CN1402711A - 作为cetp抑制剂的4－羧基氨基－2－乙基－1,2,3,4－四氢喹啉结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的CETP抑制剂的结晶形式、制备该结晶的方法、使用该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物。

Description

作为CETP抑制剂的4-羧基氨基 -2-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉结晶
                         发明背景
本发明涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物以及该抑制剂用于在某些哺乳动物(即，在其血浆中含有CEPT的哺乳动物)、包括人中升高某些血浆脂类、包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇的水平和降低某些其它的血浆脂类、例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯的水平从而治疗由低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯引起的疾病、例如动脉粥样硬化和心血管疾病的用途。
更具体地讲，本发明涉及CETP抑制剂的结晶、含有这些结晶的药物组合物、制备这些结晶的方法以及用该结晶治疗动脉粥样硬化、肥胖和相关疾病和/或病症的方法。
动脉粥样硬化以及相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化国家的主要死因。尽管尝试改变第二危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)和通过饮食调整和药物疗法来治疗血脂异常，但冠心病(CHD)仍然是美国最常见的死亡原因，其中，心血管疾病占所有死因的44％，其中的53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。
已证实发生该病症的危险性与某些血浆脂类水平密切相关。尽管升高的LDL-胆固醇可能是最为公认的血脂异常形式，但它决不是唯一与脂类有关的引起CHD的重要因素。HDL-胆固醇低也是CHD的危险因素(Gordon，D.J.等：“高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病”，Circulation，(1989)，79：8-15)。
高的LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发生心血管疾病的危险性是正相关的，而高的HDL-胆固醇水平与发生心血管疾病的危险性呈负相关。因此，血脂异常不是CHD的单一的危险特征，而是可能包括一个或多种脂类的偏离。
在控制这些疾病所依赖的血浆水平的诸多因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响着所有三种因素。该存在于多种动物、包括人中的70,000道尔顿的血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净的结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。据信这种对脂蛋白分布型的影响是致动脉粥样硬化的，特别是在其脂类分布型构成了增加的CHD危险性的个体中。
目前还不存在完全令人满意的HDL升高疗法。烟酸可以明显增加HDL，但有严重的耐受性问题，从而降低了依从性。氯贝特类和HMG CoA还原酶抑制剂仅能一定程度地升高HDL-C(～10-12％)。因此，仍非常需要可以明显升高血浆HDL水平的耐受性良好的药物，从而逆转或延缓动脉粥样硬化的进程。
共同转让的美国申请序列号09/391,152(1999年9月7日申请，发明名称为4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉，其公开的内容引入本文作为参考)涉及如下通式的化合物：
具体地讲，公开了化合物[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化的疗法，但在该领域仍然需要并且仍在寻找其它疗法。
                         发明概述
本发明涉及式I的结晶
或者，以上式I的结晶可以命名为[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
另一方面，本发明涉及式I的无水结晶。
另一方面，本发明涉及具有图1所示的X-射线粉末衍射图形的相应的无水结晶。
另一方面，本发明涉及式I的乙醇化物结晶。
另一方面，本发明涉及具有图2所示的X-射线粉末衍射图形的相应的乙醇化物结晶。
优选的剂量是约0.01至100mg/kg/天式I的结晶。特别优选的剂量是约0.1至10mg/kg/天式I的结晶。
在本文的以下方法、药物组合物、联合形式以及药盒中，所涉及的均是式I的结晶。尽管可以理解，如果结晶是在溶液中，结晶形式是不存在的(与例如干燥的片剂形式相反)，但以下方法、药物组合物、联合形式和药盒包括了使用所述结晶的方法或用所述结晶所形成的制剂(例如，施用含有结晶的油溶液的明胶胶囊)。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类，可以是男性或女性)中治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗外周血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用外周血管疾病治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗血脂异常的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用血脂异常治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高β脂蛋白血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高β脂蛋白血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗低α脂蛋白血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用低α脂蛋白血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高胆固醇血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高甘油三酯血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高甘油三酯血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗家族性高胆固醇血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用家族性高胆固醇血症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心血管疾病治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心绞痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心绞痛治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗局部缺血的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用局部缺血性疾病治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心脏局部缺血的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心脏局部缺血治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗中风的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用中风治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心肌梗塞的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心肌梗塞治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗再灌注损伤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用再灌注损伤治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗血管成形术再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用血管成形术再狭窄治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高血压的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高血压治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗糖尿病的血管并发症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用糖尿病的血管并发症治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗肥胖的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用肥胖治疗量的式I结晶。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗内毒素血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用内毒素血症治疗量的式I结晶。
