JPH05506224A

JPH05506224A - 抗炎症剤としての４―（酸素、イオウまたは窒素置換）―メチル５―ヒドロキシ―２（５ｈ）―フラノン

Info

Publication number: JPH05506224A
Application number: JP91507746A
Authority: JP
Inventors: リー、ギャリー・シー・エム
Original assignee: アラーガン、インコーポレイテッド
Priority date: 1990-04-17
Filing date: 1991-03-25
Publication date: 1993-09-16
Also published as: AU7683991A; CA2078772A1; EP0525033A4; AU642489B2; EP0525033A1; IE911265A1; WO1991016047A1; US5037811A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤としての４−（酸素、イオウまたは窒素置換）−メチル５−ヒドロキシ −２（５Ｈ）−フラノン発明の背景１、発明の分野本発明は、抗炎症剤として活性な化合物である新規４−（酸素、イオウまたは窒素置換）−メチル５−ヒドロキシ−２（５Ｈ＞−フラノンに関する。本発明は、本発明の新規化合物を１種またはそれ以上含有する薬剤組成物、そのような薬剤組成物の使用方法、および新規化合物の化学的製造方法にも関する。

２、従来技術の簡単な説明マノアライド（＠ａｎｏａｌ　１ｄｅ）は、抗炎症、免疫抑制および鎮痛作用を有する、海綿から単離される化合物である［イー・ディー・デ・シルヴア（Ｅ、Ｄ、　ｄｅＳｉｌｖａ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　２１　：　ｌ　６１１−１６１４（１９８０）］。マノアライド（化合物１）（その構造は下記の通りである）は、５−ヒドロキシー２（５Ｈ）−フラノン部分を有し、そのフラノン環の４位に、分子の残部が結合している。ある種のマノアライド類似体、例えばセコ−マノアライド（化合物２）およびデヒドロ−セコ−マノアライド（化合物３）も、抗炎症活性を有する。マノアライドおよびいくつかのその誘導体の生物学的活性については、米国特許第４４４７４４５号、第４７８６６５１号、第４７８９７４９号および欧州特許出願第０１３３３７６号（１９８５年２月２０日公開）に、より詳細に記載されている。

化合物３マノアライドの合成類似体、とりわけマノアライドのフラノン部分に種々の置換基を有する類似体が、本出願と同じ発明者によるいくつかの米国特許出願に記載されている。そのうち下記のものは特許査定を受けており、米国特許証が発行される見込みである：１９８８年１０月１８日出願の出願番号第２５９２２５号；１９８８年１２月７日出願の出願番号第２８１１２６号。

公開された欧州特許出願第０２９５０５６号には、抗炎症、免疫抑制および増殖抑制活性を有する４−置換５−１ニドσキシ−２（５Ｈ）−フラノンであって、４位の置換基が種々の１−ヒドロ牛ジアルキル、１−アシルオキシ−アルキルおよびｌ−カルバモイルオキシ−アルキル基である化合物が開示されている。

米国特許第４８５５３２０号には、抗痙章および抗てんかん剤としての５−アリールアルキル−４−アルコキシー２（５Ｈ）−フラノンが開示されている。

公開された欧州特許出願第０２０９２７４号には、抗炎症および抗アレルギー剤としての４−アルキル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンが開示されている。

ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）第１０７巻２３６５５９ｔ（１９８７）には、４−アシルオキシ５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンが開示されている。

３囲り概！本発明は、式１［式中、Ｒ，はＨもしくは炭素数１〜２０のアルキル、Ｃｏ−Ｒ，＊、Ｃ０−０ −Ｒ１＊、Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ，＊、ＰＯ（ＯＲ，＊）、またはＰＯ（ＯＲ，＊）Ｒ，＊であり（Ｒ１＊はそれぞれＨ１炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。）；Ｘｉｌ！Ｏ，Ｓ、５Ｏ−１ＳＯ！、ＮＨ−またはＮＲ，であり（Ｒ，はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）：Ｙは炭素原子数少なくとも６のアルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、置換アリールアルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有する炭素原子数少なくとも６のアルケニル、ＧＯ−Ｒ，、Ｃ０−０Ｒ，、Ｃ０ＮＨＲ３，５ＯｚＲ，Ｊ、５ＯｔＮＨＲｚ（Ｒｓはアリール、置換アリール、置換アリールアルキル、アルキル、１個もしくはそれ以上のすレフイン性結合を有するアルケニルである。）、（ＣＨｔ）ｎ　ＯＲ，または（ＣＨ，）ｎ−０−（ＣＨ，）ｍ−０−Ｒ，（ｎおよびｌはそれぞれ１〜２５の整数であり、Ｒ４はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）、ｐｏ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ，、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ＰＯ（ＯＲ，）ｔ（Ｒｓはそれぞれフェニル、置換フェニル、炭素数１〜２０のアルキルであるか、またはＲ１は（ＣＨ，）ｎ−Ｎ（Ｒ，＊）ｆｆであり、Ｒ６＊は炭素数１〜２０のアルキルである。）、またはＮＨＲ−（Ｒｓはフェニル、置換フェニルまたは炭素原子数少なくとも６のアルキルである。）であり、ＸがＯ，Ｓである場合はＹｉ！ＮＨ−Ｒ，ではなく、ＸがＳＯまたはＳＯ！である場合はＹはＳ　Ｏｔ　ＲｓおよびＳＯ，ＮＨＲ，ではない。］で示される化合物を包含する。

本発明は、場合に応じて薬学的に許容し得る酸または塩基と共に形成する前記化合物の塩をも包含する。

第二に、本発明は、１種またはそれ以上の式１の化合物（またはその薬学的に許容し得る塩）を薬学的に許容し得る賦形剤と混合して含有する、哺乳動物（ヒトを含む）のある種の症状、症候群または疾病を処置する目的の薬剤製剤に関する。

本発明の化合物は、抗炎症、免疫抑制および増殖抑制活性を有する。従って、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の炎症、リューマチ様関節炎、骨関節炎、りニーマチ性心臓炎、眼および皮膚の炎症疾患、自己免疫疾患、例えばアレルギー疾患、気管支喘息および重症筋無力症の処置のため、並びに望ましくない免疫応答の抑制および細胞増殖の遅延のために有用である。

更に本発明は、式１の化合物の製法に関する。反応式ｌに概要を示すそのような方法は通例、２−トリアルキルシリル−４−フルアルデヒド（式２）を還元剤、例えば水素化ホウ素ナトＩ／ウムで還元して、式３の２−トリアルキルシリルー４−ヒドロ牛ジメチルフランを得る工程を含んで成る。または、２−トリアルキルソリルー４−フルアルデヒド（式２）をヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体（例えばＮＨ，０ＣＨ３）と反応させ、得られるオキシムを還元して、２−トリアルキルシリル−４−アミノメチルフラン（式４）を得る。Ｗｔａ＋ｆ、例、ｔば式３の化合物の水酸基を適当な脱離基（例えばヨウ素）で置換し、その後、得られる中間体（例えば２−トリアルキル７リルー４−ヨードメチルフラン）を、式Ｙ’−３Ｈの試薬による核置換反応に付すことによって、イオウを分子中に導入する（一般式１中、ＸミＳの場合）。得られる式５のイオウ含有２−トリアルキルシリルフラン誘導体を一重項酸素と反応させて、Ｘがイオウ、Ｒ，が水素である式１の化合物を得る。

Ｘが酸素である式１の化合物を得るには、式３の中間体２−トリアルキルノリル −４−ヒドロキシメチルフランを、式Ｙ’−Ｌの試薬と反応させ、次いで式６の中間体を一重項酸素で処理する。ＸがＮＨまたはＮ　Ｒ、（Ｒ，は式１において定義した通りである）である式１の化合物は、式４の２−トリアルキルシリル− ４−アミ／メチルフランを、式Ｙ°〜Ｌの試薬と反応させ、その後、式７の中間体を一重項酸素で処理する。そのような反応、並びにとりわけ試薬Ｙ’−３ＨおよびＹ”−Ｌにおいて、Ｙ′はＹ基（Ｙは式１に関して定義した通りである）を表すか、または実施する有機化学者の技術範囲内の反応によって容易にＹに変換し得るＹ基の前駆体を表す。Ｌは通例、脱離基を表すか、または、２−トリアルキルシリルフラン分子の４位のヒドロキシメチルまたはアミノメチル側鎖中の水酸基またはアミン基にＹ′基を結合させる反応に適当な基を表す。Ｌはハロゲンであり得、従ってＹ’−Ｌはアルキルハライドまたはアルカノイルであり得る。

しはＣＨであってもよ（、例えばこの場合、試薬Ｙ’−Ｌはジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に式３の化合物と縮合して、エステルを形成する。試薬Ｙ’−Ｌはインシアネートを表してもよく、その場合、ＬはＮ＝Ｃ＝Ｏを表し、Ｙ′はＲ３基（Ｒ，は式Ｉに関して定義した通りである）を表す。

式２　式４　式７式】の化合物の５−水酸基を置換（アシル化、アルキル化など）したい場合は、従来の方法で５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン化合物にＲ１基（前記式に関して定義した通りである）を導入し得る。

一般的な態様化学において古典的に使用される用語として、各用語の範囲内のいずれの化合物にも関し、それらを包含する。

特に異なった説明の無い限り、好ましいエステルは、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸から、または炭素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導するものである。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導するものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。

本発明の記載および請求の範囲中に使用する用語「アルキルＪは、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を包含する。炭素数を特定しない限り、１低級アルキル」は、その基が１〜６個の炭素原子を有するという制限を伴う以外は、前記の広範な「アルキル」基の定義を意味する。

「長鎖アルキル」なる用語も、特に異なった説明の無い限り、その基が４個以上で約２５個以下の炭素原子を有するという制限゛を伴う以外は、前記の広範な「アルキル」基の定義を意味する。

特に異なった説明の無い限り、好ましいアミドは、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基、または炭素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導するモノ−およびジ置換アミドである。

本発明の化合物のいくつかは、キシル中心を有する。他の本発明の化合物は、１個を越えるキシル中心を有し得る。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー化合物の混合物（エナンチオマーは、等量存在しても、しなくてもよい）として、または光学的に純粋なエナンチオマーとして合成し得る。キシル中心が１個を越える場合も、本発明の化合物を、ジアステレオマーの混合物として、または純粋なジアステレオマーとして合成し得、各ンアステレオマー自体、ｌ・ｌまたはそれ以外の比のエナンチオマーの混合物であり得る。また、各ジアステレオマー化合物は、立体的および光学的に純粋であり得る。しかし、光学的に純粋なエナンチオマーおよびその混合物並びに全ジアステレオマーを包含する前記形体のすべてを、本発明の範囲内に含む。

本発明の化合物のい（つかは、／スおよびトランス立体異性体を有し得る。本発明の範囲は、純粋な立体異性体とその混合物の両方を包含する。

薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基、例えば酸またはアミン官能基を有するいずれの本発明の化合物に対しても合成し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に有害または不都合な作用を及ぼさないいずれの塩であってもよい。

