CA2342990A1 - Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- CA2342990A1 CA2342990A1 CA002342990A CA2342990A CA2342990A1 CA 2342990 A1 CA2342990 A1 CA 2342990A1 CA 002342990 A CA002342990 A CA 002342990A CA 2342990 A CA2342990 A CA 2342990A CA 2342990 A1 CA2342990 A1 CA 2342990A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule (I): R-O-A ~(I) dans laquelle R représente un radical de formule (II): (voir formule II) A représente un groupement de formule (III): (voir formule III) dans laquelle R1 représente un groupement aryle, aryle substitué, hétéroaryl e ou hétéroaryle substitué, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1- C6 linéaire ou ramifié substitué ou non, ou A représente un groupement de formule (IV): (voir formule IV) dans laquelle Y représente un groupement alkylène en C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, alkénylène en C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynylène e n C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, phénylène, phénylène substitué, naphtylène ou naphtylène substitué, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NR '2 dans lequel R'2 prend les mêmes valeurs que R2, et R3 représente un groupement de formul e (III) telle que définie précédemment. L'invention vise également les énantiomères et diastéréoisomères, des composés de f ormule (I), ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention sont utiles à titre de médicaments pour le traitement de cancers.
Description
WO 99/6591a PCT/FR99/01359 DERIUES DE L'ARTEMISININE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'artémisinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui Ies contiennent.
L'artémisinine est un principe actif isolé de Artemisia annual. L., bien connu pour son activité
contre la malaria.
De nombreux dérivés d'artémisinine sont décrits, pour leurs propriétés contre la malaria (IN 173339), dans le traitement de ~la toxoplasmose (US 5486535), ou encore pour leur activité anticancéreuse comme par exemple les dimères d'artémisinine décrits dans la demande lo WO 9701548.
Les composés de la présente invention, de par leur structure originale, sont nouveaux, et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes en tant qu'agents antitumoraux.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R-O-A
dans laquelle ~ R représente le radical de formule (II) Me H
Me ,,~ O, :,~
o (n) O
O_ ~ A représente CN
G
- un groupement de formule (III) : -Ç-R' Rz
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'artémisinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui Ies contiennent.
L'artémisinine est un principe actif isolé de Artemisia annual. L., bien connu pour son activité
contre la malaria.
De nombreux dérivés d'artémisinine sont décrits, pour leurs propriétés contre la malaria (IN 173339), dans le traitement de ~la toxoplasmose (US 5486535), ou encore pour leur activité anticancéreuse comme par exemple les dimères d'artémisinine décrits dans la demande lo WO 9701548.
Les composés de la présente invention, de par leur structure originale, sont nouveaux, et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes en tant qu'agents antitumoraux.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R-O-A
dans laquelle ~ R représente le radical de formule (II) Me H
Me ,,~ O, :,~
o (n) O
O_ ~ A représente CN
G
- un groupement de formule (III) : -Ç-R' Rz
2() dans iequei - R' représente un groupement aryle, aryle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, - RZ représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C,-C~) linéaire ou ramifié substitué ou non, - ou un groupement de formule (IV) : -C-Y-C-Z-R3 (f~
II II
~ ~
dans lequel - Y représente un groupement alkylène (CZ-C~4) linéaire ou ramifié
substitué ou non, alkénylène (Cz-C,4) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyiène (C2-C,4) linéaire ou ramifié substitué ou non, phén~lène, phénvlène substitué, naphtylène, ou naphtylène substitué, - Z représente un atome d'oxygèné, de soufre, ou un groupement NR'Z où R'2 peut prendre les mêmes valeurs que R2, - R3 représente un groupement de formule (III) tel que défini précédemment, étant entendu que - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle, phénanthryle, fluorényle ou anthryle, - par hétéroaryle, on entend tout groupement mono ou bicyclique aromatique contenant de 5 à
10 atomes et pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, - le terme "substitué" affectant les expressions "aryle", "hétéroaryle", "phénylène", "naphtylène", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy {C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C~-C6), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy (non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, polyhaïoaénoalkyle (C,-C6} linéaire ou ramifié, ou atomes d'halogène), nitro, amino, alkylamino (C~-C~) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, 2~ alkylcarbonylamino, cyano ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode), ou deux atomes de carbone adjacents peuvent être substitués par un groupement aikylènedioxy, - ie terme "substitué" affectant les expressions "alkyle", "alkylène", "alkénylène", "alkynylène"
signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle, amino ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode),
II II
~ ~
dans lequel - Y représente un groupement alkylène (CZ-C~4) linéaire ou ramifié
substitué ou non, alkénylène (Cz-C,4) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynyiène (C2-C,4) linéaire ou ramifié substitué ou non, phén~lène, phénvlène substitué, naphtylène, ou naphtylène substitué, - Z représente un atome d'oxygèné, de soufre, ou un groupement NR'Z où R'2 peut prendre les mêmes valeurs que R2, - R3 représente un groupement de formule (III) tel que défini précédemment, étant entendu que - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle, phénanthryle, fluorényle ou anthryle, - par hétéroaryle, on entend tout groupement mono ou bicyclique aromatique contenant de 5 à
10 atomes et pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, - le terme "substitué" affectant les expressions "aryle", "hétéroaryle", "phénylène", "naphtylène", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy {C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C~-C6), polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy (non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, polyhaïoaénoalkyle (C,-C6} linéaire ou ramifié, ou atomes d'halogène), nitro, amino, alkylamino (C~-C~) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, 2~ alkylcarbonylamino, cyano ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode), ou deux atomes de carbone adjacents peuvent être substitués par un groupement aikylènedioxy, - ie terme "substitué" affectant les expressions "alkyle", "alkylène", "alkénylène", "alkynylène"
signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle, amino ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode),
3 leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhvdrique, sulfurique, phosphonique, acétiqué, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique; camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, l'hydroxyde dé potassium, la triéthylamine; la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels - A représente un groupement de formule (III), - A réprésente un groupement de formule (IV), - Z représente un atome d'oxygène, - Z représente un groupement NR'2, - Y représente une chaïne alkylène ou alkénylène (C2-CI4), substituées ou non, 15 - Y représente un phénvlène ou un naphtyléne, substitués ou non, - R' représente un groupement aryle ou aryle substitué.
De faon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement de formule (III) où R' représente un groupement phényle substitué ou non et 20 RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou un groupement de formule (IV) où Y représente unè chaîne -(CHZ)~ où n ést teI que 2 < n <_ 7, Z représente un atome d'oxygène ou un groupement NR'2 et R~
représente un groupement de formule (III) où R' représente un groupement phényle ou naphtyle substitués ou non et RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
2~ Encore plus spécifiquement, l'invention concerne Ies composés de formule (I) qui sont - le 2-(4-bromophénvll-2-dihydroartémisininyl-acétonitrüe, - le 2-phényl-2- dihydroartémisininyl-acétonitrile, - le 1,4-succincte de [(~-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle,
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhvdrique, sulfurique, phosphonique, acétiqué, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique; camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, l'hydroxyde dé potassium, la triéthylamine; la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels - A représente un groupement de formule (III), - A réprésente un groupement de formule (IV), - Z représente un atome d'oxygène, - Z représente un groupement NR'2, - Y représente une chaïne alkylène ou alkénylène (C2-CI4), substituées ou non, 15 - Y représente un phénvlène ou un naphtyléne, substitués ou non, - R' représente un groupement aryle ou aryle substitué.
De faon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels A
représente un groupement de formule (III) où R' représente un groupement phényle substitué ou non et 20 RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou un groupement de formule (IV) où Y représente unè chaîne -(CHZ)~ où n ést teI que 2 < n <_ 7, Z représente un atome d'oxygène ou un groupement NR'2 et R~
représente un groupement de formule (III) où R' représente un groupement phényle ou naphtyle substitués ou non et RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
2~ Encore plus spécifiquement, l'invention concerne Ies composés de formule (I) qui sont - le 2-(4-bromophénvll-2-dihydroartémisininyl-acétonitrüe, - le 2-phényl-2- dihydroartémisininyl-acétonitrile, - le 1,4-succincte de [(~-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle,
4 PCT/FR99/01359 - ie 4-{{{4-bromophényl)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydro-artémisininyle.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) R~OH (V) dans laquelle R est tel que défini précédemment, lo sur lequel on condense - dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) i R~-Ç-OH (~) dans laquelle R' et R' sont tels que définis précédemmènt, pour conduire au composé de fornnule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) R~O~C~Rz (va) Ra I>
dans laquelle R, R' et R2 sont tels que définis précédemment, - ou un composé de formule {VII) HO-~-Y-COOH (VII) O
dans laquelle Y est défini comme précédemment, (ou le chlorure d'acide ou (anhydride 2o correspondants), pour conduire au composé de formule (VIII) RIO-~-Y-COOH (VIII) O
dans laquelle R et Y sont définis comme précédemment, sur lequel on fait réaUir dans des conditions de catalyse acide, en présence d'un agent de couplage, ou après transformation en chlorure d'acide correspondant, ~ un composé de formule (VI) pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) CN
R~~~~~~O-~-Y-~-O-Ç-R' (Ilb) dans laquelle R, R'. R' et Y sont tels que définis précédemment, o ~ un composé de formule (IX) CN
R~- i -~,z (I~
Rz dans laquelle R', R' et R'z sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (Ilc), cas particulier des composés de formule (I) R.2 CN
RvwwO-C-y-C-N-C-R' (I/c) ' O O R
dans laquelle R, R'. R2, R'2 et Y sont tels que définis précédemment;
~ ou un composé de t'ormule (X) CN
R - i - SH (X) Rz dans laquelle R' et R- sont tels que définis précédemment, W0 99/65914 6 PCT/FIt99/OI359 pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) CN
RIO-C-Y-C-S-C-R' (I/d) II fl ~
O O RZ
dans laquelle R, Y, R' et R2 sont définis comme précédemment, les composés (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
Le composé de formule (V} est aisément accessible à (homme de l'art par réduction classique 1c> de 1'artémisinine (commerciale). Les composés de formule (VI} sont obtenus par condensation classique d'un sel de cyanure sur la cétone de formule (XI) ~ R2 c~) dans laquelle R' et RZ sont définis comme précédemment.
