JPH05506215A - 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン - Google Patents

抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５Ｈ）−フラノン本発明 は、抗炎症剤として活性な化合物である５位および／または４位で置換した新規 ２（５Ｈ）−フラノンに関する。本発明は、本発明の新規化合物をｔｉまたはそ れ以上含有する薬剤組成物、そのような薬剤組成物の使用方法、および新規化合 物の化学的製造方法にも関する。
２、従来技術の簡単な説明 マノアライド（ｓａｎｏａｌ　１ｄｅ）は、抗炎症、免疫抑制および鎮痛作用を 有する、海綿から単離される化合物である［イー・ディー・デ・シルヴｙ（Ｅ、 Ｄ、　ｄｅＳｉｌｖａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏ ｎ　ＬｅＬＬｅｒｇ）２１　：　ｌ　６１１−＋６１４（１９８０）］。マノア ライド（化合物ｌ）（その構造は下記の通りである）は、５−ヒドロキシ−２（ ５Ｈ）−フラノン部分を有し、そのフラノン環の４位に、分子の残部が結合して いる。ある種のマノアライド類似体、例えばセコ−マノアライド（化合物２）お よびデヒドロ−セフ−マノアライド（化合物３）も、抗炎症活性を有する。マノ アライドおよびいくつかのその誘導体の生物学的活性については、米国特許第４ ４４７４４５号、第４７８６８５１号、第４７８９７４９号および欧州特許出願 第０１３３３７６号（１９８５年２月２０日公開）に、より詳細に記載されてい る。
化合物３ マノアライドの合成類似体、とりわけマノアライドのフラノン部分１こ種々の置 換基を有する類似体が、本出願と同じ発明者によるいくつかの米国特許出願にＳ 置載されている。そのうち下記のものは特許査定を受けており、米国特許証力（ 発行される見込みである： １９８８年１０月１８日出願の出願番号第２５９２２５号；１９８８年１２月７ 日出願の出願番号第２８１１２６号。
公開された欧州特許出願第０２９５０５８号には、抗炎症、免疫抑制および増殖 抑制活性を何する４−置換５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンであって、４ 位の置換基が種々の１−ヒドロキシアルキル、ｌ−アシルオキシ−アルキルびｌ −カルバモイルオキシ−アルキル基である化合物が開示されて１１）る。
米国特許第４８５５３２０号には、抗痙彎および抗てんかん剤としての５−アリ ールアルキル−４−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンが開示されている。
公開された欧州特許出願第０２０９２７４号には、抗炎症および抗アレルギー剤 としての４−アルキル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンが開示されてい る。
ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）第１０７ 巻２３６５５９Ｌ（＋９８７）には、４−アシルオキシ５−ヒドロキシ−２（５ Ｈ）−フラノンが開示本発明は、式１および式２ ［式中、Ｒ，は１１、炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重 結合を有するアルキレン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、 アリールアルキル、１ｇＩＡもしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアル キレン、または１個もしくはそれ以上の三重結合を宵するアリールアルキンであ り：Ｒ１は■４、炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合 を有するアルキレン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリ ールアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、 または１ｇもしくはそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ１ は）（、炭素数１〜２０のアルキル、アリールアルキル、またはハロゲンであり 、 Ｘは）Ｊもしくは炭素数１〜２０のアルキル、Ｃ０−Ｘ＊、ｃｏ−ｏ−ｘ＊、Ｃ ０−ＮＨ−１、ＰＯ（Ｏｎ）ｆまた１ｉＰＯ（Ｏｎ）Ｘ）−？’あり、Ｘ＊はそ れぞれＨ１炭素数」〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。］ で示される化合物を包含する。ただし、式２で示される本発明の化合物において は、Ｒ１およびＲ，ｌが同時に水素ではあり得ない。
本発明は、場合に応じて薬学的に許容し得る酸または塩基と共に形成する、前記 化合物の塩をも包含する。
第二に、本発明は、式ｌもしくは式２の化合物の１種もしくはそれ以上またはそ の両方（またはその薬学的に許容し得る塩）を薬学的に許容し得る賦形剤と混合 して含有する、哺乳動物（ヒトを含む）のある種の症状、症候群または疾病を処 置する目的の薬剤製剤に関する。本発明の化合物は、抗炎症、免疫抑制剤および 増殖抑制活性を有する。従って、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の 炎症、リューマチ様関節炎、骨関節炎、リューマチ性心臓炎、眼および皮膚の炎 症疾患、自己免疫疾患、例えばアレルギー疾患、気管支喘息および重症筋無力症 の処置のため、並びに望ましくない免疫応答の抑制および細胞増殖の遅延のため に有用である。
反応式ｌ 更に本発明は、式ｌおよび式２の化合物の製法に関する。反応式ｌ、２．３およ び４に示すそのような方法は通例、式３のアルデヒドを、プロピオレートエステ ル、例えばエチルプロピオレート（化合物４）から誘導するリチウムまたはマグ ネシウム塩と反応させて、式４のＲ１−置換４−ヒドロキシー−イノエート（Ｒ 。
は、式１および式２に関して定義した通り）を得る工程を含んで成る。「被毒」 触媒（リンドラ−触媒）を用いて水素化して、アセチレン性（三重）結合をオレ フィン性（二重）結合に変換する。この後、酸触媒環化によって、Ｒ１およびＲ ３が水素である式ｌの化合物を得る。
Ｒ，Ｃ０ＣＥＣＣ０，Ｈ 式６ ％式％］ 式２の化合物を得るには、反応式２に示すように、式４の中間体Ｒ，−１ｉ１換 ４−ヒドロキシー−イノエートをケン化して、対応する式５の遊離カルボン酸を 得、次いてこれを酸化（通例、ジコーンズ（Ｊ　ｏｎｅｓ）試薬を用いる）して 、対応する弐〇のＲ７−置換４−オキソ−アルキン酸を得る。この式６の中間体 を「被毒」触媒（通例、リンドラ−触媒）で水素化してアルケン酸中間体とし、 これは通例自然に環化して、Ｒ＊、Ｒ−およびＸが水素である式２の化合物とな る。反応式２に示すように、式２の化合物を穏やかな還元剤、例えば水素化ホウ 素ナトリウムで還元して、対応する式ｌの化合物を得ることができる。この反応 の理論的説明は、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン分子の５位の炭素は、 環の「２位」のカルボン酸基と閉環した「アルデヒド性」の炭素であり、そのア ルデヒド性炭素が水素化ホウ素ナトリウムで還元されて１級アルコールとなり、 それが次いでカルボン酸と閉環して、式ｌのラクトンを形成する、というもので ある（ただし、本発明者らは、この理論に制限されることを意図するものではな い）。
Ｘ置換基が水素ではない式２の化合物の合成は、実施する有機化学者の技術の範 囲内の方法に従って、アンル化、カルバメート形成（インシアネートとの反応に よる）、リン酸化などによって行い得る。
反応式３ Ｒ１もＲ１も水素ではない式２の化合物を得るには、反応式３に示すように、式 ７のケトン（所望のＲ１およびＲ１基を有する）を、酸性条件下にグリオキシル 酸（化合物５）と縮合する。弐８の中間体縮合生成物は、縮合反応条件下に環化 して式２のフラノン（Ｒ，およびＲ，基は式７の出発物質ケトンから誘導される ものであり、Ｘは水素である）を形成するので、通例、単離しない。反応式３に 示すように、式２（ＸはＨ）の５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン化合物を 水素化ホウ素ナトリウムで還元する結果、５−水酸基が「除去」され、対応する 式ｌの化合物が得られる。
更に反応式３に関して、Ｒ１が水素である式２の化合物は、式７の出発物質がケ トンであるよりもアルデヒド（式７中、Ｒ，＝Ｈ）である場合に得られる。この 場合、グリオキシル酸（化合物５）との縮合反応は通例、モルホリン・ヒドロク ロリドの存在下に行う。５−水酸基のアルキル置換基（式２中、Ｘ＝アルキル） は、式２の５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体を酸の存在下に適当ナ アルコール（ＸＯＨ）と反応させることによって、分子中に導入する。得られる 式２（Ｒ１は水素）の５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体を臭素化し て、対応する式２の３−ブロモ−５−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体 を得る。このアルコキシ置換基は、水性酸との反応によりＯＨで置換することが できる。
