KR100984213B1 - 신규 파르네실 전이효소 저해제 - Google Patents

신규 파르네실 전이효소 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파르네실 전이효소 저해 작용을 갖는 다음 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표시되는 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고 파르네실화를 통하여 매개되는 질환의 치료 효과, 특히 항암, 항증식, 항염증, 면역억제, 자가면역질환치료 및 근육이완 효과를 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112003004219609-pat00001
파르네실 전이효소 저해제, 탄화수소고리 락톤, 아글라빈 유도체

Description

신규 파르네실 전이효소 저해제 {A novel farnesyl transferase inhibitors}
본 발명은 파르네실 전이효소 저해 작용을 갖는 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 이 제조방법에 사용되는 신규한 중간체 물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고 파르네실화를 통하여 매개되는 질환의 치료 효과, 특히 항암, 항증식, 항염증, 면역억제, 자가면역질환치료 및 근육이완 효과를 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다
ras는 전구발암 유전자로 세포성장 및 분화에 관여하는 신호전달체계에 작용하는 21kDa GTP 결합 단백질을 코드화한다. ras 단백질은 원형질 전구체로서 합성되는데, Annu. Rev. Cell. Biol., 1991, vol. 7, 601-632에 나타난 바와 같이 일련의 전사과정 후에 원형질막의 세포질 표면에 위치한다. 이 ras 단백질의 전사 후 파르네실화의 중요성은 종양세포의 기능 연구에서 많이 연구되었다. 파르네실 전이효소에 의해 촉매작용되는 ras의 파르네실화는 ras 프로세싱에서 필수적인 단계로 믿어진다. 파르네실 전이효소의 저해 및 결과적으로 ras 단백질의 파르네실화의 억제는 ras 단백질이 정상 세포를 암세포로 전환시키는 능력을 방해한다. 단백질의 파르네실화 반응이 가장 잘 발현되는 체계는 ras 단백질에서이다.
지금까지 많은 파르네실 전이효소 저해제들이 개발되었으며, 그 중 한가지인 파르네실 피로포스페이트 유도체는 파르네실 피로포스페이트 결합 위치에 파르네실 효소가 결합하는 것을 상보적으로 저해한다.
ras 단백질의 아미노산 배열은 모두 CAAX로 끝나는데, C는 시스틴, A는 지방족 아미노산이고 X는 다른 아미노산을 말한다. ras 단백질의 첫 번째 전사 과정은 파르네실 효소 촉매반응을 통하여 CAAX 박스의 시스틴 말단기에 지방성인 15-탄소 파르네실 말단이 결합하는 것이다. 이러한 발견을 통하여, CAAX 테트라펩티드를 포함하는 파르네실 전이효소 저해제들이 많이 발견되었으며, 이들은 파르네실 효소에 대하여 기질 혹은 상보적 저해제로 작용한다.
또한 최근에는 탄화수소고리 락톤계 화합물이 파르네실 효소 저해제로서 개발되고, 효과적인 항암효과가 보고되었다. 알려진 탄화수소고리 락톤계 화합물에는 아글라빈, 익세린, 암보로사놀라이드, 실로스타키아놀라이드, 카디나롤라이드, 에레마놀라이드 등이다. 그 중에서도, 미국특허 6,197,767호에 공지된 바와 같이, 아글라빈은 파르네실 전이효소에만 작용하고 제라닐 효소와 같은 다른 계열의 효소에는 작용하지 않는 등의 생체내 약효 및 낮은 독성으로 인하여 항암제로서 크게 주목받고 있다.
한편, 통상적인 항암제들은 Journal of Neuroimmunology, 2001, 120, 1-9에 보고된 바와 같이 장기 이식시 면역억제제, 류마티스 관절염, 자가면역질환 치료제 및 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명자들은 오랜기간 연구 결과, 기존의 아글라빈의 생체내 약효에 필적하는 신규한 구조의 탄화수소고리 락톤 유도체를 합성하여 본 발명을 완성하기에 이르었다.
본 발명의 목적은 파르네실 전이효소 저해 작용을 갖는 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체의 제조에 사용되는 신규한 중간체 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가는한 염으로 이루어지는 파르네실 전이효소 저해제 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 신규한 탄화수소고리 락톤 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고 파르네실화를 통하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료 특히, 항암, 항증식, 항염증, 면역억제, 자가면역질환 및 근육이완 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 한 가지 양태에 따르면, 하기 화학식 (I)로 표현되는 탄화수소고 리 락톤 유도체가 제공된다:
Figure 112003004219609-pat00002
상기 식중에서,
R1은 수소, 알킬 및 아릴기이며,
A는 CH2, CH(알킬), C(알킬)2, CH(아릴), C(아릴)2, C=CH2, C=CH(알킬), C=C(알킬)2, C=CH(아릴), C=C(아릴)2이고,
B는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 C 또는 F와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루며,
C는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루고,
D는 수소, 수산화, 알콕시, 알킬 (단, 메틸은 제외한다), 아릴 또는 할로겐과 결합하거나 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루며,
E는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 D 또는 F와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루고,
F는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B 또는 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루며,
X는 수소, 수산화, 알콕시, 실릴옥시, 아민, 황화합물 또는 할로겐 중 하나를 선택하며,
n은 1 ~ 3의 정수중 하나이다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 (II)로 표현되는 탄화수소고리 락톤 유도체가 제공된다:
Figure 112003004219609-pat00003
상기 식 중에서,
R1은 수소, 알킬 또는 아릴기이며,
A는 CH2, CH(알킬), C(알킬)2,CH(아릴), C(아릴)2, C=CH2, C=CH(알킬), C=C(알킬)2, C=CH(아릴), 또는 C=C(아릴)2이고,
B는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 C 또는 F와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 티옥시 결합을 이루며,
C는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루고,
D는 수소, 수산화, 알콕시, 알킬 (단, 메틸은 제외한다), 아릴 또는 할로겐 과 결합하거나 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루며,
E는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 D 또는 F와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루고,
F는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B 또는 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루며,
X는 산소이며,
n은 1 ~ 3의 정수중 하나이다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 (III)로 표현되는 탄화수소고리 락톤 유도체가 제공된다:
Figure 112003004219609-pat00004
상기 식 중에서,
R1 및 R2는 수소, 알킬 또는 아릴기이며,
A는 CH2, CH(알킬), C(알킬)2, CH(아릴), C(아릴)2, C=CH2, C=CH(알킬), C=C(알킬)2, C=CH(아릴), 또는 C=C(아릴)2이고,
B는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 C, F 또는 G와 이중결 합 또는 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루며,
C는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루고,
D는 수소, 수산화, 알콕시, 알킬 (단, 메틸은 제외한다), 아릴 또는 할로겐과 결합하거나 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루며,
E는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 D 또는 F와 이중결합 또는 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루고,
F는 수소, 수산화, 알콕시 또는 할로겐과 결합하거나 B 또는 E와 이중결합 혹은 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루며,
G는 수소, 수산화, 알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, B와 이중결합을 이루거나 또는, 에폭시, 이민옥시, 또는 티옥시 결합을 이루고,
X는 수소, 수산화, 알콕시, 실릴옥시, 아민, 황화합물 또는 할로겐 중 하나를 선택하며,
n은 1 ~ 3의 정수중 하나이다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 구체적으로는 상기 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 다양한 무기산 또는 유기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 함께 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 화합물이 산성 부분을 함유하는 경우, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 또는 마그네슘염 또는 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 탄화수소고리 락톤 유도체들의 제조 방법은 반응식 1에 표현되는 것과 같이 하기 화학식 (IX) 및 하기 화학식 (XI)의 중간체 물질을 경유하여 제조될 수 있다.
