CN1038416C - 新型青蒿素衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一类青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物，它们可由二氢青蒿素类化合物出发，通过醚化、酯化、胺化、水解、曼尼许反应制备生成。带胺基的青蒿素类化合物与无机酸或有机酸能制成人体生理上可接受的盐，经初步药理筛选发现它们具有多种生物活性；抗寄生虫病、抗爱滋病及其相关病、抗癌、免疫调节等方面的活性，这些衍生物有的油溶性大，有的水溶性好，易于制剂，具有成药前景。

Description

新型青蒿素衍生物及其制备方法

本发明属有机化学中萜类化合物青蒿素衍生物及其制备方法。

青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia annua)是常用中药。李时珍“本草纲目”记载，青蒿苦、寒、无毒，主治疥疮痂痒、恶疮、疟疾寒热、虚劳寒热、骨蒸烦热、心痛热黄、赤白痢下等病。七十年代初，中国科学家从青蒿中提取分离到抗疟有效成份青蒿素，它的化学结构式为：天然青蒿素具有抗疟活性，但由于它有溶解度小，制剂困难和复燃率高的不足，致使它的广泛应用受到了限制，这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造工作，以解决上述问题。中国科学家发明了抗疟活性高于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯的新抗疟药。前者溶于油，后者的钠盐溶于水，但这一水溶液稳定性差。欧洲专利[EP0362730(1989年)]报道了二氢青蒿素的醚类及硫醚类衍生物(其中包括含碱性基团的青蒿醚类)的抗疟作用、提及它们兼有抗阿米巴和抗球虫作用。美国专利[US4816478(1989年)]提到二氢青蒿素的醚类，酯类衍生物有抗艾滋病及其相关病的作用，但无具体化学结构。中国专利[CN 89109562.4(1989年)]报道了一类含有碱性基团可制成盐的水溶性青蒿素衍生物。

近年的药学杂志报道，中国科技人员对青蒿及青蒿素类除抗疟外的其他生物活性作了广泛的探索，有的已在临床上试用成功，例如对急性上感高热的退烧作用，红斑狼疮的治疗、鸡球虫病的防治、牛羊焦虫病的防治、牛血吸虫病的防治、猪弓形虫病的治疗等，这些研究结果给人启迪。

为探索青蒿素类化合物的潜在药用价值，本发明旨在设计新的合成路线，合成并提供更多类型的青蒿素衍生物。

本发明青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物或其盐可用下列通式表示：(a)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为下列非碱性取代基：

R＝CH₃，C₅H₁₁；CH₂(CH₂)₇-CH＝CH-(CH₂)₇-CH₃；CH₂-C≡CH；

带有取代基的烷烃基(C₁-C₁₈)，其中取代基是Cl，Br，金刚烷基，苯甲酸基；带有取代基的苄基，其中取代基是甲氧基，亚甲二氧基，氰基，

(b)当式中X＝-O-O-，O-，Y＝H，OH，

R为下列非碱性取代基：

R＝烷烃基(C₁-C₄)；带有取代基的苯基，其中取代基为乙酰氧基，氟，亚甲二氧基，腈基，羟基； 萘甲基；金刚烷基；金刚烷氧基，

(c)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为(CH₂)₂NR₁R₂碱性取代基，NR₁R₂＝NMe₂，NEt₂，NHCH₂CH₂OH，NHCH₂CH₂CN，

R′＝H，

二苯甲基，呋喃甲酰基，

(d)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为

碱性取代基，

NR₃R₄＝NMe₂，NHC₃H₇(i)，

(e)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为

碱性取代基，

n＝1-2

NR₅R₆＝NEt₂，

(f)当式中X＝-O-O-，Y＝H，

R为

碱性取代基，

n＝1-2

NR₇R₈＝NEt₂，

式中化合物包括它们的结构异构体和立体异构体，含碱性基团的青蒿素类化合物与酸制成人体生理上可接受的盐。酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或有机酸，如苯甲酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乳酸、戊二酸、戊烯二酸、水杨酸、扁桃酸，草酸，优选用草酸和马来酸。

