FR2696175A1 - Nouveaux dérivés chroméniques à chaîne triénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Abstract
Composés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle les groupements R1 à R8 sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés chroméniques à chaîne latérale triénique, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application dans le domaine de l'anti-inflammation.
L'inflammation est une réaction de défense des êtres vivants à une lésion ou une stimulation cellulaire excessive ou anormale. Ceci peut résulter, entre autres, d'autoantigènes qui sont des molécules induisant la formation d'auto-anticorps. On sait que l'inflammation et la réponse immune sont sous la dépendance des médiateurs lipidiques, leucotriènes et prostaglandines. Le principal précurseur de ces médiateurs lipidiques est l'acide arachidonique qui est lui-même généré par une enzyme, à partir des phospholipides membranaires. Un moyen de combattre l'inflammation est d'inhiber l'activité de la phospholipase A2 (PLA2).
Le brevet EP-A6476682 décrit des dérivés isoprénoides possédant cette activité inhibitrice. A.A. Fawzy et al., (Agents and Actions, 25 (3-11), (1988), 394-400) décrivent un mécanisme d'action similaire pour des rétinoïdes et des flavonoides.
Les nouveaux dérivés chroméniques de la présente invention qui présentent également cette activité inhibitrice, ont une activité supérieure aux composés de l'art antérieur, ce qui permet l'administration de doses chimiques moindres lors du traitement des troubles inflammatoires.
Les dérivés de la présente invention possèdent une structure originale constituée d'une chaîne triénique fixée sur une structure bicyclique de type chromène éventuellement substituée. Les composés de l'invention trouvent une application pharmacologique originale et intéressante dans le domaine de l'anti-inflammation avec une activité supérieure aux produits habituels de référence dans l'étude de ce phénomène.
Plus précisément, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I)
dans laquelle
- Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical phényle substitué ou non,
- un radical adamantyle,
- un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6
atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle,
pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou
quinolyle,
- un radical R' ou
- un radical OR',
- R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement
substitués par un ou plusieurs groupements OH,
- Rg, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant
de 1 à 6 atomes de carbone avec la restriction que R6 et R7 ne
peuvent simultanément représenter le groupement méthyle,
- R8 représente un groupement C(O)OR9, P(O)(ORg)2 ou CONHR10 dans
lesquels Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire
ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un
amino-sucre, par exemple le glucuronide, et R10 représente un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de
1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement
substitué, la liaison indéfinie portant R8 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères.
dans laquelle
- Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical phényle substitué ou non,
- un radical adamantyle,
- un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6
atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle,
pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou
quinolyle,
- un radical R' ou
- un radical OR',
- R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement
substitués par un ou plusieurs groupements OH,
- Rg, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant
de 1 à 6 atomes de carbone avec la restriction que R6 et R7 ne
peuvent simultanément représenter le groupement méthyle,
- R8 représente un groupement C(O)OR9, P(O)(ORg)2 ou CONHR10 dans
lesquels Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire
ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un
amino-sucre, par exemple le glucuronide, et R10 représente un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de
1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement
substitué, la liaison indéfinie portant R8 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que les composés de formule (Il)
dans laquelle R'1, RT2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyl linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, sont transformés en composés de formule (III)
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 1000C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, par exemple le tétrachloroétain, en présence d'une alkylamine, comme la trioctylamine, avec le trioxyméthylène, également à 100 C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) :
dans laquelle Rs est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire à reflux, tel que le dioxane ou la butan-2-one, pour conduire aux composés de formule (V)
dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'1, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le transbenzyl(chloro) bis(triphénylphosphine) palladium (II) dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI)
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, qui, par réaction de Wittig à l'aide d'un composé de formule (VII)
où X est un atome d'halogène et R6 est tel que défini précédemment, dans un solvant tel que la diméthylformamide puis hydrolyse acide, conduisent aux composés de formule (VIII)
où Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui, après une seconde réaction de Wittig, dans les mêmes conditions, avec un composé de formule (VII')
dans laquelle X est tel que défini précédemment, sont transformés en composés de formule (IX)
