CN1972932B - 治疗血脂障碍的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物：
Figure 200580020685.5_AB_0
其中n、m、p、q、Y、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5和R6如本文所定义，并公开了它们的药物组合物和使用方法。

Description

治疗血脂障碍的化合物
技术领域
本发明涉及医药有机化学、药理学和医学领域。进而，本发明涉及治疗由血脂障碍引起的病理状态的一组化合物和方法。 
背景技术
冠心病(CHD)是全世界发病和死亡的主要原因之一。尽管人们试图改变危险因素如肥胖、吸烟、缺乏锻炼和用饮食调节或药物疗法治疗血脂障碍(dyslipidemia)，但是CHD在美国仍然是最常见的死亡原因。所有CHD死亡的50％以上都是由于潜在的动脉粥样硬化性冠心病。 
血脂障碍是CHD的主要危险因素。低血浆水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇以及正常或升高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是人发生动脉粥样硬化和相关冠状动脉病的重要危险因素。事实上，多项关于CHD患者的脂蛋白行为的研究已经显示，约50％的CHD患者具有被视为在正常范围内(＜200mg/dl)的胆固醇水平。此外，这些研究发现与National Health andNutrition Examination Survey所报道的一般人群相比在约40％的正常胆固醇血CHD患者中存在低HDL胆固醇。由于低水平的HDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险，所以升高血浆HDL胆固醇的方法将对治疗心血管疾病有治疗益处，所述心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、CHD、中风和外周血管疾病。 
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种74KD的糖蛋白，它有利于HDL中的胆固醇酯交换为富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture：Lipid transferproteins，HDL metabolism and atherogenesis.Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20：1185-1188.)。CETP活性的净结果是HDL胆固醇的降低和LDL胆固醇 的增加。据信这种对脂蛋白行为的影响是促动脉粥样化形成的，尤其是在脂质行为构成增加的CHD危险的受治疗者中。烟酸能够显著增加HDL，但是具有严重的耐受问题，降低顺应性。贝特类和HMG CoA还原酶抑制剂仅中等程度升高HDL胆固醇(～10-12％)。因此，对于可充分耐受的能显著升高血浆HDL水平、由此逆转或延缓动脉粥样硬化进展的物质的医药需求远未得到满足。 
CETP在多种组织中被表达，并且被分泌到血浆中，在血浆中它与HDL缔合(X.C.Jiang等人，(1991)Mammalian adipose tissue and muscle aremajor sources of lipid transfer protein mRNA.J.Biol.Chem.266：4631-4639)。表达CETP的人和猴具有较低的HDL胆固醇，而小鼠和大鼠不表达CETP，在HDL中携带几乎所有它们的胆固醇。此外，与对照小鼠相比，CETP在小鼠中的转基因表达导致HDL胆固醇水平显著降低和严重动脉粥样硬化的发生(K.R.Marotti等人，(1993)Severe atherosclerosis intransgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein.Nature：364，73-75)。人CETP在Dahl盐-敏感性高血压大鼠中的表达引起自发性合并型高脂血症、冠心病和存活率降低(V.L.M.Herrera等人，(1999)Spontaneous combined hyperlipidemia，coronary heart disease anddecreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic forhuman cholesteryl ester transfer protein.Nature Medicine：5，1383-1389)。 
直接注射到血浆中的或者通过疫苗注射生成的抗体能够有效地抑制仓鼠和兔中的CETP活性，导致HDL胆固醇升高(C.W.Rittershaus，(1999)Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aorticlesions in a rabbit model of atherosclerosis.Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20，2106-2112)。此外，已经表明在兔中CETP的抗体中和是抗动脉粥样化形成的(G.F.Evans等人，(1994)Inhibition of cholesteryl ester transfer protein innormocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters：effects on HDLsubspecies，quantity，and apolipoprotein distribution.J.Lipid Research.35，1634-1645)。但是，对于需要治疗血脂障碍和所导致的或相关的疾病状态 表现的大量患者的治疗而言，抗体和/或疫苗疗法目前不是可行的选择。 
已有若干小分子CETP抑制剂的报道。Barrret等人(J.Am.Chem.Soc.，188，7863，(1996))和Kuo等人(J.Am.Chem.Soc.，117，10629，(1995))描述了含环丙烷的CETP抑制剂。Pietzonka等人(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了作为CETP抑制剂的含phosphanate的类似物。Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了作为CETP抑制剂的Wiedendiol-A与-B相关性倍半萜(sesquiterpine)。日本专利申请No.10287662-A描述了具有CETP抑制性质的多环的非含胺的多羟基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了衍生自昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了作为CETP抑制剂的胆固醇基乙酰溴。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述称对-氯苯基磺酸汞(p-chloromercuriphenyl sulfonate)、对-羟基苯甲酸汞(p-hydroxymercuribenzoate)和汞硫代水杨酸乙酯(ethylmercurithiosalicylate)抑制CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了其它作为CETP抑制剂的半胱氨酸修饰试剂。Xia等人描述了作为CETP抑制剂的1，3，5-三嗪(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996))。Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994)描述了作为CETP抑制剂的4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇。Oomura等人在日本专利申请No.10287662中公开了作为CETP抑制剂的非肽类四环和六环酚。 
美国专利No.6,586,448B1描述了下列结构的4-酰氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉： 
Figure S05820685520061226D000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如其中所定义。类似地，PCT专 利申请WO 03/063868A1、WO 00/17164、WO 00/17165和WO 00/17166各自公开了四氢喹啉化合物的制剂、制备方法和使用方法，这些内容在美国专利No.6,586,448 Bl中被一般性地涉及，上述PCT专利申请是其分案申请。 
Schmidt等人的欧洲专利申请No.818448描述了某些作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的四氢喹啉衍生物。Schmek等人的欧洲专利申请No.818197描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的具有稠合杂环的吡啶。Brandes等人在德国专利申请No.19627430中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的二环稠合吡啶衍生物。在美国专利6,207,671中，Schmidt等人描述了作为CETP抑制剂的取代的吡啶化合物。在Müller-Gliemann等人的PCT专利申请WO 03/028727和Gielen等人的WO 98/39299中，某些喹啉衍生物被描述为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。 
尽管有上述公开内容，但是特别是在富裕的西方社会，对于可用于治疗由血脂障碍引起的、与血脂障碍有关的或被血脂障碍恶化的病症的有效化合物仍然存在巨大的需求。 
发明简述 
本发明提供了式I化合物 
Figure S05820685520061226D000041
其中 
n是0、1、2或3； 
m是0、1、2或3； 
p是1或2； 
q是0、1、2、3或4； 
Y是键、C＝O或S(O)t；其中t是0、1或2； 
R1选自下组：羟基、C1-C6烷基、芳基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基、杂环基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6 卤代烷基、-OC1-C6烷基杂环基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基、-O-杂环基、-OC1-C6烷基杂环基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C0-C6烷基COOR11；条件是当Y是S(O)t时，R1不是羟基；其中每一个环烷基、芳基和杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基醇、CONR11R12、NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3 烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6 烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基； 
每一个R2仅与碳原子键合，选自或者如果有一个以上则独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯、C2-C6炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6卤代烷基、CONR11R12、-NR11SO2R12、-NR11COR12、C0-C6 烷基NR11R12、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基、硝基、C0-C6 烷基环烷基、苯基、C0-C6烷基芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C1-C6卤代烷基；其中两个独立选择的R2基团任选地是偕二取代的； 
R3a和R3b独立地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基； 
R4是式-NR4aR4b代表的基团；其中， 
R4a是杂环基、C1-C6烷基杂环基或C2-C6烯基杂环基，其中每一个杂环基任选地被1至3个独立地选自下组的基团取代：羟基、卤素、氧代基、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基CN、C1-C6烷氧基、C1-C6 烷基醇、C1-C6卤代烷基、-OC(O)NR11R12、其中C1-C6烷基任选地被-OR10 或C(O)OR10取代的C1-C6烷基NR11R12、C0-C6烷基NO2、C0-C6烷基NR11SO2R12、C0-C6烷基C(O)NR11R12、C0-C6烷基NR11C(O)R12、C0-C6 烷基NR11C(O)OR12、C0-C6烷基NR11C(O)NR10R12、C0-C6烷基NR11CHR10CO2R12、C0-C6烷基C(O)OR11、C0-C6烷基SO2NR11R12、C0-C6 烷基S(O)tR11、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基和C0-C6烷基杂环基，其中C0-C6烷基杂环基的杂环任选地被卤素、C1-C6烷基、氧代基、-CO2R11 和-NR11R12取代；且 
R4b选自下组：C1-C6烷基芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基杂环基、C2-C6烯基杂环基、C1-C6烷基环烷基和C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每一个环烷基、芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、氧代基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6 烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6 烯氧基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇； 
R5选自下组：氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂环基、芳基、杂环基、氰基、硝基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6 烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、-S(O)tR7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环基和-OC1-C6烷基芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基或子基(subgroup)任选地被氧代基、烷氧基、芳氧基取代；其中任意两个R5基团可以联合构成与它们所连接的苯环(A-环)稠合的任选地被取代的5-、6-或7-元稠合环，其中该5-、6-或7-元稠合环是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，并且任选地含有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子； 
R6独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、COR7、C1-C6 烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基NR7R8、 C3-C8环烷基、杂环基、芳基、C1-C6烷基-O-C(O)NR7R8、C1-C6烷基-NR7C(O)NR7R8和C1-C6烷基环烷基； 
R7和R8各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、-OC1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-芳基、-OC3-C8环烷基、-O-杂环基、-NR7R8、C1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基杂环基、C1-C6烷基杂环基、-OC1-C6烷基芳基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和C1-C6烷基芳基，其中每一个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6卤代烷基和-NR11R12，或者R7和R8联合构成含氮杂环，该含氮杂环可以具有0、1或2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该含氮杂环任选地被氧代基或C1-C6烷基取代； 
R10、R11和R12独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、C1-C6烷基芳基，其中每一个烷基、芳基、环烷基和杂环基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基杂环基和C1-C6卤代烷基的基团取代，或者R11和R12联合构成含氮杂环，该含氮杂环可以具有0、1或2个另外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且任选地被氧代基、C1-C6烷基、COR7和-SO2R7取代； 
或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物。 
本发明还提供了调控CETP活性的方法，其包括使用式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物以治疗、预防或改善CETP介导的疾病。 
本发明提供了治疗或预防血脂障碍的方法，其包括对需要其的患者施用式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物或者前体药物。 
本发明提供了治疗或预防CHD的方法，其包括对需要其的患者施用式I化合物、其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明提供了治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，其包括对需要其的患者施用式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明提供了治疗和/或预防与异常CETP活性有关的疾病的方法，其包括对需要其的患者施用式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明提供了在哺乳动物中升高血浆HDL-胆固醇与血浆LDL-胆固醇的比例的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效剂量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明提供了在哺乳动物中升高血浆HDL-胆固醇水平的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效剂量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明提供了在哺乳动物中降低血浆LDL-胆固醇水平的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效剂量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明还提供了包含式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物和载体的药物组合物。 
本发明还提供了在哺乳动物中治疗和/或预防由低水平血浆HDL和/或高水平LDL-胆固醇引起的病理性后果的方法，其包括对需要其的患者施用有效剂量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物。 
本发明还涉及式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗和/或预防动脉粥样硬化，包括对需要其的患者施用有效剂量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体、非对映体混合物或前体药物。 
本发明还提供了组合疗法，其涉及式I化合物和一种或多种其它心保护剂例如他汀类、瘦蛋白和/或其它可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的 LXR、CETP、ABC A1或脂质调节剂。 
发明详述 
本发明提供了可用于调控CETP活性的新的式I化合物。 
术语“调控”将包括但不限于CETP受体的增量调节、减量调节、抑制、激动、拮抗，视情况而定，以达到HDL升高或LDL降低和由这类干预所得的生物学后果。 
措辞“疾病”或“与CETP调控有关的疾病”或“由CETP活性介导的疾病”表示由于血脂障碍和/或其它危险因素而有动脉粥样硬化和心血管疾病倾向并且因此被CETP活性的减量调节或调控有益影响的病理状态。这些疾病包括但不限于高脂血症和其后遗症如动脉粥样硬化、CHD、血压升高、CHF、中风、高血压、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、糖尿病、肥胖、炎性疾病，包括但不限于皮炎、关节炎和疼痛，以及中枢神经系统疾病，包括但不限于痴呆、认知障碍如阿尔茨海默病。 
术语“治疗”具有其通常的含义，包括阻止、抑制、改善、停止、限制、延缓或逆转与CETP活性调控有关的或由CETP活性调控所导致的病理性症状的进展或者降低其严重性，尤其涉及升高HDL的血浆水平或降低LDL-胆固醇水平，或者升高HDL/LDL比例，或者控制动脉粥样硬化、高脂血症和/或高胆固醇血症。 
一般而言，本领域技术人员知晓就所有稳定的分子而言，化合价都必须是守恒(完整)的。因此，除非另有明确说明否则在包括式I在内的所有结构中氢原子对于完整化合价而言是必需的和可用的这一必要含义是本领域技术人员的一般知识。 
本文所述的化合物说明中所用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，术语“C1-6烷基”或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”表示1至6个碳原子的直链或支链脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、戊基和己基。除非另有规定，否则术语“烷基”表示C1-C6烷基。类似地，术语“C0-C6烷基”表示其中当术语C0适用时烷基不存在、剩余 没有碳的基团直接与所述分子或基团的其余部分连接的所示的烷基。 
术语烯基和炔基、例如本文所用的C2-C6烯基或C2-C6炔基表示各基团可以分别包括1、2或3条双键或叁键。如果在该基团中存在一条以上双键或叁键，则这些双键和叁键可以是共轭的或非共轭的。 
本发明所涉及的术语C1-C6烷基或C2-C6烯基或类似术语也包括可以是手性的、区域或立体异构的所指定的烷基或烯基或类似基团。这类手性或者区域或立体异构基团也在本发明的范围内。 
术语烷基芳基表示被芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表示芳基与C1-C6烷基连接，并且所得的C1-C6烷基芳基经由烷基与所述分子或基团的其余部分连接。 
术语“被取代的苯基”或“任选地被取代的苯基”表示具有一个或多个选自下组的取代基的苯基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基杂环基。 
无论是以连续方式还是以分隔方式书写，或者无论是在单个句子还是在复合句子中，术语“任选地被取代的5-7元碳环”或“任选地被取代的5-7元杂环”都表示任选地被1-3个独立地选自下组的基团取代的碳环或杂环5-7元环：羟基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、芳基、杂环基、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环基和-OC1-C6烷基芳基。 
术语“任选地被取代”一般意指主体基团在可能时可以被1-3个独立地选自下组的基团取代：羟基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6 烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、芳基、杂环基、C0-C3烷基氰基、硝基、C1-C6 烷基、C2-C6烯基C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷 基、-C0-C6烷基NR7R8、C0-C6烷基COR7、C0-C6烷基CO2R7、C0-C6烷基CONR7R8、CONR7SO2R8、-NR7SO2R8、-NR7COR8、-N＝CR7R8、-OCONR7R8、-S(O)0-2R7、-SO2NR7R8、C0-C5CH2OH、-OC1-C6烷基杂环基和-OC1-C6烷基芳基。如果任选地被取代的基团被要求保护或者被公开，应当注意的是除非另有说明，否则主体基团的被取代的形式和未取代的形式都在本发明的范围内。 
术语“芳基”表示被取代的或未取代的芳族或杂芳族或杂环原子团(杂芳基芳基归入本术语)。举例性的芳基包括但不限于萘基、喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪、哒嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基、四唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶、苯并咪唑基、三唑酮基(triazolone-yl)、咪唑酮基、咪唑烷酮基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、四唑、咪唑、异噁唑、吡唑、7-吲哚基和它们的异构体。本文所用的术语芳基也包括苄基。 
本文所用的术语“碳环”表示仅具有碳和适量氢原子的环状基团。该术语包括诸如环烷基、环烯、亚环烷基、萘基、苯基等基团。 
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示含有1-5个选自N、S或O的杂原子的5、6或7元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环或稠合二环，其中所述的杂环任选地在碳或氮原子上被取代，另有规定的除外。最优选的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫吗啉代基、苯并噻吩、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四唑基和吡啶基。作为必然的结果，术语“烷基杂环基”或“烷基杂环”应理解为意指烷基与杂环和与所述分子或基团其余部分的连接点连接。 
本文所用的术语“卤代烷基”表示被一个或多个选自F、Br、Cl和I的卤原子取代的烷基(如上所述)。 
本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等。 
术语“前体药物”描述的是本发明化合物的衍生物，它们具有在化学上或代谢上可裂解的基团，在体内通过溶剂解作用或者在生理条件下变为有药学活性的本发明的化合物。本发明的化合物的衍生物在它们的酸和碱衍生物形式下都具有活性，但是酸衍生物形式在哺乳动物生物体中经常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design ofProdrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与适合的醇反应所制备的酯，或者通过母体酸化合物与适合的胺反应所制备的酰胺。衍生自本发明的化合物上的酸性基团的简单的脂族酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或芳族酯是优选的前体药物。其它优选的酯包括吗啉代乙氧基、二乙二醇酰胺(diethylglycolamide)和二乙氨基羰基甲氧基。在一些情况下，需要制备双酯型前体药物，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。 
本文所用的术语“保护基团”表示可用于掩蔽分子中的反应性位点以增强另一基团的反应性或者使得反应在另外的一个或多个所需位点上发生的基团，之后可将该保护基团除去。保护基团通常用于保护或掩蔽一些基团，它们包括但不限于-OH、-NH和-COOH。适合的保护基团是本领域技术人员已知的，在Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.编辑，John Wiley and Sons，New York，1999中有描述。 
本文所用的术语“溶剂合物”是本发明化合物的这样一种形式，其中由化学计算量或非化学计算量的式I化合物和溶剂生成了本发明化合物的一种或多种晶体。典型的非限制性的溶剂化溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。当溶剂是水时，可以使用术语“水合物”。 
在本发明的化合物具备酸性或碱性官能团的那些情况下，可以形成各 种盐，它们比母体化合物水溶性更好和/或在生理学上更适合。代表性的可药用的盐包括但不限于碱盐与碱土盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。盐可以由游离酸通过用碱处理该酸的溶液或者通过使该酸暴露于离子交换树脂来制备。 
在可药用的盐的定义内包括本发明的化合物的相对无毒性的无机与有机碱或酸的加成盐。碱加成盐包括例如铵盐、季铵盐和衍生自具有足以与本发明的化合物形成盐的碱性的含氮碱的胺阳离子盐(例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，本发明的化合物的碱性基团可以与适合的有机或无机酸反应以形成盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基阿散酸盐、己基间苯二酚盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。对于本发明的目的，优选的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、酒石酸氢盐、乙酸盐和柠檬酸盐。 
式I所示的本发明的化合物可以以其位置异构体、立体化学异构体或区域异构体的任意一种形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。一些本发明的化合物可能具有一个或多个手性中心，因而可以以旋光活性形式存在。同样，当化合物含有烯基或亚烯基时，存在顺式与反式异构形式化合物的可能性。本发明涵盖R-与S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及对映体或顺式-与反式-异构体的混合物。在取代基例如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。本发明旨在包括所有这类异构体以及其混合物。如果需要特定的立体异构体，可以通过本领域已知的方法利用立体特 异性反应用含有不对称中心并且已被拆分的原料来制备。作为替代选择，所需立体异构体可以通过产生立体异构体混合物的方法并随后通过已知方法进行拆分来制备。例如，可以使外消旋混合物与一些其它化合物的单一对映体、即手性拆分剂反应。这可将外消旋形式变为立体异构体与非对映体的混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，可以通过常规手段如结晶进行分离。 
本发明的优选实施方案 
式I 
优选的n、m、p和q 
优选地，n是0或1。更优选地，n是0。 
优选地，m是0或1。 
优选地，p是1或2。 
优选地，q是0、1、2或3。更优选地，q是2或3。 
优选地，Y是键或C(O)或S(O)t；其中t＝0、1或2。 
优选的R1
优选的R1基团选自下组：羟基、氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基环烷基、C0-C6烷基杂环基、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基芳基、-O芳基、-OC1-C6 卤代烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC3-C8环烷基、-C1-C6烷基环烷基NR7R8、-OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC3-C8环烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC1-C6 烷基杂环基，条件是当Y是S(O)t时，R1不是-OH；其中每一个烷基、环 烷基、芳基或杂环基任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、C0-C3 烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基。 
当p是1时，更优选的R1基团选自下组：氢、羟基、C1-C6烷基、C0-C6 烷基芳基、C1-C6烷基环烷基、C0-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基、-OC1-C6 烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC1-C6烷基CO2R11，条件是当Y是S(O)t时，R1不是-OH；其中每一个烷基、环烷基、杂环基和芳基各自任选地如上所述被取代。 
当p是1时，进而更优选的R1是以下基团：C1-C6烷基、C0-C6烷基芳基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基，其中每一个烷基、环烷基、芳基或杂环基任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤素、C0-C3烷基醇、C0-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3b烷基CONH2、C0-C3烷基氰基和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基。 
优选的R2
优选的R2基团选自下组：氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基和C0-C6烷基NR7R8。 
当p是1时，更优选的R2基团是氢。 
优选的R3基团 
优选的R3a和R3b基团独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。更优选地，R3a和R3b独立地选自氢和C1-C6烷基。 
优选的R4基团 
优选的R4基团是NR4aR4b。 
还优选的是选自下组的R4a基团： 
Figure S05820685520061226D000161
其中R独立地选自下组：卤素、C0-C6烷基醇、氢、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基C0-C6烷基环烷基、C0-C6烷基杂环基、C1-C6烷基CN、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基NR11R12、C1-C6烷基C(O)NR11R12和C1-C6烷基C(O)OR11。进而更优选的是独立地选自下组的R基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烷基NH2和C2-C6烷基醇。 
优选地，R4b选自C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基，其中杂环基和芳基任选地被1-3个选自下组的基团取代：羟基、氧代基、氰基、-SC1-C6 烷基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素和-OC1-C6 烷基。更优选地，R4b是被C1-C6卤代烷基单或二取代的苄基。进而更优选地，R4b是3，5-双三氟甲基苄基。 
优选的R5基团 
R5优选地选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6 烷基、-O芳基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷基、CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。还优选的是任意两个R5基团联合构成与它们所连接的苯环稠合的任选地被取代的5-、6-或7-元环，其中该5-、6-或 7-元环是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，并且任选地含有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子。上面所讨论的5-、6-或7-元稠合环的任选的取代基优选地包括卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6烯基、-OC1-C6卤代烷基、-CH2NR7R8、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN和-NO2。 
优选的R6基团 
优选的R6基团独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C3-C8 环烷基、C1-C6烷基羟基、苯基和C1-C6烷氧基。 
优选的R7和R8
优选的R7和R8基团独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环基，其中每一个芳基任选地被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。 
优选的R11和R12
优选的R11和R12基团独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环基，其中每一个芳基任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。 
特别优选的本发明的化合物选自下组： 
(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺， 
5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000172
-1-甲酸异丙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000173
-1-甲酸乙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000174
-1-甲酸异丙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟 甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000181
-1-甲酸叔丁基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000182
-1-甲酸1-乙基-丙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000183
-1-甲酸环戊基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000184
-1-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000185
-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯， 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-乙基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000187
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000188
-1-基甲基}-环己基)-乙酸， 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000189
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸， 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇， 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0001811
-1-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-6-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢 -1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000192
-1-甲酸异丙基酯， 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯， 
(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯，(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯， 
(S)-5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000195
-1-甲酸异丙基酯， 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸， 
(S)-5-(9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基)-3，3-二甲基-戊酸， 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000201
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯， 
(S)-9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(R)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯， 
(S)-6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯， 
(S)-6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯， 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯， 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯， 
(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-3-呋喃-2-基甲氧基)-丙烷-2-酮， 
2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000204
-1-基}-1-苯基-乙醇， 
2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000205
-1-基}-2-苯基-乙醇， 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸甲基酯， 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000211
-1-基甲基}-苯甲酸， 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸甲基酯， 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸， 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000214
-1-基}-苯甲酸， 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000215
-1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯， 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺盐酸盐， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0002110
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0002111
-1-基}-乙醇， 
(S)-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0002112
-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯， 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸， 
(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(5-吡啶-4-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺， 
(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸， 
(S)-2-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-乙醇， 
(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(3，3，3-三氟-丙基)-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基]-胺， 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 -1-基}-3，3-二甲基-戊酸， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-11-甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000222
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000223
-1-基甲基}-噻吩-2-甲酸， 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-2-甲基-丙酸乙基酯， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1，7-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000225
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-1-噻唑-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[7-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000227
-5-基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(1-苄基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D000228
-5-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000231
-1-基甲基}-2-羟基-苯甲酸， 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯基)-乙酸， 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000233
-1-基}-丁酸， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000234
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000235
-1-基甲基}-哌啶-1-基)-乙酸乙基酯， 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure S05820685520061226D000236
-1-基甲基}-哌啶-1-基)-乙酸， 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-2-甲基-丙酸， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000238
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺， 
(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙酸， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0002310
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺， 
(S)-2-{5-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇， 
(S)-5-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-噻唑-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D0002313
-5-基)-胺， 
(S)-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙氧基)-乙酸， 