そのような塩は、いずれの有機または無機の酸または塩基から誘導してもよい。

塩は、−価または多価イオンであってよい。酸官能基に対して特に好ましいのは、ナトリウム、カリウム、カル／ラムおよびマグネシウムの無機イオンである。

有機アミン塩は、モノ−、ジーおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミン、特にアンモニウム塩を用いて合成し得る。カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子を用いて塩を形成してもよい。酸付加塩を形成し得る充分塩基性の窒素が存在する場合には、無機もしくは有機の酸またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤を用いて塩を形成し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸を用いて形成する塩である。多くの簡単な有機酸、例えばモノ−、ジーまたはトリ酸のいずれを使用してもよい。

式ｌの７９７７部分の５位に関して好ましい本発明の化合物は、その置換基が、ヒドロキシ、アセト牛ン、または長鎖アルキル基を有するアルカン酸から誘導するアルカノイルオキシである化合物である（Ｒ，はＨ，’ＣＨ，ＣＯ，またはＣ０−Ｒ，ｔであり、Ｒ７＊は長鎖アルキルである）。これに関して特に好ましいのは、Ｃ０−Ｒ，＊がｎ−ドデカノイルである化合物である。

５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）〜フラノン分子の４位の側鎖中のＸ置換基に関して好ましい本発明の化合物は、ＸがＯ，Ｓ、ＮＨ，ＳｏおよびＳＯｔである化合物である。

５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン分子の４位の側鎖中のＹ置換基に関して好ましい本発明の化合物は、Ｙが長鎖アルキルである化合物であり、とりわけそのアルキル基は直鎖状で、１０個を越える炭素を有する；これに関して、ｎ−ドデンル基が特に好ましい。Ｙが（ＣＨｔ）ｎ−○−（ＣＨ，）ｍ−０−Ｒ，（特にｎは１、讃は２、Ｒ４はメチルである）である化合物も好ましい。更に置換基Ｙに関して、Ｙｈ＜Ｃｏ−Ｒ，、Ｃｏ−０Ｒ，、Ｃ０ＮＨＲ，、Ｓｏ、Ｒ，，５ｏｔＮＨＲｓ（Ｒ３は長鎖アルキル、特に直鎖状の長鎖アルキル、最も好ましくはｎ−ドデシルである）である化合物が好ましい。また、この種の化合物では、Ｒ，が、フェニル置換した炭素数少なくとも４の直鎖状アルキル（または置換フェニル置換した炭素数少なくとも４の直鎖状アルキル）であるものも好ましい：本発明のある特に好ましい態様においては、ＹがＣｏ−Ｒ，であり、Ｒ，は５− （４−メトキシフェニル）−ｎ−ペンチルである。更に、本発明の範囲内で好ましい化合物においては、ＹがＰＯ（ＯＨ）２、ｐ　Ｏ（ＯＨ）　Ｒｓ　（Ｒｓは長鎖アルキル、好ましくは長鎖ｎ−アルキル、最も好ましくはｎ−ドデシル）であるか、またはＹがｐｏ（ｏＲｓ）ｔ（Ｒｓは低級アルキル、最も好ましくはエチル）であるか、更にＹがＰＯ（ＯＨ）Ｏ（ＣＨ，）ｎ−Ｎ”（ＲＳ＊）ｔ（とりわけｎは２、Ｒ６＊はメチル）である。

本発明の最も好ましい化合物を、式ｌに関して次に挙げる。

化合物４：　ｘ＝ｏ　Ｒ，＝ＨＹ＝ＣＨｆｆｉＯ（ＣＨりｔＯｃＨ，；化合物６：　ｘ＝ｏ　Ｒ，＝ＨＹ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ，）、、ＣＨ，；化合物７　：　Ｘ　＝　ＯＲ、＝　ＨＹ　＝　（ＣＨ＊　）　１．ＣＨｓ　；化合物８：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＣＯ（ＣＨ，）、、ＣＨ，：化合物９：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ，）、、ＣＨ，；化合物１０：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＳＯｆ（ＣＨ，）、、ＣＨ，；化合物１１　：　Ｘ＝　Ｓ　Ｒ＋＝）ｆ　Ｙ　＝（ＣＨＪｌｌＣＨｊ；化合物１２：　ｘ＝ｓｏ　Ｒ，＝ＨＹ＝（ＣＨ，）、、ＣＨ，：化合物１３：　Ｘ＝ＯＲ，＝ＨＹ＝ＰＯ（ＯＣＲ，ＣＨ，）、；化合物１４：　ｘ＝ｏ　Ｒ，＝Ｃ○（ＣＨ，）、。ＣＨ。

Ｙ＝Ｐ○（ＯＣＨｔＣＨｓ）ｔ；化合物１５：　Ｘ＝ＯＲ，＝ＨＹ＝ＰＯＯ−０（ＣＨｔ）、Ｎ”（ＣＨ，）ｆｆ；化合物１６：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＣＯＯ（ＣＦ（、）、、ＣＨ，；化合物１７：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＰＯ（ＯＨＸＣＨ，）、、ＣＨ，；化合物１８：　Ｘ＝ＳＯ，Ｒ，＝ＨＹ＝（ＣＨＩ）Ｉ、ＣＨ，；化合物１９：　ｘ＝ｏ　Ｒ，＝ＨＹ＝ＣＯ（ＣＨＩ）５−（４−メトキシ）化合物２０：　Ｘ＝ＮＨＲ，＝ＨＹ＝ＳＯ！ＮＨ（ＣＨ，）１．ＣＨ，；化合１＄Ｊ２１：　Ｘ＝ＯＲ，＝Ｃ０（ＣＨ，）、、ＣＨ，Ｙ＝ＰＯ（ＯＨ）。

本発明の化合物は、抗炎症、免疫抑制および増殖抑制活性をもたらす薬剤組成物中において有用である。本発明の化合物（またはその塩）を１種またはそれ以上含有する薬剤組成物で処置し得る哺乳動物（ヒトを含む）の疾病、症候群または症状には、次のものが含まれる：炎症、リニーマチ様関節炎、骨関節炎、リューマチ柱心臓炎、眼および皮膚の炎症疾患、自己免疫疾患、例えばアレルギー疾患、気管支喘息および重症筋無力症、望ましくない免疫応答および望ましくない細胞増殖、乾癖、アクネ、アトピー性疾患およびアレルギー性結膜炎。

本発明の化合物の活性は、イン・ビトロでの酵素ホスホリパーゼＡ、の阻害によって、およびイン・ビボでのマウス耳抗炎症アッセイにおける炎症の軽減によって示される。

本発明の化合物の活性は、ホスホイノシチド特異性ホスホリパーゼＣの阻害によっても示される。この活性は、マノアライドに関して報告されており、このことは、抗炎症に有用であることを示唆し得る。ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら、モレ牛ニラ−・ファーマコａジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）３２　：５８７〜５９３（１９８７）ａ本発明の化合物の活性は、細胞増殖の律速酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼの阻害によっても示され、このことは、乾痕および新形成の治療における用途を示唆する。

本発明の化合物は、カルシウムホメオスタシスをも改良する。この活性は、胃腺、肺臓細胞、上皮細胞、ＯＨ，細胞などを用いた実験における細胞内カルシウムレベルに対する作用によって示される。形質膜カルシウムチャンネルからのカルシウムの流入が阻害され、細胞内ストアからのカルシウム遊離も遮断される。

カルシウムホメオスタシスの改良は、膜脂質または伝達物質遊離の変化を伴う神経系疾患（バー牛ンソン病、アルツハイマー病）、心臓および血管の平滑筋の収縮性および血小板凝集の付加を伴う心臓血管系疾患（高血圧、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症）、胃腸管疾患（例えば潰瘍、下痢、酸またはＣＱ−の分泌による運動）、体液および電解質の腎移動が関与する腎疾患（代謝性アシド− シス、アテローム性）および異常増殖疾患（新形成、乾癖）に有用であると考えられる。

本発明の化合物は、マノアライドと同様の活性を有する。すなわち、本発明の化合物は、グルココルチコイドの内分泌作用は持たず、抗炎症および免疫抑制作用を有すると考えられる。

本発明の方法において、本発明化合物を、ヒトを含む哺乳動物に、所望の活性をもたらす前動童、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ体重の量で投与する。化合物の量は、処置する疾患または症状、その重篤度、投与経路および披見与体の性質に応じて決定する。本発明の化合物は、局所、経口、非経口的に、または他の標準的な投与経路で投与し得る。

本発明の薬剤組成物は、式１および式２の化合物と、投与方法に適当な薬剤担体とを含有する。この種の薬剤組成物の標準的な調製方法は、レミントンズ・ファーマシューティカルーサイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、マ、り・パブリジング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｊｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン（Ｅ　ａｓｔｏｎ）、ＰＡに記載の方法に準じ得る。

局所投与用薬剤組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パウダーなどの形態であってよい。そのような組成物用の標準的な薬剤担体を使用し得る。好ましくは、局所投与用組成物は、活性成分を０．０５〜５％含有する。

クリーム製剤は通例、下記成分を含有し得る：昧盆　重量部水／グリコール混合物（グリコール１５％またはそれ以上）５５　〜９９脂肪アルコール　１〜２０非イオン性界面活性剤　０〜１０鉱油　０〜１０通常の薬剤佐剤　０〜５活性成分　０，０５〜５軟膏製剤は通例、下記成分を含有し得る。

成分　重量部白色ワセリン　４０　〜９４鉱油　５〜２Ｇグリコール溶媒　１〜１５界面活性剤　０〜１０安定剤　０〜１０活性成分　０．０５〜５経口投与のための適当な薬剤担体には、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、グルコースおよび炭酸マグネシウムがある。

経口投与用組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、徐放性製剤などの形態であってよい。

ラクトース、噴霧乾燥物　４０　〜９９ステアリン酸マグネシウム　１　〜２コーンスターチ　ｌＯ〜２０活性成分　０．００１〜２０非経口投与用組成物は、従来の＠濁液または溶液の形態として、乳剤として、または再構成用固体として′Ｍ製する。適当な担体は、水、塩類液、デキストロース、ハンクス液、リンガ−液、グリセロールなどである。非経口投与は通例、皮下、筋肉内または静脈内注射によって行い得る。

本発明に記載の薬剤組成物および方法において、本発明の化合物を、他の既知の抗炎症／免疫抑制剤、例えばステロイドまたは非ステロイド抗炎Ｍ剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせ得る。

本発明の化合物の有用な生物学的活性を実証し得るアッセイ方法を次に説明する。

カルシウムチャンネル（移動）阻害アッセイ多形核白血球（ＰＭＮａ）、胃腺、ＧＨ，細胞、Ａ４３１細胞、肺臓細胞、ヒト表皮ケラチン細胞角膜細胞などに、Ｃａ″″感受性蛍光色素フラー２　（Ｆ　ｕｒａ　２　）を取り込ませた。適当な細胞型を選択し、カルシウム移動、カルシウムチャンネル阻害に対する抗炎症フラノンの効力および効果を定量した。以下にＡ４３１細胞を使用する方法を例として挙げる。

