1995-12-22
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
CN1295065A (zh) 2001-05-16
CN1129576C (zh) 2003-12-03
PL312196A1 (en) 1996-04-01
HUT74070A (en) 1996-10-28
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
HU227913B1 (en) 2012-05-29
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
IL110031A0 (en) 1994-10-07
US5474995A (en) 1995-12-12
YU49053B (sh) 2003-08-29
SG52703A1 (en) 1998-09-28
YU40394A (sh) 1997-08-22
NO955256L (no) 1996-02-23
CN1125944A (zh) 1996-07-03
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63161B1 (bg) Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2
JP2788677B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環
US5840746A (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5663195A (en) Method of preventing bone loss
JPH10504829A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環
JPH10507765A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3720634B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環