반응식 1: 화학식 (IX) 및 하기 화학식 (XI)의 중간체 물질의 제조
Figure 112003004219609-pat00005
상기 화학식 (IV) ~ 화학식 (IX)에서, R1, A, B, C, D, E, F 및 n은 상기 화학식 (I)의 탄화수소고리 락톤 화합물에서 정의된 바와 같고, P 및 Q는 수소, 알킬, 아릴이고, 상기 화학식 (X) 및 화학식 (XI)에서, R1, A, B, C, D, E, F, G, X 및 n은 상기 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 화합물에서 정의된 바와 같다.
반응식 1을 살펴보면, 화학식 (IV)의 퓨란과 화학식 (V)의 디아조화합물을 시클로프로파네이션 반응시켜 삼각환이 결합된 화학식 (VI)의 프로파네이티드 퓨란을 생성하고, 이 생성물을 오존분해 반응에 의해 화학식 (VII)의 삼각환 화합물을 합성한다 (제1단계 반응). 이렇게 얻어진 화합물 (VII)에 화학식 (VIII)의 알릴실란을 반응시킨 후 염기 조건하에서 락톤화 반응을 시켜 화학식 (IX)의 비닐시클로락톤 화합물을 합성한다 (제2단계 반응). 또한 화학식 (IX)의 화합물에 화학식 (X)의 알릴실란을 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 합성한다 (제3단계 반응).
제1단계 반응에서는 입체선택성을 높이기 위하여 하기 화학식 (A)의 비스옥사졸린 유도체를 촉매로 사용할 수 있으며, 이 촉매는 화학식 (IV)의 화합물에 대하여 0.01 ~ 0.1당량의 양으로 사용된다.
Figure 112003004219609-pat00006
상기 식에서 R 및 R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 실일이고, X는 CH2, CH(알킬), C(알킬)2, CH(아릴), C(아릴)2, NH, N(알킬), O 또는 S이다.
퓨란에 대한 디아조화합물의 비율은 1 ~ 20당량으로 사용되며, 반응은 2 ~ 24시간 동안, 온도 0℃ ~ 60℃에서 천천히 적가하면 원하는 화학식 (VI)의 화합물 이 높은 수율 및 높은 입체선택성으로 합성될 수 있다. 이 반응에서는 화학식 (A)의 비스옥사졸린 유도체의 입체구조를 변경함으로써 반대의 입체구조를 갖는 화합물을 높은 수율 및 높은 입체선택성으로 합성할 수 있으므로, 시클로프로파네이션 반응을 통하여 원하는 입체선택성이 있는 화학식 (VI)의 시클로프로파네이티드 퓨란 화합물을 손쉽게 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 화학식 (VI)의 화합물은 오존분해 반응에 의해 화학식 (VII)의 입체선택적 삼각환 화합물로 생성된다.
제2단계 반응에서는, 제1단계 반응에서 얻어진 화학식 (VII)의 화합물은 화학식(VIII)의 알릴실란과 무기산 촉매하에서 카르보닐-엔 반응을 통하여 중간체 화합물이 형성되고 이 중간체 화합물을 염기하에서 락톤화 반응에 의해 화학식 (IX)의 비닐시클로락톤 화합물이 합성된다. 이 반응에 의해 삼각환의 세자리 탄소위치가 입체선택적으로 조절된 시클로프로판 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 무기산으로는 트리플루오로보론, 디에틸아연, 트리메틸실릴 트리플레이트, 티타늄테트라클로리드, 주석테트라클로리드 등이 있다. 또한 락톤화 반응에 사용하는 염기로는 수산화바륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등 무기염기가 있다.
제3단계 반응에서는, 제2단계 반응에서 얻어진 화학식 (IX)의 화합물이 상기화학식 (X)의 알릴실란과 반응되어 화학식 (XI)의 화합물이 생성된다.
반응식 1에서 합성된 화학식 (IX) 및 (XI)의 화합물들은 최종물질인 본 발명의 탄화수소고리 락톤 유도체를 합성하는 주요한 중간체로서 사용될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물로부터 반응식 2에 나타낸 반응들에 의하여 본 발명의 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 탄화수소고리 락톤 유도체가 제조된다:
반응식 2: 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 탄화수소고리 락톤 유도체 제조
Figure 112003004219609-pat00007
상기 화학식 (IX)에서, R1, A, B, C, D, E, F 및 n은 상기 화학식 (I)의 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물에서 정의된 바와 같다.
반응식 2를 살펴보면, 화학식 (IX)의 화합물은 무기산 촉매하에서 카르보닐-엔 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물이 생성된다. 상기 무기산으로는 트리플루오로보론 디에틸에테르, 테트라메틸주석, 주석테트라클로리드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 아세테이트, 티타늄테트라클로리드 등을 사용할 수 있다.
생성된 화학식 (I)의 화합물은 유기산 촉매하에서 재배열반응을 거쳐 높은 수율로 화학식 (II)의 화합물이 제조된다. 상기 유기산으로는 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 파라벤조일설폰산, 피리디늄 파라톨루엔설포네이트, 아세트산, 벤조산 등을 사용할 수 있다.
또한 이 반응에서 사용되는 용매로는 할로겐화메틸 용매 또는 톨루엔이나 디클로로벤젠과 같은 방향족 용매이다. -80 ~ 45℃에서 반응을 시키며, 반응온도 및 사용하는 무기산의 종류 그리고 용매에 따라 반응 생성물의 비율 및 수율이 달라진 다.
본 발명에 의해 제조된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 컬럼크로마토그래피법에 의하여 쉽게 분리할 수 있어서, 혼합물 상태에서도 쉽게 정제할 수 있는 장점이 있다.
상기 반응식 2에서 얻어진 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물은 다섯 개의 입체선택자리가 반응식 1에서 얻어진 화합물 중간체로부터 용이하게 입체선택성을 조절함으로써 선택적으로 합성할 수 있으며, 원하지 않는 부산물은 컬럼 크로마토그래피법 혹은 재결정법에 의하여 쉽게 분리할 수 있는 장점이 있다.