(S)-乙酸2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 1-基}-乙基酯， 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[7-甲基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000242
-5-基]-胺， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-氨基-乙基酯， 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000245
-5-基)-胺， 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000246
-5-基)-胺盐酸盐， 
和其可药用的盐、溶剂合物、对映体、外消旋物、非对映体或非对映体混合物。 
在本发明的范围内也包括式I化合物的与双键有关的几何异构体和与不对称碳原子有关的旋光异构体，因为可用于治疗与CETP调控有关的疾病。 
本发明的化合物的合成 
本发明的化合物可以如以下流程图、实施例和操作方法中所例举的那样来合成。式1的邻氨基苯甲酸酯中间体可以例如按照以下流程图所述的合成途径进行化学制备。但是，以下的讨论并非旨在以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员无需过多实验即能从本文的流程图和实施例外推至本发明范围内的其它具体化合物。很多试剂和原料可以容易地从供应商处获得，对于本领域普通技术人员而言可容易地利用。其它试剂和原料可以通过选自有机与杂环化学标准技术的操作方法、类似于已知相似试剂或原料合成法的技术和以下制备例与实施例中所述的包括任何新的操作方法在内的操作方法进行制备。这包括但不限于羧酸的酯化、腈水解为羧酸和随后的酯化。出于阐述合成本发明化合物的各种方法和/或阐述附着 位置取代基的可变性的目的，本节内所用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6等符号不必然在范围或含义上与式I化合物的一般结构中所用的相似基团同义。但是，与针对式I化合物的一般结构所定义的占据类似位置的基团相比，流程图的最终化合物中占据类似位置的基团在范围和含义上是同延的。 
中间体制备流程图1 
在中间体制备流程图1中，亲核芳族取代通过本领域已知的方法进行(Wells，K.M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)。将适当取代的胺溶于含有碱如碳酸铯的适合的溶剂如DMF或DMSO和适当取代的苄腈或氟代苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)中。反应在0℃至升高的温度(不超过或约150℃)下于任何地点进行十分钟至若干天，这取决于原料的稳定性和/或反应条件。然后，可以将结构4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物通过标准水性后处理、继之通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术进行分离。 
中间体制备流程图2 
在中间体制备流程图2中，N-芳基偶联通过本领域已知的方法进行 (Hartwig，J.F.等人，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)。将适当取代的胺溶于含有碱如碳酸铯或叔丁醇钠的适合的溶剂如DMF、适当取代的苄腈或卤代烷基苯甲酸酯(R6＝CN或CO2R3)和适合的催化剂复合物如乙酸钯和二苯膦基二茂铁中。反应在0℃至升高的温度下于任何地点进行十分钟至若干天，这取决于原料的稳定性。然后，可以将结构4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物通过标准水性后处理、继之通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术进行分离。 
中间体制备流程图3 
在中间体制备流程图3中，羰基化通过本领域已知的方法进行(Heck，Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic Press：New York，1985，p.348-358)。将适当取代的芳基溴溶于含有碱如碳酸铯或叔丁醇钠的适合的溶剂如DMF、适合的催化剂复合物如乙酸钯和二苯膦基二茂铁、适当的醇(R3-OH)中，并且用一氧化碳饱和。反应在0℃至升高的温度(不超过或约150℃)下于任何地点进行十分钟至若干天，这取决于原料的稳定性和/或反应条件。然后，可以将结构1的产物通过标准水性后处理、任选地继之通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术进行分离。 
中间体制备流程图4 
Figure S05820685520061226D000262
在中间体制备流程图4中，芳族羧基化通过本领域已知的方法进行(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)。将适当取代的芳基溴溶于含有烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂或者镁屑的适合的溶剂如乙醚或四 氢呋喃中。将所得的阴离子用适合的二氧化碳源如干冰或碳酸二甲酯淬灭。反应在约-78℃至约室温下于任何地点进行约五分钟至若干小时，这取决于原料的稳定性。然后，可以将结构1的产物通过标准水性后处理、继之通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术进行分离。 
中间体制备流程图5 
Figure S05820685520061226D000271
合成流程图5显示了式I的举例性前体化合物的制备。例如，取代的芳基氨基酯1是可商购获得的或者可以如文献中所述的那样进行制备，或者在流程图1至4中可以用甲苯磺酰氯、氯甲酸异丙基酯或其它适合的保护基团进行保护以得到54。进而可以将化合物54用适当取代的或未取代的3-溴乙基酯55进行烷基化，从而得到56。中间体56的Dieckmann缩合-环化得到N-保护的苯并氮杂 酮57，将其进行酸水解和去羧基化，得到酮衍生物58。如果必要，用酸(例如PPA(多磷酸))、TMSI(三甲基硅烷基碘)或HCl除去保护基团，得到中间体59。通过在有机碱如吡啶的存在下用适当取代的氯甲酸芳基或烷基酯处理进行59的N-酰化，得到结构64的氨基甲酸酯。作为替代选择，将59用酰氯或适当活化的酯处理，得到式64化合物。可以将中间体苯并氮杂 
Figure S05820685520061226D000273
-5-酮在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠还原，得到苄型醇65，如流程图5所示。 
流程图6 
Figure S05820685520061226D000281
式I化合物可以如流程图6和7所示制备，其中采用了还原性氨基化化学。苯并氮杂 -5-酮64与杂环胺生成席夫(Schiff)碱，然后在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠处理，得到杂环胺加合物。在碱的存在下与活化的苄型试剂反应或者使用Mitsunobu-型置换反应进行进一步加工，得到相应的产物，即本发明的化合物。作为替代选择，可以将苯并氮杂 
Figure S05820685520061226D000283
-5-酮(64)在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠还原为相应的甲醇中间体。可以将这些加合物利用Mitsunobu方案直接进行转化以得到二取代的胺产物，或者将其首先转化为活化的模板如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物，再用杂环-取代的苄基胺置换，得到三取代的胺产物，如流程图6所示。上文已经描述了可能的杂环R-A取代基的优选基团。 
流程图7 
Figure S05820685520061226D000284
形成二取代的胺的反向操作方法如流程图7所示。苯并氮杂 -5-酮(64)与苄型胺生成席夫碱，然后在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠处理，得到二取代的苄型胺加合物69。通过在碱的存在下与活化的杂环试剂反应(或者作为替代选择，与杂芳族醛形成席夫碱，然后进行还原)进行进一步加工，提供了得到二取代的胺产物67的第二个途径。 
流程图8 
式I化合物也可以如流程图8所示通过附着官能团的转化作用加以制备。其中R-A部分相当于反应性官能团如氰基、羧酸酯等的二取代的胺产物如68可以在合成的中间阶段或者在合成制备结束时被转化为杂环部分如71。此外，N-取代的顺序可以与上文所示相反。转化附着官能团的操作方法(其中R-A相当于反应性官能团如腈、羧酸酯等)是本领域技术人员已知的，一般可以在有机和/或杂环化学参考文献中找到，所述文献例如但不限于Comprehensive Organic Transformations，第2版，Richard Larock编辑，Wiley-VCH，Publishers，New York。 
流程图8a 
Figure S05820685520061226D000301
流程图8a显示了几个转化反应的实例，以阐述作为制备本发明化合物的手段的官能团的相互转化。详细的操作方法在实施例中公开，其是本领域技术人员已知的或者可以容易地被本领域技术人员从参考文献中获得。 
流程图9 
Figure S05820685520061226D000311
式I化合物也可以如流程图9和10所示加以制备，其中中间体苯并氮杂 
Figure S05820685520061226D000312
-5-酮被转化为苄型胺加合物。这可以通过多种方法来实现，包括用伯胺代用品(例如羟胺、肼、氯化铵、二苯酮亚胺等)进行的还原性氨基化，得到伯胺，如流程图9所示，或者可以通过本领域普通技术人员已知的化学结合到环构建序列中，如流程图10所示(Hadden，M.；Nieuwenhuyzen，M.；Potts，D.；Stevenson，P.J.；Thompson，N.Tetrahedron 2001，57，5615；Crousse，B.；Begue，J.-P.；Bonnet-Delpon，D.J Org Chem 2000，65，5009)。将胺用苯甲醛处理形成席夫碱，然后在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠处理，得到苄型胺加合物(或者作为替代选择，置换活化的苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物)，得到苄基胺产物。然后在碱的存在下用活化的杂芳基(杂环芳基)底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物处理，得到二苄型产物，如流程图9所示。在相反的方式中，苯并氮杂 
Figure S05820685520061226D000313
-5-胺与杂芳族醛形成席夫碱，然后在适当的溶剂如四氢呋喃或甲醇中用还原剂如硼氢化钠处理(或者作为替代选择，置换适当活化的杂芳基底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物)，得到苄型杂芳族胺加合物。然后在碱的存在下用活化的苄型底物如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物处理，得到 二苄型产物，如流程图9所示。 
流程图10 
Figure S05820685520061226D000321
在流程图10中，可以将化合物64在溶剂如DMF或四氢呋喃中用碱如氢化钠或二异丙基氨基锂或双(三甲基硅烷基)氨基锂处理。用适当取代的卤化物或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯进行烷基化，可以形成其中R3a和R3b可以相同或不同的化合物79。79向67的转化例如如流程图9所述。 
流程图11 
Figure S05820685520061226D000322
如流程图11所示，化合物73d可以被水解为相应的胺80，并且可以利用本领域技术人员已知的或确定的标准操作方法进一步酰化，得到73d。或者作为替代选择，可以将80用三光气或氯甲酸三氯甲基酯处理，得到81。将化合物81与适当的醇反应可以得到化合物73d。此外，可以将化合物80用本领域已知的方法进行烷基化，例如将80用碱和烷基卤、甲苯磺酸酯等处理，得到82。作为替代选择，可以用还原性氨基化条件得到化合物82。 
流程图12 
如流程图12所示，可以将四唑83用适当保护的氨基醇在Mitsunobu 条件下或者在碱的存在下用适当保护的氨基烷基溴化物、碘化物、甲磺酸酯等进行烷基化，得到被保护的氨基烷基四唑84。利用本领域公知的方法除去保护基团P1，可以得到化合物85。作为替代选择，可以将四唑83用适当的烷基氰基溴化物或者用适当的丙烯腈在Michael反应条件下进行烷基化。然后可以将氰基衍生物86还原为相应的胺85。可以将四唑83用适当的醇在Mitsunobu条件下或者在碱的存在下用适当的烷基卤等进行烷基化，得到87。利用本领域公知的方法除去P1(保护基团)，可以得到化合物88。作为替代选择，通过在碱的存在下用相应的卤化物将83烷基化，可以得到羟基烷基四唑88。 
流程图14 
如流程图14所示，可以将化合物89在高碘酸钠的存在下用氧化钌氧化为化合物90。化合物90可以例如如流程图9所述被转化为91。通过本领域公知的方法进行叔丁氧基羰基的去保护，可以得到酰胺92。在碱的存在下用适当的烷基卤或甲苯磺酸酯等将92烷基化，可以得到化合物93。 
流程图15 
Figure S05820685520061226D000351
如流程图15所示，碘代芳基衍生物94可以通过锂交换反应、然后进行Weinreb酰胺的加成而被转化为酮95。然后，化合物95转化为醛96，再氧化为相应的羧酸，可以得到化合物97。氨基保护基团的水解和还原性氨基化反应可以得到化合物99，化合物99可以被环化为化合物100。最后，可以如流程图14所述得到化合物93。 
测定法 
下列测定方案及其结果证明了本发明的化合物和/或方法的实用性和功效，给出这些测定方案及其结果的目的是进行阐述，并非旨在以任何方式限制本发明。 
体外CETP抑制剂测定：SPA测定法 
已经利用体外闪烁亲近测定法(SPA)评价了本发明的化合物抑制放射性标记的胆固醇酯在HDL与LDL之间的转移的能力。这种测定法可监测对CETP源引起的[3H]胆固醇酯从HDL(Amersham)向生物素化的LDL(Amersham)的转移的抑制作用。用于该测定法的CETP源可以由被创造用以表达人CETP的AV-12细胞产生。将放射性标记的胆固醇酯转移到以 HEPES-NaCl为基础的缓冲液中，温育三十分钟后终止反应，生物素化的LDL与链霉抗生物素/闪烁剂包被的SPA珠粒(Amersham)结合。在Packard 96-孔闪烁TopCounter中测量放射性信号，窗口设置为全开。来自LDL的放射性信号相对于标准值的减少表示化合物抑制CETP活性的能力。按照该测定方案评价的本发明的优选化合物在小于100微摩尔的浓度下表现出CETP抑制作用。 
作为替代选择，在该测定法中可以使用其它CETP源来介导放射性标记胆固醇酯的转移。例如，在该测定法中可以使用来自人血浆的内源性CETP、来自表达人CETP的小鼠的CETP和来自仓鼠的内源性CETP作为CETP源。 
在该测定法中可以使用以HEPES-NaCl为基础的缓冲液以外的缓冲液，例如可以使用人血浆、小鼠血浆或白蛋白含量高的Tris-缓冲液。 
本领域技术人员应当理解的是，在该测定法中可以使用其它放射性源追踪CETP活性。 
另外，在该测定法中可以使用放射性标记的LDL。 
体内CETP活性测定 
可以使用表达内源性CEPT的叙利亚金仓鼠来评价化合物的体内活性。在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间，可以获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法中所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。 
也可以使用表达人CETP的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来测试本发明的化合物。可以在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间，可以获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法中所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。 
作为替代选择，可以使用表达人CETP和人载脂蛋白A-1的转基因小 鼠(Taconic，Germantown，NY)来测试本发明的化合物。可以在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过一周。在给药后4小时至48小时的不同时间获取血液/血浆。可以通过与上文体外CETP活性测定法所述的相似的方法测定CETP活性，改动之处在于在该测定法中使用来自经处理的动物的血浆作为CETP源。 
体内血浆脂质测定 
可以通过在含CETP的动物种类中比较给定量的化合物引起的HDL胆固醇相对于对照的升高水平来评价本发明的化合物的活性。可以使用表达人CETP和人载脂蛋白A-1的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来评价本发明的化合物。在所选择的水性或油类介质中向动物口服施用一次供试化合物。在给药后4小时至24小时的不同时间获取血液。使血液凝结，通过离心从凝固的血液中得到血清。可以利用HDL-C plus试剂(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)和临床化学分析仪(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)通过已知的操作方法测定血清中的HDL胆固醇水平。通过酶方法可以分析其它血清脂质。在沉淀或尺寸排阻色谱法之后，通过酶方法分析VLDL、LDL和HDL级分中的脂质。施用后8小时时HDL胆固醇水平升高的实例总结在表1中。 
表1 
8小时时HDL胆固醇水平的升高 
  化合物实施例编号   单个口服剂量(mg/kg)   HDL胆固醇增加％
  3   30   71
  16   30   82
  17   30   73
  18   30   105
  20   30   72
  25   30   142
  27   30   128
  30   30   54
  31   30   114
  32   30   128
  33   30   354
  50   30   127
  73   30   374
  77   30   229
  89   30   186
  94   30   154
  129   30   92
  139   30   130
  141   30   74
  142   30   90
  148   30   224
  151   30   165
  153   30   165
  154   30   99
  165   30   177
  166   30   102
  170   30   95
  175   30   100
  178   30   128
  185   30   155
  187   30   124
  191   30   91
  192   30   102
  196   30   126
  200   30   153
  201   30   147
  202   30   206
也可以利用叙利亚金仓鼠评价本发明化合物的体内功效。可以在通过饲喂高脂肪高胆固醇饮食达最少两周造成的高胆固醇血仓鼠中或者在饲喂 正常饲料达两周的非高胆固醇血仓鼠中测试化合物。可以在所选择的水性或油类介质中口服施用供试化合物不超过1周。可以获取动物的血清，通过酶方法分析脂质。在沉淀或尺寸排阻色谱法之后，可以通过已知的酶方法分析VLDL、LDL和HDL级分中的脂质。 
作为替代选择，可以使用表达人CETP的转基因小鼠(Taconic，Germantown，NY)来测试本发明的化合物的功效。在研究开始之前，可以如Nishina等人(J Lipid Res.，31，859-869(1990))所述通过饲喂高脂肪饲料如TD 88051达至少两周造成hCETP小鼠发生高胆固醇血。可以在所选择的水性或油类介质中对动物口服施用供试化合物不超过1周。可以获取动物的血清。通过酶方法分析血清脂质。在沉淀或尺寸排阻色谱法之后，通过酶方法分析VLDL、LDL和HDL级分中的脂质。 
治疗方法 
本文所用的术语“有效量”表示能够减轻本文所述的各种病理学病症的症状的本发明的化合物、即式I化合物的量。按照本发明施用的化合物的具体剂量当然将取决于与该病案有关的特定情况，例如包括但不限于：所施用的化合物、施用途径、患者的状况和所治疗的病理学病症。典型的日剂量将含有约0.01mg至约1000mg/天本发明化合物的无毒性剂量水平。优选的日剂量一般为约1mg至约250mg/天。 
本发明的化合物可以通过多种途径进行施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。优选地在施用之前将这些化合物加以配制，其选择将取决于主治医师。因此，本发明的另一方面是包含有效量的式I化合物或者其可药用的盐、溶剂合物、前体药物、对映体或其前体药物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。这类制剂中的总活性成分占制剂重量的0.1％至99.9％。 
本文所用的术语“可药用的”意指载体、稀释剂、赋形剂和盐与制剂中的其它成分是相容的，并且对其接受者是无害的。 
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的工艺使用公知的和容易获得的成分来制备。例如，式I化合物可以用常用的赋形剂、稀释剂或载体进 行配制，并形成片剂、胶囊基、混悬剂、散剂等。适合于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的非限制性实例包括以下物质：填充剂与增量剂(extemder)，例如淀粉、糖类、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶出的物质，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯；吸附载体，例如高岭土和膨润土；和润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。 
也可以将化合物配制成用于方便地口服施用的酏剂或溶液，或者配制成适合于肠胃外施用、例如通过肌内、皮下或静脉内途径施用的溶液。另外，化合物非常适合于配制成缓释剂型等。也可以将制剂制备成仅在或者优选在特定生理位置释放活性成分的形式，所述释放可能历经一段时间。包衣、被膜和保护性基质可以例如由聚合物质或蜡类制成。 
式I化合物一般以主治医师确定的合适的制剂形式进行施用。以下制剂实例仅是说明性的，并非旨在限制本发明的范围。 
制剂 
本发明的化合物可以按照下列一种或多种制剂实例、操作方法、方案或混合比例加以配制。在以下的制剂中，本文所用的术语“活性成分”意指式I化合物、其盐、溶剂合物、外消旋物、对映体、非对映体、非对映体混合物、前体药物或者式I化合物与用于治疗或预防血脂障碍、动脉粥样硬化或其它并存病症和症状的其它有效物质的组合。 
制剂1：明胶胶囊 
可以按照下文制备硬明胶胶囊： 
Figure S05820685520061226D000401
上述制剂可以根据所提供的合理变化而改变。 
制剂2：片剂 
可以使用下列成分制备片剂，每片含有2.5-1,000mg活性成分： 
Figure S05820685520061226D000411
将各组分混合并压制成片。 
制剂3：片剂 
作为替代选择，可以按照下文制备片剂，每片含有25-1000mg活性成分： 
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与混合的粉末进行混合。然后将混合的粉末通过No.14目U.S.筛，造粒或制成颗粒。将制成的颗粒在50-60℃下干燥，通过No.18目U.S.筛。然后向颗粒中加入预先通过No.60 U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压制成片。 
制剂4：混悬剂 
可以如下制备混悬剂，每5ml剂量含有0.1-1000mg药物： 
将活性成分通过No.45目U.S.筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成调匀的糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一定量的纯化水稀释，在搅拌下加入到糊中。然后加入足量的纯化水，得到所需体积(或浓度)的混悬剂。 
制剂5：气雾剂 
可以如下制备气雾剂溶液： 
Figure S05820685520061226D000422
将活性成分与乙醇混合，将混合物加入到一部分抛射剂22中，冷却至30℃，转移至填充装置中。然后将所需量灌入不锈钢容器中，用其余抛射剂稀释。然后在容器上安装阀门单元。 
制剂6：静脉内溶液 
可以如下制备适合于静脉内施用的溶液： 
可以对患者静脉内施用包含上述成分的溶液，施用速率为约1mL/分钟或遵医嘱。 
实施例 
本发明的化合物可以按照以下一个或多个实施例和操作方法或者与之类似的方法加以制备。 
实施例1 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000431
-1-甲酸异丙基酯的合成 
步骤1.5-溴-2-异丙氧基羰基氨基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000433
在室温、氮气氛下，将氯甲酸异丙基酯(36.9mL，36.9mmol，1.0M甲苯溶液)滴加到2-氨基-5-溴苯甲酸甲基酯(5.0g，24.6mmol)与吡啶(80.0mL，36.9mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，搅拌1.5h。将反应倒入水(100mL)中，分离各层。用二氯甲烷萃取水层(2×40mL)，合并有机萃取液，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤(各80mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(6.68g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，3.92(s，3H)，5.03(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，10.31(br s，1H)。ESI MS m/z 316[C12H14BrNO4+H]+。 
步骤2.5-溴-2-[异丙氧基羰基-(3-甲氧基羰基丙基)氨基]苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000441
将5-溴-2-异丙氧基羰基氨基苯甲酸甲基酯(10.0g，31.6mmol)、4-溴丁酸甲基酯(22.9g，126mmol)与碳酸铯(41.6g，126mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混悬液在80℃、氮气下加热24h。将混合物冷却至室温，倒入水(200mL)中。用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，将有机萃取液用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(11.8g，89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.07(m，4H)，1.30-1.32(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.38-2.44(m，2H)，3.46-3.60(m，1H)，3.65(s，3H)，3.68-3.79(m，1H)，3.86(s，3H)，4.85-5.01(m，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，8.07(brs，1H)；ESI MS m/z 416[C17H22BrNO6+H]+。 
步骤3.(+/-)-7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000442
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000443
在70℃、氮气氛下，历经30min将5-溴-2-[甲氧基羰基丙基]氨基]苯甲酸甲基酯(11.7g，28.1mmol)在甲苯(100mL)中的溶液加入到叔丁醇钾(6.31g，56.2mmol)在甲苯(100mL)中的混悬液中。15min后，将混合物冷却至室温，将混悬液倒入冰水(500mL)中。用2N盐酸(25mL)调节溶液的pH至pH＝3，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层(3×200mL)，合并有机萃取液。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到(+/-)-7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯，为橙色油 状物(10.5g，98％粗品)。将(+/-)-7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯(10.5g，27.3mmol)溶于冰醋酸(100mL)，加入水(10mL)，然后加入浓盐酸(35mL)，将所得溶液在回流下加热1h。将混合物冷却至室温，倒入冰水(500mL)中。用氢氧化钾(85g)在水(200mL)中的溶液调节至pH＝8，用乙酸乙酯萃取混合物(3×150mL)，合并有机萃取液。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物(12.0g)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却至0℃。向该溶液中加入吡啶(2.0mL，25.5mmol)，然后滴加1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液(19.1mL，19.1mmol)，搅拌1.5h。将反应倒入水(100mL)中，分离各层。用二氯甲烷萃取水层(2×40mL)，合并有机萃取液，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤(各80mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(3.5g，三步收率为40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(d，J＝6.2Hz，6H)，2.09-2.21(m，2H)，2.75-2.79(m，2H)，3.75-3.80(m，2H)，5.05(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.61(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)；ESI MS m/z 326[C14H16BrNO3+H]+。 
步骤4.(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000453
在室温、氮气氛下，向7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(3.10g，9.50mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苄基胺(3.23g，13.31mmol)，然后加入异丙醇钛(3.69mL，12.35mmol)，将该溶液搅拌16h。将该溶液用甲醇(30mL)稀释，历经15min缓慢加入硼氢化钠(0.539g，14.25mmol)，然后在室温下搅拌3.5h。加入2N NaOH(50mL)和水(50mL)淬灭反应，搅拌30min。过滤混合物，用乙酸乙酯/乙醇(4∶1，3×100mL)洗涤固体。分离滤液，用2N NaOH、2N盐酸和盐水洗涤有机层(各50mL)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为橙色油状物(5.08g，96％)，其纯度足以用于随后的化学反应，无需进行另外的纯化。 
步骤5.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000461
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000462
在室温、氮气下，将1-氰基咪唑的N，N-二甲基乙酰胺溶液加入到5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000463
-1-甲酸异丙基酯的N，N-二甲基乙酰胺溶液中，将该混合物加热至100℃。将冷却的混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，得到标题化合物。 
步骤6.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000465
将(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-氰基氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000466
-1-甲酸异丙基酯在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到搅拌着的叠氮化钠与氯化铵在无水N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中，在110℃、氮气下加热所得黄色混合物。将冷却的混合物用水和2N NaOH稀释，用乙醚洗涤。用5N HCl酸化，收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物。 
步骤7.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
在0℃、氮气下，将三正丁基膦加入到(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯、甲醇与1，1’-(偶氮羰基)二哌啶(1，1’-(azocarbonyl)dipiperidine，ADDP)在甲苯中的溶液中，升温至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释，用2N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。 
实施例2 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(3-甲基异噻唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000474
-1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000475
步骤1.(+/-)-7-溴-5-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000476
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000477
在室温、氮气下，将异丙醇钛加入到搅拌着的5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐与7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(实施例1，步骤3)在无水四氢呋喃中的溶液中。搅拌适当时间后，将溶液用甲醇稀释，缓慢加入硼氢化钠，在室温下搅拌。搅拌适当时间后，加入2N NaOH和水稀释反应，搅拌30min。真空过滤除去固体，用乙酸乙酯/乙醇(4∶1)洗涤固体。分离滤液，用2N NaOH、2N盐酸和盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到标题化合物。 
步骤2.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(3-甲基异噻唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
在室温、氮气下，将氢化钠加入到搅拌着的7-溴-5-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯在无水四氢呋喃中的溶液中。搅拌适当时间后，用3，5-双(三氟甲基)苄基溴处理该混合物，继续搅拌适当的时间。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用快速色谱法纯化，得到标题化合物。 
实施例3 
(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000485
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺的合成 
Figure S05820685520061226D000486
步骤1.2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
在室温、氮气下，将浓硫酸(120mL)滴加到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(200g，850mmol)在甲醇(2L)中的溶液中，将混合物在回流下加热48h。将溶液冷却至室温，在45℃、减压下蒸发除去大多数溶剂。将浑浊残余物倒在冰/水(2L)上，用乙酸乙酯萃取(2×1L)。合并有机萃取液，用盐水(1L)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物(212.2g，＞99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.95(d，J＝1.13Hz，1H)，7.90(s，1H)，3.97(s，3H)。 
步骤2.2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000492
将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(106g，425mmol)在乙酸乙酯(2.2L)中的溶液加入到10％披钯碳(11.0g)在乙酸乙酯(200mL)中的浆液中，将该混悬液在室温和60psi氢气氛下搅拌3h。通过 垫过滤混悬液，用另外的乙酸乙酯洗涤滤垫。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色结晶性固体(84g，95％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝8.48Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.78(s，1H)，4.86(s，3H)，3.89(s，3H)。 
步骤3.2-氨基-5-碘-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000494
在室温、氮气氛下，将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(178g，812mmol)在乙醇(3.3L)中的溶液加入到碘(206.1g，812mmol)与硫酸银(II)(253g，812mmol)在乙醇(5L)中的混悬液中，搅拌2h。将混悬液通过 
Figure S05820685520061226D000495
垫过滤，用另外的乙醇(2L)洗涤滤垫，合并滤液，在40℃、减压下除去溶 剂。将残余物溶于乙酸乙酯(7.5L)，用饱和碳酸氢钠溶液(3×1.5L)、水(3×1.5L)和盐水(2L)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡棕色结晶性固体(276.0g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) 
Figure S05820685520061226D000501
8.39(1H，s)，6.99(1H，s)，5.93(2H，s)，3.90(3H，s)。 
步骤4.2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000502
在室温、氮气氛下，将氟化铯(184.3g，1.21mol)、甲基硼酸(63.7g，1.05mol，3mol equiv.)和双(二苯膦基二茂铁)氯化钯(II)(27.83g，35.1mmol)加入到2-氨基-5-碘-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(121g，351mmol)在无水1，4-二噁烷(2.5L)中的溶液中，将混合物在80℃下加热3h。使混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(2.5L)与水(2.5L)之间分配，通过 
Figure S05820685520061226D000503
垫过滤除去微细的黑色混悬物。用乙酸乙酯萃取水相(2×100mL)，合并有机萃取液，用盐水(1L)洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤，在45℃、减压下除去溶剂，得到红色油状物。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色结晶性固体(75.25g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，6.93(s，1H)，5.70(s，2H)，3.90(s，3H)，2.33(s，3H)。 
步骤5.2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000504
在0-5℃、氮气氛下，将氯甲酸异丙基酯(900mL，900mmol，1M甲苯溶液)滴加到2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(200g，858mmol)与吡啶(170mL，2.14mol)在无水二氯甲烷(2L)中的溶液中，在加入期间保持内部反应温度低于5℃。使溶液/混悬液升温至室温，搅拌2h。加入1M HCl(2L)，将混合物搅拌10min。收集有机相，用盐水(1L)洗涤，用无水硫酸镁干燥， 过滤，在45℃、减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色结晶性固体(283g，＞99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) 10.25(s，1H)，8.80(s，1H)，7.88(s，1H)，4.97-5.09(m，1H)，3.95(s，3H)，2.43(d，J＝1.32Hz，3H)，1.27-1.35(m，6H)。 
步骤6.2-{N-异丙氧基羰基-N-(3-甲氧基羰基丙基)}氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
在室温、氮气氛下，将碳酸铯(504g，1.55mol，2.5mol equiv.)和4-溴丁酸甲基酯(100mL，800mmol)加入到2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(204g，618mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.4L)中的溶液中，将混悬液在55℃下加热2.5h。将冷却的混合物倒入冰/水(7.5L)中，搅拌1h。过滤混悬液，将滤垫用水洗涤(3×1L)，抽干。在40℃、真空下干燥，得到标题化合物，为奶油色固体(261.3g，96％)。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)，80℃ δ7.84(s，1H)，7.57(s，1H)，3.76-3.84(m，3H)，3.52-3.65(m，5H)，2.33(t，J＝7.25Hz，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.09(d，J＝4.71Hz，6H)。 
步骤7.(+/-)-7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯的制备 
在室温、氮气氛下，历经2h将2-{N-异丙氧基羰基-N-(3-甲氧基羰基丙基)}氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(130g，310mmol)在四氢呋喃 (3.7L)中的溶液加入到叔丁醇钾(618mL，618mmol，1M四氢呋喃溶液)在四氢呋喃(3.7L)中的溶液中。搅拌1h，用1M HCl(600mL)酸化混合物至中性pH。用二氯甲烷萃取(2×4L)，合并有机萃取液，用盐水洗涤(3×1L)。用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(99.7g，83％)。LC MS m/z 410(M+Na)+。 
步骤8.7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000521
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000522
在室温、氮气氛下，将5M HCl(2.115L)加入到(+/-)-7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000523
-1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯(197.2g，509mmol)在冰醋酸(500mL)中的溶液中，将搅拌着的混合物在87-88℃下加热24h。在搅拌下使混合物冷却至室温，过滤混悬液。收集固体，用水洗涤，抽干。在45℃、真空下干燥，得到标题化合物，为奶油色固体(145.4g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，2H)，5.03-5.09(m，1H)，3.79(t，J＝6.24Hz，2H)，2.77(t，J＝6.72Hz，2H)，2.49(d，J＝1.47Hz，3H)，2.10-2.20(m，J＝6.72，6.72，6.72，6.72Hz，2H)，1.27(d，J＝3.91Hz，6H)。 
步骤9.7-甲基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂 -5-酮的制备 
在氮气下，将脱气的7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000526
-1-甲酸异丙基酯(6.68g，20.28mmol)与氯化钠(37.5g)在水(7mL)与二甲基亚砜(180mL)中的混合物在回流下加热5h。将冷却的混合物用水(500mL) 稀释，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。合并有机萃取液，用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(3.94g，80％)。ESI MS m/z 242(M-H)-。 
步骤10.7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000532
在0℃、氮气下，将二碳酸二叔丁酯(6.67g，30.58mmol)、二异丙基乙基胺(5.32mL，30.58mmol)和4-DMAP(374mg，3.1mmol)加入到7-甲基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂 -5-酮(2.48g，10.19mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，将混合物升温至室温。将混合物搅拌24h，用二氯甲烷(50mL)稀释。将混合物用2N HCl(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.20g，63％)。ESI MS m/z(243(M-Boc)-。 
步骤11.(R)-5-羟基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
在-30℃、氮气下，将硼烷二甲硫复合物(3.8mL，7.58mmol，2M四氢呋喃溶液)滴加到(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)(9.5mL，9.48mmol，1M甲苯溶液)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌 30min，滴加7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000541
-1-甲酸叔丁基酯(2.17g，6.32mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，将混合物缓慢升温至0℃。将混合物倒入-20℃甲醇(200mL)中，历经1h将搅拌着的混合物缓慢升温至室温。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.65g，76％)。APCI MS m/z 345(M+H)+。 
步骤12.(S)-5-叠氮基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000542
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
将(R)-5-羟基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(1.60g，4.65mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA，1.4mL，6.50mmol)与DBU(1.0mL，6.50mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在65℃、氮气下加热12h。向冷却的混合物中加入硅胶，在减压下除去溶剂。将残余物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.45g，85％)。APCI MS m/z 356(M-N2)-。 
步骤13.(S)-5-氨基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000545