dans laquelle les groupements R1 à R6 sont tels que définis précédemment, qui sont finalement traités par un composé de formule (Xa) ou (Xb)
dans laquelle R7 et R' sont tels que définis précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib)
dans lesquelles les groupements R1 à R7 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ia) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic)
dans laquelle les groupements Ri à R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id)
dans laquelle les groupements R1 à R7 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule (XI)
R10-NH2 (XI) dans laquelle R10 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (le)
dans laquelle les groupements R1 à R7 et R10 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ia) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle R'1, RT2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyl linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, sont transformés en composés de formule (III)
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 1000C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, par exemple le tétrachloroétain, en présence d'une alkylamine, comme la trioctylamine, avec le trioxyméthylène, également à 100 C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) :
dans laquelle Rs est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire à reflux, tel que le dioxane ou la butan-2-one, pour conduire aux composés de formule (V)
dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'1, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le transbenzyl(chloro) bis(triphénylphosphine) palladium (II) dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI)
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, qui, par réaction de Wittig à l'aide d'un composé de formule (VII)
où X est un atome d'halogène et R6 est tel que défini précédemment, dans un solvant tel que la diméthylformamide puis hydrolyse acide, conduisent aux composés de formule (VIII)
où Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui, après une seconde réaction de Wittig, dans les mêmes conditions, avec un composé de formule (VII')
dans laquelle X est tel que défini précédemment, sont transformés en composés de formule (IX)
dans laquelle les groupements R1 à R6 sont tels que définis précédemment, qui sont finalement traités par un composé de formule (Xa) ou (Xb)
dans laquelle R7 et R' sont tels que définis précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib)
dans lesquelles les groupements R1 à R7 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ia) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic)
dans laquelle les groupements Ri à R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id)
dans laquelle les groupements R1 à R7 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule (XI)
R10-NH2 (XI) dans laquelle R10 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (le)
dans laquelle les groupements R1 à R7 et R10 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ia) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les nouveaux composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier pour ces dérivés a été mise en évidence leur propriété anti-inflammatoire par leur capacité à inhiber l'action de la PLA2 sur la génération d'acide arachidonique.
D'une façon générale, les dérivés de la présente invention trouvent leur utilisation dans le traitement de tout processus pathologique impliquant la phospholipase A2, telles que par exemple les pancréatites et les maladies rhumatismales inflammatoires, dont la polyarthrite rhumatoïde.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront se présenter sous diverses formes, notamment gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, patches, comprimés simples, sublinguaux ou dragéifiés, sachets, paquets, glossettes, tablettes, crèmes, pommades, gels dermiques, aérosols.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 10 mg et 200 mg par jour en une ou deux prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter d'aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus.
ExemPle 1 : Acide (2E, 4E, 6E)-7-(6, 8-dirnéthyl-2H-[ i ]-benzopyran-3-yl)hepta 2,4,6-triénolque Stade A : 3,5-Diméthylsalicylaldéhyde
Un mélange de 30,5 g (250 mmoles) de 2,4-diméthylphénol, 18,9 g (135 mmoles) d'hexaméthylènetétramine et de 18,9 g (210 mmoles) de paraformaldéhyde est chauffé à 100"C sous agitation. 75 ml d'acide acétique sont ensuite ajoutés goutte à goutte. L'ensemble, sous agitation, est porté à 110"C pendant 15 minutes. 17 ml d'acide sulfurique et 6 ml d'eau sont additionnés pendant 15 minutes goutte à goutte. L'agitation est maintenue à 110 C pendant 30 minutes, puis le mélange est versé sur 500 ml d'eau chaude.L'ensemble est extrait à 3 reprises par le dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées jusqu'à neutralité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, évaporation et distillation du solvant, 30,04 g d'une huile jaune sont recueillis.
Un mélange de 30,5 g (250 mmoles) de 2,4-diméthylphénol, 18,9 g (135 mmoles) d'hexaméthylènetétramine et de 18,9 g (210 mmoles) de paraformaldéhyde est chauffé à 100"C sous agitation. 75 ml d'acide acétique sont ensuite ajoutés goutte à goutte. L'ensemble, sous agitation, est porté à 110"C pendant 15 minutes. 17 ml d'acide sulfurique et 6 ml d'eau sont additionnés pendant 15 minutes goutte à goutte. L'agitation est maintenue à 110 C pendant 30 minutes, puis le mélange est versé sur 500 ml d'eau chaude.L'ensemble est extrait à 3 reprises par le dichlorométhane, puis les phases organiques réunies sont lavées jusqu'à neutralité par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, évaporation et distillation du solvant, 30,04 g d'une huile jaune sont recueillis.