式９　式１０　式１１ 反応式４は、ＲｔもＲｓ　ｂ水素ではない本発明の化合物を合成することのでき る反応経路を示す。この反応式に従って、ジ置換無水マレイン酸（式９）をアル キン（式１０）のリチウムの塩と反応させて、５−アルキニル置換５−ヒドロキ シ−２（５Ｈ）−フラノン誘導体く式アミンを得る。式１０において、−ＣＣ− Ｒ，’は、水素化および／または実施する有機化学者の技術範囲内の他の反応に よって、式１および式２に関して定義した基Ｒ１に変換することが容易な、基Ｒ １の前駆体を表す。反応式４には、式１１の中間体のオレフィン性結合を部分的 または完全に飽和して式２の化合物とする水素化工程を示す。式２の化合物を水 素化ホウ素ナトリウムで還元して、式ｌの化合物を得る。
Ｒ２もＲ５ら水素ではない本発明の化合物の他の製法は、式９のジ置換無水マレ イン酸と、式Ｒ，−ＭｇＢｒのグリニヤール試薬とを反応させて、Ｘが水素であ る式２の化合物を合成することを含んで成る。そのような化合物を水素化ホウ素 ナトリウムで還元することにより、式１の化合物を得る。
他の一般的な態様においては、本発明の化合物の製法は、実施する有機合成化学 者によく知られた常套の化学反応（例えばエステル化、エステルのケン化、アル コールからケトンまたはアルデヒドへの酸化、アルデヒドまたはケトンからのア セタール、ケタールおよびラクトンの生成など）を伴い得る。
式２の化合物の５−水酸基を置換、例えばアシル化することが望ましい場合は、 従来の方法によって、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン化合物にＸ基（前 記式に関して定義した通り）を導入し得る。反応式３に関して説明したように、 式２の化合物へのＸアルキル基の導入は実際にはアセタールの形成であり、これ は、５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンを酸の存在下にアルコールＸＯＨで 処理することによって達成し得る。
「エステル」、「アミン」、「アミド」、「エーテル」、「アセタール」、「ラ クトン」なる用語並びに本明細書中の他のすべての用語および語法は、（本発明 の記載において特に定義しない限り）有機化学において古典的に使用される用語 として、各用語の範囲内のいずれの化合物にも関し、それらを包含する。
特に異なった説明の無い限り、好ましいエステルは、炭素原子数１ｏもしくはそ れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸から、または炭素原子数５〜１０の環 式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導するものである。特に好まし い脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導するものである 。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
本発明の記載および請求の範囲中に使用する用語「アルキル」は、直鎖アルキル 基、分枝鎖アルキル基、シフロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基およ びシフロアルキル置換アルキル基を包含する。炭素数を特定しない限り、「低級 アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するという制限を伴う以外は、前記の広 範な「アルキル」基の定義を意味する。
「長鎖アルキル」なる用語も、その基が４個以上で約２５個以下の炭素原子を有 するという制限を伴う以外は、前記の広範な「アルキルｊ基の定義を意味する。
特に異なった説明の無い限り、好ましいアミドは、炭素原子数１０もしくはそれ 以下の飽和脂肪族基、または炭素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基か ら誘導するモ／−およびジ置換アミドである。
本発明の化合物（式１）のいくつかは、フラン環の５位に非平衡キラル中心を有 する。他の本発明の化合物は、更に１個またはそれ以上のキラル中心を有し得る 。
従って、本発明の化合物は、エナンチオマー化合物の混合物（エナンチオマーは 、等量存在しても、しなくてもよい）として、または光学的に純粋なエナンチオ マーとして合成し得る。キラル中心が１個を越える場合も、本発明の化合物を、 ジアステレオマーの混合物として、または純粋なジアステレオマーとして合成し 得、各ジアステレオマー自体、１：１またはそれ以外の比のエナンチオマーの混 合物であり得る。また、各ジアステレオマー化合物は、立体的および光学的に純 粋であり得る。しかし、光学的に純粋なエナンチオマーおよびその混合物並びに 全ジアステレオマーを包含する前記形体のすべてを、本発明の範囲内に含む。
本発明の化合物のいくつか、例えば側鎖にオレフィン性二重結合を存するらのは 、シスおよびトランス立体異性体を有し得る。本発明の範囲は、純粋な立体異性 体とその混合物の両方を包含する。
薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基、例えば酸またはア ミン官能基を有するいずれの本発明の化合物に対しても合成し得る。薬学的に許 容し得る塩は、親代合物の活性を保持し、波設与体および投与を行う環境に損害 または不都合な作用を及ぼさないいずれの塩であってもよい。
そのような塩は、いずれの有機または無機の酸または塩基から誘導してもよい。
塩は、−価または多価イオンであってよい。酸官能基に対して特に好ましいのは 、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの無機イオンである。
有機アミン塩は、モノ−、ジーおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミ ンのようなアミン、特にアンモニウム塩を用いて合成し得る。カフェイン、トロ メタミンおよび同様の分子を用いて塩を形成してもよい。酸付加塩を形成し得る 充分塩基性の窒素が存在する場合には、無機もしくは有機の酸またはヨウ化メチ ルのようなアルキル化剤を用いて塩を形成し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸ま たはリン酸のような無機酸を用いて形成する塩である。多くの簡単な有機酸、例 えばモノ−、ジーまたはトリ酸のいずれを使用してもよい。
好ましい本発明の化合物は、式２について、フラノン部分の５位のＱＸ置換基に 関しては、その置換基がヒドロキシ、メトキンまたはアセチルオキシ（ＸはＨ、 またはＣＩ、ＯもしくはＣＨ，Ｃｏ）である化合物である。
２（５Ｈ）−フラノン分子の５位のＲ１置換基に関しては、本発明の好ましい化 合物は、Ｒ１が水素、長鎖アルキルまたはアリールアルキルである化合物である 。
これに関して、ＲＪが直鎖の長鎖アルキルであるか、またはＲ５が炭素数３の直 鎖アルキルを有するアリールアルキルである化合物が特に好ましい。
２（５Ｎ）−フラノン分子の４位のＲ，置換基に関しては、Ｒ，が水素またはア ルキル基、特に直鎖アルキルである本発明の化合物が好ましい。
本発明の２（５Ｈ）−フラノンの３位に関しては、ＲｊがＨ，メチルまたはブロ モである化合物が好ましい。
最も好ましい本発明の化合物は、式１または式２に関して次に挙げる化合物であ る。
式１、化合物６：　Ｒ，＝ＣＨ，（ＣＨりｌ、Ｒ，＝＋（、およびＲ，＝Ｈ。
式２、化合物７：　ＲＩ＝ＣＨ−（ＣＨ＊）ｓ、Ｒ，＝ＨＳＲ，＝ＨおよびＸ＝ Ｈ；式ｌ、化合物８：　Ｒ，＝（ＣＩ−ｔｔ）、−Ｃ，ＨＩ、Ｒ，＝ＣＨ，、お よびＲ，＝ＣＨ，；式２、化合物９：　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ＊＝ｃＨｓ（ｃＨｌ）ｔ、 Ｒ，＝Ｂｒ、およびＸ＝Ｈ。
並びに 式１、化合物１０：　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ＊＝ＣＨｚ（ＣＨＪｙ、およびＲｓ　＝　Ｈ ０本発明の化合物は、抗炎症、免疫抑制および増殖抑制活性をもたらす薬剤組成 物中において有用である。本発明の化合物（またはその塩）を１種またはそれ以 上含有する薬剤組成物で処置し得る哺乳動物（ヒトを含む）の疾病、症候群また は症状には、次のものが含まれる。炎症、りニーマチ様関節炎、骨関節炎、リュ ーマチ外心臓炎、眼および皮膚の炎症疾患、自己免疫疾患、例えばアレルギー疾 患、気管支喘息および重症筋無力症、望ましくない免疫応答および望ましくない 細胞増殖、乾酊、アクネ、アトピー性疾患およびアレルギー性結膜炎。
本発明の化合物の活性は、イン・ビトロでの酵素ホスホリパーゼＡ、の阻害によ って、およびイン・ビボでのマウス耳抗炎症アッセイにおける炎症の軽減によっ て示される。
本発明の化合物の活性は、ホスホイノシチド特異性ホスホリパーゼＣの阻害によ っても示される。この活性は、マノアライドに関して報告されており、このこと は、抗炎症に有用であることを示唆し得る。ベネノト（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら、モ レキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｇ＋ａｃｏ１ｏ ｇｙ）３２：５８７〜５９３（＋９８７）。
本発明の化合物の活性は、細胞増殖の律速酵素であるオルニチンデカルボキシラ ーゼの阻害によっても示され、このことは、乾庫および新形成の治療における用 途を示唆する。
本発明の化合物は、カルシウムホメオスタシスをも改良する。この活性は、両線 、神域細胞、上皮細胞、Ｇ＋（、細胞などを用いた実験における細胞内カルシウ ムレベルにり・１する作用によって示される。形質膜カルシウムチャンネルから のカル７ウムの流入が阻害され、細胞内ストアからのカルシウム遊離も遮断され る。