本发明还涉及含有治疗有效量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗动脉粥样硬化的药物组合物，该药物组合物含有动脉粥样硬化治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗外周血管疾病的药物组合物，该药物组合物含有外周血管疾病治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗血脂异常的药物组合物，该药物组合物含有血脂异常治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗高β脂蛋白血症的药物组合物，该药物组合物含有高β脂蛋白血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗低α脂蛋白血症的药物组合物，该药物组合物含有低α脂蛋白血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗高胆固醇血症的药物组合物，该药物组合物含有高胆固醇血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗高甘油三酯血症的药物组合物，该药物组合物含有高甘油三酯血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗家族性高胆固醇血症的药物组合物，该药物组合物含有家族性高胆固醇血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗心绞痛的药物组合物，该药物组合物含有心绞痛治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗局部缺血的药物组合物，该药物组合物含有局部缺血治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗心脏局部缺血的药物组合物，该药物组合物含有心脏局部缺血治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗中风的药物组合物，该药物组合物含有中风治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗心肌梗塞的药物组合物，该药物组合物含有心肌梗塞治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗再灌注损伤的药物组合物，该药物组合物含有再灌注损伤治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂.。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗血管成形术再狭窄的药物组合物，该药物组合物含有血管成形术再狭窄治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗高血压的药物组合物，该药物组合物含有高血压治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗糖尿病的血管并发症的药物组合物，该药物组合物含有糖尿病的血管并发症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗肥胖的药物组合物，该药物组合物含有肥胖治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人类)中治疗内毒素血症的药物组合物，该药物组合物含有内毒素血症治疗量的式I结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及复方药物组合物，该组合物含有治疗有效量的含有如下成分的组合物：
第一种化合物，所述第一种化合物是式I的结晶；
第二种化合物，所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆酸重吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、氯贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；和/或选择性的药物载体、赋形剂或稀释剂。
优选的第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂和MTP/Apo B分泌抑制剂。
特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或利伐他汀。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物中治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括向患有动脉粥样硬化的哺乳动物施用
第一种化合物，所述第一种化合物是式I的结晶；和
第二种化合物，所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、氯贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；其中第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
在上述方法的一个优选的方面，第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂。
在上述方法的一个特别优选的方面，其中的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或利伐他汀。
本发明的另一方面涉及一种药盒，该药盒含有：
a.在第一单位剂量形式中的第一种化合物和可药用载体，所述第一种化合物是式I的结晶；
b.在第二单位剂量形式中的第二种化合物和可药用载体，所述第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、氯贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂；和
c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器，其中第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
优选的第二种化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或MTP/Apo B分泌抑制剂。
特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或利伐他汀。
本发明还涉及制备结晶状的无水[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的方法，该方法包括将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在适宜的有机溶剂、优选己烷的存在下溶解或混合。
本发明的另一方面涉及制备结晶状的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯乙醇化合物的方法，该方法包括将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在乙醇/水中于室温下溶解或混合约0.5至约18小时。优选使用不含水的乙醇。
本发明还涉及制备结晶状的无水[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的方法，该方法包括将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在乙醇中于室温下溶解或混合约2至约24小时。
我们注意到，无水结晶和乙醇化物结晶处于不同的能级，用无水形式还是乙醇化物作为晶种将会决定所分离的结晶形式。正如本领域已知的，在实验室的空气中存在的晶种可能足以“引入晶种”。在一个实施方案中，无水的结晶可以用己烷得到，所形成的无水结晶可作为晶种用来从乙醇中生产无水的结晶。