Ａ４３１細胞は５〜１０分間トリプシン−ＥＤＴＡ処理することによって分離させ、ＧＨ，細胞は、１％バンクレアチン溶液で２〜５分間処理した。直ちに細胞を、１２０ｍＭ　ＮａＣＱ、６ｍＭＫＣｌ２．１ｍＭ　ＭｇＳＯ４、Ｌｆｆｉｇ／ｘ（ｌグルコースおよび１ｍｇ１ｚＱピルベートおよび１．４ｗＭカルシウムを含有する２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７，４に培地Ａ）で２回洗浄した。約５Ｘ１０”個の細胞を培地へに懸濁させ、４μＭフラー２−ＡＭと共に３７ ℃で１５分間インキュベートした。

フラー２を取り込んだ細胞を洗浄後、蛍光顕微鏡検査によって色素の取り込みを調べ、すべての細胞の細胞質ゾル中に均一に分布していることがわかった。パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＬＳ−５分光蛍光光度計で蛍光を連続的に記録した。励起波長を３４０ｎｍ、発光波長を５００止に設定した。細胞懸濁液を連続的に撹拌し、３７℃に保持し、種々の剤の添加前に約５分間平衡にした。次式を用いて［Ｃａ”°］ｉを計算したすべての蛍光値を、以下のように測定したＥＧＴＡ消光シグナルに対して相対的に測定した二Ｆは、試料の比較蛍光測定値であった。Ｆ　ｆｆ１ａｘは、細胞をＤＭＳＯ中でジギトニン（１００μｇ／ｘのにより溶解することによって測定した。Ｆ　ｌｌ１ａｘを測定後、ＮａＯＨでＰＨ８に調節し、３ｍＭのＥＧＴＡでＣａ　ｆ　’を牛レート化して、フラー２シグナルを完全に消光し、Ｆ　ｗｉｎを得た。

キン−２（ｑｕｉｎ−２）を用いた場合は、細胞を１０℃Ｍ牛ンー２−と共に３７℃で１時間インキュベートし、洗浄してから使用した。

マウス耳抗炎症アッセイ試験化合物およびホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）を、マウスの左耳の耳介に同時に局所適用する。右耳にはＰＭＡのみを適用する。適用から３時間２０分後、マウスを殺し、左右の耳を採り、標準的なサイズの穴を抜く。左右ノ耳のＭＩの差として浮腫（炎症）を測定する。［ヴアン・アーマン、シー・ジー（Ｖａｎ　Ａｒｍａｎ、　Ｃ，Ｇ、　）、クリニカル・ファーマコロジー・アンド−セラビューティクス（ＣＩｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ）、（１９７４）、１６：９００〜９０４］。

ホスホリパーゼＡ、の阻害蜂毒ポスホリバーゼＡ、に対する本発明の化合物の効果を下記方法によって測定する：ａ、１ｍＭ−ＣａＣ４ｇを含有する１０℃Ｍ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）中の蜂毒ホスホリパーゼＡ、を、賦形剤または試験剤と共に４１℃で１．０時間インキュベートする。

ｂ、１．３６℃Ｍホスファチジルフリン、２．７６麿Ｍ）リドン（Ｔ　ｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を、音波処理によって緩衝液に分散させ、次いでＬ−３ホスフアチジルフリン、ｌ−パル２−イル−２−（１−”Ｃ）バルミトイルと共に１ｏ分間混合する。

Ｃ酵素の添加（０，４９５単位／顧）により反応を開始する。

ｄ、４１℃で１５秒間インキュベートする。

ｅ、インプロパ／−ル：ｎ−ヘプタ７　：　０．５Ｍ　Ｈ，ＳＯ，（４０：　ｌ　Ｏ：１　；　ｖ：ｖ：ｖ）２．５ｘＱを添加して反応を停止する。

ｆ、　ｎ−へブタン２．ＯｘＱおよびＨ＊０　１．ＯｚＱを添加する：混合物を遠心分離する。

ｇ、　ｎ−ヘプタン２．ＯｘＱを除去し、２００〜３００ｍｇのシリカゲルＨＲ６０で処理する。

ｈ、　：ｉ！：、料を遠心分離する。ｎ−へブタンＳ　Ｎ　ｌ　ｘＱを除去し、ンンチレーション液１０雇に加える。

ｉ、　ＫＲ’Ｅ：／ンチレー／Ｂンカウンターで計数する。

ベネノトらのモレキュラー・ファーマフロジー３２：５８７−３９３（１９８７）に記載の方法によって測定し得る。

ように、下記２Ｊ１度（マイクロモル）で蜂毒ホスホリ、ｆ−ゼＡ　ｔ　Ｇ　５０　％阻害（ＩＣ６゜）することがわかった。

！土嚢ホスホリパーゼＡ、アッセイ化合物の名称または番号　ＩＣ３゜（μｍ）＊化合物１（マノアライド）のデータは、比較のために挙げるものである。

特別な態様本発明の化合物は、本明細書中に一般的に説明し、かつ特定の例においても説明する化学合成経路によって製造し得る。合成化学者は、本発明において一般的に、および特定して記載する条件を、式１で示されるいずれの、およびすべての化合物にも一般化し得ることを容易に認識するであろう。更に、合成化学者は、本発明に記載の合成工程は、当業者によって、本発明の範囲および精神を外れることなく変更または調節し得ることを容易に認識するであろう。

Ｕ　式９反応式２には、５−ヒドロキシー４−ヒドロキシメチル−２＜５Ｈ）フラノンの誘導体である本発明の化合物（式１中、Ｘは酸素）の製法の概略を示す。この反応の出発Ｗは、２−トリアルキルシリル−４−フルアルデヒド、例えば２−トリメチルシリル−４−フルアルデヒド（化合物２２）または好ましくは２−トリエチルシリルー４−フルアルデヒド（化合物２３）である。そのような出発化合物は、化学文献により既知のいくつかの方法に従って合成し得る。化合物２３の好ましい合成方法は、既に特許査定を受け、本出願と同じ譲受人に譲渡された１９８８年１０月１８日出願の米国特許出願第２５９２２５号に記載されている。前記の重要な出発物質（化合物２２および化合物２３）の合成方法は、本明細書中でも後述の実施例において詳細に説明する。

２−トリエチルシリル−４−フルアルデヒド（化合物２３）の例を用いて、この出発物質を、メタノールのような適当な溶媒中で、適当な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、（２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）を得る。化合物２２を出発物質として使用する場合は、還元により２−トリメチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２５）を得る。エステルである本発明の化合物（式１中、Ｘ＝○およびＹ＝ＣＯＲ，、Ｒ３は式１に関して定義した通り）を得るためには、２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）または化合物２５を、式Ｒ，Ｃｏ−Ｌ（Ｌはハロゲン）のアシルハライドと、好ましくは酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下、または弱塩基性溶媒（例えばピリジン）中で反応させる。しかし、エステルである本発明の化合物の好ましい製法は、シンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、２− トリエチルノリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）または化合物２５を、式Ｒ３Ｃ００Ｈ）のカルボン酸と縮合することである。

得られる式８の４−アシルオキシメチル−２−トリエチルシリルフランを、次いで、−重両酸素と反応させて、フラン部分の５−水酸基が不置換（Ｒ，＝Ｈ）である式ｌのエステルを得る。アルキルまたはアシル基のようなＲ，基（式１に関して定義した通り）を式１の化合物に導入することが望ましい場合は、実施する有機化学者の技術範囲内の反応によって、これを達成することができる。

式８の４−アンルオキシメチルー２−トリエチルンリルフラン中間体と一重項酸素との反応に関して、および他の中間体（本明細書中に後述するもの）と−重両酸素との反応に関して、そのような反応の条件を、いくつかの例に関連して詳細に説明する。この反応は通例、水およびアセトンの混合物中、または水およびテトラヒドロフランの混合物中、並びに、ある場合には実質的に水を加えないテトラヒドロフラン中で、反応混合物に加える開始剤、好ましくはローズベンガル色素（好ましくはポリマーに結合したちの）の存在下に行うことが好ましい。反応混合物および容器に酸素を通し、低温、約−７８°ｃ１または本明細書中に記載の反応のためには好ましくは約ｏ′Ｃで、一定の酸素加圧下に、数時間（通例１〜７時間）反応を行う。混合物は通例、１５０Ｗ投光ランプで照射する。照射後の反応混合物の処理には、溶媒の蒸発による濃縮、その後のシリカゲル、カラムまたは分離用シリカプレートのクロマトグラフィーが通例包含される。

本発明の化合物を導く変換（５−水酸基への置換基Ｒ１の導入を除く）の多くは通例、２−トリアルキルシリルフラン誘導体を一重項酸素と反応させる前に行うことが好ましい。しかし、これはいずれの場合にも当てはまるのではなく、当業者は容易に認識するであろうが、「−重両酸素酸化工程」において得た化合物を、本発明の化合物を得るある種の反応（例えばＸ＝ｓの場合、イオウの酸化）に更に付してよい。

更に反応式２に関して、４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノンのホスホニルエステルを得るためには、中間体２−トリエチルシリル− ４−フリノリメタノール（化合物２４）または化合物２５を、式Ｒｓ　Ｐ　ＯＣＩ　ｔ　（Ｒｓは式］に関して定義した通り）で示される対応するホスホニルジクロリドと反応させ、第２のり四口基を加水分解後、式９の中間体を得る。

４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシー２（５Ｈ）−フラノンのホスフェートエステルを得るためには、中間体２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）または化合物２５を、対応するホスホリルクロリド（Ｐ○（○ Ｒｓ）ｔｃｌ、Ｒ，は式１において定義した通り）と反応させて、式１ｏの中間体ホス７エートエステルを得る。式９および式１０の中間体化合物を一重項酸素で処理して、それぞれＲ，が水素である式１のホスホネートおよびホスフェートエステルとする。式１０のボスフェートエステル、例えばジエチル（２−トリエチルノリル−４−フリル）メチルホスフェート（式１０中、Ｒ６＝エチル）を、トリメチル／リルブロミドで処理することにより、選択的に脱エステル化して（２−トリエチルノリル−４−フリル）メチルホスフェート（式１０中、Ｒ，＝Ｈ）を得ることができる。得られるリン酸モノエステル中間体を一重項酸素で処理すると、４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンのリン酸エステル（式１、ｘ＝ｏおよびＹ＝ＰＯ（ＯＨ）、）が得られる。

中間体（２−トリエチルノリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）または化合物２５を、式Ｒ，ＳＯ，ＣＩ（Ｒ，は式１において定義した通り）のスルホニルクロリド試薬と反応させ、次いで一重項酸素で処理することによって、本発明のスルホネートエステル（式１中、Ｘ＝＝０およびＹ＝ＳＯ，Ｒ，）を得る。