カルシウムホメオスタシスの改良は、膜脂質または伝達物質遊離の変化を伴う神 経系疾患（パーキンソン病、アルツノ・ゴマ−病）、心臓および血管の平滑筋の 収縮性および血小板凝集の付加を伴う心臓血管系疾患（高血圧、心筋梗塞および アテローム性動脈硬化症）、胃腸管疾患（例えば潰瘍、下痢、酸またはＣＱ−の 分泌による運動）、体液および電解質の腎移動が関与する腎疾患（代謝性アシド −シス、アルカローシス）および異常増殖疾患（新形成、乾酊）に有用であると 考えられる。
本発明の化合物は、マノアライドと同様の活性を有する。すなわち、本発明の化 合物は、グルココルチコイドの内分泌作用は持たず、抗炎症および免疫抑制作用 を有すると考えられる。
本発明の方法において、本発明化合物を、ヒトを含む哺乳動物に、所望の活性を もたらす有効量、好ましくは約００５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ体賃の量で投与す る。化合物の量は、処置する疾患または症状、その重篤度、投与経路および披見 与体の性質に応じて決定する。本発明の化合物は、局所、経口、非経口的に、ま たは池の標準的な投与経路で投与し得る。
本発明の薬剤組成物は、式ｌおよび式２の化合物と、投与方法に適当な薬剤担体 とを含有する。この種の薬剤組成物の標準的な調製方法は、レミントンズ・ファ ーマンｘ−ティカル・サイエンシーズ（Ｒｅ＊ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｓａ ｃｅｕＬｉｃａｌＳ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、マノク・パブリジング社（Ｍａｃｋ　 Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストノ（Ｅ　ａｓｔｏｎ）、Ｐ Ａに記載の方法に準じ得る。
局所投与用組成物成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パウダーなどの形態であ ってよい。そのような組成物用の標準的な薬剤担体を使用し得る。好ましくは、 局所投与用組成物は、活性成分を領０５〜５％含有する。
クリーム製剤は通例、下記成分を含有し得る：成分　重凰匪 水／グリフール混合物（グリコール１５％またはそれ以上）５５　〜９９脂肪ア ルコール　ｌ　〜２０ 非イオノ性界面活性剤　０〜ｌＯ 鉱油　０〜ｌＯ 通常の薬剤佐剤　０〜５ 活性成分　０．０５〜５ 軟膏製剤は通例、下記成分を含有し得る：界面活性剤　０〜１０ 安定剤　θ　〜１０ 活性成分　０．０５〜５ 経口投与のための適当な薬剤担体には、マンニトール、ラクトース、スターチ、 ステアリン酸マグネシウム、タルク、グルコースおよび炭酸マグネシウムがある 。
経口投与用組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、徐放性製剤な どの形態であってよい。
錠剤またはカプセル剤は通例、下記成分を含有し得る：成分　重量％ ラクトース、噴霧乾燥物　４０　〜９９ステアリン酸マグネシウム　１　〜２ コーンスターチ　１０　〜２０ 活性成分　０．００１〜２０ 非経口投与用組成物は、従来の懸濁液または溶液の形態として、乳剤として、ま たは再構成用固体として調製する。適当な担体は、水、塩類液、デキストロース 、ハンクス液、リンガ−液、グリセロールなどである。非経口投与は通例、皮下 、筋肉内または静脈内注射によって行い得る。
本発明に記載の薬剤組成物および方法において、本発明の化合物を、他の既知の 抗炎症／免疫抑制剤、例えばステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩ Ｄ）と組み合わせ得る。
本発明の化合物の有用な生物学的活性を実証し得るアッセイ方法を次に説明する 。
カルシウムチャンネル（移動）阻害アッセイ多形核白血球（ＰＭＮａ）、両線、 ＧＨ，細胞、Ａ４３１細胞、神風細胞、ヒト表皮ケラチン細胞角膜細胞などに、 Ｃａ”感受性蛍光色素フラー２（Ｆｕｒａ　２）を取り込ませた。適当な細胞型 を選択し、カルシウム移動、カルシウムチャンネル阻害に対する抗炎症フラノン の効力および効果を定量した。以下にＡ４３１細胞を使用する方法を例として挙 げる。
Ａ４３１細胞は５〜ｌＯ分間トリプシンーＥＤＴＡ処理することによって分離さ せ、ＧＨ３細胞は、１％バンクレアチン溶液で２〜５分間処理した。直ちに細胞 を、１２０ｍＭ　ＮａＣＪ！、６ｍＭ　ＫＣＱ、１ａＭ　Ｍｇ５Ｏ，，１ｕ／ｘ ＱグルコースおよびｌＩＩｇ／ｙＱピルベートおよび１．４ａＭカルシウムを含 有する２０５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７，４）（培地Ａ）で２回洗浄した。
約５ＸＩＯ＠個の細胞を培地Ａに墾濁させ、４μＭフラー２−ＡＭと共に３７℃ で１５分間インキュベートした。
フラー２を取り込んだ細胞を洗浄後、蛍光顕微鏡検査によって色素の取り込みを 調べ、すべての細胞の細胞質ゾル中に均一に分布していることがわかった。パー キン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＬＳ−５分光蛍光光度計で蛍光を 連続的に記録した。励起波長を３４０ｎｍ、発光波長を５００ｎｍに設定した。
細胞懸濁液を連続的に撹拌し、３７℃に保持し、種々の剤の添加前に約５分間平 衡にした。次式を用いて［Ｃａ”］ｉを計算した： すべての蛍光値を、以下のように測定したＥＧＴＡ消光シグナルに対して相対的 に測定した二Ｆは、試料の比較蛍光測定値であった。Ｆ　ｓａｗは、細胞をＤＭ ＳＯ中でジギトニン（１００μｇ／ｗＱ）により溶解することによって測定した 。Ｆ−ａＫを測定後、ＮａＯＨでｐＨ８に調節し、３ｍＭのＥＧＴＡでＣａ”を キレート化して、フラー２シグナルを完全に消光し、Ｆ■ｉｎを得た。
キン−２−（ｑｕｉｎ　−２−）を用いた場合は、細胞を１０８Ｍキン−２−と 共に３７°Ｃで１時間インキュベートし、洗浄してから使用した。
マウス耳抗炎症ア、セイ 試験化合物およびホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）を、マウスの左 耳の耳介に同時に局所適用する。右耳にはＰＭＡのみを適用する。適用から３時 間２０分後、マウスを殺し、左右の耳を採り、標準的なサイズの穴を抜く。左右 の耳の重量の差として浮腫（炎症）を測定する。［ヴアン・アーマン、シー・ジ ー（Ｖａｎ　Δｒ＊ａｎ、　Ｃ，Ｇ、）、クリニカル・ファーマコロジー・アン ド・セラビューティクス（Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ）、（１９ ７４）、１６：９００〜９０４］。
ホスホリパーゼＡ、の阻害 蜂毒ホスホリパーゼＡ、に対する本発明の化合物の効果を下記方法によって測定 する・ ａ、１ｍＭ−ＣａＣｆｆｔを含をする１０ｇＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）中の 蜂毒ホスホリパーゼＡ、を、賦形剤または試験剤と共に４１’Ｃで１．０時間イ ンキュベートする。
ｂ、１．３６ｍＭホスファチジルコリン、２．７６ｇＭ）リドン（ＴｒｉＬｏｎ ）Ｘ−１００を、音波処理によって緩衝液に分散させ、次いでＬ−３ホスフアチ ジルコリン、１−バルミトイル−２−（１−”Ｃ）バルミトイルと共にＩＯ分間 混合する。
Ｃ１酵素の添加（０，４９５単位／１１２）により反応を開始する。
ｄ、４１℃で１５秒間インキュベートする。
ｅ、イソプロパツール：ｎ−へブタン＋　０．５Ｍ　Ｈ，ＳＱ、（４０：１０： １；　ｖ：ｖ：ｖ）２．５ＷＱを添加して反応を停止する。
「　ｎ−へブタン２．０顧およびＨ，Ｏ１ｏｘＱを添加する。混合物を遠心分離 する。
ｇ、　ｎ−へブタン２．０ｍＱを除去し、２００〜３００１１ｇのシリカゲルＨ Ｒ６０で処理する。
ｈ、試料を遠心分離する。ｎ−へブタン５Ｎ１ｘ（！を除去し、ノンチレーシコ ン液１０胃Ｑに加える。
ｉ、試料をシンチレーションカウンターで計数する。
ホスホイノシチド特異性ホスホリパーゼＣの阻害ホスホイノンチド特異性ホスホ リパーゼＣに対する本発明の化合物の効果は、ベネノトらのモレキュラー・）１ −マコロジー３２＋５８７−５９３（１９８７）に記載の方法によって測定し得 る。
活性データ 上記ホスホリパーゼＡ、アッセイにおいて、本発明の化合物は、第１表に示すよ うに、下記濃度（マイクロモル）で蜂毒ホスホリパーゼＡ！を５０％阻害（ＩＣ ，。）することがわかった。
工↓に ボスホリバーゼＡ、アッセイ 化合物の名称または番号　ＩＣ，。（μり＊化合物１（マノアライド）のデータ は、比較のために挙げるものである。
上記ナスホリバーゼＡ１７ノセイにおいて、第２表に挙げる本発明の化合物は、 １００μＭ濃度で、下記蜂毒ホスホリパーゼＡ、阻害率（％）を示すことがわか った。
第２表 本発明の化合物は、前記のように一般的に説明し、かつ特定の例においても説明 する化学合成経路によって製造し得る。合成化学者は、本発明において一般的に 、および特定して記載する条件を、場合に応じて式１または式２で示されるいず れの、およびすべての化合物にも一般化し得ることを容易に認識するであろう。
更に、合成化学者は、本発明に記載の合成工程は、当業者によって、本発明の範 囲および精神を外れることなく変更または調節し得ることを容易に認識するであ ろう。従って、以下の特定の本発明の化合物の例、並びに本発明の化合物および ある種の中間体を製造する特定の合成工程例は、本発明を説明するためのもので あって、本発明の範囲を制限するものではない。