本文所用的术语“哺乳动物”是指所有在其血浆中含有CETP的哺乳动物，例如兔子和灵长目例如猴子和人。某些其他的哺乳动物例如狗、猫、牛、山羊、绵羊和马，在其血浆中不含CETP，因此不包括在内。
术语“乙醇化物”是指溶剂化的乙醇。
本文所用的术语“治疗”包括预防性和缓解性的治疗。
“可药用的”是指载体、溶媒、稀释剂、赋形剂和/或盐必需与制剂的其它成分能够相容，并且对使用者无害。
本文所用的表达方式“反应惰性的溶剂”和“惰性溶剂”是指不会以对所需产物的收率产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物。
可以理解，本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即，所述化合物可以含有一个或多个所含的原子质量或原子数不同于自然界中存在的原子质量或原子数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明化合物也包括在本发明的范围内。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)放射性同位素，因其易于制备和检测。放射性标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员熟知的方法进行制备。通常，所述放射性标记的化合物可以通过以下实施例中公开的方法，用易得的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂来制备。
根据描述发明的说明书和权利要求书，其它的特点和优点将是显而易见的。
                        附图概述
图1是表明无水的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯是结晶的特征性x-射线粉末衍射图型。(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))
图2是结晶状的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯乙醇化物的特征性x-射线粉末衍射图型。(纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度))
                        发明详述
总的来说，本发明的化合物可以通过包括化学领域已知的类似方法在内的方法来制备，特别是可以按照本文的描述进行制备。某些生产本发明化合物的方法构成了本发明另外的特点，并在以下进行描述，包括在实施例中进行描述。
本发明化合物[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的无定形形式按照如下描述制备(参见实施例1)。
上述化合物的无水结晶形式可以从无定形的化合物通过在己烷(由己烷异构体(例如正己烷、环己烷、甲基戊烷等)组成的溶剂)中、在约40℃至约80℃、优选60℃的温度下重结晶进行制备，随后通常还粒化约2至约24小时，然后过滤并晾干。
或者，无水的结晶可以从乙醇化物结晶形式(如下所述)利用与上述方法类似的方法制备。此外，可以通过从己烷中共沸除去乙醇来提高该方法的收率。
上述化合物的乙醇化物结晶形式可以从无定形的化合物通过用乙醇/水在约20℃至约25℃、优选在室温下重结晶约0.5小时至约18小时来制备。通常的范围是约3％至约10％的乙醇和约90％至约97％的水。优选该比例是约10％至约90％的乙醇/水。
或者，乙醇化物结晶形式可以采用与以上描述类似的方法但单独使用乙醇来制备。滤出的物质通常粒化约2小时至约24小时然后晾干。
下表1详细描述了三种形式的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯：无定形的(A)；和两种结晶形式乙醇化物(B)和无水结晶(C)的重要性质。
                             表1热稳定性              结晶性           溶解度                       稳定性
M.P.21℃ 非结晶 最易溶于水 吸湿性的
在45℃开始熔化 结晶 在水中的溶解度高于无水的形式(C) 非吸湿性的，在90％相对湿度下24小时
M.P.89-90℃ 结晶 在水中的溶解度最小 非吸湿性的，在80％&100％相对湿度下3天
无定形A1乙醇化物B(图2)无水结晶C(图1)1在密封的瓶子中在周围环境条件下失去部分乙醇，但仍然是结晶状的。
本发明的化合物可以口服给药，因此可与适于口服剂量形式的可药用赋形剂、载体或稀释剂一起使用。适宜的可药用载体包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌的水溶液或有机溶液。活性化合物在所述药物组合物中的存在量应足以提供在下述范围内的所需剂量。因此，对于口服给药，可将化合物与适宜的固体或液体载体或稀释剂混合以形成胶囊、片剂、散剂、糖浆、溶液剂、混悬剂等。如需要，药物组合物还可以含有其它成分例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。
片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂例如西黄着胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁以及甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊例如凝胶胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体例如脂肪酸甘油酯或脂肪酸甘油酯的混合物，例如橄榄油或MiglyolTM或CapmulTM甘油酯。剂量形式还可以包括口服混悬液。
还可以存在各种其它物质作为包衣剂或者用来改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可用紫胶、糖或同时用这两种物质进行包衣。除活性成分外，糖浆或酏剂可以含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、染料和矫味剂例如樱桃或橙香精。
本发明的化合物还可以胃肠外给药。对于胃肠外给药，可将该化合物与无菌的含水或有机溶媒混合以形成可注射溶液或混悬液。然后可将以该方式制得的可注射溶液静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内给药。
适于注射应用的药物形式包括无菌溶液或分散液以及用于现场制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。无论如何，该剂型必需是无菌的并且必需是易于注射的液体。其在生产和存放的条件下必需是稳定的，并且必需能够防止微生物例如细菌和真菌的污染。它们可以通过例如用能够阻留细菌的滤纸过滤、通过向组合物中掺入灭菌剂或者当辐射或加热适用于药物制剂时，通过辐射或加热组合物来灭菌。
其它药物制剂可以包括栓剂、舌下含片、局部制剂形式等，这些制剂可以按照本领域公认的方法进行制备。
控释、持续释放和延迟释放的口服或胃肠外组合物也可使用。
本发明化合物的给药剂量通常按照本领域公知的原则并考虑到所治疗病症的严重程度以及给药途径而改变。通常，可将化合物向温血动物(例如人、家畜或宠物)给药从而使其能够接受有效剂量、通常是以单一或分开的部分给药的每日剂量、例如约0.01至约100mg/kg/天体重、优选约0.1至约10mg/kg/天体重的剂量。上述剂量是一般情况的示范性剂量，当然，有些个体可能会需要更高和更低的剂量，而这些偏差也在本发明的范围内。
                        实施例
熔点用Thomas Hoover熔点仪或DSC仪器测定。若无另外说明，NMR波谱均使用CD3Cl3。微量分析由Schwarzkopf微量分析实验室进行。所有试剂和溶剂均是购得的并且不经纯化直接使用。
                       实施例1顺-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲 基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯：
将顺-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(2.0g，3.7mmol)和吡啶(0.58g，7.4mmol)的100ml二氯甲烷溶液在冰/水浴中冷却并缓慢加入氯甲酸甲酯(0.87g，9.2mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物用2N盐酸溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到1.8g标题产物。MS m/z 601(M++1)；1H NMR(构象异构体的聚结混合物，CDCl3)δ0.6-0.8(bm，3H)，1.2-1.3(bm，3H)，1.3-1.5(bm，2H)，1.6-1.75(bm，1H)，2.1-2.3(bm，1H)，3.7-3.9(bs，3H)，4.0-4.4(bm，4H)，5.0-5.6(bm，2H)，7.1(s，1H)，7.4-7.6(bm，2H)，7.6-7.8(bm，3H)。
通过用常规方法拆分相应的外消旋体或其合成中间体制得旋光富集形式的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