반응식 1의 방법에 의하여, 특히 항암 활성이 높은 것으로 알려진 아글라빈이나 이세린-Y와 유사하거나 반대의 입체선택성을 갖는 탄화수소고리 락톤 유도체로 용이하게 조절될 수 있으므로, 다양한 탄화수소고리 락톤 화합물을 합성할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체는 하기 반응식 3에 의하여 합성될 수 있다.
반응식 3: 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체 제조
Figure 112003004219609-pat00008
상기 화학식 (XI)에서 R1, A, B, C, D, E, F, G, X 및 n은 상기 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물에서 정의된 바와 같다.
반응식 3에서, 화학식 (XI)의 중간체 화합물을 그럽스 촉매 하에서 메타테시스 반응시키면 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체가 생성된다. 생성된 화학식 (III)의 화합물로부터 다양한 탄화수소고리 락톤 유도체가 또한 합성될 수 있다.
반응식 2 및 반응식 3의 방법에 의하여 생성된 탄화수소고리 락톤 유도체들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 유효성분으로 화학식 (I), (II) 및 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ras의 파르네실화를 통하여 매개되는 질환의 치료용 조성물이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 항암, 항증식, 항염증, 면역억제제, 자가면역질환 치료제 및 근육이완제의 효과를 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 캡셀제, 트로키제, 액제, 현탁제등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등과 연고, 크림 등의 외용제등 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제와 같은 통상의 약학 부형제 를 사용하여 통상의 과정으로 얻을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 증상의 성질 및 중증도, 개체의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 결정되나, 바람직하게는 1일에 0.1mg∼200mg/체중kg이 복용되도록 투여한다.
실시예
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
(1R/S,2R/S,3S)-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드의 합성
Figure 112003004219609-pat00009
질소 기류하에서 디클로로메탄 100 ㎖에 녹인 (1S,2S,3S)-옥살산-2-에톡시카르보닐-3-포르밀-시클로프로필-메틸에스테르 (4.84 g, 20 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 트리플루오로보론 디에틸에테르 (2.64 ㎖, 21 mmol, 1.05 당량)를 가했다. 30분 후에 시클로펜-1-에닐메틸트리메틸실란 (3.70 g, 24 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응은 -78 ℃에서 6 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시킨 후 0 ℃까지 방치하였다. 황산마그네슘으로 건조시켜 거른 여액을 감압 농축하였다. 생성된 반응 중간체를 60 ㎖의 메탄올에 녹여 0 ℃로 냉각하고, 200 ㎖의 메탄올에 완전히 녹인 수산화바륨 수화물 (6.62 g, 21 mmol, 1.05 당량) 용액을 천천히 적가하였다. 적가 후 용액을 0 ℃에서 1.75 시간 더 교류시키고 350 ㎖의 물을 가하였다. 침전물은 여과시키고, 곧바로 걸러진 용액을 디클로로메탄(4 x 250 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 거른 여액은 진공 감압 농축시켰다. 연노랑색 오일형태의 화합물 (3.228 g, 16.62 mmol, 83 %)를 얻었다. (구조 이성질체: dr = 95:5)
거울상의 출발물 (1R,2R,3R)-옥살산-2-에톡시카르보닐-3-포르밀-시클로프로필-메틸에스테르로부터 거울상 유도체 (1S/R,2S/R,3R)-2-(2-메틸렌-시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로-퓨란-3-카보알데히드를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 44%의 수율로 얻었다. (구조 이성질체: dr = 90:10)
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ= 1.52 (m, 4H, 2 CH2), 2.23 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 18.1, 10.2Hz, 1H, 4-H), 2.92 (dd, J = 18.1, 7.4Hz, 1H, 4-H), 3.31 (dddd, J = 10.2, 7.4, 6.4, 1.3Hz, 1H, 3-H), 4.75 (dd, J = 6.1, 6.0Hz, 1H, 2-H), 4.99 (m, 1H, CH2), 5.06 (m, 1H, CH2), 9.70 (d, J = 1.3Hz, CHO, minor) & 9.74 (d, J = 1.3Hz, 1H, CHO, major); 13C-NMR (75.4MHz, CDCl3): δ= 23.02, 26.98, 32.67, 46.82, 49.16, 79.58, 108.08, 149.86, 173.25, 196.63; IR (film, cm-1): = 3426, 2955, 2873, 1771, 1653, 1435, 1198, 882; MS (CI, NH3): m/z (%) = 212.2 (100.0) [M+NH4 +]
실시예 2
(1R/S,2R/S,3S)-2-(2-메틸렌시클로헥실)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드의 합성
Figure 112003004219609-pat00010
질소 기류하에서 정제된 디클로로메탄 100 ㎖에 녹인 (1S,2S,3S)- (-)-옥살산-2-에톡시-카르보닐-3-포르밀-시클로프로필-메틸-에스테르 (3.5g, 14.3 mmmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (2.0 ㎖, 15.9 mmol, 1.1 equiv.)를 가했다. 10분 후에 시클로헥스-1-에닐메틸-트리메틸실란 (4.0 g, 21.5 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하고 12시간 동안 교반시켰다. 반응은 -78 ℃에서 40 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 종결시키고 0 ℃까지 방치하였다. 반응된 용액을 디클로로메탄 (5 x 100 ㎖)으로 추출하고 모은 유기층은 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 생성된 반응 중간체를 56 ㎖의 메탄올에 녹여 0 ℃로 냉각하고, 26 ㎖의 메탄올에 완전히 녹인 바륨히드록시드 수화물 (4.8 g, 15.1 mmol, 1.05 equiv.) 용액을 천천히 적가하였다. 적가 후 용액을 0 ℃에서 2시간 더 교반시키고 50 ㎖의 물을 가하였다. 층 분리 후 수층을 디클로로메탄 (5 x 50 ㎖, 2 x 100 ㎖, 1 x 200 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 거른 여액은 진공 감압 농축시켰다. 오일 형태의 혼합물 (2.9 g, 13.9 mmol, 97 %)를 얻었고, 그것을 클로로포름을 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 두 가지의 구조 이성질체 (1.7 g, 8.2 mmol, 57 %, dr = 91:9)로 정제하였다.