Les composés de formule (IX) sont obtenus par l'action d'une amine R'zNH2 dans laquelle R'2 a 15 la même définition que précédemment sur le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont obtenus par l'action d'HZS en présence d'un catalyseur comme AI20~ par exemple sur le composé de formule (VI).
Un autre procédé a~.~antageux de l'invention concerne la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement de formule (IV}, caractérisé en ce que 2c~ l' on utilise comme produit de départ, un composé de formule (VII) HO-i -Y-COOH (VII) O
dàns laquelle Y est tel que défini précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants}, sur lequel on condense - en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX) CN
R1 Ç-NHR'Z (IX) dans laquelle R', RZ et R'2 sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) R2 R'2 R'-C-N-C-Y-COOH (XII) ! ll CN O
dans laquelle R', R2, R'' et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (~ pour ôbtenir Ie composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) R~2 CN
RIO-C-Y-C-N-C-R~ (I/c) 1o dans laquelle R, Y, R', R2 et R'2 sont tels que définis précédemment, - un composé de formule (VI) CN
i R'-Ç-OH
RZ
dans laquelle R' et R' sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII) CN
R'-Ç'O-~-Y-COOH (XIII) R O
dans laquelle R', R' et Y sont définis comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (~ pour obtenir le composé'de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) CN
RIO-C-Y-C-O-C-R' (I/b) II ~Z
O O R
g dans laquelle R, Y, R' et RZ ont la même définition que précédemment, - ou un composé de formule (X) CN
R'-. ~ - SH (X) dans laquelle R' et Rr sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (XIV) CN
R'-Ç-S-ë-Y-COOH (XIV) Rz O
dans laquelle R', R' et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) pour obtenir le composé de formule {Ild), cas particulier des composés de formule (I) CN
R~.O_ë_Y_ II S I Rl {Ud) O O RZ
IU
dans laquelle R, Y, R' et RZ sont définis comme précédemment, les composés (Ilb), (L c) et (Ild) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on Ie souhaite, en leurs sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont an sépare éventuellement les isomères optiques I a ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils ont une excellente cytotoxicité irr vitro non seulement sur des lignées leucémiques mais également sur des lignées de tumeurs solides, ét ont également une action sur le cycle cellulaire. Ces propriétés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoi-aux.
2o La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I). leurs isomères optiques au un de leurs sels d'addition à une base ou un g acide pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement cellès qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire. et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets. les paquets, les gélules, ies glossettes, lès tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, lés gouttes oculaires ou nasales.
La posologie utile varie selon l'âge et Ie poids du patient, la voie d'administration, Ia nature de lt~ l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 400 mg par jour, en une ou plusieurs administrations.
Les Exemples suivants illustrent l'invention et né la limitent en aucune façon.
Dans les Exemples qui suivent, on adoptera comme convention de nomenclature { I R,4S,5R,9R,13 S)-1: 5.9-triméthyl-11,14, i 5-trioxatétracyclo[ 10.3 .1.04°'3.OR° i3]hexadéc-10-yle Me H
l~e~ C
R _ ~ôp ~~' _ radical dihydroartémisininyle p EXEMPLE 1 : (S) 2-(.t-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile RIO-ÇH ~ Br CN
A une solution de dihvdroartémisinine (1,5 g ; 5,3 mmoles) dans 20 mI de CHZCIz sec, on ajoute 1,7 g (8 mmolesl dè 2-(4-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile à -20°C. Après addition 2c~ de BF~/Et20 (0,1 ml : 0,8 mmoles), la solution est laissée remonter à
température ambiante.
Après un traitement classique, Ie composé du titre est séparé par chromatographie sur colonne de silice, puis recristallisé dans de l'éther de pétrole.
Point de f~~sinn : 125- I?9°C
Microanalyse élémentaire C H N
Calculé ~ 7, 7~ .i, 90 2, 93 r~ Trouvé S 7, 80 b, 0 7 2, 85
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) R~OH (V) dans laquelle R est tel que défini précédemment, lo sur lequel on condense - dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) i R~-Ç-OH (~) dans laquelle R' et R' sont tels que définis précédemmènt, pour conduire au composé de fornnule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) R~O~C~Rz (va) Ra I>
dans laquelle R, R' et R2 sont tels que définis précédemment, - ou un composé de formule {VII) HO-~-Y-COOH (VII) O
dans laquelle Y est défini comme précédemment, (ou le chlorure d'acide ou (anhydride 2o correspondants), pour conduire au composé de formule (VIII) RIO-~-Y-COOH (VIII) O
dans laquelle R et Y sont définis comme précédemment, sur lequel on fait réaUir dans des conditions de catalyse acide, en présence d'un agent de couplage, ou après transformation en chlorure d'acide correspondant, ~ un composé de formule (VI) pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) CN
R~~~~~~O-~-Y-~-O-Ç-R' (Ilb) dans laquelle R, R'. R' et Y sont tels que définis précédemment, o ~ un composé de formule (IX) CN
R~- i -~,z (I~
Rz dans laquelle R', R' et R'z sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (Ilc), cas particulier des composés de formule (I) R.2 CN
RvwwO-C-y-C-N-C-R' (I/c) ' O O R
dans laquelle R, R'. R2, R'2 et Y sont tels que définis précédemment;
~ ou un composé de t'ormule (X) CN
R - i - SH (X) Rz dans laquelle R' et R- sont tels que définis précédemment, W0 99/65914 6 PCT/FIt99/OI359 pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) CN
RIO-C-Y-C-S-C-R' (I/d) II fl ~
O O RZ
dans laquelle R, Y, R' et R2 sont définis comme précédemment, les composés (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
Le composé de formule (V} est aisément accessible à (homme de l'art par réduction classique 1c> de 1'artémisinine (commerciale). Les composés de formule (VI} sont obtenus par condensation classique d'un sel de cyanure sur la cétone de formule (XI) ~ R2 c~) dans laquelle R' et RZ sont définis comme précédemment.
Les composés de formule (IX) sont obtenus par l'action d'une amine R'zNH2 dans laquelle R'2 a 15 la même définition que précédemment sur le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont obtenus par l'action d'HZS en présence d'un catalyseur comme AI20~ par exemple sur le composé de formule (VI).
Un autre procédé a~.~antageux de l'invention concerne la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement de formule (IV}, caractérisé en ce que 2c~ l' on utilise comme produit de départ, un composé de formule (VII) HO-i -Y-COOH (VII) O
dàns laquelle Y est tel que défini précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants}, sur lequel on condense - en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX) CN
R1 Ç-NHR'Z (IX) dans laquelle R', RZ et R'2 sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XII) R2 R'2 R'-C-N-C-Y-COOH (XII) ! ll CN O
dans laquelle R', R2, R'' et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (~ pour ôbtenir Ie composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) R~2 CN
RIO-C-Y-C-N-C-R~ (I/c) 1o dans laquelle R, Y, R', R2 et R'2 sont tels que définis précédemment, - un composé de formule (VI) CN
i R'-Ç-OH
RZ
dans laquelle R' et R' sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII) CN
R'-Ç'O-~-Y-COOH (XIII) R O
dans laquelle R', R' et Y sont définis comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (~ pour obtenir le composé'de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) CN
RIO-C-Y-C-O-C-R' (I/b) II ~Z
O O R
g dans laquelle R, Y, R' et RZ ont la même définition que précédemment, - ou un composé de formule (X) CN
R'-. ~ - SH (X) dans laquelle R' et Rr sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (XIV) CN
R'-Ç-S-ë-Y-COOH (XIV) Rz O
dans laquelle R', R' et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) pour obtenir le composé de formule {Ild), cas particulier des composés de formule (I) CN
R~.O_ë_Y_ II S I Rl {Ud) O O RZ
IU
dans laquelle R, Y, R' et RZ sont définis comme précédemment, les composés (Ilb), (L c) et (Ild) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on Ie souhaite, en leurs sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont an sépare éventuellement les isomères optiques I a ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils ont une excellente cytotoxicité irr vitro non seulement sur des lignées leucémiques mais également sur des lignées de tumeurs solides, ét ont également une action sur le cycle cellulaire. Ces propriétés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoi-aux.
2o La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I). leurs isomères optiques au un de leurs sels d'addition à une base ou un g acide pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement cellès qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire. et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets. les paquets, les gélules, ies glossettes, lès tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, lés gouttes oculaires ou nasales.
La posologie utile varie selon l'âge et Ie poids du patient, la voie d'administration, Ia nature de lt~ l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 400 mg par jour, en une ou plusieurs administrations.