                       实施例2(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺
氮气氛下，向2L的四颈烧瓶中加入苯并三唑(36.96g，310mmol，1.0当量)和干燥的甲苯(400ml)。于1分钟内加入室温下的4-(三氟甲基)苯胺(39.1mL，310mmol，1.0当量)和50ml甲苯的溶液。然后于20分钟内加入室温下的丙醛(24.6ml，341mmol，1.1当量)和50ml甲苯的溶液。在加料过程中，反应放热，温度从23℃升至30℃。搅拌24小时后，加入正庚烷(500ml)，然后将浆液继续搅拌1小时。将悬浮液过滤，将固体用正庚烷洗涤(1×100mL，然后是1×200mL)然后干燥。分离得到有光泽的白色针状(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(81.3g，82％)。24小时后，从滤液中分离出第二批产物(8.7g，9％)。mp 130-132℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.82(t，3H，J＝7.5Hz)，2.25(m，2H)，6.49(m，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(m，3H)，7.50(m，1H)，7.88(d，H，J＝8.3Hz)，7.99(m，1H)，8.09(d，1H，J＝8.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ149.32，146.19，131.46，127.73，126.8，125.33(q，J＝270Hz)，124.44，119.88，118.27(q，J＝31.7Hz)，112.91，111.56，71.03，28.08，10.29；DEPT波谱：季碳δ149.32，146.19，131.46，125.33，118.27；CH碳δ127.73，126.8，124.44，119.88，112.91，111.56，71.03；CH2碳δ28.08；CH3碳δ10.29；IR(漂移)3292(s)，3038(m)，2975(m)，1621(s)，1331(s)，1320(s)，1114(vs)；分析计算值C16H15N4F3：C，59.99；H，4.72；N，17.49。实测值(第一批)：C，60.16；H，4.74；N，17.86。实测值(第二批)：C，59.97；H，4.66；N，17.63。
                       实施例3顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯
氮气氛下，向1L的四颈烧瓶中加入N-乙烯基-氨基甲酸苄酯(27.66g，156mmol，1.0当量)和干燥的甲苯(500ml)。加入(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(50.0g，156mmol，1.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(297mg，1.56mmol，0.01当量)，将混合物加热至70℃。2小时后，将混合物冷却至室温然后转移至分液漏斗中。加入乙酸乙酯(500ml)。将混合物用1×200mL 1N NaOH、1×200mL H2O、1×200mL盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。将混合物过滤然后将固体用1×50mL乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至约250mL。加入500mL甲苯，然后将混合物浓缩至约500mL。加入500mL正庚烷，将浆液搅拌1小时，用布氏漏斗过滤然后干燥。分离得到白色粉末状的顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(45.04g，76％)：mp 155-157℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.5(m，3H)，2.00(m，1H)，3.35(m，1H)，4.77(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.5Hz)，5.15(d，1H，J＝12.5Hz)，6.35(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.12(s，1H)，7.18(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，7.4(m，5H)，7.70(d，1H，J＝9.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ157.03，149.02，137.79，128.82，128.23，128.03，125.9(q，J＝270 Hz)，125.06，123.50，121.73，115.2(q，J＝31.7Hz)，113.33，65.85，52.09，47.83，34.02，28.68，9.93；DEPT波谱：季碳δ157.03，149.02，137.79，125.9，121.73，115.2；CH碳δ128.82，128.23，128.03，125.06，123.50，113.33，52.09，47.83；CH2碳δ65.85，34.02，28.68；CH3碳δ9.93；IR(漂移)3430(m)，3303(s)，2951(m)，1686(vs)，1542(vs)，1088(vs)；MS(APCI+)m/z(相对强度)379(M+H+，53)，228(100)；分析计算值C20H21N2O2F3：C，63.48；H，5.59；N，7.40；实测值：C，63.69；H，6.06，N，7.36。
                       实施例4顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙 酯
氮气氛下，向3L的四颈烧瓶中加入顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(96.0g，254mmol，1.0当量)、干燥二氯甲烷(720ml)和干燥吡啶(103ml，1.27mol，5.0当量)。于4小时内缓慢加入氯甲酸乙酯(121ml，1.27mol，5.0当量)的干燥二氯甲烷(240ml)溶液。氯甲酸酯加料结束后，立即将反应液在冰浴中冷却并加入1350mL 1N NaOH。将混合物搅拌15分钟，然后转移至分液漏斗中。分层并将水层用1×1L二氯甲烷洗涤。将合并的二氯甲烷层用1×1350mL 1N HCl、1×1L饱和NaHCO3水溶液、1×L盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)。将混合物过滤，将滤液浓缩成橙色油状。加入570mL无水乙醇并将溶液浓缩。将固体溶于1370mL无水乙醇。在45分钟内滴加570mL H2O。将形成的粘稠浆液搅拌18小时然后过滤。将固体用冷的7∶3无水乙醇/水洗涤(1×250mL，然后是1×100mL)然后干燥(真空烘箱，45℃)得到白色结晶固体状的顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(94.54g，83％)：mp 92-96℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.84(t，3H，J＝7.4Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，1.4(m，2H)，1.62(m，1H)，2.53(m，1H)，4.23(m，2H)，4.47(m，1H)，4.79(m，1H)，5.01(d，1H，J＝9.2Hz)，5.18(m，2H)，7.4(m，5H)，7.5(m，2H)，7.57(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.97，154.43，139.44，136.21，134.33，128.61，128.33，128.22，126.32(q，J＝31.7Hz)，126.18，124.22，124.19，124.12(q，J＝273Hz)，120.74，120.70，67.22，62.24，53.47，46.79，37.75，28.25，14.38，9.78；DEPT波谱：季碳δ155.97，154.43，139.44，136.21，134.33，126.32，124.12；CH碳δ128.61，128.33，128.22，126.18，124.22，124.19，120.74，120.70，53.47，46.79；CH2碳δ 67.22，62.24，37.75，28.25；CH3碳δ14.38，9.78；IR(漂移)3304(s)，3067(m)，3033(m)，2982(m)，2932(m)，1723(s)，1693(s)，1545(s)；MS(APCI+)m/z(相对强度)451(M+H+，2)，300(100)；分析计算值C23H25N2O4F3：C，61.33；H，5.60；N，6.22。实测值：C，61.07；H，5.69；N，6.22。
                       实施例5顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
氮气氛下，向1L的四颈烧瓶中加入顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(40.1g，89mmol，1.0当量)、甲醇(400mL)和甲酸铵(14.0g，223mmol，2.5当量)。加入10％Pd/C(含50％的水，4.0g)并将该浆液在1小时内加热至40℃。1.5小时后，将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。将滤饼用2×100mL甲醇洗涤。将滤液浓缩至约75mL，转移至分液漏斗中并用400mL乙酸乙酯稀释。将混合物用1×125mL饱和NaHCO3水溶液、1×100mL盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)。将混合物过滤并将滤液浓缩成澄清的油。将该油用100mL正庚烷结晶得到白色结晶固体状的顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(26.05g，93％)：mp 61.5-63.5℃；1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ0.79(t，3H，J＝7.5Hz)，1.24(m，4H)，1.42(m，1H)，1.51(brs，2H)，1.62(m，1H)，2.46(m，1H)，3.73(m，1H)，4.17(m，2H)，4.36(m，1H)，7.44(m，2H)，7.66(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ154.6，139.3，138.9，126.3(q，J＝32Hz)，125.7，124.3(q，J＝271Hz)，123.5，119.8，61.96，54.16，46.91，41.50，28.85，14.38，9.60；DEPT波谱：季碳δ154.6，139.3，138.9，126.3，124.3；CH碳δ125.7，123.5，119.8，54.16，46.91；CH2碳δ61.96，41.50，28.85；CH3碳δ14.38，9.60；IR(漂移)3350(s)，3293(m)，2972(s)，1697(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+，55)，317(M+H+，7)，300(100)；分析计算值C15H19N2O2F3：C，56.96；H，6.06；N，8.86。实测值：C，56.86；H，6.28；N，8.82。
                        实施例6(-)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸 乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
氮气氛下，向1L的烧瓶中加入顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(24.0g，75.9mmol，1.0当量)和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)(27.19g，75.9mmol，1.0当量)。加入300mL约97％的乙醇(通过将10.5mL H2O加入500mL无水乙醇中、混合进行制备，然后量出300mL)。将混合物室温搅拌18小时然后过滤。将固体用1×48mL约97％的乙醇洗涤然后干燥得到白色结晶固体状的(-)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(14.77g，39％)：mp 189.5-191.5℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.62(t，3H，J＝7.3Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)，1.3(m，3H)，2.5(m，1H)，4.1(m，4H)，5.63(s，1H，DBTA中的次甲基部分)，7.47(m，2H，DBTA的芳香族H)，7.6(m，3H，DBTA的芳香族H)，7.68(s，1H)，7.95(m，2H)，8.2(br s，NH3 +，未积分)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ169.85，165.53，154.10，140.14，134.59，133.51，130.74，129.69，128.98，126.74，124.82(q，J＝31.7Hz)，124.69(q，J＝271Hz)，124.50，120.90，74.49，62.14，53.51，45.94，38.81，28.23，14.63，9.58；DEPT波谱：季碳δ169.85，165.53，154.10，140.14，134.59，130.74，124.82，124.69；CH碳δ133.51，129.69，128.98，126.74，124.50，120.90，74.49，53.51，45.94；CH2碳δ62.14，38.81，28.23；CH3碳δ14.63，9.58；IR(漂移)3278(m)，2400-3100(宽)，1703(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+，55)，317(M+H+，7)，300(100)；分析计算值C15H19N2O2F3·C9H7O4：C，58.18；H，5.29；N，5.65。实测值：C，57.99；H，5.15；N，5.64；手性HPLC：流动相950∶50∶2正己烷：2-丙醇：HOAc，流速1.50mL/分钟，柱温40℃，chiralpakTMAD 4.6×250mm，样品浓度约为0.5mg/mL约1∶1的正己烷：2-丙醇。可信的外消旋体显示的保留时间为7.5分钟和10.0分钟。(-)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐：10.0分钟，88.9％，7.5分钟＜＜1％，2.0分钟(溶剂前沿)11.1％；[α]D＝-153(c＝1.07，CH3OH)。
                        实施例7(-)-(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基 -3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐
将(-)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(13.0g，26.2mmol，1.0当量)在500mL分液漏斗中悬浮在1，2-二氯乙烷(260ml)中。将该混合物用1×65mL 1N NaOH、1×65mL盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。将混合物过滤，浓缩至约80mL然后转移至250mL三颈烧瓶中。加入3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(4.53ml，27.5mmol，1.05当量)然后将该混合物在氮气氛下室温搅拌1小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1g，52.4mmol，2.0当量)并将该白色的浆液搅拌18小时。加入50mL1，2-二氯乙烷和50mL 2N NaOH，将水层用2×50mL 1，2-二氯乙烷萃取。将合并的有机萃取液用1×31mL 1N HCl、1×50mL饱和NaHCO3水溶液、1×50mL盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)。将混合物过滤然后浓缩成澄清的油。将该油溶于甲醇(71mL)。加入对甲苯磺酸一水合物(5.23g，27.5mmol，1.05当量)。15分钟后，加入284mL异丙基醚。将溶液浓缩至约35mL，转移至500mL三颈烧瓶中(机械搅拌器)并用284mL异丙基醚稀释。在10分钟内形成粘稠的白色浆液。搅拌3小时后，将浆液过滤并将滤饼用2×70ml异丙基醚洗涤。干燥后，分离得到白色粉末状的(-)-(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(16.18g，86％总收率)：mp191-192℃；1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ0.78(t，3H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.5(m，3H)，2.24(s，3H)，3.08(m，1H)，4.17(m，2H)，4.41(m，1H)，4.50(m，2H)，4.79(m，1H)，7.04(d，2H，J＝7.9Hz)，7.42(d，2H，J＝7.9Hz)，7.7(m，2H)，7.81(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(s，2H)，9.58(br s，1H)，9.83(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ154.00，145.46，140.21，138.39，135.33，132.51，131.62，130.79(q，J＝33.2Hz)，128.49，127.40，125.82，125.36，124.99(q，J＝31.7Hz)，124.59(q，J＝271Hz)，123.69(q，J＝273Hz)，123.44，120.33，62.32，53.99，53.79，47.98，33.30，28.61，21.13，14.63，9.58；DEPT波谱：季碳δ154.00，145.46，140.21，138.39，135.33，130.79，124.99，124.59，123.69；CH碳δ132.51，131.62，128.49，127.40，125.82，125.36，123.44，120.33，53.99，53.79；CH2碳δ62.32，47.98，33.30，28.61；CH3碳δ21.13，14.63，9.58：IR(漂移)2300-3100(宽)，2974(m)，2731(m)，2620(m)，2455(m)，1714(s)，1621(m)，1283(vs)，1169(vs)，1126(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)584(M+H+CH3CN+，100)，543(M+H+，80)；分析计算值C24H23N2O2F9·C7H8O3S：C，52.11；H，4.37；N，3.92。实测值：C，52.15；H，4.22；N，3.69；[α]D＝-77.9(c＝1.05，CH3OH)。
                       实施例8(-)-(2R.4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基 -6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物
将Na2CO3(固体)(6.75g，63.7mmol，3.5当量)加入到室温下的(-)-(2R，4S)-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(13.0g，18.2mmol，1.0当量)的干燥THF(130mL)溶液中。在2分钟内滴加氯甲酸甲酯(3.51mL，45.5mmol，2.5当量)。24小时后，将混合物浓缩至65mL，用260mL乙酸乙酯稀释然后转移至分液漏斗中。将混合物用1×90mL 1N HCl(CO2溢出)、1×90mL饱和NaHCO3水溶液、1×90mL盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。过滤并将滤液浓缩得到澄清的油，将其用3×33mL 2B乙醇共反萃。将油溶于33mL 2B乙醇并用数毫克(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物接种。室温搅拌18小时后，将浆液过滤然后干燥得到白色结晶粉末状(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物(8.66g，74％)：mp 54-58℃；1H NMR(CDCl3，400MHz，55℃)δ0.73(t，3H，J＝7.0Hz)，1.20(t，EtOH)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，1.42(m，2H)，1.66(m，1H)，2.25(br s，1H)，3.67(q，EtOH)，3.79(s，3H)，4.2(m，3H)，4.33(m，1H)，5.2(br s，2H)，7.12(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.73(s，2H)，7.78(s，1H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ157.74，154.37，141.73，140.05，133.83，132.14(q，J＝33Hz)，126.94，124.49，123.96(q，J＝273Hz)，123.13(q，J＝273Hz)，121.31，119.17，62.29，58.28，54.42，53.71，53.08，46.67，37.01，29.02，18.29，14.32，9.22(注：第四个四重峰似乎埋在了δ126.94的峰下面，J约为32Hz)；DEPT波谱：季碳δ157.74，154.37，141.73，140.05，133.83，132.14，123.96，123.13；CH碳δ126.94，124.49，121.31，119.17，54.42，53.08；CH2碳δ62.29，58.28，46.67，37.01，29.02；CH3碳δ53.71，18.29，14.32，9.22；IR(漂移)3489(s)，2974(s)，2884(m)，1701(vs)，1280(vs)，1131(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)601(M+H+，100)；分析计算值C26H25N2O4F9·C2H6O：C，52.01；H，4.83；N，4.33。实测值：C，51.84；H，4.54；N，4.33；手性HPLC：流动相950∶50∶2正己烷：2-丙醇：HOAc，流速1.0mL/分钟，254nm，chiralpak AD 4.6×250mm，柱温40℃，样品浓度约为0.5mg/mL 90∶10正己烷：2-丙醇，可信的外消旋体保留时间为3.6和4.6分钟。(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物显示4.6分钟，99.1％和3.6分钟，未测定；[α]D＝-93.3(c＝1.08，CH3OH)。
                        实施例9无水的(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2- 乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
将2.6g 4(S)-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2(R)-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(主要是无定形的物质和少量乙醇化物结晶显示的混合物；标题化合物以类似的方式从纯净的无定形或纯净的乙醇化物制备)加入13mL己烷中并于约60℃下加热以形成溶液。停止加热并使反应液在1小时内冷却至室温。将反应液用无水的(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯接种并在周围环境条件下粒化18小时。或者，无水的结晶可以在不加入晶种的条件下从己烷中制备。过滤收集产物然后晾干。分离出的产物的X射线图型与计算出的粉末图型相符。密度：1.406晶系：三角形显微镜检查：当通过C轴观察时，形状良好的棒状和等径的(破碎的棒)结晶会显示很高的双折射。由于处于三角形晶系，当通过C轴观察时，该结晶不显示双折射。结晶显示与C轴垂直的裂开面。熔融显微镜检查：在A型油中-------于50℃溶解。
            干燥的-----------于86℃清晰地熔化。NMR：没有痕量的乙醇化物结晶度：高度结晶状的吸湿性：在100％相对湿度下48小时是非吸湿性的。外观：自由流动的白色粉末。在表2中提供了X射线衍射d-间距。
                  表2阳极：CU-波长1：1.54056波长2：1.54439(相对强度：0.500)级差#1-偶合的：3.000至40.000步长：0.040步长时间：1.00平滑宽度：0.300阈值：1.0
    d(A)     1(rel)     d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)
    11.21659     34.8     5.52958     60.0     4.04469     36.6
    10.50618     12.0     5.39152     75.7     3.89345     39.6
    9.66890     11.0     5.24818     80.5     3.72038     80.7
    8.88669     4.1     4.84992     13.2     3.64330     15.0
    7.31083     3.7     4.44170     100.0     3.49463     5.9
    6.34185     56.4     4.32558     16.8     3.44831     7.2
    6.09484     5.9     4.25150     31.0     3.33631     14.7
    5.92806     38.4     4.08413     42.7     3.22157     6.7
    d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)