거울상의 출발물 (1R,2R,3R)-(-)-옥살산-2-에톡시-카르보닐-3-포르밀-시클로프로필-메틸-에스테르로부터 거울상 유도체 (1S/R,2S/R,3R)-2-(2-메틸렌-시클로헥실)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드를 97% 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.14 (m, 8 H, 4 CH2), 2.36 (dt, J = 10.0, 3.9 Hz, 1 H, 1-H), 2.73 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1 H, 4-H), 2.91 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.30 (dddd, J = 9.8, 7.4, 6.3, 1.0 Hz, 1 H, 3-H), 4.79 (bs, 1H, =CH2), 4.88 (bs, 1 H, =CH2), 4.92 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1 H, 2-H), 9.69 (d, J = 1.0 Hz, 1 H, CHO, major) and 9.79 (d, J = 1.6 Hz, CHO, minor); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3): δ= 21.66, 27.95, 28.61, 29.55, 33.48, 49.13, 51.34, 78.70, 111.57, 147.28, 174.28, 197.86; IR (film, cm-1): = 3435, 2934, 2859, 1645, 1771, 1448, 1020; MS (CI, NH3): m/z (%) = 226.2 (100.0) [M+NH4+]
실시예 3
(3aS,4S,8aR,8bS)-4-히드록시-3,3a,4,5,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-옥사-인다센 -2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00011
질소 기류하에서 정제된 디클로로메탄 5 ㎖에 녹인 (1R/S,2R/S, 3S)-2-(2-메틸렌시클로헥실)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (50 mg, 0.26 mmol) 용액에 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (0.99 ㎖, 7.8 mmol, 30 equiv.)를 가했다. 상온에서 12시간 동안 교반 후 3.5 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 분리된 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 모은 유기층을 나트륨설페이트로 건조시키고 거른 여액을 진공 감압 농축하여 고체상태의 (3aS,4S,8aR,8bS )-4-히드록시-3,3a,4,5,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-옥사-인다센-2-온 (42 mg, 0.21 mmol, 84 %)을 얻었다.
불순물을 포함한 거울상의 출발물 (1S/R,2S/R,3R)-2-(2-메틸렌시클로헥실)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (338 mg, 1.74 mmol)와 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (240㎕, 1.91 mmol, 1.1 equiv.)로부터 거울상의 유도체 (3aR,4R,8aS,8bR)-4-히드록시-3,3a,4,5,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-옥사-아스-인다센-2-온을 15% (50 mg, 0.26 mmol) 수율로 얻었다.
= 11.5 (c = 1.035, CH2Cl2); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.68 (m, 2 H, 7-H, 8-H), 2.18 (m, 4 H, 7-H, 8-H, 5-H), 2.43 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1 H, 3-H), 2.60 (m, 1 H), 8a-H), 2.64 (dd, J = 16.2, 13.4 Hz, 1 H, 3-H), 2.76 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 10.1, 10.0 Hz, 1 H, 8b-H), 4.18 (m, 1 H, 4-H), 5.64 (m, 1 H, 6-H); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 27.50, 31.32, 32.02, 36.70, 47.73, 51.13, 65.57, 84.21, 130.18, 137.03, 176.48; IR (KBr, cm-1): = 3469, 2923, 2363, 1767, 1105, 1019; MS (EI, 70 eV) ): m/z (%) = 194.1 (16.6) [M+], 176.1 (9.8) [M-H2O], 130.1 (15.2), 117.1 (100.0) [M-(CH2CO2H+H2O)], 113.1 (28.0), 81.1 (66.8)
실시예 4
(3aS,4S,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-나프토[1,2-b]퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00012
질소 기류 하에서 정제된 디클로로메탄 30 ㎖에 녹인 (1S/R,2S/R, 3R)-2-(2-메틸렌-시클로헥실)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (338 mg, 1.62 mmol) 용액에 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (612㎕, 4.86 mmol, 3.0 equiv.)를 가했다. 상온에서 12시간 동안 교반 후 7 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 분리된 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 모은 유기층을 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 진공 감압 농축하여 고체상태의 (3aS,4S,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-나프토[1,2-b]퓨란-2-온(210 mg, 1.01 mmol, 62 %)을 얻었다.
= 28.1 (c = 0.645, CH2Cl2); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3):δ= 1.36 (m, 2 H, 7-H, 9-H), 1.68 (m, 1 H, 9-H), 1.99 (m, 2 H, 8-H), 2.09 (m, 1 H, 7-H), 2.24 (dddd, J = 13.2, 11.1, 6.5, 1.9 Hz, 1 H, 3a-H), 2.32 (m, 3 H, 5-CH2, 9a-H), 2.42 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 1 H, 3-H), 2.63 (dd, J = 16.2, 13.2 Hz, 1 H, 3-H), 3.99 (dd, J = 11.0 , 11.0 Hz, 1 H, 9b-H), 4.15-4.20 (m, 1 H, 4-H), 5.73 (bs, 1 H, 6-H); 13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3):δ= 20.22, 25.40, 26.77, 31.94, 42.43, 42.94, 48.08, 65.5, 83.18, 129.16, 131.1, 176.42; IR (film, cm-1): = 3438, 2928, 1770, 1423, 988; MS (CI, NH3): m/z (%) = 226.1 (100.0) [M+NH4+].
실시예 5
(Z)-(3aR,4S,4aR,8aS)-4-히드록시-3,3a,4,4a,5,6,8,8a-옥타히드로-1-옥사-s-인다센-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00013
질소 기류 하에서 정제된 5 ㎖ 디클로로메탄에 (1R/S,2R/S,3S)-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (50 mg, 0.26 mmol)를 녹인 용액을 -78 ℃로 냉각 후 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (46㎕, 0.36 mmol, 1.37 equiv.)를 천천히 가하고 12시간 동안 -78 ℃에서 교반시켰다. 그 후 0 ℃까 지 방치하고 5 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 분리된 수층을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 추출해서 모아진 유기층을 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 진공 감압 농축하였다. 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 = 3:1을 전개용매로 실리카겔 크로마토그래프를 통해 무색 고체상의 (3aS,4S,8aR,8bS)-4-히드록시-3,3a,4,5,7,8,8a,8b-옥타히드로-1-옥사-아스-인다센-2-온 (20 mg, 0.103 mmol, 40 %)과 함께 (Z)-(3aR,4S,4aR,8aS)-4-히드록시-3,3a,4,4a,5,6,8,8a-옥타히드로-1-옥사-아스-인다센-2-온 (13 mg, 0.67 mmol, 26 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.66 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.25 (m, 4 H), 2.44 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 3.05 (dd, J = 10.1, 10.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.60 (m, 1 H, 8a-H), 5.48 (m, 1 H, 7-H); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 26.42, 29.27, 31.36, 36.0, 43.72, 51.83, 76.15 , 80.69, 127.17, 136.85, 176.96; IR (film, cm-1): = 3367, 2928, 2856, 2361, 1769, 1177, 1155, 1021, 916; MS (CI, NH3): m/z (%) = 212.1 (100.0) [M+NH4+]