以下图表中

QXY  代表

Q    代表

Q′  代表DQ    代表

β型异构体用直线(-)表示

α型异构体用虚线(…)表示

β+_α混合物用波形线(～)表示

(M)代表 马来酸

(O)代表 草酸

(F)代表 富马酸

本发明青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物可由二氢青蒿素类化合物(QXY～OH)为原料，通过下列方法制得：

(1)法 醚化制得青蒿素醚类化合物

当 X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-

R为非碱性取代基时

将二氢青蒿素类化合物，醇(取代或未取代的饱和脂肪醇，不饱和脂肪醇和芳香醇)与酸性催化剂(三氟化硼乙醚络合物、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁、二氯化锌、二溴化锌、二异丙氧基二氯化钛、对甲苯磺酸、三氟乙酸、盐酸、磷酸、硫酸)三者以1∶1～15∶0.1～2摩尔比溶入有机溶剂(如苯、甲苯、乙醚、卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选用卤代烷)，每0.1摩尔二氢青蒿素类化合物用溶剂量0～2000ml，当饱和脂肪醇是甲醇、乙醇时，有时不需另加溶剂。在0℃至溶剂沸点温度间进行反应，用薄层层析跟踪，待反应完全，水洗、干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。

(2)法  酯化制得青蒿素酯类化合物

当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，

R为非碱性取代基时

A法：将二氢青蒿素类化合物与酸酐或酰氯(由饱和脂肪酸、芳香酸或带有各种取代基的脂肪酸和芳香酸生成)，溶于含有三乙胺或吡啶的有机溶剂中(卤代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)，在0℃至溶剂回流温度间进行反应，前三者的摩尔比例是1∶1～5∶2～20，每0.1摩尔二氢青蒿素类化合物需溶剂量为100～1000ml，用薄层层析跟踪，反应完全后，倒入冰水，有机溶剂(卤代烷同上)提取，水洗、干燥、浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。

B法：将二氢青蒿素类化合物与酸(如A法所述生成酸酐或酰氯的酸)，二环已基碳二亚胺，二甲胺基吡啶按1∶1～3∶1.5～5∶0.01～0.15的摩尔比例在溶剂中(卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，每0.1摩尔二氢青蒿素类化合物需溶剂100～1000ml)于室温至溶剂回流温度间反应，用薄层层析跟踪，反应完全后，过滤，滤液用水洗，干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。

(3)法 经醚化胺化制得胺基青蒿醚类化合物及其盐

当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，R＝(CH₂)₂NR₁R₂时

按(1)法制得的卤代青蒿醚与胺类化合物(二者摩尔比为1∶1～18)在溶剂中(如丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，醚类如二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃，优选用二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺)，每0.1摩尔二氢青蒿素类化合物需用溶剂量200～1000ml，于室温至80℃间反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺，仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应完全后，减压蒸去溶剂和多余的胺，残留物用有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚)提取、水洗、干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化，然后与酸制成相应的盐类，或者将胺基青蒿醚类化合物的粗制品直接成盐重结晶再纯化。

(4)法将2′，3′环氧青蒿丙醚胺化制得邻-羟基取代的胺基青蒿醚类化合物及其盐。

当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，Z＝O-

     R＝CH₂-CH(OH)CH₂-NR₃R₄时

将2′，3′环氧青蒿丙醚溶于醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇)与胺类化合物(二者摩尔比为1∶1～10，每0.1的摩尔的环氧化物需用溶剂100～500ml)在35℃至溶剂沸点温度间进行胺解反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应完全后，减压除去溶剂和多余胺类，残余物用层析法纯化得邻-羟基取代的胺基青蒿醚类化合物，然后与有机酸或无机酸制成相应的盐或将邻-羟基取代的胺基青蒿素醚类化合物的粗制品直接成盐，再纯化。