    3.16983     8.3     2.57207     8.5
    3.11970     14.0     2.49503     3.6
    2.96985     16.3     2.44562
    2.87051     8.7     2.42250
    2.81002     6.8     2.38844
    2.75539     6.8     2.36135
    2.70226     3.6     2.32612
    2.64524     8.9
                         实施例10一乙醇化物，(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨 基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
将4.0g(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯溶于3.5ml乙醇然后超声2分钟以完全溶解。形成白色固体，向其中加入10ml乙醇并在室温下搅拌过夜。滤出白色粉末并收集在0.22μm LS滤纸上，然后用约15ml乙醇洗涤。分离出的产物的X射线图型与计算出的粉末图型相符。密度：1.402晶系：正交晶显微镜检查：具有中等双折射的针状结晶熔融显微镜检查：在A型油中-----于43℃熔融并溶解同时失去水分
            干燥的---------于43℃清晰地熔化。NMR：显示溶剂化的乙醇结晶度：高度结晶状的吸湿性：非吸湿性的。外观：自由流动的白色粉末。在表3中提供了X射线衍射d-间距。
                         表3阳极：CU-波长1：1.54056波长2：1.54439(相对强度：0.500)级差#1-偶合的：3.000至40.000步长：0.040步长时间：1.00平滑宽度：0.300阈值：1.0
    d(A)     1(rel)     d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)
    22.15759     37.6     5.69284     6.9     4.18443     23.3
    8.61222     15.1     5.45839     5.8     4.03073     30.9
    8.15185     9.5     5.19975     19.0     3.96396     33.9
    7.83462     47.0     4.90695     53.6     3.83314     35.0
    7.47295     100.0     4.68527     42.1     3.77447     40.8
    7.00403     9.6     4.80453     18.9     3.72125     33.1
    6.46476     17.2     4.38780     16.3     3.62106     26.6
    6.23035     14.8     4.30354     19.7     3.52462     17.1
    5.90921     7.9
    d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)
    3.44170     12.6     2.77147     5.0
    3.35282     6.7     2.70399     7.5
    3.25110     11.7     2.63859     4.6
    3.12884     5.7     2.53872     6.4
    3.03164     4.4     2.49493     5.3
    2.94892     5.8     2.47186     5.0
    2.86853     4.2     2.34837     4.7
2.79318     4.3     2.26951     4.1
                     实施例11无水的(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2- 乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
将约42g(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在500ml乙酸乙酯中的粗品溶液(通过实施例8中描述的方法制得)真空浓缩至体积为100-135ml。将剩余的乙酸乙酯用3×220ml 2B EtOH替换至终体积为100-135ml。将该溶液用无水的(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯结晶接种。室温下搅拌18小时后，将该浆液过滤然后真空干燥得到19.81g无水的(-)-(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。其熔点特性与实施例9制得的物质相同，证实了该物质的无水特性。

Claims (21)

1.式I化合物的结晶形式
2.无水的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的结晶。
3.[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯乙醇化物的结晶。
4.权利要求1的结晶，该结晶是无水的结晶，具有如下X射线粉末衍射d-间距阳极：CU-波长1：1.54056波长2：1.54439(相对强度：0.500)级差#1-偶合的：3.000至40.000步长：0.040步长时间：1.00平滑宽度：0.300阈值：1.0     d(A)     1(rel)     d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)     11.21659     34.8     5.52958     60.0     4.04469     36.6     10.50618     12.0     5.39152     75.7     3.89345     39.6     9.66890     11.0     5.24818     80.5     3.72038     80.7     8.88669     4.1     4.84992     13.2     3.64330     15.0     7.31083     3.7     4.44170     100.0     3.49463     5.9     6.34185     56.4     4.32558     16.8     3.44831     7.2     6.09484     5.9     4.25150     31.0     3.33631     14.7     5.92806     38.4     4.08413     42.7     3.22157     6.7
    d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)     3.16983     8.3     2.57207     8.5     3.11970     14.0     2.49503     3.6     2.96985     16.3     2.44562     2.87051     8.7     2.42250     2.81002     6.8     2.38844     2.75539     6.8     2.36135     2.70226     3.6     2.32612     2.64524     8.9
5.权利要求1的结晶，该结晶是乙醇化物结晶，具有如下X射线粉末衍射d-间距阳极：CU-波长1：1.54056波长2：1.54439(相对强度：0.500)级差#1-偶合的：3.000至40.000步长：0.040步长时间：1.00平滑宽度：0.300阈值：1.0     d(A)     1(rel)     d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)     22.15759     37.6     5.69284     6.9     4.18443     23.3     8.61222     15.1     5.45839     5.8     4.03073     30.9     8.15185     9.5     5.19975     19.0     3.96396     33.9     7.83462     47.0     4.90695     53.6     3.83314     35.0     7.47295     100.0     4.68527     42.1     3.77447     40.8     7.00403     9.6     4.80453     18.9     3.72125     33.1     6.46476     17.2     4.38780     16.3     3.62106     26.6     6.23035     14.8     4.30354     19.7     3.52462     17.1     5.90921     7.9