실시예 6
(Z)-(3aR,4S,4aR,9aS)-4-히드록시-3a,4,4a,5,6,7,9,9a-옥타히드로-3H-나프토[2,3-b]퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00014
질소 기류하에서 정제된 7 ㎖의 톨루엔에 (3aS,4S,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-나프토[1,2-b]퓨란-2-온 (50 mg, 0.24 mmol)을 녹인 용액에 p-톨루엔설폰산 (23 mg, 0.12 mmol, 0.5 equiv.)을 가하고 80 ℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 30 ㎖의 디클로로메탄으로 녹인 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 분리된 수층을 디클로로메탄 (15 ㎖)으로 추출해서 모아진 유기층을 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 진공 감압 농축하였다. 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 = 1 : 1을 전개 용매로 실리카겔 크로마토그래프를 통해 무색 고체상의 (Z)-(3aR,4S,4aR,9aS)-4-히드록시-3a,4,4a,5,6,7,9,9a-옥타히드로-3H-나프토[2,3-b]퓨란-2-온 (12 mg, 0.058 mmol, 24 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.37 (m, 4 H), 1.83 (m, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.12 (dd, J = 10.1, 10.0 Hz, 1 H, 4-H), 4.63 (ddd, J = 4.5, 4.4, 1.7 Hz, 1 H, 9a-H), 5.60-5.72 (m, 1 H, 8-H); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 19.72, 25.06, 25.12, 35.87, 36.30, 41.83, 43.65, 74.64, 80.31, 126.39, 130.98, 177.20; IR (film, cm-1): = 3453, 2945, 2858, 2361, 1753, 1416, 1207, 1179, 928; MS (CI, NH3): m/z (%) = 226.1 (100.0) [M+NH4+]
실시예 7
(1R/S,1R,4S,5R)-4-(1-히드록시-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로-퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00015
질소 기류하에서 정제된 90 ㎖의 디클로로메탄에 알데히드 (1R/S,2R/S,3S )-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (1.5 g, 7.68 mmol)를 녹인 후 -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 알릴트리메틸실란 (2.44 ㎖, 15.36 mmol, 2.0 equiv.)을 가하고 10분 후 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (1.078 ㎖, 8.46 mmol, 1.1 equiv.)를 가했다. 반응물은 -78 ℃에서 12시간 교반 후 12 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 종결된 반응물은 0 ℃까지 방치한 후 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖, 1x 200 ㎖)으로 추출하고, 모은 유기층을 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 진공 감압 농축하여 무색 오일형태의 (1R/S,1R,4S,5R)-4-(1-히드록시-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로-퓨란-2-온 (1.20 g, 5.08 mmol, 66 %, dr = 80:20)을 얻었다.
불순물을 포함한 거울상의 출발물 (1S/R,2S/R,3R)-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (900 mg, 4.63 mmol)와 알릴트리메틸실란 (1.06 g, 9.27 mmol, 2.0 equiv.)로부터 거울상의 유도체 (1S/R,1S,4R,5S)-4-(1-히 드록시-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌-시클로펜틸)-디히드로-퓨란-2-온을 22% (237 mg, 1.00 mmol, dr = 80:20) 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.51 (m, 2 H, CH2), 1.73 (m, 2 H, CH2), 2.04 (m, 3 H, CH2, 4-H), 2.31 (m, 2 H, CH2), 2.51 (dd, J = 17.2, 9.3 Hz, 1 H, 3-H), 2.72 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1 H, 3-H), 2.60 (m, 1 H, CH), 3.71 (m, 1 H, CHOH), 4.62 (dd, J = 6.0, 4.7 Hz, 1 H, 5-H), 4.93 (m, 2 H, =CH2), 5.18 (m, 2 H, =CH2), 5.67 (m, 1 H, CH=CH2); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 24.30 (CH2, minor: 24.39), 27.11 (CH2, minor: 26.67), 28.98 (CH2, minor: 32.34), 33.90 (CH2, minor: 34.04), 40.36 (CH2, minor: 39.89), 43.27 (CH, minor: 42.89), 47.04 (CH, minor: 47.72), 70.12 (CH, minor: 72.31), 83.77 (CH, minor: 84.19), 107.44 (=CH2, minor: 107.06), 119.32 (=CH2, minor: 119.63), 133.64 (=CH, minor: 133.42), 151.90 (Cquat, minor: 152.35), 176.93 (Cquat, minor: 176.61); IR (film, cm-1): = 3439, 2929, 1768, 1418, 1199; MS (CI, NH3): m/z (%) = 254.2 (100.0) [M+NH4+], 237.0 (11.7) [MH+]
실시예 8
(1R/S,1R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(1-트리메틸실라닐옥시-부트-3- 에닐)-디히드로퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00016
질소 기류하에서 정제된 10 ㎖의 디클로로메탄으로 (1R/S,1R,4S,5R)-4-(1-히드록시-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로-퓨란-2-온 (450 mg, 1.90 mmol)을 녹인 용액에 트리에틸아민(542㎕, 3.90 mmol, 2.0 equiv.)와 트리메틸실릴클로리드(436㎕, 3.42 mmol, 1.8 equiv.)를 0 ℃에서 차례로 가했다. 반응혼합물은 상온에서 20분간 교반시킨 후 10 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 분리된 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 후 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 진공 감압 농축하여 무색 오일형태의 (1R/S,1R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(1-트리메틸실라닐옥시-부트-3-에닐)-디히드로퓨란-2-온 (433 mg, 1.40 mmol, 74 %, dr = 80:20)을 얻었다.
거울상의 출발물 (1S/R,1S,4R,5S)-4-(1-히드록시-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로-퓨란-2-온 (203 mg, 0.86 mmol), 트리에틸아민 (240㎕, 1.72 mmol)과 트리메틸실릴클로리드 (136㎕, 1.075 mmol, 1.25 equiv.)로부터 거울상의 유도체 (1S/R,1S,4R,5S)-5-(2-메틸렌-시클로펜틸)-4-(1-트리메틸실라닐옥시-부트-3-에닐)-디히드로-퓨란-2-온을 81% (214 mg, 0.694 mmol, dr = 80:20) 수율로 얻었 다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 0.08 (s, 9 H, SiMe3), 1.50 (m, 2 H, CH2), 1.72 (m, 2 H, CH2), 2.04 (m, 6 H, 2 CH2, 3-H, 4-H), 2.57 (m, 2 H, 3-H, 2-H), 3.74 (m, 1 H, CHOH), 4.42 (dd, J = 5.7, 4.8 Hz, 1 H, 5-H), 4.86 (m, 4 H, =CH2), 5.58 (m, 1 H, CH=CH2); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 0.57 (3 C, Si(CH3)3), 24.43 (CH2, minor: 24.50), 27.23 (CH2, 6a-minor: 26.68), 28.82 (CH2, minor: 32.64), 34.03 (CH2, minor: 34.19), 41.00 (CH2, minor: 39.89), 43.08 (CH, minor: 42.35), 47.00 (CH, minor: 47.82), 71.15 (CH, minor: 74.47), 83.87 (CH, minor: 83.92), 107.45 (=CH2, minor: 107.06), 118.30 (=CH2, minor: 118.35), 133.85 (=CH, minor: 133.61), 152.07 (Cquat, minor: 152.39), 177.03 (Cquat, minor: 176.66).
실시예 9
(3aS,4R,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00017
질소 기류하에서 정제된 113 ㎖의 디클로로메탄에 (1R/S,1R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(1-트리메틸실라닐옥시-부트-3-에닐)-디히드로퓨란-2-온 (295 mg, 0.954 mmol)을 녹인 용액에 (4,5-DihydroIMES)(PCy3)Cl2Ru=CHPh (40.5 mg, 0.0475 mmol, 5 mol%)를 가했다. 이 용액을 28시간 동안 환류시킨 후 진한 염산 수용액 (52.2 mg, 1.5 equiv.)을 가하여 반응 종결시켰다. 이 용액을 1시간 더 환류시키고 상온으로 방치한 후 2.5 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 5분 후 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 농축하였다. 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 무색 고형상의 생성물 (3aS,4R,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온 (68 mg, 0.327 mmol, 34 %, dr = 53:47)을 얻었다. 디클로로메탄/n-헥산으로 주 구조이성질체 (4R)을 결정으로 분리하였다.
거울상의 출발물 (1S/R,1S,4R,5S)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(1-트리메틸실라닐옥시-부트-3-에닐)-디히드로퓨란-2-온 (190 mg, 0.622 mmol)과 (4,5- DihydroIMES)Cl2Ru=CH-o-OiPrC6H4 (39 mg, 0.062 mmol, 10 mol%)을 정제된 80 ㎖의 디클로로메탄에 녹인 후 6 일간 반응으로 거울상의 유도체 (3aR,4S,9aS,9bR)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온을 28% (37 mg, 0.178 mmol, dr = 80:20) 수율로 얻었다. 주 구조이성질체 (4S)는 최소량의 디클로로메탄으로 녹인 후 n-헥산을 용액이 뿌옇게 흐려질 때까지 가하고 난 후 맑아질 때까지 흔들어 섞었다. 용기를 개봉된 상태로 방치하면 주 구조이성질체가 천천히 결정화 되고, 그 후 결정과 액상을 분리하였다.
m.p. = 133-135 ℃; = 70.4 (c = 0.625, CH2Cl2); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3):δ= 1.47 (m, 1 H, 8-H), 1.63-1.68 (m, 1 H, 9-H), 1.69 (m, 1 H, 8-H), 2.12-2.19 (m, 1 H, 9-H), 2.20 (m, 2 H, 5-H, 7-H), 2.33 (m, 2 H, 3a-H, 7-H), 2.42 (ddd, J = 14.5, 9.3, 3.3 Hz, 1 H, 5-H), 2.51 (dd, J = 17.0, 12.8 Hz, 1 H, 3-H), 2.61 (m, 1 H, 9a-H), 2.80 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 1 H, 3-H), 3.54 (ddd, J = 10.2, 10.1, 3.1 Hz, 1 H, 4-H), 3.74 (dd, J = 10.1, 10.1 Hz, 1 H, 9b-H), 5.58-5.66 (m, 1 H, 6-H); 13C-NMR (150.9 MHz, CDCl3):δ= 25.02, 32.33, 35.54, 38.07, 47.10, 54.23, 70.66, 84.21 , 116.42, 146.70, 175.78; IR (KBr,cm-1): = 3425, 2958, 1757, 1438, 1227, 1192, 981, 953; MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 208.1 (69.3) [M+], 190.1 (50.3) [M-H2O], 131.1 (43.7) [M-(H2O+ CH2CO2H)], 113.0 (36.6), 95.0 (100), 79.1 (60.5), 57.1 (46.3); MS (HR-EI, 70 eV): 208.1099 (C12H16O3: calc. 208.1099).
실시예 10
(1R/S,2R,4S,5R)-4-(1-히드록시-3-메틸부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00018
질소 기류하에서 정제된 30 ㎖의 디클로로메탄에 (1R/S,2R/S,3S)-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (620 mg, 3.192 mmol)를 녹인 후 50 ℃에서 트리메틸-(2-메틸알릴)-실란 (820 mg, 6.384 mmol, 2.0 equiv.) 을 가하고 1.5시간 후 보론트리플루오레이트 디에틸에테르 (421㎕, 3.352 mmol, 1.05 equiv.)를 이어서 가하였다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 16시간 동안 환류시킨 후 1 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결시켰다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시킨 후 마그네슘설페이트로 건조시켜 거른 여액을 농축하여 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 = 4 : 1을 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 무색 오일형태의 생성물 (1R/S,2R,4S,5R)-4-(1-히드록시-3-메틸부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로퓨란-2-온 (491 mg, 1.961 mmol, 61 %, dr = 71:29)을 얻었다.
불순물을 포함한 거울상의 출발물 (1S/R,2S/R,3R)-2-(2-메틸렌시클로펜틸)-5-옥소-테트라히드로퓨란-3-카보알데히드 (900 mg, 4.63 mmol)와 트리메틸-(2-메틸알릴)-실란(1.19 g, 9.27 mmol, 2.0 equiv.)으로부터 거울상의 유도체 (1S/R,2S,4R,5S)-4-(1-히드록시-3-메틸-부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로-펜틸)-디히드로-퓨란-2-온을 51 % (592 mg, 2.37 mmol, dr = 70:30) 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.54 (m, 2 H, CH2), 1.72 (m, 2 H, CH2), 1.76 (s, 3 H, CH3), 1.93 (m, 3 H, CH2, 4-H), 2.31 (m, 2 H, CH2), 2.51 (dd, J = 17.5, 9.4 Hz, 1 H, 3-H), 2.72 (dd, J = 17.5, 7.0 Hz, 1 H, 3-H), 2.65 (m, 1 H, CH), 3.78 (m, 1 H, CH), 4.64 (dd, J = 6.0, 4.7 Hz, 1 H, 5-H), 4.79 (m, 4 H, =CH2); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 22.21 (CH3, minor: 22.92), 24.29 (CH2, minor: 24.43), 27.11 (CH2, minor: 26.63), 28.88 (CH2, minor: 32.37), 33.90 (CH2, minor: 34.09), 43.43 (CH, minor: 43.28), 44.29 (CH2, minor: 43.96), 47.05 (CH, minor: 47.67), 67.29 (CH, minor: 70.40), 83.78 (CH, minor: 84.23), 107.39 (CH2, minor: 107.00), 114.40 (CH2, minor: 114.65), 141.46 (Cquat, minor: 141.39), 151.94 (Cquat, minor: 152.33), 177.00 (Cquat, minor: 176.69); IR (film, cm-1): = 3437, 2938, 1765, 1198, 887; MS (CI, NH3): m/z (%) = 268.2 (100.0) [M+NH4+].