Rendement : 80 %
Spectre IR : (KBr) VOR = 3200 à 2800 cm-1
VCH3 = 2970 cm-1 ; 2910 cm-1
vOC=O = 1655 cm-1
Etape B : (6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)carboxaldéhyde
A une solution de 11,48 g (83,22 mmoles) de carbonate de potassium dans 120 ml de dioxane anhydre, sont ajoutés, à température ambiante, 7,9 g (52,6 mmoles) du composé obtenu à l'étape A ainsi que 4,66 g (83,22 mmoles) d'acroléine. Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé au bain-marie, sous vide, le résidu repris par 200 ml d'eau, et extrait à trois reprises par 100 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont lavées jusqu a neutralité par une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium.Après filtration, concentration et purification sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/éther de pétrole : 50/50) du résidu huileux, 7,82 g de produit sont obtenus.
Spectre IR : (KBr) VOR = 3200 à 2800 cm-1
VCH3 = 2970 cm-1 ; 2910 cm-1
vOC=O = 1655 cm-1
Etape B : (6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)carboxaldéhyde
A une solution de 11,48 g (83,22 mmoles) de carbonate de potassium dans 120 ml de dioxane anhydre, sont ajoutés, à température ambiante, 7,9 g (52,6 mmoles) du composé obtenu à l'étape A ainsi que 4,66 g (83,22 mmoles) d'acroléine. Le mélange est porté à reflux sous agitation pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé au bain-marie, sous vide, le résidu repris par 200 ml d'eau, et extrait à trois reprises par 100 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont lavées jusqu a neutralité par une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium.Après filtration, concentration et purification sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/éther de pétrole : 50/50) du résidu huileux, 7,82 g de produit sont obtenus.
Rendement : 52 %
Point de fusion : 52-54 C Retape C : (E)-2-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-1-(1,3-dioXolan-2-
yl)éthène
6,67 g (18,7 mmoles) de bromure de tributyl-(1,3-dioxolan-2yl)méthylphosphonium (obtenu par réaction de tributylphosphine sur le 2bromoéthyl-1,3-dioxolane) et 3,52 g (18,7 mmoles) du composé obtenu à l'étape B sont mélangés à 120 ml de diméthylformamide anhydre. L'ensemble est chauffé à 900C, puis sous atmosphère d'azote, 1,27 g (18,7 mmoles) d'éthylate de sodium (solution 1M dans l'éthanol absolu) sont ajoutés goutte à goutte. Après 16 heures à 900C, le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite et le milieu réactionnel repris par 150 ml d'eau.
Point de fusion : 52-54 C Retape C : (E)-2-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-1-(1,3-dioXolan-2-
yl)éthène
6,67 g (18,7 mmoles) de bromure de tributyl-(1,3-dioxolan-2yl)méthylphosphonium (obtenu par réaction de tributylphosphine sur le 2bromoéthyl-1,3-dioxolane) et 3,52 g (18,7 mmoles) du composé obtenu à l'étape B sont mélangés à 120 ml de diméthylformamide anhydre. L'ensemble est chauffé à 900C, puis sous atmosphère d'azote, 1,27 g (18,7 mmoles) d'éthylate de sodium (solution 1M dans l'éthanol absolu) sont ajoutés goutte à goutte. Après 16 heures à 900C, le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite et le milieu réactionnel repris par 150 ml d'eau.
Après traitement habituel de la phase organique, le résidu est purifié par élution au dichlorométhane sur gel de silice pour conduire après évaporation du solvant à 2,66 g de l'acétal attendu.
Rendement : 55 %
Point de fusion : 62-640C
Etape D : (2E)-3-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)propénal
2,6 g (10,05 mmoles) de l'acétal obtenu à l'étape E sont solubilisés dans 80 ml de tétrahydrofurane, auxquels sont ajoutés 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2,5 M.
Point de fusion : 62-640C
Etape D : (2E)-3-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)propénal
2,6 g (10,05 mmoles) de l'acétal obtenu à l'étape E sont solubilisés dans 80 ml de tétrahydrofurane, auxquels sont ajoutés 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2,5 M.
La réaction se poursuit 2 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est hydrolysé par 250 ml d'eau. Après reprise par l'éther éthylique, traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane : 50/50), 2,15 g de cristaux jaunes recristallisés dans éther de pétrole sont obtenus.
Rendement : 85 %
Point de fusion : 76-780C Retape E : (2E,4E)-5-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-penta-2,4-diénal
3,31 g (15,47 mmoles) du propénal obtenu à l'étape D sont de nouveau soumis à la réaction de Wittig décrite à l'étape C ; l'acétal ainsi obtenu est hydrolysé selon la méthode décrite dans l'étape D. 2,53 g de cristaux oranges recristallisés dans l'éther isopropylique sont obtenus.