    d(A)     I(rel)     d(A)     I(rel)     3.44170     12.6     2.77147     5.0     3.35282     6.7     2.70399     7.5     3.25110     11.7     2.63859     4.6     3.12884     5.7     2.53872     6.4     3.03164     4.4     2.49493     5.3     2.94892     5.8     2.47186     5.0     2.86853     4.2     2.34837     4.7 2.79318     4.3     2.26951     4.1
6.药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中的药物组合物含有动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗量的权利要求1的结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求6所述的用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其含有动脉粥样硬化治疗量的式I的结晶和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中，式I结晶的动脉粥样硬化治疗量是约0.1至10mg/kg/天，并且该药物组合物通过将权利要求1的结晶溶于不挥发油制得。
10.权利要求8所述的药物组合物，其中式I的结晶是无水的。
11.权利要求8所述的药物组合物，其中式I的结晶是乙醇化物结晶。
12.在有需要的哺乳动物中抑制CETP的方法，该方法包括施用CETP抑制量的权利要求1所述的式I结晶。
13.权利要求12所述的方法，该方法包括，通过向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I结晶来治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症。
14.权利要求13所述的方法，其中，用动脉粥样硬化治疗量的式I结晶来治疗动脉粥样硬化。
15.权利要求14所述的方法，其中式I结晶的动脉粥样硬化治疗量是约0.1至10mg/kg/天，并且式I的结晶溶于不挥发油中。
16.权利要求15所述的方法，其中式I的结晶是无水的。
17.权利要求15所述的方法，其中式I的盐是乙醇化物。
18.制备无水的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯结晶的方法，该方法包括，将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在己烷中、在室温下溶解或混合约2至约24小时，其中所述的前体不是无水的结晶形式。
19.制备[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的乙醇化物结晶的方法，该方法包括，将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在乙醇/水中、在室温下溶解或混合约0.5至约18小时，其中所述的前体不是结晶状的乙醇化物形式。
20.权利要求19所述的方法，其中使用不含水的乙醇。
21.制备无水的[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯结晶的方法，该方法包括，将[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯在乙醇中、在室温下溶解或混合约2至约24小时，其中所述的前体不是无水的结晶形式。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1972932B (zh) * 2004-06-24 2011-06-29 伊莱利利公司 治疗血脂障碍的化合物

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP2005500314A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 ファイザー・プロダクツ・インク コレステロールエステル転送蛋白インヒビターの自己乳化性製剤
GT200200170A (es) * 2001-09-28 2003-05-23 Preparacion de inhibidor de cetp anhidro
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
CN1309370C (zh) * 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
CN1289467C (zh) 2002-08-30 2006-12-13 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
AU2003277285B2 (en) 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
DE60331873D1 (de) 2002-12-20 2010-05-06 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen CETP-Hemmer und einen HMG-CoA Reduktase Hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EA200501376A1 (ru) * 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
CA2532931A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
MXPA06003927A (es) 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
EP1737811B1 (en) * 2004-04-13 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
WO2006033004A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
WO2006091674A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
TWI450896B (zh) 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
EP3174995B1 (en) 2014-07-30 2020-08-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy with hdl-raising or hdl mimicking agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
AU5731098A (en) * 1997-02-03 1998-08-25 American Home Products Corporation 2-substituted-1-acyl-1,2-dihydroquinoline derivatives to increase hdl-cholesterol level
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1972932B (zh) * 2004-06-24 2011-06-29 伊莱利利公司 治疗血脂障碍的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001040190A1 (en) 2001-06-07
EE200200277A (et) 2003-10-15
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PL355892A1 (en) 2004-05-31
PA8506301A1 (es) 2002-08-26
TNSN00231A1 (fr) 2002-05-30
EA200200510A1 (ru) 2002-10-31
IS6338A (is) 2002-04-12
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BG106854A (bg) 2002-12-29

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