(5)经醚化水介，曼尼许反应制得青蒿醚的曼尼许碱化合物及其盐。

当X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

时    n＝1～2

按(1)法制成的带有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚溶入有机溶剂中(如四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、丙醇，优选甲醇、乙醇，每0.1摩尔反应物的溶剂用量为100～1000ml)，加入少量无机碱(如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水)于室温至50℃进行水解反应，薄层层析跟踪，反应结束后，用稀盐酸酸化，有机溶剂(如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷)提取，水洗、干燥，浓缩得带有酚基的青蒿醚的粗制品，用重结晶或层析法纯化。

再将上述带有酚基的青蒿醚进行下列曼尼许反应：

含有酚基的青蒿素类化合物，甲醛水溶液或多聚甲醛与胺类化合物以1∶2～20∶2～20的摩尔比例于有机溶剂中(醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，醚类如二氧六环、乙二醇二甲醚，四氢呋喃，优选用乙醇、二氧六环，每0.1摩尔含酚基的青蒿素类化合物需用溶剂量100～2000ml)，在室温至溶剂沸点温度之间进行反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应结束后，减压蒸去溶剂与多余试剂，残余物用有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯)提取，水洗，干燥，浓缩后的油状物用层析法纯化即得青蒿醚的曼尼许碱化合物，然后与有机酸或无机酸制成相应的盐或将曼尼许碱化合物的粗制品直接成盐，再重结晶纯化。

根据甲醛与胺类化合物的用量多少可分别得到双侧或单侧取代的曼尼许碱。

(6)经酯化水介，曼尼许反应制得青蒿酯的曼尼许碱化合物及其盐。

当X＝-O-O-，Y＝H，

时    n＝1～2

按(2)法制成的带有乙酰氧基的苯基青蒿酯溶入有机溶剂中(如四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚，醇类如甲醇、乙醇、丙醇，优选甲醇、乙醇，每0.1摩尔反应物的溶剂用量为100～1000ml)，加入少量无机碱(如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水)于室温至50℃进行水解反应，薄层层析跟踪，反应结束后，用稀盐酸酸化，有机溶剂(如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷)提取，水洗、干燥，浓缩得带有酚基的青蒿酯的粗制品，用重结晶或层析法纯化。

再将上述带有酚基的青蒿酯进行下列曼尼许反应：

含有酚基的青蒿素类化合物，甲醛水溶液或多聚甲醛与胺类化合物以1∶2～20∶2～20的摩尔比例于有机溶剂中(醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，醚类如二氧六环、乙二醇二甲醚，四氢呋喃，优选用乙醇、二氧六环，每0.1摩尔含酚基的青蒿素类化合物需用溶剂量100～2000ml)，在室温至溶剂沸点温度之间进行反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应结束后，减压蒸去溶剂与多余试剂，残余物用有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯)提取，水洗，干燥，浓缩后的油状物用层析法纯化即得青蒿酯的曼尼许碱化合物，然后与有机酸或无机酸制成相应的盐或将曼尼许碱化合物的粗制品直接成盐，再重结晶纯化。

根据甲醛与胺类化合物的用量多少可分别得到双侧或单侧取代的曼尼许碱。

按上述方法制得各种类型的青蒿素衍生物见表1-6。

本发明青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位衍生物(包括结构异构体、立体异构体及它们的盐类)，经元素分析(或质谱)、核磁共振谱确证其结构式，初步药理试验证明，这些衍生物具有多种生物活性，抗寄生虫病(抗疟、抗血吸虫、抗焦虫、抗华支睾吸虫、抗阿米巴)，抗艾滋病及其相关病(弓形虫病、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病)，抗病毒、抗癌，局部麻醉作用，免疫调节作用、退烧、治皮肤病及心血管方面的作用。这些衍生物有的油溶性大，有的水溶性好，易于制剂，另外制备方法简便，反应条件温和，具有成药前景。