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000546
在Parr瓶中，将(S)-5-叠氮基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000547
-1-甲酸叔丁基酯(1.44g，3.89mmol)与5％披钯碳(0.15g，50％水分)在甲醇(50mL)中的混合物在室温、20psi氢气下振荡12h。通过 
Figure S05820685520061226D000548
过滤 混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(1.30g，＞99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 344(M+H)+。 
步骤14.(S)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000551
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000552
在室温、氮气下，将3，5-双三氟甲基苯甲醛(909mg，3.75mmol)加入到(S)-5-氨基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(1.29g，3.75mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，搅拌2h。加入硼氢化钠(283mg，7.5mmol)，将混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，将残余物用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀释。收集有机层，用二氯甲烷萃取水层(3×30mL)。合并有机萃取液，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为琥珀色油状物(2.09g，98％)，其无需纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 570(M+H)+。 
步骤15.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000555
在室温、氮气下，将溴化氰(1.21mL，6.04mmol，5M乙腈溶液)加入到(S)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000556
-1-甲酸叔丁基酯(2.30g，4.03mmol)与二异丙基乙基胺(1.05mL，6.04mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，将混合物在50℃下加热12h。 向冷却的混合物加入硅胶，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(2.10g，＞99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 496(M+H-Boc)+。 
步骤16.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000561
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
在氮气下，将(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(2.0g，3.36mmol)、盐酸三乙胺(694mg，5.04mmol)与叠氮化钠(328mg，5.04mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物在回流下加热12h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用2N HCl(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(2.12g，＞99％)，其无需纯化即可用于下一步。ESI MS m/z 637(M-H)-。 
步骤17.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000564
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000565
在0℃、氮气下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.56mL，3.94mmol)加入到(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000566
-1-甲酸叔丁基酯(2.10g，3.29mmol)与三苯膦 (1.03g，3.94mmol)在甲醇(0.20mL，4.94mmol)与甲苯(30mL)中的溶液中。将混合物升温至室温，搅拌12h。加入硅胶，在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(2.04g，95％)。APCI MS m/z 653(M+H)+。 
步骤18.(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000571
-5-基)胺的制备 
Figure S05820685520061226D000572
在0℃、氮气下，将三氟乙酸(10mL)加入到(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(2.04g，3.13mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将混合物升温至室温，搅拌8h，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中。用二氯甲烷(200mL)萃取混合物，合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(1.73g，＞99％)，其无需纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 553(M+H)+。 
步骤19.(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000574
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺的制备 
在室温、氮气下，将环戊烷甲醛(462mg，4.71mmol)加入到(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(520mg，0.941mmol)在乙酸(1mL)与1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(998mg， 4.71mmol)，搅拌5min。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×10mL)。合并水洗液，用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(420mg，70％)。APCI MS m/z 635(M+H)+。 
2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的另一种制备方法 
Figure S05820685520061226D000581
步骤1.2-碘-4-甲基-5-三氟甲基苯基胺的制备 
在室温、氮气下，将一氯化碘(27.8g，171mmol)在二氯甲烷(180mL)中的溶液加入到4-甲基-3-三氟甲基苯胺(25.0g，143mmol)与碳酸氢钠(14.4g，171mmol)在甲醇(180mL)与二氯甲烷(730mL)中的溶液中。将混合物搅拌3h，用焦亚硫酸钠水溶液(500mL)稀释冷却的混合物。收集有机相，用二氯甲烷(200mL)萃取水相。合并有机萃取液，用盐水(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，放置后结晶，得到标题化合物，为棕色针状物(44.4g，＞99％)，其无需纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 302(M+H)+。 
步骤2.(2-碘-4-甲基-5-三氟甲基苯基)氨基甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000583
在5℃、氮气氛下，将氯甲酸异丙基酯溶液(99.6mL，99.6mmol，1M甲苯溶液)滴加到2-碘-4-甲基-5-三氟甲基苯基胺(27.26g，90.55mmol)与吡啶 (14.6mL，181.1mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中，将混合物升温至室温。搅拌3h，用2N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(33.59g，96％)，其无需纯化即可用于下一步。APCI MS m/z 388(M+H)+。 
步骤3.2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的制备 
在室温、氮气下，在搅拌着的Parr高压反应容器中，将四(三苯膦)钯(0)(8.53g，7.4mmol)加入到(2-碘-4-甲基-5-三氟甲基苯基)氨基甲酸异丙基酯(28.59g，73.8mmol)与三乙胺(10.3mL，73.8mmol)在甲醇(75mL)与乙腈(150mL)中的溶液中，将该容器充以20psi的一氧化碳。将混合物加热至60℃，搅拌18h，定期向容器中重新充以20-30psi的一氧化碳。向冷却的混合物中加入硅胶，在减压下除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(19.80g，84％)：APCI MS m/z 320(M+H)+。 
实施例4 
5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000592
-1-甲酸乙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000593
步骤1.5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000601
利用类似于实施例1，步骤4至6所用的操作方法制备标题化合物，用7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000602
-1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤10)替换实施例1，步骤4中的7-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯。MS(ES+)：637(M-H)。 
步骤2.(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000604
-5-基)-(1H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D000605
将二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)加入到5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(0.18g，0.24mmol)中。搅拌1-2h后，用碳酸钠中和反应。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机相。将有机物用硫酸钠干燥，过滤。将粗产物进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(20-60％)洗脱，得到标题化合物(0.13g，85％)，为油状物。MS(ES+)：539(M+H)。 
步骤3.5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000607
-1-甲酸乙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000608
将氯甲酸乙基酯(0.24mmol)和吡啶(0.24mmol)加入到(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(1H-四唑-5-基)-胺(0.045g，0.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。搅拌14h后，用5％HCl(3mL)、水(3mL)和盐水(3mL)洗涤反应。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤。将粗产物进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(20-60％)洗脱，得到标题化合物(0.01g，20％)，为油状物。MS(ES+)：611(M+H)。 
用适当的试剂代替氯甲酸乙基酯，可以按照实施例4中所述的操作方法制备其它化合物。 
  实施例号   试剂   R5
  5   氯甲酸异丙基酯   异丙基
  6   氯甲酸1，1，1-三氟-2-丙基酯   1，1，1-三氟-2-丙基
  7   氯甲酸2-丁基酯   2-丁基
  8   氯甲酸环丁基酯   环丁基
  9   氯甲酸环戊基酯   环戊基
  10   氯甲酸环己基酯   环己基
  11   氯甲酸3-戊基酯   3-戊基
  12   氯甲酸3-甲基-2-丁基酯   3-甲基-2-丁基
  13   氯甲酸(S)-(+)-四氢呋喃-3-基酯   (S)-(+)-四氢呋喃-3-基
  14   氯甲酸(R)-(-)-四氢呋喃-3-基酯   (R)-(-)-四氢呋喃-3-基
实施例15 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000613
-1-甲酸乙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000621
在室温、氮气氛下，将氯甲酸乙基酯(0.0223mL，0.233mmol)滴加到(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(0.0430g，0.0778mmol)(实施例3，步骤18)与吡啶(0.0190mL，0.233mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用1.0N盐酸(10mL)和水(3×10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱，得到标题化合物(0.0320g，65％)。MS(ES+)：625(M+H)。 
实施例16 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000623
-1-甲酸异丙基酯的合成 
基本按照实施例15所述的操作方法制备标题化合物，用氯甲酸异丙基酯代替氯甲酸乙基酯。MS(ES+)：639(M+H)。 
实施例17 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000625
-1-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000631
基本按照实施例3，步骤17所述的操作方法制备标题化合物。MS(ES+)：675(M+Na)。 
实施例18 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000632
-1-甲酸1-乙基-丙基酯的合成 
在0℃下，向戊烷-3-醇(0.117mL，1.08mmol)、二异丙基乙基胺(0.189mL，1.08mmol)在二氯甲烷中的混合物中加入20％光气的甲苯溶液(0.480mL，0.905mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温达1小时。加入(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000634
-5-基)-胺(0.100mg，0.181mmol)(实施例3，步骤18)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液，然后加入吡啶(0.0730mL，0.905mmol)。继续在室温下反应过夜。将混合物用二氯甲烷(5.05mL)稀释，用1N盐酸(5.00mL)和水(3×5.00mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶色谱法纯化(梯度洗脱剂，0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.0710g，59％)。MS(ES+)：667(M+H)。 
实施例19 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸环丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000642
可以按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用环丁醇代替戊烷-3-醇。 
实施例20 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000643
-1-甲酸环戊基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000644
按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用环戊醇代替戊烷-3-醇。MS(ES+)：665(M+H)。 
实施例21 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000645
-1-甲酸环己基酯的合成 
可以按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用环己醇代替戊烷-3-醇。 
实施例22 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000652
-1-甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯的合成 
可以按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用1，1，1-三氟-丙烷-2-醇代替戊烷-3-醇。 
实施例23 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000654
-1-甲酸仲丁基酯的合成 
可以按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用丁烷-2-醇代替戊烷-3-醇。 
实施例24 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000661
-1-甲酸1，2-二甲基-丙基酯的合成 
可以按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用3-甲基-丁烷-2-醇代替戊烷-3-醇。 
实施例25 
(+/-)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000664
基本按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用2-甲基-戊烷-3-醇代替戊烷-3-醇。MS(ES+)：681(M+H)。 
实施例26 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000672
基本按照实施例18所述的操作方法制备标题化合物，用四氢-4H-吡喃-4-醇代替戊烷-3-醇。MS(ES+)：681(M+H)。 
实施例27 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的合成 
Figure S05820685520061226D000674
步骤1.(S)-5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000675
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
将(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲 基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D000681
-1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤16)(0.252g，0.395mmol)溶于DMF(4mL)中，一次性加入碳酸钾(0.0929g，0.672mmol)。逐滴注射2-溴乙醇(0.0420mL，0.593mmol)。在室温下搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。用另外的乙酸乙酯(20mL)反萃取水相。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶液。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.0700g，26％)。MS(ES+)：705(M+Na)。 
步骤2.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的制备 
在室温下，将三氟乙酸(2mL)加入到(S)-5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(0.0650g，0.0952mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，搅拌1h。蒸发溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。用二氯甲烷(10mL)萃取混合物。分离两层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.0340g，62％)。MS(ES+)：583(M+H)。 
步骤3.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000685
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的制备 
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺。MS(ES+)：665(M+H)。 
实施例28-29可以按照基本如实施例3，步骤19所述的操作方法加以制备，使用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)和相应的醛作为原料。 
实施例28 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丁基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
实施例29 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环己基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000696
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D000697
实施例30 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-乙基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000701
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D000702
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，使用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用乙醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：681(M+H)。 
实施例31 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
步骤1-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸苄基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000707
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用(4-甲酰基-环己基)-乙酸苄基酯代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：797(M+H)。 
步骤2.(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸的制备 
Figure S05820685520061226D000712
将(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000713
-1-基甲基}-环己基)-乙酸苄基酯(0.0340g，0.0427mmol)在5.0N NaOH(1mL)与甲醇(1mL)中的混合物在60℃下加热2h。蒸发溶剂，重新溶于水(10mL)。加入5.0N HCl调节至pH＝2。用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.0200g，67％)。MS(ES+)：MS(ES+)：707(M+H)。 
实施例32 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000714
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸的合成 
Figure S05820685520061226D000715
步骤1.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯的 制备 
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用3，3-二甲基-5-氧代-戊酸甲基酯(实施例74，步骤2)代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：695(M+H)。 
步骤2.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000722
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸的制备 
Figure S05820685520061226D000723
将(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯(0.0400g，0.0576mmol)在2.0N NaOH(0.350mL)与甲醇(1mL)中的混合物在50℃下加热2h。蒸发溶剂，重新溶于水(10mL)。加入5.0N HCl调节至pH＝2。用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.0310g，79％)。MS(ES+)：681(M+H)。 
实施例33 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇的合成 
Figure S05820685520061226D000731
步骤1.(S)-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000732
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D000733
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用苄氧基-乙醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：687(M+H)。 
步骤2.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000734
-1-基}-乙醇的制备 
将(S)-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000736
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.420g，0.612mmol)与10％披钯碳(0.210g)在乙醇(50mL)中的混合物在室温、氢气囊下搅拌3h。通过 
Figure S05820685520061226D000737
过滤混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色泡沫状物(0.350g，97％)。MS(ES+)：597(M+H)。 
实施例34 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000741
-1-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000742
步骤1.2-氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲基酯的制备 
将四(三苯膦)钯(0)(5.00g，4.33mmol)加入到2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(实施例3，步骤3)(17.25g，49.99mmol)与三丁基(乙烯基)锡(16.10mL，55.14mmol)在甲苯(500mL)中的混合物中，在回流下加热14h。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯(1L)稀释混合物。将混合物用饱和氟化钾水溶液(3×300mL)、然后用水(300mL)、再用盐水(500mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(8.73g，71％)：TLC Rf 0.52(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.89(s，3H)，5.21-5.30(m，1H)，5.60-5.71(m，1H)，5.98(bs，2H)，6.83-7.02(m，2H)，8.19(s，1H)。 
步骤2.2-异丙氧基羰基氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000744
将1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液(183.0mL，183.0mmol)加入到0℃冷却的2-氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲基酯(34.47g，140.58mmol)与吡啶(35.0mL，429.20mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。在N2气氛下， 将混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌16h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)、然后用2N HCl水溶液(2×200mL)洗涤。合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(40.50g，87％)：TLC Rf 0.62(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.32-1.33(m，6H)，3.89(s，3H)，5.21-5.27(m，1H)，5.41-5.44(m，1H)，5.63-5.70(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，8.23(s，1H)，8.89(s，1H)，10.32(bs，1H)。 
步骤3.5-乙基-2-异丙氧基羰基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000751
在Parr瓶中，将10％披钯碳(4.06g，12.22mmol)加入到2-异丙氧基羰基氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲基酯(40.48g，122.19mmol)在甲醇(350mL)中的溶液中。在Parr振荡器上振荡的同时将混合物在室温下用压力为30psi的氢气氛处理2h。通过Celite过滤混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(39.07g，96％)：TLC Rf 0.62(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.13-1.42(m，9H)，2.71-2.80(m，2H)，3.89(s，3H)，5.21-5.27(m，1H)，7.98(s，1H)，8.81(s，1H)，10.23(bs，1H)。 
步骤4.5-乙基-2-[异丙氧基羰基-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000752
将4-溴-丁酸甲基酯(74.30g，410.46mmol)加入到5-乙基-2-异丙氧基羰基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(39.05g，117.16mmol)与碳酸铯(114.65g，351.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(800mL)中的混合物中。将混合物在90℃下加热4h，使其冷却至室温。通过Celite过滤混合物，然后用水(2L)和乙酸乙酯(2L)稀释混合物。用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤有机层。将有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，将所得残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(39.75g，78％)：TLC Rf 0.42(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.0-1.10(m，3H)，1.22-1.32(m，6H)，1.78-1.89(m，2H)，2.37-2.40(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，3.41-3.80(m，5H)，3.89(s，3H)，4.78-5.02(m，1H)，7.43(s，1H)，7.91(s，1H)。 
步骤5.7-乙基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000762
向0℃冷却的5-乙基-2-[异丙氧基羰基-(3-甲氧基羰基-丙基)-氨基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲基酯(39.72g，91.64mmol)的甲苯溶液中加入叔丁醇钾(24.68g，219.92mmol)。将混合物在室温、N2气氛下搅拌30min。将混合物用2N HCl(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(1.5L)稀释。用水(2×400mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过Celite过滤，得到标题化合物，为黄色粘性油状物(31.25g，85％)：TLC Rf 0.63(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.0-1.40(m，9H)，2.31-2.55(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，4.89-4.93(m，1H)，5.11-5.12(m，1H)，7.43(s，1H)，7.91(s，1H)。 
步骤6.7-乙基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000763
-5-酮的制备 
Figure S05820685520061226D000764
将7-乙基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000765
-1，4-二甲酸1-异丙基酯4-甲基酯(23.55g，58.61mmol)、氯化钠(52.50g)与水(10.0mL)在二甲基亚砜(500mL)中的混合物在回流下加热46h。使混合物冷却至室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。用水(350mL)洗涤有机层。将有机层 用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，将所得残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(9.17g，61％)。TLC Rf 0.32(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.23(m，3H)，2.13-2.21(m，2H)，2.63-2.71(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，4.74(bs，1H)，7.03(s，1H)，7.68(s，1H)。 
步骤7.7-乙基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000771
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(21.12g，mmol)加入到乙基-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂 -5-酮(8.30g，32.26mmol)、二异丙基乙基胺(20.0mL，114.18mmol)与二甲氨基吡啶(0.395g)在四氢呋喃(300mL)中的混合物中。将混合物在N2气氛下搅拌16h。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(1L)稀释混合物。将有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，将所得残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为白色树胶状物(8.66g，75％)：TLC Rf 0.69(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19-1.25(m，3H)，1.45(s，11H)，2.19-2.22(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.43-3.55(m，2H)，7.62-7.65(bs，1H)，7.80(s，1H)。 
步骤8.(R)-7-乙基-5-羟基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000775
在-30℃、氮气下，将硼烷二甲硫复合物(16.0mL，16.0mmol，1M四氢呋喃溶液)滴加到(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(7.50mL，7.50mmol，1M甲苯溶液)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将混合物搅拌30min，滴加7- 乙基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000781
-1-甲酸叔丁基酯(8.60g，24.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，历经6h使混合物缓慢升温至0℃。将混合物倒入-20℃甲醇(200mL)中，历经1h使搅拌着的混合物缓慢升温至室温。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-15％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(7.62g，88％)：TLC Rf 0.49(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21-2.30(m，19H)，2.83-2.89(m，2H)，4.78-4.80(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)；手性HPLC(OD柱)91.6％ee；APCI MS m/z 360(M+H)+。 
步骤9.(S)-5-叠氮基-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000782
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
将(R)-7-乙基-5-羟基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000784
-1-甲酸叔丁基酯(7.59g，21.12mmol)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA，5.50mL，25.64mmol)与DBU(3.95mL，26.41mmol)在甲苯(200mL)中的混合物在65℃、氮气下加热12h。向冷却的混合物中加入硅胶，在减压下除去溶剂。将残余物用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(5.79g，71％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21-2.30(m，18H)，2.83-2.89(m，2H)，4.78-4.80(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)；APCI MSm/z 356(M-N2)-。 
步骤10.(S)-5-氨基-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000786
在Parr瓶中，将(S)-5-氨基-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000787
-1-甲酸叔丁基酯(5.75g，14.96mmol)与5％披钯碳(0.630g，50％水分)在 乙醇(200mL)中的混合物在室温、25psi氢下振荡2h。通过 过滤混合物，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(4.93g，＞99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21-2.30(m，19H)，2.83-2.89(m，3H)，4.78-4.80(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)；APCI MS m/z 359(M+H)+。 
步骤11.(S)-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氢基)-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
在室温、氮气下，将3，5-双三氟甲基苯甲醛(4.30g，24.22mmol)加入到(S)-5-氨基-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000794
-1-甲酸叔丁基酯(4.91g，13.70mmol)在二氯甲烷(100mL)与冰醋酸(6mL)中的溶液中，搅拌2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.01g，28.35mmol)，将混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀释残余物。收集有机层，用二氯甲烷萃取水层(3×30mL)。合并有机萃取液，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为琥珀色油状物(6.58g，75％)，其无需纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21-2.30(m，19H)，2.83-2.89(m，2H)，4.78-4.80(m，3H)，6.89-7.60(m，3H)，7.70-7.91(m，2H)；APCI MS m/z 585(M+H)+。 
步骤12.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000795
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000796
在室温、氮气下，将溴化氰(0.352g，3.33mmol)加入到(S)-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000801
-1-甲酸叔丁基酯(0.647g，1.11mmol)与二异丙基乙基胺(0.679mL，3.89mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中，将混合物在65-70℃下加热16小时，然后在90℃下加热另外16h。使冷却的混合物在二氯甲烷(40mL)与盐水(40mL)之间分配，分离各层。用另外的二氯甲烷(40mL)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱，得到标题化合物(0.517g，76％)。MS(ES+)：627(M+NH4)，632(M+Na)。 
步骤13.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000802
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
将(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000804
-1-甲酸叔丁基酯(0.510g，0.837mmol)、叠氮基三丁基锡(0.344mL，1.26mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物在100℃、氮气下加热16h。用乙酸乙酯(50mL)稀释冷却的混合物，用NaF水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-60％)洗脱，得到标题化合物(0.432g，79％)。MS(ES+)：653(M+H)。 
步骤14.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000805
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000811
在室温、氮气下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.0.240mL，1.32mmol)加入到(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)氰基氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000812
-1-甲酸叔丁基酯(0.430g，0.659mmol)、三苯膦(0.262g，0.989mmol)与甲醇(0.133mL，3.30mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。搅拌2h。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到标题化合物(0.386g，88％)。MS(ES+)：689(M+Na)。 
实施例35 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000814
步骤1.(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000815
-5-基)胺的制备 
Figure S05820685520061226D000816
将三氟乙酸(1mL)加入到(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000817
-1-甲酸叔丁基酯 (2.04g，3.13mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷(40mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到标题化合物(0.318g，98％)。MS(ES+)：567(M+H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
可以利用类似于实施例15所用的操作方法制备标题化合物，用(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺，用氯甲酸异丙基酯代替氯甲酸乙基酯。 
以下的实施例36-43可以利用与实施例18-25所述的相同的操作方法制备，用(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000825
-5-基)胺(实施例35，步骤1)代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000826
-5-基)胺(实施例3，步骤18)。 
实施例36 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸1-乙基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000831
实施例37 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000832
-1-甲酸环丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000833
实施例38 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸环戊基酯的合成 
实施例39 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟 甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000841
-1-甲酸环己基酯的合成 
实施例40 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯的合成 
实施例41 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000845
-1-甲酸仲丁基酯的合成 
实施例42 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000851
-1-甲酸1，2-二甲基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000852
实施例43 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000853
-1-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯的合成 
实施例44 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000855
步骤1.2，2-二氟-9-氧代-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000861
可以利用类似于实施例3，步骤1-3(2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的另一种制备方法)所用的操作方法从2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺开始、然后进行实施例3，步骤6-8来制备标题化合物。 
步骤2.(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000862
可以利用类似于实施例1，步骤4-6所用的操作方法制备标题化合物，从2，2-二氟-9-氧代-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯开始。 
实施例45 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000863
可以利用类似于实施例1，步骤7所用的操作方法制备标题化合物，从9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯开始。 
实施例46 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000872
步骤1.(+/-)5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000873
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000874
按照基本如实施例1，步骤1-4所述的操作方法制备标题化合物，在实施例1，步骤1中，用2-氨基-4-氯苯甲酸甲基酯代替2-氨基-5-溴苯甲酸甲基酯。 
步骤2.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000875
-1-甲酸异丙基酯的制备 
将溴化氰(68mg，0.63mmol)在乙醚(2.6mL)中的溶液加入到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000881
-1-甲酸异丙基酯(512mg，1.0mmol)在乙醚(2.6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。滤出所得固体，用乙醚洗涤。将滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(204mg，38％)：MS(ES+)：534(M+H)。 
步骤3.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
将偶氮三丁基锡(0.19mL，0.68mmol)加入到(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000884
-1-甲酸异丙基酯(180mg，0.34mmol)在甲苯(3.6mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温；加入乙酸乙酯和1N HCl(8.2mL)，在室温下搅拌1h。分离各层，将有机相用饱和KF洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，然后进行反相纯化，得到198mg(定量产率)标题化合物。MS(ES-)：575(M-H)。 
实施例47 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
将碳酸钠(36mg，0.34mmol)和甲基碘(0.021mL，0.34mmol)加入到(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000892
-1-甲酸异丙基酯(98mg，0.17mmol)在二甲基甲酰胺/丙酮(1∶1)(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水和二氯甲烷。分离各层，用盐水洗涤有机相。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(70mg，70％)。MS(ES+)：591(M+H)。 
实施例48 
(+/-)-6-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的合成 
步骤1.2-肟基-N-二氢化茚-4-基-乙酰胺的制备 
Figure S05820685520061226D000894
向水合氯醛(5.46g，33mmol)与无水硫酸钠(25.6g，180mmol)在水(92mL)中的溶液中加入硫酸羟胺(25.6g，156mmol)、4-氨基二氢化茚(4g，30mmol)、浓盐酸(3.1mL)在水(30.8mL)中的混合物。将混合物加热至45℃ 达90min，历经45min加热至52℃，加热至75℃达60min。将混合物冷却至室温，过滤固体。用水和己烷洗涤固体。在真空下干燥固体，得到标题化合物(5.54g，90％)。MS(ES-)：203(M-H)。 
步骤2.1，6，7，8-四氢-1-氮杂-不对称引达省-2，3-二酮的制备 
在80℃下，将2-肟基-N-二氢化茚-4-基-乙酰胺(5.54g，27.1mmol)分小份加入到甲磺酸(21mL)中。将混合物在该温度下搅拌25min。冷却至室温，倒入冰水中，过滤沉淀。将固体溶于温热的1N NaOH，用乙酸中和。过滤所得固体，用浓HCl酸化滤液。过滤沉淀，用水洗涤。干燥固体，得到标题化合物(3.80g，72％)。MS(ES-)：186(M-H)。 
步骤3.4-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000902
历经30分钟将30％过氧化氢水溶液(5mL)在水(44mL)中的溶液加入到1，6，7，8-四氢-1-氮杂-不对称引达省-2，3-二酮(3.80mg，20.3mmol)与NaOH(5.03g，126mmol)在水(97mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1h。用1N盐酸酸化，过滤固体，用水洗涤，干燥，得到4-氨基-二氢化茚-5-甲酸(3.13g，87％)。将4-氨基-二氢化茚-5-甲酸(3.07g，17.3mmol)溶于乙酸乙酯(87mL)和乙醇(87mL)，在室温下加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(17.3mL，34.6mmol，2M己烷溶液)，将该溶液搅拌1h。在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.50g，76％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.12(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)。MS(ES+)：192(M+H)。 
步骤4.4-异丙氧基羰基氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000911
在0℃、氮气氛下，将氯甲酸异丙基酯(2.22mL，2.22mmol，1.0M甲苯溶液)滴加到4-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(425mg，2.22mmol)与吡啶(0.44mL，5.5mmol)在二氯甲烷(4.4mL)中的溶液中，在室温下搅拌24h。加入1M HCl，分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(576mg，93％)。1H NMR(MeOD)δ1.37(d，J＝6.5Hz，6H)，2.16(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.97(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)。MS(ES+)：278(M+H)。 
步骤5.4-[(3-乙氧基羰基-丙基)-异丙氧基羰基-氨基]-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
在0℃、氮气氛下，将4-异丙氧基羰基氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(570mg，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(8.2mL)中的溶液加入到氢化钠60％矿物油分散物(82mg，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(8.2mL)中的混悬液中，历经1h达到室温。加入4-溴丁酸乙基酯(0.44mL，3.09mmol)，在室温下搅拌14h，然后在65℃下加热2h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1MHCl、水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(651mg，81％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.03-1.34(m，9H)，1.85(m，2H)，2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，2.82-3.01(m，4H)，3.32(m，1H)，3.68(m，1H)，3.86(s，3H)，4.08(m，2H)，4.91(m，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)。MS(ES+)：392(M+H)。 
步骤6.6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
在室温、氮气氛下，将4-[(3-乙氧基羰基-丙基)-异丙氧基羰基-氨基]-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(510mg，1.30mmol)在四氢呋喃(20.4mL)中的溶液加入到叔丁醇钾(2.60mL，2.60mmol，1M四氢呋喃溶液)在四氢呋喃(18mL)中的溶液中。30min后，将混合物倒入冰/水中。将水相用1M HCl处理至pH中性，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将前者粗产物溶于二甲基亚砜(11mL)，加入水(2滴)，然后加入氯化锂(134mg，3.2mmol)，将所得溶液在160℃下加热30分钟。将混合物冷却至室温，倒入盐水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(302mg，两步收率为81％)。MS(ES+)：288(M+H)。 
步骤7.(+/-)-6-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
在室温、氮气氛下，向6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(300mg，1.04mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄基胺(349mg，1.15mmol)，然后加入异丙醇钛(414mg，1.46mmol)，将该溶液搅 拌14h。加入甲醇(4.3mL)和硼氢化钠(59mg，1.56mmol)，将混合物在室温、氮气下搅拌45min。加入0.1M NaOH，搅拌30min。通过 
Figure S05820685520061226D000931
过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(+/-)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(443mg，83％)。 
以类似于制备(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的操作方法(实施例46，步骤2-步骤3)的方式制备标题化合物，在实施例46步骤2中，用(+/-)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(如上制备)代替(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000933
-1-甲酸异丙基酯。MS(ES-)：581(M-H)。 
实施例49 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000934
步骤1.2-肟基-N-二氢化茚-5-基-乙酰胺的制备 
Figure S05820685520061226D000935
向水合氯醛(5.56g，33.63mmol)与无水硫酸钠(28.58g，201.20mmol)在水(90mL)中的溶液中加入硫酸羟胺(25.63g，156.16mmol)、5-氨基二氢化茚 (4g，30.03mmol)、浓盐酸(3.14mL)在水(30mL)中的混合物。将混合物在45℃下加热1h，在75℃下加热2h。将混合物冷却至室温，过滤固体。用水和乙醚洗涤固体。在真空下干燥固体，得到标题化合物(4.98g，81％)。 1H NMR(二甲基亚砜-d6，300MHz)δ1.90(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，2.72(q，J＝7.8Hz，4H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.49(bs，1H)，9.94(s，1H)，12.02(s，1H)。MS(ES-)：203(M-H)。 
步骤2.1，5，6，7-四氢-1-氮杂-对称引达省-2，3-二酮的制备 
在65℃下，将2-肟基-N-二氢化茚-5-基-乙酰胺(4.66g，22.84mmol)分小份加入到浓硫酸(22mL)中，将混合物在80℃下加热15分钟。冷却至室温，倒入冰水(200mL)中，过滤沉淀。将固体溶于温热的乙醇，使之冷却过夜。过滤沉淀，用乙醚洗涤。干燥固体，得到标题化合物(3.3g，77％)。 1H NMR(二甲基亚砜-d6，300MHz)δ1.98(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.85(t，J＝7.7Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.28(s，1H)。MS(ES-)：186(M-H)。 
步骤3.6-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
历经5分钟将30％过氧化氢水溶液(3mL)加入到1，5，6，7-四氢-1-氮杂-对称引达省-2，3-二酮(2.18g，11.66mmol)在2N NaOH(23mL)中的容液中，将混合物在室温下搅拌3h。加入1N盐酸至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。用盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到6-氨基-二氢化茚-5-甲酸(1.7g，86％)。溶于乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)，在室温下加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(9.6mL，19.2mmol，2M己烷溶液)，将该溶液搅拌16h。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(1.19g，66％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，2.80(q，J＝7.7 Hz，4H)，6.59(s，1H)，7.69(s，1H)。MS(ES+)：192(M+H)。 
步骤4.9-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000951
按照基本如制备5-溴-2-[异丙氧基羰基-(3-甲氧基羰基丙基)氨基]苯甲酸甲基酯所述的操作方法(实施例1，步骤1和2)、然后按照如制备6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯所述的操作方法(实施例48，步骤6)制备标题化合物，在实施例1，步骤1中，用6-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯代替2-氨基-5-溴苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：288(M+H)。 
步骤5.(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000952
在室温、氮气氛下，向9-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(200mg，0.7mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄基胺(187mg，0.77mmol)，然后加入异丙醇钛(835mg，2.94mmol)，将该溶液搅拌3天。加入甲醇(3mL)和硼氢化钠(40mg，1.05mmol)，将混合物在室温、氮气下搅拌16h。加入碳酸氢钠饱和溶液，通过 
Figure S05820685520061226D000953
过滤，用乙酸乙酯洗涤残余物。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用二氧化硅柱纯化，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到(+/-)-9-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨 基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(220mg)。 
按照类似于制备(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[6]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的操作方法(实施例46，步骤2-步骤3)的方式制备标题化合物，在实施例46步骤2中，用(+/-)-9-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(如上制备)代替5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000962
-1-甲酸异丙基酯。MS (ES-)：581(M-H)。 
实施例50 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
在室温、氮气氛下，向(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(实施例49)(48mg，0.082mmol)与甲醇(0.015mL，0.36mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中一次性加入三苯膦(22mg，0.082mmol)。加入偶氮二甲酸二乙酯(0.015mL，0.082mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入甲醇(0.015mL，0.36mmol)、三苯膦(22mg，0.082mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.015mL，0.082mmol)。搅拌6h后，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(25mg，51％)。MS(ES+)：597(M+H)。 
实施例51 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5- 四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000971
-1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D000972
步骤1.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D000974
在0℃、氮气氛下，向5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(实施例46，步骤1)(200mg，0.39mmol)与4-二甲氨基吡啶(6mg，0.049mmol)在干燥四氢呋喃(1.4mL)中的溶液中加入双烯酮(diketene)(0.033mL，0.43mmol)在干燥四氢呋喃(0.4mL)中的溶液。在0℃下搅拌1.5h后，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(169mg，73％)。MS(ES+)：593(M+H)。 
步骤2.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D000976
-1-甲酸异丙基酯的制备 
将冷的(冰浴)无水EtOH(1mL)缓慢加入到冷却至0℃的搅拌着的(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000982
-1-甲酸异丙基酯(118mg，0.20mmol)与五氧化二磷(511mg，3.6mmol)的混合物中。然后，滴加水合肼(0.062mL，2.0mmol)，同时保持混合物冷却在0℃。在密封的试管中，在100℃下加热过夜。冷却混合物，在减压下除去溶剂。使残余物在水与二氯甲烷之间分配。分离各层，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，然后用SCX柱纯化，得到标题化合物(25mg，21％)。MS(ES+)：589(M+H)。 
实施例52 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000983
-1-甲酸异丙基酯的合成 
在0℃下，将盐酸羟胺(39mg，0.55mmol)和乙酸钠(1.5mg，0.018mmol)加入到化合物(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000985
-1-甲酸异丙基酯(实施例51，步骤1)(218mg，0.37mmol)在甲醇(1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热过夜。 冷却，在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯和盐水稀释残余物。分离各层，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(85mg，39％)。MS(ES+)：590(M+H)。 
实施例53 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D000991
-1-甲酸异丙基酯的合成 
步骤1.7-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的制备 
向水合氯醛(6.08g，36.74mmol)与无水硫酸钠(28.5g，200.4mmol)在水(102mL)中的溶液中加入硫酸羟胺(28.5g，173.68mmol)、2-甲基-3-三氟甲基-苯基胺(5.85g，33.4mmol)、浓盐酸(3.5mL)在水(34mL)中的混合物。将混合物在35℃下加热1h，然后加热至52℃达90min，在75℃下加热1h。将混合物冷却至室温，过滤固体。用水和己烷洗涤固体。在真空下干燥固体，得到2-肟基-N-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：MS(ES+)：245(M-H)。在60℃下将前者粗产物分小份加入到浓硫酸(44mL)中，将混合物在80℃下加热1h。冷却至室温，倒入冰水(100mL)中，过滤沉淀。将固体用冷水洗涤两次。干燥固体，得到标题化合物(3.54g，两步收率为46％)。MS(ES-)：228(M-H)。 
步骤2.2-氨基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备 
将30％过氧化氢水溶液(3.8mL)在水(33mL)中的溶液缓慢加入到7-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(3.54g，15.46mmol)与NaOH(3.83g，95.84mmol)在水(74mL)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌1h。加入1N盐酸酸化混合物。过滤所得固体，用水洗涤。干燥固体，得到标题化合物(1.7g，50％)。MS(ES+)：218(M-H)。 
步骤3.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001002
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001003
按照实施例48，步骤3至7所述的操作方法用2-氨基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸制备5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001004
-1-甲酸异丙基酯。 
向氢化钠60％矿物油分散物(32mg，0.81mmol)在干燥二甲基亚砜(3mL)中的混悬液中加入5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(300mg，0.54mmol)和干燥二甲基甲酰胺(2mL)。加入溴化氰(176mg，1.62mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入氢化钠60％矿物油分散物(32mg，0.81mmol)和溴化氰(176mg，1.62mmol)，在室温下搅拌1小时。加入另外的氢化钠60％矿物油分散物(32mg，0.81mmol)和溴化氰(176mg，1.62mmol)，搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯。分离各层，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(124mg，40％)。MS(ES+)：582(M+H)。 
步骤4.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001011
-1-甲酸异丙基酯的制备 
将叠氮化钠(42mg，0.64mmol)和盐酸三乙胺(88mg，0.64mmol)加入到(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001013
-1-甲酸异丙基酯(124mg，0.21mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中。将混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入1N HCl(5mL)和二氯甲烷。分离各层，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到117mg(89％)标题化合物。MS(ES-)：623(M-H)。 
步骤5.(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
在0℃、氮气下，向(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001016
-1-甲酸异丙基酯(87mg，0.139mmol)、甲醇(0.564mL，13.9mmol)、三苯膦(73mg，0.278mmol)在无水二氯甲烷(3.4mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.128mL，0.278mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂，将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(47mg，53％)。MS(ES+)：639(M+H)。 
实施例54 
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-]7，9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001022
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148，步骤2)(0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.37mmol)，然后加入氯甲酸异丙基酯(0.37mmol)的1.0M甲苯溶液。在室温下搅拌14h后，将反应用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释。滴加5M HCl酸化水相。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×5mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂。将混合物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷洗脱(5-30％)。得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：653(M+H)。 
实施例55 
(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的合成 
步骤1.4-氨基-7-溴-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001031
将N-溴琥珀酰亚胺(1.99g，11.2mmol)加入到4-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(2.15g，11.2mmol)(实施例48，步骤3)在乙酸(13mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌48h。将混合物倒入冰水中，加入乙酸乙酯。分离各层，将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.10g，定量产率)。MS(ES+)：271(M+H)。 
步骤2.4-溴-6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
基本按照实施例3，步骤5-8所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤5中，用4-氨基-7-溴-二氢化茚-5-甲酸甲基酯代替2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：366，368(M+H)。 
步骤3.(S)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-溴-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001033
基本按照实施例3，步骤11-14所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤11中，用4-溴-6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯代替7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3-4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001034
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：593，595(M+H)。 
步骤4.(S)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮 杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001041
将碳酸铯(383mg，2.52mmol)、甲基硼酸(76mg，1.26mmol)和[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷(1∶1)复合物(69mg，0.084mmol)加入到(S)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-溴-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(500mg，0.84mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中。将混合物在110℃、氮气下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用 
Figure S05820685520061226D001042
过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，将粗产物用色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(90/10)洗脱，得到标题化合物(355mg，0.67mmol，80％)。MS(ES+)：529(M+H)。 
步骤5.(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001043
基本按照实施例3，步骤15-16所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤15中，用(S)-6-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯代替(S)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001044
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：597(M+H)。 
步骤6.(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
基本按照实施例3，步骤17所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤17中，用(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯代替(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例56 
(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001054
步骤1.2-氨基-4-溴-3-甲基-苯甲酸的制备 
按照基本如制备2-氨基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸所述的操作方法(实施例53，步骤1-步骤2)制备标题化合物，在步骤1中用3-溴-2-甲基-苯基胺代替2-甲基-3-三氟甲基-苯基胺。MS(ES-)：229(M-H)。 
步骤2.2-氨基-4-溴-3-甲基苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001061
在室温下，将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(16.5mL，33mmol，2M己烷溶液)加入到2-氨基-4-溴-3-甲基-苯甲酸(3.8g，16.5mmol)在乙酸乙酯(50mL)与乙醇(50mL)中的溶液中，将该溶液搅拌16h。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.54g，88％)。MS(ES+)：245(M+H)。 
步骤3.8-溴-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
按照基本如制备7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001064
-1-甲酸异丙基酯所述的操作方法(实施例3，步骤5-8)制备标题化合物，在步骤5中用2-氨基-4-溴-3-甲基苯甲酸甲基酯代替2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：341(M+H)。 
步骤4.8，9-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001065
-1-甲酸异丙基酯的制备 
将碳酸铯(456mg，3.0mmol)、甲基硼酸(90mg，1.5mmol)和[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷(1∶1)复合物(82mg，0.1mmol)加入到8-溴-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001067
-1-甲酸异丙基酯(341mg，1.0mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中。将混合物在110℃、氮气下搅拌1 小时30分钟。将混合物冷却至室温，用 过滤，用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，将粗产物用色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(239mg，87％)。MS(ES+)：276(M+H)。 
步骤5.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001072
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001073
按照基本如制备(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001074
-1-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例3，步骤11-16)制备标题化合物，在步骤11中用8，9-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯代替7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001076
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES-)：569(M-H)。 
步骤6.(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001077
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001078
按照基本如制备(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯所述的操作方法(实施例53，步骤5)制备标题化合物，用(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯代替(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲 基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001081
-1-甲酸异丙基酯。MS(ES+)：585(M+H)。 
实施例57 
(S)-5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001082
-1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001083
在室温下，于试管中，将碳酸钾(58mg，0.42mmol)和2-溴乙醇(0.038mL，0.53mmol)加入到(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(实施例56，步骤5)(120mg，0.21mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中。密封试管，将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。分离各层，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到58mg(45％)标题化合物。MS(ES+)：615(M+H)。 
实施例58 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001091
步骤1.6-氨基-1-甲基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001092
将N-溴琥珀酰亚胺(1.87g，10.5mmol)加入到6-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(1.82g，9.53mmol)(实施例49，步骤3)在乙酸(9.3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物倒入冰水中，加入乙酸乙酯。分离各层，将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5-氨基-1-溴-二氢化茚甲酸甲基酯(2.45g，95％)：MS(ES+)：271，272(M+H)。将甲基硼酸(1.6g，26.7mmol)、氟化铯(4.6g，30.22mmol)和1-双(二苯膦基二茂铁)氯化钯(727mg，0.89mmol)加入到在二噁烷(60mL)中的5-氨基-1-溴-二氢化茚甲酸甲基酯(2.40g，8.89mmol)中，在90℃下搅拌12h。在水与乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取，然后合并有机相。用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.73g，95％)。MS(ES+)：206(M+H)。 
步骤2.(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
按照类似于制备(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的操作方法(实施例46， 
步骤1-3)的方式制备标题化合物，在实施例46，步骤1中，用6-氨基-1-甲基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯代替2-氨基-4-氯苯甲酸甲基酯。 
实施例59 
(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
可以按照类似于制备(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯所述的操作方法(实施例50)的方式制备标题化合物，用(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(实施例58)代替(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。 
实施例60 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001111
按照基本如制备(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001112
-1-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例3，步骤5-16)制备标题化合物，在实施例3，步骤5中，用6-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(实施例49，步骤3)代替2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(实施例3，步骤4)。MS(ES-)：595(M-H)。 
可以按照实施例4所述的操作方法制备实施例61至63，在实施例4，步骤2中，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例60)代替5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯，在实施例4，步骤3中，用适当的氯甲酸酯代替氯甲酸乙基酯。 
实施例61 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001114
实施例62 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸环戊基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001121
实施例63 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯的合成 
实施例64 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001131
标题化合物可以制备如下：基本如实施例4，步骤2所述除去(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例60)的tBOC，然后在乙酸(1-5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(1-5eq)或硼氢化钠(1-5eq)的存在下搅拌(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(1H-四唑-5-基)-胺与环戊烷甲醛(1-5eq)。 
实施例65 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯 
Figure S05820685520061226D001132
基本按照实施例3，步骤5-17关于制备(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001133
-1-甲酸叔丁基酯所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤5中，用6-氨基-二氢化茚-5-甲酸甲基酯(实施例49，步骤3)代替2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯(实施例3，步骤4)。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例66 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-丙基酯的合成 
可以按照类似于实施例50制备(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯所述的操作方法的方式制备标题化合物，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-丙基酯(实施例61)代替(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。 
实施例67 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸环戊基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001142
可以按照类似于实施例50制备(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸 异丙基酯所述的操作方法的方式制备标题化合物，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸环戊基酯(实施例62)代替(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。 
实施例68 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯的合成 
可以按照类似于实施例50制备(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯所述的操作方法的方式制备标题化合物，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯(实施例63)代替(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。 
实施例69-70可以按照实施例3，步骤18-19所述的操作方法加以制备，在实施例3，步骤18中用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例65)代替(S)-5[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯，并且在实施例3，步骤19中使用相应的醛。 
实施例69 
(S)-4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己烷甲酸的合成 
实施例70 
(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸的合成 
Figure S05820685520061226D001162
实施例71 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照实施例3，步骤18-19所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤18中，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例65)代替(S)-5[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001171
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：593(M+H)。 
实施例72 
9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001172
可以按照类似于实施例50制备(+/-)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯所述的操作方法的方式制备标题化合物，用乙醇代替甲醇。 
实施例73 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001173
步骤1.1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基胺的制备 
Figure S05820685520061226D001174
向在冰浴中冷却的1，3-二氢-异苯并呋喃(83.2mmol)在硫酸(75mL)中的溶液中滴加硝酸钾(83.2mmol)在硫酸(25mL)中的溶液。搅拌30min后，将反应混合物倒在冰上，在玻璃料上收集所得沉淀。将沉淀用水(200mL)洗涤，在真空下干燥。将沉淀溶于乙醇(250mL)，加入氯化锡二水合物(273.6mmol)。在70℃下加热2h，用水(200mL)稀释，冷却至室温，用5NNaOH中和反应。用乙酸乙酯萃取混合物(3×200mL)，将有机部分用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.50(bs，2H)，5.02(s，4H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)。 
步骤2.6-碘-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基胺的制备 
将1.0M一氯化碘溶液(64mmol)滴加到1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基胺(64mmol)在二氯甲烷(200mL)、甲醇(50mL)与碳酸氢钠(96mmol)中的溶液中。搅拌1h后，用焦亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭反应。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×100mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥。过滤反应，在真空下除去溶剂。将粗混合物在硅胶上进行色谱处理(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.10(bs，2H)，4.97(s，4H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)。 
步骤3.6-氨基-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲酸甲基酯的制备 
将乙酸钯(II)(2.8mmol)、1，1-双(二苯膦基)二茂铁(2.8mmol)、碳酸钾(86.1mmol)和三乙胺(28.7mmol)加入到6-碘-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基胺(28.7mmol)在乙腈(150mL)与甲醇(75mL)中的溶液中。利用一氧化碳气囊将反应混合物真空净化若干次，然后加热至70℃。在一氧化碳气囊下加热1.5h后，将反应冷却至室温。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应，用水(3×100mL)、然后用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去 溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-35％)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz) 3.85(s，3H)，4.97(s，4H)，6.54(s，1H)，7.71(s，1H)。 
步骤4.(S)-9-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001192
按照基本如合成(S)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001193
-1-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例3，步骤5-14)制备标题化合物，在实施例3，步骤5中，用6-氨基-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲酸甲基酯代替2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：531.2(M+H)。 
步骤5.(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001194
向(S)-9-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(1.75mmol)在四氢呋喃(7mL)与二异丙基乙基胺(5.25mmol)中的溶液中加入溴化氰(5.25mmol)，加热至65℃。搅拌过夜后，冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机部分用水(10mL)、然 后用盐水(10mL)洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-35％)洗脱，得到标题化合物，为油状物。MS(ES+)：554.2(M-H)。 
步骤6.(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001201
向(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(1.61mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入偶氮三丁基锡(3.22mmol)，加热至100℃。搅拌12h后，将反应冷却至室温，用甲醇(1mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用氟化钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(1-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：597.3(M-H)。 
步骤7.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
向(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(1.17mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲醇(5.85mmol)和三苯膦(3.51mmol)。在室温下向该溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.51mmol)。搅拌12h后，在真空下除去 溶剂，将中间体在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(2-35％)洗脱，得到(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯，为无色油状物。向在二氯甲烷(5mL)中的该中间体中加入TFA(2mL)。搅拌2h后，将反应用碳酸钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL)稀释。分离有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。得到标题化合物，为粗品油状物，其无需纯化即可被进一步使用。 
步骤8.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001211
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.195mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入环戊烷甲醛(0.780mmol)以及催化量的乙酸。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.975mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应用碳酸钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)稀释。干燥有机部分，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-35％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：595.2(M+H)。 
实施例74 
(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸的合成 
步骤1：3，3-二甲基戊烷二酸一甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001222
将3，3-二甲基戊二酸酐(1.00g，7.03mmol)和甲醇钠(2.5mL，14.1mmol，30重量％的甲醇溶液)合并在甲醇(20mL)中，在回流下加热3h。将反应冷却至室温，倒入冰水(100mL)中。加入乙醚(25mL)，用2N HCl(10mL)调节混合物的pH至pH＝2，分离各层。用乙醚(25mL)萃取水层，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到3，3-二甲基戊烷二酸一甲基酯，为无色油状物(0.827g，68％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(s，6H)，2.46(s，2H)，2.48(s，2H)，3.67(s，3H)，10.9(br s，1H)；APCI MS(负离子模式)m/z 173[C8H14O4-H]-。 
步骤2.3，3-二甲基-5-氧代-戊酸甲基酯的制备 
利用Journal of Fluorine Chemistry，(1992)，56，373-383中所述的操作方法，由3，3-二甲基戊烷二酸一甲基酯制备标题化合物。 
步骤3.(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯的制备 
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.195mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入3，3-二甲基-5-氧代-戊酸甲基酯(0.585mmol)以及催化量的乙酸。向该搅拌着的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.975mmol)。搅拌12h后，将反应用碳酸钠水溶液(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)稀释。干燥有机部分，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(2-35％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ES+)：655.2(M+H)。 
步骤4.(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸的制备 
Figure S05820685520061226D001232
向(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯(0.113mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入5N NaOH(2mL)，加热至60℃。搅拌6h后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，用5M HCl中 和。用乙酸乙酯萃取有机物(2×20mL)。合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(20-60％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：641.3(M+H)。 
实施例75 
(S)-5-(9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基)-3，3-二甲基-戊酸的合成 
Figure S05820685520061226D001241
步骤1.(S)-9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
向(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例73，步骤6)(0.167mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2-叔丁氧基-乙醇 (0.835mmol)和三苯膦(0.501mmol)。在室温下向该溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.501mmol)。搅拌12h后，在真空下除去溶剂。将中间体在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(2-35％)洗脱，得到标题化合物，为油状物。MS(ES+)：699(M+H)。 
步骤2.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇 
Figure S05820685520061226D001251
将(S)-9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(0.140mmol)溶于4M盐酸/二噁烷(10mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应用碳酸钠水溶液中和，用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(10-40％)洗脱，得到标题化合物，为油状物。 
步骤3.(S)-5-(9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基)-3，3-二甲基-戊酸的制备 
Figure S05820685520061226D001252
按照基本如合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基 -戊酸所述的操作方法(实施例74，步骤1-4)制备标题化合物，从2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇开始。MS(ES+)：671.3(M+H)。 
实施例76 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
按照基本如合成(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001262
-1-甲酸异丙基酯所述的操作方法(实施例1)制备标题化合物，从6-氨基-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲酸甲基酯(实施例73，步骤3)开始。MS(ES+)：599(M+H)。 
实施例77 
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001263
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001264
步骤1.5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺的制备 
历经30分钟向在冰浴中冷却的搅拌着的四氢化萘溶液(0.30mol)中滴加硫酸(25mL)与硝酸(0.60mol)的混合物。在0℃下搅拌另外30分钟后，将混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取有机物(3×200mL)。合并有机部分，用碳酸钠(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，在真空下除去溶剂，将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱。得到硝基中间体，为油状物。将该中间体溶于乙醇(200mL)，加入RaNi(催化性的)。用氢将混合物真空净化若干次。在室温、氢气囊下搅拌48h后，通过 过滤混合物。在真空下除去溶剂，将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-25％)洗脱，得到标题化合物，为油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz) 1.80(m，4H)，2.68(m，4H)，3.39(bs，2H)，6.44(m，1H)，6.49(m，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
按照基本如合成(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法制备标题化合物，从5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺开始。 
步骤3.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001275
-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001276
向(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨 基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001281
-1-甲酸叔丁基酯(0.67mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌1h后，用浓碳酸钠(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-30％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：525(M+H)。 
步骤4.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001282
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001283
按照基本如合成(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 -5-基)-胺开始。MS(ES+)：607.2(M+H)。 
实施例78 
5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的合成 
可以利用类似于合成(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001291
-1-甲酸异丙基酯所用的操作方法(实施例1)制备标题化合物，从3-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲基酯开始。3-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲基酯可以利用实施例73，步骤2和3中所述的操作方法进行制备，从5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺开始。 
实施例79 
(S)-9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001292
步骤1.(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
基本按照实施例3，步骤11-16所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤11中，用9-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(实施例49，步骤4)代替7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3-4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001294
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES-)：581(M-H)。 
步骤2.(S)-9-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的制备 
将碳酸钾(40mg，0.29mmol)和溴乙醇(0.018mL，0.26mmol)加入到(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯(50mg，0.086mmol)在二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液中。在室温下于密封的试管中搅拌18h。然后加入溴乙醇(0.018mL，0.26mmol)，搅拌2h。加入1N盐酸溶液，用二氯甲烷萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(26mg，49％)。MS(ES+)：627(M+H)。 
实施例80 
(R)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001302
在Chiralpak AD(20×250mm)上通过实施例50的手性拆分得到标题化合物，流速10-12mL/min(15min)。梯度：10-30％丙烷-2-醇的己烷溶液，含有0.05％TFA，Rf＝5.2min，波长：215.16，e.e.＞98％。MS(ES+)：597(M+H)。 
实施例81 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯的合成 
在Chiralpak AD(20×250mm)上通过实施例50的手性拆分得到标题化合物，流速10-12mL/min(15min)。梯度：10-30％丙烷-2-醇的己烷溶液，含有0.05％TFA，Rf＝11.2min，波长：215.16，e.e.＞98％。MS(ES+)：597(M+H)。 
实施例82 
(S)-6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001312
基本按照实施例79，步骤2所述的操作方法制备标题化合物，在实施例79，步骤2中，用(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(实施例55，步骤5)代替(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。MS(ES+)：641(M+H)。 
实施例83 
(S)-6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的合成 
步骤1.(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001322
基本按照实施例3，步骤11-16所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤11中，用6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯(实施例48，步骤6)代替7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001323
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：581(M-H)。 
步骤2.(S)-6-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001324
基本按照实施例79，步骤2所述的操作方法制备标题化合物，在实施 例79，步骤2中，用(S)-6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚三烯并[e]茚-10-甲酸异丙基酯代替(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸异丙基酯。MS(ES+)：627(M+H)。 
实施例84 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001331
步骤1.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001332
基本按照实施例3，步骤18所述的操作方法制备标题化合物，在实施例3，步骤18中，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例65)代替(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：511(M+H)。 
步骤2.(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲 基-丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001341
在0℃、氮气下，将20％光气的甲苯溶液(0.43mL，0.78mmol)加入到3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(0.12mL，0.96mmol)与二异丙基乙基胺(0.16mL，0.96mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1h。向前者溶液中加入(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(1，2，3，5，6，7，8，9-八氢-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺(80mg，0.16mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液，然后加入吡啶(0.064mL，0.78mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用二氯甲烷稀释。用HCl 1M和水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将残余物用色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(78mg，73％)。MS(ES+)：669(M+H)。 
实施例85 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001342
将5M NaOH水溶液(2.4mL，12mmol)加入到(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基- 苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯(86mg，0.13mmol)在甲醇(3.4mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热1h。冷却至室温。用水稀释，用2MHCl中和。用乙酸乙酯萃取水相。将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。将残余物用色谱法纯化(用二氯甲烷/甲醇洗脱)，得到标题化合物(62mg，73％)。MS(ES+)：655(M+H)。 
实施例86 
(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-3-呋喃-2-基甲氧基)-丙烷-2-酮的合成 
Figure S05820685520061226D001352
步骤1.(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001353
-1-基}-3-呋喃-2-基甲氧基)-丙烷-2-醇的制备 
Figure S05820685520061226D001354
向(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001361
-5-基)胺(实施例3，步骤18)(0.055g，0.10mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入糠基缩水甘油基醚(0.068mL，0.50mmol)，然后加入三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.012g，0.02mmol)。在室温下搅拌3天后，在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱纯化(梯度洗脱剂0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.043g，61％)。质谱：MS(ES+)：707(M+H)。 
步骤2.(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001362
-1-基}-3-呋喃-2-基甲氧基)-丙烷-2-酮的制备 
Figure S05820685520061226D001363
在室温下，向氯铬酸吡啶鎓(0.037g，0.17mmol)、乙酸钠(0.014g，0.17mmol)与4A0分子筛(0.10g)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入在二氯甲烷(1mL)中的(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基]-氨基}-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001364
-1-基}-3-呋喃-2-基甲氧基)-丙烷-2-醇(0.041g，0.058mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60min，用乙醚稀释。过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱剂0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.026g，65％)。MS(ES+)：705(M+H)。 
实施例87 
2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲 基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-1-苯基-乙醇和2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-2-苯基-乙醇的合成 
Figure S05820685520061226D001373
基本按照实施例86，步骤1所述的操作方法使用(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001374
-5-基)胺(实施例3，步骤18)(0.055g，0.10mmol)、氧化苯乙烯(0.057mL，0.50mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.012g，0.02mmol)制备标题化合物，得到两种可用柱分离的区域异构体的混合物。用硅胶柱纯化(梯度洗脱剂0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到异构体-1：2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基]-氨基}-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001375
-1-基}-1-苯基-乙醇(0.015g，22％)。MS(ES+)：673(M+H)，和异构体-2：2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基]-氨基}-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-2-苯基-乙醇(0.012g，18％)。MS(ES+)：673(M+H)。 
实施例88 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸甲基酯的合成 
在室温、氮气下，将4-甲酰基苯甲酸甲基酯(133mg，0.815mmol)加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(实施例3，步骤18)(150mg，0.272mmol)在乙酸(1mL)与1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，搅拌2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(231mg，1.08mmol)，搅拌3h。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×10mL)。合并水性洗液，用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(100mg，52％)：mp 71-74℃分解；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.61-1.65(m，2H)，2.02-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，2.71-2.80(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，3.89(s，3H)，4.18(s，3H)，4.22-4.40(m，2H)，4.89-5.10(m，2H)，5.55-5.60(m，1H)，6.90(s，1H)，7.21(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)，7.97-7.81(m，2H)；ESI MS m/z 701[C32H29F9N6O2+H]+；HPLC 98.3％，tR 19.6min。 
实施例89 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001391
将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入到(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001392
-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(70mg，0.100mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(62mg，90％)。mp 95-98℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.63-1.71(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.29(s，3H)，2.75-2.84(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，4.15(s，3H)，4.31-4.50(m，2H)，4.82-5.12(m，2H)，5.51-5.60(m，1H)，6.95(s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，7.78-7.82(m，1H)，8.10-8.17(m，2H)；ESI MS m/z 687[C31H27F9N6O2+H]+；HPLC 98.1％，tR 17.0min。 
实施例90 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001393
-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯的合成 
在室温、氮气下，将3-甲酰基苯甲酸甲基酯(133mg，0.815mmol)加入 到(S)-(3，5-双-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001401
-5-基)胺(实施例3，步骤18)(150mg，0.272mmol)在乙酸(1mL)与1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，搅拌2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(231mg，1.08mmol)，搅拌3h。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×10mL)。合并水性洗液，用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(101mg，53％)：mp62-65℃分解；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.70(m，2H)，2.07-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.73-2.85(m，1H)，2.95-3.09(m，1H)，3.89(s，3H)，4.18(s，3H)，4.31-4.40(m，2H)，4.81-5.02(m，2H)，6.93(s，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.55-7.63(m，4H)，7.79-7.82(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.10(s，1H)；ESIMS m/z 701[C32H29F9N6O2+H]+；HPLC 97.6％，tR 19.7min。 
实施例91 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001403
将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入到(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(70mg，0.100mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物， 为白色固体(67mg，＞99％)：mp 83-86℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51-1.71(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)，2.29(s，3H)，2.78-2.85(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，4.17(s，3H)，4.31-4.43(m，2H)，4.86-5.16(m，2H)，5.51-5.60(m，1H)，6.98(s，1H)，7.25(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.60-7.82(m，4H)，7.99-8.03(m，1H)，8.15(s，1H)；ESI MS m/z 687[C31H27F9N6O2+H]+；HPLC 97.6％，tR 17.0min。 
实施例92 
(S)-4-(5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-苯甲酸的合成 
步骤1.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-苯甲酸甲基酯的制备 
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.018mmol)、2-二环己膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(14mg，0.036mmol)和叔丁醇钠(43mg，0.452mmol)合并在甲苯(5mL)中，将该混悬液在室温下用氮净化5min。加入(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001415
-5-基)胺(实施例3，步骤18)(100mg， 0.181mmol)，然后加入4-碘苯甲酸甲基酯(47mg，0.181mmol)，将该混合物在100℃、氮气下加热2h。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过 
Figure S05820685520061226D001421
过滤，在减压下浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至1∶2)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(50mg，40％)。mp 101-105℃；TLC Rf 0.50(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.72-1.89(m，1H)，2.00-2.32(m，3H)，2.29(s，3H)，3.33-3.40(m，1H)，3.89(s，3H)，3.99-4.09(m，1H)，4.19(s，3H)，4.69-5.33(m，3H)，6.68-6.73(m，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，7.62-7.72(m，2H)，7.79(s，1H)，7.96-8.05(m，2H)；ESI MS m/z 687[C31H27F9N6O2+H]+。 
步骤2.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001422
-1-基}-苯甲酸的制备 
Figure S05820685520061226D001423
将5N氢氧化钠溶液(0.5mL)加入到(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-苯甲酸甲基酯(40mg，0.058mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，51％)。mp 101-105℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.91(m，1H)，2.05-2.36(m，3H)，2.29(s，3H)，3.35-3.43(m，1H)3.99-4.09(m，1H)，4.19(s，3H)，4.70-5.35(m，3H)，6.70-6.75(m，2H)，7.20(s，1H)，7.47(s，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.80(s，1H)，7.96-8.10(m，2H)；ESI MSm/z 673[C30H25F9N6O2+H]+。 
实施例93 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001431
-1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001432
步骤1.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001433
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
在0℃、氮气氛下，向(S)-5-(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001435
-1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤14)(1.0g，1.75mmol)与4-二甲氨基吡啶(25mg，0.21mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入双烯酮(0.147mL，1.93mmol)。在0℃下搅拌1.5h后，在减压下除去溶剂。用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至1∶2)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(1.12g，97％)。TLC Rf 0.40(3∶1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-2.10(m，13H)，2.29(s，3H)，2.52(s，3H)，3.41-3.53(m，1H)，4.14-4.54(m，4H)，4.89-5.12(m，1H)，5.57-5.69(m，1H)，6.89(s，1H)，7.24-7.92(m，4H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001441
在0℃下，向化合物(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001442
-1-甲酸叔丁基酯(600mg，0.916mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(96mg，1.37mmol)和乙酸钠(3mg，0.046mmol)。将反应混合物在回流下加热4h。冷却，在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯和盐水稀释残余物。分离各层，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(100mg，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-2.10(m，16H)，2.21(s，3H)，2.54(s，3H)，4.22-4.83(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)，7.36-7.89(m，4H)；ESI MSm/z 652[C30H30F9N3O3+H]+。 
步骤3.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001444
在0℃、氮气下，将三氟乙酸(10mL)加入到(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.458mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将混合物升温至室温，搅拌4h，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。用二氯甲烷(20mL)萃取混合物，合并有机萃取液，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(90mg，76％)，其无需纯化即可用于下一步：ESI MS m/z 552 [C25H22F9N3O+H]+。 
步骤4.4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001452
在室温、氮气下，将(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯(68mg，0.368mmol)加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(80mg，0.122mmol)在乙酸(0.5mL)与1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中，搅拌2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(103mg，0.488mmol)，搅拌3h。用二氯甲烷(30mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×10mL)。合并水性洗液，用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色半固体(73mg，85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.72-2.34(m，21H)，2.60-2.65(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.89(s，3H)，4.60-4.89(m，3H)，5.12-5.18(m，1H)，6.89(s，1H)，7.15(s，1H)，7.68-7.71(m，3H)，7.82(s，1H)；ESI MS m/z 720[C35H38F9N3O3+H]+；HPLC 96.1％，tR 22.1min。 
实施例94 
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001454
-1-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
Figure S05820685520061226D001461
将5N氢氧化钠溶液(2mL)加入到(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异噁唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯(63mg，0.088mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(58mg，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.78-2.45(m，22H)，2.63-3.10(m，4H)，4.61-4.82(m，3H)，5.12-5.19(m，1H)，6.89(s，1H)，7.12-7.33(m，2H)，7.62-7.81(m，3H)；ESI MS m/z 706[C34H36F9N3O3+H]+；HPLC 96.3％，tR 18.9min。 
实施例95 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001464
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，使用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001465
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用4-吡啶-甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：644(M+H)。 
实施例96 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺盐酸盐的合成 
Figure S05820685520061226D001472
将1.0N HCl的乙醚溶液(0.0500mL)加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001473
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.0230mg，0.0357mmol)在乙醚(0.500mL)中的溶液中，搅拌10分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ES+)：644(M+H)。 
实施例97 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001474
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，使用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用3-吡啶-甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：644(M+H)。 
实施例98 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001481
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，使用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用环丙烷甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：607(M+H)。 
实施例99 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001484
-1-基}-乙醇的合成 
Figure S05820685520061226D001485
基本按照实施例33所述的操作方法制备标题化合物，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例35，步骤1)代替(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例100 
(S)-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8- 三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001492
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D001493
-5-基)-胺(实施例35，步骤1)代替(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：710(M+H)。 
实施例101 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001496
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001497
-5-基)-胺(实施例35，步骤1)代替(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001501
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)，并且用4-羧基苯甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：701(M+H)。 
实施例102 
(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001502
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)(0.16mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入5-甲酰基-噻吩-2-甲酸(0.63mmol)，然后加入乙酸(催化)。加入NaB(OAc)3H(0.78mmol)，将混合物在室温下搅拌14h。将反应用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(5mL)淬灭。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用MeOH/DCM(1-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：651(M-H)。 
实施例103 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(5-吡啶-4-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001511
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)和4-吡啶甲醛开始。MS(ES+)：604(M+H)。 
实施例104 
(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
Figure S05820685520061226D001512
步骤1.(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸苄基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001521
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)和(4-甲酰基-环己基)-乙酸苄基酯开始。MS：757(M+H)。 
步骤2.(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸的制备 
Figure S05820685520061226D001522
向(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸苄基酯(0.07mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入NaOH(3mL，5N)，加热至60℃达2h。冷却至室温后，用水(20mL)稀释，用5M HCl中和。用乙酸乙酯萃取有机相(3×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在减 压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：667(M+H)。 
实施例105 
(S)-2-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-乙醇的合成 
步骤1.(S)-[5-(2-苄氧基-乙基)-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)和苄氧基-乙醛开始。 
步骤2.(S)-2-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-乙醇的制备 
Figure S05820685520061226D001541
用氮净化(S)-[5-(2-苄氧基-乙基)-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.14mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，加入催化量的Pd/C。用氢净化所得混合物，在室温下搅拌5h。将反应用氮净化，通过 过滤，用甲醇(50mL)洗涤。在真空下除去溶剂。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-100％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：557(M+H)。 
实施例106 
(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001543
步骤1.(S)-9-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
向(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例72，步骤6)(0.84mmol)与N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(2.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三苯膦(2.51mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.51mmol)。在室温下搅拌14h后，在真空下除去溶剂。在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-50％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：772(M+H)。 
步骤2.(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的制备 
将一水合肼(1.94mmol)加入到(S)-9-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(0.13mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热4h后，冷却至室温，搅拌14h。在真空下除去溶剂。在硅胶上进行色谱处理，用甲 醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：642(M+H)。 
实施例107 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺的合成 
步骤1.(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
向(S)-9-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例106，步骤1)(0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌3h后，将反应用浓碳酸钠淬灭，用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。 将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗脱，得到标题中的中间体，为无色泡沫状物。MS(ES+)：730(M+59)。 
步骤2.(S)-2-(2-{5-[(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮和苯甲醛开始。MS(ES+)：762(M+H)。 
步骤3.(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺的制备 
基本按照合成(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基- 苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例106，步骤2)制备标题化合物，从(S)-2-(2-{5-[(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮开始。MS(ES+)：632(M+H)。 
实施例108 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(3，3，3-三氟-丙基)-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基]-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001581
基本按照合成(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺所述的操作方法(实施例107)制备标题化合物，在实施例107，步骤2中，从(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮和3，3，3-三氟-丙醛开始。MS(ES+)：638(M+H)。 
实施例109 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂 -1-基}-3，3-二甲基-戊酸的合成 
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-3，3-二甲基-戊酸所述的操作方法(实施例74)制备标题化合物，在实施例74，步骤3中，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001592
-5-基)-胺(实施例77，步骤3)代替(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺。MS(ES+)：653(M+H)。 
实施例110 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-11-甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001593
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
步骤1.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(11-甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001596
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 -5-基)-胺(实施例77，步骤3)(0.19mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.28mmol)和甲醇(2mL)。滴加1.0M一氯化碘(0.28mmol)的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌1h后，用浓焦亚硫酸钠水溶液淬灭反应。用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将中间体粗品溶于二噁烷(5mL)，用氮净化。向该溶液中加入乙酸钯(0.04mmol)、二苯膦基二茂铁(0.04mmol)、氟化铯(0.76mmol)和甲基硼酸(0.76mmol)。将混合物在60℃下加热4h，然后冷却至室温，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-25％)洗脱，得到标题化合物。MS(ES+)：539(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-11-甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(11-甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-1H-萘并[2，3-b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺和环戊烷甲醛开始。MS(ES+)：621(M+H)。 
实施例111 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-噻吩-2-甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001611
向(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(实施例3，步骤18)(0.10mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入5-甲酰基-噻吩-2-甲酸(0.4mmol)，然后加入乙酸(催化)。加入NaB(OAc)3H(0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌14h。将反应用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(5mL)淬灭。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用MeOH/DCM(1-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：693(M+H)。 
基本按照合成(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例111)制备实施例112-119，用适当的醛代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。 
  实施例号   试剂   R
  112   2-甲基-3-氧代-丙酸乙基酯   2-甲基-丙酸乙基酯；
  113   甲醛   甲基
  114   2-噻唑甲醛   噻唑-2-基甲基
  115   1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛   1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基
  116   苯甲醛   苄基
  117   (4-甲酰基-苯基)-乙酸   4-苯基乙酸
  118   4-氧代-丁酸   丁酸
  119   氧代-乙酸乙基酯   乙酸乙基酯
实施例120 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001621
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001622
步骤1.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001623
-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备 
基本按照合成(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001625
-1-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例111)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001626
-5-基)胺(实施例3，步骤18)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。MS(ES+)：750(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
向(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001633
-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.09)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌1h后，将反应用浓碳酸钠(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将反应在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：650(M+H)。 
实施例121 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001634
-1-基甲基}-哌啶-1-基)-乙酸乙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001635
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例 120)(0.18mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入溴-乙酸乙基酯(0.54mmol)和碳酸铯(0.90mmol)。将混合物在50℃下加热30分钟后，冷却至室温，将反应用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-50％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：736(M+H)。 
实施例122 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001641
-1-基甲基}-哌啶-1-基)-乙酸的合成 
向(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-哌啶-1-基)-乙酸乙基酯(0.11mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入5.0N氢氧化钠(2mL)。在60℃下加热6h后，冷却至室温，用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯萃取有机物(3×10mL)。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：708(M+H)。 
实施例123 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001644
-1-基}-2-甲基-丙酸的合成 
向(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001652
-1-基}-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例112)(0.04mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入5.0N氢氧化钠(2mL)。在60℃下加热6h后，冷却至室温，用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯萃取有机物(3×10mL)。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为非对映体混合物。MS(ES+)：639(M+H)。 
实施例124 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001653
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
步骤1.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001656
基本按照合成(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001661
-1-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例111)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(实施例3，步骤18)和(R)-(-)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始。MS(ES+)：736(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001663
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照合成(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001665
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例120，步骤2)制备标题化合物，从(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001666
-1-基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯开始。MS(ES+)：636(M+H)。 
实施例125 
(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001667
-1-基}-乙酸的合成 
基本按照合成(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001671
-1-基}-2-甲基-丙酸所述的操作方法(实施例123)制备标题化合物，从(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D001672
-1-基}-乙酸乙基酯(实施例119)开始。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例126 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺的合成 
步骤1.(S)-5-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001675
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001676
基本按照合成(S)-9-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二 氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例106，步骤1)制备标题化合物，从(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤16)开始。MS(ES+)：812(M+H)。 
步骤2.(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001682
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
Figure S05820685520061226D001683
向(S)-5-((3，5-双-三氟甲基-苄基)-{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-2H-四唑-5-基}-氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(0.12mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌1h后，将反应用浓碳酸钠(10mL)淬灭，用水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：712(M+H)。 
步骤3.(S)-2-(2-{5-[[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
基本按照合成(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例111)制备标题化合物，从(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001693
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮和苄氧基-乙醛开始。MS(ES+)：846(M+H)。 
步骤4.(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001694
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001695
基本按照合成(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基 酯所述的操作方法(实施例106，步骤2)制备标题化合物，从(S)-2-(2-{5-[[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮开始。MS(ES+)：716(M+H)。 
实施例127 
(S)-2-{5-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇的合成 
Figure S05820685520061226D001703
步骤1.(S)-2-[2-(5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(2-羟基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001704
-5-基]-氨基}-四唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮的制备 
Figure S05820685520061226D001705
在用氮净化后，向(S)-2-(2-{5-[[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001706
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例126，步骤3)(0.09mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。用氢气囊净化反应，在氢气 囊下搅拌14h。用氮净化反应，通过 
Figure S05820685520061226D001711
过滤。收集滤液，在真空下除去溶剂。将反应在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(15-45％)洗脱，得到标题化合物。 
步骤2.(S)-2-{5-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001712
-1-基}-乙醇的制备 
基本按照合成(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例106，步骤2)制备标题化合物，从(S)-2-[2-(5-{(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(2-羟基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-氨基}-四唑-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮开始。MS(ES+)：626(M+H)。 
实施例128 
(S)-5-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的合成 
基本按照合成(S)-9-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基 酯所述的操作方法(实施例106)制备标题化合物，从(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001721
-1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤16)开始。MS(ES+)：682(M+H)。 
实施例129 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-噻唑-2-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001722
-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001723
基本按照合成(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺所述的操作方法(实施例107)制备标题化合物，从(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤16)开始，并且使用噻唑-2-甲醛代替苯甲醛。MS(ES+)：679(M+H)。 
实施例130 
(S)-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001725
-1-基}-乙氧基)-乙酸的合成 
步骤1.(S)-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001731
-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001733
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)和苄氧基-乙醛开始。MS(ES+)：687(M+H)。 
步骤2.(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001734
-1-基}-乙醇的制备 
基本按照合成(S)-2-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-乙醇所述的操作方法(实施例105，步骤2)制备标题化合物，从(S)-[1-(2-苄氧基-乙基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始。MS(ES+)：597(M+H)。 
步骤3.(S)-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001737
-1-基}-乙氧基)-乙酸的制备 
在室温下，向(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001742
-1-基}-乙醇(0.17mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢化钾(0.67mmol)。搅拌30分钟后，加入溴乙酸(0.25mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。搅拌另外0.5h后，将反应用湿四氢呋喃(2mL)淬灭，用水(1mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。将反应用5M HCl中和，分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相(2×5mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0.5-4％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：655(M+H)。 
实施例131 
(S)-乙酸2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001744
向(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇(实施例130，步骤2)(0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.47mmol)，然后加入乙 酰氯(0.47mmol)。在室温下搅拌14h后，将反应用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相(2×5mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-40％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：639(M+H)。 
实施例132 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[7-甲基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001751
-5-基]-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001752
步骤1.(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙腈的制备 
Figure S05820685520061226D001754
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001755
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.09mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入溴乙腈(0.36mmol)和碳酸铯(0.36mmol)。将反应在60℃下搅拌6h，冷却至室温，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-40％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状 物。MS(ES+)：592(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[7-甲基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001762
向(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙腈(0.1mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入叠氮基三丁基锡(0.1mmol)，在100℃下加热。加热14h后，冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释。用浓氟化钠洗涤反应(2×20mL)，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0.5-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：633(M+H)。 
实施例133 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001764
-1-甲酸2-氨基-乙基酯的合成 
步骤1.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001766
-1-碳酰氯的制备 
Figure S05820685520061226D001771
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001772
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.91mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入光气(0.91mmol)的1.93M甲苯溶液。然后，在室温下滴加二异丙基乙基胺(0.96mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，在氮气流下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(5-25％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：615(M+H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001773
-1-甲酸2-氨基-乙基酯的制备 
向(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001775
-1-碳酰氯(0.08mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.24mmol)和二甲氨基吡啶(0.08mmol)。然后，加入氢化钠(0.24mmol)，在室温下搅拌0.5h。将反应用水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将粗品5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙基酯中间体溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。搅拌1h 后，将反应用浓碳酸钠(5mL)淬灭。用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀释反应。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：640(M+H)。 
实施例134 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001782
步骤1.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001784
基本按照合成(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-氨基-乙基酯所述的操作方法(实施例133)制备标题化合物，在实施例133，步骤2中，用 3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲基酯代替(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：711(M+H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001792
基本按照合成(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001793
-1-基}-2-甲基-丙酸所述的操作方法(实施例123)制备标题化合物，从(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯开始。MS(ES+)：697(M+H)。 
实施例135 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001795
-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001796
步骤1.(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001797
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
Figure S05820685520061226D001801
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例126，步骤2)代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001803
-5-基)胺，并且用环丙烷甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：766(M+H)。 
步骤2.(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001805
将(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001806
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(0.140g，0.183mmol)与水合肼(0.114mL，3.66mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在60℃下加热过夜。蒸发溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.0700g，60％)。MS(ES+)：636(M+H)。 
实施例136 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001807
-5-基)-胺盐酸盐的合成 
将1.0N HCl的乙醚溶液(0.0500mL)加入到(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001812
-5-基)-胺(0.0300mg，0.0472mmol)在乙醚(0.500mL)中的溶液中，搅拌10分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色粉末。MS(ES+)：636(M+H)。 
实施例137 
(+/-)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂 
Figure S05820685520061226D001813
-1-甲酸异丙基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001814
步骤1.(+/-)-7-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001815
-1-甲酸异丙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001816
将7-甲基-5-氧代-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001817
-1-甲酸异丙基酯(实施例3，步骤8)(1.16g，3.52mmol)、3-氨基吡啶(465mg，5.10mmol)、对-甲苯磺酸(210mg，1.10mmol)和甲苯(8.0mL)加入到密封的试管中，在 130℃下剧烈搅拌4天。蒸发甲苯，将残余物用MeOH(10.0mL)溶解，逐份加入硼氢化钠(146mg，3.86mmol)。回流过夜，蒸发MeOH。使所得残余物在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。将有机层用2-mL一份的水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶；30％至70％EtOAc：己烷至100％EtOAc梯度)，得到189mg(13％)标题化合物，为白色固体。APCI MS m/z 408[M+H]+。 
步骤2.(+/-)5-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-吡啶-3-基-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯的制备 
在70℃下，历经24h将3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰氯(0.220mL，1.22mmol)和三乙胺(0.180mL，1.29mmol)加入到7-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(114mg，0.280mmol)在氯仿(1.9mL)中的溶液中。使反应冷却，用二氯甲烷(20mL)稀释，先后用10％HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶；20％至40％EtOAc：己烷)，得到92mg(51％)标题化合物，为白色固体。APCI MS m/z 648[M+H]+。 
步骤3.(+/-)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001824
-1-甲酸异丙基酯的制备 