실시예 11
(1R/S,2R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(3-메틸-1-트리메틸실란닐옥시-부트-3-엔닐)-디히드로퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00019
질소 기류하에서 정제된 10 ㎖의 디클로로메탄에 (1R/S,2R,4S,5R)-4-(1-히드록시-3-메틸부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로퓨란-2-온 (625 mg, 2.497 mmol)을 녹인 용액에 트리에틸아민 (700㎕, 4.993 mmol, 2.0 equiv.)과 트리메틸실릴클로리드 (400㎕, 3.121 mmol, 1.25 equiv.)를 0 ℃에서 각각 가했다. 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반시킨 후 10 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응종결시켰다. 분리된 수층을 디클로로메탄 (3 x 25 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층을 나트륨설페이트로 건조시켜 거른 여액을 감압 농축한 후 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 = 2 : 1을 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 무 색 오일형태의 (1R/S,2R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(3-메틸-1-트리메틸실란닐옥시-부트-3-엔닐)-디히드로퓨란-2-온 (750 mg, 2.526 mmol, 93 %, dr = 70:30)을 얻었다.
거울상의 출발물 (1S/R,2S,4R,5S)-4-(1-히드록시-3-메틸부트-3-에닐)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-디히드로퓨란-2-온 (500 mg, 1.997 mmol), 트리에틸아민 (550 ㎕, 3.994 mmol)과 트리메틸실릴클로리드 (317 ㎕, 2.496 mmol)로부터 거울상의 유도체 (1S/R,2S, 4R,5S)-5-(2-메틸렌-시클로펜틸)-4-(3-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-부트-3-에닐)-디히드로-퓨란-2-온을 84 % (542 mg, 1.68 mmol, dr = 70:30) 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 0.13 (s, 9 H, SiMe3), 1.51 (m, 2 H, CH2), 1.71 (s, 3 H, CH3), 1.76 (m, 2 H, CH2), 2.13 (m, 6 H, 2 CH2, 4-H, 3-H), 2.59 (m, 1 H, C1-H), 2.71 (dd, J = 20.7, 11.1 Hz, 1 H, 3-H), 3.90 (ddd, J = 8.8, 5.5, 1.6 Hz, 1 H, CHOTMS), 4.42 (dd, J = 5.5, 5.4 Hz, 1 H, 5-H), 4.69 (m, 1 H, =CH2), 4.76-4.86 (m, 1 H, =CH2), 4.86 (m, 1 H, =CH2), 4.99 (m, 1 H, =CH2); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 0.54 (3 C, (CH3)3, minor: 0.56), 22.77 (CH3, minor: 23.31), 24.42 (CH2, minor: 24.50), 27.28 (CH2, minor: 26.75), 28.45 (CH2, minor: 32.95), 34.00 (CH2, minor: 34.17), 42.66 (CH, minor: 42.57), 45.04 (CH2, minor: 43.92), 47.02 (CH, minor: 48.04), 69.59 (CH, minor: 73.24), 83.89 ( CH, minor: 83.38), 107.46 (CH2, minor: 107.17), 114.08 (CH2, minor: 114.30), 141.44 (Cquat, minor: 141.51), 152.08 (Cquat, minor: 152.28), 177.09 (Cquat, minor: 176.84).
실시예 12
(3aS,4R/S,9aR,9bS)-4-히드록시-6-메틸-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00020
아르곤 기류하에서 정제된 13 ㎖의 톨루엔에 (1R/S,2R,4S,5R)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(3-메틸-1-트리메틸실란닐옥시-부트-3-엔닐)-디히드로퓨란-2-온 (295 mg, 0.954 mmol)을 녹인 용액에 (4,5-DihydroIMES)Cl2Ru=CH-o-OiPrC6H4 (19.3 mg, 0.031 mmol, 5 mol%)를 가하였다. 이 용액을 24시간 동안 80 ℃에서 환류시킨 후 5 mol%의 그럽스 촉매를 더 가했다. 5일간 더 환류시킨 용액을 농축하여 톨루엔을 제거하고, 남은 반응물을 20 ㎖의 클로로포름에 녹인 후 진한 염산 수용액 (140 mg, 2.3 equiv.)을 가해 1시간 동안 상온에서 교반시켰다.
3 ㎖의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 5분 후 마그네슘설페이트로 건조시켜 거른 여액을 감압 농축하였다. 페트롤리움에테르/에틸아세테이트 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 무색 고형상의 생성물 (3aS,4R/S,9aR,9bS)-4-히드록시-6-메틸-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온 (66 mg, 0.297 mmol, 48 %, dr = 71:29)을 얻었다.
거울상의 출발물 (1S/R,2S,4R,5S)-5-(2-메틸렌시클로펜틸)-4-(3-메틸-1-트리메틸실란닐옥시-부트-3-엔닐)-디히드로퓨란-2-온 (490 mg, 1.519 mmol)과 그럽스 촉매 (94 mg, 0.152 mmol, 10 mol%)를 정제된 40㎖의 톨루엔에 녹인 후 6일간 반응으로 거울상의 유도체 (3aR,4S/R,9aS,9bR)-4-히드록시-6-메틸-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온을 17% (57 mg , 0.256 mmol, dr = 62:38) 수율로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.41 (m, 4 H, 2 CH2), 1.75 (s, 3 H, CH3), 2.07 (m, 5 H, 2 CH2, CH), 2.47 (dd, J = 16.5, 12.9 Hz, 1 H, 3-H), 2.59 (m, 1 H), 2.79 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 1 H, 3-H), 3.54 (ddd, J = 10.1, 10.1, 2.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.75 (dd, J = 10.2, 10.2 Hz, 1 H, 9b-H); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 24.12 (CH3, minor: 25.46), 24.83 ( CH2, minor: 25.04), 32.06 (CH2, minor: 29.65), 32.95 (CH2, minor: 33.05), 35.56 (CH2, minor: 33.47), 45.56 (CH2, minor: 42.05), 46.79 (CH, minor: 48.02), 54.67 (CH, minor: 52.11), 69.78 (CH, minor: 65.44), 84.06 (CH, minor: 81.09), 124.11 (Cquat, C-6, minor: 123.49), 139.05 (Cquat, C-6a, minor: 139.91), 175.73 (Cquat, C-2, minor: 175.90); MS (CI, NH3): m/z (%) = 240.2 (100.0) [M+NH4+], 222.9 (30.7) [MH+], 205.0 (15.4); MS (HR-EI, 70 eV): 222.1255 (C12H16O3: calc. 222.1256).