Les Exemples suivants illustrent l'invention et né la limitent en aucune façon.
Dans les Exemples qui suivent, on adoptera comme convention de nomenclature { I R,4S,5R,9R,13 S)-1: 5.9-triméthyl-11,14, i 5-trioxatétracyclo[ 10.3 .1.04°'3.OR° i3]hexadéc-10-yle Me H
l~e~ C
R _ ~ôp ~~' _ radical dihydroartémisininyle p EXEMPLE 1 : (S) 2-(.t-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile RIO-ÇH ~ Br CN
A une solution de dihvdroartémisinine (1,5 g ; 5,3 mmoles) dans 20 mI de CHZCIz sec, on ajoute 1,7 g (8 mmolesl dè 2-(4-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile à -20°C. Après addition 2c~ de BF~/Et20 (0,1 ml : 0,8 mmoles), la solution est laissée remonter à
température ambiante.
Après un traitement classique, Ie composé du titre est séparé par chromatographie sur colonne de silice, puis recristallisé dans de l'éther de pétrole.
Point de f~~sinn : 125- I?9°C
Microanalyse élémentaire C H N
Calculé ~ 7, 7~ .i, 90 2, 93 r~ Trouvé S 7, 80 b, 0 7 2, 85
5 EXEMPLE 2 : (R) 2-(4-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Lors de la séparation par chromatographie décrite dans l'Exemple l, on obtient le produit du titre.
Pvirrt de îTrsivrr .~ I ~ht-1-l3 °C
Microanalyse élémentaire lo C H N
°o Calculé 57,73 3,90 2,93 '% Trvtrvé J 7, J 2 ~, 88 2, 65 EXEMPLE 3 : {R) 2-(4-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le 2-(4-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par Ie 2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Poire de ~îrrsion : 122-123 °C
Micrvarralyse élémentaire C H N
'% Calcula f6,17 6, 7E 3, 3b '% Trouvé bb, I6 6, 74 3, 33 Les Exemples 4 à 16 sont obtenus suivant le même procédé à partir des nitriles appropriés.
EXEMPLE 4 : (S) 2-Phényl-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-pltényl-2-hydroxyacétonitrile.
P()rrrl de t(SlyIT : 133-137°C
WO 99!65914 PCTIFR99/01359 EXEMPLE 5 : (R) 2-Phényl-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Puit~t de;~uriurr : 98-!00°C
EXEMPLE 6 : (S) 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrite s Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Hrsile EXEMPLE 7 : (R} 2-(3,4-Diméthoxyphënyl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Huile 1o EXEMPLE 8 : (R) 2-(2-Fluorophényl)-2-dihydroariémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-{2-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Puir~t deaîusivf~ : !20-124°C
EXEMPLE 9 : (R) 2-(3-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyioxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(3-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
1 ~ Point de, fie Sion : 13l -13-I °C
EXEMPLE 10 : (R) 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de usivn : 128-I?9°C
EXEMPLE 11 : (R) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile 2c} Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fi~.sivn : I-l~-1-l6°C
EXEMPLE 12 : (R) 2-(4-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(4-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Peint de fusion : ht 2-I -J~ °C
EXEMPLE 13 : (R) 2-{2-Chlorophényl)-2-dihydroariémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fusion : 13î-I-l0°C
EXEMPLE 14 : (R} 2-(3-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dih~~droartémisinine et 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de rrsion : 132-13.5°C
lo EXEMPLE 15 : 2-(4-Nitrophényl)-2-dihydroartémisininyioxy-propanenitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(4-nitrophényl)-2-hydroxy-propanenitrile.
EXEMPLE 1G : 1,4-Succincte de [(2-hromophényl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle RIO-~-(CH2)2-~-O-ÇH
O O CN
Br ~S~ade A : Acide -l-dihvdroartémisininyloxy-~-oxobutanoi'que Le produit du titre est obtenu classiquement par condensation de l'acide succinique ou de son anhydride sur Ia dihydroartémisinine.
~S'tade B : l,.l-,S'uccinare de ~(2-bromophényl)(cyano)méthylJ et de dihydroartémisininyle A une solution du composé obtenu au stade A (2,0 g ; S,2 mmoles) dans 20 ml de CHZCIz sont 2t> ajoutés le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile (1,7 g ; 8,0 mmoles), le DCC (1,7 g ;
8,2 mmoles) et la Dri2~P {0,1 g ; 0,8 mmoles) à 0-S°C. La réaction est agitée 4 heures puis le solide blanc formé est filtré. La phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyleléther de pétrole}. Le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire C H N
"o Calculé X6,06 .5,.58 2,42 o,~ Trouvé 3 6, 28 .i, 60 2, 3l EXEMPLE I7 : 1,4-Succincte de [{2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
lt~ et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant, dans le stade B, le 2-(2-bromophényl)-2-hydraxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Microanalyse élémentaire C H N
°« Calculé 60; 73 6, 04 2, 62 "« Trouvé fi0, 91 6,1 S 2, 69 Les Exemples 18 à 27 sont obtenus selon le même procédé en remplaçant dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hvdroxyacétonitrile par le réactif approprié.
EXEMPLE IS : 1,4-Succincte de [(phényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyie 2o Produit de départ : 2-Phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Point de,f't~sion : I-l2-I-i-I°C
EXEMPLE a19 : 1,4-Succincte de [(4-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-É-1-Chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile EXEMPLE 20 : 1,4-Succincte de {1-cyano-I-phényléthyle} et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-Phényl-2-hydroxypropanenitrile.
EXEMPLE 21 : 1,4-Succincte de [(3,4-diméthoxyphényl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de d~art : 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 22 : 1,4-Succincte de [(1,3-benzodioxol-5-yl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle .
Produit de départ : 2-( 1.3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 23 : 1,4-Succincte de [(2,4-diméthoxyphényl){cyano)méthyleJ
et de dih~droartémisininyie Produit de départ : 2-(2.4-Diméthoxyphényl)-2-hydraxyacétonitrile.
EXEMPLE 24 : 1,4-Succincte de [(4-nitrophényl)(cyano)mëthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Nitirophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
1 ~ EXEMPLE 25 : 1,4-Succincte de [(4-méthoxyphënyl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Méthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 26 : 1,4-Succincte de [(4-cyanophényl}(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle 2u Produit de départ : 2-(4-Cvanophényl)-2-hvdroxyacétonitrile.
WO 99/65914 PCT/F'R9910I359 EXEMPLE 27 : 1,4-Succincte de {[(4-benzyloxy-3-méthoxy)phényl][cyano]méthyle}
et de dihydroartémisininyle Produit de déRart : 2-[(4-Benzyloxy-3-méthoxy)phényl]-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 28 : 1,4-Succincte de [(4-bromophényl)(cyano)méthyl] et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 29 : 1,9-Azélaate de [(2-bromophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle R,nNwO-ë-(C~)~-.--ë-O-ÇH
O O CN
Br lo On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide azélaïque.
Micrvanalyse élén~er~taire C H N
",~ C.'alcnlé X9,27 f.68 2,16 1 s . "o Ti-otn~é .5~, ~ 0 6, -~~l 2, 25 EXEMPLE 30 : 1,8-Subérate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide subérique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacéfonitrile par le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
2o EXEMPLE 31 : 1,6-Hexanedioate de [(2-chlorophényl){cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succiniqûe par l'acide hexanédioïque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-{2-chlorophényl)-2-h~~droxyacétonitrile.
EXEMPLE 32 :1,2-Phtalate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comrrie dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique et dans le stade B ie 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2.-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Mici~oat~alyse élén~efilaire C' X N
'% Calculé 68,12 .i, 90 2, S6 % Trouvé 68, 36 6, 06 2, 68 EXEMPLE 33 : 1,2-Phtalate de cyano(2-bromophényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique.
Point de, firsiorr : I53-I ~~ °C
EXEMPLE 34 : t,4-(E)-2-Butènedioate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyl]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide (E}-2-butènedioïque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-{2-chlorophényl)-~-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 35 : 1,4-(2.3-Dichloro)succinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 2,3-dichlorosuccinique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile 2~ par le 2-(2-chiorophém~I)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 36 : 1,4-2.2-Diméthylsuccinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 35 en remplaçant l'acide 2,3-dichlorosuccinique par l'acide 2,2-diméthylsuccinique.
EXEMPLE 37 : 1,8-(.l-Bromo-1,8-naphtalène-dicarboxylate) de (phényl)(cyano)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 4-bromo-1,8-naphtalènedicarboxylique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
1o EXEMPLE 38 : 4-{[Cvano(phényl)méthyljamino)-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 39 : 4-{(Cyano(2-chlorophényl)méthyljamino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 17 en remplaçant le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroXyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 40 : 4-({[Cvanoj[(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényljméthyl}amino)-4-oxobutanoate de dihydiroartémisininyle 2o On prôcède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant le 2-[(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényl]-2--hydroxyacétonitrile par le 2-{ (3-méthoxy-4-benzyloxy)phénylJ-2-aminoacétonitrile.
WO 99/65914 PCT/F'R99101359 EXEMPLE 41 : 4-{[I-Cyano-1-phényléthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 20 en remplaçant le 2-phényl-2-hydroxy-propanenitrile par le 2-phényl-2-aminopropanenitrile.