Point de fusion : 76-780C Retape E : (2E,4E)-5-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-penta-2,4-diénal
3,31 g (15,47 mmoles) du propénal obtenu à l'étape D sont de nouveau soumis à la réaction de Wittig décrite à l'étape C ; l'acétal ainsi obtenu est hydrolysé selon la méthode décrite dans l'étape D. 2,53 g de cristaux oranges recristallisés dans l'éther isopropylique sont obtenus.
Rendement : 68 %
Point de fusion : 109-111 C EtaDe F : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-
triénoate d'éthyle
A un mélange de 0,083 g (2,16 mmoles) d'hydrure de sodium et de 80 ml de benzène anhydre refroidi à -50C sont ajoutés goutte à goutte 0,43 ml (2,16 mmoles) de diéthylphosphonoacétate d'éthyle. L'ensemble est abandonné pendant 45 mn jusqutau retour à température ambiante, puis refroidi à nouveau à -50C. Une solution benzénique de 0,52 g (2,16 mmoles) de benzopyranylpentadiénal obtenu à l'étape E est alors ajoutée goutte à goutte ; après 4 heures à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide, le milieu réactionnel est repris par 150 ml d'eau, puis par le dichlorométhane. Après traitement habituel de la phase organique et purification sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éther de pétrole : 75/25), 0,54 g d'une poudre jaune sont obtenus, correspondant à l'isomère E.
Point de fusion : 109-111 C EtaDe F : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-
triénoate d'éthyle
A un mélange de 0,083 g (2,16 mmoles) d'hydrure de sodium et de 80 ml de benzène anhydre refroidi à -50C sont ajoutés goutte à goutte 0,43 ml (2,16 mmoles) de diéthylphosphonoacétate d'éthyle. L'ensemble est abandonné pendant 45 mn jusqutau retour à température ambiante, puis refroidi à nouveau à -50C. Une solution benzénique de 0,52 g (2,16 mmoles) de benzopyranylpentadiénal obtenu à l'étape E est alors ajoutée goutte à goutte ; après 4 heures à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide, le milieu réactionnel est repris par 150 ml d'eau, puis par le dichlorométhane. Après traitement habituel de la phase organique et purification sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éther de pétrole : 75/25), 0,54 g d'une poudre jaune sont obtenus, correspondant à l'isomère E.
Rendement : 70 %
Point de fusion : 108-1100C Retape G : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénoïque
0,561 g (1,41 mmoles) d'ester obtenu à l'étape F et 1,15 ml (5,66 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N sont chauffés à 90"C pendant 4 heures dans 80 ml d'éthanol. Après évaporation du solvant et reprise du milieu réactionnel par 40 ml d'eau, celui-ci est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé et recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,34 g d'une poudre jaune.
Point de fusion : 108-1100C Retape G : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénoïque
0,561 g (1,41 mmoles) d'ester obtenu à l'étape F et 1,15 ml (5,66 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N sont chauffés à 90"C pendant 4 heures dans 80 ml d'éthanol. Après évaporation du solvant et reprise du milieu réactionnel par 40 ml d'eau, celui-ci est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, lavé et recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,34 g d'une poudre jaune.
Rendement : 85 %
Point de fusion : 208-2100C
Exemple 2 : Acide (2Z, 4E, 6E)-7-( 6, 8-diméthyl-2H- (1 ]-benzopyran-3-yl )hepta-
2,4,6-triénoique
Composé obtenu selon le même schéma que l'exemple 1 en isolant, lors de la purification décrite dans l'étape F, l'isomère 2Z.
Point de fusion : 208-2100C
Exemple 2 : Acide (2Z, 4E, 6E)-7-( 6, 8-diméthyl-2H- (1 ]-benzopyran-3-yl )hepta-
2,4,6-triénoique
Composé obtenu selon le même schéma que l'exemple 1 en isolant, lors de la purification décrite dans l'étape F, l'isomère 2Z.
Les exemples suivants sont obtenus de manière analogue à l'exemple 1.