アルゴン雰囲気中−７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のエチルプロ ピオレート（１，０４ｇ、ＩＯ，６ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中１．６Ｍ溶液；　６．７ｍｌ、１０．７ミリモル）を滴下した。１０ 分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のヒドロンンナアルデヒド（１，４２ｇ 、１０．６ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌を続け、酢酸（１ ｍｌ）を加えた。０℃に昇温後、反応混合物を水に注いだ。抽出（エチルエーテ ル）し、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させて油状物を得、これを 、３０％エチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカのフラッンコクロマトグ ラフィーに付した。Ｒ「約０．２８のフラクションから、蒸発後、標記エステル を淡黄色油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ａ）１．３４（ｍ、３Ｈ）、２．ｌＯ（ｍ、２Ｈ）、２ ．４０（ｂｒ、ＩＨ）、２．８３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２５（ｑ 、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５０（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）および７． ２９（ｍ、５Ｈ）。
ＬＲＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）２３３（Ｍ”＋１．２）、２３２（Ｍ’、７）、 １８６（２４）、１８５（４２）、１７０（５１）、ｌ　６９（３０）、１５Ｂ （２４）、１４２（３７）、１４１（１００）およびＩ　０５（８４）。
５−（２−フェニルエチル）−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１２）エーテル（ １２１１１）中のエチル４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサー１−イノｘ−ト （化６物１１．５８５＠ｇ、２．５　！　’Ｊ　％ル）ｃｏ温溶液、リンドラ− 触媒（５０鵠）により、室温で３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、 濾液を２Ｍ塩酸（１ｍｌ）と共に２−１／２時間還流した。冷却後、混合物を乾 燥（硫酸マグネ／ラム）し、蒸発乾固して油状物を得、これを分離用薄層クロマ トグラフィー（（１ｃ、２０Ｘ２０ｃ＋ｓ、２０００ｕシリカプレート：３０％ エチルエーテル／石油エーテルで展開）により精製した。標記フラノンを、無色 の柱状物（エーテルから再結晶）として得た：融点６６−７°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣＱ、Ｈ，９８−２，１６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、５゜０８ （ｍ、Ｉ　ＩＴ）、６．１６（ｄ　ｄ、Ｉ　Ｈ１Ｊ＝６．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ） 、７．３６（ｍ、５１４）および７．４５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１． ６Ｈｚ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！、）３１．３．３４，９．８２，３．１２＋、５．１２ ６．３．１２８５．１２８．６、Ｉ　４０．２．１５６．１および１７２．９゜ ＨＲＭＳ　Ｃ，、Ｈ，、○＋（Ｍ’）として正確な質量計算値１８８．０８３７ 、実測値１８８．０８４１゜ ９５％エタノール（Ｉ　０ｗ１）中の水酸化カリウム（３７７ｍｇ、　６．７ミ リモル）のＬｌＪｉ（Ｖを、同じ溶媒（Ｉ　０ｗ１）中のエチル４−ヒドロキシ −６−フェニルヘキサ−Ｉ−イノエート（化合物ＩＩ、１．０４ｇ、４，５ミリ モル）の溶液に０°Ｃで加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を大 部分除去後、残渣を水（約１５ｍ１）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（廃 棄）。この抽出後、連相を希塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで充分抽出し た。乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させて、標記酸を淡黄色油状物 （放置するとゆっくり結晶化する）として得、これをそのまま次の工程に使用し た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ２ｓ）２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、４ ．５２（ｄ　ｄ。
ＩＨＳＪ＝ｌ　１．３Ｈｚ、６．６Ｈｚ）、５．１０（ｂｒ、２Ｈ）および７． ３１（ｍ。
５Ｈ）。
ＬＲＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）２０４（Ｍ’、６）、１４２（４２）、１４１（ ７５）、１３４（２１）、［３３（ｌ　Ｉ）、１３１、（ｌＯ）、１１８（３４ ）、１１７（３２）、＋　＋　５（２１）および１０５（１００）。
４−ケト−６−フェニルヘキサ−２−イン酸（化合物１４　）アセトン（１２＋ ｓｌ）中の４−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサ−２−イン酸（化合物１３．７ ５０闘、３．７ミリモノリの溶液に、ジ璽−ンズ試薬の溶液（ｌｉｔ！酸中２． ６７Ｍ溶液；　２．０７ｍｌ、　５．５ミリモル）をｏ”ｃ−ｃ’滴下し、反応 混合物をｏ”ｃに７０分間保った。エタノール（２ｉ１）により混合物の反応を 停止し、エチルエーテルで抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸 発させて、標記酸を黄色油状物として得、これを次の工程にそのまま使用した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，）３．０２（ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）および ８．８０（ｂ　ｒ、ＩＨ−ＤｔＯで交換）。
５−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）−２−フラノン（化６ｍ２５＞エ チルエーテル（８＋ｌ）中の４−ケト−６−フェニルヘキサ−２−イン酸（化合 物１４．２２８Ｈ，１，１ミリモル）ノ溶液を、す７ｔ’５−触媒（２０ｍｇ） ニょす。
°Ｃで８０分間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固後、分 離用ｔｉｅ（２０Ｘ　２０ｃｍ、１ｏｏｏｕシリカプレート；６０％エチルエー テル／ヘキサンで展開）により精製した。標記フラノンを無色油状物として得た 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣら）２．３１（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、５．５Ｈｚ ）、２、７８（ｄ　ｄ、２ＨＳ　Ｊ＝１０．８Ｈｚ、５．５Ｈｚ）、４．８０（ ｂｒ、ＩＨ）、６゜１１（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２０（ｍ、５Ｈ） および７．２８（ｄＳ　ＩＨ。
Ｊ−”５．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）２９．７、３９．　夏、１０７．８、＋２３．１　 、　１２６　４．１２８３．１２８．７．１４０３．１５４．３および１７１． ０゜ＨＲＭＳ　Ｃ，ｔＨＩｔＯｊ（Ｍ’）として正確な質量計算値２０４．０７ ８６、実測Ｍ２Ｏ４，０７９２゜ 実施例３ エチル４−ヒドロキシトリデカ−２−イノエート（化合物１６）アルゴン雰囲気 中−７８°Ｃで、テトラヒドロフラン（１０＋ａｌ）中のエチルプロピオレート （化合物４．２．２５ｇ、２２．９ミリモル）の溶液に、メチルマグネシウムブ ロミド（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液；　７．８顛Ｌ　２３．４　ミリモル） を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（２＋＋ｌ）中のデシルアルデヒド （３，５８ｇ。