反応式３には、４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンから生成するエーテル、例えば式１に関してＸ＝＝○およびＹはアルキルまたはアリールアルキルである化合物を包含する本発明の化合物を得る方法の概略を説明する。すなわち、中間体２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２４）または化合物２５を、塩基の存在下に適当なアルキルハライドと反応させて、式１１の中間体エーテルを得る。反応式３において、Ｙ’−Ｌは例えば、化合物２４とエーテル結合を形成し得るアルキルハライド、アラルキルハライドなどを表す。この反応に使用するハライド（式Ｙ’−Ｌの試薬）の例は、２− メトキンエトキンメチルクロリドおよびドデシルヨーダイトである。比較的反応性の２〜メトキ／エトキンメチルクロリドは、弱塩基、例えばジメチルアニリンの存在下に化合物２４と反応するが、ドデシルヨーダイトと化合物２４との反応は、強塩基、例えば水素化カリウムの存在下に行う。式１１の中間体エーテルを一重項酸素と反応させ、Ｒ８が水素である式１の化合物を得る。

式ｚＩＢ　式１２反応式３反応式３には、４−カルバモイルオキシメチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノン誘導体である本発明の化合物、すなわち式１に関してＸがＯ，Ｙがｃ。

ＮＨＲ，（Ｒ，は式１に関して定義した通り）である化合物の製法の概略をも示す。

この方法によると、化合物２４または化合物２５を、式Ｒ，−ＮＧＯのインシネートと、好ましくは強塩基の存在下に反応させる。本発明の化合物６の製造に使用するインシアネートの例は、ドデシルイソシアネートである；その反応は、塩基としてのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行う。更に反応式３に関して、式１２の中間体カルバメート誘導体を一重項酸素と反応させて、Ｒ１が水素である式ｌの化合物を得る。

反応式４は、チオエステル、スルホネートおよびスルホネートである本発明の化合物、すなわち、ＸがＳ、Ｓ○またはＳＯ２である式１の化合物を得る反応を説明するものである。この式に従って、２−トリエチルシリル−４−フリル）メタ／−ル（化合物２４）または化合物２５を、対応するヨード誘導体、４〜ヨードメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２６）に変換する。これは好ましくは、化合物２４をオキサリルクロリドと反応させ、次いで、得られる中間体ビス［（２−トリエチルシリル−４−フリル）メチル］オキサレート（化合物２７）をヨウ化ナトリウムで処理することによって行う。その後、４−ヨードメチル −２−トリエチルシリルフラン（化合物２６）を、強塩基、例えば水素化カリウムの存在下、好ましくはへキサメチルホスホラミドの存在下に、弐Ｙ’−３Ｈのチオールで処理する。このチオール試薬において、Ｙ′は、Ｙ基（式１に関して定義した通り）、好ましくはアルキルもしくはアラルキル基を表すか、または実施する有機化学者の技術範囲内の化学反応によって容易にＹ基に変換し得るＹ基の前駆体を表す。

得られる式１３の中間体チオエステルを、適当な試薬、例えばカリウムバーオキシモノスルフェートで酸化することによって、対応する式１４のスルホンに変換する。式１３のチオエステルおよび式１４のスルホンを一重項酸素で処理して、Ｒ１が水素で、ＸがそれぞれＳまたはＳＯ２である式Ｉの化合物を得る。反応式４に更に示すように、式ｌのチオエステルを適当な酸化剤、例えば過酸化水素で酸化して、式■のスルホキシドを得ることができる。

−アミ／メチル−２−トリエチルシリル−フラン（化合物２９）を得る。式Ｒ，Ｃ反応式５は、４−アミノメチル−５−ヒドロキシ−２（りＨ）−フラノン、すなわち式■に関してＸ＝ＮＨ，の化合物の誘導体である本発明の化合物の合成方法の概略を説明するものである。すなわち、この反応経路に従って、２−トリメチルシリル−４−フルアルデヒド（化合物２２）または好ましくは２−トリエチルシリル−４−フルアルデヒド（化合物２３）を、メトキシルアミン・ヒドロクロリドと反応させて、Ｏ−メチル−２−トリエチルノリル−４−フルアルデヒドオ牛シム（化６物２８）を得る。０−メチル−２−トリエチル７リルー４−フルアルデヒドオキ７ム（化合物２８）を、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元して、４〇−りの試薬、好ましくはアシルノ＼ライド（Ｒ３は式１に関して定義した通りであり、Ｌは好ましくはＣＩである）により、化合物２９をア／ル化して、式１５の中間体アミドを得ることができる。アンル／％５イド、例えばドデカメイルクロリドによるこのアンル化反応は、好ましくは、中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在下に行う。式１５の化合物を一重項酸素で酸化して、Ｒ１が水素であるアミドの形態の本発明の化合物を得る。

本発明の尿素誘導体、すなわち式１に関してＸがＮＨ，およびＹがＣＯＮ　ＨＲｌである化合物を合成するためには、中間体４−アミノメチル−２−トリエチル７リルーフラン（化合物２９）を、式Ｒ１ＮＧＯ（Ｒ３は式１に関して定義した通り）のインシアネートと反応させる。例えば、ドデシルイソシアネートと化合物２９とをテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンの存在下に反応させた後、 −重積酸素で酸化して、本明細書に記載の化合物９を得る。式１６の中間体２− トリエチルシリル−４−フリル−メチル尿素誘導体を一重項酸素で酸化して、Ｒ。

が水素である式１の化合物を得る。

弐１５反応式５に更に示すように、４−アミノメチル−２−トリメチルシリルフラン（化合物２９）を、式Ｒ，ＩＳＯ，ＣＩのスルホニルハライド（好ましくはスルホニルクロリド）と反応させて、式１７のスルホンアミド中間体を得る。この反応も、同様のアンルハライドによるアシル化のように、中性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、トリエチルアミンの存在下に行うことが好ましい。試薬Ｒ１５ＯｔＣ＋の例として、ｎ−ドデシルスルホニルクロリドが挙げられる。式１７の中間体スルホンアミドラ−重項酸素で酸化して、Ｒ１が水素である本発明のスルホンアミド化合物を得る。

４−アミ／メチル−５−ヒドロ牛／−２（５Ｈ）−フラノンから誘導するカルバメートである本発明の化合物（すなわち、式１中、Ｘ＝ＮＨおよびＹ＝Ｃ○○Ｒ５）を合成するためには、中間体４−アミノメチル−２−トリエチルシリル−フラン（化合物２９）を、好ましくは、式Ｒ，０Ｈ（Ｒ，は式ｌに関して定義した通り）のアルコールのンホスゲン（ＣＩ、ＣＣＯＣＣ１，）Ｉ’活性化」エステルと反応させる。すなわち、化合物２９をＲ，０ＣＯＣＣＩ、（Ｒ，は例えばドデシルである）と反応させて、式１８の中間体を得る。式１８の化合物を一重項酸素で酸化して、フラン部分の５−水酸基か不置換である本発明のカルバメート化合物を得る。

反応式５の説明を更に続けると、４−アミノメチル−２−トリエチルシリル−フラン（化合物２９）と、式Ｒ，ＰＯＣ１，（Ｒ５は式１に関して定義した通り）のホスホニルジクロリドとの反応により、式１９の中間体を得る。式１つの化合物を一重項酸素で酸化して、本発明の５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）フラノン誘導体を得る。

アルキル−またはアラルキルアミノスルホニルアミドである本発明の化ｅ物（すなわちスルホニル尿素１式ｌ中、ＸはＮＨ，ＹはＳｏ、ＮＨＲｌであり、Ｒ５は式１に関して定義した通りである）を得るためには、まずスルホニルジクロリドを式Ｒ，ＮＨ，のアミンと反応させ、得られるアルキルアミノスルホニルクロリド（Ｒ。

ＮＨＳ○、ＣＩ）を４−アミノメチル−２−トリエチルシリル−フラン（化合物２９）と反応させ、その反応の後、−重項酸素で酸化する。

以下の特定の本発明の化合物の例、並びに本発明の化合物およびある種の中間体を製造する特定の合成工程例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（２，５Ｍ）溶液、２８．８ｍｌ、　７２ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、モルホリン（６゜２８ｍ１．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液へ添加した。２０分後に、３− フルアルデヒド（７，０ｇ、７２ミリモル）を添加した。さらに２０分後に、Ｓ −ブチルリチウム（シクロへ牛サン（１，３Ｍ））溶液、５５．４ｍｌ、７２ミリモル）を滴下して、−７８℃で７時間撹拌を続けた後、トリメチルシリルクロリド（２７ｍｌ、　２１６ミリモル）を添加した。−晩（１４時間）撹拌を続け、その間に冷却浴は室温に戻った。溶液を水冷した１０％（Ｖ／Ｖ）塩酸（２００ｍｌ）へ注ぎ、Ｏ℃テｉ。

分間撹拌した後、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。すべての有機層を合わせて乾燥しく硫酸マグネ７ウム）、蒸発乾固して淡かっ色の油状物を得た。２％エチルエーテル／ヘキサンを用いる／リカ上でのフラップユクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｒ値約０．３０（シリカ、１０％エチルエーテル／へ牛サン）の画分を蒸発することによって、標記アルデヒドを淡黄色の油状物（沸点４Ｂ−５０″Ｃ１０，２５）ル）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　０．２９　（ｓ、９Ｈ）　、８．９８　（ｓ、　］Ｈ）　、８゜２５（ｓ、ＩＨ）および９．９５　（ｓ、　ＬＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ＋ｔ）　ニー２．０．１１６．２．１２８９．１５５．３．１６４．１および１Ｂ４．５゜ＨＲＭＳ　：ＣｍＨ１２０ｙＳｉ　（Ｍ”）として、計算値：１６８．０６０７実験値：１６８．０５８８゜３５ミリモル）を、０°Ｃで、ホウ水素化ナトリウムのメタノ−・’　（１０ｍ１）　＠濁液へ添加した。４５分後、大部分のメタ／−ルを蒸発し、残留物をエチルエーテルに溶解した。エチルエーテル抽出物を合わせて洗浄しく水）、乾燥しく硫酸マグネ７ウム）、蒸発乾固して油状物を得た。３０％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラノシニクロマトグラフイーによって、これを精製し、標記アルコールを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ニア、５７　（ｓ、ＩＨ）、６．６４　（ｓ、ＩＦ（）、４５０　（ｓ、２Ｈ）　、２．７５　（ブロードｓ、　ＩＨ）　、０．２５　（ｓ、９Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：１６Ｌ、５．１４４．０，１２５．０，１１９．７．５６２、−１．８゜ＨＲＭＳ　：　Ｃ，Ｈ，４０，Ｓｉとして、計算値：１７０．０７６３実験値：　（Ｅじ）：１７０．０７６６゜４−（メトキシエトキシメトキシエチル）−２−トリメチルシリルフラン（化合物３０）２−メト牛シェドキンメトキシクロリド（０，１１ミリモル、０．９６ミリモル）を、０℃で、４−ヒドロキシメチル−２−トリメチルシリルフラン（化合物２５、（２−トリメチルシリル−４−フリル）メタ／−ルとしても知られている、１６２゜８霞ｇ、０．９６ミリモル）およびジメチルアニリン（０，１３ｍｌ、０．１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液へ添加した。室温で一晩（約１６時開）撹拌した後、反応混合物を水、希塩酸、そして水で連続的に洗浄した。乾燥した（硫酸マグネシウム）ジクロロメタン層を蒸発して、油状物を得た。