Exemple 3 : Acide (2E,4E,6E)-7-(2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6- triénoique
Point de fusion : 206-2080C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 4 : Acide (2E,4E, 6E)-7-(6-méthyl-2H-C 1 ]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénolque
Point de fusion : 235-2400C
(cristaux jaunes, solvant THF/éther de pétrole 80/20)
Exemple 5 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-isopropyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénolque
Point de fusion : 244-2460C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 6 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl) hepta-2, 4, 6-triénolque
Point de fusion : 200-2020C
(cristaux oranges, solvant THF)
Exemple 7 :Acide (2E, 4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-L: I]-benzopyran-3-yl) hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 208-210 C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 8 : Acide (2E,$E,6E)-7-( 6-méthoxy-2H-C l-benzopyran-3-yl) hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 250-2520C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 9 : Acide (2E,4E,6E) -7-(7-méthoxy-2H- C1 ]-benzopyran-3-yl)
hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 238-2400C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 10 : Acide (2E,4E,6E)-7-(8-méthoxy-2H-[1]-benzopyran-3-yl)
hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 226-2280C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 11 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-8-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 256-2580C
(cristaux jaunes, solvant THF/éthanol)
Exemple 12 : Acide (2E,E, 6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-C I]-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 225-2270C
(cristaux jaunes, solvant THF/éthanol)
Exemple 13 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-ditert-butyl-2H-[1]-benzopyran- 3-yl)hepta-2, 4, 6-triénoique
Point de fusion : 166-1680C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 14 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-8-chloro-2H-[1]-benzopyran- 3-yl)hepta-2 '4, 6-triénoique
Point de fusion : 248-25O0C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 15 :Acide (2E,4E,6E)-7-( 6-chloro-8-méthyl-2H-C 1'J-benzopyran-3- yl)hepta-2,4,6-triénoique
Point de fusion : 208-2100C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 16 : Acide (2E,4E,6E)-7-(2,2-diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-
yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 180-1820C
(cristaux oranges, solvant THF)
Exemple 17 : Acide (2E,11E,6E)-7-(2, 2-diméthyl-6-méthoxy-2H- l]-benzopyran- 3-yl )hepta-2, 4, 6-triénolque
Point de fusion : 154-1560C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
ExemPle 18 : Acide (2E,4E,6E)-7-(2,2,6 ,8-tétraméthyl-2H-I 1 J-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 200-2020C
(cristaux jaunes, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 19 :Acide (2E,4E, 6E)-7-(2,2,8-triméthyl-6-chloro-2H-C 1]- benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-triénoque
Point de fusion : 190-1920C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 20 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-dichloro-2H-[1]-benzopyran-3- yl)hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 2800C
(cristaux oranges, solvant THF/éther de pétrole)
Exemple 21 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-phényl-2H-[1]-benzopyran-3-
yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Etape A : 5-Bromo-2-hydroxybenzaldéhyde
Composé préparé de manière identique au composé décrit exemple 1, étape A.
Point de fusion : 206-2080C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 4 : Acide (2E,4E, 6E)-7-(6-méthyl-2H-C 1 ]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénolque
Point de fusion : 235-2400C
(cristaux jaunes, solvant THF/éther de pétrole 80/20)
Exemple 5 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-isopropyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta- 2,4,6-triénolque
Point de fusion : 244-2460C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 6 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl) hepta-2, 4, 6-triénolque
Point de fusion : 200-2020C
(cristaux oranges, solvant THF)
Exemple 7 :Acide (2E, 4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-L: I]-benzopyran-3-yl) hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 208-210 C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 8 : Acide (2E,$E,6E)-7-( 6-méthoxy-2H-C l-benzopyran-3-yl) hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 250-2520C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 9 : Acide (2E,4E,6E) -7-(7-méthoxy-2H- C1 ]-benzopyran-3-yl)
hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 238-2400C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 10 : Acide (2E,4E,6E)-7-(8-méthoxy-2H-[1]-benzopyran-3-yl)
hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 226-2280C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 11 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-8-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 256-2580C