２２．９ミ’Ｊモル）の溶液を加えた。１時間撹拌を続ける間に、冷却浴の温度 は室温に上昇した。飽和塩化アンモニウム溶液で混合物の反応を停止し、エチル エーテルで抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させて油状物 を得、これを、３０％エチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカのフラッシ ュクロマトグラフィーに付した。Ｒｒ約０．３１のフラクションを蒸発して、標 記エステルを淡黄色油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（＋１３）０．８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２７ （ｂｒ　ｓ、＋４１（）、１．７５（ｍ、２１（）および４．２５（ｑ、２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＬＲＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）２５５（Ｍ°＋ｔ、５）、２５４　（Ｍ’、５） 、２３７（６）、２０９（８）、１Ｂ＋（＋２）、１７９（１１）、１６３（１ ３）、＋５２（１２）、＋５＋（＋３）、＋３７（１６）、１３０（１９）、１ ２８（＋００）、１００（６６）および７１（３５）。
５−ノニル−２（５Ｈ）−フラノン（化合物６）エーテル（ｌ　０ｗ１）中のエ チル４−ヒドロキシトリデカ−２−イノエート（化合物１６．２３０．６ｍｇ、 １．０２ミリモル）の溶液を、リンドラ−触媒（２ｃｍｇ）により、０℃で１時 間水素化した。混合物をセライトで濾過し、ｌ！Ｉｉ液を蒸発して残渣を得、こ れを、６０％エチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカのフラッシュクロマ トグラフィーに付した。Ｒ「約０．１８のフラクションを蒸発して、無色油状物 （１５７ｍｇ、５９％）を得、’ＨＮＭＨによりエチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ トリデカ−２−ｘ／ｘ−トであると同定した：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉｓ）０ ．９２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈ２）、１．３１（ｂｒ　ｓ、１４Ｈ）、１．６ ５（ｍ、２Ｈ）、４、９７（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．２Ｈ２）、５．９１（ｄ、ＩＨ ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）および６．４１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、７．３ Ｈｚ）、この油状物を、酢酸１滴の存在下に石油エーテルから結晶化し、ラクト ン化して、標記フラノンを無色油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ２ｓ）０．９２（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３ ０（ｂｒ　ｓ。
１２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、ＩＨ ）、６．１４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２．８Ｈｚ）および７．４８（ｄ ｄ、ＩＨ，、Ｊ＝５゜３）１ｚ、１．４Ｈｚ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４，）＋４．１，２２．６．２５．０，２９．２．２９．３ ．２９゜４．３１．８．３３２．８３．４．１２１．５．１５８．３および＋７ ３．１゜ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：　Ｃ＋！ＨｔｚＯｔ（Ｍ”）として正確な質量計算 値２１０．＋６２０、実測値２１０．１６２４゜ 実施例４ ４−ヒドロキシトリデカ−２−イン酸（化合物１７）９５％エタノール（３５蒙 ｌ）中の水酸化カリウム（８８５ｍｇ、１５．８ミリモル）の溶液を、同じ溶媒 （５ｍｌ）中のエチル４−ヒドロキシトリデカ−２−イノエート（化合物１６． ２．６８ｇ、１０．５ミリモル）に０℃で加えた。室温で９時間撹拌後、溶媒を 大部分除去し、水（約２０ｍ１）を加えた。混合物をジクロロメタンで充分抽出 しく廃棄）、希塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（硫酸マ グネ／ラム）した酢酸エチル抽出物を蒸発させて灰白色の固体を得、これを石油 エーテルから再結晶（−７８℃）して、標記酸を無色柱状物として得た：融点６ ５−６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２１）０．９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．３１ （ｂｒ　ｓ、＋２Ｈ）、１．５０（ｂｒ、　ＩＨ）、１．８１（ｍ、　２Ｈ）、 ４．５６（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５．０ｔ（ｚ、１．９Ｈｚ）および５．００（ｂ ｒ、ＩＨ）。
ＬＲＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）２２６（Ｍ”、５）、１３７（１３）、１２４（ １２）、１２＋（１Ｂ）、１０７（２６）、１００（９４）、９７（３３）、９ ５（２７）、９３（４３）８５（４８）、８３（６３）、７９（５５）および７ １（７５）。
４−ケトトリデカ−２−イン酸く化合物１８）アセトン（１０１中の４−ヒドロ キシトリデカ−２−イン酸（化合物１７．５３１．８ｍｇ、２，４ミリモル）の 溶液に、ジブーンズ試薬（Ｗ酸中２６７Ｍ溶液：１．３２ｍ１．３５ミリモル） を０℃で滴下し、反応混合物をＯ”Ｃ１こ７０分間保った。エタノール（Ｉ　ｍ ｌ）により混合物の反応を停止し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、標記 酸を、無色油状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，）０．８７（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２５（ ｂｒ　ｓ。
１２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．２）−１ｚ） および４．９０（ｂｒ、！）（）。
ＬＲＭＳ　ｍ／ｅ（％存在比）２２４（Ｍ’、５）、２２３（１２）、１９７（ ３６）、＋５５（３７）、１４９（＋４）、３７（２１）、１２３（＋５）、＋ 　１１（１４）、１６９（＋２）および９７（３４）。
５−ヒドロキシ−５−ノニル−２−フラノンＣ化Ｍ’Ａ　７　）エーテル（Ｉ　 Ｏ＋ｎｌ）中の４−ケトトリデカ−２〜イン酸（化合物１Ｂ、２ｚ０陪ｇ、０． ９８ミリモル）の溶液を、リンドラ−触媒（ＩＯｍｇ）により０°Ｃで８０分間 水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固して油状物を得、これ を、分離用ｔｌｃ（２０Ｘ　２０ｃｍ、１０００ｕ／リカプレート：　６０％エ チルエーテル石油エーテルで展開）により精製した。標記フラノンを無色柱状物 （石油エーテルから再結晶）として得た：融点５４ー５°Ｃ０’Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＣ−）０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２６（ｂｒ　ｓ、１２ Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｄ，ＩＨ，Ｊ ＝６。
４Ｈｚ）および７．１６（ｄ，ＩＨＳＪ＝６．４Ｈｚ）。
”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ）１　４．Ｌ　２２．６、２３．４、２９．３、２ ９．４、３１。
８、３７．５、１　０　８．　５、＋２３．０、１５４．５および１７０．８。
ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：　ＣｌｓＨｔｔＯｓ（Ｍ’）として正確な質量計算値２２６ ．１５６９、実測値２２６．１５６Ｂ。
実施例５ ５−ヒドロキシ−５−メチル−４−オクチル−２−フラノン（化合物＋　９　＞ ２−ウンデカノン（Ｉ　Ｏｇ，　５８．　７　ミリモノリ、グリオキシル酸−水 相物（化合物５、５．１５ｇ、５６ミリモル）および８５％リン酸（１０ｓｌ） の混合物を、８０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエチルエーテ ル／ジグ００メタン（各５０＋ｌｌ）で希釈し、塩水で充分洗った。乾燥（硫酸 マグネシウム）した有機相を蒸発させて黄色油状物を得、これをエチルエーテル ／石油エーテルから結晶化して、４−ケトトリデカ−２−エン酸を無色柱状物と して得た。
’Ｈ　ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ）０．９（３Ｃｔ．　３Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　 １．３４（ｂｒ　ｓ。
１２Ｈ）、１．７２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７３（１、２Ｈ，Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）、８．７４（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）および７．２２（ｄ， ＩＨ％Ｊ＝１５、７Ｈｚ）。