EXEMPLE 42 : 4-{[C~~ano(phényl)méthyl][méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Stade A : 2-(Méthylamino)-2 phénylacétonitrile Dans une solution de NaHS03 ( 12 mmol dans 4 ml d'eau), Ie benzaldéhyde ( 11 mmol) est ajouté sous agitation. Lorsqu'un précipité blanc s'est formé, 28 ml d'une solution aqueuse à
1to 25 % de méthylamine sont ajoutés goutte à goutte puis 12 mmol de cyanure de potassium sont ajoutés à 0°C. La réaction est agitée à températurè ambiante jusqu'à la fin de la réaction. Après un traitement classique. le produit du titre est obtenu pur.
Stade B : Acide .l-~(éyano(phényJ)méthylJ(méthyl)aminoJ-~-oxobutanoique Un mélange du composé obtenu au stade A (9 mmol), d'anhydride succinique (7,5 mmol) et de I5 pyridine ( I ml) dans du chlorure de méthylène (30 ml) est agité toute la nuit. Après un traitement classique, le produit du titre est obtenu pur.
Stade C : .~-~jCyaraa(phényl)méthylJ~méthylJamino~-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Un mélange de dihydroartémisinine (4,6 ml), du composé obtenu au stade B (5,5 ml), de DCC (6,9 20 mmol) et de DMAP (0.2 mmol) est agité à température ambiante. A la fin de la réaction, on procède à un traitement classique et le produit du titre est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Pc» rn de~'usion : I-i~-I,t8°C
Micr-oana~se élémentaire C H N
2s % Calctrlé b.5,61 7.08 5,50 ~' o Tro2roé 6~. ~ ' %. 09 .5.56 EXEMPLE 43 : 4-{[Cyano(4-chlorophényl)méthyl)-[méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldéhyde par ie 4-chlorobenzaldéhyde.
Point de fusion : I-12-I-1~°C
Microanalyse élémentaire y H N
"o Calculé 61,-/8 6,-l~ 5,12 '% Trouvé bl,.i~ 6,49 4,90 o EXEMPLE 44 : 4-{[Cyano(4-fluorophényl)méthyl]-[mëthy!)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartérnisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldéhyde par le 4-l'ïuorobenzaldéh~de.
Point de, fusion : 143-l -f~ °C
15 Microanalyse élémentaire C' H N
"'~ Calculé 63, 38 6, 63 .i, 28 "" Trouvé 63. I ' 6, 43 4, 95 Les exemples 45 à 48 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple I en remplaçant le 2c~ 2-(4-bromophényl}-2-hvdroxy acétonitrüe par le nitrile approprié.
EXEMPLE 45 : (S} 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalyse élémentaire C H N
2~ "o Calculé ~~, î~ x,90 2,93 "'~ Trouvé ~ 7, 8-I .S, 83 2, 82 WO 991b5914 PCT/FR99/01359 EXEMPLE 46 : (S) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalvse élémentaire C H N
s '% Calculé 57, 7.5 3, 90 2, 93 '% Trouvé 3 7, 9.~ 3, 92 2, 92 EXEMPLE 47 : (S) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémi-sininyloxy-acétonitrile Produits de dévart : dihvdroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyi)phénoxy]phényl}-2-l o hydroxy-acétonitrile Microana7 sy -e élémentaire C H N
o C.'alculé 6-l, 39 3. 76 2, 50 o Trouvé 64, 5-l ~, 81 2, 38 15 EXEMPLE 48 : (R) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémisini-nyloxy-acétonitrile Produits de d~art : dihvdroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-hvdroxy-acétonitrüe Microanalyse élémentaire '% Calcielé 64,39 ~, 76 2,50 "r~ Trorvé b4, 82 ~, 97 2, 44 Les Exemples 49 à 56 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 42 en remplaçant dans le stade :~. le benzaldéhyde par Ie réactif approprié, - dans le stade B. l'anhydride succinique par le réactif approprié.
EXEMPLE 49 : 4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl](méthyI)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 4-Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Micrvartalyse élémemaire C H N
° a Calculé ~ 6, 86 ~, 96 4, 74 "a Trouvé X6,98 6,17 4,53 EXEMPLE 50 : 4-{[(Cyano[phényl]méthyl)(méthyl)amino]carbonyl)benzoate de 1 cs dihvdroartémisininyle Produits de départ : Stade A : Benzaldéhyde Stade B : Anhydride phtalique iLlicroarralyse élémeruaire C H N
1, "« C.'alculé h8, ~ b b, 47 5, 00 "n 7ï~ouvé 6b', 3 7 b, 68 .5, 23 EXEMPLE 51 : 4-{[Cyano(phényl)méthy!](méthyl)amino}-4-oxo-2-butènoate de dihydroartémisininyie Produits de départ : Stade A : Benzaldéhyde 2U Stade B : Acide 2-butènedioique Micr~oanal.~.se élémentaire C' H N
'% C.'alcztlé 6~, 8 7 6, 71 S, 49 ~' o Trouvé 6~, 96 6, 96 .ï, 43 EXEMPLE 52 : 4-{[Cyano{2,4-diméthylphényl)méthylJ(méthyl)amino}-4-oxobu-tanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 2,4-diméthylbenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire c H N
'% Calculé Gb, 6.5 7, 46 5,18 '% Trouvé 66, 93 7, 71 4, 96 EXEMPLE 53 : 4-{[Cyano(2-fluorophényl)méthylJ{méthyl)amino}-4-oxobutanoate de lo dihydroartémisininyle Produits de dé art : Stade A : 2-Fluorobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microattalyse élénaentaire C H N
"o Calculé 63, 38 6, 65 .5, 28 '% Trouvé b3, ~-l 6, 86 S,19 EXEMPLE S4 : 4-{[Cyano(3-fluorophényl)méthylJ(méthyi)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 3-Fiuorobenzaldéhyde z0 Stade B : Anhydride succinique Microcrttalyse é7éntetttaire C' H N
'% Calculé 63, 38 6. 6~ S, 28 "o Trotwé 63, 39 6, 87 ~, 08 EXEMPLE 55 : 4-{[Cyano{2-bromophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dih~~droartémisininyle .
Produits de départ : Stade A : 2- Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique ~licroanalys~ élémentaire C H N
'~~, Calculé ~b,86 .i,9b 4,74 "r~ Trouvé .ï 6, 92 .5, 96 4, 68 EXEMPLE 56 : 4-[(Cyano{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}méthyt)(méthyl) 1o amino]-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : [3-(Trifluorométhyl)phénoxyjbenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire C H N
1~ '% Calculé 62,49 x,84 4,16 "o Trouvé h2, 7~ 6, 08 3, 94 Les Exemples 57 à 6 7 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade B le 2-(''-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par I'acétonitrile approprié.
EXEMPLE 57 : 4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 20 dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de,~usion : 16.i-167°C
Micruay:alose élémefuaire C H N
2, '% Calculé X6,16 ~, 76 4,85 Trouvé 56, 29 ~, 8l 5,14 EXEMPLE 58 : 4-{[(4-Chlorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dih~~droartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile Poire de fusion : 16-l-l b~ °C
Microanalyse élémentaire C H N
'% Calculé 60, 8-1 6, 24 5, 25 "r~ Trouvé <0, 86 6, 24 ~, 43 EXEMPLE 59 : 4-{[{~-Fluorophényl){cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 1 u dihy droartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Fluorophényl}-2-aminoacétonitrile Point de usion : !59-l62°C
Microanahyse élémentaire C H N
ls °o Calculé X2,78 6,.11 ~,-l2 '% Trotwé 62, 86 6, -?9 5, 62 EXEMPLE 60 : 4-{[(Phényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydro-artémisininyle Produit de départ : 2-Phényl-2-aminoacétonitrile 20 Pc~itat de fusion : 1~3-LS-l°C
Microanalyse élémentaire C H N
'% C.'adculé 65, Oa 6, 87 5, 62 o Trouvé b5, 20 6, 88 5, 69 EXEMPLE 61 : 4-{[(2-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihy droartémisininyle Produit de départ : 2-(2-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile ~C)ü)t de fT.ISlOY7 : 136-IJ9°C' J Mlct"Oat7alVSe G'IG'YJielllaire C H N
Calculé X6,16 3, 76 4,85 "o Tr-auvé ~ 6, 31 ~, 78 S,11 EXEMPLE 62 : 4-{[(3-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 1o dih~~droartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de,fusion : 1~3-1.56°C
Micrvanalvse élénzerataire C H N
1 ~ '% Calculé .56,16 3, 76 4, 85 °'~ Trouvé ~6,1î x,65 4,71 EXEMPLE 63 : 4-{[(3-Chlorophényl)(cyano)méthyi]amino}-4-oxobutanoate de dih~ droartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile 2o Poïnt de~'usiorr : 1.5.l-l.i~°C
Microanalyse éléntentaire C' H N
'% C.'alculé 60, 8-l 6, 24 ~, 25 '% Trouvé 60, 9~ 6, 02 S, 24 EXEMPLE 64 : 4-{((2-Fluorophényl)(cyano)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(2-Fluorophényl}-2-aminoacétonitrile Pvirn de ~rtsion : 161-162°C
Microanalyse élémentaire C. H N
"" Calculé ~2, 78 6, ~hl ~, 42 '% Trouvé 62, 91 6. I 1 5, 31 EXEMPLE 65 : 4-{[Cyano(2-naph#yl)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydro-lo artémisininyle Produit de départ : 2-(?-Naphtyl)-2-aminoacétonitrile Pvinl de~'u.sivrr : 127-129°C
Microanalyse élémentaire C H N
1 ~ °" Calculé 67, 8 î 6, 61 x,11 "" Trouvé 67, 88 6, 71 4, 96 EXEMPLE 6G : 4-({Cyano[4-(diméthylamino)phényl)méthyl}amino)-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-[4-(Diméthylan~ino)phényl]-2-aminoacétonitrile 2o Poir~l de usiort : 160-l62°C
Microar~alvse élémeruaire C' H N
"o C."alculé 6.31 -.26 7, 76 '% Trouvé 6.~, ~ 0 '. 2 7 7, 49 EXEMPLE 67 : 4-{[(3-Fluorophényl)(cyano)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Fluoraphényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 1 ~l6-I -i8°C
Microanalyse élémentaire C H N
'% C.'alculé 62, 78 b, ~f4 ~; 42 '~ o Trouvé 62, 91 6,11 5, 31 EXEMPLE 68 : 4-{[Cyano(2-chlorophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de lo dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant dans Ie stade A le benzaldéhyde par le 2-Chlorobenzaldéhyde.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Les exemples suivants permettent de mettre en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de l'invention ainsi que léur action sur le cycle cellulaire.