실시예 13
(3aS,4R/S,6R/S,6aR/S,9aS,9bR)-6,6a-에폭시-4-히드록시데카히드로-아줄레노 [4,5-b]퓨란-2-온의 합성
Figure 112003004219609-pat00021
질소 기류 하에서 정제된 1 ㎖의 디클로로메탄에 (3aS,4R,9aR,9bS)-4-히드록시-3a,4,5,7,8,9,9a,9b-옥타히드로-3H-아줄레노[4,5-b]퓨란-2-온 (50 mg, 0.24 mmol)을 녹인 용액에 tBuOOH (72.3㎕, 0.36 mmol, 1.5 equiv.)와 VO(acac)2 (6.4 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv.)를 각각 가했다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 4.5 일간 교반시켰다. 완결된 반응 혼합물은 진공 감압 농축하고 페트롤리움에테르/에틸아세테이트를 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피를 통해 유도체 (8 mg, 0.036 mmol, 15 %)를 구조 이성질체 혼합물 상태로 얻었다. (주 구조 이성질체: dr = 70:30).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.42 (m, 4 H), 1.76-1.93 (m, 2 H), 1.97 (m, 3 H), 2.15-2.53 (m, 2 H), 2.43 (dd, J = 16.9, 7.0 Hz, 1 H, 3-H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 16.9, 13.3 Hz, 1 H, 3-H), 3.88 (m, 1 H); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3):δ= 22.47, 30.60, 32.36, 33.38, 33.95, 46.56 , 50.00, 65.73, 71.27, 79.85, 175.92; MS (PI-EI, 70 eV): m/z (%) = 224.2 (1.0) [M+], 206.1 (4.0) [MH2O], 150.1 (75.1), 95.1 (100.0), 55.1 (80.9).
참고예 : ras 파르네실 전이효소 억제 효능 시험
기질 펜타펩타이드 N-단실-GCVLS 와 기대하는 생성물
N-단실-G[S-파르네실-C]VLS를 ABI 펩타이드 합성기를 사용하여 고상합성법에 의해 합성하고 기기 분석법에 의하여 정제된 펩타이드 유도체들의 구조를 분석하였다. N-단실-GCVLS를 재조합 인간 파르네실 전이효소와 함께 인큐베이션 시키면, 시간에 따른 파르네실 피로포스포네이트 결과는 340 nm에서 여기시켰을 때 505 nm에서 나타나는 형광에 의해 증가한다. N-단실-GCVLS의 시스틴 티올기에 파르네실 말단기가 공유결합되면 단실 말단 주변의 비극성, 소수성 환경이 변하여 형광 특성에 극적인 변화를 유발한다. 효소 투입 전의 형광방사스펙트럼과 생성물로 완전히 전환된 후의 스펙트럼은 565 nm에서 515 nm로 최대파장의 감소와 함께 505nm에서의 형광 강도가 13배 증가한다. N-단실-GCVLS를 사용하면 파르네실 전이효소는 미카엘스-멘텐 식에 따르며, 형광의 시간관계 변화는 효소농도에 선형 비례한다. 이것으로부터 50%의 효능을 나타내는 값을 구하여 IC50값을 구하였다.
실시예 14
본 발명의 화합물의 파르네실 전이효소 억제 효과
참고예에 기재된 방법에 따라서 본 발명의 화합물의 파르네실 전이효소 억제효과를를 시험하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure 112003004219609-pat00022
본 발명의 신규한 화학식 (I), (II) 및 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체 화합물은 파르네실 전이효소 저해제로 사용될 수 있고, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 ras의 파르네실화로 매개되는 질환 특히, 항암제, 항증식제, 항염증제, 면역억제제, 자가면역질환치료제 및 근육이완제로서 우수한 효과를 발휘한다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)로 표현되는 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112009077524176-pat00030
    상기 식 중에서, R1은 수소 또는 메틸이며;
    A, B, C, D, E 및 F는 CH2이고;
    B는 C 또는 F와 이중결합을 이루거나;
    E는 D 또는 F와 이중결합을 이루고;
    X는 수소, 수산화, 알콕시 중 하나가 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 화학식 (II)로 표현되는 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112009077524176-pat00031
    상기 식 중에서, R1, A, B, C, D, E, F 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 화학식 (III)으로 표현되는 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112009077524176-pat00032
    상기 식 중에서, R1 및 R2는 수소 또는 메틸이며;
    A, B, C, D, E, F 및 G는 CH2이고;
    B는 C, F 또는 G와 이중결합을 이루거나;
    E는 D 또는 F와 이중결합을 이루고;
    X는 수소, 수산화, 알콕시 중 하나가 선택된다.
  4. 항암에 치료 또는 예방 효과를 갖는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 항염증에 치료 또는 예방 효과를 갖는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 면역억제 및 자가면역질환에 치료 또는 예방 효과를 갖는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 탄화수소고리 락톤 유도체의 제조방법으로, 상기 방법은,
    a) 화학식 (IV)의 퓨란과 화학식 (V)의 디아조화합물을 반응시켜 화학식 (VI)의 시클로프로파네이티드 퓨란을 입체선택적으로 생성하고;
    b) 화학식 (VI)의 화합물을 오존분해 반응시켜 화학식 (VII)의 삼각환 고리화합물을 생성하고;
    c) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 알릴실란과 반응시켜 화학식 (IX)의 락톤 화합물을 생성하고;
    d) 화학식 (IX)의 락톤 화합물을 화학식 (X)의 알릴실란과 반응시켜 하기 화학식 (XI)을 생성하고; 그리고
    e) 얻어진 화학식 (IX)의 화합물을 무기산 촉매하에서 카보닐-엔반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것으로 이루어지는 방법.
    Figure 112009077524176-pat00033
    Figure 112009077524176-pat00034
    상기 화학식 (IV) ~ 화학식 (IX)에서, R1, A, B, C, D, E, F 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고, P 및 Q는 수소 또는 메틸이고, 상기 화학식 (X) 및 화학식 (XI)에서, R1, R2, A, B, C, D, E, F, G 및 X는 제 3항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 2항에 따른 화학식 (II)의 탄화수소고리 락톤 유도체의 제조방법으로, 상기 방법은 제 1항 또는 제 7항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 유기산과 반응시키는 것으로 이루어지는 방법.
  9. 제 3항에 따른 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체의 제조방법으로, 상기 방법은 제 7항의 a) ∼ d)단계에 의해 생성된 화학식 (XI)의 화합물을 메타테시스 반응시켜 화학식 (III)의 탄화수소고리 락톤 유도체를 입체 선택적으로 생성 하는 것으로 이루어지는 방법.
  10. 화학식 (IX) 또는 화학식 (XI)의 중간체 화합물:
    Figure 112010029508010-pat00035
    상기 화학식 (IX)에서, R1, A, B, C, D, E, F 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 (XI)중에서, R1 및 R2는 수소 또는 메틸이며;
    A, B, C, D, E, F는 CH2이고;
    G는 CH이고;
    B는 C, F 또는 G와 이중결합을 이루거나;
    E는 D 또는 F와 이중결합을 이루고;
    X는 수소, 수산화, 알콕시 중 하나가 선택된다.
  11. 근육이완에 치료 또는 예방 효과를 갖는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 탄화수소고리 락톤 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Annual Review of cell biology, 1991, Vol.7, pp.601-632
Journal of Neuroimmunology, 2001, 120, 1-9

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