下面以实施例说明之，但并不限止本发明的内容。

实施例1  制备11-羟基二氢青蒿素

将脱水二氢青蒿素(3.0g，11.3mmol)，N-甲基吗啉N-氧化物(2.0g，17.1mmol)溶于丙酮(200ml)和水(100ml)的混合溶液中，再加入催化剂量的四氧化锇，室温(20℃)反应约24小时后，薄层层析显示反应完成。加入保险粉(0.5g)的水溶液，搅拌10分钟后，用酸中和至中性，减压蒸馏除去丙酮，残留液冷却后用酸酸化，乙酸乙酯提取，提取液浓缩至小体积，滴入石油醚即有晶体析出，粗产品3.2g(产率94％)，用石油醚重结晶后得无色晶体，熔点131-33℃。

元素分析：实测值  C 60.03 H 8.16

          计算值  C 59.98 H 8.05

红外光谱(KBr cm^-1)，3340，3500

核磁共振谱(CDCl₃δ)，0.95(3H，d，J＝5.8Hz，10-CH₃)，1.10(3H，s，11-CH₃)，1.44(3H，s，4-CH₃)，3.86(1H，d，J＝12.5Hz)，加D₂0后消失，12-OH)，4.35(1H，s，加D₂O后消失，11-OH)。

  

从核磁共振谱中可看出产品为一对差向异构体，从二对5-H和12-H的积分面积推测α体和β体的比例约为7∶1，此化合物不再纯化，直接用于下步反应。

实施例2  制备11-羟基蒿甲醚(Q′…OCH₃)

按上法制得的11-羟基二氢青蒿素(0.5g，1.7mmol)与甲醇(10ml)，三氟化硼乙醚络合物(5滴，约2mmol)混和，50℃反应，5小时后薄层层析显示反应完成，用碳酸氢钠水溶液中和至中性，减压蒸去甲醇，残留液用乙酸乙酯提取三次，提取液合并，用水洗，无水硫酸钠干燥、浓缩、残留物用柱层析纯化(硅胶，洗脱液，乙酸乙酯/石油醚为1∶4)，第一流份蒸干后即为11-羟基蒿甲醚，0.29g(产率56％)。

其物理常数见表1，序号1。

实施例3  制备11-羟基β-溴代蒿乙醚(Q′…OCH₂CH₂Br)11-羟基二氢青蒿素(300mg，1mmol)，溴乙醇(250mg，2mmol)溶于二氯乙烷(15ml)，加入三氟乙酸(57mg，0.5mmol)于0℃反应，薄层层析追踪，水洗反应液。干燥、浓缩、残余物用石油醛重结晶，得244mg(产率60％)。

其物理常数见表1，序号2。

实施例4  制备腈基脱氧蒿甲醚(DQ-OCH₂CN)

脱氧二氢青高素(1.4g，5.2mmol)，腈基甲醇(1.4g，含量50％，12.4mmol)，溶入二氯甲烷(30ml)，加入催化剂三氟化硼乙醚络合物(8滴，约3.3mmol)室温(20℃)反应，薄层层析追踪，待反应完全，反应液用水洗、干燥、浓缩、残余物用柱层析纯化(硅胶、洗脱液为乙酸乙酯/石油醚(1∶9)，得到A、B二个流份，减压蒸去溶剂，A为油状物、B为无色结晶，501mg(产率31％)。

其物理常数见表1、序号7。

实施例5  制备腈基蒿甲醚(Q-OCH₂CN)将二氢青蒿素(284mg，1mmol)溶入氯仿(8ml)，加入腈基甲醇(300mg，含量50％，2.6mmol)，和浓盐酸(2滴，约1.2mmol)，室温(25℃)反应，薄层层析追踪，待反应完全，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，浓缩后的残留物用石油醚重结晶，得194mg，针状结晶(产率60％)。

其物理常数见表1，序号8。

实施例6  制备胆固醇青蒿醚

二氢青蒿素(284mg，1mmol)，胆固醇(425mg 1.1mmol)溶于氯仿(20ml)加入新鲜制备的三氯化铁/硅胶(4.5g，5％，1.4mmol)于25℃搅拌反应，薄层层析追踪，反应基本完成后，过滤除去硅胶、水洗、干燥、浓缩，残余物用柱层析纯化(硅胶、洗脱液为石油醚)取第二流份、蒸去溶剂即得结晶，144mg(产率22％)。

其物理常数见表1，序号19。

实施例7  制备蒿丙炔醚(Q…OCH₂C≡CH)二氢青蒿素(284mg，1mmol)，丙炔醇(300mg，5.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入对甲苯磺酸(19mg，0.1mmol)加热回流，薄层层析追踪、水洗、干燥、残余物用制备性板层析纯化(硅胶GF₂₅₄，展开剂石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，划取主产品，用石油醚重结晶得长针状结晶129mg(产率40％)。

其物理常数见表1，序号25实施例8  制备4-羟基蒿苄醚

二氢青蒿素(5.0g，17.6mmol)，4乙酰氧基苄醇(3.9g，25.mmol)溶于二氯甲烷，加入二异丙氧基 二氯化钛(4.04g，34mmol)，室温搅拌，薄层层析追踪，水洗、干燥、残余物为油状物，由一对α、β异体组成的4-乙酰氧基蒿苯甲醚的混合物。将该产物溶于KOH的乙醇溶液(150ml，浓度0.25％)室温搅拌，薄层层析追踪，用酸中和，减压蒸去溶剂，残余物用柱层析分离(硅胶，洗脱液石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，第一流份为β型产物，3.2g(产率47％)，第二流份为α型产物0.2g(产率3％)。

其物理常数见表1，序号10  11。实施例9  制备2，3-环氧蒿丙醚

将青蒿烯丙醚(0.91g，2.8mmol)溶于氯仿(15ml)，加入间-氯过氧苯甲酸(0.7g，4mmol)后加热回流至反应完全，过滤、滤液用水洗、无水硫酸镁干燥、浓缩后的粗产物用柱层析纯化(硅胶、洗脱液乙酸乙酯/石油醚为1∶9)得产品0.74g(产率78％)。

其物理常数见表1、序号23。实施例10  制备特丁酸青蒿酯 二氢青蒿素(0.57g，2mol)溶于吡啶(10ml)中，滴入特丁酰氯(0.43g，4mmol)，室温(25℃)搅拌6小时后倒入冰水，用氯仿提取三次，合并提取液、水洗、无水硫酸镁干燥，浓缩后的残留物用石油醚重结晶，得无色结晶496mg(产率70％)。

其物理常数见表2，序号1。实施例11  制备

二氢青蒿素(330mg，1.16mmol)1-金刚烷氧基甲酰氟(230mg，1.16mmol)，三乙胺(0.4ml，2.47mmol)溶于氯仿(10ml)，加入二甲胺基吡啶(10mg，0.11mmol)，室温搅拌，薄层层析追踪，反应结束后倒入冰水，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥、浓缩、残余物柱层析，(硅胶，洗脱液石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)收集主产品，用乙酸乙酯重结晶得长方形晶体260mg(产率48％)。

其物理常数见表2，序号2。实施例12 制备

11-羟基二氢青蒿素(300mg，1mmol)，间氟苯甲酸酐(1.05g，4mmol)，三乙胺(2ml，14mmol)加入二氯甲烷(20ml)于35℃反应，用薄层层析追踪，反应结束后倒入冰水，后处理同实施例11，得170mg产品(产率40％)。

其物理常数见表2，序号10。

实施例13  制备亚甲二氧基苯甲酸青蒿酯二氢青蒿素(0.57g，2mmol)，亚甲二氧基苯甲酸(0.50g，3mmol)，二环己基碳二亚胺(0.62g，3mmol)，二甲胺基吡啶(40mg，0.3mmol)溶于二氯乙烷(20ml)中，室温(25℃)反应24小时后，过滤、滤液浓缩、残余物用制备性板层析(硅胶GF₂₅₄，展开剂石油醚/乙酸乙酯为2∶1)，划取第二条色带，氯仿洗脱、再重复一次制备性层析，分出的产品用石油醚重结晶，得方形结晶220mg(产率26％)。

其物理常数见表2，序号13。

实施例14 制备对羟基苯甲酸青蒿酯将对乙酰氧基苯甲酸青蒿酯(0.44g，1mmol，表2、序号3)溶入甲醇(20ml)，加入饱和碳酸氢钠的水溶液(4ml)，室温(20℃)搅拌1小时后，水解完全，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯提取，水洗、无水硫酸镁干燥、减压蒸去溶剂，得无色固体0.32g(产率79％)，用乙酸乙酯重结晶得纯品，红外光谱(KBr，Cm^-1)：3420，1735，1610。

其他物理数据见表2，序号19。

实施例15  制备β-甲基哌嗪蒿乙醚及其马来酸盐

β-溴代蒿乙醚(391mg，1mmol)加到含有1-甲基哌嗪(200mg，2mmol)的二氧六环(10ml)溶液中，加热至65℃反应，用薄层层析追踪，反应完毕后，减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，水洗、无水硫酸镁干燥、蒸去溶剂，残留物用柱层析纯化(硅胶、洗脱液甲醇)，纯化后的β-甲基哌嗪蒿乙醚与马来酸成盐，得到173mg(产率33％)。

其物理常数见表3，序号1。

实施例16 制备11-羟基-β-二甲胺基蒿乙醚及其草酸盐

11-羟基β溴代蒿乙醚(480mg，1mmol)，二甲胺水溶液(2ml，浓度40％，18mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中，加热至35℃进行反应，后处理同实施例15，但粗产品直接制成草酸盐，再用无水乙醇重结晶，得产品426mg(产率92％)。

其物理常数见表3，序号5。

实施例17 制备β-(羟乙基胺基)脱氧蒿乙醚及其马来酸盐β-溴代脱氧蒿乙醚(375mg，1mmol)，胺基乙醇(244mg，4mmol)在乙二醇二甲醚(6ml)中，加热至40℃反应，后处理同实施例15，粗产品直接制成马来酸盐，无水乙醇重结晶得产品330mg(产率60％)。

其物理常数见表3，序号10。

实施例18 制备2-羟基3-二乙胺基蒿丙醚及其马来酸盐

2，3-环氧蒿丙醚(680mg，2mmol)，二乙胺(730mg，10mmol)溶于乙醇(15ml)加热至回流，后处理同实施例15，碍到马来酸盐595mg(产率72％)。

其物理常数见表4，序号2。

实施例19、制备4-羟基，3[(二乙胺基)甲基]-蒿苄醚其草酸盐

4-羟基蒿苄醚(406mg，1mmol)，甲醛水溶液(0.5ml浓度36％，6.3mmol)，二乙胺(146mg，2mmol)在乙醇(10ml)中加热回流，薄层层析追踪，反应完全后，后处理同实施例15得4-羟基，3-[(二乙胺基)甲基]蒿苄醚的草酸盐186mg(产率33％)。

其物理常数见表5，序号2。

实施例20  制备4-羟基-3，5-双[(N-吡咯烷基)甲基]蒿苄醚

4-羟基蒿苄醚(406mg，1mmol)多聚用醛(450mg，15mmol)，四氢吡咯(430mg，6mmol)，在二氧六环(20ml)中加热至45℃反应，直至反应完全，减压除去溶剂和试剂残余物，用二氯甲烷提取，水洗、干爆、浓缩后的油状物用柱层析法纯化(硅胶，洗脱液，甲醇)，得曼尼许碱172mg(产率31％)。其物理常数见表5，序号3。

实施例21 制备4-羟基3-[(吗啉基)甲基]青蒿苯甲酸酯4-羟基青蒿苯甲酸酯(420mg，1mmol)，多聚甲醛(150mg，5mmol)吗啉(174mg，2mmol)，在乙醇(15ml)中加热回流，反应结束后，后处理同实施例20得游离曼尼许碱295mg，产率62％)，它的马来酸盐熔点126-7℃。

其物理常数见表6、序号1。

实施例22 制备4-羟基-3，5-双[(N-吡咯烷基)甲基]青蒿苯甲酸酯

4-羟基青蒿苯甲酸酯(420mg，1mmol)，多聚甲醛(300mg，10mmol)，四氢吡咯(430mg，6mmol)，在乙醇中60℃反应、后处理同实施例20，产品为油状物，290mg(产率51％)，然后与富马酸成盐。

其物理常数见表6、序号3。

                    表1 青蒿醚类化合物

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

                          表2青蒿酯类化合物

表2(续)

表2(续)

                         表3胺基青蒿醚类化合物

表3(续)

表3(续)

                   表4邻-羟基取代的胺基青蒿醚化合物

表4(续)

                       表5青蒿醚的曼尼许碱及其盐

表5(续)

                     表6 青蒿酯的曼尼许碱及其盐

表6(续)

Claims (16)

1、一类青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物或其盐，其特征在于这类衍生物可用下列通式表示：

(a)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为下列非碱性取代基：

R＝CH₃，C₅H₁₁；CH₂(CH₂)₇-CH＝CH-(CH₂)₇-CH₃；CH₂-C≡CH；

带有取代基的烷烃基(C₁-C₁₈)，其中取代基是Cl，Br，金刚烷基，苯甲酸基；带有取代基的苄基，其中取代基是甲氧基，亚甲二氧基，氰基，(b)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH， R为下列非碱性取代基：R＝烷烃基(C₁-C₄)；带有取代基的苯基，其中取代基为乙酰氧基，氟，亚甲二氧基，腈基，羟基；

萘甲基；金刚烷基；金刚烷氧基，

(c)当式中X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，

R为(CH₂)₂NR₁R₂碱性取代基，NR₁R₂＝NMe₂，NEt2，NHCH₂CH₂OH，NHCH₂CH₂CN，

R′＝H，

二苯甲基，呋喃甲酰基，

(d)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为

碱性取代基，

NR₃R₄＝NMe₂，NHC₃H₇(i)，

(e)当式中X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-，

R为 碱性基代基，

W₁＝-CH₂-，-CH-CH₃

n＝1-2 

NR₅R₆＝NEt₂ ，

(f)当式中X＝-O-O-，Y＝H，

R为 碱性取代基，

n＝1-2

NR₇R₈＝NEt₂，

式中化合物包括它们的结构异构体和立体异构体，含碱性基团的青蒿素类化合物与酸制成人体生理上可接受的盐。

2、按权利要求1所述的衍生物，其特征在于与含胺基的青蒿素类化合物组成盐的酸为有机酸。

3、按权利要求2所述的衍生物，其特征在于所述的与含胺基的青蒿素类化合物组成盐的有机酸为草酸、马来酸。

4、权利要求1所述的一类青蒿素或脱氧青蒿素的12位或11位和12位取代的衍生物的制备方法，其特征在于以二氢青蒿素类化合物作原料，可通过下列方法得到：

(1)醚化制得青蒿醚类

当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-

  R为非碱性取代基时

将二氢青蒿素类化合物与醇及酸性催化剂以1∶1～15∶0.1～2摩尔比溶入有机溶剂卤代烷中，在0℃至溶剂沸点温度间进行反应；

(2)酯化制得青蒿酯类当X＝-O-O-，O-，Y＝H，OH，

R为非碱性取代基时

A法：将二氢青蒿素类化合物与酸酐或酰氯放入含有三乙胺或吡啶的卤代烷溶剂中，在0℃至溶剂回流温度间进行反应，三者的摩尔比是1∶1～5∶2～20；

B法：将二氢青蒿素类化合物与酸、二环已基碳二亚胺，二甲胺基吡啶以1∶1～3∶1.5～5∶0.01～0.15的摩尔比在卤代烷溶剂中，在0℃至溶剂回流温度间反应；

(3)胺化制得胺基青蒿醚类及其盐

当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，R＝(CH₂)₂NR₁R₂时按(1)法制得的卤代青蒿醚与胺类化合物以1∶1～18的摩尔比在二甲基甲酰胺或醚类溶剂中于室温至80℃进行缩合反应，所得胺基青蒿醚再与酸生成盐；

(4)将2′，3′环氧青蒿丙醚、胺化制得邻羟基取代的胺基青蒿醚类及其盐

当X＝-O-O，Y＝H，Z＝-O-

R＝CH₂-CH(OH)CH₂-NR₃R₄时2′，3′环氧青蒿丙醚与胺类以1∶1～10的摩尔比于醇类溶剂中在35℃至溶剂沸点间进行胺解反应，所得的邻-羟基取代的胺基青蒿醚类化合物再与酸生成盐；

(5)经醚化，水解，曼尼许反应制得青蒿醚的曼尼许碱类化合物及其盐，

当X＝-O-O-，Y＝H，Z＝-O-

按(1)法制成带有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚溶入醇类溶剂中用无机碱进行碱性水解反应，将生成的含有酚基的青蒿醚进行曼尼许反应；

含有酚基的青蒿醚，甲醛水溶液或多聚甲醛与胺类化合物以1∶2～20∶2～20的摩尔比在醇类或醚类溶剂中，于室温至溶剂沸点温度之间进行反应，所得曼尼许碱可与酸生成盐。

(6)经酯化，水解、曼尼许反应制得青蒿酯的曼尼许碱类化合物及其盐，

当X＝-O-O，Y＝H，

按(2)法制成带有乙酰氧基的苯基青蒿酯溶入醇类溶剂中用无机碱进行碱性水解反应，将生成的含有酚基的青蒿酯进行曼尼许反应；

含有酚基的青蒿酯，甲醛水溶液或多聚甲醛与胺类化合物以1∶2～20∶2～20的摩尔比在醇类或醚类溶剂中，于室温至溶剂沸点温度之间进行反应，所得曼尼许碱可与酸生成盐。

5、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备青蒿醚类化合物时，与二氢青蒿素类化合物反应的醇是取代或未取代的脂肪醇，及带芳香环的醇。

6、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备青蒿醚类化合物时，反应中所用的酸性催化剂为三氟化硼乙醚络合物，三氯化铁、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸。

7、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备青蒿酯类化合物时，与二氢青蒿素类化合物反应的是取代或未取代的脂肪酸或芳香酸或由该酸生成的酸酐或酰氯。

8、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(1)法和(2)法中溶剂卤代烷是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿。

9、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备胺基青蒿醚类及其盐时，与卤代青蒿醚反应的胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。

10、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(3)法中醚类溶剂是二氧六环，乙二醇二甲醚。

11、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备邻羟基取代的胺基青蒿醚类及其盐时，与青蒿醚的环氧化合物反应的胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。

12、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(4)法中溶剂醇类是甲醇、乙醇、异丙醇。

13、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于制备青蒿醚或酯的曼尼许碱类化合物时，与含有酚基的青蒿醚或酯反应的胺类化合物为脂肪族仲胺或含氮杂环。

14、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(5)法中带有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚溶入醇类溶剂进行碱性水解反应时，所用醇类溶剂为甲醇、乙醇。

15、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(6)法中带有乙酰氧基的苯基青蒿酯溶入醇类溶剂进行碱性水解反应时，所用醇类溶剂为甲醇、乙醇。

16、按权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于(5)、(6)法中进行曼尼许反应时所用溶剂醇类为乙醇、醚类为二氧六环。