EXEMPLE A : Cytotoxicité des composés Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 2 leucémies murines : L1210, P388 - I carcinome pulmonaire humain; non à petites cellules, A549 Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant i 0 % de sérum de veau foetal. 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 pg/ml de lo streptomycine et 10 mM d'Hépès.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques.
Elles sont ensuite incubées le temps nécessaire à un doublement cellelulaire.
Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Minoculture Tétrazolium Assay (Carmichael J:, De Graff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. ànd Mitchell J.R., Evaluàtion t> of a tetrazolium-based semi-automated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987).
Les résultats obtenus montrent une bonne cytotoxicité générale sur les lignées L1210 et f 388.
Par ailleurs des propriétés cytotoxiques vis-à-vis de tumeurs solides comme la lignée A549 ont pu être mises en évidence.
2« EXEMPLE B : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 pglml de RNAse et 50 p.g/ml de iodure de propidium. Le pourcentage en phase G2+M est calculé et les résultats sont exprimés suivant une classification déterminée en fonction du pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés de l'invention montrent une accumulation à plus de 60 % des cellules en phase G2-W après 21 heures pour des concentrations en produits allant de 0,5 à
50 ~M.
Par ailleurs, les composés de l'invention montrent une induction de l'apoptose aux doses cytotoxiques.
a EXEMPLE C
Comprimés dosés à 10 mg de (R) 2-{4-bromophényl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrüe Formule de préparation pour 1000 comprimés (R) 2-(4-bromophénvl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile..................x:................:........10 g Amidon de blé
...............................................................................
..........:.....................15 g Amidon de maïs...........................:...............................................
..................................15 g Lactose...........................,............................................
..................................................65 g Stéarate de Mg ....................................
......................................................... ........ . 2 g Silice ... ....
...............................................................................
..................................:. 1 g i-iydroxypropylcellulose .:..............:..:........................:.................:................
................... 2 g
Pvirrt de îTrsivrr .~ I ~ht-1-l3 °C
Microanalyse élémentaire lo C H N
°o Calculé 57,73 3,90 2,93 '% Trvtrvé J 7, J 2 ~, 88 2, 65 EXEMPLE 3 : {R) 2-(4-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le 2-(4-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par Ie 2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Poire de ~îrrsion : 122-123 °C
Micrvarralyse élémentaire C H N
'% Calcula f6,17 6, 7E 3, 3b '% Trouvé bb, I6 6, 74 3, 33 Les Exemples 4 à 16 sont obtenus suivant le même procédé à partir des nitriles appropriés.
EXEMPLE 4 : (S) 2-Phényl-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-pltényl-2-hydroxyacétonitrile.
P()rrrl de t(SlyIT : 133-137°C
WO 99!65914 PCTIFR99/01359 EXEMPLE 5 : (R) 2-Phényl-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Puit~t de;~uriurr : 98-!00°C
EXEMPLE 6 : (S) 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrite s Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Hrsile EXEMPLE 7 : (R} 2-(3,4-Diméthoxyphënyl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Huile 1o EXEMPLE 8 : (R) 2-(2-Fluorophényl)-2-dihydroariémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-{2-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Puir~t deaîusivf~ : !20-124°C
EXEMPLE 9 : (R) 2-(3-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyioxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(3-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
1 ~ Point de, fie Sion : 13l -13-I °C
EXEMPLE 10 : (R) 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de usivn : 128-I?9°C
EXEMPLE 11 : (R) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile 2c} Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fi~.sivn : I-l~-1-l6°C
EXEMPLE 12 : (R) 2-(4-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(4-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Peint de fusion : ht 2-I -J~ °C
EXEMPLE 13 : (R) 2-{2-Chlorophényl)-2-dihydroariémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fusion : 13î-I-l0°C
EXEMPLE 14 : (R} 2-(3-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dih~~droartémisinine et 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de rrsion : 132-13.5°C
lo EXEMPLE 15 : 2-(4-Nitrophényl)-2-dihydroartémisininyioxy-propanenitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(4-nitrophényl)-2-hydroxy-propanenitrile.
EXEMPLE 1G : 1,4-Succincte de [(2-hromophényl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle RIO-~-(CH2)2-~-O-ÇH
O O CN
Br ~S~ade A : Acide -l-dihvdroartémisininyloxy-~-oxobutanoi'que Le produit du titre est obtenu classiquement par condensation de l'acide succinique ou de son anhydride sur Ia dihydroartémisinine.
~S'tade B : l,.l-,S'uccinare de ~(2-bromophényl)(cyano)méthylJ et de dihydroartémisininyle A une solution du composé obtenu au stade A (2,0 g ; S,2 mmoles) dans 20 ml de CHZCIz sont 2t> ajoutés le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile (1,7 g ; 8,0 mmoles), le DCC (1,7 g ;
8,2 mmoles) et la Dri2~P {0,1 g ; 0,8 mmoles) à 0-S°C. La réaction est agitée 4 heures puis le solide blanc formé est filtré. La phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyleléther de pétrole}. Le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire C H N
"o Calculé X6,06 .5,.58 2,42 o,~ Trouvé 3 6, 28 .i, 60 2, 3l EXEMPLE I7 : 1,4-Succincte de [{2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
lt~ et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant, dans le stade B, le 2-(2-bromophényl)-2-hydraxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Microanalyse élémentaire C H N
°« Calculé 60; 73 6, 04 2, 62 "« Trouvé fi0, 91 6,1 S 2, 69 Les Exemples 18 à 27 sont obtenus selon le même procédé en remplaçant dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hvdroxyacétonitrile par le réactif approprié.
EXEMPLE IS : 1,4-Succincte de [(phényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyie 2o Produit de départ : 2-Phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Point de,f't~sion : I-l2-I-i-I°C
EXEMPLE a19 : 1,4-Succincte de [(4-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-É-1-Chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile EXEMPLE 20 : 1,4-Succincte de {1-cyano-I-phényléthyle} et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-Phényl-2-hydroxypropanenitrile.
EXEMPLE 21 : 1,4-Succincte de [(3,4-diméthoxyphényl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de d~art : 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 22 : 1,4-Succincte de [(1,3-benzodioxol-5-yl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle .
Produit de départ : 2-( 1.3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 23 : 1,4-Succincte de [(2,4-diméthoxyphényl){cyano)méthyleJ
et de dih~droartémisininyie Produit de départ : 2-(2.4-Diméthoxyphényl)-2-hydraxyacétonitrile.
EXEMPLE 24 : 1,4-Succincte de [(4-nitrophényl)(cyano)mëthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Nitirophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
1 ~ EXEMPLE 25 : 1,4-Succincte de [(4-méthoxyphënyl)(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Méthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 26 : 1,4-Succincte de [(4-cyanophényl}(cyano)méthyleJ
et de dihydroartémisininyle 2u Produit de départ : 2-(4-Cvanophényl)-2-hvdroxyacétonitrile.
WO 99/65914 PCT/F'R9910I359 EXEMPLE 27 : 1,4-Succincte de {[(4-benzyloxy-3-méthoxy)phényl][cyano]méthyle}
et de dihydroartémisininyle Produit de déRart : 2-[(4-Benzyloxy-3-méthoxy)phényl]-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 28 : 1,4-Succincte de [(4-bromophényl)(cyano)méthyl] et de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 29 : 1,9-Azélaate de [(2-bromophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle R,nNwO-ë-(C~)~-.--ë-O-ÇH
O O CN
Br lo On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide azélaïque.
Micrvanalyse élén~er~taire C H N
",~ C.'alcnlé X9,27 f.68 2,16 1 s . "o Ti-otn~é .5~, ~ 0 6, -~~l 2, 25 EXEMPLE 30 : 1,8-Subérate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide subérique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacéfonitrile par le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
2o EXEMPLE 31 : 1,6-Hexanedioate de [(2-chlorophényl){cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succiniqûe par l'acide hexanédioïque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-{2-chlorophényl)-2-h~~droxyacétonitrile.