(cristaux jaunes, solvant THF/éthanol)
Exemple 12 : Acide (2E,E, 6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-C I]-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 225-2270C
(cristaux jaunes, solvant THF/éthanol)
Exemple 13 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-ditert-butyl-2H-[1]-benzopyran- 3-yl)hepta-2, 4, 6-triénoique
Point de fusion : 166-1680C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 14 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-8-chloro-2H-[1]-benzopyran- 3-yl)hepta-2 '4, 6-triénoique
Point de fusion : 248-25O0C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 15 :Acide (2E,4E,6E)-7-( 6-chloro-8-méthyl-2H-C 1'J-benzopyran-3- yl)hepta-2,4,6-triénoique
Point de fusion : 208-2100C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 16 : Acide (2E,4E,6E)-7-(2,2-diméthyl-2H-[1]-benzopyran-3-
yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 180-1820C
(cristaux oranges, solvant THF)
Exemple 17 : Acide (2E,11E,6E)-7-(2, 2-diméthyl-6-méthoxy-2H- l]-benzopyran- 3-yl )hepta-2, 4, 6-triénolque
Point de fusion : 154-1560C
(cristaux oranges, solvant THF/eau 80/20)
ExemPle 18 : Acide (2E,4E,6E)-7-(2,2,6 ,8-tétraméthyl-2H-I 1 J-benzopyran-
3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 200-2020C
(cristaux jaunes, solvant THF/eau 80/20)
Exemple 19 :Acide (2E,4E, 6E)-7-(2,2,8-triméthyl-6-chloro-2H-C 1]- benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-triénoque
Point de fusion : 190-1920C
(cristaux jaunes, solvant THF)
Exemple 20 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-dichloro-2H-[1]-benzopyran-3- yl)hepta-2 , 4, 6-triénolque
Point de fusion : 2800C
(cristaux oranges, solvant THF/éther de pétrole)
Exemple 21 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-phényl-2H-[1]-benzopyran-3-
yl)hepta-2,4,6-triénoïque
Etape A : 5-Bromo-2-hydroxybenzaldéhyde
Composé préparé de manière identique au composé décrit exemple 1, étape A.
Etape B : 5-Phényl-2-hydroxybenzaldéhyde
A une solution de 19,7 g (98 mmoles) de 5-bromo-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'étape A et de 64 g (149 mmoles) de tétraphénylétain dans 220 ml de toluène séché sur tamis moléculaire 4Â, sont ajoutés en une seule fois 0,97 g (1,28 mmoles) de trans-benzyl(chloro)bis(triphénylphosphine)palladium(II). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures.
A une solution de 19,7 g (98 mmoles) de 5-bromo-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'étape A et de 64 g (149 mmoles) de tétraphénylétain dans 220 ml de toluène séché sur tamis moléculaire 4Â, sont ajoutés en une seule fois 0,97 g (1,28 mmoles) de trans-benzyl(chloro)bis(triphénylphosphine)palladium(II). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures.
Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur Célite.
Au filtrat sont ajoutés 20 ml d'une solution méthanolique de fluorure de potassium à 20 %. Après 5 minutes d'agitation et filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide est repris par 60 ml de dichlorométhane et la solution à nouveau filtrée. La phase organique est lavée par 20 ml d'eau, récupérée puis séchée sur sulfate de magnésium.
Après élimination du solvant par distillation et filtration, le solide résiduel est soumis à nouveau et deux fois consécutivement au même traitement.
Retape C : Acide (2E,4E,6E)-7-(phényl-2H-[1]-benzopyran-3-y)hepta-2,4,6-
triénoïque
Le 5-phényl-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'étape B est soumis, de manière analogue, aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à
G, pour obtenir l'acide attendu.
triénoïque
Le 5-phényl-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'étape B est soumis, de manière analogue, aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à
G, pour obtenir l'acide attendu.
Point de fusion : 2600C
(solvant de cristallisation : THF/eau 90/10)
Exemple 22 : (iE,3E,5E)-[6-(6-Bromo-2H-[ 1 J-benzopyran-3-yl)hexa-i ,3 ,5-
triène]-1-phosphonate de diéthyle
Etape A : (2E,4E)-5-(6-Bromo-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-penta-2,4-diénal
Le 5-bromo-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'exemple 21, étape A est soumis aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à E.
(solvant de cristallisation : THF/eau 90/10)
Exemple 22 : (iE,3E,5E)-[6-(6-Bromo-2H-[ 1 J-benzopyran-3-yl)hexa-i ,3 ,5-
triène]-1-phosphonate de diéthyle
Etape A : (2E,4E)-5-(6-Bromo-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-penta-2,4-diénal
Le 5-bromo-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu dans l'exemple 21, étape A est soumis aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à E.
Etape B : (1E,3E,5E)-[6 (6-Bromo-2H-t1]-benzopyran-3-yl)-hexa-1,3,5-
triène]-1-phosphonate de diéthyle
La synthèse de cette étape est analogue à celle de l'exemple 1, étape
F, en utilisant le diéthylphosphonométhylènephosphonate de diéthyle au lieu du diéthylphosphonoacétate d'éthyle.
triène]-1-phosphonate de diéthyle
La synthèse de cette étape est analogue à celle de l'exemple 1, étape
F, en utilisant le diéthylphosphonométhylènephosphonate de diéthyle au lieu du diéthylphosphonoacétate d'éthyle.
Exemple 23 : ( 1E,3E,5E)-16-(6-Adamantyl-2H-l ]-benzopyran-3-yl)-hexa-
1,3,5-triènel-1-phosphonate de diéthyle
Composé obtenu de manière similaire à celui obtenu dans l'exemple 21, étapes A et B, puis exemple 22, étape B.
1,3,5-triènel-1-phosphonate de diéthyle
Composé obtenu de manière similaire à celui obtenu dans l'exemple 21, étapes A et B, puis exemple 22, étape B.
Exemple 24 : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diadamantyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-hepta-
2,4,6-triénotate d'éthyle
EtaDe A : 5,7-Diadamantyl-2-hydroxybenzaldéhyde
Intermédiaire préparé de manière analogue à celui décrit exemple 21, étapes A et B.
2,4,6-triénotate d'éthyle
EtaDe A : 5,7-Diadamantyl-2-hydroxybenzaldéhyde
Intermédiaire préparé de manière analogue à celui décrit exemple 21, étapes A et B.
Etape B : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diadamantyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)-hepta-
2,4,6-triénotate d'éthyle
Le 5,7-diadamantyl-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu à l'étape A est soumis de manière analogue aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à F pour obtenir le produit attendu.
2,4,6-triénotate d'éthyle
Le 5,7-diadamantyl-2-hydroxybenzaldéhyde obtenu à l'étape A est soumis de manière analogue aux traitements décrits dans l'exemple 1, étapes B à F pour obtenir le produit attendu.
Etude Dharmacologique
Exemple 25 : Test sur des membranes d'Escherichia coli
Les composés de l'invention ont exercé une activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié, préalablement incorporé à des membranes d'Escherichia coli, sous l'effet de la PLA2 pancréatique de porc, selon la technique décrite par Franson, Patriarca et Elsbach, J. Lipid.
Exemple 25 : Test sur des membranes d'Escherichia coli
Les composés de l'invention ont exercé une activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié, préalablement incorporé à des membranes d'Escherichia coli, sous l'effet de la PLA2 pancréatique de porc, selon la technique décrite par Franson, Patriarca et Elsbach, J. Lipid.
Res., 15, (1974), 380-388).
Les résultats sont indiqués dans le tableau I suivant
<tb> Exemple <SEP> IC5o <SEP> (pM) <SEP>
<tb> <SEP> 5 <SEP> 7,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> 9
<tb> <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> <SEP> 13 <SEP> 3
<tb> <SEP> 14 <SEP> 20
<tb> <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> <SEP> 18 <SEP> 30
<tb> <SEP> 19 <SEP> 30
<tb> <SEP> 20 <SEP> 8
<tb>
- Tableau I : Test sur les membranes d'Escherichia coli
Exemple 26 : Test sur les polymorphonucléaires de rat
Sur un modèle cellulaire impliquant la PLA2 endogène membranaire, les composés de l'invention ont également exercé un effet inhibiteur sur la libération de l'acide arachidonique par leur action sur les polymorphonucléaires (PLN) isolés de rat dont les phospholipides membranaires ont été marqués à l'acide arachidonique tritié. Le degré d'activité des produits de l'invention est apprécié par mesure de la radioactivité libérée après stimulation par l'inophore A 12187 selon la technique décrite par Sakson, Raz, Denny, Wyche et Needleman (Prostanlandins, 14, (1977), 853, sqq.).
<tb> <SEP> 5 <SEP> 7,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> 9
<tb> <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> <SEP> 13 <SEP> 3
<tb> <SEP> 14 <SEP> 20
<tb> <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> <SEP> 18 <SEP> 30
<tb> <SEP> 19 <SEP> 30
<tb> <SEP> 20 <SEP> 8
<tb>
- Tableau I : Test sur les membranes d'Escherichia coli
Exemple 26 : Test sur les polymorphonucléaires de rat
Sur un modèle cellulaire impliquant la PLA2 endogène membranaire, les composés de l'invention ont également exercé un effet inhibiteur sur la libération de l'acide arachidonique par leur action sur les polymorphonucléaires (PLN) isolés de rat dont les phospholipides membranaires ont été marqués à l'acide arachidonique tritié. Le degré d'activité des produits de l'invention est apprécié par mesure de la radioactivité libérée après stimulation par l'inophore A 12187 selon la technique décrite par Sakson, Raz, Denny, Wyche et Needleman (Prostanlandins, 14, (1977), 853, sqq.).