将硼烷-THF复合物的THF溶液(1.0M，0.2mL，0.2mmol)加入到5-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-吡啶-3-基-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5- 四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸异丙基酯(90.1mg，0.139mmol)在THF(1.6mL)中的溶液中。在密封的试管中加热(70℃)14h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，用EtOAc萃取(3×5mL)。干燥(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶；10％至20％至25％EtOAc：己烷)，得到19mg(22％)标题化合物，为黄色固体。APCI MS m/z 634[M+H]+。 
实施例138 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-苯基-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D001833
将(S)-5-(3，5-双-三氟甲基苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤14)(307mg，0.538mmol)、叔丁醇钠(103mg，1.07mmol)、溴苯(65.0μL，0.617mmol)、乙酸钯(2.4mg，0.011mmol)、Q-Phos(15.3mg，0.022mmol)和甲苯(5.4mL)加入到密封的试管中，在130℃下加热24h。用水(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(2×20mL)。干燥(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶；5％至10％至20％EtOAc：己烷)，得到180mg(52％)标题化合物，为白色固体。APCI MS m/z 648[M+H]+。 
实施例139 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[7-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.153g，0.724mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001842
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.100g，0.181mmol)、四氢-4-吡喃酮(0.054g，0.543mmol)与冰醋酸(1mL)在乙腈(10mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.070g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.87-0.95(m，1H)，1.24-1.34(m，1H)，1.61-2.10(m，6H)，2.30(s，3H)，2.75-2.90(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.41-3.62(m，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.14(s，3H)，4.75-4.95(m，2H)，5.37-5.50(m，1H)，6.96(s，1H)，7.20(s，1H)，7.30(s，1H)，7.65(s，1H)，7.72(s，1H)；ESI MS m/z 637[C28H29F9N6O+H]+。 
实施例140 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-异丙基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001843
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001844
基本按照制备(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[7-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001845
-5-基]-(2-甲基-2H-四唑-5- 基)-胺所述的操作方法(实施例139)制备标题化合物，用丙酮代替四氢-4-吡喃酮。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10-1.31(m，6H)，1.55-1.87(m，2H)，1.90-2.15(m，1H)，2.10-2.20(m，4H)，2.78-2.90(m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，3.64-3.80(m，1H)，4.14.(s，3H)，4.72-4.93(m，2H)，5.32-5.43(m，1H)，6.81(s，1H)，7.19(s，1H)，7.56(s，2H)，7.71(s，1H)；ESI MS m/z 595[C26H27F9N6 +H]+。 
实施例141 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-2-羟基-苯甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D001852
步骤1.5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001853
将5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸(5.0g，30.09mmol)、浓硫酸(5mL)在甲醇(100mL)中的混合物在回流下加热24h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将所得残余物在硅胶上用色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(4.28g，79％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.88(s，3H)，4.52(bs，1H)，7.05(d，J＝8.56Hz，1H)，7.84(d，J＝8.56Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.85(s，1H)；TLC Rf＝0.34(3∶1己烷/乙酸乙酯)。 
步骤2.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基)-2-羟基-苯甲酸甲基酯 
Figure S05820685520061226D001861
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.115g，0.543mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001862
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.200g，0.362mmol)、5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲基酯(0.195g，1.08mmol)与冰醋酸(1mL)在乙腈(10mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(0.155g，60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.63(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(m，2H)，7.28(s，1H)，6.96(m，2H)，5.56(m，1H)，4.85-4.98(m，2H)，4.14(s，3H)，3.89(s，3H)，2.95-3.00(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，1.43-1.72(m，2H)，1.21-1.34(m，3H)；ESI MS m/z 717[C32H29F9N6O3+H]+。 
步骤3.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-2-羟基-苯甲酸的制备 
Figure S05820685520061226D001864
将2N氢氧化钠溶液(2mL)加入到(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-2-羟基-苯甲酸甲基酯(0.100g，0.139mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。将反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.076g，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23-1.32(m，2H)，1.51-1.52(m，2H)，1.94-2.05(m，1H)，2.25(s，3H)，2.65-2.71(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，4.10-4.21(m，5H)，4.76-5.03(m，2H)，5.50-5.61(m，1H)，6.68-6.89(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.49-7.62(m，2H)，7.70(s，1H)，7.98(s，1H)，10.43(s，1H)；ESI MS m/z 703[C31H27F9N6O3+H]+。 
实施例142 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001872
-1-基甲基}-烟酸盐酸盐的合成 
步骤1.5-甲酰基-烟酸甲基酯的制备 
使5-溴烟酸甲基酯(1.0g，4.63mmol)、三乙基硅烷(0.807g，6.94mmol)、四(三苯膦基)钯(0)(0.531g，0.460mmol)与三乙胺(1.03g，10.18mmol)在乙腈(10mL)中的混合物经受一氧化碳气氛(20psi)处理，在60℃下加热5h。将反应冷却至室温，然后直接吸附到硅胶上。将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为油状物(0.114g， 15％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.35-7.50(m，1H)，8.32-8.42(m，1H)，8.77-8.90(m，1H)，9.23(s，1H)；TLC Rf＝0.37(4∶1己烷/乙酸乙酯)。 
步骤2.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-烟酸甲基酯的制备 
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.153g，0.724mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.100g，0.181mmol)、5-甲酰基-烟酸甲基酯(0.089g，0.543mmol)与冰醋酸(1mL)在乙腈(10mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(0.113g，90％)。1H NMR(CDCl3，30MHz)δ1.21-1.43(m，1H)，1.61-1.71(m，1H)，2.04-2.13(m，2H)，2.32(s，3H)，2.71-2.83(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.89(s，3H)，4.14(s，3H)，4.32-4.50(m，2H)，4.83-5.10(m，2H)，5.64-5.0(m，1H)，6.89(s，1H)，7.21(s，1H)，7.65(s，2H)，7.72(s，1H)，8.35(s，1H)，8.83(s，1H)，9.12(s，1H)；ESI MS m/z 702[C31H28F9N7O2+H]+。 
步骤3.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001884
-1-基甲基}-烟酸盐酸盐的制备 
Figure S05820685520061226D001891
将2N氢氧化钠溶液(2mL)加入到(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001892
-1-基甲基}-烟酸甲基酯(0.090g，0.128mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.076g，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23-2.34(m，1H)，1.57-1.64(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.32(s，3H)，2.67-2.73(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，4.14(s，3H)，4.32-4.56(m，2H)，4.89-5.10(m，2H)，5.67-5.70(m，1H)，6.89(s，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.60-7.70(m，3H)，8.45(s，1H)，8.89(s，1H)，9.22(s，1H)；ESI MS m/z 688[C30H26F9N7O2+H]+。 
实施例143 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001893
-1-基甲基}-2-氟-苯甲酸的合成 
步骤1.2-氟-5-甲基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001901
将2-氟-5-甲基-苯甲酸(1.0g，6.48mmol)、碘甲烷(1.38g，9.73mmol)与碳酸钾(2.68g，19.44mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却反应，通过 
Figure S05820685520061226D001902
过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.895g，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.32(s，3H)，3.89(s，3H)，6.95-7.10(m，1H)，7.20-7.30(m 1H)，7.75-7.80(m，1H)；TLC Rf＝0.45(2∶1己烷/乙酸乙酯)。 
步骤2.2-氟-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001903
将N-溴琥珀酰亚胺(2.46g，13.86mmol)和过氧化苯甲酰(0.152g，0.630mmol)加入到2-氟-5-甲基-苯甲酸甲基酯(1.06g，6.30mmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热4h。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得残余物溶于二甲基亚砜(30mL)，在回流下加热16h。将混合物冷却至室温，用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层(3×100mL)。合并有机层，用水(3×100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为褐色固体(0.228g，20％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.89(s，3H)，7.31-7.44(m，1H)，8.05-8.12(m，1H)，8.44-8.53(m，1H)，10.00(s，1H)；TLCRf＝0.65(3∶1己烷/乙酸乙酯)。 
步骤3.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-2-氟-苯甲酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001911
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.153g，0.724mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001912
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.100g，0.181mmol)、2-氟-5-甲酰基-苯甲酸甲基酯(0.100g，0.543mmol)与冰醋酸(1mL)在乙腈(10mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.120g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23-1.34(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76-2.80(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.89(s，3H)，4.14(s，3H)，4.23-4.54(m，2H)，4.76-5.02(m，2H)，5.62-5.70(m，1H)，6.90(s，1H)，7.10(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.56-7.80(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)；ESI MS m/z 719[C32H28F10N6O2+H]+。 
步骤4.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001913
-1-基甲基}-2-氟-苯甲酸的制备 
将2N氢氧化钠溶液(2mL)加入到(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2- 甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001921
-1-基甲基}-2-氟-苯甲酸甲基酯(0.120g，0.167mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，在60℃下加热4h。反应冷却至室温后，用2N盐酸溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×10mL)。用水和盐水(各10mL)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.116g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.85(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，2.32(s，3H)，2.75-2.84(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，4.10-4.11(m，1H)，4.14(s，3H)，4.20-4.35(m，2H)，4.76-5.10(m，2H)，5.65-5.70(m，1H)，6.89(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.67(s，1H)，8.10(s，1H)；ESI MS m/z 705[C31H26F10N6O2 +H]+。 
实施例144 
(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-2-乙基-丁烷-1-酮的合成 
Figure S05820685520061226D001923
在氮气氛下，将2-乙基-丁酰氯(0.014g，0.108mmol)滴加到0℃冷却的(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.060g，0.108mmol)与吡啶(0.010g，0.108mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。搅拌1h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、2N氯化氢水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色树胶状物(0.075g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.71-2.16(m，16H)，2.34-2.43(m，1H)，2.43(s，3H)，2.50-2.41(m，1H)，4.14 (s，3H)，4.25-4.67(m，2H)，6.89(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.75(s，2H)，7.85(s，1H)；ESI MS m/z 651[C29H31F9N6O+H]+。 
实施例145 
(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001931
-1-基}-乙酮的合成 
Figure S05820685520061226D001932
基本按照制备(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-2-乙基-丁烷-1-酮所述的操作方法(实施例144)制备标题化合物，用乙酰氯代替2-乙基-丁酰氯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.75-2.123(m，8H)，2.43(s，3H)，2.50-2.41(m，1H)，4.14(s，3H)，4.25-4.67(m，2H)，5.21-5.50(m，1H)，6.89(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.75(s，2H)，7.85(s，1H)；ESI MS m/z 595[C25H23F9N6O+H]+。 
实施例146 
(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001934
-1-基}-环己基-甲酮的合成 
基本按照制备(S)-1-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001936
-1-基}-2-乙基-丁 烷-1-酮所述的操作方法(实施例144)制备标题化合物，用环己烷碳酰氯代替2-乙基-丁酰氯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.75-2.123(m，16H)，2.43(s，3H)，2.50-2.41(m，1H)，4.14(s，3H)，4.25-4.67(m，2H)，5.21-5.50(m，1H)，6.89(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.75(s，2H)，7.85(s，1H)；ESI MS m/z 663[C30H31F9N6O+H]+。 
实施例147 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001942
步骤1.(S)-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D001944
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.153g，0.724mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001945
-5-基)-胺(实施例3，步骤18)(0.200g，0.362mmol)、1-苄基-哌啶-4-酮(0.206g，1.09mmol)与冰醋酸(1mL)在乙腈(10mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二 氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.070g，61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.63-2.13(m，8H)，2.34(s，3H)，2.82-3.0(m，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.50(s，2H)，4.09-4.13(m，1H)，4.14(s，3H)，4.74-4.97(m，2H)，5.34-5.49(m，1H)，6.89(s，1H)，7.32(s，1H)，7.41(s，5H)，7.60(s，2H)，7.71(s，1H)；ESIMS m/z 726[C35H36F9N7+H]+。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-哌啶-4-基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
在Parr振荡器上，使(S)-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.130g，0.179mmol)与披钯碳(10重量％，潮湿，0.050g)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下经受氢气氛(35psi)处理。5h后，通过Celite过滤混合物，在减压下浓缩滤液。将所得残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.055g，48％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.63-2.13(m，10H)，2.34(s，3H)，2.82-3.0(m，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.14(s，3H)，4.74-4.97(m，2H)，5.12(bs，1H)，5.34-5.49(m，1H)，6.89(s，1H)，7.32(s，1H)，7.60(s，1H)，7.71(s，1H)；ESI MS m/z 726[C28H30F9N7+H]+。 
实施例148 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001961
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
步骤1.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(9-溴-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
在室温下，将N-溴琥珀酰亚胺(1.10g，6.19mmol)一次性加入到(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺(2.85g，5.16mmol)(实施例3，步骤18)在乙酸(25mL)中的溶液中。搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。使残余物在乙酸乙酯(250mL)与Na2CO3水溶液(250mL)之间分配。分离各层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.99g，92％)。MS(ES+)：631，633(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
将氟化铯(2.44g，16.1mmol)加入到(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(9-溴-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺与甲基硼酸(0.820g，13.8mmol)在二噁烷(50.0mL)中的混合物中。用 氮净化混合物15min。在氮气下加入1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.290g，0.355mmol)。将反应混合物加热3h。冷却至室温，然后在减压下蒸发溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。分离各层，用另外的乙酸乙酯萃取水层(2×50mL)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-35％)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.16g，83％)。MS(ES+)：567(M+H)。 
步骤3.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照实施例3，步骤19所述的操作方法制备标题化合物，用环丙烷甲醛代替环戊烷甲醛，并且用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)胺。MS(ES+)：621(M+H)。 
实施例149 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001975
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺盐酸盐的合成 
将(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148)(0.0210g，0.0338mmol)溶于乙醚(0.5mL)。加入HCl的乙醚溶液(1.0N，0.0338mL)。蒸发溶剂，然后用己烷研磨残余物，得到灰白色粉末。MS(ES+)：621(M+H)。 
实施例150 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环戊基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001982
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法制备标题化合物，用环戊烷甲醛代替环丙烷甲醛。MS(ES+)：649(M+H)。 
实施例151 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001984
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D001985
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法制备标题化合物，用吡啶-4-甲醛代替环丙烷甲醛，并且用乙腈代替1，2-二氯乙烷。MS(ES+)：658(M+H)。 
实施例152 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-乙基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001991
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法制备标题化合物，用乙醛代替环丙烷甲醛。MS(ES+)：595(M+H)。 
实施例153 
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D001993
-1-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
步骤1.(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D001996
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法制备标题化合物，用(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯代替环丙烷甲醛。MS(ES+)：735(M+H)。 
步骤2.(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸的制备 
Figure S05820685520061226D002002
将(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯(0.0950g，0.129mmol)在5.0N NaOH(1mL)与甲醇(2mL)中的混合物在回流下加热2h。蒸发溶剂，重新溶于水(10mL)。加入2.0N HCl调节至pH＝7。用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.0620g，67％)。MS(ES+)：721(M+H)；719(M-H)。 
实施例154 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002004
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸的合成 
步骤1.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002011
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯的制备 
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法制备标题化合物，用3，3-二甲基-5-氧代-戊酸甲基酯代替环丙烷甲醛。MS(ES+)：709(M+H)。 
步骤2.(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-3，3-二甲基-戊酸的制备 
Figure S05820685520061226D002014
将(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002015
-1-基}-3，3-二甲基-戊酸甲基酯(0.120g，0.169mmol)在5.0N NaOH(1mL)与甲醇(5mL)中的混合物在回流下加热2h。蒸发溶剂，重新溶于水(10mL)。加入4.0N HCl调节至pH＝4。用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.104g，88％)。MS(ES+)：695(M+H)；693(M-H)。 
实施例155 
(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002021
-1-基}-氧代-乙酸甲基酯的合成 
将(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148，步骤2)(0.200g，0.353mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，用冰水浴冷却该溶液。滴加吡啶(0.143mL，1.77mmol)，然后滴加氯代-氧代-乙酸甲基酯(0.162mL，1.77mmol)。将反应升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用另外的二氯甲烷(10mL)稀释，用NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(10mL)反萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到标题化合物(0.187g，81％)。MS(ES+)：653(M+H)。 
实施例156 
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002024
-1-基}-5-氧代-戊酸甲基酯的合成 
Figure S05820685520061226D002025
基本按照实施例155所述的操作方法制备标题化合物，用4-氯羰基-丁酸甲基酯代替氯代-氧代-乙酸甲基酯。MS(ES+)：695(M+H)。 
实施例157 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-乙醇的合成 
基本按照实施例33所述的操作方法制备标题化合物，用(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002033
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺代替(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例158 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002035
-5-基)-胺的合成 
步骤1.(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002037
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
基本按照实施例148，步骤1和2所述的操作方法制备标题化合物，用2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例126，步骤2)代替(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002043
-5-基)-胺。MS(ES+)：726(M+H)。 
步骤2.(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 
基本按照实施例148，步骤3所述的操作方法艺制备标题化合物，用(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002046
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮代替(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺。MS(ES+)：780(M+H)。 
步骤3.(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002051
将(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002052
-5-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(0.175g，0.224mmol)与水合肼(0.1mL)在甲醇(2.0mL)中的混合物在60℃下加热过夜。冷却至室温。过滤除去沉淀，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.143g，98％)。MS(ES+)：650(M+H)。 
实施例159 
(S)-4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002053
-1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成 
在室温、氮气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.374g，1.76mmol)逐份加入到(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002055
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148，步骤2)(0.250g，0.441mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.282g，1.32mmol)与冰醋酸(0.2mL)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中，搅拌24h。将反应用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠和盐水(各20mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去 溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(80∶20)洗脱，得到标题化合物，为白色可压碎的泡沫状物(0.272g，81％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.87-1.14(m，3H)，1.24-1.34(m，1H)，1.45(s，9H)，1.61-1.97(m，7H)，2.30-2.33(m，6H)，2.65-2.75(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，2.95-3.11(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，4.13(s，3H)，4.81-4.88(m，1H)，5.21(br s，1H)，5.60(br s，1H)，6.57(s，1H)，7.77(s，3H)；ESI MS m/z 764[C35H42F9N7O2+H]+。 
实施例160 
(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(7，9-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
在0℃、氮气氛下，将三氟乙酸(1.7mL)缓慢加入到(S)-4-{5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例159)(0.251g，0.329mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，搅拌4.5h。将反应倒入饱和碳酸氢钠(25mL)中，用二氯甲烷(15mL)稀释。分离各层，用二氯甲烷(10mL)萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.101g，46％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.01-1.11(m，2H)，1.47-1.66(m，3H)，1.73-1.95(m，5H)，2.34(s，6H)，2.55-2.60(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，2.98-3.09(m，3H)，3.25(br s，1H)，4.13(m，3H)，4.73-4.96(m，1H)，5.12(brs，1H)，5.56(br s，1H)，6.58(s，1H)，7.77(s，3H)；ESI MS m/z 664 [C30H34F9N7+H]+。 
实施例161 
(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-[7，9-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002071
-5-基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002072
在室温、氮气氛下，历经25分钟将冰醋酸(0.25mL)加入到(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(7，9-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002073
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例160)(0.038g，0.057mmol)、37％甲醛水溶液(0.014mL，0.189mmol)与氰基硼氢化钠(0.011g，0.172mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中，搅拌18h。将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，用2N氢氧化钠和盐水(各10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色可压碎的泡沫状物(0.028g，72％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.15-1.70(m，4H)，1.83-2.06(m，7H)，2.33-2.35(m，9H)，2.76-3.03(m，5H)，3.24(br s，1H)，4.13(m，3H)，4.80-4.87(m，1H)，5.14(br s，1H)，5.58(br s，1H)，6.58(m，1H)，7.77-7.78(m，3H)；ESI MS m/z 678[C31H36F9N7+H]+。 
实施例162 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(5-吡啶-4-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺盐酸盐的合成 
Figure S05820685520061226D002081
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(5-吡啶-4-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺(实施例103)的乙醚溶液中加入HCl的1.0M乙醚溶液。在缓慢的氮气流下、然后在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ES+)：580(M+H)。 
实施例163 
(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-噻唑-2-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(5-苄基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-胺所述的操作方法(实施例107)制备标题化合物，从(S)-2-(2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例107，步骤1)开始，并且在实施例107，步骤2中用噻唑-2-甲醛代替苯甲醛。MS(ES+)：637(M-H)。 
实施例164 
(S)-1-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基}-2-乙基-丁烷-1-酮的合成 
Figure S05820685520061226D002091
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)(0.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入吡啶(0.35mmol)，然后加入2-乙基-丁酰氯(0.35mmol)。在室温下搅拌14h后，将反应用二氯甲烷(10mL)、然后用水(10mL)稀释。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例165 
(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
步骤1.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-溴-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例73，步骤7)(2.64mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.9mmol)以及碳酸氢钠(5.28mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟后，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)稀释混合物。分离有机相，用二氯甲烷洗涤水相(2×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将粗品中间体在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ES+)：593(M+H)。 
步骤2.(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
向(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-溴-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(2.16mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液中加入双(二苯膦基二茂铁)氯化钯(II)(0.22mmol)，然后加入氟化铯(9.32mmol)和甲基硼酸(6.48mmol)。将混合物在氮气下加热至95℃。加热2h后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水相(2×20mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将粗产物在硅胶上进行色谱处 理，用乙酸乙酯/己烷(10-45％)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ES+)：527(M+H)。 
步骤3.(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002111
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始，并且用(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。 
步骤4.(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
Figure S05820685520061226D002112
向(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲 基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯(0.15mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入5N氢氧化钠(3mL)。将混合物加热至60℃达2h，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释。将反应用5M HCl中和，用乙酸乙酯萃取有机物(3×10mL)。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷(10-70％)洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS(ES+)：681(M+H)。 
实施例166 
(S)-4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-苯甲酸的合成 
基本按照合成(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸所述的操作方法(实施例165)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]-茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始，并且在实施例165，步骤3中用4-甲酰基-苯甲酸甲基酯代替(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯。MS(ES+)：661(M+H)。 
实施例167 
(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸的 合成 
Figure S05820685520061226D002131
基本按照合成(S)-(4-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-4-甲基-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-环己基)-乙酸所述的操作方法(实施例165)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始，并且在实施例165，步骤3中用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸代替(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯。MS(ES+)：665(M-H)。 
实施例168 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-5-吡啶-3-基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002132
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用吡啶-3-甲醛代替 5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：618(M+H)。 
实施例169 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环丙基甲基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用环丙烷甲醛代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：581(M+H)。 
实施例170 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002142
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基- 苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用环戊烷甲醛代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：609(M+H)。 
实施例171 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环丁基甲基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002151
基本按照合成(S)-5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用环丁烷甲醛代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：595(M+H)。 
实施例172 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环丁基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002152
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用环丁酮代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：581(M+H)。 
实施例173 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[4-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例165，步骤2)开始，并且用四氢-吡喃-4-酮代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：611(M+H)。 
实施例174 
(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-环丙基甲基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
步骤1.(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002171
基本按照制备(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例73)制备标题化合物，在实施例73，步骤4中用3-氯-5-三氟甲基-苯甲醛代替3，5-双-三氟甲基苯甲醛。MS(ES+)：579(M+H)。 
步骤2.(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002172
基本按照制备(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例165步骤1和2)制备标题化合物，从(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始。MS(ES+)：491(M-H)。 
步骤3.(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(5-环丙基甲基-4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
基本按照合成(S)5-{9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)- 氨基]-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基甲基}-噻吩-2-甲酸所述的操作方法(实施例102)制备标题化合物，从(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(4-甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺开始，并且用环丙烷甲醛代替5-甲酰基-噻吩-2-甲酸。MS(ES+)：547(M+H)。 
实施例175 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-环己烷甲酸的合成 
步骤1.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-环己烷甲酸乙基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002184
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002185
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3步骤19)制备标题化合物，用4-氧代-环己烷甲酸乙基酯代替环戊烷甲醛。通过硅胶色谱法分离标题化合物，用乙酸乙酯/己烷洗脱。MS(ES+)：707(M+H)。 
步骤2.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-环己烷甲酸的制备 
Figure S05820685520061226D002192
向(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002193
-1-基}-环己烷甲酸乙基酯(0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入5N氢氧化钠(14mmol)。将混合物在60℃下加热2h后，冷却至室温，用水(20mL)稀释。将混合物用5M HCl中和，用乙酸乙酯萃取有机物(3×5mL)。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到分离的顺式和反式异构体。MS(ES+)：679(M+H)。 
实施例176 
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002194
-1-甲酸4-羧基-环己基酯的合成 
Figure S05820685520061226D002195
步骤1.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002196
-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己基酯的制备 
基本按照合成(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸1-乙基-丙基酯所述的操作方法(实施例18)制备标题化合物，用4-羟基-环己烷甲酸甲基酯代替戊烷-3-醇。MS(ES+)：737(M+H)。 
步骤2.(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸4-羧基-环己基酯的制备 
向(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002205
-1-甲酸4-甲氧基羰基-环己基酯(0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入5N氢氧化钠(14mmol)。将混合物在60℃下加热2h后，冷却至室温，用水(20mL)稀释。将混合物用5M HCl中和，用乙酸乙酯萃取有机物(3×5mL)。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将粗产物在硅胶上进行色谱处理，用甲醇/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到分离的顺式和反式异构体。MS(ES+)：723(M+H)。 
实施例177 
(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯的合成 
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002212
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3，步骤1-3)(2-(N-异丙氧基羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲基苯甲酸甲基酯的另一种制备方法)从2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺开始、然后进行实施例3，步骤6-17来制备标题化合物。MS(ES+)：543(M+H)。 
实施例178 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-9-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002214
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3，步骤18-19)制备标题化合物，用(S)-9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-甲酸叔丁基酯(实施例177)代替(S)-5-[(3，5-双三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：525(M+H)。 
实施例179 
(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的合成 
Figure S05820685520061226D002222
步骤1.(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯的制备 
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.40g，1.89mmol)加入到3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(0.096mL，0.69mmol)、乙酸(0.030mL，0.625mmol)与(S)-5-氨基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002225
-1-甲酸叔丁基酯(实施例3，步骤13)(0.215g，0.63mmol)在二氯乙烷(3.0mL)中的混合物中。将混合物在室温、氮气氛下搅拌20h。加入饱和碳酸氢钠溶液，分离各层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱剂，0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.32g，98％)。MS(ES+)：521(M+H)。 
步骤2.(S)-5-[氰基-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002226
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
向(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002232
-1-甲酸叔丁基酯(0.32g，0.62mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入溴化氰(0.20g，1.88mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(0.43mL，2.48mmol)。在65℃下搅拌12h后，在真空下除去溶剂。用乙醚(20mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，在减压下浓缩。将产物在硅胶上进行色谱处理，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度洗脱剂，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.32g，91％)。MS(ES+)：546(M+H)。 
步骤3.(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002233
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002234
如下制备标题化合物：将(S)-5-[氰基-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基)-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002235
-1-甲酸叔丁基酯(0.31g，0.57mmol)与叠氮化钠(0.11g，1.70mmol)和盐酸三乙胺(0.31g，2.28mmol)在无水甲苯(3mL)中进行搅拌，在110℃下加热16h。将冷却的混合物用水稀释，用0.1N HCl调至pH 6-7，用EtOAc萃取(3×15mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用色谱法纯化(用5％甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物(0.27g，81％)。MS(ES+)：589(M+H)。 
步骤4.(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002236
-1-甲酸叔丁基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002241
在室温、氮气氛下，向(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002242
-1-甲酸叔丁基酯(0.19g，0.32mmol)与甲醇(0.065mL，1.61mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中一次性加入三苯膦(0.084g，0.32mmol)，然后加入DEAD(0.06mL，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(30％EtOAc的己烷溶液)洗脱，得到标题化合物(0.18g，93％)。MS(ES+)：503(M+-Boc+H)。 
实施例180-185 
基本按照合成(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯所述的操作方法(实施例179，步骤1-4)制备下表中的实施例180-185，在步骤1中用适当的试剂代替3-氟-5-三氟甲基苯甲醛。 
Figure S05820685520061226D002245
实施例186 
(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002262
步骤1.(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002263
-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002264
在室温、氮气下，将三氟乙酸(0.37mL)加入到(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002265
-1-甲酸叔丁基酯(实施例179，步骤4)(0.14g，0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应搅拌1h，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。用二氯甲烷萃取混合物(2×20mL)，合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到标题化合物(0.12g，98％)。MS(ES+)：503(M+H)。 
步骤2.(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
在室温、氮气下，将吡啶-4-甲醛(0.065mL，0.69mmol)加入到(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四 氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002271
-5-基)-胺(0.12g，0.23mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)与乙酸(0.02mL)中的溶液中，搅拌5min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g，1.38mmol)，搅拌12h。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×10mL)。合并水性洗液，用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，用硅胶柱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物(0.12g，87％)。MS(ES+)：594(M+H)。 
实施例187 
(S)-(3，5-二氯-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮 
Figure S05820685520061226D002272
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002273
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186)制备标题化合物，在实施例186，步骤1中用(S)-5-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯(实施例180)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002276
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：576(M+H)。 
实施例188 
(S)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186)制备标题化合物，在实施例186，步骤1中，用(S)-7-甲基-5-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002283
-1-甲酸叔丁基酯(实施例181)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：592(M+H)。 
实施例189 
(S)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002285
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002287
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186)制备标题化合物，在实施例186，步骤1中用(S)-7-甲基-5-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002288
-1-甲酸叔丁基酯(实施例183)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002289
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：577(M+H)。 
实施例190 
(S)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002291
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002293
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186)制备标题化合物，在实施例186，步骤1中，用(S)-7-甲基-5-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002294
-1-甲酸叔丁基酯(实施例184)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002295
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：590(M+H)。 
实施例191 
(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002298
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186)制备标题化合物，在实施例186，步骤1中，用(S)-5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三 氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002301
-1-甲酸叔丁基酯(实施例185)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002302
-1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：610(M+H)。 
实施例192 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002303
-1-基甲基}-苄腈的合成 
Figure S05820685520061226D002304
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3，步骤19)制备标题化合物，用4-氰基苯甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：668(M+H)。 
实施例193 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-{7-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002306
-5-基}-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002307
将(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苄腈(实施例192)(0.13g，0.19mmol)、叠氮化钠(0.04g，0.60mmol)与盐酸三乙胺(0.08g，0.60mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物在110℃、氮气下加热20h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用MeOH/EtOAc(0-20％)洗脱，得到标题化合物(0.12g，82％)。MS(ES+)：711(M+H)。 
实施例194 
(S)-2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002312
-1-基甲基}-苄腈的合成 
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3，步骤19)制备标题化合物，用2-氰基苯甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：668(M+H)。 
实施例195 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002315
-1-基甲基}-苄腈的合成 
Figure S05820685520061226D002321
基本按照合成(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺所述的操作方法(实施例3，步骤19)制备标题化合物，用3-氰基苯甲醛代替环戊烷甲醛。MS(ES+)：668(M+H)。 
实施例196 
(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例191)制备标题化合物，用环丙烷甲醛代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：573(M+H)。 
实施例197 
(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002326
-1-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
步骤1.(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002332
-1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002333
基本按照合成(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例191)制备标题化合物，用(4-甲酰基-环己基)乙酸甲基酯代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：687(M+H)。 
步骤2.(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸的制备 
Figure S05820685520061226D002336
向(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002341
-1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯(0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入4N氢氧化钠(0.4mL)。将混合物在60℃下加热3h。将冷却的混合物用水稀释，用1N HCl调节pH至6-7，用CH2Cl2萃取(3×15mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用色谱法纯化(用5％-20％甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物。MS(ES+)：673(M+H)。 
实施例198 
(S)-4-{7-甲基-5-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基}-环己烷甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D002343
基本按照合成(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002344
-1-基}-环己烷甲酸所述的操作方法(实施例175)制备标题化合物，在实施例175，步骤1中，用(S)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002345
-5-基)-胺代替(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺。MS(ES+)：639(M+H)。 
实施例199 
(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002347
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002351
步骤1.(S)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3-甲基-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002352
-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002353
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002354
-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186，步骤1)制备标题化合物，用(S)-5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002355
-1-甲酸叔丁基酯(实施例185)代替(S)-5-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-甲酸叔丁基酯。MS(ES+)：519(M+H)。 
步骤2.(S)-(9-溴-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002358
在室温下，将(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺(0.53g，1.02mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(0.22g，1.22mmol)在乙酸(2mL)中搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水稀释，用饱和NaHCO3中和，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得 到残余物。将残余物用快速色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(5-40％EtOAc的己烷溶液)洗脱，得到标题化合物(0.49g，83％)。MS(ES+)：599(M+H)。 
步骤3.(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002361
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002362
将(S)-(9-溴-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002363
-5-基)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.39g，0.65mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液加入到甲基硼酸(0.12g，1.96mmol)、二苯膦基二茂铁二氯化钯(0.05g，0.06mmol)与氟化铯(0.35g，2.32mmol)的混合物中，然后用氮净化，在室温下搅拌15min，然后在100℃下搅拌4h。完成后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水(各10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(0-30％EtOAc的己烷溶液)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.32g，90％)。MS(ES+)：533(M+H)。 
步骤4.(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002364
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制备 
Figure S05820685520061226D002365
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002366
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186，步骤2)制备标题化合物，通过使(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002367
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.08g，0.15mmol)和吡啶-4-甲醛(0.045mL， 0.45mmol)在二氯乙烷(2mL)中在室温下反应15h得到标题化合物。用硅胶柱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物(0.09g，91％)。MS(ES+)：624(M+H)。 
实施例200 
(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
Figure S05820685520061226D002372
基本按照合成(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例199)制备标题化合物，用环丙烷甲醛代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：587(M+H)。 
实施例201 
(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002374
-1-基甲基}-环己基)-乙酸的合成 
Figure S05820685520061226D002375
步骤1.(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯的制备 
Figure S05820685520061226D002381
基本按照合成(S)-(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002382
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例199)制备标题化合物，用(4-甲酰基-环己基)-乙酸甲基酯代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：701(M+H)。 
步骤2.(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸的制备 
Figure S05820685520061226D002384
向(S)-(4-{5-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯(0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入4N氢氧化钠(0.5mL)。将混合物在60℃下加热3h。将冷却的混合物用水稀释，用1N HCl调节pH至6-7，用CH2Cl2萃取(3×15mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用色谱法纯化(用5％-10％甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物。MS(ES+)：687(M+H)。 
实施例202 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基 -8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸的合成 
步骤1.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苯甲酸甲基酯的制备 
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002395
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186，步骤2)制备标题化合物，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148，步骤2)代替(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺，并且用4-甲酰基苯甲酸甲基酯代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：715(M+H)。 
步骤2.(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002398
-1-基甲基}-苯甲酸的制备 
向(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002402
-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入4N氢氧化钠(0.5mL)。将混合物在60℃下加热3h。将冷却的混合物用水稀释，用1N HCl调节pH至6-7，用CH2Cl2萃取(3×15mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物。将残余物用色谱法纯化(用5％甲醇的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物。MS(ES+)：701(M+H)。 
实施例203 
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002403
-1-基甲基}-苯甲酸的合成 
Figure S05820685520061226D002404
基本按照合成(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002405
-1-基甲基}-苯甲酸所述的操作方法(实施例202)制备标题化合物，在实施例202，步骤1中，用3-甲酰基苯甲酸甲基酯代替4-甲酰基苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：701(M+H)。 
实施例204 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002411
-1-基}-丁酸的合成 
基本按照合成(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002413
-1-基甲基}-苯甲酸所述的操作方法(实施例202)制备标题化合物，在实施例202，步骤1中，用琥珀酸半醛代替4-甲酰基苯甲酸甲基酯。MS(ES+)：653(M+H)。 
实施例205 
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂 -1-基甲基}-苄腈的合成 
Figure S05820685520061226D002415
基本按照合成(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺所述的操作方法(实施例186，步骤2)制备标题化合物，用(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002417
-5- 基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(实施例148，步骤2)代替(S)-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -5-基)-胺，并且用4-氰基苯甲醛代替吡啶-4-甲醛。MS(ES+)：682(M+H)。 
实施例206 
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-{7，9-二甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002422
-5-基}-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成 
基本按照合成(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-{7-甲基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 
Figure S05820685520061226D002424
-5-基}-胺所述的操作方法(实施例193)制备标题化合物。MS(ES+)：725(M+H)。 

Claims (12)

1.式I化合物
Figure FSB00000351082500011
其中
n是0、1、2或3；
m是2；
p是1；
q是1、2或3；
Y是键；
R1选自下组：C1-C6烷基、苯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基苯基和C0-C6烷基COOR11，其中每一个环烷基和苯基任选地被1至3个C0-C6烷基COOR11取代；
每一个R2仅与碳原子键合，独立地是氢；
R3a和R3b独立地是氢；
R4是式-NR4aR4b代表的基团；其中：
R4a是四唑基，其被C1-C6烷基取代；且
R4b是苄基，其被1-3个独立地选自下组的基团取代：卤素或C1-C6卤代烷基；
R5选自下组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R6是氢；
R11是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
或者其可药用的盐。
2.根据权利要求1的化合物或者其可药用的盐，其中n是0或1，q是2或3。
3.根据权利要求1的化合物或者其可药用的盐，其中n是0，Y是键，R1选自下组：C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基苯基和C1-C6烷基CO2R11；其中每一个环烷基和苯基任选地被1或2个C0-C3烷基COOH取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或者其可药用的盐，其中q是2且各R5是甲基。
5.化合物，其选自：
(S)-(3，5-双三氟甲基苄基)-(1-环戊基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-甲酸异丙基酯，
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-甲酸叔丁基酯，
(S)-5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-甲酸1-乙基-2-甲基-丙基酯，
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-环己基)-乙酸，
(S)-5-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基}-3，3-二甲基-戊酸，
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure FSB00000351082500027
-1-甲酸异丙基酯，
(S)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-8，9-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-甲酸异丙基酯，
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯，
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-苯甲酸，
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯，
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB00000351082500033
-1-基甲基}-苯甲酸，
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB00000351082500034
-1-基}-苯甲酸，
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(3-甲基-异
Figure FSB00000351082500035
唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-环己基)-乙酸甲基酯，
(S)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-环丙基甲基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure FSB00000351082500037
-5-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺，
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB00000351082500038
-1-基甲基}-苯甲酸，
(S)-(1-苄基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺，
(S)-(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基}-苯基)-乙酸，
(S)-4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB000003510825000311
-1-基}-丁酸，
(S)-3-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB000003510825000312
-1-基}-2-甲基-丙酸，
(S)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure FSB000003510825000313
-1-基}-乙酸，
(S)-乙酸2-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基}-乙基酯，
和其可药用的盐。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用的盐和至少一种：载体、稀释剂和赋形剂。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物或者其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调控CETP活性。
8.根据权利要求7所述的用途，其中CETP活性的调控导致LDL-胆固醇的减少。
9.权利要求1-5中任意一项的化合物或者其可药用的盐在制备用于在哺乳动物中治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。
10.权利要求1-5中任意一项的化合物或者其可药用的盐在制备用于治疗或预防血脂障碍的药物中的用途。
11.权利要求1-5中任意一项的化合物或者其可药用的盐在制备用于在哺乳动物中治疗和/或预防由高水平血浆LDL-胆固醇引起的病理性后果的药物中的用途。
12.权利要求1-5中任意一项的化合物或者其可药用的盐在制备用于在哺乳动物中升高血浆HDL-胆固醇水平的药物中的用途。
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