EXEMPLE 32 :1,2-Phtalate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comrrie dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique et dans le stade B ie 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2.-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Mici~oat~alyse élén~efilaire C' X N
'% Calculé 68,12 .i, 90 2, S6 % Trouvé 68, 36 6, 06 2, 68 EXEMPLE 33 : 1,2-Phtalate de cyano(2-bromophényl)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique.
Point de, firsiorr : I53-I ~~ °C
EXEMPLE 34 : t,4-(E)-2-Butènedioate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyl]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide (E}-2-butènedioïque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-{2-chlorophényl)-~-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 35 : 1,4-(2.3-Dichloro)succinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 2,3-dichlorosuccinique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile 2~ par le 2-(2-chiorophém~I)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 36 : 1,4-2.2-Diméthylsuccinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle]
et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 35 en remplaçant l'acide 2,3-dichlorosuccinique par l'acide 2,2-diméthylsuccinique.
EXEMPLE 37 : 1,8-(.l-Bromo-1,8-naphtalène-dicarboxylate) de (phényl)(cyano)méthyle et de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 4-bromo-1,8-naphtalènedicarboxylique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
1o EXEMPLE 38 : 4-{[Cvano(phényl)méthyljamino)-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 39 : 4-{(Cyano(2-chlorophényl)méthyljamino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 17 en remplaçant le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroXyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 40 : 4-({[Cvanoj[(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényljméthyl}amino)-4-oxobutanoate de dihydiroartémisininyle 2o On prôcède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant le 2-[(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényl]-2--hydroxyacétonitrile par le 2-{ (3-méthoxy-4-benzyloxy)phénylJ-2-aminoacétonitrile.
WO 99/65914 PCT/F'R99101359 EXEMPLE 41 : 4-{[I-Cyano-1-phényléthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 20 en remplaçant le 2-phényl-2-hydroxy-propanenitrile par le 2-phényl-2-aminopropanenitrile.
EXEMPLE 42 : 4-{[C~~ano(phényl)méthyl][méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Stade A : 2-(Méthylamino)-2 phénylacétonitrile Dans une solution de NaHS03 ( 12 mmol dans 4 ml d'eau), Ie benzaldéhyde ( 11 mmol) est ajouté sous agitation. Lorsqu'un précipité blanc s'est formé, 28 ml d'une solution aqueuse à
1to 25 % de méthylamine sont ajoutés goutte à goutte puis 12 mmol de cyanure de potassium sont ajoutés à 0°C. La réaction est agitée à températurè ambiante jusqu'à la fin de la réaction. Après un traitement classique. le produit du titre est obtenu pur.
Stade B : Acide .l-~(éyano(phényJ)méthylJ(méthyl)aminoJ-~-oxobutanoique Un mélange du composé obtenu au stade A (9 mmol), d'anhydride succinique (7,5 mmol) et de I5 pyridine ( I ml) dans du chlorure de méthylène (30 ml) est agité toute la nuit. Après un traitement classique, le produit du titre est obtenu pur.
Stade C : .~-~jCyaraa(phényl)méthylJ~méthylJamino~-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Un mélange de dihydroartémisinine (4,6 ml), du composé obtenu au stade B (5,5 ml), de DCC (6,9 20 mmol) et de DMAP (0.2 mmol) est agité à température ambiante. A la fin de la réaction, on procède à un traitement classique et le produit du titre est purifié par chromatographie sur colonne de silice.
Pc» rn de~'usion : I-i~-I,t8°C
Micr-oana~se élémentaire C H N
2s % Calctrlé b.5,61 7.08 5,50 ~' o Tro2roé 6~. ~ ' %. 09 .5.56 EXEMPLE 43 : 4-{[Cyano(4-chlorophényl)méthyl)-[méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldéhyde par ie 4-chlorobenzaldéhyde.
Point de fusion : I-12-I-1~°C
Microanalyse élémentaire y H N
"o Calculé 61,-/8 6,-l~ 5,12 '% Trouvé bl,.i~ 6,49 4,90 o EXEMPLE 44 : 4-{[Cyano(4-fluorophényl)méthyl]-[mëthy!)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartérnisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldéhyde par le 4-l'ïuorobenzaldéh~de.
Point de, fusion : 143-l -f~ °C
15 Microanalyse élémentaire C' H N
"'~ Calculé 63, 38 6, 63 .i, 28 "" Trouvé 63. I ' 6, 43 4, 95 Les exemples 45 à 48 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple I en remplaçant le 2c~ 2-(4-bromophényl}-2-hvdroxy acétonitrüe par le nitrile approprié.
EXEMPLE 45 : (S} 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalyse élémentaire C H N
2~ "o Calculé ~~, î~ x,90 2,93 "'~ Trouvé ~ 7, 8-I .S, 83 2, 82 WO 991b5914 PCT/FR99/01359 EXEMPLE 46 : (S) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalvse élémentaire C H N
s '% Calculé 57, 7.5 3, 90 2, 93 '% Trouvé 3 7, 9.~ 3, 92 2, 92 EXEMPLE 47 : (S) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémi-sininyloxy-acétonitrile Produits de dévart : dihvdroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyi)phénoxy]phényl}-2-l o hydroxy-acétonitrile Microana7 sy -e élémentaire C H N
o C.'alculé 6-l, 39 3. 76 2, 50 o Trouvé 64, 5-l ~, 81 2, 38 15 EXEMPLE 48 : (R) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémisini-nyloxy-acétonitrile Produits de d~art : dihvdroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-hvdroxy-acétonitrüe Microanalyse élémentaire '% Calcielé 64,39 ~, 76 2,50 "r~ Trorvé b4, 82 ~, 97 2, 44 Les Exemples 49 à 56 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 42 en remplaçant dans le stade :~. le benzaldéhyde par Ie réactif approprié, - dans le stade B. l'anhydride succinique par le réactif approprié.
EXEMPLE 49 : 4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl](méthyI)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 4-Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Micrvartalyse élémemaire C H N
° a Calculé ~ 6, 86 ~, 96 4, 74 "a Trouvé X6,98 6,17 4,53 EXEMPLE 50 : 4-{[(Cyano[phényl]méthyl)(méthyl)amino]carbonyl)benzoate de 1 cs dihvdroartémisininyle Produits de départ : Stade A : Benzaldéhyde Stade B : Anhydride phtalique iLlicroarralyse élémeruaire C H N
1, "« C.'alculé h8, ~ b b, 47 5, 00 "n 7ï~ouvé 6b', 3 7 b, 68 .5, 23 EXEMPLE 51 : 4-{[Cyano(phényl)méthy!](méthyl)amino}-4-oxo-2-butènoate de dihydroartémisininyie Produits de départ : Stade A : Benzaldéhyde 2U Stade B : Acide 2-butènedioique Micr~oanal.~.se élémentaire C' H N
'% C.'alcztlé 6~, 8 7 6, 71 S, 49 ~' o Trouvé 6~, 96 6, 96 .ï, 43 EXEMPLE 52 : 4-{[Cyano{2,4-diméthylphényl)méthylJ(méthyl)amino}-4-oxobu-tanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 2,4-diméthylbenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire c H N
'% Calculé Gb, 6.5 7, 46 5,18 '% Trouvé 66, 93 7, 71 4, 96 EXEMPLE 53 : 4-{[Cyano(2-fluorophényl)méthylJ{méthyl)amino}-4-oxobutanoate de lo dihydroartémisininyle Produits de dé art : Stade A : 2-Fluorobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microattalyse élénaentaire C H N
"o Calculé 63, 38 6, 65 .5, 28 '% Trouvé b3, ~-l 6, 86 S,19 EXEMPLE S4 : 4-{[Cyano(3-fluorophényl)méthylJ(méthyi)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : 3-Fiuorobenzaldéhyde z0 Stade B : Anhydride succinique Microcrttalyse é7éntetttaire C' H N
'% Calculé 63, 38 6. 6~ S, 28 "o Trotwé 63, 39 6, 87 ~, 08 EXEMPLE 55 : 4-{[Cyano{2-bromophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dih~~droartémisininyle .
Produits de départ : Stade A : 2- Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique ~licroanalys~ élémentaire C H N
'~~, Calculé ~b,86 .i,9b 4,74 "r~ Trouvé .ï 6, 92 .5, 96 4, 68 EXEMPLE 56 : 4-[(Cyano{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}méthyt)(méthyl) 1o amino]-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produits de départ : Stade A : [3-(Trifluorométhyl)phénoxyjbenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire C H N
1~ '% Calculé 62,49 x,84 4,16 "o Trouvé h2, 7~ 6, 08 3, 94 Les Exemples 57 à 6 7 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade B le 2-(''-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par I'acétonitrile approprié.