前記再結晶による母液を濃縮し、４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリ カのフラッシュクロマトグラフィーに付した。Ｒ「約０．１のフラクシロンを蒸 発して、障記フラノンを淡黄色油状物として得た。
’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！．）０．９２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３ ０（ｂｒ　ｓ。
＋２０）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）およ び６．５６（ｓ，ＩＨ）。
ｌ″Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）Ｉ　４．Ｌ　２２．７、２６．７、２７．０、 ２９．２、２９、３、２９．８、３１．９、１２４．５、１５Ｂ．０、１７１　 ３および２　０　０．　ＯｏＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：Ｃｌｆｆ）＋２２０！（Ｍ”） として正確な質量計算値２２６．１５６９、実測値２２６．１５５９。
実施例６ ５−メチル−４−オクチル−２（５Ｈ）−フラノン（化合物２０）テトラヒドロ フラン（　＋　５＋＋１）中の５−ヒドロキシ−５−メチル−４−オクチル−２ −フラノン（化合物１９、６　４　０ｍｇ，　２．　８ミリモル）の溶液に、水 素化ホウ素ナトリウム（２　１　４ｍｇ．　５．　７　ミリモル）を加えた。室 温で８０分間撹拌後、溶媒を大部分除去し、水（ＩＯ＋Ｉｌ）を加えた。抽出（ ジクロロメタン）し、乾燥（硫酸マグネシウムルた抽出物を蒸発して残渣を得、 これを、６０％エチルエーテル／石油エーテルを用いる／リカのフラッシュクロ マトグラフイーに付した。Ｒｒ約０．２３のフラクシヨンを蒸発して、標記フラ ノンを無色油状物として得、これを−７０°Ｃて貯蔵してゆっくりと結晶化させ た。
’）ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ−）０．８５（１．３８Ｓ　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１． ２６（ｂｒ　ｓ。
１０Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、２ ．２８（ｍ。
１旧、２．８３（ｍ、１１４０、４．３３（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）および ５．９９（５．１１−１）。
”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，）Ｉ　４．１、２２．４、２２．６、２９．２、２９ ．３、２９５、２９．８、３１．９、７１．１，１１３．０、１６９．２および １７１　８。
）１ｇＭＳ　ｍ／ｅ　Ｃ１３８ｔ！○，（Ｍ’）として正確な質量計算値２１０ ．＋６２０、実測値２１０．１６１７。
実施例７ ４−エチル−５−ヒドロキシ−５−メチル−２−フラノン（化合物ｚ＋）２−ペ ンタノン（１　７．　１ｇ、１９５ミリモル）、グリオキシＪし酸−水和物（化 合物５、８．０５ｇ，８８ミリモル）および約８５％のリン酸（１２ｓｌ）の混 合物を、約８０°Ｃに１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエチルエーテ ル／ジクロロメタン（　ｌ　Ｏ　Ｏｗｌ、１。ｌ）で希釈し、塩水で充分洗った 。乾燥（硫酸マグネシウムルだ有機相を蒸発させて黄色の粘性油状物を得、これ をエチルエーテル石油エーテルから結晶化して、４−ケト−ヘプタ−２−エン酸 を無色柱状物として得た．融点＋００−２°Ｃ０ ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ（！，）１．０　１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１． ７３（ｐ，２Ｈ、Ｊ　＝７．　１．）（　ｚ）、２．７０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７． ３Ｈｚ）、６．７３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）および７．１９（ｄ，ＩＨ ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）。
ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：Ｃ．Ｈ．、Ｏｆｆ（Ｍつとして正確な質量計算値１４２．０ ６３０、実測値１４２．０６２２。
前記結晶化による母液を蒸発乾固し、石油エーテルで充分抽出した。合した抽出 物を濃縮し、−２０°Ｃに冷却して、標記フラノンを無色柱状物として得た：融 点３７ー８℃。
’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ（４．）１．０９（Ｌ、３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２。４６ （ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｑ、２Ｈ）、Ｊ＝７．８Ｈｚ）および６．５７（ｓ， ＩＨ）。
”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，）　１　３．　６、２０，４、２６．６、１２４．６ 、１５Ｂ．７、１７１、２および１９９９。
ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：Ｃ？ＨｌｆｉＯ！（Ｍ’）として正確な質量計算値１４２． ０６３０。
実測値１４２．０６２２。
テトラヒドロフラン（ｌｏｓｌ）中の４−エチル−５−ヒドロキシ−５−メチル −２−フラノン（化合物２１、１．２１ｇ、８．５ミリモル）の溶液に、水素化 ホウ素ナトリウム（６４　６ｍｇ，　１　７　ミリモル）を室温で加えた。１ｚ ２時間後、溶媒を大部分除去し、水（　ｌ　Ｏｗｌ）を加えた。抽出（酢酸エチ ル）し、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発して油状物を得、これを、 ６０％エチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカのフラッシュクロマトグラ フィーに付した。Ｒｆ約０．２３のフラクシヨンを蒸発して淡黄色油状物を得、 これを−２０℃で貯蔵してゆっくりと結晶化させた。エチルエーテル／石油エー テルから再結晶して、標記フラノンを無色柱状物として得た：融点８６ー７°Ｃ ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）１．１６（Ｌ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３９ （ｄ，３Ｈ。
Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３６（ｍ，ＩＨ）、２．８４（ｍ，ＩＨ）、４．４　１ （ｑ，２Ｈ−Ｊ＝７．２Ｈｚ）および８．０４（ｓ、ＩＨ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣら）１３．８．２２．３．２２．８．７１．０．１１２．９ ．１７０．３および＋　７１．７゜ ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：　Ｃ，Ｈ＋。Ｏ＊（Ｍ’）として正確な質量計算値１２８． ０６８１実測ＭＩ２６．０６８３゜ アルゴン雰囲気中−７８℃で、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の１−オクチン （１，１３ｇ、１０ミリモｌりの溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１ ．６Ｍ溶液＋６．７８ｍ１．１０．９ミリモル）を滴下した。２０分後、この溶 液を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の無水２，３−ジ メチルマレイン酸（１，３０ｇ、１０．３ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気 中でカニユーレにより滴下した。２時間撹拌を続け、その間に冷却浴の温度は室 温に上昇した。希塩酸により混合物の反応を停止し、水（１０ｍｌ）で希釈し、 酢酸エチルで抽出した。
乾？Ｊ（硫酸マグネ／ラム）した抽出物を蒸発して油状物を得、これを、３０％ エチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカのフラ・１シユクロマトグラフイ ーに付した。Ｒｒ約０．１８のフラクションを蒸発して淡黄色の粘性油状物を得 、これを−２０℃で貯蔵してゆっ（つと結晶化した。石油エーテルから再結晶し て、標記フラノンを無色の柱状物として得た：融点５５−６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２−）０．８５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２４ （ｍ、８Ｈ）、１．４９（ｐ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．７９（ｓ、３Ｈ） 、２．００（ｓ。
３Ｈ）、２．２１（ｔ、２８ＳＪ＝７．２Ｈｚ）および３．９３（ｂｒ、ＩＨ） 。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ（！Ｊ８．４．１０．５．１３．９．１８．５．２２．４． ２７゜９．２８４．３１．１，７４．５．８８，２．９８．０．１２４．３．１ ５６．９おｌ、実測値２３７．１４９Ｂ。
実施例！０ ３．４−ジメチル−５−ヒドロキシ−５−（２−フェニルプロピル）−２−フラ ノン（化合物２４） テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−フェニル−１−ブロモプロパン（５２１ ｍｇ。
２６ミリモル）およびマグネシウム片（６６ｍｇ、２，８ミリモル）の混合物を 、アルゴン雰囲気中で９０分間還流した。反応混合物を一７８℃に冷却後、テト ラヒドロフラン（５ｍｌ）中の無水２，３−ジメチルマレイン酸（３３０ｍｇ、 ２．６ミリモル）の溶液を滴下した。−晩（約１７時間）撹拌を続け、その間に 冷却浴の温度は室温に上昇した。塩化アンモニウムの飽和溶液で混合物の反応を 停止し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発さ せて油状物を得、コレラ、４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカのフ ラッシュクロマトグラフィーに付した。Ｒｒ約０．３２のフラクションを蒸発し て、標記フラノンを冨　淡黄色油状物として得、これを−２０″Ｃで貯蔵して、 無色柱状物として結晶化した　融点６２−３℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！Ｊ１．４８（ｍ、ＩＨ）、１．７０（ｍ、ｌｌ（）、１ ．７９（ｓ、１　３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２． ６５（ｍ、２Ｈ）および７゜２５（ｍ、５Ｈ）。
５　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ２，）８．３．１０．６．２４．７．３５．４．１０７ ．２．１２５．１，１２５．９．１２Ｂ、４．１４１．５．１５８．１および１ ７２．６゜ＨＲＭＳ　ｍ／ｅ：　Ｃ１５Ｈ＋ｓＯｔ（Ｍ’）として正確な質量計 算値２４６．１２５６、実測値２４６．１２７０゜ 実施例１１ ３．４−ジメチル−５−（２−フェニルプロピル）−２（５）（）−フラノン（ 化合物且） テトラヒドロフラン（８■１）およびメタノール（６ｍｌ）中の３，４−ジメチ ル−５−ヒドロキシ−５−（２−フェニルプロピル）−２−フラノン（化合物２ ４．３８２邸、１６ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素カリウム（５０３ｍｇ、 ９．３ミリモ出（酢酸エチル）し、乾燥（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発 して油状物を得、これを分離用ｔｌｃ（２０Ｘ　２０ｃｍ、２０００ｕシリカプ レート；３０％エチルエーテル／石油エーテルで展開）により精製した。標記フ ラノンを無色の柱状物（エチルエーテル／石浦エーテルから再結晶）として得た ：融点６９−７０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）１．５０（ｍ、ＩＨ）、１．７７（ｐ、２Ｈ，Ｊ＝６ ．８Ｈｚ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（Ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、Ｉ Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ％　ＩＨ）および７．２５（ｍ、５ Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣら）８．４．１１．９．２６．０，３１．５．３５．４．８ ２゜９、＋２３．６．１２５９．１２Ｂ、４．１４１．５および１５　Ｂ、　９ ゜ｔ（ＲＭＳ　ｍ／ｅ：　Ｃ１５Ｈ＋ｓＯｔ（Ｍ’）として正確な質量計算値２ ３０．１３０７、実測値２３０．１３１１゜ ン・ヒドロクロリド（１，８１ｇ、１４．６ミリモル）、水（０，７３ｍ１）お よびｌ−デカナール（２，８９崗１．１５．４ミリモル）のジオキサン（６ｍｌ ）中の混合物を、室温で１時間撹拌後、２５時間還流した。冷却後、蒸発により 溶媒の大部分を除去し、残渣をエチルエーテルで抽出した。乾燥（硫酸マグネシ ウム）した抽出物を蒸発させて油状物を得、これを３０％酢酸エチル／ヘキサン を用いるフラッシュクロマトグラフィーＩこ１寸して、標記フラノンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：　０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１． ２５（ｂｒＳ、１０！−（）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、 ４．７０（ｂｒ、ｌＨ）、５．８４（ｓ、ＩＨ）および６．　ＯＯ（ｓ、Ｉ　Ｈ ）。
１．１６ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、　０．１７　ミ リモル）およびメタノール（５，８ｍ１）の混合物を、室温で２日間撹拌した。
混合物をエチルエーテルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で充分洗った。
乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を蒸発して油状物を得、これを１０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標 記フラノンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！、）：　０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１． ２８（ｂｒＳ、１０Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３． ５６（ｓ、３Ｈ）、５゜６４（ｓ、Ｉｆイ）および５．８６（ｓＳ　ＩＨン。
３−ブロモ−４−オクチル−５−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物２７ ）四塩化炭素（０，５＋＊ｌ）中の４−オクチル−５−メトキシ−２（５Ｈ）− フラノン（１００ｍｇ、０．４５ｍ１）の溶液に、四塩化炭素（０，２ｍ１）中 の臭素（２８μｌ）の溶液を０°Ｃで加えた。出発物質が全部消失する（ｔｌｃ によりモニターする）まで、混合物を室温で撹拌した。０°Ｃに冷却後、ピリジ ン（８６μｍ、１．１７ミリモル）を加えた。水でａ合物の反応を停止し、相を 分離した。乾燥（硫酸マグネシウム）した有機相を蒸発して油状物を得、これを ５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラフ／ユクロマトグラフィーにより精製し て、標記フラノンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）：　０．８９（ｔ、３Ｈ，Ｊ−＝−６，８Ｈｚ＞、１ ．２８（ｂｒＳ、１５Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３ ．５８（ｓ、３Ｈ）および５．６９（ｓ、　ＩＨ）。
３−ブロモ−４−オクチル−５〜ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化６物９ ）３−ブロモ−４−オクチル−５〜メト牛’／−２（５Ｈンーフラノン（１０Ｂ ｍｇ。
０．３５ミリモル）わよび濃塩酸（０，２１ｍ１）の混合物を、その出発物質が 全部消失したことがｔｉｅによって示されるまで還流した。冷却後、混合物をエ チルニー／ヘキサンを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して、 標記フラノンを得た。
ＩＲ（ＣＨＣσ、）・３３８９．１７５５および１６５１゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ２ｓ）：　０．８７（ｔ、３ＨＳ　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２７（ｂｒＳ、ｌ ０Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、２ＨＳ　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４ ．５０（ｂｒ、ＩＨ）および６．０５（ｓ、Ｉ　Ｈ）。
＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２＊）：　１４．２．２２，７．２６．５．２７．８． ２９．２．２９６．３１．８．９８．８．１１２．１および１６３．９゜ＨＲＭ Ｓ　Ｃ，、Ｈ，。Ｂｒ’ｓ（Ｍ＋Ｈ）’として正確な質量計算値２９１．０５９ ６、実測値２９１．０５９０゜ 要約書 式（１）および式（２） 一ルアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、 または１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ２ はＨ１炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を膏すｌ　 るアルキレン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリールア ルキル、１閤もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、または １個もしくはそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ１はＨ１ 炭素数１〜２０のアルキル、アリールアルキル、またはハロゲンであＸはＨもし くは炭素数１〜２０のアルキル、Ｃ０−Ｘ傘、ｃｏ−ｏ−ｘ傘、Ｃ０−ＮＨ−Ｘ Ｊ、ＰＯ（’ＯＸ＊）ｔまたはＰＯ（ＯＸｊ）Ｘ＊ｔ’あり、Ｘ＊はそれぞれＨ １炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。］で示され る化合物を開示する。ただし、式（２）で示される本発明の化合物においては、 Ｒ１およびＲ３は同時に水素ではあり得ない。本発明の化合物は、抗炎症活性を 存する。
国際調査報告 ｈ＋Ｎｐａ＋ｗａｎ−＾＃””””’　ｍ／Ｉ’ＱｅＮ／６２ｍ５−、、〜Ｉ＋ １．１Ｉｌｌ＾帥−畠電か崗　灯／ＵＳ９１１０２（イ）５ＰＣＴ／ＵＳ９１１ ０２００５ （Ａｔｔａｃｈ＠ｄ　Ｓｈａ＠ｔｌ 工、　Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｂｊｅｃｔ　Ｍａｔｔｅｒ　 （Ｃｏｎｔ、ＩＶ工、　０ｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　Ｗｈｅｒａ　Ｕｎｉｔｙ　ｏ ｆ　工ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｉｓ　Ｌａｃｋｉｎｇ　（Ｃｏｎセ、）力合衆国　９ ２６６０　カリフォルニア州　ニューボート・ビー°イスタ・ホーガー　２４３ ３番

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有す るアルキレン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリールア ルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、または １個もしくはそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ２はＨ、 炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキレ ン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリールアルキル、１ 個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、または１個もしく はそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜 ２０のアルキル、アリールアルキル、またはハロゲンである。］ で示される化合物。
  2. ２．Ｒ１が水素、アリールアルキルまたは長鎖アルキルである請求項１記載の化 合物。
  3. ３．Ｒ１が長鎖ｎ−アルキルである請求項２記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１が３−アリール−ｎ−プロピルである請求項２記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が水素またはアルキルである請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２が低級アルキルである請求項５記載の化合物。
  7. ７．Ｒ２が長鎖アルキルである請求項５記載の化合物。
  8. ８．Ｒ３がＨまたは低級アルキルである請求項１記載の化合物。
  9. ９．Ｒ３がブロモである請求項１記載の化合物。
  10. １０．薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤組成物中に含まれ、およびそれ と混合した請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物。
  11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有す るアルキレン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリールア ルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、または １個もしくはそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり：Ｒ２はＨ、 炭素数１〜２０のアルキル、１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキレ ン、１個もしくはそれ以上の三重結合を有するアルキン、アリールアルキル、１ 個もしくはそれ以上の二重結合を有するアリールアルキレン、または１個もしく はそれ以上の三重結合を有するアリールアルキンであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜 ２０のアルキル、アリールアルキル、またはハロゲンであり、 ＸはＨもしくは炭素数１〜２０のアルキル、ＣＯ−Ｘ＊、ＣＯ−Ｏ−Ｘ＊、ＣＯ −ＮＨ−Ｘ＊、ＰＯ（ＯＸ＊）２またはＰＯ（ＯＸ＊）Ｘ＊であり、Ｘ＊はそれ ぞれＨ、炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。ただ し、Ｒ１およびＲ３は同時に水素ではない。］ で示される化合物。
  12. １２．Ｒ１が水素、アリールアルキルまたは長鎖アルキルである請求項１１記載 の化合物。
  13. １３．Ｒ１が長鎖ｎ−アルキルである請求項１２記載の化合物。
  14. １４．Ｒ１が３−アリール−ｎ−プロピルである請求項１２記載の化合物。
  15. １５．Ｒ２が水素またはアルキルである請求項１１記載の化合物。
  16. １６．Ｒ２が低級アルキルである請求項１５記載の化合物。
  17. １７．Ｒ２が長鎖アルキルである請求項１５記載の化合物。
  18. １８．Ｒ３がＨまたは低級アルキルである請求項１１記載の化合物。
  19. １９．Ｒ３がブロモである請求項１１記載の化合物。
  20. ２０．Ｘが水素、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＯである請求項１１記載の化合物。
  21. ２１．薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤組成物中に含まれ、およびそれ と混合した請求項１１記載の１種またはそれ以上の化合物。
  22. ２２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜２０のアルキル、またはアリールアルキルであり；Ｒ２は Ｈ、または炭素数１〜２０のアルキルであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜２０のアル キル、またはハロゲンである。］で示される化合物。
  23. ２３．Ｒ１がｎ−ノニルである請求項２２記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ２が水素である請求項２３記載の化合物。
  25. ２５．Ｒ３が水素である請求項２４記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ１が（ＣＨ２）３−Ｃ６Ｈ６である請求項２２記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ２がメチルである請求項２６記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ３がメチルである請求項２７記載の化合物。
  29. ２９．Ｒ３がメチルである請求項２６記載の化合物。
  30. ３０．Ｒ１が水素である請求項２２記載の化合物。
  31. ３１．Ｒ２がｎ−オクチルである請求項３０記載の化合物。
  32. ３２．Ｒ３が水素である請求項３０記載の化合物。
  33. ３３．Ｒ３が水素である請求項３１記載の化合物。
  34. ３４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜２０のアルキル、またはアリールアルキルであり；Ｒ２は Ｈ、または炭素数１〜２０のアルキルであり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜２０のアル キル、またはハロゲンであり；ＸはＨ、または炭素数１〜２０のアルキルであり 、Ｒ１およびＲ３は同時に水素ではない。］ で示される化合物。
  35. ３５．Ｒ１がｎ−ノニルである請求項３４記載の化合物。
  36. ３６．Ｒ２が水素である請求項３５記載の化合物。
  37. ３７．Ｒ３が水素である請求項３６記載の化合物。
  38. ３８．Ｘが水素である請求項３７記載の化合物。
  39. ３９．Ｒ３が臭素である請求項３４記載の化合物。
  40. ４０．Ｒ２がｎ−オクチルである請求項３９記載の化合物。
  41. ４１．Ｒ１が水素である請求項４０記載の化合物。
  42. ４２．Ｘが水素である請求項４１記載の化合物。
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