Les résultats sont indiqués dans le tableau II ci-dessous :
<tb> Exemple <SEP> IC50 <SEP> (pM)
<tb> <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP>
<tb> <SEP> 13 <SEP> 5
<tb> <SEP> 14 <SEP> 50
<tb> <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> <SEP> 18 <SEP> 30
<tb> <SEP> 19 <SEP> 50
<tb> <SEP> 20 <SEP> 30
<tb> - Tableau II : Test sur les PMNs de rat
<tb> <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP>
<tb> <SEP> 13 <SEP> 5
<tb> <SEP> 14 <SEP> 50
<tb> <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> <SEP> 18 <SEP> 30
<tb> <SEP> 19 <SEP> 50
<tb> <SEP> 20 <SEP> 30
<tb> - Tableau II : Test sur les PMNs de rat
Claims (10)
- carbone ou un radical aryle éventuellement substitué, la liaison indéfinie portant R8 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères.groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes derésidu d'un amino-sucre, et R10 représente un atome d'hydrogène, unlinéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou undans lesquels Rg est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle- R8 représente l'un des groupements C(O)OR9, P(O)(ORg)2 ou CONHR10peuvent simultanément représenter le groupement méthyle,de 1 à 6 atomes de carbone avec la restriction que R6 et R7 ned'hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant- R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atomesubstitués par un ou plusieurs groupements OH,contenant de 1 à -6 atomes de carbone, éventuellement- R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié- un radical OR',- un radical R' ouquinolyle,pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ouatomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle,- un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6- un radical adamantyle,- un radical phényle substitué ou non,- un atome d'halogène,- un atome d'hydrogène,R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représententdans laquelle
REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) - 2. Composés selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène.
- 3. Composés selon la revendication 1 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun 1 'hydrogène.
- 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6- triénoïque.
- 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-triénoïque.
- 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-8-tert-butyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6- triénoïque.
- 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui est l'acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-ditert-butyl-2H-[1]-benzopyran-3-yl)hepta-2,4,6-triénoï- que.
- 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que les composés de formule (II) :
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant des à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, sont transformés en composés de formule (III) ::
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 1000 C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, en présence d'une alkylamine, avec le trioxyméthylène, également à 100"C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) ::
dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, dans un solvant polaire à reflux, pour conduire aux composés de formule (V)
dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et Rs sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'1, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant en présence d'un catalyseur à base de palladium, dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI) ::
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Rs ont les mêmes significations que précédemment, qui, par réaction de Wittig à l'aide d'un composé de formule (VII) : xe
où X est un atome d'halogène et R6 est tel que défini précédemment, dans un solvant puis hydrolyse acide, conduisent aux composés de formule (VIII) :
où R1, R2, R3, R4, Rg et R6 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui, après une seconde réaction de Wittig, dans les mêmes conditions, avec un composé de formule (VII') : xe
dans laquelle X est tel que défini précédemment, sont transformés en composés de formule (IX) ::
dans laquelle les groupements R1 à R6 sont tels que définis précédemment, qui sont finalement traités par un composé de formule (Xa) ou (Xb)
dans laquelle R7 et R' sont tels que définis précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib)
dans lesquelles les groupements R1 à R7 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ia) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic) ::
dans laquelle les groupements R1 à R7 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id)
dans laquelle les groupements R1 à R7 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule (XI)R10-NH2 (xI) dans laquelle R10 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (ive)
dans laquelle les groupements R1 à R7 et R10 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ia) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréo isomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 possédant des propriétés anti-inflammatoires générales et utiles dans le traitement de tout processus pathologique impliquant la phospholipase A2.
Priority Applications (11)
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| EP93402372A EP0591046B1 (fr) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires |
| ES93402372T ES2127263T3 (es) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Nuevos trien-derivados cromenicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DK93402372T DK0591046T3 (da) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Chromenderivater med en trienkæde til anvendelse ved behandling af osteoporose og inflammatoriske sygdomme |
| AT93402372T ATE174026T1 (de) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Chromen-derivate mit einer trien-kette zur verwendung bei der behandlung der osteoporose und der entzündlichen erkrankungen |
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Citations (2)
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| EP0337885A1 (fr) * | 1988-04-13 | 1989-10-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1992
- 1992-09-29 FR FR9211592A patent/FR2696175B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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