EXEMPLE 57 : 4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 20 dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de,~usion : 16.i-167°C
Micruay:alose élémefuaire C H N
2, '% Calculé X6,16 ~, 76 4,85 Trouvé 56, 29 ~, 8l 5,14 EXEMPLE 58 : 4-{[(4-Chlorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dih~~droartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile Poire de fusion : 16-l-l b~ °C
Microanalyse élémentaire C H N
'% Calculé 60, 8-1 6, 24 5, 25 "r~ Trouvé <0, 86 6, 24 ~, 43 EXEMPLE 59 : 4-{[{~-Fluorophényl){cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 1 u dihy droartémisininyle Produit de départ : 2-(4-Fluorophényl}-2-aminoacétonitrile Point de usion : !59-l62°C
Microanahyse élémentaire C H N
ls °o Calculé X2,78 6,.11 ~,-l2 '% Trotwé 62, 86 6, -?9 5, 62 EXEMPLE 60 : 4-{[(Phényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydro-artémisininyle Produit de départ : 2-Phényl-2-aminoacétonitrile 20 Pc~itat de fusion : 1~3-LS-l°C
Microanalyse élémentaire C H N
'% C.'adculé 65, Oa 6, 87 5, 62 o Trouvé b5, 20 6, 88 5, 69 EXEMPLE 61 : 4-{[(2-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihy droartémisininyle Produit de départ : 2-(2-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile ~C)ü)t de fT.ISlOY7 : 136-IJ9°C' J Mlct"Oat7alVSe G'IG'YJielllaire C H N
Calculé X6,16 3, 76 4,85 "o Tr-auvé ~ 6, 31 ~, 78 S,11 EXEMPLE 62 : 4-{[(3-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de 1o dih~~droartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de,fusion : 1~3-1.56°C
Micrvanalvse élénzerataire C H N
1 ~ '% Calculé .56,16 3, 76 4, 85 °'~ Trouvé ~6,1î x,65 4,71 EXEMPLE 63 : 4-{[(3-Chlorophényl)(cyano)méthyi]amino}-4-oxobutanoate de dih~ droartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile 2o Poïnt de~'usiorr : 1.5.l-l.i~°C
Microanalyse éléntentaire C' H N
'% C.'alculé 60, 8-l 6, 24 ~, 25 '% Trouvé 60, 9~ 6, 02 S, 24 EXEMPLE 64 : 4-{((2-Fluorophényl)(cyano)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(2-Fluorophényl}-2-aminoacétonitrile Pvirn de ~rtsion : 161-162°C
Microanalyse élémentaire C. H N
"" Calculé ~2, 78 6, ~hl ~, 42 '% Trouvé 62, 91 6. I 1 5, 31 EXEMPLE 65 : 4-{[Cyano(2-naph#yl)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydro-lo artémisininyle Produit de départ : 2-(?-Naphtyl)-2-aminoacétonitrile Pvinl de~'u.sivrr : 127-129°C
Microanalyse élémentaire C H N
1 ~ °" Calculé 67, 8 î 6, 61 x,11 "" Trouvé 67, 88 6, 71 4, 96 EXEMPLE 6G : 4-({Cyano[4-(diméthylamino)phényl)méthyl}amino)-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-[4-(Diméthylan~ino)phényl]-2-aminoacétonitrile 2o Poir~l de usiort : 160-l62°C
Microar~alvse élémeruaire C' H N
"o C."alculé 6.31 -.26 7, 76 '% Trouvé 6.~, ~ 0 '. 2 7 7, 49 EXEMPLE 67 : 4-{[(3-Fluorophényl)(cyano)méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle Produit de départ : 2-(3-Fluoraphényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 1 ~l6-I -i8°C
Microanalyse élémentaire C H N
'% C.'alculé 62, 78 b, ~f4 ~; 42 '~ o Trouvé 62, 91 6,11 5, 31 EXEMPLE 68 : 4-{[Cyano(2-chlorophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de lo dihydroartémisininyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant dans Ie stade A le benzaldéhyde par le 2-Chlorobenzaldéhyde.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Les exemples suivants permettent de mettre en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de l'invention ainsi que léur action sur le cycle cellulaire.
EXEMPLE A : Cytotoxicité des composés Trois lignées cellulaires ont été utilisées - 2 leucémies murines : L1210, P388 - I carcinome pulmonaire humain; non à petites cellules, A549 Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant i 0 % de sérum de veau foetal. 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 pg/ml de lo streptomycine et 10 mM d'Hépès.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques.
Elles sont ensuite incubées le temps nécessaire à un doublement cellelulaire.
Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Minoculture Tétrazolium Assay (Carmichael J:, De Graff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. ànd Mitchell J.R., Evaluàtion t> of a tetrazolium-based semi-automated colorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987).
Les résultats obtenus montrent une bonne cytotoxicité générale sur les lignées L1210 et f 388.
Par ailleurs des propriétés cytotoxiques vis-à-vis de tumeurs solides comme la lignée A549 ont pu être mises en évidence.
2« EXEMPLE B : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant 100 pglml de RNAse et 50 p.g/ml de iodure de propidium. Le pourcentage en phase G2+M est calculé et les résultats sont exprimés suivant une classification déterminée en fonction du pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés de l'invention montrent une accumulation à plus de 60 % des cellules en phase G2-W après 21 heures pour des concentrations en produits allant de 0,5 à
50 ~M.
Par ailleurs, les composés de l'invention montrent une induction de l'apoptose aux doses cytotoxiques.
a EXEMPLE C
Comprimés dosés à 10 mg de (R) 2-{4-bromophényl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrüe Formule de préparation pour 1000 comprimés (R) 2-(4-bromophénvl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile..................x:................:........10 g Amidon de blé
...............................................................................
..........:.....................15 g Amidon de maïs...........................:...............................................
..................................15 g Lactose...........................,............................................
..................................................65 g Stéarate de Mg ....................................
......................................................... ........ . 2 g Silice ... ....
...............................................................................
..................................:. 1 g i-iydroxypropylcellulose .:..............:..:........................:.................:................
................... 2 g
Claims (17)
1. Composés de formule (I) R-O-A (I) dans laquelle - R représente un radical de formule (II) - A représente - un groupement de formule (III) dans laquelle R1 représente un groupement aryle, aryle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C6 linéaire -ou ramifié substitué ou non, -ou un groupement de formule (IV) dans laquelle Y représente un groupement alkylène en C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, alkénylène en C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynylène en C2-C14 linéaire ou ramifié substitué ou non, phénylène, phénylène substitué, naphtylène ou naphtylène substitué, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NR12 dans lequel R12 prend les mêmes valeurs que R2, et R3 représente un groupement de formule (III) telle que définie précédemment, étant entendu que - le terme "aryle" désigne un groupement phényle, naphtyle, phénanthryle, fluorényle ou anthryle, - le terme "hétéroaryle", désigne un groupement mono ou bicyclique aromatique contenant de à 10 atomes et contenant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre;
- le terme "substitué" affectant les expressions "aryle", "hétéroaryle", "phénylène" et "naphtylène" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle en C1-C6, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, aryloxy, nitro, amino, alkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, dialkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino et cyano, ou deux atomes de carbone adjacents sont substitués par un groupement alkylènedioxy, le groupement aryloxy étant non substitué
ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, et polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié;
- le terme "substitué" affectant les expressions "alkyle", "alkylène", "alkénylène" et "alkynylène" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle et amino;
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
- le terme "substitué" affectant les expressions "aryle", "hétéroaryle", "phénylène" et "naphtylène" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle en C1-C6, polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, aryloxy, nitro, amino, alkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, dialkylamino en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino et cyano, ou deux atomes de carbone adjacents sont substitués par un groupement alkylènedioxy, le groupement aryloxy étant non substitué
ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, et polyhalogénoalkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié;
- le terme "substitué" affectant les expressions "alkyle", "alkylène", "alkénylène" et "alkynylène" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle et amino;
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que A
représente un groupement de formule (III), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement de formule (III), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que A
représente un groupement de formule (IV), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement de formule (IV), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z
représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z
représente un groupement NR'2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement NR'2, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y
représente une chaîne alkylène en C2-C14 ou alkénylène en C2-C14, non substituée ou substituée par au moins un atome ou groupement tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente une chaîne alkylène en C2-C14 ou alkénylène en C2-C14, non substituée ou substituée par au moins un atome ou groupement tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y
représente un groupement phénylène ou naphtylène, non substitué ou substitué par au moins un atome ou groupement tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement phénylène ou naphtylène, non substitué ou substitué par au moins un atome ou groupement tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupement aryle non substitué ou substitué, par au moins un atome ou groupement tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Le 2-(4-bromophényl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Le 2-phényl-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Le 1,4-succinate de[(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Le 4-{[(4-bromophényl)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle, ses énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (V) R ~ OH (V) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, sur lequel on condense :
- dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) :
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (I/a) :
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, ou - un composé de formule (VII) :
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondant, pour conduire à un composé de formule (VIII) :
dans laquelle R et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on fait réagir dans des conditions de catalyse acide, en présence d'un agent de couplage, ou après transformation en chlorure d'acide correspondant, ~ soit un composé de formule (VI) définie précédement, pour obtenir un composé
de formule dans laquelle R, R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, ~ soit un composé de formule (IX) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (I/c) dans laquelle R, R1, R2, R'2 et Y sont tels que définis précédemment, ~ ou un composé de formule (X) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule (I/d):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de de formules (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
- dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) :