これを、分離用シリカＴＬＣ（３０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製し、標記エーテルを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）：　０．２７　（ｓ、９Ｈ）　、３．４４　（ｓ、３Ｈ）　、３゜６２　（ｍ、２Ｈ）　、３．７６　（ｍ、２Ｈ）　、４．５１　（ｓ、２Ｈ）　、４．７９　（ｓ、２Ｈ）　、６．６７　（ｓ、ＩＨ）および７．６５　（ｓ、　ＩＨ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　（％存在比）　２５８（Ｍｏ、２３）、１８２（１９）、１６９（５７）、１５４（７２）、１５３　（８０）　、８９　（５０）　、７３　（１００）および５９（３３）。

４−（メトキシエトキシメトキシエチル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物４）テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の４−（メトキシエトキンメトキシメチル）− ２−トリメチルシリルフラン（化合物３０，１０６ｍｇ、０．４１ミリモル）とローズ・ベンガル（約３．０ｍｇ）の混合物を、−７８°Ｃで２時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（４０％エチルアセテート／ヘキサンで展開）によって精製し、標記フラノンを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　３．４３　（Ｓ、３Ｈ）　、３．８１．３．７５（２ブロードｓ、４Ｈ）　、４．５１　（ｓ、２Ｈ）　、４．８４　（ｓ、２Ｈ）および５．３０（ブロード、　ＩＨ）　、６．１１　（ｓ、　ＬＨ）および６．１４　（ｓ、　ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：　５８．９．６２．７．６７１．７１．６．９５，９．９７．８．１１Ｂ、７．１６５．３および１７０．６゜ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ７（２，５Ｍ）溶液、３０．６ｍｌ、　７６．５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、モルホリン（６，８６ｍｌ、７６．５　ミリモル）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液へ添加した。１５分後に、３−フルアルデヒドルリチウム（シクロへ牛サン（１．３Ｍ）溶液、５９，０１１，７９．５ミリモル）を滴下して、−７８°Ｃで約２時間撹拌を続けた後、トリエチルシリルクロリド（１３、　４ｖｌ，　８　０．　１　ミリモル）を添加した。−晩（１４時間）撹拌を続け、その間に冷却浴は室温に戻った。溶液を水冷した１０％（Ｖ／Ｖ）塩酸（１００ｍｌ）へ注ぎ、０℃で１０分間撹拌した後、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。すべての有機層を合わせて乾燥しく硫酸マグネシウム）、油状物が得られるまで蒸発した。これを高真空下、蒸留して、５− トリエチルシリル−３−フルアルデヒドを淡黄色の油状物（沸点８５−９０℃１０．４　）ル）として得た。

ＩＲ（ニート）　１６８０ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．７９　（ｑ、　６Ｈ，Ｊ　＝７．３Ｈｚ）　、０．９０　（ｔ。

９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、７．０　（ｓ、　ＩＨ）　、８．２６　（ｓ、　ＩＨ）および９．９５（ｓ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　２．９．７，１．１１７．２．１２Ｂ、８．１５５゜６．１６２．３および１Ｂ４．６゜ＨＲＭＳ　ｍｌｅ　：Ｃ＋＋Ｈ＋＊０ｔＳＩ　（Ｍ”）として、計算値＋２１０．１０７６実験値：２１０．１０７１゜４−ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合ｎ　２４　）ホウ水素化ナトリウム（３５３ｍｇ、　０．９３ミリモル）を、０℃で、２−トリエチルノリル−４−フルアルデヒド（化合物２３．１．６４ｇ、７．７９ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液へ少しずつ添加した。■＃間後、大部分のメタ／ −ルを蒸発し、残留物を最少量の希塩酸に溶解した。抽出しくエチルアセテート）、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして蒸発して油状物を得た。２０％エチルエーテル／へ牛サンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｒ値約０．０７（１０％エチルエーテル／ヘキサン）の画分を蒸発して、標記アルコールを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：　０．７６　（ｑ、８Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ＞　、０．９７　（ｔ。

９Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）　、４．５６　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝５．３Ｈｚ）　、８．６７　（ｓ、ＩＨ）および７．８２　（ｓ、ＩＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ，。ＳｉＯ，（Ｍ”）として、計算値・２１２．１２３３実験値：２１２．１２３１゜４−（ドデシルホスホニルオキシメチル）−２−トリエチルシリルフラン（化合物３１）ドデシルホスフィニックジクロリド（９４４＋＋＋ｇ、　３．２９ミリモル）を、０℃で、４−ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２４　、（２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノールとしても知られている、６９６．８ｍｇ。

３．２９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（４０３ｍｇ、３．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へ添加した。室温で一晩（１５時間）撹拌した後、水酸化カリウムの水（約３ｍ１）溶液へ添加した。３０分後に、溶液を水で希釈し、エチルアセテートで完全に抽出した。乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。４０％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製し、標記エステルを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　＋　０．７５　（ｑ、　６Ｈ，ｌ　＝８．１　Ｈｚ）　、　０．９０　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、０．９９　（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ＞、１．２７　（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．５５　（ｍ、２Ｈ）、１．９０　（ｍ、　２Ｈ）　、４．９０　（ｍ、　２Ｈ）、６．７０　（ｓ、　ＩＨ）および７．６８　（ｓ、　ＩＨ）。

ＭＳ　ｍｌｅ　（％存在比＞　４４４（Ｍ”、１２）、３８Ｂ　（１００）　、３３５（２２）、１９５（２１）、および１５５（２１＞。

４−（ドデシルホスホニルオキシメチツリー５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フｉ４と（化合物５）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−（ドデシルホスホニルオキシメチル） −５−トリエチルシリルフラン（化合物３１．３２５ｍｇ５Ｏ，７３ミリモル）、ローズ・ベンガル（約５　＋ｗｇ）および水（約０．０５ｍ１）の混合物を、０℃で１．５時間、−１項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで展開）によって精製し、標記フラノンを得た。

ロードｓ、１６Ｈ）、１．４０　（ｍ、　２Ｈ）、１．８５（ブロードｍ、ＩＨ）、１゜９５　（ｍ、ＩＨ）　、４．９５　（ブロード、２Ｈ）　、６．１５　（ブロード　ｓ、ＩＨ）、６　Ｉ８（ブロードｓ、ＩＨ）および７．０（ブロード、ＩＨ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１）：１３．９．２１．９．２２，５．２３．９．２５，７．２８７．２８９．２９，２．２９３．２９５．３０，２．３０５．３１．７．６０．８．９７．５．１】８゜６．１６３．３．１６３．４および１７０．４゜ＦＡＢＭＳ　（陰イオン）　：　３６１　ＣＣＭ−Ｈ）”、’Ｊｌおよび２４９　（７２）。

実施例３４−（Ｎ−ドデシルカルバモイルオキシメチル）−２−）リエチルシリルフライ（化合物３２）カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン（０，５Ｍ）溶液、０．７ｍｌ。

０．３８ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、４−ヒドロキシメチル−２ −トリエチルシリルフラン（化合物２４．７６．１＠ｇ、０８３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液へ添加した。−晩（１４時間）撹拌を続け、その間に冷却浴は室温に戻った。反応混合物を水で急冷し、エーテルで完全に抽出した。

乾燥した（硫酸マグネ／ラム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。これを、分離用／リカＴＬＣ（１０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）で精製し、標記カルボネートを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　０．７７　（Ｑ、　６Ｈ，Ｊ　＝８．０Ｈｚ）　、０．９１　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．００　（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１２９　（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．５０　（ｍ、２Ｈ）、３．２０　（ｍ、２Ｈ）　、４．７２　（ブロード。

ＩＨ）　、５．００　（ブロードｓ、２Ｈ）　、６．６９　（ｓ、ＩＨ）および７．６９（ｓ。

ｌＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ４，ＳｉＮ○！　（Ｍ’）として、計算値：４２３．３１６８実験値：４２３．３１６４゜４−（Ｎ−ドデシルカルバモイルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ） −フラノン（化合物６）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３　（Ｎ−ドデシルカルバモイルオキシメチル）−５−）リエチルシリルフラン（化合物３２．８０ｍｇ、０．１９　ミＩ）　％ル）、水（約０．１ｍ１）およびローズ・ベンガル（約３　ａ＋ｇ）の混合物を、０℃Ｔ１．５時間、−１項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（エチルアセテートで展開）によって精製し、標記フラノンを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：　０．９２　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、１．２９　（ブロードｓ、２０Ｈ）　、１．５５　（ブロードｍ、２Ｈ）　、３．２０　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝８．３Ｈｚ）　、４．９５　（ブロード、ＩＨ）　、５．２０　（ブロード、ＬＨ）、６．０７（ブロードｓ、ＩＨ）および６１６（ブロードｓ、ＩＨ）。

Ｉ′ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　１３．８．２２．５．２６，５．２６．８．２９．６．２８．６．２８．７．２８．８．２９．０．２９．Ｌ　２９．４．２９，６．３０．０．３１．７．４１．２．５９，４．９７，９．１１８．６．１１５．９．１６４．４およ４−ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフラン（１６０ｍｇ、　０．７５ミリモル）のテトラヒドロフラン（０，５＋＊ｌ）溶液を、室温で、水素化カリウム（３３ｍｇ、　０．８３　ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）　＝、濁液へ添加した。水素化カリウムが完全に溶解してから、１−ヨードドデカン（０，３７ｍｌ、１．５ミリモル）を添加した。室温で４日間、撹拌を続けた。反応混合物を水で急冷した。

抽出（エチルエーテル）、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。５％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｒ値約０．６５の画分を蒸発することによって、標記エーテルを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　：　０．７６　（ｑ、　６Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）　、０．９１　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ　＝６．９Ｈｚ）、１．００　（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２９（ブロードｓ、　１８Ｈ）　、１．６５　（ｍ、２Ｈ）　、３．４７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、４．３９　（ｓ、２Ｈ）　、６．６８　（ｓ、２Ｈ）および７．６３　（ｓ、　ＩＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｓｉ　（Ｍ”）として、計算値・３８０．３１１１実験値：３８０．３１００゜４−（ドデカノキシ）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物７）テトラヒドロフラン（６ｉ＋１）中の４−ドデカノ牛シー２−トリエチルンリルフラン（化合物３３．８５ｍｇ、　０．２２ミリモル）、水（０，０５ｍ１）およびローズ・ベンガル（約３　ｍｇ）の混合物を、０°Ｃで１，５時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ板上でのクロマトグラフィー（２０Ｘ２Ｏｃｔ、１００ｕ、５０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製し、標記フラノンを無色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　０．９２　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３０（ブロードｓ、　１８Ｈ）、１．６４　（ｍ、　２Ｈ）　、３．５７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３７（ブロード　ｓ、２Ｈ）　、５．７５　（ブロード、ＬＨ）　、６．１０　（ｓ、ＬＨ）および６．１６　（ｓ、　ＬＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ｌ　４．１．２２．６．２５．９．２９．３．２９，４．２９５．２９．６．３１４９．６５．７．７１．９．９７．９．１１７．９．１６６゜５および１７１．５゜ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ３，Ｏ，（Ｍ二Ｈ）゛として、計算値：２９９．２２２２実験値：２９９．２２０４゜実應豊鼻（（Ｅ）、（Ｚ）−）−ｏ−メチル−２−トリエチルシリル−４−フルアルデヒドオキシム（化合物２８）酢酸ナトリウム（Ｉｇ、１２．３ミリモル）およびメト牛ジルアミンヒドロクロリド（１，０５ｇ、１２．３ミリモル）の水（５■ｌ）溶液を、室温で、２−トリエチルノリル−４−フルアルデヒド（化合ｍ２３．８６０ｍｇ、　４．１　ミ ’Ｊ　モル）のエタノール（６■ｌ）溶液へ添加した。１６時間撹拌した後、大部分のエタノールを蒸発し、残留物を水に溶解した。抽出しくエチルアセテート）、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。５％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラノ／ユクロマトグラフィーによって、これを精製し、標記オキシムを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７９　（Ｑ、６　［（、Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）　、０．９９　（ｔ　。

９Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ）　、４．０６　（ｓ、３Ｈ）　、６．８４　（ｓ。

３Ｈ）、８．８４　（ｓ、ＩＨ）、７．００　（ｓ、ＩＨ）、７．２８　（ｓ、ＩＨ）、７゜８２　（ｓ、　ＩＨ）　、８．０５　（ｓ、　ＩＨ）および８．３４　（ｓ、　ＩＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ□Ｎｏ、ｓＩ　（Ｍ”）として、計算値：２３９．１３４１実験値：２３９．１３３２゜４−アミノメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９）水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン（１，０Ｍ）溶液、０．５４ｇ＋Ｉ、０．５４ミリモル）を、室温で、（Ｅ）　、　（Ｚ”）−〇−メチルー２−トリエチルシリル−４−フルアルデヒドオキシム（化合物２８，１０６．２ｍｇ、０．４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ａ＋Ｉ）溶液へ滴下した。室温で一晩（約１４時間）撹拌した後、反応混合物を水で急冷した。抽出しくエチルアセテート）、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。１０％メタノール／ジクロロメタン／１％アンモニアを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｒ値約０．３４の画分を蒸発して、標記アミンを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７６　（Ｑ、６　Ｈ，Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ）　、０．９８　（ｔ。

９Ｈ，Ｊミ８．４Ｈｚ）、１．８７（ブロードｓ、２Ｈ）　、３．７６　（ｓ、２Ｈ）　、６゜６３　（ｓ、　ｌ　）（）および７．５６　（ｓ、　ＬＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ，，５ｉＮＯ（Ｍ”）として、計算値：２１１．１３９２実験値：２１１．１３８９゜ドデカノイルクロリド（１０９ｍｇ５０．４９ミリモル）を、室温で、４−アミノメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９．７０ｍｇ、０．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（６９μｍ、０．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３■ｌ）溶液へ添加した。室温で一晩（約１５時間）撹拌した後、大部分の溶媒を蒸発した。残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（５０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製し、標記アミドを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ　：　０．７５　（Ｑ、　６Ｈ，Ｊ　＝７．９Ｈｚ）　、０．８７　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、０．９７　（ｑ、９Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．２４　（ブロードＳ、　１６Ｈ）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）　、２．１７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、４．２７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝５．３Ｈｚ）　、５．６５　（ブロードｓ、　ＩＨ）　、６．５７　（ｓ、　ＩＨ）および７．５６　（ｓ、　ＬＨ）。

ＨＲＭＳ　：ｃｔｔＨ−ｓＮｏｔｓ　ｉ（Ｍ゛）として、計算値：３９３．３０６３実験値：３９３．３０４８゜４−（Ｎ−ドデカノイルアミノメチル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物８）テトラヒドロフラン（５■ｌ）中の４−（Ｎ−ドデカフィルアミノメチル−トリエチルンリルフラン（化合物２４、７３．２ｍｇ，０．１８ミリモル）、水（００５■ｌ）およびローズ・ベンガル（約３　ｍｇ）の混合物を、０℃で１．５時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（アミノげセテートで展開）によって精製し、標記フラノンをオフホワイトの固体として得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　：　０．　９３　（ｔ，　３Ｈ．　Ｊ　＝６．　９Ｈｚ）　、１．３０　（ブロードｓ，　１　６Ｈ）、１。６５（ブロードｍ，　２Ｈ）　、２．　３　１　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝７８Ｈｚ）　、４．２２　（ｄ，２Ｈｊ＝５．０Ｈｚ）　、５．９３　（ｓ，　ＩＨ）　、６．　１　１（ｓ。

ＩＨ）および７．０４　（ｔ，　ＩＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

”Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）：１４．５、２３．７、２６．９、３０、３、３０，５、３０、６、３０　７、３３．ｏ、３６．８、３７．７、１００　０、１１８　１、１６８、７、１７２．６および１７６、４。

ＨＲＭＳ　：Ｃ＋７Ｈ３ａＮＯ−　（Ｍ＋Ｈ）　°として、計算値：３１２．２１７４実験値：３１２．２１８２。

実施例６４−（Ｎ−ドデシルウレイド）メチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物ドデシルイソシアネート（１０５■ｇ、０．４９ミリモル）を、室温で、４−アミ／メチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９、７０膳ｇ，０．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（６９μＩ、０．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３■ｌ）溶液へ添加した。室温で一晩（約１６時間）撹拌した後、反応混合物を水で急冷した。抽出しくエチルエーテル）、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して得た残留物を、６０％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した。Ｒｆ値約０．４７の画分を蒸発することによって、標記ウレアをオフホワイトの固体として得た。

畜Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　：　０．　７４　（Ｑ，　６Ｈ，　Ｊ　＝８．　０Ｈｚ）　、　０．　８７　（ｔ。

３Ｈ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、０．９６　（ｑ，９Ｈ．Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．２４（ブロードｓ，１８Ｈ）、１．４０　（ｍ，２Ｈ）　、３．　１　５　（ｑ，２Ｈ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、４．　１７　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝５．　４Ｈｚ）　、４．　６　７　（ブロードｔ，　ＬＨ）　、４．　８５　（ブロードｔ，ＩＨ）　、６．５８　（ｓ，ＩＨ）および７．５３　（ｓ，ＬＨ）。

ＨＲＭＳ　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓｔ　（Ｍ”）として、計算値：４２２．３３２９実験値：４２２．３３１５゜４−（Ｎ−ドデシルウレイド）メチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノ乙（化合物９）テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の４−（Ｎ−ドデシルウレイド）メチル−２− トリエチルシリルフラン（化合物３５．８０ｍｇ、　Ｏ，１９ミリモル）、水（０，０１ｍ１）およびローズ・ベンガル（約３　ｍｇ）の混合物を、ｏ′ｃで１時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（エチルアセテートで展開）によって精製し、標記フラノンを無色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　Ｑ、　９３　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３３（ブロードＳ、１８１（）、１．５Ｃ１（ブロードｔ、２Ｈ）　、３．１８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６゜９Ｈｚ）、４．１２（ブロードｓ、２Ｈ）　、４．９１　（ｓ、２Ｈ）　、５．９１　（ブロードｓ、ＩＨ）および６．０９　（ｓ、　ＩＨ）。

ｌ″ＣＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　１４．５．２３．７．２７．９．３ｏ、５．３０．８．３１．０．３１．３．３３．１．３８．６．４１゜１．９９．９．１１７．６．１６ｏ。

７．１７０．７および１７２８゜ＨＲＭＳ　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）”として、計算値：３４１．２４４０実験値：３４１．２４３４゜実施例７４−（Ｎ−ドデシルスルホンアミド）メチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物３６）ドデカンスルホニルクロリド（１２４ｍｇ、０．４６ミリモル）を、４−アミノメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９．８１．３ｍｇ、０．３９ミリモル）溶液へ添加し、更に、トリエチルアミン（６４μｌ、０．４６　ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を添加した。室温で一晩（約１８時間）撹拌した後、反応混合物を水で急冷した。抽出しくエチルエーテル）、乾燥したく硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。これを、分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（３０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製し、標記スルホンアミドを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ）　：　０．７４　（９，６Ｈ，Ｊ　＝７．９Ｈｚ）　、０１８８　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、０．９５　（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２６（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．７５　（ｍ、２Ｈ）　、２．９４　（ｍ、２Ｈ）　、　４．１７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）　、４．３５　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝５．９Ｈｚ）　、　６．６４　（ｓ、　ＩＨ）および７．６３　（ｓ、　ＩＨ）。

ＦＡＢＭＳ　：　４４４　（Ｍ＋Ｈ）”。

４−（Ｎ−ドデシルスルホンアミド）−メチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノン（化合物１０）テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の４−（Ｎ−ドデシルスルホンアミド）メチル −２−トリエチルシリルフラン（化合物３６．１０６ｍｇ、０．２４　ミ’Ｊモル）、水（０，０１量１）およびローズ・ベンガル（約３＋＊ｇ）の混合物を、０℃で１．５時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（５０％エチルアセテート／ヘキサンで展開）によって精製し、標記フラノンを無色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　０．９５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４　（ブロード　ｓ、　１６Ｈ）、１．５０　（ｍ、　２Ｈ）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）　、３．１５　（ｍ。

２Ｈ）、４．１１（ブロードｓ、２Ｈ）　、　４．９２　（ブロードｓ、　２Ｈ）　、６．１５（Ｓ、ＩＨ）および６．１７　（ｓ、　ＩＨ）。

’３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）＋１４．３．２３．６．２４．６．２９．２．３０．２．３０．４．３０．６．３０．７．４０．９．５３，５、＋００．２．１１９．３．１６８．９、および１７２．９゜Ｆ　ＡＢＭＳ　：　３６２　［（Ｍ＋Ｈ）　＋、　１８］。

実施例８オキサリルクロリド（０，５９ｍｌ、６．７９ミリモル）を、０℃で、４−ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２４．１．２ｇ、５．６ｆ３ミリモル）およびトリエチルアミン（０，９５ｍｌ　６．７９　ミリモル）のジクロロメタン（１０ａ＋ｌ）溶液へ滴下した。１０分後、反応混合物を水で急冷した。抽出しくジクロロメタン）、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、油状物を得た。５％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｆ値約０．１７の画分を蒸発して、標記オキサレートエステルを無色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８１　（Ｑ、６Ｈ，Ｊ　＝７．　３Ｈｚ）、１．０２（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、５．２４　（ｓ、２Ｈ）　、６．７３　（ｓ、　ＩＨ）および７゜７８　（ｓ、ＩＨ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　（％存在比）：　１９５　（１００）、１６７（１６）、１１５（３５）および８７（２９）。

４−ヨードメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２６）アセトン（７＋ｌ）中のビス−［（２−トリエチルシリル−４−フリル）メチルコオキサレート（化合物２７．８２３ｍｇ、１．７２ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（５，３６ｇ、３５８ミリモル）の混合物を、室温で一日撹拌し、水で急冷した。抽出しくペンタン）、乾燥したく硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、標記ヨーシトを得た。これを、更に精製せずに、以下の工程において用いた。

４−ドデカンチオール−２〜トリエチルンリルフラン（化合物３７）ドデカンチオール（０，５２ｍｌ、　２．１９　ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、室温で、水素化カリウム（８８＋ａｇ、、２．１９　ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０會１）　懸濁液へ添加した。３時間後、ヘキサメチルホスホルアミド（２ｍｌ）　、Ｍｅいて４−ヨードメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２６．４７０ｍｇ。

１．４５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を添加した。室温で８日間、撹拌を続けた。反応混合物を水で急冷した。抽出（エチルエーテル）、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出物を蒸発して、残留物を得た。５％エチルエーテル／ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、これを精製した。Ｒｆ値約０６１８の画分を蒸発することによって、標記チオエーテルを無色の油状物として得た。

寛ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）　：　０．　７６　（ｑ、６Ｈ，Ｊ　＝７．７Ｈｚ）　、　０．７９　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、０．９８　（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．５５　（ｍ、２Ｈ）　、２．４７　（ｔ、２Ｈ，ｌ＝７．６Ｈｚ＞　、３．５８　（ｓ、２Ｈ）　、６．６８　（ｓ、　ＩＨ）および７．５６　（ｓ、　ＩＨ）。

ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈ，，５ＳｉＯ（Ｍ”）として、計算値：３９６．２８８２実験値：３９８．２８８５゜４−ドデカンチオメチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の４−ドデカンチオメチル−２−トリメチルシリルフラン（化合物３７．１８０ｍｇ、０．４８ミリモル）、水（０，０１ｍ１）およびローズ・ベンガル（約３Ｉ１ｇ）の混合物を、０℃で１時間、−重項酸素にさらした。溶媒を除去した後、残留物を分離用シリカ薄層板上でのりａマドグラフィー（６０％エチルエーテル／ヘキサンで展開）によって精製し、標記フラノンを淡黄色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　０．９１　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝６．９Ｈｚ）　、１．２９　（ブロード　ｓ、１８Ｈ）、１．６１　（ｍ、２Ｈ）　、２．５２　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５０（ブｏ−Ｆ、２Ｈ）　、５．８５　（ブロード、ＩＨ）　、６．００　（ｓ、ＩＨ）および６．２８　（ｓ、　ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　：　１４．　ｌ、２２．６．２７，６．２８．７．２８．９．２９２．２９３．２９５．２９．６．３１．９．３２．１．９８．３．１１８８、１６５．７および１７１．５゜ＨＲＭＳ　：Ｃ，、Ｈａ。ＳＱ、（Ｍ”）として、計算値：３１４．１９１５実験値：３１４．１９１１゜寒嵐例旦４−（ドデカンスルホオキＶメチ／Ｉ／）　−５−ヒドロキシ−２Ｃ５Ｈ＞−フラノン（化合物］２）メタ／−ル（１，５ｍ１）中の４−ドデカンチオメチル−５−ヒドロキシー２（５Ｈ）−フラノン（化合物１１．３６，１厘ｇ、０．１２ミリモル）および３０％過酸化水素（１１）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物を分離用シリカ薄層板上でのクロマトグラフィー（エチルアセテートで展開）によって精製し、標記フラノンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　＝０．８９　（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ブロード　ｓ、１８Ｈ）、１．７５　（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｍ、２Ｈ）　、３．７５　（ｍ、　ＬＨ）　、４゜００　（ｍ、ＩＨ）よび８．２０　（ｍ、　２Ｈ）。

ＨＲＭＳ　：　Ｃ，？Ｈ□○、Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）’として、計算値：３３１．１９４３実験値：　３３１．１９４７゜テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２−トリエチルシリル−４−フリル）メタノール（化合物２４．４−ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフランとしても知られている、２．８９ｇ、１３．５ミリモル）、トリエチルアミン（３゜７６−１．２７０ミリモル）およびジエチルクロロホスフェ−）　（４，２８ｍ１．２９．０ミリモル）の混き物を、室温で１４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、残留物を得た。これを再びエチルエーテルに溶解して、１０％塩酸、水および５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乾燥した（硫酸マグネ／ラム）有機層を蒸発して、油状物を得た。３０％エチルアセテート／へ牛サンを用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって、これを精製し、標記エステルを得た。

ＩＲ（ＣＤＣＩ３）：　１２６０および１２２０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　０．７０　（Ｑ、６Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ２）、０．９２（ｔ、９Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．２４　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　４．０１　（Ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、　４．０３　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、４．９０　（ｓ、　ＩＨ）、４、９３　（ｓ、　ＩＨ）　、６．６６　（ｓ、　１Ｍ）および７．６４　（ｓ、　ＬＨ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：　３．０．７．１．１５．８．１５．９．６ｏ、６．６０．７．６３，５．６３．６．１２（Ｃ５，１２０６，１２１，０，１４５，５および１５９．７゜４−１−　（ジエチルホスホリルオキ／）メチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ） −フラノン（化合物１３）アセトン（５０＠ｌ）中のジエチル（２−トリエチルシリル−４−フリル）メチルホスフェート（化合物３８．８０３ｍｇ、２．３１ミリモル）、水（２滴）およびローズベンガル（５ｍｇ）の混合物を、０℃で７時間、−前項酸素にさらした。

溶媒を除去した後、残留物を、エチルアセテートを用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、標記フラノンを得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：３２５０．１７７０．１２５０．１１５０．１０５０および９６０゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．３７　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ　＝６．０Ｈｚ）　、４．１８　（２ｑ、４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、４．８．）（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、９．０Ｈｚ。

１．２Ｈｚ）；　４．９６　（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、７．２Ｈｚ；　０１６Ｈｚ）、６、１２　（ｓ、　ＩＨ）および６．１５（ｓ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　８２．１．６４．７．９７．４．１１８．８．１６３゜３．１６３．４および１７０４゜０％エチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカカラムによって精製し、標記エステルを得た。

ＩＲ（ＣＨＣｌユ）：１８００．１７７０および１０３０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：０．７２　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７，０Ｈｚ）、１．１０（ブロード　ｓ、　１６Ｈ）、１．２０　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ　＝６．８Ｈｚ）、１．５０　（ｍ、　２Ｈ）、２．２６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、４．００　（ｐ、４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、４．７２　（ｍ、２Ｈ）　、６．１１　（ブロードｓ、ＬＨ）および６．８１（ブロードｓ、１６１、１．６４．１．６４，２．９２．０．１１９．６．１６１．２．１６１．３．１６８．７および１７１．６゜を用いると、４−（ホスホクロリン）メチル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１５）を得る。

去奥例↓溢１−ドデカノールを、トリホスゲンおよび４−アミノメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９）と反応させ、（４−Ｎ−（ドデシルオキシカルボニル）メチルアミノ−２−トリエチルシリルフランを得る。この中間体を一重項酸素で処理し、開始剤としてローズ・ベンガルを用いると、４−Ｎ−（ドデシルオキシカルボニル）メチルアミノ−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１６）を得る。

実施例１４４−アミ７メチルー２−トリエチルシリルフラン（化合物２９）を、ドデシルホスフィニックジクロリドおよび水酸化カリウムと反応させ、ドデシルＮ−（２− トリエチルシリル−４−フリル）メチルホスホルアミドを得る。この中間体を一重項酸素で処理し、開始剤としてローズ・ベンガルを用いると、４−（ドデシルホスホルアミドメチル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物１７）を得る。

実施例１５４−ドデシルチオメチル−２−トリエチルシリルフランをベルオキシー硫酸カリウムで酸化すると、４−ドデシルスルホニルメチル−２−トリエチルシリルフランを得る。この中間体を一重項酸素で処理し、開始剤としてローズ・ベンガルを用いると、４−（ドデシルスルホニルメチル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノン（化合物１８）を得る。

実施例１６４−メトキシベンズアルデヒドを（４−カルボ牛ジブチル）トリフェニルホスホニウムプロミドおよびビス（トリメチル／Ｉ）ｌリアミドカリウムで処理し、生じた６−（４−メト牛ジフェニル）−５−ヘキセン−１−オイｙクアシソドをパラジウム炭素を用いて水素化する。シンクロヘキシルカルボジイミドおよび４− ジメチルアミ／ピリジンを用いることにより、生成した６−（４−メトキシフェニル）−へ牛サンー１−オイ、クアシノドを４〜ヒドロキシメチル−２−トリエチルシリルフラン（化合物２４）と結合させ、（２−トリエチルシリル−４−フリル）メチル（４−メトキシフェニル）へキサノエートを得る。この中間体を、開始剤としてローズ・ベンガルを用いることにより、−前項酸素と反応させ、４１１：（４−メトキシフェニル）ヘキサノイルオキシメチル］−５〜ヒドロキシ −２（５Ｈ）−フラノン（化合物１９）を得る。

実施例１７１−ドデシルアミンを、塩化スルフリルおよび４−（アミノエチル）−２−トリエチルシリルフラン（化合物２９）と反応させ、Ｎ−ドデシル−Ｎ’−（２−トリエチルシリル−４−フリル）メチルスルホニルウレアを得る。開始剤としてローズ・ベンガルを用いることにより、生成したスルホニルウレアを酸素で酸化し、４−［（ドデシルアミノスルホニル）アミンエチル］−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（化合物２０）を得る。

実施例１８ジエチル（２−トリエチル７リルー４−フリル）メチルホスフェート（化合物３８）を、トリメチルシリルプロミドと反応させ、（２−）リエチルシリルー４− フリノリメチルホスフェートを得る。酸素を用いて酸化し、開始剤としてローズ・ベンガルを用いることにより、４−ホスホリルオキシメチル−５−ヒドロキシ −２（５Ｈ）−フラノンを得る。ドデカノイルクロリドを用いて、このフラノンをエステル化すると、４−ホスホリルオキシメチル−５−ドデシルアミン−２（５Ｈ）−フラノン（化合物２１）を得る。

要約書式［式中、Ｒ，はＨもＬ＜は炭素数１〜２００）フル牛ル、Ｃｏ−Ｒ謙、Ｃｏ−０−Ｒ，＊、Ｃ０−ＮＨ−Ｒ，＊、ＰＯ（ＯＲ２＊）＊まりｉｉ　Ｐ　Ｏ（ＯＲ、＊）　Ｒ、＊テあす（Ｒ、＊はそれぞれＨ５炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。）；ＸｌｔＯ％５ＳＳＯ−１Ｓｏ１、ＮＨｉた１ｔＮＲ４でｔ５＋す（Ｒｔｌｔ７ｚ＝ル、置換フェ二ｔｋマたは炭素数１〜２０のアルキルである。）：５　Ｙは炭素原子数少な（とも６のアルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、置換アリールアルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有する炭素原子数少なくとも６のアルケニル、ＣＯＲａ、Ｃｏ −０Ｒ，、Ｃ０ＮＨＲ３、Ｓｏ、Ｒ，，５Ｏ１ＮＨＲ，ＣＲｓはアリール、置換アリール、置換子り−ルアルキル、アルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有するアルケニルである。）、（ＣＨ，）ｎ−０−Ｒ，または（Ｃ）（、）ｎ−０−（ＣＨ−）ｓ−０−Ｒ，（ｎおよび論はそれぞれ１〜２５の整数であり、Ｒ４はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）、ＰＯ（ＯＨ）、、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ，、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ６、ＰＯ（ＯＲＢ）ｔ（Ｒ，はそれぞれフェニル、置換フェニル、炭素数１〜２０のアルキルであるか、またはＲ５は（ＣＨＪｎ　Ｎ（Ｒ％＊）２であり、Ｒｓ＊は炭素数１〜２０のアルキルである。）、またはＮＨ−Ｒ，（Ｒ，はフェニル、置換フェニルまたは炭素原子数少なくとも６のアルキルである。）であり、ＸがｏｌＳである場合はＹはＮＨ−Ｒ，ではなく、ＸがＳＯまたはＳＯ，である場合はＹはＳ　Ｏ＊　ＲｓおよびＳｏ、ＮＨＲ，ではない。］で示される化合物を開示する。本発明の化合物は、抗炎症活性を有する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨもしくは炭素数１〜２０のアルキル、ＣＯ−Ｒ１＊、ＣＯ−Ｏ−Ｒ１＊、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１＊、ＰＯ（ＯＲ１＊）２またはＰＯ（ＯＲ１＊）Ｒ１＊であり（Ｒ１＊はそれぞれＨ、炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。）；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ−、ＳＯ２、ＮＨ−またはＮＲ２であり（Ｒ２はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）；Ｙは炭素原子数少なくとも６のアルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、置換アリールアルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有する炭素原子数少なくとも６のアルケニル、ＣＯ−Ｒ３、ＣＯ−ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＨＲ３（Ｒ３はアリール、置換アリール、置換アリールアルキル、アルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有するアルケニルである。）、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ４（ｎおよびｍはそれぞれ１〜２５の整数であり、Ｒ４はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ５、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ＰＯ（ＯＲ５）２（Ｒ５はそれぞれフェニル、置換フェニル、炭素数１〜２０のアルキルであるか、またはＲ５は（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５＊）３であり、Ｒ５＊は炭素数１〜２０のアルキルである。）、またはＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はフェニル、置換フェニルまたは炭素原子数少なくとも６のアルキルである。）であり、ＸがＯ、Ｓである場合はＹはＮＨ−Ｒ６ではなく、ＸがＳＯまたはＳＯ２である場合はＹはＳＯ２Ｒ３およびＳＯ２ＮＨＲ３ではない。］で示される化合物およびその塩。２．Ｒ１がＨ、ＣＨ３ＣＯ、ＣＯＲ１＊であり、Ｒ１＊は炭素数少なくとも４の長鎖アルキルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ１＊がｎ−ドデシルである請求項２記載の化合物。４．ＸがＯである請求項１記載の化合物５．ＸがＳである請求項１記載の化合物。６．ＸがＮＨである請求項１記載の化合物。７．ＸがＳＯである請求項１記載の化合物。８．ＸがＳＯ２である請求項１記載の化合物。９．Ｙが、炭素数が１０を越える長鎖アルキルである請求項１記載の化合物。１０．Ｙが（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ４である請求項１記載の化合物。１１．Ｙは、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３およびＣＯＮＨＲ３（Ｒ３は炭素数少なくとも６の長鎖アルキルである）から成る群から選択する請求項１記載の化合物。１２．Ｙは、置換フェニル置換直鎖状アルキル（アルキル基は少なくとも４個の炭素を有する）である請求項１記載の化合物。１３．Ｙは、ＳＯ２Ｒ３およびＳＯ２ＮＨＲ３（Ｒ３は炭素数少なくとも４の長鎖アルキルである）から成る群から選択する請求項１記載の化合物。１４．Ｙは、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ＰＯ（ＯＲ５）２およびＰＯ（ＯＨ）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＋（Ｒ５＊）３から成る群から選択する請求項１記載の化合物。１５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、ＣＯ−Ｒ１＊、ＣＯ−Ｏ−Ｒ１＊、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１＊、ＰＯ（ＯＲ１＊）２またはＰＯ（ＯＲ１＊）Ｒ１＊であり（Ｒ１＊はＨ、または炭素数１〜２０のアルキルである。）；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ−、ＳＯ２、ＮＨ−であり；Ｙは炭素原子数少なくとも６のアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ＣＯ−Ｒ３、ＣＯ−ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ４、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ５およびＮＨ−Ｒ６であり（Ｒ３はアリールアルキル、置換アリールアルキル、炭素原子数少なくとも６のアルキルであり、ｎおよびｍはそれぞれ１〜２５の整数であり、Ｒ４は炭素数１〜２０のアルキルであり、Ｒ５はそれぞれ炭素数１〜２０のアルキルであるか、またはＲ５はＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ５＊）３（Ｒ５＊は低級アルキルである）であり、Ｒ６はフェニル、置換フェニルまたは炭素原子数少なくとも６のアルキルである。）、ＸがＯ、Ｓである場合はＹはＮＨ−Ｒ６ではなく、ＸがＳＯまたはＳＯ２である場合はＹはＳＯ２Ｒ３およびＳＯ２ＮＨＲ３ではない。］で示される化合物およびその塩。１６．ＸがＯである請求項１５記載の化合物。１７．Ｙが（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ４である請求項１６記載の化合物。１８．Ｙが（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である請求項１７記載の化合物。１９．Ｒ１が水素である請求項１８記載の化合物。２０．ＹがＰＯ（ＯＨ）Ｒ５（Ｒ５は長鎖アルキル）であるか、またはＹがＰＯ（ＯＨ）Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ５＊）３（Ｒ５＊は低級アルキル）である請求項１６記載の化合物。２１．ＹがＰＯ（ＯＨ）（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項２０記載の化合物。２２．Ｒ１が水素である請求項２１記載の化合物。２３．ＹがＰＯ（ＯＨ）Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ５＊）３（Ｒ５＊はＣＨ３）である請求項２０記載の化合物。２４．Ｒ１が水素である請求項２３記載の化合物。２５．ＹがＰＯ（ＯＨ）２またはＰＯ（ＯＲ５）２（Ｒ５は低級アルキル）である請求項１６記載の化合物。２６．ＹがＰＯ（ＯＨ）２である請求項２５記載の化合物。２７．Ｒ１がＨである請求項２６記載の化合物。２８．Ｒ１がＣＯ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である請求項２６記載の化合物。２９．Ｒ５がエチルである請求項２５記載の化合物。３０．Ｒ１がＨである請求項２９記載の化合物。３１．Ｒ１がＣＯ（ＣＨ２）１０ＣＨ３である請求項２９記載の化合物。３２．ＹがＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルである請求項１６記載の化合物。３３．Ｒ３が（ＣＨ２）５−（４−メトキシ）フェニルである請求項３２記載の化合物。３４．Ｒ１がＨである請求項３３記載の化合物。３５．ＹがＣＯＮＨＲ３である請求項１６記載の化合物。３６．Ｒ３が（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項３５記載の化合物。３７．Ｒ１がＨである請求項３６記載の化合物。３８．Ｙが炭素原子数少なくとも６のアルキルである請求項１６記載の化合物。３９．Ｙが（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項３８記載の化合物。４０．Ｒ１がＨである請求項３９記載の化合物。４１．ＸがＮＨである請求項１５記載の化合物。４２．ＹがＣＯ−Ｒ３、ＣＯ−ＯＲ３、ＣＯ−ＮＨＲ３である請求項４１記載の化合物。４３．ＹがＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４２記載の化合物。４４．Ｒ１がＨである請求項４３記載の化合物。４５．ＹがＣＯ−ＮＨＲ２であり、Ｒ３は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４２記載の化合物。４６．Ｒ１がＨである請求項４５記載の化合物。４７．ＹがＣＯ−ＯＲ３であり、Ｒ３は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４２記載の化合物。４８．Ｒ１がＨである請求項４７記載の化合物。４９．ＹがＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＨＲ３またはＰＯ（ＯＨ）Ｒ５である請求項４１記載の化合物。５０．ＹがＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４９記載の化合物。５１．Ｒ１がＨである請求項５０記載の化合物。５２．ＹがＳＯ２ＮＨＲ３であり、Ｒ３は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４９記載の化合物。５３．Ｒ１がＨである請求項５２記載の化合物。５４．ＹがＰＯ（ＯＨ）Ｒ５であり、Ｒ５は（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項４９記載の化合物。５５．Ｒ１がＨである請求項５４記載の化合物。５６．ＸがＳ、ＳＯ−、またはＳＯ２である請求項１５記載の化合物。５７．ＸがＳおよびＹが（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項５６記載の化合物。５８．Ｒ１がＨである請求項５７記載の化合物。５９．ＸがＳＯおよびＹが（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項５６記載の化合物。６０．Ｒ１がＨである請求項５９記載の化合物。６１．ＸがＳＯ２およびＹが（ＣＨ２）１１ＣＨ３である請求項５６記載の化合物。６２．Ｒ１がＨである請求項６１記載の化合物。６３．薬学的に許容し得る賦形剤と、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨもしくは炭素数１〜２０のアルキル、ＣＯ−Ｒ１＊、ＣＯ−Ｏ−Ｒ１＊、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１＊、ＰＯ（ＯＲ１＊）２またはＰＯ（ＯＲ１＊）Ｒ１＊であり（Ｒ１＊はそれぞれＨ、炭素数１〜２０のアルキル、フェニルまたは置換フェニルである。）；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ−、ＳＯ２、ＮＨ−またはＮＲ２であり（Ｒ２はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）；Ｙは炭素原子数少なくとも６のアルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、置換アリールアルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有する炭素原子数少なくとも６のアルケニル、ＣＯ−Ｒ３、ＣＯ−ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＨＲ３（Ｒ３はアリール、置換アリール、置換アリールアルキル、アルキル、１個もしくはそれ以上のオレフィン性結合を有するアルケニルである。）、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ４（ｎおよびｍはそれぞれ１〜２５の整数であり、Ｒ４はフェニル、置換フェニルまたは炭素数１〜２０のアルキルである。）、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ５、ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５、ＰＯ（ＯＲ５）２（Ｒ５はそれぞれフェニル、置換フェニル、炭素数１〜２０のアルキルであるか、またはＲ５は（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５＊）３であり、Ｒ５＊は炭素数１〜２０のアルキルである。）、またはＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はフェニル、置換フェニルまたは炭素原子数少なくとも６のアルキルである。）であり、ＸがＯ、Ｓである場合はＹはＮＨ−Ｒ６ではなく、ＸがＳＯまたはＳＯ２である場合はＹはＳＯ２Ｒ３およびＳＯ２ＮＨＲ３ではない。］で示される化合物またはその塩の１種またはそれ以上とを含有する薬剤組成物。