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (I/a) :
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, ou - un composé de formule (VII) :
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondant, pour conduire à un composé de formule (VIII) :
dans laquelle R et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on fait réagir dans des conditions de catalyse acide, en présence d'un agent de couplage, ou après transformation en chlorure d'acide correspondant, ~ soit un composé de formule (VI) définie précédement, pour obtenir un composé
de formule dans laquelle R, R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, ~ soit un composé de formule (IX) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (I/c) dans laquelle R, R1, R2, R'2 et Y sont tels que définis précédemment, ~ ou un composé de formule (X) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule (I/d):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de de formules (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, pour lesquels A représente un groupement de formule (IV) définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (VII):
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondant, sur lequel on condense:
- en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX):
dans laquelle R1, R2 et R~2 sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (XII):
dans laquelle R1, R2, R~2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V):
R~OH (V) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I/c):
dans laquelle R, Y, R1, R2 et R~2 sont tels que définis précédemment, - un composé de formule (VI):
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule (XIII) dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/b):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, - ou un composé de formule (X):
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule (XIV):
dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/d):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/b), (I/c) et (I/d) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1, ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondant, sur lequel on condense:
- en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX):
dans laquelle R1, R2 et R~2 sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (XII):
dans laquelle R1, R2, R~2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V):
R~OH (V) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I/c):
dans laquelle R, Y, R1, R2 et R~2 sont tels que définis précédemment, - un composé de formule (VI):
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour conduire à un composé de formule (XIII) dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/b):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, - ou un composé de formule (X):
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule (XIV):
dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense un composé de formule (V) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I/d):
dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/b), (I/c) et (I/d) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec au moins un excipient ou véhicule inerte, non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec au moins un excipient ou véhicule inerte, non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'elle est destinée au traitement de cancers.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement de cancers.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN98114788.7 | 1998-06-17 | ||
| CN98114788A CN1084333C (zh) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | 新的青蒿素化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
| PCT/FR1999/001359 WO1999065914A1 (fr) | 1998-06-17 | 1999-06-09 | Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2342990A1 true CA2342990A1 (fr) | 1999-12-23 |
Family
ID=5224325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002342990A Abandoned CA2342990A1 (fr) | 1998-06-17 | 1999-06-09 | Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6307068B1 (fr) |
| EP (1) | EP1086107A1 (fr) |
| JP (1) | JP2002518398A (fr) |
| CN (2) | CN1084333C (fr) |
| AU (1) | AU748798B2 (fr) |
| BR (1) | BR9911274A (fr) |
| CA (1) | CA2342990A1 (fr) |
| HK (1) | HK1036985A1 (fr) |
| HU (1) | HUP0102599A3 (fr) |
| NO (1) | NO20006257L (fr) |
| NZ (1) | NZ508388A (fr) |
| PL (1) | PL344984A1 (fr) |
| WO (1) | WO1999065914A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA200007070B (fr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048167A1 (fr) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Ufc Limited | Derives de trioxane |
| JP2005516909A (ja) * | 2001-12-06 | 2005-06-09 | ユーエフシー リミテッド | トリオキサン誘導体 |
| GB0129215D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Ufc Ltd | Trioxane derivatives |
| BR0311627A (pt) * | 2002-06-06 | 2005-08-30 | Univ Washington | Conjugados covalentes entre endoperóxidos artemisinino-relacionados e proteìnas portadoras de ferro e métodos de utilização |
| ATE536887T1 (de) * | 2002-06-06 | 2011-12-15 | Univ Washington | Kovalente konjugate zwischen mit artemisinin verwandten endoperoxiden und eisentragenden proteinen und anwendungsverfahren |
| US6677463B1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-01-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Single pot conversion of artemisinin to artesunic acid |
| CN1327842C (zh) * | 2003-02-12 | 2007-07-25 | 沈恒 | 一种新型的抗肿瘤药物复方制备方法 |
| EP1753419B1 (fr) | 2004-06-21 | 2014-01-15 | University of Mississippi | Dimeres dihydroartemisinin et dihydroartemisitene anticancereux et antiprotozoaires à fonctionnalités chimiques désirées |
| CN1814601A (zh) * | 2005-02-04 | 2006-08-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有免疫抑制作用的青蒿素衍生物及药物组合物 |
| FR2899586B1 (fr) | 2006-04-11 | 2008-06-20 | Sanofi Aventis Sa | Dimeres de derives d'artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ITMI20071915A1 (it) * | 2007-10-04 | 2009-04-05 | Lachifarma Srl Lab Chimico Far | Derivati dell'artemisinina per il trattamento del melanoma |
| GB0720967D0 (en) * | 2007-10-25 | 2007-12-05 | Protophama Ltd | Anti-material pharmaceutical composition |
| GB2469791B (en) * | 2009-04-23 | 2011-12-14 | Londonpharma Ltd | Transmucosal formulation of compounds providing dihydroartemesinin for use in the treatment of neoplastic disease |
| US8815942B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-08-26 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease |
| CN103570738B (zh) * | 2012-08-07 | 2016-04-13 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 新型青蒿素衍生物及其制法和应用 |
| EP3450549B1 (fr) | 2012-10-29 | 2020-09-30 | University Of Rochester | Dérivés d'artémisinine, leurs procédés de préparation et d'utilisation en tant qu'agents antipaludéens |
| CN117695222B (zh) * | 2024-02-06 | 2024-04-26 | 山东百奥生物医药有限公司 | 一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916204A (en) | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
| CN1049435A (zh) * | 1990-08-16 | 1991-02-20 | 中国对外贸易运输总公司 | 电传线路自动转换开关 |
| US5219880A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-15 | Dermatologic Research Corporation | Treatment of viral tumors and hemorrhoids with artemisinin and derivatives |
| CN1038416C (zh) * | 1992-12-04 | 1998-05-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型青蒿素衍生物及其制备方法 |
| CN1049435C (zh) * | 1994-11-09 | 2000-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法 |
| US5578637A (en) * | 1995-05-03 | 1996-11-26 | University Of Washington | Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide |
| US5677468A (en) * | 1995-06-29 | 1997-10-14 | Hauser, Inc. | Artemisinin dimer compounds having anticancer activity |
-
1998
- 1998-06-17 CN CN98114788A patent/CN1084333C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-09 CN CN99807416A patent/CN1111162C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-09 JP JP2000554739A patent/JP2002518398A/ja active Pending
- 1999-06-09 PL PL99344984A patent/PL344984A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 WO PCT/FR1999/001359 patent/WO1999065914A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-06-09 HU HU0102599A patent/HUP0102599A3/hu unknown
- 1999-06-09 BR BR9911274-4A patent/BR9911274A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU40474/99A patent/AU748798B2/en not_active Ceased
- 1999-06-09 US US09/719,767 patent/US6307068B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-09 CA CA002342990A patent/CA2342990A1/fr not_active Abandoned
- 1999-06-09 EP EP99923702A patent/EP1086107A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-06-09 NZ NZ508388A patent/NZ508388A/en unknown
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007070A patent/ZA200007070B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006257A patent/NO20006257L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-12 HK HK01107929A patent/HK1036985A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1036985A1 (en) | 2002-01-25 |
| CN1239097A (zh) | 1999-12-22 |
| EP1086107A1 (fr) | 2001-03-28 |
| CN1084333C (zh) | 2002-05-08 |
| AU748798B2 (en) | 2002-06-13 |
| BR9911274A (pt) | 2001-10-23 |
| JP2002518398A (ja) | 2002-06-25 |
| NZ508388A (en) | 2003-07-25 |
| PL344984A1 (en) | 2001-11-19 |
| CN1305482A (zh) | 2001-07-25 |
| AU4047499A (en) | 2000-01-05 |
| US6307068B1 (en) | 2001-10-23 |
| ZA200007070B (en) | 2001-10-18 |
| CN1111162C (zh) | 2003-06-11 |
| WO1999065914A1 (fr) | 1999-12-23 |
| HUP0102599A3 (en) | 2003-03-28 |
| HUP0102599A2 (hu) | 2001-11-28 |
| NO20006257D0 (no) | 2000-12-08 |
| NO20006257L (no) | 2001-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2342990A1 (fr) | Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US20060287520A1 (en) | Synthesis of salinosporamide A and analogues thereof | |
| EP0090344B1 (fr) | Dérivés de 1,3-dioxolène-2-one et procédé pour leur production | |
| EP0067086A1 (fr) | Nouveaux composés de la série des benzoxépines et analogues soufrés et azotés, leurs procédés et utilisations en tant que médicament | |
| EP1095940B1 (fr) | Dérivés de 9-(3,5-diméthoxyphényl)-5,8,8a,9-tétrahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1204442A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la nitrosouree | |
| CA2315909C (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2174892A1 (fr) | Composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1664055B9 (fr) | Derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2413515C (fr) | Derives de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1218366B8 (fr) | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 | |
| FR2758560A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2157156A1 (fr) | Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1268470A1 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| CA2279099C (fr) | Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US7700783B2 (en) | Synthesis of discodermolide and variants thereof | |
| KR100984213B1 (ko) | 신규 파르네실 전이효소 저해제 | |
| EP1556387B1 (fr) | Derives de benzo (e) (1,4) oxazino (3,2-g) isoindole substi tues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0082059A1 (fr) | Ethers d'oximes alpha-bêta insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| EP0647623A1 (fr) | Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoides et leur procédé de préparation | |
| JP4488161B2 (ja) | 光学活性α−シリルメチル−β−ヒドロキシスルホキシド化合物の製造法 | |
| FR2818970A1 (fr) | Procede de preparation enantioselective d'adduits de phenylethylimino-cycloalcanes alpha substitues et de 2-acetoxyacrylonitrile, intermediaires dans la synthese enantoselective de la chaine laterale des harringtonines | |
| CA2432807A1 (fr) | Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1999062889A1 (fr) | Nouveaux composes 8-amino-1,4-benzoxaziniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2013523863A (ja) | イソセリン誘導体の調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |