ES2372291T3 - Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia. - Google Patents

Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula** en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=O o S(O)t; en el que t es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6; alquilarilo C1-C6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi,-Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3- C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo C1-C6, -O-heterociclilo, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquil C1- C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8, y alquil C0-C6-COOR11; con la condición de que R1 no sea hidroxi cuando Y sea S(O)t; y en el que cada cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C1-C3-COR11, alquil C0-C6-COOR11, ciano, alquilcicloalquilo C1-C6, fenilo, - Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y alquilarilo C1-C6; cada R2 20 está unido únicamente a un átomo de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C0-C6-COR11, alquil C0-C6COOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; y en el que dos grupos R2 independientemente seleccionados están opcionalmente sustituidos geminalmente; R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aRab, en la que; R4a es un grupo heterociclilo, alquilheterociclilo C1-C6 o alquenilheterociclilo C2-C6, en el que cada grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: oxo, hidroxilo, halógeno, -NR11R12, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-CN, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, - C(O)NR11R12 y alquil C1-C6-NR11R12, en el que el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -OR10 o C(O)OR10, alquil C0-C6NO2, alquil C0-C6-NR11SO2R12, alquil C0-C6- C(O)NR11R12, alquil C0-C6-NR11C(O)R12, alquil C0-C6-NR11C(O)OR12, alquil C0-C6-NR11C(O)NR10R12, alquil C0-C6- NR11CHR10CO2R12, alquil C0-C6-C(O)OR11, alquil C0-C6-SO2NR11R12, alquil C0-C6S(O)tR1135 , cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquilheterociclilo C0-C6, en el que el heterociclo del grupo alquilheterociclilo C0-C6 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, oxo, -CO2R11 y -NR11R12; y R4b se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilarilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alqueniloxi C2-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, -Oalquilarilo C1-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R5 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, arilo, heterociclilo, ciano, nitro, alquil C0-C6-NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, - NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y -Oalquilarilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en el que dos grupos R5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros con el anillo fenilo (anillo A) al que están unidos, en el que el anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado5 s independientemente entre O, N y S; R6 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-NR7R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquil C1-C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8 y alquilcicloalquilo C1-C6; cada uno de R7 y R8 10 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo, - alquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo y alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, CN, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -NR11R12, o R7 15 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C6; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, arilo, cicloalquilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilheterociclilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0,1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR7 y -SO2R7; en el que el término "arilo" se refiere a un radical sustituido o sin sustituir, aromático, heteroaromático o heterocíclico (se incluyen grupos heteroarilarilo en este término) y en el que el término arilo también incluye el grupo bencilo; o un diastereómero, racemato, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros de los mismos.

Description

Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología y medicina. Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos y a estos compuestos para su uso en el tratamiento de estados patológicos debidos a dislipidemia
Antecedentes de la invención
La enfermedad cardiaca coronaria (ECC) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. A pesar de los intentos para modificar factores de riesgo tales como obesidad, tabaquismo, falta de ejercicio, y tratamiento de la dislipidemia con modificación de la dieta o farmacoterapia, la ECC sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos. Más del 50% de todas las muertes por ECC se deben a enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica subyacente.
La dislipidemia es un factor de riesgo principal de ECC. En seres humanos, niveles bajos de lipoproteína de alta densidad, colesterol (HDL), con niveles normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), en plasma, constituye un factor de riesgo significativo para desarrollar ateroesclerosis y enfermedad cardiaca coronaria asociada. De hecho, diversos estudios realizados sobre perfiles de lipoproteína en pacientes con ECC han mostrado que aproximadamente el 50% de los pacientes con ECC tienen niveles de colesterol que se consideran que están en el intervalo normal (<200 mg/dl). Además, estos estudios, descritos en The National Health and Nutrition Examination Survey, encontraron niveles bajos de colesterol HDL aproximadamente en el 40% de los pacientes normocolesterolémicos con ECC en comparación con la población general. Dado que los niveles bajos de colesterol HDL aumentan el riesgo de aterosclerosis, los procedimientos para elevar el colesterol HDL en plasma serían terapéuticamente beneficiosos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo pero sin limitación, aterosclerosis, ECC, ictus y enfermedad periférica vascular.
La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC) es una glucoproteína de 74 kD que facilita el intercambio de ésteres de colesterol en HDL para triglicéridos en lipoproteínas ricas en triglicéridos (A.R. Tall y col, (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20:1185-1188.). El resultado neto de la actividad de la PTEC es una disminución del colesterol HDL y un aumento en el colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo aumentado para EEC. La niacina puede aumentar significativamente los niveles de HDL, pero tiene serios problemas de tolerancia que reducen el cumplimiento. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumentan el colesterol HDL solo moderadamente (~ 10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica insatisfecha significativa de un agente con buena tolerancia que pueda elevar significativamente niveles de HDL en plasma, invirtiendo o retrasando, como consecuencia, la progresión de la aterosclerosis.
La PTEC se expresa en múltiples tejidos y se secreta en el plasma, donde se asocia con HDL (XC Jiang y col., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA, J. Biol. Chem. 266. : 4631-4639). Los seres humanos y los monos, que expresan la PTEC, tienen el colesterol HDL relativamente bajo, mientras que los ratones y las ratas no expresan la PTEC y poseen casi todo su colesterol en HDL. Además, la expresión transgénica de la PTEC en ratones da como resultado niveles de colesterol HDL significativamente reducidos y el desarrollo de aterosclerosis grave en comparación con ratones de control (KR Marotti y col, (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73 -75). La expresión de la PTEC humana en ratas Dahl hipertensivas sensibles a sal conduce a hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardiaca coronaria y supervivencia disminuida (V.L.M. Herrera y col.,(1999) Spontaneus combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine:. 5, 1,383-1,389).
Los anticuerpos, ya sea inyectados directamente en el plasma o generados a través de inyección de vacuna pueden inhibir eficazmente la actividad de la PTEC en hámsteres y conejos dando como resultado colesterol HDL elevado (CW Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CEPT activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis). Además, se ha demostrado que la neutralización de anticuerpos de la PTEC en conejos es anti-aterogénica (Arterio. Vasc Biol Thromb 20, 2106-2112,... G.F. Evans y col., (1994) Inhibition of cholestteryl ester transfer protein in normocholesterolhemic and hypercholesteloremic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research 35, 1634-1645). Sin embargo, actualmente la terapia con anticuerpos y/o con vacunación no es una opción viable para el tratamiento de grandes poblaciones de pacientes que necesitan tratamiento para dislipidemia y manifestaciones patológicas resultantes o asociadas.
Ha habido diversos informes de inhibidores de molécula pequeña de la PTEC. Barrret y col. (J. Am. Chem. Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo y col. (J. Am. Chem. Soc., 117,10629, (1995)) describen inhibidores de la PTEC que contienen ciclopropano. Pietzonka y col. (Biorg. Med. Chem. Lett. 6,1951 (1996)) describen, como inhibidores de la PTEC, análogos que contienen fosfanato. Coval y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)) describen
sesquiterpinas Wiedendiol-A y B relacionadas como inhibidores de la PTEC. La solicitud de patente Japonesa Nº 10287662-A describe, compuestos naturales polihidroxílicos, policíclicos, que no contienen aminas, que poseen propiedades de inhibición de la PTEC. Lee y col. (J. Antibiotics, 49, 693 a 96 (1996)) describen inhibidores de la PTEC derivados de un hongo de insectos. Busch y col. (Lipids, 25, 216-220 (1990)) describen el bromuro colesteril acetilo como un inhibidor de la PTEC. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)) describen que el sulfonato de p-cloromercurifenilo, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo inhiben la PTEC. Connolly y col. (Biochem. Biophys. Res.. Com. 223, 42-47 (1996)) describen otros reactivos de modificación de cisteína como inhibidores de la PTEC. Xia y col. describen 1,3,5- triazinas como inhibidores de la PTEC (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y col. (Lipids, 29, 811-8 (1994) describen 4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazol-tiol como un inhibidor de la PTEC. En la Solicitud de Patente japonesa Nº 10287662, Omura y col. desvelan fenoles hexacíclicos y tetracíclicos no peptídicos como inhibidores de la PTEC
La Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1 describe 4-carboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de la siguiente estructura:
en la que R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la misma. De forma análoga, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, WO 00/17164, WO 00/17165 y WO 00/17166, desvelan de distinto modo, formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, compuestos a los que se hace referencia de forma general en la Patente de Estados Unidos Nº 6.586.448 B1, de la que se derivan en forma de una solicitud divisional.
La Solicitud de Patente Europea Nº 818448 de Schmidt y col. describe ciertos derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. La Solicitud de Patente Europea Nº 818197 de Schmek y col, describe piridinas con heterociclos condensados como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. Brandes y col. en la Solicitud de Patente Alemana Nº 19627430 describe derivados de piridina condensados bicíclicos como inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. En la Patente de Estados Unidos 6.207.671, Schmidt y col. describen compuestos de piridona sustituidos como inhibidores de CETP. En las Solicitudes de Patente PCT WO 03/028727 de Müller-Gliemann y col. y WO 98/39299 de Gielen y col. se describen ciertos derivados de quinolina como inhibidores de proteína de colesteril éster.
A pesar de las divulgaciones anteriores, persiste una gran necesidad, particularmente sociedades prósperas occidentales de compuestos eficaces, útiles para tratar afecciones provocadas por, asociadas con o agravadas por dislipidemia.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I
en la que
n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=O o S(O)t; en el que t es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6; alquilarilo C1-C6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3- C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo C1-C6, -O-heterociclilo, - Oalquilheterociclilo C1-C6, alquil C1- C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8, y alquil C0-C6-COOR11; con la condición de que R1 no sea hidroxi cuando Y sea S(O)t; y en el que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilalcohol C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, -NR11COR12, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C1-C3COR11, alquil C0-C6-COOR11, ciano, alquilcicloalquilo C1-C6, fenilo, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y alquilarilo C1-C6; Cada R2 está unido únicamente a un átomo de carbono y se selecciona o seleccionan, si hubiera más de uno, independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alqueno C2- C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C0-C6-COR11, alquil C0-C6-COOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; y en el que dos grupos R2 seleccionados independientemente, están opcionalmente disustituidos geminalmente; R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aR4b; en la que,
R4a
es un heterociclilo, alquilheterociclilo C1-C6 o grupo alquenilheterociclilo C2-C6, en el que cada grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxilo, halógeno, oxo, -NR11R12, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-CN, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OC(O)NR11R12 y alquil C1-C6-NR11R12, en el que el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -OR10 o C(O)OR10, alquil C0-C6-NO2, alquil C0-C6-NR11SO2R12, alquil C0-C6C(O)NR11R12, alquil C0-C6-NR11C(O)R12, alquil C0-C6-NR11C(O)OR12, alquil C0-C6-NR11C(O)NR10R12, alquil C0-C6-NR11CHR10CO2R12, alquil C0-C6-C(O)OR11, alquil C0-C6-SO2NR11R12, alquil C0-C6-S(O)tR11, cicloalquil C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquilheterociclilo C0-C6, en el que el heterociclo del grupo alquil C0-C6 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, oxo, -CO2R11 y -NR11R12; y
R4b
se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilarilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquil C1-C6-O-alquilarilo C1-C6, en el que cada cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alqueniloxi C2-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, -Oalquilarilo C1-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R5 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, arilo, heterociclilo, ciano, nitro, alquil C0-C6-NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y -Oalquilarilo C1-C6, en el que cada uno de los alquilo, alquenilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y grupos o subgrupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en el que dos grupos R5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillos condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros con el anillo fenilo (anillo A) al que están unidos, en el que el anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; R6 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-NR7R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquil C1-C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8 y alquilcicloalquilo C1-C6; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo, alquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo y alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, -CN, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -NR11R12 o R7 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C6; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, arilo, cicloalquilo y
grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilheterociclilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 o R11 y R12 se combinan para formar un heterociclo que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR7 y -SO2R7; o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos, para uso en terapia.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo para su uso en el tratamiento de dislipidemia.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo para su uso en el tratamiento de ECC.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, para su uso en el aumento del nivel de plasma de colesterol HDL.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo y al menos uno de: un vehículo, diluyentes y excipiente.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, en el tratamiento de secuelas patológicas debidas a niveles bajos de colesterol HDL en plasma, en un mamífero.
La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I útiles en la modulación de la actividad de la PTEC.
El término &quot;modulación&quot; incluiría, pero no se limitaría a, regulación positiva, regulación negativa, inhibición, agonismo, antagonismo del receptor de la PTEC, para conseguir, de manera apropiada, aumentar la HDL, disminuir la LDL y las secuelas biológicas resultantes de dicha intervención.
El término &quot;enfermedad&quot; o las expresiones &quot;enfermedades relacionadas con la modulación de la PTEC &quot; o &quot;enfermedades mediadas por la actividad de la PTEC&quot; se refieren a estados patológicos en las que son propensas la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares debido a la dislipidemia y/o a otros factores de riesgo y por lo tanto están beneficiosamente influenciadas por la regulación negativa o por la modulación de la actividad de la PTEC. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, hiperlipidemia y sus secuelas, tales como aterosclerosis, ECC, presión sanguínea elevada, CHF, ictus, hipertensión, hipertrigliceridemia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias, incluyendo pero sin limitación, dermatitis, artritis y dolor y enfermedades del sistema nervioso central incluyendo, pero sin limitación, demencia, trastornos cognitivos tales como Alzheimer.
El término &quot;tratamiento&quot; conlleva su significado habitual que incluye la prohibición, inhibición, mejora, suspensión, retención, retraso o reversión de la progresión, o reducción de la gravedad de un síntoma patológico relacionado con, o resultante de, la modulación de la actividad de la PTEC, especialmente relacionada con el aumento de niveles de colesterol HDL o disminución de niveles de colesterol LDL en plasma o aumento de la proporción HDL/LDL o con el control de la aterosclerosis, hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia. Generalmente, un experto en la materia es consciente de que debe conservarse la valencia (completa) para todas las moléculas estables. Por lo tanto, la implicación necesaria de que los átomos de hidrógeno son necesarios y están disponibles para completar la valencia en todas las estructuras, incluyendo la Fórmula I, a menos que se indique expresamente otra cosa, se atribuye al conocimiento general de un experto en la materia.
Los términos químicos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en el presente documento tiene sus significados habituales. Por ejemplo, el término &quot; alquilo C1-6&quot;, &quot;alquilo (C1-C6)&quot; o &quot;alquilo C1-C6&quot; se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, pentilo y hexilo. A menos que se indique otra cosa, el término &quot;alquilo&quot; significa alquilo C1-C6. De forma análoga, el término &quot;alquilo C0-C6&quot; implica un grupo alquilo como se ha indicado, en el que, cuando se aplica el término C0, el grupo alquilo no está presente, y el grupo restante sin carbono está unido directamente al resto de la molécula o grupo mencionado.
Los términos alquenilo y alquinilo, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6, como se usan en el presente documento, significan que los grupos respectivos pueden incluir 1, 2 ó 3 dobles enlaces o triples enlaces, respectivamente. Si está presente más de un doble o triple enlace en el grupo, los dobles y triples enlaces pueden estar conjugados o no conjugados.
La invención también contempla que el término alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, o términos similares, también incluyen el alquilo, alquenilo o grupo similar especificado, que puede ser quiral, regio o estereoisomérico. Dicho grupos quirales, regio o estereoisoméricos también están dentro del alcance de la presente invención.
El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, alquilarilo C1-C6 indica que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo C1-C6 y que el alquilarilo C1-C6 resultante está unido al resto de la molécula o grupo mencionado a través del grupo alquilo.
La expresión &quot;fenilo sustituido&quot; o &quot;fenilo opcionalmente sustituido&quot; se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, -COOR7, alquil C0-C6-NR7R8, nitro, cloro, flúor, bromo, yodo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquilheterocíclico C0-C6.
Las expresiones &quot;carbocíclico opcionalmente sustituido de 5-7 miembros&quot; o &quot;heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-7 miembros&quot; tanto escrito en el estilo conjuntivo o disyuntivo, como en oraciones sencillas o compuestas, se refieren a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterocíclico C1-C6, arilo, heterocíclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo C1-C6, alquenil C2-C6-alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterocíclico C1-C6 y -Oalquilarilo C1-C6.
La expresión &quot;opcionalmente sustituido&quot; significa, en general, que el grupo sujeto puede estar sustituido, cuando sea posible, con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterocíclico C1-C6, arilo, heterocíclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo C1-C6, alquenil C2-C6-alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -alquil C0-C6 NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterocíclico C1-C6 y -Oalquilarilo C1-C6. Cuando se reivindica o describe un grupo opcionalmente sustituido, debe apreciarse que tanto las versiones sustituidas como las que están sin sustituir están dentro del alcance de la invención, a menos que se indique otra cosa.
El término &quot;arilo&quot; se refiere a un radical sustituido, sin sustituir aromático, heteroaromático o heterocíclico (los grupos heteroarilarilo se incorporan en este término). Los grupos arilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazina, piridazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, piranilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,2,3-trazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazopiridina, benzoimidazolilo, triazolonilo, imidazolonilo, imidazolidinonilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienil 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo, 1-naftilo, 2- naftilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo, 7-benzofurilo, 2benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, tetrazol, imidazol, isoxazol, pirazol, 7-indolilo e isómeros de los mismos. Como se usa en el presente documento, el término arilo también incluye el grupo bencilo.
El término &quot;carbociclo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cíclico que tiene únicamente carbono y el número adecuado de átomos de hidrógeno. El término abarca grupos, tales como cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares.
El término &quot;heterociclo&quot;, &quot;heterociclilo&quot; o &quot;heterocíclico&quot; se refiere a un anillo parcialmente insaturado, aromático monocíclico o bicíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados entre N, S o O, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en el átomo o átomos de carbono o nitrógeno, a menos que se indique otra cosa. Los grupos heterocíclicos más preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, benzotiofeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo y piridinilo. En conclusión, el término &quot;alquilherocíclico&quot; o &quot;alquilheterociclo&quot; se entiende que se refiere a que el grupo alquilo está unido al heterociclo y el punto de unión al resto de la molécula o grupo mencionado.
El término &quot;haloalquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo (como se ha indicado anteriormente) sustituido con uno o más átomos halo seleccionados entre F, Br, Cl y I.
El término &quot;haloalcoxialquilo&quot;, como se usa en el presente documento, incluye, por ejemplo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH2CF3) y similares.
El término &quot;Profármacos&quot; describe derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos que pueden escindirse química o metabólicamente, y que se vuelven mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos, in vivo. Los derivados de los compuestos de la presente invención tienen actividad en sus formas derivadas ácidas y básicas, pero la forma de derivado ácido
ofrece habitualmente ventajas en solubilidad, compatibilidad tisular o de liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácido, tales como, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una mina adecuada. Son profármacos preferidos, ésteres alifáticos sencillos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o ésteres aromáticos obtenidos a partir de grupos ácidos pendientes de los compuestos de la presente invención. Otros ésteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo doble éster, tales como, ésteres (aciloxi)alquilo o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión &quot;grupo protector&quot; se refiere a un grupo útil para enmascarar sitios reactivos en una molécula para mejorar la actividad de otro grupo o permitir la reacción en otro u otros sitios deseados, pudiéndose después retirar el grupo protector. Lo grupos protectores se usan normalmente para proteger
o enmascarar grupos, incluyendo, pero sin limitación,- OH, -NH y -COOH. Se conocen grupos protectores adecuados por un experto en la materia y se describen en Protecting groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, Nueva York, 1999.
Como se usa en el presente documento, el término &quot;solvato&quot; es una forma del compuesto de la invención, en la que un cristal o cristales de un compuesto de la invención se han formado a partir de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de Fórmula I y un disolvente. Los disolventes de solvatación típicos, no limitantes, incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida. El término &quot;hidrato&quot; puede usarse cuando el disolvente es agua.
En los casos en los que un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y/o más adecuadas fisiológicamente que el compuesto precursor. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Se preparan sales de forma conveniente a partir del ácido libre, tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico.
Se incluyen dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de ácidos o bases, inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Las sales de adición de bases incluyen, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes amina, obtenidas a partir de bases de nitrógeno de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de la presente invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., &quot;Pharmaceutical Salts&quot;, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además, el grupo o grupos básicos del compuesto de la invención pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales, tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato. Las sales preferidas para los propósitos de la invención incluyen la sal clorhidrato, la sal bromhidrato, la sal bisulfato, la sal de ácido metonosulfónico, la sal de ácido p-toluenosulfónico, bitartrato, el acetato y la sal citrato.
Un compuesto de la invención como se ilustra por la Fórmula I puede aparecer en forma de uno cualquiera de sus isómeros posicionales, isómero estereoquímicos o regioisómeros, incluyéndose todos dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y por tanto, pueden existir en formas ópticamente activas. De forma análoga, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Los isómeros R- y S-y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas así como mezclas de enantiómeros o isómeros cis y trans, se contemplan por la presente invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente, tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como mezclas de los mismos, pretenden incluirse en la invención. Si se desea un estereoisómero en particular, puede prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica, usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y ya están resueltos. Como alternativa, pueden prepararse estereoisómeros deseados por procedimientos que dan como resultado mezclas de los estereoisómeros y resolución posterior por procedimientos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica puede hacerse reaccionar con un solo enantiómero de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, puesto que tienen puntos de fusión diferentes, puntos de ebullición diferentes y solubilidades diferentes y pueden separarse por medios convencionales, tal como cristalización.
Realizaciones preferidas de la invención
n, m, p y q preferidos
Preferentemente n es 0 ó 1. Más preferentemente, n es 0. Preferentemente m es 0 ó 1. Preferentemente p es 1 ó 2. Preferentemente, q es 0, 1, 2 ó 3. Más preferentemente q es 2 ó 3. Preferentemente, Y es un enlace, C(O) o S(O)t; Cuando t = 0, 1 ó 2.
R1 preferidos
Un grupo R1 preferido se selecciona entre el grupo que consiste en: hidroxi, hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, -Oarilo, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, -alquilcicloalquil C1-C6-NR7R8, -Oalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C0-C6, -Oalquilciano C1-C6, -Oalquil C1-C6-CO2R11, -Ocicloalquil C3-C8-CO2R11, -Oalquilhidroxi C1-C6, -Oalquil C1-C6-NR7R8 y -Oalquilheterociclilo C1-C6, con la condición de que R1 no sea -OH cuando Y es S(O)t; y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquil C0-C3-COOH, alquil C0-C3-CONH2, alquilciano C0-C3 y alquil C0-C3C(O)Oalquilo C1-C3.
Cuando p es 1, un grupo R1 más preferido se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquilheterociclilo C0-C6, cicloalquilo C3-C8, -Oalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilhidroxi C1-C6, -Oalquil C1-C6-NR7R8 y –Oalquil C1-C6-CO2R11, con la condición de que R1 no sea -OH cuando Y es S(O)t; en el que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, está cada uno opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
Cuando p es 1, un R1 todavía más preferido es un grupo representado por alquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, -Oalquilo C1-C6 y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquil C0-C3-COOH, alquil C0-C3b-CONH2, alquilciano C0-C3 y alquil C0-C3-C(O)Oalquilo C1-C3.
R2 preferidos
Un grupo R2 preferido se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilarilo C1-C6.
Cuando p es 1, un grupo R2 más preferido se representa por hidrógeno.
Grupos R3 preferidos
Se seleccionan independientemente grupos R3a y R3b preferidos entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. Más preferentemente, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6.
Grupos R4 preferidos
Un grupo R4a preferido se selecciona entre el grupo que consiste en:
en el que R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilalcohol C0-C6,
5 hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, alquil C1-C6-CN, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C1-C6-C(O)NR11R12 y alquil C1-C6-C(O)OR11. Un grupo R todavía más preferido se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C2-C6-NH2 y alquilalcohol C2-C6.
Preferentemente, R4b se selecciona entre C1-C6 alquilarilo, C1-C6 alquilheterociclilo, en el que el heterociclilo y
10 grupos arilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, oxo, ciano, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno y -Oalquilo C1-C6. Más preferentemente, R4b es bencilo mono o disustituido con haloalquilo C1-C6. Aun más preferentemente R4b es 3,5-bistrifluorobencilo.
Grupos R5 preferidos
15 R5 se selecciona preferentemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -Oarilo, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, CH2NR7R8, -NH2, -N(alquil C1-C4)2, -CN y -NO2. También se prefieren dos grupos R5 cualesquiera que se combinan para formar un anillo opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros condensados con el anillo fenilo al que están unidos, en los que el anillos de 5, 6 ó 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3
20 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S. Los sustituyentes opcionales para el anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros descrito anteriormente incluyen preferentemente, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -CH2NR7R8, -NH2, -N(alquil C1-C4)2, -CN y -NO2.
Grupos R6 preferidos
25 Los grupos R6 preferidos se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilhidroxi C1-C6, fenilo y alcoxi C1-C6.
R7 y R8 preferidos
Los grupos R7 y R8 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo C1-C6 y alquilheterociclilo C1-C6, en el que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno y haloalquilo C1-C6.
R11 y R12 preferidos
Los grupos R11 y R12 preferidos se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo C1-C6 y alquilheterociclilo C1-C6, en el que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno y haloalquilo C1-C6.
Un compuesto particularmente preferido de la invención se selecciona entre el grupo que consiste en:
(S)-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-H-benzo[b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bBis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster etílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-2-metilpropil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, tetrahidro-piran-4-il éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro6,7,8,9-tetrahidro-1,3-di- oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (+/-) 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de isopropilo, (+/-) 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de isopropilo, (+/-) 6-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]inden10-carboxilato de isopropilo, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, Éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-isopropilo,
5-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo, Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro:1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico, Ácido (S)-5-(9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il)-3,3-dimetil-pentanoico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10octahidronafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (R)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-4-metil2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 2-Metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 2-Carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-1-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ona, 2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-1-fenil-etanol, 2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-fenil-etanol, Éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Éster metílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico, Éster metílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Clorhidrato de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-2-{(5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol, Éster terc-butílico del ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etil)-carbámico, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,
Ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina,Ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético, (S)-2-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-etanol,Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[5-(3,3,3-trifluoro-propil)-3,5,6,7,8,9-hexahidro1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-amina,Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-nafto[2,3b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico,Éster etílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1,7-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[7-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(1-Bencil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-5-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil},Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-fenil)-acético,Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-butírico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,Éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético,Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético,Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,Ácido (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acético, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-2-{5-[[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il-etanol,Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina,Ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etoxi)-acético, 2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etil éster del ácido (S)-acético, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[7-metil-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina, 2-Amino-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 2-Carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico,
(S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina,
Clorhidrato de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina,
Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-fenil-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[b]zepin-1-carboxílico
(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-{7-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-amina,
(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{7,9-dimetil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros,
racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos.
Los isómeros geométricos asociados con los dobles enlaces y los isómeros ópticos asociados con átomos de carbono asimétricos de los compuestos de Fórmula I también se contemplan, dentro del alcance de la presente invención, como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de CETP.
Síntesis de los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se ilustra en los siguientes Esquemas, Ejemplos y procedimientos. Pueden prepararse químicamente intermedios de antranilato de Fórmula 1, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas expuestas a continuación en los Esquemas. Sin embargo, la siguiente descripción no pretende limitar el alcance de la presente invención de ninguna forma puesto que un experto en la materia es capaz de extrapolar, sin experimentación excesiva a partir de los Esquemas y Ejemplos en el presente documento, a otros compuestos específicos dentro del alcance de la invención. Muchos de los reactivos y materiales de partida pueden obtenerse fácilmente a partir de proveedores comerciales y están fácilmente disponibles para un experto en la materia. Otros reactivos y materiales de partida pueden fabricarse por procedimientos que se seleccionan entre técnicas convencionales de química heterocíclica y orgánica, técnicas que son análogas a las síntesis de materiales de partida o reactivos conocidos, y los procedimientos descritos a continuación en las preparaciones y Ejemplos, incluyendo cualquiera de los nuevos procedimientos. Esto incluye, pero sin limitación, esterificación de un ácido carboxílico, hidrólisis de un nitrilo para da un ácido carboxílico y posterior esterificación. Las designaciones R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, etc, usadas en esta sección con el propósito de ilustrar los diversos procedimientos para sintetizar los compuestos de la invención y/o que ilustran la variabilidad de sustituyentes en las posiciones pendientes, no son necesariamente sinónimas en el ámbito o significado con grupos similares usados en la estructura genérica para los compuestos de Fórmula I. Sin embargo, los grupos en los compuestos finales de los esquemas que ocupan posiciones similares coinciden en alcance y significado en comparación con los grupos que ocupan posiciones similares como se describen para la estructura genérica de los compuestos de Fórmula I.
Esquema 1 de preparación de intermedio
En el Esquema 1 de preparación de intermedio, la sustitución aromática nucleófila sucede por procedimientos
conocidos en la técnica, (Wells, K. M. y col. Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442). La amina
5 adecuadamente sustituida se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF o DMSO, con una base, tal como
carbonato de cesio y el fluorobenzoato o benzonitrilo adecuadamente sustituido (R6 = CN o CO2R3). La reacción se
realiza de 0 ºC a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente a 150 ºC), en cualquier momento de diez
minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida y/o condiciones de reacción.
Después, el producto de estructura 4 (R6 = CN) o 1 (R6 = CO2R3) puede aislarse por un tratamiento acuoso 10 convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización empleadas
comúnmente en la técnica.
Esquema 2 de preparación de intermedio
En el Esquema 2 de preparación de intermedio, el acoplamiento N-arilo sucede por procedimientos conocidos en la
15 técnica, (Hartwig, J. F. y col. Angew. Chem., Int. Ed. Ing. 1998, 37, 2046-2067). La amina adecuadamente sustituida se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como carbonato de cesio o terc-butóxido sódico, el benzoato de haloalquilo o benzonitrilo adecuadamente (R6 = CN o CO2R3) y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio y difenil fospino ferroceno. La reacción se realiza de 0 ºC a temperaturas elevadas, en cualquier momento de diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de
20 partida. Después, el producto de estructura 4 (R6 = CN) o 1 (R6 = CO2R3) puede asilarse por un tratamiento acuoso convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de cristalización empleadas comúnmente en la técnica.
Esquema 3 de preparación de intermedio
En el Esquema 3 de preparación de intermedio, la carbonilación sucede por procedimientos conocidos en la técnica, (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: Nueva York, 1985, págs. 348-358). El bromuro de arilo adecuadamente sustituido se disuelve en un disolvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como carbonato de cesio o terc-butóxido sódico, un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio y difenil
5 fosfino ferroceno, un alcohol adecuado (R3-OH) y saturado con monóxido de carbono. La reacción se realiza de 0 ºC a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente a 150 ºC), en cualquier momento de diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida y/o condiciones de reacción. Después, el producto de estructura 1 puede aislarse por un tratamiento acuoso convencional, seguido opcionalmente de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de cristalización empleadas comúnmente en la técnica.
10 Esquema 4 de intermedio de preparación
En el Esquema 4 de intermedio de preparación, la carbolxilación aromática sucede por procedimientos conocidos en
la técnica, (Boger, D. L. y col, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59 (17), 4943-4949, Volpin y col, Organomet.
Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro de arilo adecuadamente sustituido se disuelve en un disolvente adecuado, 15 tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un alquil·litio, tal como n-butil·litio o terc-butil·litio, o limaduras de
magnesio. El anión resultante se inactiva con una fuente de dióxido de carbono adecuada, tal como hielo seco o
carbonato de dimetilo. La reacción la reacción se realiza de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente
temperatura ambiente, en cualquier momento de aproximadamente cinco minutos a varias horas, dependiendo de la
estabilidad de los materiales de partida. Después, el producto de estructura 1 puede aislarse por un tratamiento 20 acuoso convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de cristalización
empleadas comúnmente en la técnica.
Esquema 5 de preparación de intermedio
El Esquema Sintético 5 muestra la preparación de compuestos precursores ejemplares para la Fórmula I. Por
25 ejemplo, pueden protegerse ésteres de arilamino sustituidos 1, que están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se expone en la bibliografía o en los Esquemas 1 a 4, con cloruro de tosilo, cloroformiato de isopropilo u otro grupo protector adecuado para proporcionar 54. El compuesto 54 puede en cambio alquilarse con ésteres de 3-bromoetilo 55 sin sustituir o adecuadamente sustituidos, proporcionando de esta manera 56. La ciclación-condensación de Dieckmann del intermedio 56 produce la benzazepinona N-protegida 57, que se somete a
30 hidrólisis ácida y descarboxilación para proporcionar el derivado de cetona 58. La retirada del grupo protector, si fuera necesario, con ácido (por ejemplo, PPA (ácido polifosfórico)), TMSI (yoduro de trimetilsililo) o HCl, proporciona el intermedio 59. La N-acilación de 59 por tratamiento con un cloroformiato de alquilo o arilo adecuadamente sustituido, en presencia de una base orgánica, tal como piridina, proporciona carbamatos de estructura 64. Como alternativa, el tratamiento de 59 con un cloruro de ácido o un éster adecuadamente activado, proporciona compuestos de fórmula 64. Las benzazepin-5-onas intermedias pueden reducirse con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para conseguir el alcohol bencílico 65 como se muestra en el Esquema 5.
Pueden prepararse compuestos de Fórmula I como se muestra en los Esquemas 6 y 7, en los que se utiliza química
10 de aminación reductora. La formación de una base de Schiff de benzazepin-5-onas 64 con una amina heterocíclica se sigue de tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para conseguir los aductos de amina heterocíclica. La elavoración adicional por reacción con un reactivo bencílico activado, en presencia de una base o el uso de una reacción de desplazamiento de tipo Mitsunobu, proporciona el producto correspondiente, un compuesto de la invención. Como alternativa, Las
15 benzazepin-5-onas (64) pueden reducirse para dar el intermedio de carbinol correspondiente con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o metanol. Estos aductos pueden convertirse directamente para proporcionar productos de amina dusustituidos, usando el protocolo de Mitsunobu, o convertirse inicialmente en formas activadas, tales como un mesilato, tosilato o bromuro, y desplazarse con la bencilamina heterocíclica sustituida para conseguir productos de amina trisustituidos como se
20 muestra en el Esquema 6. Un grupo preferido sustituyentes R-A heterocíclicos potenciales se ha descrito anteriormente.
Un procedimiento inverso para la formación de la amina disustituida se muestra en el Esquema 7. A la formación de una base de Schiff de benzazepin-5-onas (64) con una amina bencílica le sigue tratamiento con un agente reductor, 25 tal como borohidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, el aducto de amina bencílica disustituido 69. La elaboración adicional por reacción con un reactivo heterocíclico activado en presencia de base (o como alternativa, formación de base de Schiff con un aldehído heteroaromático seguido de reducción)
proporciona una ruta secundaria para productos de amina disustituida 67.
También pueden prepararse compuestos de Fórmula I por transformación de la funcionalidad pendiente como se
muestra en el Esquema 8. Pueden transformarse productos de amina disustituidos, tales como 68, en los que el
5 resto R-A se corresponde con la funcionalidad reactiva, tal como ciano, carboxilato y similares, en restos
heterocíclicos, tales como 71 en etapas intermedias de síntesis o al final de la preparación sintética. También, el
orden de N-sustitución puede invertirse como ha mostrado anteriormente. Los procedimientos para la transformación
de funcionalidades pendientes, en las que R-A se corresponde con la funcionalidad reactiva, tales como nitrilo,
carboxilato, etc, se conocen por el experto en la materia y pueden encontrarse en textos de referencia en textos de 10 referencia de química heterocíclica y/u orgánica, tales como, pero sin limitación, Comprehensive Organic
Transformations, 2ª ed., por Richard Larock, Wiley- VCH, Publishers, Nueva York.
El Esquema 8a unos pocos ejemplos de reacciones de transformación para ilustrar la interconversión de funcionalidades como medio de preparación de compuestos de la invención. Se describen procedimientos detallados en los ejemplos, se conocen por el experto en la materia o pueden obtenerse fácilmente por el experto en la materia.
También pueden prepararse compuestos de la Fórmula I como se muestra en los Esquemas 9 y 10, en los que las benzazepin-5-onas intermedias se transforman en aductos de amina bencílicos. Esto puede conseguirse mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo aminación reductora con un sustituto de amina primaria (tal como, 5 hidroxilamina, hidrazina, cloruro de amonio, benzofenonaimina, entre otros), para proporcionar una amina primaria, como se muestra en el Esquema 9, o puede incorporarse en la secuencia de construcción del anillo, como se muestra en el Esquema 10, por química conocida para el experto en la materia (Hadden, M.; Nieuwenhuyzen, M.; Potts, D.; Stevenson, P. J.; Thompson, N. Tetrahedron 2001, 57, 5615; Crousse, B.; Begue, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J Org Chem 2000, 65, 5009). A la formación de base de Schiff por tratamiento de la amina con un benzaldehído le 10 sigue tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para conseguir los aductos de amina bencílicos (o como alternativa, desplazamiento de un sustrato bencílico adecuado, tal como un mesilato, tosilato o bromuro) proporciona el producto de bencilamina. A esto le sigue el tratamiento con un sustrato de heteroarilo activado (arilo heterocíclico), tal como un mesilato, tosilato
o bromuro, en presencia de una base para producir productos dibencílicos, como se muestra en el Esquema 9. De
15 forma inversa, la formación de una base de Schiff de benzazepin-5-aminas con un aldehído heteroaromático, seguido de tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o metanol (o como alternativa, desplazamiento de un sustrato heteroarilo adecuadamente activado, tal como un mesilato, tosilato o bromuro) consigue el aducto de amina heteroaromática bencílica. A esto le sigue el tratamiento con un sustrato bencílico activado, tal como, un mesilato, tosilato o bromuro, en presencia de una base
20 para producir productos dibencílicos, como se muestra en el Esquema 9.
En el Esquema 10, el compuesto 64 puede tratarse con una base, tal como hidruro sódico o litio diisopropilamida o
litio bis(trimetilsilil)amida, en un disolvente, tal como DMF o tetrahidrofurano. La alquilación con tosilato, mesilato o haluro adecuadamente sustituido puede formar el compuesto 79, en el que R3a y R3b pueden ser iguales o diferentes. La conversión de 79 en 67 es como se ha descrito, por ejemplo, en el esquema 9.
5 Como se muestra en el Esquema 11, el compuesto 73d puede hidrolizarse para dar la amina correspondiente 80 y pude azilarse adicionalmente usando procedimientos conocidos o determinador por un experto en la materia para proporcionar 73d. O como alternativa, 80 puede tratarse con trifosgeno o cloroformiato de triclorometilo, para proporcionar 81. El Compuesto 81 puede proporcionar el compuesto 73d por reacción con los alcoholes adecuados. También, el compuesto 80 puede alquilarse por procedimientos conocidos en la técnica, tales como tratar 80 con un
10 base y un haluro de alquilo, tosilato o similar, para proporcionar 82. Como alternativa, el compuesto 82 puede obtenerse, usando condiciones de aminación reductora.
Como se muestra en el Esquema 12, el tetrazol 83 puede alquilarse con el aminoalcohol protegido adecuadamente en condiciones de Mitsunobu o con el mesilato, yoduro o bromuro de aminoalquilo adecuadamente protegido o similar, en presencia de una base para proporcionar un aminoalquiltetrazol 84 protegido. La retirada del grupo 5 protector, P1, usando procedimientos bien conocidos en la técnica puede proporcionar el compuesto 85. Como alternativa, el tetrazol 83 puede alquilarse con el bromuro de alquilciano adecuado o con el acrilonitrilo adecuado en condiciones de reacción de Michael. Después, el derivado de ciano 86 puede reducirse para dar la amina correspondiente 85. El tetrazol 83 puede alquilarse usando el alcohol adecuado en condiciones de Mitsunobu, con el haluro de alquilo adecuado o similares, en presencia de base para proporcionar 87. La retirada de P1 (grupo
10 protector) usando procedimientos bien conocidos en la técnica puede producir el compuesto 88. Como alternativa, el hidroxialquiltetrazol 88 puede obtenerse por alquilación de 83 con el haluro correspondiente en presencia de una base.
Como se muestra en el Esquema 14, el compuesto 89 puede oxidarse para dar el compuesto 90 con óxido de rutenio, en presencia de peryodato sódico. El Compuesto 90 puede convertirse en el 91 como se describe, por ejemplo, en el esquema 9. La desprotección del grupo tercbutoxicarbonilo por procedimientos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar la amida 92. La alquilación de 92 con el tosilato, haluro de alquilo adecuado o similar, en presencia de una base, puede dar lugar al compuesto 93.
Como se muestra en el Esquema 15, el derivado de yodoarilo 94 puede transformarse en la cetona 95, por reacción de intercambio de litio seguido de la adición de una amida de Weinreb. La conversión del compuesto 95 en el aldehído 96 y oxidación en el ácido carboxílico correspondiente puede proporcionar el compuesto 97. La hidrólisis del grupo protector amino y la reacción de amidación reductora pueden dar lugar al compuesto 99, que puede ciclarse para dar el compuesto 100. Finalmente, el compuesto 93 puede obtenerse como se describe en el esquema
14.
Ensayo
Con el fin de ilustrar y sin pretender ser limitantes de ninguna manera, se proporciona el siguiente protocolo de ensayo y el resultado (o resultados) del mismo que demuestran la utilidad y eficacia de los compuestos y/o procedimientos de la presente invención.
Ensayo in vitro inhibidor de la PTEC: ENSAYO EPE
Para evaluar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la transferencia de ésteres de colesterol radiomarcados entre HDL y LDL se usó un ensayo de proximidad por escintilación (EPE) in vitro. Este ensayo controla la inhibición de la transferencia de los ésteres de colesterol [H3] desde la HDL (Amersham) a la LDL biotinilada (Amersham) mediante una fuente de PTEC. La fuente de PTEC para este ensayo puede producirse por células AV-12 creadas para expresar la PTEC humana. El éster de colesterol radiomarcado se transfirió a un tampón basado en NaCl-HEPES, después de treinta minutos de incubación la reacción se detuvo y la LDL biotinilada se unió a perlas de escintilación EPE revestidas con estreptavidina (Amersham). Se midió la señal radiactiva en un TopCounter de escintilación Packard de 96 pocillos con los ajustes de ventana completamente abiertos. Una disminución en la señal radioactiva de la LDL relativa a un patrón indica la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la PTEC. Los compuestos preferidos de la invención se evaluaron de acuerdo con este protocolo de ensayo que muestra la inhibición de la PTEC a concentraciones menores de 100 micromolar.
Como alternativa, en este ensayo, pueden usarse otras fuentes de PTEC para mediar la transferencia de ésteres de colesterol radiomarcados. Por ejemplo, en este ensayo, como fuente de PTEC, puede usarse PTEC endógena de plasma humano, PTEC de ratones que expresan PTEC humana, y PTEC endógena de hámsteres.
En este ensayo, pueden usarse tampones distintos al basado en NaCl-HEPES, por ejemplo, puede usarse plasma humano, plasma de ratón o un tampón Tris con alto contenido en albúmina.
Los expertos en la materia entenderán que, en este ensayo, para rastrear la actividad de la PTEC, pueden usarse otras fuentes de radioactividad.
Además, en este ensayo, puede ser usarse LDL radiomarcada.
Ensayo in vivo de actividad de la PTEC
Para evaluar la actividad de los compuestos in vivo, pueden usarse hámsteres dorados sirios que expresan la PTEC endógena. Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral durante hasta una semana en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua. A diversos momentos después de la administración, variando de 4h a 48 h, puede obtenerse sangre/plasma. La actividad de la PTEC puede determinarse mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente para el ensayo de actividad de la PTEC in vitro, con la salvedad de que como fuente de PTEC en el ensayo, se use plasma de los animales tratados.
Para ensayar los compuestos de la presente invención, también puede usarse una cepa de ratones transgénicos que expresen la PTEC humana (Taconic, Germantown, NY). Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral durante hasta una semana en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua. A diversos momentos después de la administración, variando de 4h a 48 h, puede obtenerse sangre/plasma. La actividad de la PTEC puede determinarse mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente para el ensayo de actividad de la PTEC in vitro, con la salvedad de que como fuente de PTEC en el ensayo, se use plasma de los animales tratados.
Como alternativa, para evaluar los compuestos de la presente invención, puede usarse una cepa de ratones transgénicos que expresen tanto la PTEC humana como la apolipoproteína A-1 (Taconic, Germantown, NY). Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral durante hasta una semana en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua. A diversos momentos después de la administración, variando de 4 h a 48 h, puede obtenerse sangre/plasma. La actividad de la PTEC puede determinarse mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente para el ensayo de actividad de la PTEC in vitro, con la salvedad de que como fuente de PTEC en el ensayo, se use plasma de los animales tratados.
Ensayo in vivo de lípidos en plasma
La actividad de los compuestos de la presente invención puede evaluarse in vivo comparando el nivel de elevación del colesterol HDL en relación con un control mediante una cantidad determinada de un compuesto en una especie animal que contenga la PTEC Para evaluar los compuestos de la presente invención puede usarse una cepa de ratones transgénicos que expresen tanto la PTEC humana como la apolipoproteína A-1 (Taconic, Germantown, NY). Los compuestos de ensayo se administran a los animales una vez por vía oral en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua. A diversos momentos después de la administración, variando de 4 h a 48 h, se obtiene sangre. La sangre se deja coagular, y se obtiene suero de la sangre coagulada por centrifugación. Los niveles de colesterol HDL en el suero pueden determinarse por procedimientos conocidos usando reactivos C-HDL plus (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) con un analizador clínico de productos químicos (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN). Pueden analizarse otros lípidos en suero por procedimientos enzimáticos. Los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL se analizan por procedimientos enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión por tamaño. En la Tabla 1 se resume un ejemplo de la elevación de niveles de colesterol HDL 8 h después de la administración.
Tabla 1 (Cont.)
Elevación de niveles de colesterol HDL a las 8 h
Nº de compuesto de ejemplo
Dosis Oral Sencilla(mg/kg) % de aumento de colesterol HDL
3
30 71
16
30 82
17
30 73
18
30 105
20
30 72
25
30 142
27
30 128
30
30
54
31
30 114
32
30 128
33
30 354
Elevación de niveles de colesterol HDL a las 8 h
Dosis Oral Sencilla(mg/kg)
Dosis Oral Sencilla(mg/kg)
Dosis Oral Sencilla(mg/kg)
50
30 127
73
30 374
77
30 229
89
30 186
94
30 154
129
30 92
139
30 130
141
30 74
142
30 90
148
30 224
151
30 165
153
30 165
154
30 99
165
30 177
166
30 102
170
30 95
175
30 100
178
30 128
185
30 155
187
30 124
191
30 91
192
30 102
196
30 126
200
30 153
201
30 147
202
30 206
La eficacia de los compuestos de la invención también puede evaluarse in vivo utilizando hámsteres dorados sirios. Los compuestos pueden ensayarse en hámsteres que se han vuelto hipercolesterolémicos alimentándolos con una 5 dieta de colesterol con alto contenido en grasas durante un mínimo de dos semanas o en hámsteres no hipercolesterolémicos alimentados con pienso normal durante dos semanas. Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua durante hasta 1 semana .Puede obtenerse suero de los animales, y los lípidos pueden analizarse por procedimientos enzimáticos. Los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL pueden analizarse por procedimientos enzimáticos conocidos después de
10 precipitación o cromatografía de exclusión por tamaño.
Como alternativa, para ensayar la eficacia de los compuestos de la presente invención, puede usarse una cepa de ratones transgénicos que expresen la PTEC humana (Taconic, Germantown, NY). Los ratones hPTEC pueden volverse hipercolesterolémicos alimentándolos con una dieta de pienso con alto contenido en grasas, tal como TD 88051, como describieron Nishina y col. (J Lipid Res.., 31, 859 a 869 (1990)) durante al menos dos semanas antes del inicio del estudio. Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral a los animales en vehículos seleccionados basados en aceite o en agua durante hasta semana. Puede obtenerse suero de los animales. Los lípidos del suero pueden analizarse por procedimientos enzimáticos. Los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL se analizan por procesos enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión por tamaño.
Procedimiento de tratamiento
La expresión &quot;cantidad eficaz&quot;, como se usa en el presente documento, significa una cantidad de compuesto de la presente invención, es decir, Fórmula I, que pueda aliviar los síntomas de los diversos estados patológicos descritos en el presente documento. Por supuesto, una dosis específica de un compuesto, administrado de acuerdo con la presente invención, podrá determinarse por las circunstancias particulares concernientes al caso, incluyendo, por ejemplo, pero sin limitación: el compuesto administrado, la vía de administración, el estado de salud del paciente y la afección patológica que vaya a tratarse. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas, serán generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg/día.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por una diversidad de vías que incluyen administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Preferentemente estos compuestos se formulan antes de la administración, cuya selección la decidirá el médico tratante. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, solvato, profármaco, enantiómero o profármacos del mismo, farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El total de los principios activos en dichas formulaciones comprende del 0,1% al 99,9% en peso de la formulación.
La expresión &quot;farmacéuticamente aceptable&quot;, como se usa en el presente documento, significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sales son compatibles con los otros principios de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica usando principios bien conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formarse en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos no limitantes de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y expansores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona, agentes hidratantes tales como glicerina, agentes disgregantes, tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retrasar la disolución tales como parafina; aceleradores de reabsorción tales como compuestos de amonio cuaternario, agentes tensioactivos, tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio, y polietilglicoles sólidos.
Los compuestos también pueden formularse como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son muy adecuados para la formulación como formas de dosificación de liberación prolongada, etc. Las formulaciones pueden constituirse de manera que liberan el principio activo sólo o preferentemente en un lugar fisiológico en particular, posiblemente durante un período de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras pueden fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas
o ceras.
Los compuestos de Fórmula I, en general, se administrarán en una formulación conveniente según determine el médico tratante. Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito de la presente invención.
Formulaciones
Los compuestos de la invención pueden formularse siguiendo uno o más de los ejemplos de formulación, procedimientos, protocolos o las siguientes proporciones de mezcla. En las siguientes formulaciones, la expresión &quot;principio activo&quot;, como se usa en el presente documento, significa un compuesto de Fórmula I, una sal, solvato, racemato, enantiómero diastereómero, mezcla de diastereómeros, profármaco del mismo, o una combinación de un compuesto de Fórmula I y otros agentes eficaces para el tratamiento o prevención de dislipidemia, ateroesclerosis u otras afecciones y síntomas co-mórbidos.
Formulación 1: Cápsulas de gelatina Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse de acuerdo con lo siguiente:
Principio Cantidad (mg/cápsula)
Principio activo 0,1 - 1000 Almidón, NF 0 - 650 Polvo fluido de almidón 0 - 650 Fluido de silicona 350 centistokes 0-15
La formulación anterior puede cambiarse de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas. Formulación 2: Comprimidos
5 Usando los siguientes principios, puede prepararse una formulación para comprimidos, conteniendo cada comprimido 2,5 - 1.000 mg de principio activo:
Cantidad
Principio
(mg/comprimido)
Principio activo 2,5 - 1000 Celulosa, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silicio, gaseoso 10 - 650 Ácido de estearato 5-15
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Formulación 3: Comprimidos Como alternativa, de acuerdo con lo siguiente pueden prepararse comprimidos, conteniendo cada uno 25 - 1.000 mg
10 de principio activo:
Cantidad
Principio
(mg/comprimido)
Principio activo 25 - 1000 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como solución en agua al 10%) 4 Carboximetilcelulosa de sodio 4,5 Estearato de magnesio 0,5 Talco 1
El principio activo, el almidón y la celulosa se pasan a través un tamiz de malla Nº 45 de EE.UU. y se mezclan exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos mezclados. Los polvos mezclados se pasan después a través de un tamiz de malla Nº 14 de EE.UU. y se sedimentan o se forman gránulos. Los gránulos así producidos se secan a 50 º- 60 ºC y se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 de EE.UU. Después, la
15 carboximetilcelulosa de sodio, el almidón, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla N º 60 de EE.UU., se añaden a los gránulos, que después de mezclar, se comprimen en una compresora para producir comprimidos.
Formulación 4: Suspensiones
Puede prepararse una suspensión que contenga 0,1 - 1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis de la siguiente manera:
Principio Cantidad (mg/5 ml)
Principio activo 0,1 - 1000 mg Carboximetil celulosa de sodio 50 mg Jarabe 1,25 mg Solución de ácido benzoico 0,10 ml Aromatizante q.v. Colorante q.v. Agua purificada hasta 5 ml
El principio activo se pasa a través de un tamiz de malla Nº 45 de EE.UU. y luego se mezcla con la carboximetil celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y colorante se diluye con una cantidad de agua purificada, y se añade, con agitación, a la pasta. Después se añade suficiente agua purificada para proporcionar la suspensión con el volumen (o concentración) deseado.
Formulación 5: Aerosol Puede prepararse una solución de aerosol de la siguiente manera:
Principio Cantidad (% en peso)
Principio activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00
10 El principio activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30 °C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad deseada se introduce después en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Después, las unidades de válvula se ajustan al envase. Formulación 6: Solución intravenosa Puede prepararse una solución adecuada para administración intravenosa de la siguiente manera:
Principio Cantidad
Principio activo 50 mg Solución salina isotónica 1,000 ml 15 Comparando los principios anteriores, a un paciente se le puede administrar, por vía intravenosa, una solución a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto o según prescriba un médico.
Ejemplos
Los compuestos de la invención pueden prepararse siguiendo, o de manera análoga a, uno o más de los Ejemplos y procedimientos que se indican a continuación.
Ejemplo 1
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Etapa 1. Preparación de 5-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo.
Se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (36,9 ml, 36,9 mmol, en tolueno 1,0 M) a una solución de 2-amino5-bromobenzoato de metilo (5,0 g, 24,6 mmol) y piridina (80,0 ml, 36,9 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1,5 h. La reacción se vertió en agua (100 10 ml) y se separaron las fases. La fase se extrajo acuosa con diclorometano (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico 2 N, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera (cada uno 80 ml). La fase orgánica se seco sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,68 g, 86%). RMN 1H (CDCl3) δ 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,03 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J =1,9, 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,40
15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,31 (s a, 1H). IEN EM m/z 316 [C12H14BrNO4 + H]+.
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)amino]benzoato de metilo.
Una suspensión de 5-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo (10,0 g, 31,6 mmol), 4-bromobutirato de metilo (22,9 g, 126 mmol) y carbonato de cesio (41,6 g, 126 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml), en una 20 atmósfera de nitrógeno, se calentó a 80 ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (200 ml). Se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,8 g, 89%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ
25 1,05-1,07 (m, 4H), 1,30-1,32 (m, 2H), 1,89-1,94 (m ,2H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,85-5,01 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s a, 1H); IEN EM m/z 416 [C17H22BrNO6 + H]+.
Etapa 3. Preparación de 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Una solución de 5-bromo-2-[metoxicarbonilpropil)amino]benzoato de metilo (11,7 g, 28,1 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió a una suspensión de terc-butóxido potásico (6,31 g, 56,2 mmol) en tolueno (100 ml) a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 30 min. Después de 15 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). Se ajustó el pH de la solución a pH = 3 con ácido clorhídrico 2 N (25 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida para proporcionar 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1,4-dicarboxilato de (+/-)-1-isopropil-4-metilo en forma de un aceite de color naranja (10,5 g, en bruto al 98%). Se disolvió 7-bromo-5-oxo2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1,4-dicarboxilato de (+/-)-1-isopropil-4-metilo (10,5 g, 27,3 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) y se añadió agua (10 ml) seguido de ácido clorhídrico concentrado (35 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). Se ajustó el pH a pH = 8 con hidróxido potásico (85 g) en agua (200 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El material en bruto se disolvió (12,0 g) en diclorometano (30 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución se le añadió piridina (2,0 ml, 25,5 mmol) seguido de la adición gota a gota de solución 1,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (19,1 ml, 19,1 mmol) y se agitó durante 1,5 h. La reacción se vertió en agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico2 N, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera (cada uno 80 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,5 g, 40% en tres etapas). RMN1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,30 (d, J =6,2 Hz, 6H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 5,05 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 1,9,8,5 Hz, 1H), 7,67 (m,1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); IEN EM m/z 326 [C14H16BrNO3 +H]+.
Etapa 4. Preparación de 5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Se añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (3,23 g, 13,31 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (3,69 ml, 12,35 mmol) a una solución de 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de isopropilo (3,10 g, 9,50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante 16 h. La solución se diluyó con metanol (30 ml), se añadió lentamente borohidruro sódico (0,539 g, 14,25 mmol) durante un periodo de 15 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaOH 2 N (50 ml) y agua (50 ml), y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo/etanol (4:1, 3 x 100 ml). El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con NaOH 2 N, ácido clorhídrico 2 N y salmuera (50 ml cada uno). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (5,08 g, 96%), que tuvo la pureza suficiente para su uso en productos químicos posteriores sin purificación adicional.
Etapa 5. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[fc]acepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Una solución de 1-cianoimidazol en N,N-dimetilacetamida se añadió a una solución de 5-(3,5
5 bistrifluorometilbencilamino)-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de isopropilo en N,Ndimetilacetamida a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100 ºC. La mezcla refrigerada se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título.
10 Etapa 6. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-cianoamino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo en N,N-dimetilformamida anhidro se añadió gota a gota a una suspensión agitada de azida sódica
15 y cloruro de amonio en N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de color amarillo resultante se calentó a 110 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla refrigerada se diluyó con agua y NaOH 2 N y se lavó con éter dietílico. Se acidificó con HCl 5 N, el precipitado se recogió y se lavó con agua proporcionando el compuesto del título.
Etapa 7. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Se añadió tri-n-butilfosfina a una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, metanol y 1,1'-(azocarbonil)dipiperidina (ADDP) en tolueno a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 2 N y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el
25 residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 2
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-metilisotiazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo.
Etapa 1. Preparación de 7-bromo-5-(3-metilisotiazol-5-ilamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/)-isopropilo.
Se añadió isopropóxido de titanio a una solución en agitación de clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol y 7- bromo5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 1, Etapa 3) en tetrahidrofurano anhidro 10 a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de un periodo adecuado de refrigeración, la solución se diluyó con metanol, se añadió lentamente borohidruro sódico y se agitó a temperatura ambiente. Después de un periodo adecuado de agitación, la reacción se diluyó mediante la adición de NaOH 2 N y agua, y se agitó durante 30 min. Los sólidos se retiraron por filtración al vacío y los sólidos se lavaron con acetato de etilo/ etanol (4:1). El filtrado se separó y se la fase orgánica se lavó con NaOH 2 N, ácido clorhídrico 2 N y salmuera. La
15 fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título.
Etapa 2. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-metilisotiazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo.
20 Se añadió hidruro sódico a una solución en agitación de 7-bromo-5-(3-metilisotiazol-5-ilamino)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]acepin-1-carboxilato de isopropilo en tetrahidrofurano anhidro, a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Después del periodo adecuado de agitación, la mezcla se trató con bromuro de 3,5bis(trifluorometil)bencilo y se continuó agitando durante un periodo adecuado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida y el
25 residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 3
Síntesis de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]acepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina.
Etapa 1. Preparación de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (120 ml) a una solución de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico (200 g, 850 mmol) en metanol (2 l) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del disolvente se retiró por
10 evaporación a 45 ºC a presión reducida. El residuo turbio se vertió en hielo/agua (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (212,2 g, >99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
15 Etapa 2. Preparación de 2-amino-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Una solución de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoato de metilo (106 g, 425 mmol) en acetato de etilo (2,2 l) se añadió a una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (11,0 g) en acetato de etilo (200 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi) durante 3 h. La suspensión se filtró a
20 través de una lecho corto de Celite® y el lecho corto se lavó con más cantidad de acetato de etilo. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (9:1), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (84 g, 95%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
25 Etapa 3. Preparación de 2-amino-5-yodo-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Una solución de 2-amino-4-trifluorometilbenzoato de metilo (178 g, 812 mmol) en etanol (3,3 l) se añadió a una suspensión de yodo (206,1 g, 812 mmol) y sulfato de plata (II) (253 g, 812 mmol) en etanol (5 l) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró a través de un lecho corto de
Celite®, el lecho corto se lavó más cantidad de etanol (2 l) y los disolventes se retiraron de los filtrados combinados a presión reducida a 40 ºC. El residuo se disolvió en acetato de etilo (7,5 l) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (3 x 1,5 l), agua (3 x 1,5 l) y salmuera (2 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pardo pálido (276,0 g, 99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ, 8,39 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 5,93 (2 H, s), 3,90 (3 H, s).
Etapa 4. Preparación de 2-amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se añadió fluoruro de cesio (184,3 g, 1,21 mol), ácido metilborónico (63,7 g, 1,05 mol, 3 equiv. mol) y cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (n) (27,83 g, 35,1 mmol) a una solución de 2-amino-5-yodo-4trifluorometilbenzoato de metilo (121 g, 351 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2,5 l), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente después se dividió entre acetato de etilo (2,5 l) y agua (2,5 l) y se filtró a través de un lecho corto de Celite® para retirar la suspensión fina de color negro. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 l). Se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se filtró y se retiró a presión reducida a 45 ºC, dando un aceite de color rojo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexanolacetato de etilo (9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido (75,25 g, 92%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 5. Preparación de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4-triflurometilbenzoato de metilo.
Se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (900 ml, 900 mmol, en tolueno 1 M) a una solución de 2-amino-5metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo (200 g, 858 mmol) y piridina (170 ml, 2,14 mol) en diclorometano anhidro (2 l) a 0-5 ºC en una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de 5 ºC durante la adición. La solución/suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió HCl 1 M (2 l) y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica se recogió y se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, los disolventes se filtraron y se retiraron a presión reducida a 45 ºC, dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo (283 g, >99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,97 - 5,09 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,43 (d, J = 1,32 Hz, 3H), 1,27 - 1,35 (m, 6H).
Etapa 6. Preparación de 2-{N-isopropoxicarbonil-N-(3-metoxicarbonilpropil)}amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se añadió carbonato de cesio (504 g, 1,55 mol, 2,5 equiv. mol) y 4-bromobutirato de metilo (100 ml, 800 mmol) a una solución de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo (204 g, 618 mmol) en N,N5
dimetilformamida anhidra (2,4 l), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la suspensión se calentó a 55 ºC durante 2,5 h. La mezcla enfriada se vertió en hielo/agua (7,5 l) y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó el lecho corto de filtro con agua (3 x 1 l) y se secó por succión. Se secó al vacío a 40 ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (261,3 g, 96%). RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) a 80 ºC δ 7,84 (s, 1H), 7,57(s, 1H), 3,76 - 3,84 (m, 3H), 3,52 - 3,65 (m, 5H), 2,33 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,72 - 1,83 (m, 2H), 1,09 (d, J = 4,71 Hz, 6H).
Etapa 7. Preparación de 4-metil-7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepín-1,4-dicarboxilato de (+/-)-1-isopropilo.
Una solución de 5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo 2-{N-isopropoxicarbonil-N-(3-metoxicarbonilpropil)}amino (130 g, 310 mmol) en tetrahidrofurano (3,7 l) se añadió a una solución de terc-butóxido potásico (618 ml, 618 mmol, en tetrahidrofurano 1 M) en tetrahidrofurano (3,7 l) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 2 h. Se agitó durante 1 h y la mezcla se acidificó a pH neutro con HCl 1 M (600 ml). Se extrajo con diclorometano (2 x 4 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 1 l). Se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (99,7 g, 83%). CL EM m/z 410 (M + Na)+.
Etapa 8. Preparación de 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[fc]acepín-1-carboxilato de isopropilo.
Se añadió HCl 5 M (2,115 l) a una solución de 4-metil-7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo [b]acepín-1,4-dicarboxilato de (+/-)-1-isopropilo (197,2 g, 509 mmol) en ácido acético glacial (500 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla en agitación se calentó a 87-88 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación y la suspensión se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con agua y se secaron por succión. Se secaron al vacío a 45 ºC, dando el compuesto del título en forma de un sólido en crema (145,4 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 2H), 5,03 - 5,09 (m, 1H), 3,79 (t, J =6,24 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,72 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 1,47 Hz, 3H), 2,10 - 2,20 (m, J = 6,72, 6,72, 6,72, 6,72 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 3,91 Hz, 6H).
Etapa 9. Preparación de 7-Metil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]acepín-5-ona.
Se calentó una mezcla desgasificada de 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepín-1-carboxilato de isopropilo (6,68 g, 20,28 mmol) y cloruro sódico (37,5 g) en agua (7 ml) y dimetilsulfóxido (180 ml) a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,94 g, 80%). IEN EM m/z 242 (M - H)-.
Etapa 10. Preparación de 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]acepín-1-carboxilato de terc-butilo.
5 Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,67 g, 30,58 mmol), diisopropiletilamina (5,32 ml, 30,58 mmol) y 4-DMAP (374 mg, 3,1 mmol) a una solución de 7-metil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]acepín-5-ona (2,48 g, 10,19 mmol) en diclorometano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 h y se diluyó con diclorometano (50 ml). La mezcla se lavó con HCl 2 N (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los disolventes se retiraron a presión
10 reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,20 g, 63%). IEN EM m/z (243 (M- Boc)-.
Etapa 11. Preparación de 5-Hidroxi-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo.
Una solución de complejo borano sulfuro de dimetilo (3,8 ml, 7,58 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) se añadió gota a gota a una solución de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (9,5 ml, 9,48 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (20 ml) a -30 ºC, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de terc-butilo (2,17 g, 6,32 mmol) en
20 diclorometano (20 ml) y la mezcla se calentó lentamente a 0 1C. La mezcla se vertió en metanol (200 ml) a -20 ºC y la mezcla en agitación se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,65 g, 76%). IQPA EM m/z 345 (M + H)+.
25 Etapa 12. Preparación de 5-azido-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilate de (S)-tercbutilo.
Una mezcla de 5-hidroxi-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,60 g, 4,65 mmol), difenilfosforil azida (DPPA, 1,4 ml, 6,50 mmol) y DBU (1,0 ml, 6,50 mmol) en tolueno (20 ml) se 30 calentó a 65 ºC, en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se añadió gel de sílice a la mezcla en refrigeración y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,45 g, 85%). IQPA EM m/z 356 (M - N2)-.
Etapa 13. Preparación de 5-amino-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo.
Una mezcla de 5-azido-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,44 g, 3,89 mmol) y paladio al 5% sobre carbón (0,15 g, 50% húmedo) se agitó en metanol (50 ml) en una atmósfera de hidrógeno de 0,14 MPa (20 psi) en un recipiente Parr, a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y los disolventes se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma
10 de un aceite incoloro (1,30 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. IQPA EM m/z 344 (M + H)+.
Etapa 14. Preparación de 5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
15 Se añadió 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído (909 mg, 3,75 mmol) a una solución de 5-amino-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,29 g, 3,75 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 h. Se añadió borohidruro sódico (283 mg, 7,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x
20 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (2,09 g, 98%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IQPA EM m/z 570 (M +H)+.
Etapa 15. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,525 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Se añadió bromuro de cianógeno (1,21 ml, 6,04 mmol, solución 5 M en acetonitrilo) a una solución de 5-(3,5bistrifluorometilbencilamino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,30 g, 4,03 mmol) y diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,04 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 12 h. Se añadió gel de sílice a la mezcla
5 enfriada y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,10 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: IQPA EM m/z 496 (M + H-Boc)+.
Etapa 16 Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,510 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Una mezcla de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (2,0 g, 3,36 mmol), clorhidrato de trietilamina (694 mg, 5,04 mmol) y azida sódica (328 mg, 5,04 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La
15 mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 2 N (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se filtró y se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino (2,12 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IEN EM m/z 637 (M - H)-.
Etapa 17. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil20 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,56 ml, 3,94 mmol) a una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2Htetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,10 g, 3,29 mmol) y trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) en metanol (0,20 ml, 4,94 mmol) y tolueno (30 ml) a 0 ºC en una
25 atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se añadió gel de sílice, los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,04 g, 95%). IQPA EM m/z 653 (M + H)+.
Etapa 18. Preparación de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,530 tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina.
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,04 g, 3,13 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 0 ºC, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente,
5 se agitó durante 8 h y la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,73 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IQPA EM m/z 553 (M + H)+.
10 Etapa 19. Preparación de (S)-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-(I-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H tetrazol-5-il)amina.
Se añadió ciclopentanocarboxaldehído (462 mg, 4,71 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (520 mg, 0,941 mmol) 15 en ácido acético (1 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (998 mg, 4,7 1 mmol) y se agitó durante 5 min. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml). Los lavados acuoso combinados se extrajeron con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron a presión
20 reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (420 mg, 70%). IQPA EM m/z 635 (M + H)+.
Preparación alternativa de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4-triflurometilbenzoato de metilo.
25 Etapa 1. Preparación de 2-Yodo-4-metil-5-trifluorometilfenilamina.
Una solución de monocloruro de yodo (27,8 g, 171 mmol) en diclorometano (180 ml) se añadió a una solución de 4metil-3-trifluorometilanilina (25,0 g, 143 mmol) y bicarbonato sódico (14,4 g, 171 mmol) en metanol (180 ml) y diclorometano (730 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 h y la mezcla enfriada se diluyó con metabisulfito sódico acuoso (500 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se
5 extrajo con cloruro de metileno (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando un aceite de color pardo, que se cristalizó después de un periodo de reposo, proporcionando el compuesto del título en forma de agujas de color pardo (44,4 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IQPA EM m/z 302 (M + H)+.
10 Etapa 2. Preparación de (2-yodo-4-metil-5-trifluorometilfenil)carbamato de isopropilo.
Una solución de cloroformiato de isopropilo (99,6 ml, 99,6 mmol, 1 M en tolueno) se añadió gota a gota a una solución de 2-yodo-4-metil-5-trifluorometilfenilamina (27,26 g, 90,55 mmol) y piridina (14,6 ml, 181,1 mmol) en diclorometano (350 ml), a 5 ºC en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se 15 agitó durante 3 h y la mezcla se lavó con HCl 2 N (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (33,59 g, 96%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IQPA EM m/z 388 (M + H)+.
Etapa 3. Preparación de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4-triflurometilbenzoato de metilo.
20 Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,53 g, 7,4 mmol) a una solución de (2-yodo-4-metil-5trifluorometilfenil)carbamato de isopropilo (28,59 g, 73,8 mmol) y trietilamina (10,3 ml, 73,8 mmol) en metanol (75 ml) y acetonitrilo (150 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, en un recipiente de reacción de alta presión Parr en agitación y la unidad se cargó con 0,14 MPa (20 psi) de monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 60 ºC y la mezcla se agitó durante 18 h, recargando periódicamente el recipiente con 0,14 – 0,21 MPa (20 - 30 psi)
25 de monóxido de carbono. Se añadió gel de sílice a la mezcla enfriada y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:9) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (19,80 g, 84%): IQPA EM m/z 320 (M + H)+.
Ejemplo 4
30 Síntesis de éster etílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
benzo[b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los que se han usado en el Ejemplo 1, Etapas 4 a 6 y sustituyendo 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de tercbutilo (Ejemplo 3, Etapa 10) por 7-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro benzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo en el
10 Ejemplo 1, Etapa 4. EM (EN+): 637 (M-H).
Etapa 2. Preparación de (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(1H-tetrazol-5-il)-amina.
Se añadieron diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) a éster terc-butílico del ácido 5-[(3,5-bis
15 trifluorometilbencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,18 g, 0,24 mmol). Después de agitar durante 1 - 2 h, la reacción se neutralizó con carbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). Los extractos orgánicos se lavaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El material en bruto se sometió a cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20-60%) para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 85%) en forma de un aceite. EM (EN+): 539 (M+H).
20 Etapa 3. Preparación de éster etílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
Se añadieron cloroformiato de etilo (0,24 mmol) y piridina (0,24 mmol) a una solución en diclorometano (5 ml) de (3,5-bis-trifluorometilbencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(1H-tetrazol-5-il)-amina (0,045 g, 0,08 mmol). Después de agitar 14 h, la reacción se lavó con HCl al 5% (3 ml), agua (3 ml) y salmuera (3 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El producto en bruto se sometió a cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/ hexano (20 - 60%) para proporcionar el compuesto del título (0,01 g, 20%) en forma de un aceite: EM (EN+): 611 (M+H).
Pudieron prepararse compuestos adicionales siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, reemplazando cloroformiato de etilo por el reactivo adecuado.
Nº Ejemplo
Reactivo R5
5
Cloroformiato de isopropilo Isopropilo
6
cloroformiato de 1,1,1-trifluoro-2-propilo 1,1,1-trifluoro-2-propilo
7
cloroformiato de 2-butilo 2-butilo
8
cloroformiato de ciclobutilo Ciclobutilo
9
Cloroformiato de ciclopentilo Ciclopentilo
10
cloroformiato de ciclohexilo Ciclohexilo
11
cloroformiato de 3-pentilo 3-pentilo
12
cloroformiato de 3-metil-2-butilo 3-metil-2-butilo
13
cloroformiato de (S)-(+)-tetrahidrofurano-3-ilo (S)-(+)-tetrahidrofurano-3-ilo
14
cloroformiato de (R)-(-)-tetrahidrofurano-3-ilo (R)-(-)-tetrahidrofurano-3-ilo
Ejemplo 15
Síntesis de éster etílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
5 Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,0223 ml, 0,233 mmol) a una solución de (S)-(3,5bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)amina (0,0430 g, 0,0778 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18) y piridina (0,0190 ml, 0,233 mmol) en diclorometano (1 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1,0 N (10 ml) y agua (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó
10 sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-20%) para proporcionar el compuesto del título (0,0320 g, 65%).. EM (EN+): 625 (M+H).
Ejemplo 16
Síntesis de Éster isopopílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-815 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, sustituyendo cloroformiato de etilo por cloroformiato de isopropilo. EM (EN+): 639 (M+H).
Ejemplo 17
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 17. EM (EN+): 675 (M+Na)
Ejemplo 18
Síntesis de 1-etil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
A una mezcla de pentan-3-ol (0,117 ml, 1,08 mmol) diisopropiletil amina (0,189 ml, 1,08 mmol) en diclorometano a 0 ºC con fosgeno al 20% en tolueno (0,480 ml, 0,905 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (0,100 mg, 0,181
15 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18)) en diclorometano (1,00 ml) seguido de piridina (0,0730 ml, 0,905 mmol). La reacción continuó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (5,05 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (5,00 ml) y agua (3 x 5,00 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de gradiente, acetato de etilo al 0-25% en hexano), proporcionando el compuesto del título (0,0710 g, 59%). EM (EN+): 667 (M+H).
Ejemplo 19
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol por ciclobutanol.
Ejemplo 20
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan3-ol por ciclopentanol. EM (EN+): 665 (M+H).
Ejemplo 21
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-815 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando
pentan-3-ol por ciclohexanol.
Ejemplo 22
Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol por 1,1,1-trifluoro-propan-2-ol.
Ejemplo 23
Síntesis de sec-butil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-810 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol por butan-2-ol.
Ejemplo 24
15 Síntesis de 1,2-dimetil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol por 3-metil-butan-2-ol.
Ejemplo 25
Síntesis de 1-etil-2-metil-propil éster del ácido (+/-)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol con 2-metil-pentan-3-ol. EM (EN+): 681 (M+H).
Ejemplo 26
10 Síntesis de tetrahidro-piran-4-il éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, reemplazando pentan-3-ol por tetrahidro-4H-piran-4-ol. EM (EN+): 681 (M+H).
15 Ejemplo 27
Síntesis de (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol5-il]-amino}-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Se disolvió 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
5 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 3, Etapa 16) (0,252 g, 0,395 mmol) en DMF (4 ml) y se añadió en una porción carbonato potásico (0,0929 g, 0,672 mmol). Se inyectó gota a gota 2-bromoetanol (0,0420 ml, 0,593 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con más cantidad de acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y la solución se concentró. El residuo se
10 sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-100%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0700 g, 26%). EM (EN+): 705 (M+Na).
Etapa 2. Preparación de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol
15 Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-{(3,5-bis-trifluorometilbencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico (0,0650 g, 0,0952 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (10 ml). Se separó en dos fases, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
20 se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0340 g, 62%). EM (EN+): 583 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)amina por (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol. EM (EN+): 665 (M+H).
Los Ejemplos 28 - 29 pueden prepararse siguiendo procedimientos como los que se han descrito esencialmente en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y el aldehído correspondiente como materiales de partida.
Ejemplo 28
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclobutilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Ejemplo 29
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclohexilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
15 Ejemplo 30
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19,
20 usando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por acetaldehído. EM (EN+): 681 (M+H).
Ejemplo 31
Síntesis de ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
Etapa 1. Preparación de éster bencílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por éster bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético. EM (EN+): 797 10 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
La mezcla de éster bencílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8
15 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,0340 g, 0,0427 mmol) en NaOH 5,0 N (1 ml) y metanol (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y se redisolvieron en agua (10 ml). Se ajustó el pH = 2 añadiendo HCl 5,0 N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-50%) para
20 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0200 g, 67%). EM (EN+): EM (EN+): 707 (M+H).
Ejemplo 32
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por éster metílico del ácido 3,3-dimetil-5-oxo-pentanoico (Ejemplo 74, 10 Etapa 2). EM (EN+): 695 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
La mezcla de (0,0400 g, 0,0576 mmol) en 2,0 N NaOH (0,350 ml) y metanol (1 ml) se calentó a 50 ºC durante 2 h.
15 Los disolventes se evaporaron y se redisolvieron en agua (10 ml). Se ajustó el pH = 2 añadiendo HCl 5,0 N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-50%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0310 g, 79%). EM (EN+): 681 (M+H).
Ejemplo 33
Síntesis de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol
Etapa 1. Preparación de (S)-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por benciloxi-acetaldehído. EM (EN+): 687 (M+H).
10 Etapa 2. Preparación de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol
Una mezcla de (S)-[1-(2-Benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,420 g, 0,612 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (0,210 g)
15 en etanol (50 ml) se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtro a través de Celite ® y los disolventes se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,350 g, 97%). EM (EN+): 597 (M+H).
Ejemplo 34
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Etapa 1 Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-benzoico
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,00 g, 4,33 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-5
yodo-4-trifluorometil-benzoico (Ejemplo 3, Etapa 3) (17,25 g, 49,99 mmol) y tributil(vinil)estaño (16,10 ml, 55,14
mmol) en tolueno (500 ml) y se calentó a reflujo durante 14 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y 10 la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1 l). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de fluoruro
potásico (3 x 300 ml), después agua (300 ml), seguido de salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo pálido (8,73 g, 71%): Fr de TLC 0,52 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); 15 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 3,89 (s, 3H), 5,21-5,30 (m, 1H), 5,60-5,71 (m, 1H), 5,98 (s a, 2H), 6,83-7,02 (m, 2H),
8,19 (s,1H).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometil-5-vinil-benzoico.
Una solución 1,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (183,0 ml, 183,0 mmol) se añadió a una solución
20 enfriada a 0 ºC de éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-5-vinil-benzoico (34,47 g, 140,58 mmol) y piridina (35,0 ml, 429,20 mmol) en cloruro de metileno (500 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 2 h a 0 ºC y después durante 16 h a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml) seguido de una solución acuosa 2 N de HCl (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron
25 a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (40,50 g, 87%): Fr de TLC 0,62 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,32-1,33 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 5,21-5,27 (m, 1H), 5,41-5,44 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,32 (s a, 1H).
30 Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 5-etil-2-isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometil-benzoico.
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (4,06 g, 12,22 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometil-5-vinil-benzoico (40,48 g, 122,19 mmol) en metanol (350 ml) en un recipiente Parr. La mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno a una presión de 0,21 MPa (30 psi) a temperatura ambiente, con agitación en un aparato de agitación Parr durante 2 h. La mezcla se filtro a través de Celite y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (39,07 g, 96%): Fr de TLC 0,62 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,13-1,42 (m, 9H), 2,71-2,80 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,21-5,27 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,23 (s a, 1H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 5-etil-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-4trifluorometil-benzoico
Se añadió éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (74,30 g,410,46 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 5-etil-2-isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometil-benzoico (39,05 g, 117,16 mmol) y carbonato de cesio (114,65 g, 351,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (800 ml). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a través de Celite y después la mezcla se diluyó con agua (2 l) y acetato de etilo (2 l). La fase orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (39,75 g, 78%): Fr de TLC 0,42 (3:1 de hexanos/ acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,0-1,10 (m, 3H), 1,22-1,32 (m, 6H), 1,78-1,89 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 3,41-3,80 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 4,78-5,02 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
Etapa 5. Preparación de 4-metil éster de 1-iso-propil éster del ácido 7-etil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxílico
A una solución enfriada a 0 ºC de éster metílico del ácido 5-etil-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)-amino]4-trifluorometil-benzoico (39,72 g, 91,64 mmol) en tolueno, se le añadió terc-butóxido potásico (24,68 g, 219,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de N2. La mezcla se inactivó con HCl 2 N (150 ml) y se diluyó con acetato de etilo (1,5 l). Se lavó con agua (2 x 400 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de Celite, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo viscoso (31,25 g, 85%): Fr de TLC 0,63 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,0-1,40 (m, 9H), 2,31-2,55 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,89-4,93 (m, 1H), 5,11-5,12 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
35 Etapa 6. Preparación de 7-Etil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona.
Una mezcla de 4-metil éster de 1-isopropil éster del ácido 7-etil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1,4-dicarboxílico (23,55 g, 58,61 mmol), cloruro sódico (52,50 g) y agua (10,0 ml) en dimetilsulfóxido (500 ml) se calentó a reflujo durante 46 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (350 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (9,17 g, 61%) Fr de TLC 0,32 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,10-1,23 (m, 3H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,83-2,92 (m,2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 4,74 (s a, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Etapa 7. Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-etil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (21,12 g, mmol) a una mezcla de etil-8-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona(8,30 g, 32,26 mmol), diisopropiletilamina (20,0 ml, 114,18 mmol) y dimetilaminopiridina (0,395 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 h en una atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma de color blanco (8,66 g, 75%): Fr de TLC 0,69 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,19-1,25 (m, 3H), 1,45 (s, 11H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 2H), 7,62-7,65 (s a, 1H), 7,80 (s, 1H).
Etapa 8. Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-7-etil-5-hidroxi-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico
Una solución de complejo borano sulfuro de dimetilo (16,0 ml, 16,0 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) se añadió gota a gota a una solución de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (7,50 ml, 7,50 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (100 ml) a -30 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 7-etil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ib]azepin-1-carboxilato de terc-butilo (8,60 g, 24,0 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se calentó lentamente a 0 ºC durante un periodo de 6 h. La mezcla se vertió en metanol (200 ml) a -20 ºC y la mezcla en agitación se agitó lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 al 15%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,62 g, 88%): Fr de TLC 0,49 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21-2,30 (m, 19H), 2,83-2,89 (m, 2H), 4,78-4,80 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H); HPLC quiral (Columna OD) 91,6% ee; IQPA EM m/z 360 (M + H)+.
Etapa 9. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-azido-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (R)-7-etil-5-hidroxi-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico (7,59 g, 21,12 mmol), difenilfosforil azida (DPPA, 5,50 ml, 25,64 mmol) y DBU (3,95 ml, 26,41 mmol) en tolueno (200 ml) se calentó a 65 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se añadió gel de sílice a la mezcla enfriada y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,79 g, 71%): RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21-2,30 (m, 18H), 2,83-2,89 (m, 2H), 4,78-4,80 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H); IQPA EM m/z 356 (M - N2)-.
Etapa 10. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-amino-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-5-amino-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico (5,75 g, 14,96 mmol) y paladio al 5% sobre carbón (0,630 g, 50% húmedo) en etanol (200 ml) se agitó en una atmósfera de 0,17 MPa (25 psi) de hidrógeno en un recipiente Parr, a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtro a través de Celite ® y los disolventes se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,93 g, >99%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21-2,30 (m, 19H), 2,83-2,89 (m, 3H), 4,78-4,80 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H); IQPA EM m/z 359 (M + H)+.
Etapa 11, Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-7-etil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Se añadió 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído (4,30 g, 24,22 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5amino-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (4,91 g, 13,70 mmol) en diclorometano (100 ml) y ácido acético glacial (6 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 2
h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,01 g, 28,35 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (6,58 g, 75%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21-2,30 (m, 19H), 2,83-2,89 (m, 2H), 4,78-4,80 (m, 3H), 6,89-7,60 (m, 3H), 7,70-7,91 (m, 2H); IQPA EM m/z 585 (M + H)+.
Etapa 12. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
Se añadió bromuro de cianógeno (0,352 g, 3,33 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3,5-bis
5 trifluorometil-bencilamino)-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,647 g, 1,11 mmol) y diisopropiletilamina (0,679 ml, 3,89 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se calentó a 65-70 ºC durante 16 horas y después a 90 ºC durante 16 h más. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (40 ml) y salmuera (40 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de diclorometano (40 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato
10 sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-20%) para proporcionar el compuesto del título (0,517 g, 76%). EM (EN+): 627 (M+NH4), 632 (M+Na).
Etapa 13. Preparación de éster terc-butílico del (S)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8
trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-etil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (0,510 g, 0,837 mmol), azidotributilestaño (0,344 ml, 1,26 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se calentó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaF acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó sobre sulfato
20 sódico anhidro. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-60%) para proporcionar el compuesto del título (0,432 g, 79%). EM (EN+): 653 (M+H).
Etapa 14. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5
il)amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,0,240 ml, 1,32 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5[(3,5-bistrifluorometilbencil)cianoamino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (0,430 g, 0,659 mmol), trifenilfosfina (0,262 g, 0,989 mmol) y metanol (0,133 ml, 3,30 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-30%) para proporcionar el compuesto del título (0,386 g, 88%). EM (EN+): 689 (M+Na).
Ejemplo 35
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Etapa 1. Preparación de (S)- (3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5
15 bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxílico (2,04 g, 3,13 mmol) en diclorometano (1 ml). Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-30%),
20 para proporcionar el compuesto del título (0,318 g, 98%). EM (EN+): 567 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos análogos a los que se han usado en el Ejemplo
25 15, reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)amina por (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-etil-8-trifluorometil,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina y cloroformiato de etilo por cloroformiato de isopropilo.
Los siguientes Ejemplos 36-43 pueden prepararse usando los mismos procedimientos que se han descrito de forma general en los Ejemplos 18-25, reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) por (S)-(3,5bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 35, Etapa 1).
Ejemplo 36
Síntesis de 1-etil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
10 Ejemplo 37
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 38
15 Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 39
Síntesis de ciclopentil éster del ácido 1(S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 40
Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 41
10 Síntesis de sec-butil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 42
Síntesis de 1,2-dimetil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 43
Síntesis de 1-etil-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Ejemplo 44
10 Síntesis del éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido 2,2-difluoro-9-oxo-g,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos análogos a los que se han usado en el Ejemplo 3, Etapas 1-3 (preparación alternativa de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo) partiendo de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamina y después continuando con el Ejemplo 3, Etapas 6-8.
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
10 El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos análogos a los que se han usado en el Ejemplo 1, Etapas 4-6, partiendo de éster isopropílico del ácido 2,2-difluoro-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
Ejemplo 45
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,215 difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos análogos a los que se han usado en el Ejemplo 1, Etapa 7, partiendo de éster isopropílico del ácido 9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
Ejemplo 46
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo
Etapa 1. Preparación de 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)isopropilo
El compuesto el título se preparó siguiendo procedimientos como los que se han descrito esencialmente en el Ejemplo 1, Etapa 1-4, reemplazando 2-amino-5-bromobenzoato de metilo por 2-amino-4-clorobenzoato de metilo en 10 el Ejemplo 1, Etapa 1.
Etapa 2. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-ciano-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo
Una solución de bromuro de cianógeno (68 mg, 0,63 mmol) en éter (2,6 ml) se añadió a una solución de 5-(3,5
15 bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (512 mg, 1,0 mmol) en éter (2,6 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 38%): EM (EN+): 534 (M+H).
20 Etapa 3. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadió azidotributilestaño (0,19 ml, 0,68 mmol) a una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-ciano-amino]-8
5 cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (180 mg, 0,34 mmol) en tolueno (3,6 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; se añadieron acetato de etilo y HCl 1 N (8,2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con KF saturado, después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol y
10 después por purificación en fase inversa para proporcionar 198 mg (cuantitativo) del compuesto del título. EM (EN-): 575 (M-H).
Ejemplo 47
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin
1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadieron carbonato sódico (36 mg, 0,34 mmol) y yoduro de metilo (0,021 ml, 0,34 mmol) a una solución de 5[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)isopropilo (98 mg, 0,17 mmol) en dimetilformamida/acetona (1:1) (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron y la
20 fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 70%). EM (EN+): 591 (M+H).
Ejemplo 48
Síntesis de 6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]indeno-10-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Etapa 1. Preparación de 2-hidroxiimino-N-indano-4-il-acetamida
A una solución de hidrato de cloral (5,46 g, 33 mmol) y sulfato sódico anhidro (25,6 g, 180 mmol) en agua (92 ml), se le añadió una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25,6 g, 156 mmol), 4-aminoindano (4 g, 30 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (3,1 ml) en agua (30,8 ml). La mezcla se calentó a 45 ºC durante 90 min, a 52 ºC durante 45
10 min y a 75 ºC durante 60 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano. El sólido se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (5,54 g, 90%). EM (EN-): 203 (M-H).
Etapa 2. Preparación de 1,6,7,8-Tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2,3-diona
Se añadió en pequeñas porciones 2-hidroxiimino-N-indano-4-il-acetamida (5,54 g, 27,1 mmol) a 80 ºC, a ácido
15 metanosulfónico (21 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 25 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtró. El sólido se disolvió en NaOH 1 N calentado y se neutralizó con ácido acético. El sólido resultante se filtró y el filtrado se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se filtró, produciendo el compuesto del título (3,80 g, 72%). EM (EN): 186 (M-H).
20 Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-indano-5-carboxílico
Se añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (5 ml) en agua (44 ml) a una solución de 1,6,7,8tetrahidro-1-aza-as-indaceno-2,3-diona (3,80 mg, 20,3 mmol) y NaOH (5,03 g, 126 mmol) en agua (97 ml) durante un periodo de 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, 25 el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando ácido 4-amino-indano-5-carboxílico (3,13 g, 87%). Se disolvió ácido 4-amino-indano-5-carboxílico (3,07 g, 17,3 mmol) en acetato de etilo (87 ml) y etanol (87 ml), se añadió (trimetilsilil)diazometano (17,3 ml, 34,6 mmol, 2 M en hexanos) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (2,50 g, 76%). RMN 1H (MeOD, 300 MHz) δ 2,12 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz , 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz , 2H), 3,83 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H). EM (EN+): 192 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 4-isopropoxicarbonilamino-indano-5-carboxílico.
Se añadió gota a gota cloroformiato de isopropilo (2,22 ml, 2,22 mmol, 1,0 M en tolueno) a una solución de éster metílico del ácido 4-amino-indano-5-carboxílico (425 mg, 2,22 mmol) y piridina (0,44 ml, 5,5 mmol) en diclorometano (4,4 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió HCl 1 M y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato
10 sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (576 mg, 93%). RMN 1H (MeOD) δ 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 2,16 (quintuplete, J = 7,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz , 2H), 3,94 (s, 3H), 4,97 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H). EM (EN+): 278 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster metílico del ácido 4-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-indano-515 carboxílico.
Una solución de éster metílico del ácido 4-isopropoxicarbonilamino-indano-5-carboxílico (570 mg, 2,1 mmol) en dimetilformamida (8,2 ml) se añadió a una suspensión de hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (82 mg, 2,1 mmol) en dimetilformamida (8,2 ml), a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó que alcanzara temperatura 20 ambiente durante 1 h. Se añadió 4-bromobutirato de etilo (0,44 ml, 3,09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, después se calentó a 65 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (651 mg, 81%). RMN 1H (MeOD, 300 MHz) δ
25 1,03-1,34 (m, 9H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,82-3,01 (m,4H), 3,32 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,91(m, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H). EM (EN+): 392 (M+H).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido 6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10carboxílico.
30 Una solución de éster metílico del ácido 4-[(3-etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-indano-5-carboxílico (510 mg, 1,30 mmol) en tetrahidrofurano (20,4 ml) se añadió a una solución de terc-butóxido potásico (2,60 ml, 2,60 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (18 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 30 min, la mezcla se vertió en hielo/agua. La fase acuosa se trató con HCl 1 M a pH neutral y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El primero en bruto se disolvió en dimetilsulfóxido (11 ml), se añadió agua (2 gotas) seguido de la adición de cloruro de litio (134 mg, 3,2 mmol) y la solución resultante se calentó a 160 ºC durante 30 minutos. La mezcla se
5 enfrió a temperatura ambiente y se vertió en salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (302 mg, 81% en dos etapas). EM (EN+): 288 (M+H).
Etapa 7. Preparación de 6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza10 cilohepta[e]indeno-10-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (349 mg, 1,15 mmol), seguido de isopropóxido de titanio (414 mg, 1,46 mmol) a éster isopropílico del ácido 6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico (300 mg, 1,04 mmol), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la solución se agitó durante 14 h. Se 15 añadieron metanol (4,3 ml) y borohidruro sódico (59 mg, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió NaOH 0,1 M y se agitó durante 30 min. Se filtró a través de Celite® y el residuo se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y las fases orgánicas se filtraron sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida,
20 eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxilato de (+/-)-isopropilo (443 mg, 83%).
El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación de 5-[(3,5bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)isopropilo (Ejemplo 46, de la Etapa 2 a la Etapa 3), reemplazando 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro
25 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo por 6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxilato de (+/-)-isopropilo (preparado anteriormente) en el Ejemplo 46 Etapa 2. EM (EN-): 581 (M-H).
Ejemplo 49
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,930 hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Etapa 1. Preparación de 2-Hidroxiimino-N-indano-5-il-acetamida
A una solución de hidrato de cloral (5,56 g, 33,63 mmol) y sulfato sódico anhidro (28,58 g, 201,20 mmol) en agua (90 ml), se le añadió una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25,63 g, 156,16 mmol), 5-aminoindano (4 g, 30,03 mmol) y
5 ácido clorhídrico concentrado (3,14 ml) en agua (30 ml). La mezcla se calentó a 45 ºC durante 1 h y a 75 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y éter etílico. El sólido se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (4,98 g, 81%). RMN 1H (dimetilsulfóxido-d6, 300 MHz) δ 1,90 (quintuplete, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (c, J = 7,8 Hz, 4H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,49 (s a, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,02 (s, 1H). EM (EN-): 203 (M-H).
10 Etapa 2. Preparación de 1,5,6,7-Tetrahidro-1-aza-s-indaceno-2,3-diona
Se añadió en pequeñas porciones 2-hidroxiimino-N-indano-5-il-acetamida (4,66 g, 22,84 mmol) a 65 ºC, a ácido sulfúrico concentrado (22 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y el precipitado se filtró. El sólido se disolvió en etanol
15 caliente y se dejó enfriar durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con éter etílico. El sólido se filtró, produciendo el compuesto del título (3,3 g, 77%). RMN 1H (dimetilsulfóxido-d6, 300 MHz) δ 1,98 (quintuplete, J = 7,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,28 (s, 1H). EM (EN-): 186 (M-H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 6-amino-indano-5-carboxílico
20 Se añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (3 ml) a una solución de 1,5,6,7-tetrahidro-1-aza-sindaceno-2,3-diona (2,18 g, 11,66 mmol) en NaOH 2 N (23 ml) durante un periodo de 5 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a pH = 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando ácido 6-amino-indano-5-carboxílico (1,7 g, 86%). Se disolvió en acetato de etilo (2
25 ml) y etanol (2 ml), se añadió (trimetilsilil)diazometano (9,6 ml, 19,2 mmol, 2 M en hexano) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, 66%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 2,05 (quintuplete, J = 7,3 Hz, 2H),2,80 (c, J = 7,7 Hz , 4H), 6,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H). EM (EN+): 192 (M+H).
30 Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 9-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación 5
de 5-bromo-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)amino]benzoato de metilo (Ejemplo 1, Etapas 1 y 2) y seguido del procedimiento que se ha descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido 6-oxo-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico (Ejemplo 48, Etapa 6), reemplazando 2-amino-5bromobenzoato de metilo por éster metílico del ácido 6-amino-indano-5-carboxílico en el Ejemplo 1, Etapa 1. EM (EN+): 288 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Se añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (187 mg, 0,77 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (835 mg, 2,94 mmol) a éster isopropílico del ácido 9-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (200 mg, 0,7 mmol), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante 3 días. Se añadió metanol (3 ml) y borohidruro sódico (40 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró a través de Celite® y el residuo se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se filtró y se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 9:1 para proporcionar 9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de (+/-)-isopropilo (220 mg).
El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación de 5-[(3,5bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)isopropilo (Ejemplo 46, de la Etapa 2 a la Etapa 3), reemplazando 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo por 9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de (+/-)-isopropilo (preparado anteriormente) en el Ejemplo 46 Etapa 2. EM (EN-): 581 (M-H).
Ejemplo 50
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
A una solución de 9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 49) (48 mg, 0,082 mmol) y metanol (0,015 ml, 0,36 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió en una porción trifenilfosfina (22 mg, 0,082 mmol). Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,015 ml, 0,082 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió metanol (0,015 ml, 0,36 mmol), trifenilfosfina (22 mg, 0,082 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,015 ml, 0,082 mmol). Después de agitar durante 6 h, los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 51%). EM (EN+): 597 (M+H).
Ejemplo 51
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo
Etapa 1. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(3-oxo-butiril)-amino]-8-cloro-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
A una solución de 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 46, Etapa 1) (200 mg, 0,39 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,049 mmol) en
10 tetrahidrofurano seco (1,4 ml), a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución de diceteno (0,033 ml, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano seco (0,4 ml). Después de agitar 1,5 h a 0 ºC, el disolvente se retiró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 73%). EM (EN+): 593 (M+H).
Etapa 2. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,515 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadió lentamente EtOH absoluto (1 ml) frío (baño de hielo) a una mezcla en agitación enfriada a 0 ºC de éster isopropílico del ácido (+/)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(3-oxo-butiril)-amino]-8-cloro-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (118 mg, 0,20 mmol) y pentaóxido de fósforo (511 mg, 3,6 mmol). Después, 20 se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (0,062 ml, 2,0 mmol) mientras se mantenía la mezcla enfriada a 0 ºC. Se calentó a 100 ºC durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se enfrió y los disolventes se
retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo y después mediante un cartucho SCX, para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 21%). EM (EN+): 589 (M+H).
Ejemplo 52
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (39 mg, 0,55 mmol) y acetato sódico (1,5 mg, 0,018 mmol) a una solución del
10 compuesto éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(3-oxo-butiril)-amino]-8-cloro-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 51, Etapa 1) (218 mg, 0,37 mmol) en metanol (1,8 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y salmuera. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida,
15 eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 39%). EM (EN+): 590 (M+H).
Ejemplo 53
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Etapa 1. Preparación de 7-metil-6-trifluorometil-1H-indol,2,3-diona
A una solución de hidrato de cloral (6,08 g, 36,74 mmol) y sulfato sódico anhidro (28,5 g, 200,4 mmol) en agua (102 ml), se le añadió una mezcla de sulfato de hidroxilamina (28,5 g, 173,68 mmol), 2-metil-3-trifluorometil-fenilamina 25 (5,85 g, 33,4 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (3,5 ml) en agua (34 ml). La mezcla se calentó a 35 ºC durante 1 h, después se calentó a 52 ºC durante 90 min y a 75 ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano. El sólido se secó al vacío, proporcionando 2-hidroxiimino-N-(2metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida: EM (EN+): 245 (M-H). El extracto en bruto anterior se añadió en pequeñas porciones a 60 ºC, a ácido sulfúrico concentrado (44 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y el precipitado se filtró. El sólido se lavó dos veces con agua fría. El sólido se secó, proporcionando el compuesto del título (3,54 g, 46% en dos etapas). EM (EN-): 228 (M-H).
Etapa 2 Preparación de ácido 2-amino-3-metil-4-trifluorometil-benzoico.
Se añadió lentamente una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (3,8 ml) en agua (33 ml), a una solución de 7-metil-6-trifluorometil-1H-indol-2,3-diona (3,54 g, 15,46 mmol) y NaOH (3,83 g, 95,84 mmol) en agua (74 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidular la mezcla. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó, proporcionando el compuesto
10 del título (1,7 g, 50%). EM (EN+): 218 (M-H).
Etapa 3. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-ciano-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se preparó 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato 15 de isopropilo siguiendo procedimientos como los que se han descrito de forma general para el Ejemplo 48, Etapa 3 al 7, usando ácido 2-amino-3-metil-4-trifluorometilbenzoico.
A una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (32 mg, 0,81 mmol) en dimetilsulfóxido seco (3 ml), se le añadió 5-(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (300 mg, 0,54 mmol) y dimetilformamida seca (2 ml). Se añadió bromuro de cianógeno (176 mg, 1,62 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió hidruro sódico 60% en aceite mineral (32 mg, 0,81 mmol) y bromuro de cianógeno (176 mg, 1,62 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió más cantidad de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (32 mg, 0,81 mmol) y bromuro de cianógeno (176 mg, 1,62 mmol) y se agitó durante una hora. Se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a
25 presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 40%). EM (EN+): 582 (M+H).
Etapa 4. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
Se añadieron azida sódica (42 mg, 0,64 mmol) y clorhidrato de trietilamina (88 mg, 0,64 mmol) a una solución de 5[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-ciano-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/)-isopropilo (124 mg, 0,21 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a 110 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (5 ml) y diclorometano. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 117 mg (89%) del compuesto del título. EM (EN-): 623 (M-H).
Etapa 5. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-tri- fluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
10 A una solución de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (87 mg, 0,139 mmol), metanol (0,564 ml, 13,9 mmol), trifenilfosfina (73 mg, 0,278 mmol) en diclorometano seco (3,4 ml) a 0 ºC, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió azodicarboxilato de dietilo (0,128 ml, 0,278 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida,
15 eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 53%). EM (EN+): 639 (M+H).
Ejemplo 54
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-metil-8-trifluormetilo-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[ib]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo
A una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0,12 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió piridina (0,37 mmol) seguido de cloroformiato de isopropilo (0,37 mmol) en forma de una solución 1,0 M en tolueno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, la reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y agua (10
25 ml). La fase acuosa se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl 5 M. Los extractos orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se retiró el disolvente. La mezcla se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (5-30%). Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 653 (M+H).
Ejemplo 55
Síntesis del éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-7-bromo-indano-5-carboxílico.
Se añadió N-bromosuccinimida (1,99 g, 11,2 mmol) a éster metílico del ácido 4-amino-indano-5-carboxílico (2,15 g, 11,2 mmol) (Ejemplo 48, Etapa 3) en ácido acético (13 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48
h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se añadió acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase
10 orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (3,10 g, cuantitativo). EM (EN+): 271 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido 4-bromo-6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapas 5-8, reemplazando 2-amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo con éster metílico del ácido 4-amino-7bromo-indano-5-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (EN+): 366, 368 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido(S)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-4-bromo-2,3,6,7,8,9
hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapas 11-14, reemplazando 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3-4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de tercbutilo por éster isopropílico del ácido 4-bromo-6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (EN+): 593, 595 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido (S)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-4-metil-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
Se añadió carbonato de cesio (383 mg, 2,52 mmol), ácido metil borónico (76 mg, 1,26 mmol) y complejo [1,1'bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (69 mg, 0,084 mmol) a una solución de ácido 10 éster isopropílico del ácido (S)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-4-bromo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]indeno-10-carboxílico (500 mg, 0,84 mmol) en dioxano (7 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 110 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite®, lavando con diclorometano. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con hexano/acetato de etilo (90/10) para proporcionar el compuesto del título (355 mg, 0,67 mmol, 80%). EM (EN+): 529
15 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro- 1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3,
20 Etapas 15-16, reemplazando 5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster isopropílico del ácido (S)-6-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 15. EM (EN+): 597 (M+H).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-425 metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 17, reemplazando 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 17. EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo 56
Síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato (S)-isopropilo
10 Etapa 1. Preparación de ácido 2-amino-4-bromo-3-metil-benzoico.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación de ácido 2-amino-3-metil-4-trifluorometil-benzoico (Ejemplo 53, de la Etapa 1 a la Etapa 2), reemplazando 2-metil3-trifluorometil-fenilamina por 3-bromo-2-metil-fenilamina en la Etapa 1. EM (EN-): 229 (M-H).
15 Etapa 2. Preparación de 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoato de metilo.
Se añadió (trimetilsilil)diazometano (16,5 ml, 33 mmol, 2 M en hexano) a una solución de ácido 2-amino-4-bromo-3metil-benzoico (3,8 g, 16,5 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y etanol (50 ml), a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
20 sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (3,54 g, 88%). EM (EN+): 245 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido 8-bromo-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1
carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación de 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 3, Etapas 5 a 8), reemplazando 2-amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo por 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoato de metilo en la Etapa 5. EM (EN+): 341 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 8, 9-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Se añadió carbonato de cesio (456 mg, 3,0 mmol), ácido metilborónico (90 mg, 1,5 mmol) y complejo [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (82 mg, 0,1 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido 8-bromo-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (341 mg, 1,0 mmol) en
10 dioxano (8 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 110 ºC durante 1 h y 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite®, lavando con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (239 mg, 87%). EM (EN+): 276 (M+H).
Etapa 5. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,515 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 3, Etapas 11-16), reemplazando 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5
20 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de terc-butilo por éster isopropílico del ácido 8,9-dimetil-5-oxo-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico en la Etapa 11. EM (EN-): 569 (M-H).
Etapa 6. Preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5
tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo
25 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación
de 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 53, Etapa 5), reemplazando 5-[(3,5bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo por 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo. EM (EN+): 585 (M+H).
Ejemplo 57
Síntesis de 5-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo
10 Se presentó carbonato potásico (58 mg, 0,42 mmol) y 2-bromoetanol (0,038 ml, 0,53 mmol) a una solución de 5[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo (Ejemplo 56, Etapa 5) (120 mg, 0,21 mmol) en DMF (0,4 ml) a temperatura ambiente en un tubo. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el
15 disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo para proporcionar 58 mg (45%) del compuesto del título. EM (EN+): 615 (M+H).
Ejemplo 58
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil
2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Etapa 1. Preparación de 6-amino-1-metil-indano-5-carboxilato de metilo
Se añadió N-bromosuccinimida (1,87 g, 10,5 mmol) a 6-amino-indano-5-carboxilato de metilo (1,82 g, 9,53 mmol) (Ejemplo 49, Etapa 3) en ácido acético (9,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla 25 se vertió en agua enfriada con hielo y se añadió acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida. Se purificó mediante un cartucho de gal de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-amino-1bromo-indan-carboxilato de metilo (2,45 g, 95%): EM (EN+): 271, 272 (M+H). Se añadió ácido metilborónico (1,6 g, 26,7 mmol), fluoruro de cesio (4,6 g, 30,22 mmol) y cloruro de 1-bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (727 mg, 0,89
mmol) a 5-amino-1-bromo-indan-carboxilato de metilo (2,40 g, 8,89 mmol) en dioxano (60 ml) y se agitó a 90 ºC durante 12 h. Se repartió entre agua y acetato de etilo. Se extrajo con más cantidad de acetato de etilo y después las fases orgánicas se combinaron. Se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. Se purificó mediante cartucho de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,73 g, 95%). EM (EN+): 206 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento para la preparación de 5-[(3,5
10 bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)isopropilo (Ejemplo 46, Etapas 1 a 3), reemplazando 2-amino-4-clorobenzoato de metilo por 6-amino-1-metilindano-5-carboxilato de metilo en el Ejemplo 46, Etapa 1.
Ejemplo 59
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil).(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil15 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 50), reemplazando éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis
20 trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico por éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-cicloliepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 58).
Ejemplo 60
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito esencialmente para la preparación de S-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 3, Etapas 5 a 16), reemplazando 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzoato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 4) por éster metílico del ácido 6-amino-indano-5-carboxílico (Ejemplo 49, Etapa 3) en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (EN-): 595 (M-H).
10 Los Ejemplos 61 a 63 pudieron prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, reemplazando éster terc-butílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-ammo]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2Htetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 60) en el Ejemplo 4, Etapa 2 y cloroformiato de etilo por el cloroformiato adecuado en el Ejemplo 4, Etapa 3.
15 Ejemplo 61
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9
hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Ejemplo 62
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Ejemplo 63
Síntesis de 1-etil-2-metilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Ejemplo 64
10 Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)(2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título pudo prepararse retirando el tBOC del éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2H-tetra-zol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
15 (Ejemplo 60) esencialmente como se ha descrito Ejemplo 4, Etapa 2 y después agitando (S)-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]indeno-9-il)-(1H-tetrazol-5-il)-amina con ciclopentano carboxaldehído (1-5 equiv.) en presencia de ácido acético (1-5 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (1-5 equiv.) o borohidruro sódico (1-5 equiv.).
Ejemplo 65
Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapas 5-17 para la preparación de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, reemplazando 2-amino-5-metil-4trifluorometilbenzoato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 4) por éster metílico del ácido 6-amino-indano-5-carboxílico (Ejemplo 49, Etapa 3) en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (EN+): 611 (M+H)
10 Ejemplo 66
Síntesis de 1-etil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]
2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del
15 Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, reemplazando (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de isopropilo por 1-etilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 61).
Ejemplo 67
Síntesis de ciclopentil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
5 El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, reemplazando (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de isopropilo por ciplopentil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza
10 ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 62).
Ejemplo 68
Síntesis de 1-etil-2-metilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]
2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
15 El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, reemplazando (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxilato de isopropilo por 1-etil-2metilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro
20 1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 63).
Los Ejemplos 69 a 70 puede prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapas 18-19, reemplazando 5[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo
25 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18 y usando el aldehído correspondiente en el Ejemplo 3, Etapa 19.
Ejemplo 69
Síntesis de ácido (S)-4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexanocarboxílico
Ejemplo 70
Síntesis de ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico
Ejemplo 71
10 Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapas 18-19, reemplazando 5[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil
15 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18. EM (EN+): 593 (M+H).
Ejemplo 72
Síntesis de éster isopropílico del ácido 9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
5 El compuesto del título pudo prepararse de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo 50, éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5- aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, reemplazando metanol por etanol.
Ejemplo 73
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza10 ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de 1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamina
A una solución de 1,3-dihidro-isobenzofurano (83,2 mmol) en ácido sulfúrico (75 ml), enfriada en un baño de hielo,
15 se le añadió gota a gota una solución de nitrato potásico (83,2 mmol) en ácido sulfúrico (25 ml). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se recogió en una frita sinterizada. El precipitado se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío. El precipitado se disolvió en etanol (250 ml) y se añadió cloruro de estaño dihidrato (273,6 mmol). Después de calentar a 70 ºC durante 2 h, se diluyó con agua (200 ml), se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se neutralizó con NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con
20 acetato de etilo (3 x 200 ml) y la porción orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,50 (s a, 2H), 5,02 (s, 4H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparación de 6-Yodo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamina.
25 Una solución 1,0 M de monocloruro de yodo (64 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 1,3-dihidro
isobenzofuran-5-ilamina (64 mmol) en diclorometano (200 ml), metanol (50 ml) y bicarbonato sódico (96 mmol). Después de agitar durante 1 h, la reacción se interrumpió con metabisulfito sódico acuoso (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico. La reacción se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La mezcla en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-20%/hexano), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,10 (s a, 2H), 4,97 (s, 4H), 6,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 6-amino-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico.
Se añadieron acetato de paladio (II) (2,8 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,8 mmol), carbonato potásico (86,1
10 mmol) y trietilamina (28,7 mmol) a una solución de 6-yodo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamina (28,7 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y metanol (75 ml). Usando un globo de monóxido de carbono, la mezcla se reacción se purgó varias veces al vacío, después se calentó a 70 ºC. Después de calentar en un globo de monóxido de carbono durante 1,5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml), seguido de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
15 el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5 - 35%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,85 (s, 3H), 4,97 (s, 4H), 6,54 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
Etapa 4. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de 5(3,5-Bistrifluorometilbencilamino)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo Ejemplo 3, Etapas 5 a 14 y sustituyendo 2-amino-5-metil-4-trifluorometilbenzoato de metilo por éster metílico del ácido 6-amino-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (EN+): 531,2 (M+H).
25 Etapa 5. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ciano-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (1,75 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y diisopropiletilamina (5,25 mmol), se le añadió bromuro de cianógeno (5,25 mmol) y se calentó a 65 ºC. Después de agitar durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La porción orgánica se lavó con agua (10 ml), seguido de salmuera (10 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5 -35%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. EM (EN+): 554,2 (M-H).
Etapa 6. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa- 5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-ciano-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (1,61 mmol) en tolueno (10 ml), se le añadió azidotributilestaño (3,22 mmol) y se calentó a 100 ºC. Después de agitar durante 12 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con metanol (1 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con fluoruro
15 sódico acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (1- 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 597,3 (M-H).
Etapa 7, Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9
hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (1,17 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadieron
metanol (5,85 mmol) y trifenilfosfina (3,51 mmol). A esta solución, se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(3,51 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 h, el disolvente se retiró al vacío y el intermedio 25 se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (2 - 35%) para proporcionar
éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)-amino]-1,3,6,7,8,9
hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico en forma de un aceite incoloro. A este intermedio en
diclorometano (5 ml), se le añadió TFA (2 ml). Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpió con
carbonato sódico acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (10 ml). La porción orgánica se diluyó, se secó sobre 30 sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un
aceite en bruto que se usó adicionalmente sin purificación Etapa 8. Preparación de(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2
5 metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,195 mmol) en dicloroetano (5 ml), se le añadió ciclopentanocarbaldehído (0,780 mmol) junto con una cantidad catalítica de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,975 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con carbonato sódico acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml). La porción orgánica se secó, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5 - 35%) para proporcionar el
10 compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 595,2 (M+H).
Ejemplo 74
Síntesis de Ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il-3,3-dimetil-pentanoico.
15 Etapa 1: Preparación de monometil éster del ácido 3,3-dimetilpentanodioico
Se combinaron anhídrido 3,3-dimetilglutárico (1,00 g, 7,03 mmol) y metóxido sódico (2,5 ml, 14,1 mmol, 30% en peso en metanol) en metanol (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). Se añadió éter dietílico (25 ml), el pH de la mezcla se
20 ajustó a pH = 2 con HCl 2 N (10 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (25 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando monometil éster del ácido 3,3-dimetilpentanodioico en forma de un aceite incoloro (0,827 g, 68%): RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,14 (s, 6H), 2,46 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 10,9 (s a, 1H); IQPA EM (modo negativo) m/z 173 [C8H14O4 - H]-.
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 3,3-dimetil-5-oxo-pentanoico
Se usó el procedimiento que se describe en Journal of Fluorine Chemistry, (1992), 56, 373-383, para preparar el compuesto del título a partir de monometil éster del ácido 3,3-dimetilpentanodioico.
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico.
A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,195 mmol) en dicloroetano (5 ml), se le añadió éster metílico del ácido 3,3-dimetil-510 oxo-pentanoico (0,585 mmol) junto con una cantidad catalítica de ácido acético. A esta solución en agitación se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,975 mmol). Después de agitar durante 12 h, la reacción se interrumpió con carbonato sódico acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml). La porción orgánica se secó, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (2-35%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (EN+): 655,2
15 (M+H).
Etapa 4. Preparación de ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico.
A una solución de éster metílico del ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]
20 1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico (0,113 mmol) en metanol (3 ml), se le añadió NaOH 5 N (2 ml) y se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 6 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se neutralizó con HCl 5 M. Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
25 etilo/hexano (20-60%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 641,3 (M+H).
Ejemplo 75
Síntesis de ácido (S)-5-(9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol--5-il]-amino}-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il)-3,3-dimetil-pentanoico
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-terc-butoxi-etil)-2Htetrazol-5-il]-amixio}-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 73, Etapa 6) (0,167 mmol) en diclorometano (20
10 ml), se le añadió 2-terc-butoxietanol (0,835 mmol) y trifenilfosfina (0,501 mmol). A esta solución, se le añadió gota a gota azodicarboxilato de etilo (0,501 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 h, el disolvente se retiró al vacío. El intermedio se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (2 - 35%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. EM (EN+): 699 (M+H).
Etapa 2. (S)-2-(5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amino]15 tetrazol-2-il}-etanol
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-terc-butoxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]amino}-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (0,140 mmol) en ácido clorhídrico 4 M/dioxano (10 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se neutralizó la reacción con 20 carbonato sódico acuoso y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (10-40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Etapa 3. Preparación de ácido (S)-5-(9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il)-3,3-dimetil-pentanoico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito para la síntesis de ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico (Ejemplo 74, Etapas 1-4), partiendo de 2-{5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol. EM (EN+): 671,3
10 (M+H).
Ejemplo 76
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de 5[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 1), partiendo de éster metílico del ácido 6-amino-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (Ejemplo 73, Etapa 3). EM (EN+): 599 (M+H)
Ejemplo 77
Síntesis de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de 5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-ilamina.
A una solución agitada de tetralina (0,30 mol), enfriada en un baño de hielo, se le añadió gota a gota una mezcla de ácido sulfúrico (25 ml) y ácido nítrico (0,60 mol) durante 30 minutos. Después de agitar durante 30 más a 0 ºC, la mezcla se vertió sobre hielo y los extractos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x 200 ml). Las porciones 10 orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico (200 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. Se filtraron, el disolvente se retiró al vacío y el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (0-20%). Esto proporcionó el intermedio nitro en forma de un aceite. Este intermedio se disolvió en etanol (200 ml) y se añadió RaNi (catalítico). La mezcla se purgó al vacío varias veces con hidrógeno. Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de Celite®. El
15 disolvente se retiró al vacío y el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (0 - 25%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,80 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,39 (s a, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino]-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito para la síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, partiendo de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina.
Etapa 3. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-S-il)-(2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1Hnafto[2,3-b]azepin-5-il)-amina.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]
5 2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico (0,67 mmol) en diclorometano (18 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con carbonato sódico concentrado (10 ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y el extracto acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
10 acetato de etilo/hexano (5-30%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 525 (M+H).
Etapa 4. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito para la síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina en partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)(2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-amina. EM (EN+): 607,2 (M+H).
Ejemplo 78
20 Síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse usando procedimientos análogos a los que se han usado en la síntesis de 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato
de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 1), partiendo de éster metílico del ácido 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2carboxílico. Pudo prepararse éster metílico del ácido 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 73, Etapas 2 y 3, partiendo de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2ilamina.
Ejemplo 79
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]10 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 11-16, reemplazando 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3-4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de tercbutilo por éster isopropílico del ácido 9-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
15 (Ejemplo 49, Etapa 4) en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (EN-): 581 (M-H).
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol5-il]-amino}-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Se añadieron carbonato potásico (40 mg, 0,29 mmol) y bromoetanol (0,018 ml, 0,26 mmol) a una solución de éster
20 isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-azaciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (50 mg, 0,086 mmol) en dimetilformamida (0,3 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. Después, se añadió bromoetanol (0,018 ml, 0,26 mmol) y se agitó durante 2 h. Se añadió una solución 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho de gel
25 de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 49%). EM (EN+): 627 (M+H).
Ejemplo 80
Síntesis de éster isopropílico del ácido (R)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral del Ejemplo 50 en una ChiralpakAD (20 x 250 mm), caudal 10-12 ml/min (15 min). Gradiente: propan-2-ol al 10-30% en hexano, TFA al 0,05%, Fr = 5,2 min, longitud de onda: 215,16, e.e. >98%. EM (EN+): 597 (M+H).
Ejemplo 81
10 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H- 5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral del Ejemplo 50 en una ChiralpakAD (20 x 250 mm), caudal 10-12 ml/min (15 min). Gradiente: propan-2-ol al 10-30% en hexano, TFA al 0,05%, Fr = 11,2 min, longitud de onda: 15 215,16, e.e. >98%. EM (EN+): 597 (M+H).
Ejemplo 82
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
20 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 79, Etapa 2, reemplazando éster isopopílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico por éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10carboxílico (Ejemplo 55, Etapa 5) en el Ejemplo 79, Etapa 2. EM (EN+): 641 (M+H).
Ejemplo 83
Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 11-16, reemplazando 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de tercbutilo por éster isopropílico del ácido 6-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico (Ejemplo 48, Etapa 6) en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (EN+): 581 (M-H).
15 Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol5-il]-amino}-4-metil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 79, Etapa 2, reemplazando éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]
20 2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico por éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico en el Ejemplo 79, Etapa 2. EM (EN+): 627(M+H).
Ejemplo 84
Síntesis de 2-metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Etapa 1. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en Ejemplo3, Etapa 18, reemplazando 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
10 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18. EM (EN+): 511 (M+H).
Etapa 2. Preparación de 2-metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil
2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
Se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (0,43 ml, 0,78 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (0,12 ml, 0,96 mmol) y diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,96 mmol) en diclorometano (1,8 ml), a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución anterior se le añadió una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil
20 bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina (80 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (1,8 ml) seguido de piridina (0,064 ml, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con diclorometano. Se lavó con HCl 1 M y agua. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía (elusión con hexano/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (78 mg, 73%). EM (EN+): 669 (M+H).
Ejemplo 85
Síntesis de 2-carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
5 Se añadió NaOH 5 M acuoso (2,4 ml, 12 mmol) a una solución de 2-metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5carboxílico (86 mg, 0,13 mmol) en metanol (3,4 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se neutralizó con HCl 2 M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
10 cromatografía (elusión con diclorometano/metanol), proporcionando el compuesto del título (62 mg, 73%). EM (EN+): 655 (M+H).
Ejemplo 86
Síntesis de (S)-1-{5-[(3,5,bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ona.
Etapa 1. Preparación de (S)-1-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ol.
Se añadió glicidil éter del fusfurilo (0,068 ml, 0,50 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de iterbio (III) hidrato
5 (0,012 g, 0,02 mmol) a una solución de (S)- (3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,055 g, 0,10 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Después, se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y el disolvente se retiró al vacío. Se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyente de gradiente, acetato de etilo al 0-50% en hexano)
10 obteniendo el compuesto del título (0,043 g, 61%). Espectro de masas: EM (EN+): 707 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-1-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ona.
A una mezcla de clorocromato de piridinio (0,037 g, 0,17 mmol), acetato sódico (0,014 g, 0,17 mmol) y tamices
15 moleculares 4 Å (0,10 g) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, se le añadió (S)-1-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ol (0,041 g, 0,058 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 60 min y se diluyó con éter. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (eluyente de
20 gradiente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,026 g, 65%). EM (EN+): 705 (M+H).
Ejemplo 87
Síntesis de 2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-1-fenil-etanol y 2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-fenil-etanol
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 86, Etapa 1, usando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,055 g, 0,10 mmol), óxido de estireno (0,057 ml, 0,50 mmol) y trifluorometanosulfonato de iterbio (III) hidrato (0,012 g, 0,02 mmol) para dar la mezcla de dos regioisómeros
10 separables mediante columna. Se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyente de gradiente, acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporcionando el isómero-1: 2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-1-fenil-etanol (0,015 g, 22%). EM (EN+): 673 (M+H) y el isómero-2: 2-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-fenil-etanol (0,012 g, 18%). EM (EN+): 673 (M+H).
Ejemplo 88
Síntesis de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
5 Se añadió éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (133 mg, 0,815 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (150 mg, 0,272 mmol) en ácido acético (1 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (231 mg, 1,08 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con una solución acuosa
10 saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 52%): p.f. 71-74 ºC; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,61-1,65 (m, 2H), 2,02-2,22 (m,
15 2H), 2,29 (s, 3H), 2,71-2,80 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 4,22-4,40 (m, 2H), 4,89-5,10 (m, 2H), 5,55-5,60 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,97-7,81 (m, 2H); ESI EM m/z 701 [C32H29F9N6O2 + H]+; HPLC 98,3%, Tr 19,6 min.
Ejemplo 89
Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil20 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
Se añadió una solución 5 N de hidróxido sódico (0,5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-benzoico (70 mg, 0,100 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después, la reacción se
25 enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (62 mg, 90%). p.f. 95-98 ºC; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,63-1,71 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,31-4,50 (m,
30 2H), 4,82-5,12 (m, 2H), 5,51-5,60 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65 -7,70 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H); IEN EM m/z 687 [C31H27F9N6O2 + H]+; HPLC 98,1%, Tr 17,0 min.
Ejemplo 90
Síntesis de éster metílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
5 Se añadió éster metílico del ácido 3-formilbenzoico (133 mg, 0,815 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (150 mg, 0,272 mmol) en ácido acético (1 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (231 mg, 1,08 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con una solución
10 acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (101 mg, 53%): p.f. 62-65 ºC desc; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,50-1,70 (m, 2H),
15 2,07-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,81-5,02 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,31-7,42 (m,2H), 7,55-7,63 (m,4H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,10 (s, 1H); IEN EM m/z 701 [C32H29F9N6O2 + H]+; HPLC 97,6%, Tr 19,7 min.
Ejemplo 91
Síntesis de ácido (S)-3-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil20 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
Se añadió una solución 5 N de hidróxido sódico (0,5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-benzoico (70 mg, 0,100 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después, la reacción se
25 enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg, >99%): p.f. 83-86 ºC; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,51-1,71 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,31-4,43 (m,
30 2H), 4,86-5,16 (m, 2H), 5,51-5,60 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,60-7,82 (m,4H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,15 (s, 1H); IEN EM m/z 687 [C31H27F9N6O2 + H]+; HPLC 97,6%, Tr 17,0 min.
Ejemplo 92
Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico.
Se combinaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (16 mg, 0,018 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenilo (14 mg, 0,036 mmol) y t-butóxido sódico (43 mg, 0,452 mmol) en tolueno (5 ml) y esta 10 suspensión se purgó con nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (100 mg, 0,181 mmol) seguido de 4-yodobenzoato de metilo (47 mg, 0,181 mmol) y esta mezcla se calentó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
15 sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (50 mg, 40%). p.f. 101-105 ºC; Fr de TLC 0,50 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,72-1,89 (m, 1H), 2,00-2,32 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,69-5,33 (m, 3H), 6,68-6,73 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H); IEN EM m/z 687 [C31H27F9N6O2 + H]+.
20 Etapa 2. Preparación de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico.
Se añadió una solución 5 N de hidróxido sódico (0,5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis
5 trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}benzoico (40 mg, 0,058 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto
10 del título en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 51%). p.f. 101-105 ºC; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,75-1,91 (m, 1H), 2,05-2,36 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 1H) 3,99-4,09 (m, 1H),4,19 (s, 3H), 4,70-5,35 (m, 3H), 6,70-6,75 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,96-8,10 (m, 2H); IEN EM m/z 673 [C30H25F9N6O2 + H]+.
Ejemplo 93
15 Síntesis de éster metílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-oxo-butiril)-amino]-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 14) (1,0 g, 1,75 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml), a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió dicetona (0,147 ml, 1,93 mmol). Después de agitar durante 1,5 h a 0 ºC, el disolvente se retiró a presión reducida. Se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,12 g, 97%). Fr de TLC 0,40 (3:1 de hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,10-2,10 (m, 13H), 2,29 (s, 3H),2,52 (s, 3H), 3,41-3,53 (m, 1H), 4,14-4,54 (m, 4H), 4,89-5,12 (m, 1H), 5,57-5,69 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,24-7,92 (m, 4H).
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
A una solución del compuesto éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-oxo-butiril)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (600 mg, 0,916 mmol) en metanol (5 ml) a 0 ºC, se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (96 mg, 1,37 mmol) y acetato sódico (3 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se enfrió y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se
15 diluyó con acetato de etilo y salmuera. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (100 mg, 17%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,10-2,10 (m, 16H), 2,21 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,22-4,83 (m, 3H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,36-7,89 (m, 4H); IEN EM m/z 652 [C30H30F9N3O3 + H]+.
20 Etapa 3. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahdro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina.
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (140 mg, 25 0,458 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h y la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90 mg, 76%), que se usó en la siguiente
30 etapa sin purificación: IEN EM m/z 552 [C25H22F9N3O + H]+.
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
Se añadió éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético (68 mg, 0,368 mmol) una solución de (S)-(3,5-bis
5 trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (80 mg, 0,122 mmol) en ácido acético (0,5 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (103 mg, 0,488 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos
10 orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido incoloro (73 mg, 85%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,72-2,34 (m, 21H), 2,60-2,65 (m,1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,60-4,89 (m, 3H), 5,12-5,18 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,68-7,71 (m, 3H), 7,82 (s, 1H); IEN EM
15 m/z 720 [C35H38F9N3O3 + H]+; HPLC 96,1%, Tr 22,1 min.
Ejemplo 94
Síntesis de ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
20 Se añadió una solución 5 N de hidróxido sódico (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (4-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}ciclohexil)-acético (63 mg, 0,088 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase
25 orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (58 mg, 95%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,782,45 (m, 22H), 2,63-3,10 (m, 4H), 4,61-4,82 (m, 3H), 5,12-5,19 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,12-7,33 (m, 2H), 7,62-7,81 (m, 3H); IEN EM m/z 706 [C34H36F9N3O3 + H]+; HPLC 96:3%, Tr 18,9 min.
Ejemplo 95
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 4-piridincarboxaldehído. EM (EN+): 644 (M+H).
Ejemplo 96
10 Síntesis de clorhidrato de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Se añadió HCl 1,0 N en éter etílico (0,0500 ml) a una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-l-piridin-4ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,0230 mg, 0,0357
15 mmol) en éter etílico (0,500 ml) y se agitó durante 10 minutos. El disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del título. EM (EN+): 644 (M+H).
Ejemplo 97
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazo1-5-il)-amina El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 3-piridincarboxaldehído. EM (EN+): 644 (M+H).
Ejemplo 98
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3,
10 Etapa 19, usando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por ciclopropanocarboxaldehído. EM (EN+): 607 (M+H).
Ejemplo 99
Síntesis de (S)-2-(5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,515 tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 33, reemplazando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) por (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-etil
20 8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 35, Etapa 1). EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo 100
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-(2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etil)-carbámico
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) por (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 35, Etapa 1) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por éster terc-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico. EM (EN+): 710 (M+H).
10 Ejemplo 101
Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil- 2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19,
15 reemplazando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) por (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 35, Etapa 1), y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 4-carboxibenzaldehído. EM (EN+): 701 (M+H).
Ejemplo 102
Síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico.
5 A una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (0,16 mmol) en dicloroetano (5 ml), se le añadió ácido 5-formiltiofeno-2-carboxílico (0,63 mmol) seguido de ácido acético (cat.). Se añadió NaB(OAc)3H (0,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se detuvo con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con diclorometano (2 x 10 ml). Los
10 extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM. (EN+): 651 (M-H).
Ejemplo 103
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-215 oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)
20 (3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y 4-piridin carboxaldehído. EM (ES +): 604 (M+H).
Ejemplo 104
Síntesis de ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
Etapa 1. Preparación de éster bencílico del ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza
10 ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)(3,5,6,7,8,9- hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y éster bencílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético. EM: 757 (M+H).
Etapa 2 Preparación de ácido (S)-(4-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
A una solución de éster bencílico del ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]
5 1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,07 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió NaOH (3 ml de 5 N) y se calentó 60 ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se neutralizó usando HCl 5 M. La fase orgánica se extrajo usando acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 667 (M+H).
10 Ejemplo 105
Síntesis de (S)-2-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-etanol.
Etapa 1. Preparación de (S)-[5-(2-benciloxi-etil)-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-(3,515 bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y benciloxi-acetaldehído.
Etapa 2. Preparación de (S)-2-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-etanol.
Una solución de (S)-[5-(2-benciloxi-etil)-3,5,6,7,8,9-hexallydro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,14 mmol) en metanol (20 ml) se purgó con nitrógeno y se añadió una cantidad catalítica de Pd/C. La mezcla resultante se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol (50 ml).
10 El disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 557 (M+H).
Ejemplo 106
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]15 1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-((3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5-il-amino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9
5 hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 72, Etapa 6) (0,84 mmol) y N-(2hidroxietil)ftalimida (2,51 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió trifenilfosfina (2,51 mmol) seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (2,51 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, el disolvente se retiró al vacío. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-50%), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 772
10 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico.
Se añadió hidrazina monohidrato (1,94 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-((3,5-bis
15 trifluorometil-bencil)-{2-[2-(,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (0,13 mmol) en metanol (5 ml). Después de calentar la mezcla a 60 ºC durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. El disolvente se retiró al vacío. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol-diclorometano (0-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 642 (M+H).
Ejemplo 107
Síntesis de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina.
Etapa 1. Preparación de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-((3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
10 (Ejemplo 106, Etapa 1) (0,39 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se interrumpió con carbonato sódico concentrado, se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (10-50%),
15 proporcionó el intermedio del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 730 (M+59).
Etapa 2. Preparación de (S)-2-(2-{5-[(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)
5 5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona y benzaldehído. EM (EN+): 762 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza10 ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de éster tercbutílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo de (S)-2-(2-{5-[(5-bencil-3,5,6,7,8,9
15 hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3diona. EM (EN+): 632 (M+H).
Ejemplo 108
Síntesis de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[5-(3,3,3-trifluoro-propil)-3,5,6,7,8,9hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-amina.
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-[2-(2amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amina (Ejemplo 107) partiendo de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona y 3,3,3-trifluoropropionaldehído en el Ejemplo 107, Etapa 2. EM (EN+): 638 (M+H).
10 Ejemplo 109
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro
nafto[2,3-b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)
15 5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico (Ejemplo 74), reemplazando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina por (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 77, Etapa 3) en el Ejemplo 74, Etapa 3. EM (EN+): 653 (M+H).
Ejemplo 110
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 77, Etapa 3) (0,19 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió bicarbonato sódico 10 (0,28 mmol) y metanol (2 ml). Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de moclorhidrato de yodo (0,28 mmol) en diclorometano. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con metabisulfito sódico acuoso concentrado. Se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se retiraron al vacío. El intermedio en bruto se disolvió en dioxano (5 ml) y se purgó con nitrógeno. A
15 esta solución se le añadió acetato de paladio (0,04 mmol), difenilfosfinoferroceno (0,04 mmol), fluoruro de cesio (0,76 mmol) y ácido metilborónico (0,76 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiro al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-25%) para proporcionar el compuesto del título. EM (EN+): 539 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H20 nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(11
25 metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y ciclopentanocarboxaldehído. EM (EN+): 621 (M+H).
Ejemplo 111
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico.
5 A una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trlfluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,10 mmol) en dicloroetano (5 ml), se le añadió ácido 5-formiltiofeno-2-carboxílico (0,4 mmol) seguido de ácido acético (cat.). Se añadió NaB(OAc)3H (0,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se interrumpió con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con diclorometano (2 x 10 ml).
10 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiro al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM (1- 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 693 (M+H).
Los Ejemplos 112-119 se prepararon siguiendo esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis
15 de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 111), reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2carboxílico con el aldehído adecuado.
Nº Ejemplo
Reactivo R
112
éster etílico del ácido 2-metil-3-oxo-propiónico éster etílico del ácido 2-metil-propiónico;
113
formaldehído metilo
114
2-tiazolcarboxaldehído tiazol-2-ilmetilo
115
1-Metil-1H-imidazol-2-carbaldehído 1-metil-1H-imidazol-2-ilmetilo
116
Benzaldehído bencilo
117
Ácido (4-Formil-fenil)-acético Ácido 4-fenilacético
118
Ácido 4-oxo-butírico Ácido butírico
119
éster etílico del ácido oxo-acético éster etílico del ácido acético
Ejemplo 120
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
10 benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico. (Ejemplo 111) partiendo de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y éster terc-butílico del ácido 4-formil-piperidin-1-carboxílico. EM (EN+): 750 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-carboxílico (0,09) en diclorometano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con carbonato sódico concentrado (10 ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Los 20 extractos orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (0- 5%) para proporcionar el
compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 650 (M+H).
Ejemplo 121
Síntesis de éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético.
A una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 120) (0,18 mmol) en DMF (3 ml), se añadió éster etílico del ácido bromo-acético (0,54 mmol) y carbonato de cesio (0,90 mmol). Después de calentar la mezcla a 50 ºC durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con
10 acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-50%) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 736 (M+H).
Ejemplo 122
Síntesis de ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil15 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético.
A una solución de éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético (0,11 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió hidróxido sódico 5,0 N (2 ml). Después de calentar a 60 ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura
20 ambiente y se diluyó con agua (20 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 708 (M+H).
Ejemplo 123
Síntesis de ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico.
5 A una solución de éster etílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 112) (0,04 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió hidróxido sódico 5,0 N (2 ml). Después de calentar a 60 ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío,
10 proporcionando el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. EM (EN+): 639 (M+H).
Ejemplo 124
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
15 Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
20 benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 111) partiendo de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y éster terc-butílico del ácido (R)-(-)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico. EM (EN+): 736 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3,5
5 bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazo1-5-il)-amina (Ejemplo 120, Etapa 2) partiendo de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-pirrolidin-1-carboxílico. EM (EN+): 636 (M+H).
Ejemplo 125
10 Síntesis de ácido (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acético.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
15 benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 123) partiendo de éster etílico del ácido (S)-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}acético (Ejemplo 119). EM (EN+): 611 (M+H)
Ejemplo 126
Síntesis de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina.
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-((3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5-il-amino}-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para la síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-9-((3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5
10 il}-amino)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 1), partiendo de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16). EM (EN+): 812 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-2-(2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona.
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-((3,5-bis-trifluorometil-bencil)-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro
5 isoindol-2-il)-etil]-2H-tetrazol-5-il}-amino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,12 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se interrumpió con carbonato sódico concentrado (10 ml) y se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío,
10 proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 712 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S)-2-(2-{5-[[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)
15 5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 111), partiendo de (S)-2-(2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona y benciloxi-acetaldehído. EM (EN+): 846 (M+H).
Etapa 4. Preparación de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-uifluorometil-2,3,4,520 tetrahdro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de éster tercbutílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo de (S)-2-(2-{5-[[1-(2-benciloxi-etil)-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)isoindolo-1,3-diona. EM (EN+): 716 (M+H).
Síntesis de (S)-2-{5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol.
10 Etapa 1. Preparación de (S)-2-[2-(5-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[1-(2-hidroxietil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amino}-tetrazol-2-il)-etil]-isoindolo-1,3-diona.
A una solución de (S)-2-(2-{5-[[1-(2-Benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (Ejemplo 126, Etapa 3) (0,09 mmol) en metanol (20 ml), se le añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/C después de purgar con nitrógeno. La reacción se purgó con un globo de hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 14 h. La reacción se purgó con nitrógeno se filtró a través de Celite®. El filtrado se recogió y el disolvente se retiró al vacío. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (15-45%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2. Preparación de (S)-2-{5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol.
10 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de éster tercbutílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo de (S)-2-[2-(5-{(3,5-bis-trifluorometilbencil)-[1-(2-hidroxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amino}-tetrazol-2-il)-etil]isoindolo-1,3-diona. EM (EN+): 626 (M+H).
15 Ejemplo 128
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de éster terc
20 butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 106), partiendo de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16). EM (EN+): 682 (M+H).
Ejemplo 129
25 Síntesis de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-[2-(2amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-amina (Ejemplo 107) partiendo de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil
5 bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16) y usando tiazol-2-carboxaldehído en lugar de benzaldehído. EM (EN+): 679 (M+H).
Ejemplo 130
Síntesis de ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etoxi)-acético.
Etapa 1. Preparación de (S)-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)
15 5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxilico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y benciloxi-acetaldehído. EM (EN+): 687 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-2-{9[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5il}-etanol. (Ejemplo105, Etapa 2) partiendo de (S)-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina. EM (EN+): 597 (M+H).
Etapa 3. Preparación de ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etoxi)-acético.
A una solución de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol (0,17 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió hidruro potásico (0,67 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió ácido bromoacético (0,25 mmol) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 ml). Después de agitar durante 0,5 h más, la reacción se
15 interrumpió con tetrahidrofurano húmedo (2 ml), se diluyó con agua (1 ml) y se añadió acetato de etilo (5 ml). La reacción se neutralizó con HCl 5 M, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0,5-4%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 655 (M+H).
20 Ejemplo 131
Síntesis de 2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etil éster del ácido (S)-acético.
A una solución de (S)-2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol (Ejemplo 130, Etapa 2) (0,12 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió piridina (0,47 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,47 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
5 durante 14 h, la reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5 - 40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 639 (M+H).
10 Ejemplo 132
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[7-metil-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina.
Etapa 1. Preparación de (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil15 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acetonitrilo
A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,09 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se le añadieron bromoacetonitrilo (0,36 mmol) y carbonato de cesio (0,36 mmol). Después de agitar la reacción a 60 ºC durante 6 h,
20 se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-40%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 592 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[7-metil-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina.
A una solución de (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
5 tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acetonitrilo (0,1 mmol) en tolueno (6 ml), se le añadió azidotributilestaño (0,1 mmol) y se calentó a 100 ºC. Después de calentar durante 14 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La reacción se lavó con fluoruro sódico concentrado (2 x 20 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0,5-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM
10 (EN+): 633 (M+H).
Ejemplo 133
Síntesis de 2-amino-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
15 Etapa 1. Preparación de cloruro de (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carbonilo.
A una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,91 mmol) en tolueno (5 ml), se le añadió fosgeno (0,91 20 mmol) en forma de una solución 1,93 M en tolueno. Después, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (0,96 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (5-25%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 615
(M+H).
Etapa 2. Preparación de 2-amino-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
5 A una solución de cloruro de (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carbonilo (0,08 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se le añadió éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (0,24 mmol) y dimetilaminopiridina (0,08 mmol). Después, se añadió hidruro sódico (0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con agua (15 ml) y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo
10 (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El intermedio de 2-terc-butoxicarbonilamino-etil éster del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2- metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se interrumpió con carbonato sódico concentrado (5 ml). La reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y agua (10
15 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 640 (M+H).
Ejemplo 134
20 Síntesis de 2-carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Etapa 1. Preparación de 2-metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de 2-aminoetil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 133), reemplazando éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)carbámico con éster metílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico en el Ejemplo 133, Etapa 2. EM (EN+): 711 (M+H).
Etapa 2. Preparación de 2-carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
10 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 123) partiendo de 2-metoxicarbonil-2-metil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico. EM (EN+): 697 (M+H).
15 Ejemplo 135
Síntesis de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
Etapa 1. Preparación de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,520 tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo [b]azepin-5-il)amina con (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
5 benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (Ejemplo 126, Etapa 2) y reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por ciclopropanocarboxaldehído. EM (EN+): 766 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil
8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
10 La mezcla de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (0,140 g, 0,183 mmol) e hidrato de hidrazina (0,114 ml, 3,66 mmol) en metanol (2 ml) se calentó a 60 ºC durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0700 g, 60%). EM (EN+): 636 (M+H).
15 Ejemplo 136
Síntesis de clorhidrato de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
Se añadió HCl 1,0 N en éter etílico (0,0500 ml) a una solución de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis
20 trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (0,0300 mg, 0,0472 mmol) en éter etílico (0,500 ml) y se agitó durante 10 minutos. El disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. EM (EN+): 636 (M+H).
Ejemplo 137
Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piridin-3-il-amino]-7-metil-8-trifluorometil25 2,3,4,5-tetrahidro-benzazepin-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-7-metil-5-(piridin-3-ilamino)-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico
5 Se añadió 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 3, Etapa 8) (1,16 g, 3,52 mmol), 3-aminopiridina (465 mg, 5,10 mmol), ácido p-toluenosulfónico (210 mg, 1,10 mmol) y tolueno (8,0 ml) en un tubo cerrado herméticamente y se agitó vigorosamente durante 4 días a 130 ºC. El tolueno se evaporó, el residuo se disolvió con MeOH (10,0 ml) y se añadió en porciones borohidruro sódico (146 mg, 3,86 mmol). Se sometió a reflujo durante una noche y se evaporó el MeOH. El residuo resultante se repartió entre agua
10 (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con porciones de 2 ml de agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de EtOAc del 30% al 70%:hexanos a EtOAc al 100%) proporcionó 189 mg (13%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. IQPA EM m/z 408 [M + H]+.
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piridin-3-il-amino]-7-metil-815 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
Se añadieron cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)-benzoílo (0,220 ml, 1,22 mmol) y trietilamina (0,180 ml, 1,29 mmol) durante un periodo de 24 h a una solución de éster isopropílico del ácido 7-metil-5-(piridin-3-ilamino)-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (114 mg, 0,280 mmol) en cloroformo (1,9 ml) a 70 ºC. La reacción se
20 dejó enfriar, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó secuencialmente con HCl 10%, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y después salmuera. Se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc del 20% al 40%:hexanos), dando 92 mg (51%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco IQPA EM m/z 648 [M+H]+.
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piridin-3-il-amino]-7-metil-825 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico.
Una solución de complejo borano-THF en THF (1,0 M, 0,2 ml, 0,2 mmol) se añadió a éster isopropílico del ácido 5[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piridin-3-il-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico (90,1 mg, 0,139 mmol) en THF (1,6 ml). Se calentó en un tubo cerrado herméticamente (70 ºC) durante 14 h. Se
5 añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc del 10% al 20% al 25%:hexanos) dando 19 mg (22%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. IQPA EM m/z 634 [M + H]+.
Ejemplo 138
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-fenil-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,510 tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxílico
Se añadió 5-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 3, Etapa 14) (307 mg, 0,538 mmol), t-butóxido sódico (103 mg, 1,07 mmol), bromobenceno (65,0 μl, 0,617 mmol), acetato de paladio (2,4 mg, 0,011 mmol), Q-Phos (15,3 mg, 0,022 mmol) y
15 tolueno (5,4 ml) en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 130 ºC durante 24 h. Se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc del 5% al 10% al 20%:hexanos) para dar 180 mg (52%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. IQPA EM m/z 648 [M+H]+.
Ejemplo 139
20 Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[7-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,153 g, 0,724 mmol) a una solución de (S)-(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina 25 (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,100 g, 0,181 mmol), tetrahidro-4-piranona (0,054 g, 0,543 mmol) y ácido acético glacial (1
ml) en acetonitrilo (10 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando
5 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,070 g, 61%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,87-0,95 (m, 1H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,61-2,10 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,41-3,62 (m, 3H), 3,96-4,10 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H), 5,37-5,50 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H); IEN EM m/z 637 [C28H29F9N6O + H]+.
10 Ejemplo 140
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-isopropil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin
5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito para la preparación de (S)
15 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[7-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il](2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 139), sustituyendo tetrahidro-4-piranona por acetona. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,10-1,31 (m, 6H), 1,55-1,87 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 4H), 2,78-2,90 (m, 1H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,64-3,80 (m, 1H), 4,14, (s, 3H), 4,72-4,93 (m, 2H), 5,32-5,43 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,71 (s, 1H); IEN EM m/z 595 [C26H27F9N6+H]+
20 Ejemplo 141
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-hidroxibenzoico.
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico.
Una mezcla de ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (5,0 g, 30,09 mmol), ácido sulfúrico concentrado (5 ml) en metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,28 g, 79%). RMN 1H (CDCl3, 30 300 MHz) δ 3,88 (s, 3H), 4,52 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,85 (s,
1H); Fr de TLC = 0,34 (Hexanos/Acetato de etilo 3:1).
Etapa 2. Éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-hidroxi-benzoico.
5 Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,115 g, 0,543 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,200 g, 0,362 mmol), éster metílico del ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (0,195 g, 1,08 mmol) y ácido acético glacial (1 ml) en acetonitrilo (10 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con
10 diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino (0,155 g, 60%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,63 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,28
15 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), 4,85-4,98 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,95-3,00 (m, 1H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,43-1,72 (m, 2H), 1,21-1,34 (m, 3H); IEN EM m/z 717 [C32H29F9N6O3 + H]+.
Etapa 3. Preparación de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-hidroxi-benzoico.
20 Se añadió una solución 2 N de hidróxido sódico (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-2-hidroxi-benzoico (0,100 g, 0,139 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml).
25 La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,076 g, 78%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23-1,32 (m, 2H), 1,51-1,52 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 4,10-4,21 (m, 5H), 4,76-5,03 (m, 2H), 5,50-5,61 (m, 1H), 6,68-6,89 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); IEN EM m/z 703 [C31H27F9N6O3 + H]+.
Ejemplo 142
Síntesis de clorhidrato del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trfluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-nicotínico.
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 5-formil-nicotínico.
Una mezcla de 5-bromonicotinato de metilo (1,0 g, 4,63 mmol), trietilsilano (0,807 g, 6,94 mmol), tetraquis (trifenilfosfino)paladio (0) (0,531 g, 0,460 mmol) y trietilamina (1,03 g, 10,18 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se sometió a una atmósfera de gas monóxido de carbono (0,14 MPa (20 psi)) calentado a 60 ºC durante 5 h. La reacción se
10 enfrió a temperatura ambiente y después se absorbió directamente sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,114 g, 15%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 3,90 (s, 3H), 7, 35-7,50 (m, 1H), 8,32-8,42 (m, 1H), 8,77-8,90 (m, 1H), 9,23 (s, 1H); Fr de TLC = 0,37 (4:1 Hexanos/Acetato de etilo).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)15 amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-nicotínico.
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,153 g, 0,724 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,100 g, 0,181 mmol), éster metílico del ácido 5-formil-nicotínico (0,089 g, 0,543 mmol) y
20 ácido acético glacial (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo
25 (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino (0,113 g, 90%). RMN 1H (CDCl3, 30 MHz) 8 1,21-1,43 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,71-2,83 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,32-4,50 (m, 2H), 4,83-5,10 (m, 2H), 5,64-5,0 (m,1H), 6,89 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); IEN EM m/z 702 [C31H28F9N7O2 + H]+
Etapa 3. Preparación de clorhidrato del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-nicotínico.
5 Se añadió una solución 2 N de hidróxido sódico (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-nicotínico (0,090 g, 0,128 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase
10 orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,076 g, 78%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23-2,34 (m, 1H), 1,57-1,64 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67-2,73 (m, 1H), 3,04-3,14 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,324,56 (m, 2H), 4,89-5,10 (m, 2H), 5,67-5,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,22 (s, 1H); IEN EM m/z 688 [C30H26F9N7O2 + H]+.
15 Ejemplo 143
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico.
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico.
Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (1,0 g, 6,48 mmol), yodometano (1,38 g, 9,73 mmol) y carbonato potásico (2,68 g, 19,44 mmol) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (0,895 g, 82%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,95-7,10 (m, 1H),
25 7,20-7,30 (m 1H), 7,75-7,80 (m, 1H); Fr de TLC = 0,45 (2:1 Hexanos/Acetato de Etilo).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-formil-benzoico.
Se añadieron N-bromosuccinimida (2,46 g, 13,86 mmol) y peróxido de benzoico (0,152 g, 0,630 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (1,06 g, 6,30 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml). 5 La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en dimetilsulfóxido (30 ml) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
10 lavaron con agua (3 x 100 ml), seguido de salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (0,228 g, 20%). RMN1H (CDCl3, 300 MHz) δ 3,89 (s, 3H), 7,31-7,44 (m, 1H), 8,05-8,12 (m,1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 10,00 (s, 1H); Fr de TLC = 0,65 (3:1 Hexanos/Acetato de Etilo).
15 Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico.
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,153 g, 0,724 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina 20 (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,100 g, 0,181 mmol), éster metílico del ácido 2-fluoro-5-formil-benzoico (0,100 g, 0,543 mmol) y ácido acético glacial (1 ml) en acetonitrilo (10 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión 25 reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,120 g, 92%), RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,23-1,34 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 1H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),4,14(s, 3H), 4,23-4,54 (m, 2H), 4,76-5,02 (m, 2H), 5,62-5,70 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,56-7,80 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 1H); IEN EM m/z 719
30 [C32H28F10N6O2 + H]+.
Etapa 4. Preparación de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico.
Se añadió una solución 2 N de hidróxido sódico (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis
5 trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1ilmetil}-2-fluoro-benzoico (0,120 g, 0,167 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 ºC durante 4 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con una solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida,
10 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,116 g, 98%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,60-1,85 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,97-3,01 (m, 1H), 4,10-4,11 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,76-5,10 (m, 2H), 5,65-5,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,10(s, 1H); IEN EM m/z 705 [C31H26F10N6O2 + H]+.
Ejemplo 144
15 Síntesis de (S)-1-(5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-2-etil-butan-1-ona.
Se añadió gota a gota cloruro de 2-etil-butirilo (0,014 g, 0,108 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a una solución
enfriada a 0 ºC de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro20 1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,060 g, 0,108 mmol) y piridina (0,010 g, 0,108 mmol) en
cloruro de metileno (5 ml). Después de agitar durante 1 h, la reacción se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (10 ml), solución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el
compuesto del título en forma de una goma incolora (0,075 g, 98%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,71-2,16 (m, 25 16H), 2,34-2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,25-4,67 (m, 2H), 6,89 (s a, 1H), 7,43 (s, 1H),
7,75 (s, 2H), 7,85 (s, 1H); IEN EM m/z 651 [C29H31F9N6O + H]+.
Ejemplo 145
Síntesis de (S)-1-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanona.
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para la preparación de (S)1-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-etil-butan-1-ona (Ejemplo 144), sustituyendo cloruro de 2-etil-butirilo por cloruro de acetilo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,75-2,123 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,25-4,67 (m, 2H), 5,21-5,50 (m, 1H), 6,89 (s a, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,85 (s, 1H); IEN EM m/z 595 [C25H23F9N6O + H]+.
10 Ejemplo 146
Síntesis de (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexil-metanona.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para la preparación de (S)
15 1-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-etil-butan-1-ona (Ejemplo 144), sustituyendo cloruro de 2-etil-butirilo por cloruro de ciclohexanocarbonilo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 0,75-2,123 (m, 16H), 2,43 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,25-4,67 (m, 2H), 5,21-5,50 (m, 1H), 6,89 (s a, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,75 (s,2H),7,85 (s, 1H); IEN EM m/z 663 [C30H31F9N6O + H]+.
Ejemplo 147
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-il-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de (S)-[1-(1-bencil-piperidin-4-il)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0,153 g, 0,724 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina 10 (Ejemplo 3, Etapa 18) (0,200 g, 0,362 mmol), 1-bencil-piperidin-4-ona (0,206 g, 1,09 mmol) y ácido acético glacial (1 ml) en acetonitrilo (10 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando
15 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,070 g, 61%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,63-2,13 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), 2,82-3,0 (m, 3H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,33-3,41 (m,1H), 3,50(s,2H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,74-4,97 (m, 2H), 5,34-5,49 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (s, 5H), 7,60 (s, 2H), 7,71 (s, 1H); IEN EM m/z 726 [C35H36F9N7 + H]+.
20 Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-il-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Una mezcla de (S)-[1-(1-bencil-piperidin-4-il)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-(3,5
5 bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,130 g, 0,179 mmol) y paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo, 0,050 g) en metanol (10 ml) se sometió a unan atmósfera de gas hidrógeno (0,24 MPa (35 psi)) a temperatura ambiente aparto de agitación Parr. Después de 5 h, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20), para proporcionar el compuesto del título en forma de
10 un sólido de color blanco (0,055 g, 48%): RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,63-2,13 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 2,82-3,0 (m, 3H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H),4,14(s, 3H), 4,74-4,97 (m, 2H), 5,12 (s a, 1H), 5,34-5,49 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60,(s, 1H), 7,71 (s, 1H); IEN EM m/z 726 [C28H30F9N7 + H]+.
Ejemplo 148
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H15 benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Etapa 1. Preparación de (S)- (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
20 Se añadió en una porción N-bromosuccinimida (1,10 g, 6,19 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina (2,85 g, 5,16 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. Se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y Na2CO3 acuoso (250 ml). Las fases se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía
25 en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,99 g, 92%). EM (EN+): 631, 633 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
5 Se añadió fluoruro de cesio (2,44 g, 16,1 mmol) a una mezcla de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(9-bromo-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y ácido metilborónico (0,820 g, 13,8 mmol) en dioxano (50,0 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 min. Se añadió cloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), complejo con diclorometano (0,290 g, 0,355 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó durante 3 h. Se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente
10 se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-35%), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,16 g, 83%). EM (EN+): 567 (M+H).
15 Etapa 3. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por ciclopropanocarboxaldehído y (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2
20 metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina por (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina. EM (EN+): 621 (M+H).
Ejemplo 149
Síntesis de clorhidrato de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,525 tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Se disolvió (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 148) (0,0210 g, 0,0338 mmol) en éter etílico (0,5 ml). Se añadió HCl en éter (1,0 N, 0,0338 ml). El disolvente se evaporó y después el residuo se trituró con hexano, proporcionando un polvo de color blanquecino. EM (EN+): 621 (M+H).
Ejemplo 150
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, 10 Etapa 3, reemplazando ciclopropanocarboxaldehído por ciclopentanocarboxaldehído. EM (EN+): 649 (M+H).
Ejemplo 151
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3, reemplazando ciclopropanocarboxaldehído por piridin-4-carbaldehído y 1,2-dicloroetano por acetonitrilo. EM (EN+): 658 (M+H).
Ejemplo 152
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-520 il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148,
Etapa 3, reemplazando ciclopropanocarboxaldehído por acetaldehído. EM (EN+): 595 (M+H). Ejemplo 153
Síntesis de ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, 10 Etapa 3, reemplazando ciclopropanocarboxaldehído por éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético. EM (EN+): 735 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
15 La mezcla de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9
dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,0950 g, 0,129 mmol) en NaOH 5,0 N (1 ml) y metanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y se redisolvió en agua (10 ml). Se ajustó el pH = 7 añadiendo HCl 2,0 N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión
5 reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,0620 g, 67%). EM (EN+): 721 (M+H); 719 (M-H).
Ejemplo 154
Síntesis de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil10 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)- 5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3, reemplazando ciclopropanocarboxaldehído por éster metílico del ácido 3,3-dimetil-5-oxo-pentanoico. EM (EN+): 709 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico
La mezcla de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-7,9
5 dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico (0,120 g, 0,169 mmol) en NaOH 5,0 N (1 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y se redisolvió en agua (10 ml). Se justó a pH = 4 añadiendo HCl 4,0 N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-100%) para
10 proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,104 g, 88%). EM (EN+): 695 (M+H); 693 (M-H).
Ejemplo 155
Síntesis de éster metílico del ácido (S)-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-oxo-acético
Se disolvió (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-tritluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0,200 g, 0,353 mmol) en diclorometano (4 ml) y la solución se enfrió con un baño de hielo-agua. Se añadió gota a gota piridina (0,143 ml, 1,77 mmol) seguido de éster metílico del ácido cloro-oxo-acético (0,162 ml, 1,77 mmol). La reacción se calentó durante una noche y se agitó a temperatura
20 ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso (10 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-30%) para proporcionar el compuesto del título (0,187 g, 81%). EM (EN+): 653 (M+H).
Ejemplo 156
Síntesis de éster metílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-5-oxo-pentanoico
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 155, reemplazando éster metílico del ácido cloro-oxo-acético por éster metílico del ácido 4-clorocarbonil-butírico. EM (EN+): 695 (M+H).
Ejemplo 157
Síntesis de (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,510 tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanol
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 33, reemplazando (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina por (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
15 benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina. EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo 158
Síntesis de (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
Etapa 1. Preparación de (S)- 2-(2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, Etapas 1 y 2, reemplazando (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
10 tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina por 2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (Ejemplo 126, Etapa 2). EM (EN+): 726 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3, reemplazando (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina por (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona. EM (EN+): 780
20 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
La mezcla de (S)-2-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
5 1H-benzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (0,175 g, 0,224 mmol) e hidrato de hidrazina (0,1 ml) en metanol (2,0 ml) se calentó a 60 ºC durante una noche. Se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del título (0,143 g, 98%). EM (EN+): 650 (M+H).
Ejemplo 159
10 Síntesis de 4-{5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Se añadió en pociones triacetoxiborohidruro sódico (0,374 g, 1,76 mmol) a una solución de (S)-(3,5bistrifluorometilbencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
15 amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0,250 g, 0,441 mmol), 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,282 g, 1,32 mmol) y ácido acético glacial (0,2 ml) en 1,2-dicloroetano (3 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera (cada uno 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión
20 reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (80:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma deformable de color blanco (0,272 g, 81%). RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 0,87-1,14 (m, 3H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,611,97 (m, 7H), 2,30-2,33 (m, 6H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,95-3,11 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 1H),4,13 (s, 3H), 4,81-4,88 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H), 5,60 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,77 (s, 3H); IEN EM m/z 764 [C35H42F9N7O2 +
25 H]+.
Ejemplo 160
Síntesis de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(7,9-dimetil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
5 Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (1,7 ml) a una solución de 4-{5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 159) (0,251 g, 0,329 mmol) en diclorometano (4 ml), a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 4,5 h. La reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado (25 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas se
10 combinaron, se lavaron con bicarbonato sódico saturado (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,101 g, 46%): RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 1,01-1,11 (m, 2H), 1,47-1,66 (m, 3H), 1,73-1,95 (m, 5H), 2,34 (s, 6H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 3H),
15 3,25 (s a, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,73-4,96 (m, 1H), 5,12 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,77 (s, 3H); IEN EM m/z 664 [C30H34F9N7 + H]+.
Ejemplo 161
Síntesis de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-[7,9-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro
1H-benzo[b]azepin-5-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Se añadió ácido acético glacial (0,25 ml) durante 25 minutos a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(7,9dimetil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 160) (0,038 g, 0,057 mmol), formaldehído acuoso al 37% (0,014 ml, 0,189 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,011 g, 0,172 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó
25 durante 18 h. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido sódico 2 N y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1), para proporcionar el compuesto del título es forma de una espuma deformable de color blanco (0,028 g, 72%). RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 1,15-1,70 (m, 4H),
30 1,83-2,06 (m, 7H), 2,33-2,35 (m, 9H), 2,76-3,03 (m, 5H), 3,24 (s a, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,80-4,87 (m, 1H), 5,14 (s a, 1H), 5,58 (s a, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,77-7,78 (m, 3H); IEN EM m/z 678 [C31H36F9N7+H]+.
Ejemplo 162
Síntesis de clorhidrato de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina.
5 A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina (Ejemplo 103) en dietil etil éter, se le añadió HCl en forma de una solución 1,0 M en éter dietílico. El disolvente se retiró en una corriente suave de nitrógeno seguido de vacío, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN+): 580 (M+H).
Ejemplo 163
10 Síntesis de (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-tiazol-2-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-[2-(2amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5-bis
15 trifluorometil-bencil)-amina (Ejemplo 107) partiendo de (S)-2-(2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindolo-1,3-diona (Ejemplo 107, Etapa 1) y reemplazando benzaldehído por tiazol-2-carbaldehído en el Ejemplo 107, Etapa 2. EM (IEN+): 637 (M-H).
Ejemplo 164
Síntesis de (S)-1-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-2-etil-butan-1-ona.
5 Se añadió piridina (0,35 mmol) seguido de cloruro de 2-etil-butirilo (0,35 mmol) a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (0,17 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, la reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), seguido de agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico,
10 se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (10-50%) para eluir, obteniendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo 165
Síntesis de ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,915 hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
Etapa 1. Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-bromo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (2,64 mmol) en cloroformo (20 ml), se le añadió N-bromosuccinamida (2,9 mmol) junto con bicarbonato sódico (5,28 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml). Los extractos
5 orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El intermedio en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN+): 593 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza10 ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
A una solución de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4-bromo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (2,16 mmol) en dioxano (150 ml), se le añadió cloruro de bis(difenilfosfino-ferroceno)paladio (II) (0,22 mmol) seguido de fluoruro de cesio (9,32 mmol) y ácido metilborónico 15 (6,48 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 95 ºC. Después de calentar durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron y los extractos acuosos se lavaron con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiro al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (10-45%) para obtener el
20 compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN+): 527 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido
25 (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético.
Etapa 4. Síntesis del ácido (4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4
5 metil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,15 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió hidróxido sódico 5 N (3 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La reacción se neutralizó con HCl 5 M y lo extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de
10 etilo/hexano (10-70%) para obtener el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (EN+): 681 (M+H).
Ejemplo 166
Síntesis de ácido (S)-4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9
hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-benzoico.
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético (Ejemplo 165), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y reemplazando éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético por éster metílico del ácido 4-formil-benzoico en el Ejemplo 165, Etapa
20 3. EM (EN+): 661 (M+H).
Ejemplo 167
Síntesis de ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico.
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético (Ejemplo 165), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y reemplazando éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético por ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico en el Ejemplo 165, Etapa 3. EM
10 (EN+): 665 (M-H).
Ejemplo 168
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-5-piridin-3-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza
ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por piridin-3-carbaldehído. EM (EN+): 618 (M+H).
Ejemplo 169
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopropilmetil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por ciclopropanocarboxaldehído. EM (EN+): 581 (M+H).
10 Ejemplo 170
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza
ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido
15 (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por ciclopentanocarboxaldehído. EM (EN+): 609 (M+H).
Ejemplo 171
20 Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclobutilmetil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por ciclobutanocarboxaldehído. EM (EN+): 595 (M+H).
Ejemplo 172
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclobutil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
10 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)5-{9ácido [(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il- metil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por ciclobutanona. EM (EN+): 581 (M+H).
15 Ejemplo 173
Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[4-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa- 5-aza
ciclohepta[f]inden-9-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido
20 (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por tetrahidro-piran-4-ona. EM (EN+): 611 (M+H).
Ejemplo 174
Síntesis de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopropilmetil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
Etapa 1. Preparación de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para la preparación de (S)(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
10 amina (Ejemplo 73), reemplazando 3-cloro-5-trifluorometil-benzaldehído por 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído en el Ejemplo 73, Etapa 4. EM (EN+): 579 (M+H).
Etapa 2, Preparación de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza
ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la preparación de (S)(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 165 Etapas 1 y 2), partiendo de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(3,5,6,7,8,9hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.EM (EN+): 491 (M-H).
Etapa 3. Preparación de (S)-(3-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopropilmetil-4-metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de ácido
5 (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(4metil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina y reemplazando ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico por ciclopropano carboxialdehído. EM (EN+): 547 (M+H).
Ejemplo 175
10 Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster etílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3,5bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 19), reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxílico. El compuesto del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
20 acetato de etilo/hexano. EM (EN+): 707 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico.
A una solución de éster etílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7
5 metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico (0,14 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió hidróxido sódico 5 N (14 mmol). Después de calentar la mezcla a 60 ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se neutralizó usando HCl 5 M y los extractos orgánicos se extrajeron usando acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel
10 de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-5%) para obtener los isómeros cis y trans separados. EM (EN+): 679 (M+H).
Ejemplo 176
Síntesis de 4-carboxi-ciclohexil éster del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7
metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de 4-metoxicarbonil-ciclohexil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de 1-etil
propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 18), reemplazando pentan-3-ol por éster metílico del ácido 4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico. EM (EN+): 737 (M+H).
Etapa 2. Preparación de 4-carboxi-ciclohexil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico.
A una solución de 4-metoxicarbonil-ciclohexil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,14 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió hidróxido sódico 5 N (,14 mmol). Después de calentar la mezcla a 60 ºC durante 2 h, se enfrió a
10 temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se neutralizó usando HCl 5 M y los extractos orgánicos se extrajeron usando acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-5%) para obtener los isómeros cis y trans separados. EM (EN+): 723 (M+H).
15 Ejemplo 177
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2
difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3,5
20 bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapas 1-3) (preparación alternativa de 2-(N-isopropoxicarbonil)amino-5-metil-4trifluorometilbezoato de metilo) partiendo de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamina y después continuando con el Ejemplo 3, Etapas 6-17. EM (EN+): 543 (M+H).
Ejemplo 178
25 Síntesis de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3-dioxa-5-azaciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3,5bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapas 18-19), reemplazando 5-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por éster tercbutílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico (Ejemplo 177). EM (EN+): 525 (M+H).
Ejemplo 179
Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamino)-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,40 g, 1,89 mmol) a una mezcla de 3-fluoro-5-trifluorometil benzaldehído
15 (0,096 ml, 0,69 mmol), ácido acético (0,030 ml, 0,625 mmol)) y 5-amino-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 3, Etapa 13) (0,215 g, 0,63 mmol) en dicloroetano (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión
20 reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (eluyente de gradiente, acetato de etilo al 0-30% en hexano), para proporcionar el compuesto del título (0,32 g, 98%). EM (EN+): 521 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[ciano-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamino)-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
Se añadió bromuro de cianógeno (0,20 g, 1,88 mmol) seguido de N,N-diisopropil etilamina (0,43 ml, 2,48 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometilílico) (0,32 g, 0,62 mmol) en THF (2 ml). Después de agitar a 65 ºC durante 12 h, el disolvente se retiró al vacío. Se diluyó con éter (20 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (eluyente de gradiente, acetato de etilo 0-50% en hexano) para obtener el compuesto del título (0,32 g, 91%). EM (EN+): 546 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó agitando éster terc-butílico del ácido (S)-5-[ciano-(3-fluoro-5-trifluorometilbencilamino)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,31 g, 0,57 mmol) con azida sódica (0,11 g, 1,70 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0,31 g, 2,28 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) y se calentó a
10 110 ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua y HCl 0,1 N para llevar el pH a 6-7, y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (elusión con metanol al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 81%). EM (EN+): 589 (M+H).
15 Etapa 4. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (0,19 g, 0,32 mmol) y metanol (0,065 ml, 1,61 mmol)
20 en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió en una porción trifenilfosfina (0,084 g, 0,32 mmol) seguido de la adición de DEAD (0,06 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (elusión al con EtOAc al 30% en hexano), para proporcionar el compuesto del título (0,18 g, 93%). EM (EN+): 503 (M+-Boc+H).
25 Ejemplos 180-185
Los Ejemplos 180-185, en la siguiente tabla, se prepararon siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en la síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8
trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 179, Etapas 1-4), reemplazando 3-fluoro-5trifluorometil benzaldehído en la Etapa 1 por el reactivo adecuado.
Nº Ejemplo
Reactivo EM (EN+)
Ejemplo 180
3,5-dicloro benzaldehído 585 (M+H)
Ejemplo 181
3-trifluorometoxi benzaldehído 601 (M+H)
Ejemplo 182
2-fluoro-3-cloro-5-trifluorometil benzaldehído 635 (M-H)
Ejemplo 183
4-trifluorometil-3-piridina carboxaldehído 608 (M+Na)
(Cont.)
Nº Ejemplo
Reactivo EM (EN+)
Ejemplo 184
3-metil-5-trifluorometil benzaldehído 499(M-Boc+H)
Ejemplo 185
3-cloro-5-trifluorometil benzaldehído 519(M-Boc+H)
Ejemplo 186
Síntesis de (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Etapa 1, Preparación de (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina
10 Se añadió ácido trifluoroacético (0,37 ml) a una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico (Ejemplo 179, Etapa 4) (0,14 g, 0,24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 1 h y la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos
15 combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 98%). EM (EN+): 503 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Se añadió piridin-4-carboxaldehído (0,065 ml, 0,69 mmol) a una solución de (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina (0,12 g, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y ácido acético (0,02 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó 10 durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,29 g, 1,38 mmol) y se agitó durante 12 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml). Los lavados acuoso combinados se extrajeron con cloruro de metileno (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se retiraron a presión reducida y se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente de gradiente, MeOH al 0-5% en acetato de
15 etilo) para dar el compuesto del título (0,12 g, 87%). EM (EN+): 594 (M+H).
Ejemplo 187
Síntesis de (S)-(3,5-Dicloro-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5
il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
20 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-dicloro-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5
25 tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 180) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (EN+): 576 (M+H)
Ejemplo 188
Síntesis de (S)-(7-Metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amina
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-7-metil-5-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amino]-8-trifluorometil
10 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 181) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (EN+): 592 (M+H).
Ejemplo 189
Síntesis de (S)-(7-Metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H
tetrazol-5-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amina
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-fluoro- 5-trifluorometil-bencil)-(7- metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-7-metil-5-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)
20 amino]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 183) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (EN+): 577 (M+H).
Ejemplo 190
Síntesis de (S)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-amina
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-7-metil-5-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-amino]-8
10 trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 184) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (EN+): 590 (M+H).
Ejemplo 191
Síntesis de (S)-(3-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por
20 éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 185) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (EN+): 610 (M+H).
Ejemplo 192
Síntesis de (S)-4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3,5-bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 19), reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 4cianobenzaldehído. EM (EN+): 668 (M+H).
Ejemplo 193
10 Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-{7-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-amina
Una mezcla de (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo (Ejemplo 192) (0,13 g, 0,19 mmol), azida sódica (0,04 g, 0,60 mmol)
15 y clorhidrato de trietilamina (0,08 g, 0,60 mmol) se calentó en tolueno anhidro (5 ml) a 110 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con 0,1 N HCl (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc (0-20%) para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 82%). EM (EN+): 711 (M+H).
Ejemplo 194
Síntesis de (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil- 2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3,5-bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 19), reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 2-cianobenzaldehído. EM (EN+): 668 (M+H).
Ejemplo 195
10 Síntesis de (S)-3-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3,5-bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2
15 metil-2H-tetrazol-5-il)amina (Ejemplo 3, Etapa 19), reemplazando ciclopentanocarboxaldehído por 3cianobenzaldehído. EM (EN+): 668 (M+H).
Ejemplo 196
Síntesis de (S)-(3-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la síntesis de (S)-(3
Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 191), reemplazando piridin-4-carboxaldehído por ciclopropano carboxaldehído. EM (EN+): 573 (M+H).
Ejemplo 197
Síntesis de ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 191), reemplazando piridin-4-carboxaldehído por éster metílico del ácido (4formil-ciclohexil)acético. EM (EN+): 687 (M+H).
15 Etapa 2. Preparación de ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético.
A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,1 mmol) en metanol (1 ml), se le añadió hidróxido sódico 4 N (0,4 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua y HCl 1 N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se
5 lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (elusión con metanol 5%-20% en EtOAc), proporcionando el compuesto del título. EM (EN+): 673 (M+H).
Ejemplo 198
Síntesis de ácido (S)-4-{7-metil-5-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trifluorometil10 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-ciclohexanocarboxílico (Ejemplo 175), reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-(1
15 ciclopentil-metil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina por (S)-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amina en el Ejemplo 175, Etapa 1. EM (EN+): 639 (M+H).
Ejemplo 199
Síntesis de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H20 benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Etapa 1. Preparación de (S)-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-(3-metil-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)amina
25 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)
(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-amina (Ejemplo186, Etapa 1), reemplazando éster terc-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico por éster tercbutílico del ácido (S)-5-((3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico (Ejemplo 185). EM (EN+): 519 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S)-(9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(3-cloro-5trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
Se agitó (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
10 benzo[b]azepin-5-il)-amina (0,53 g, 1,02 mmol) con N-bromosuccinimida (0,22 g, 1,22 mmol) en ácido acético (2 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (EtOAc al 5-40%
15 en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,49 g, 83%). EM (EN+): 599 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazo1-5-il)-amina
Una solución de (S)-(9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(3-cloro-5
20 trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,39 g, 0,65 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió a una mezcla de ácido metilborónico (0,12 g, 1,96 mmol), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio (0,05 g, 0,06 mmol) y fluoruro de cesio (0,35 g, 2,32 mmol), después se purgó con nitrógeno y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después a 100 ºC durante 4 h. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y salmuera (cada uno 10 ml). La fase orgánica se secó sobre
25 sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (EtOAc al 0-30% en hexano), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,32 g, 90%). EM (EN+): 533 (M+H).
Etapa 4. Preparación de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186, Etapa 2), usando (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (0,08 g, 0,15 mmol) y piridin-4
5 carboxaldehído (0,045 ml, 0,45 mmol) en dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente durante 15 h para proporcionar el compuesto del título. La purificación mediante columna de gel de sílice (eluyente de gradiente, MeOH al 0-5% en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,09 g, 91%). EM (EN+): 624 (M+H).
Ejemplo 200
Síntesis de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H10 benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 199), reemplazando piridin-4-carboxaldehído por ciclopropano
15 carboxaldehído. EM (EN+): 587 (M+H).
Ejemplo 201
Síntesis de ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
20 Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(7,9-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 199), reemplazando piridin-4-carboxaldehído por éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-acético. EM (EN+): 701 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético
A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético (0,1 mmol) en metanol (1
10 ml), se le añadió hidróxido sódico 4 N (0,5 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua y HCl 1 N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (elusión con metanol al 5%-10% en EtOAc), proporcionando el compuesto del título. EM (EN+): 687 (M+H).
15 Ejemplo 202
Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil
2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)
5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186, Etapa 2), reemplazando (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina por (S)-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 148, Etapa 2) y piridin-4-carboxaldehído por metil benzoato de 4-formilo. EM (EN+): 715 (M+H).
10 Etapa 2. Preparación de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico (0,1 mmol) en metanol (1 ml), se le
15 añadió hidróxido sódico 4 N (0,5 ml). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua y HCl 1 N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (elusión con metanol al 5% en EtOAc), proporcionando el compuesto del título. EM (EN+): 701 (M+H).
Ejemplo 203
Síntesis de ácido (S)-3-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico (Ejemplo 202), reemplazando metil benzoato de 4-formilo por metil benzoato de 3-formilo en el Ejemplo 202, Etapa 1. EM (EN+): 701 (M+H).
Ejemplo 204
10 Síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-butírico
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,515 tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico (Ejemplo 202), reemplazando metil benzoato de 4-formilo por semialdehído succínico en el Ejemplo 202, Etapa 1. EM (EN+): 653 (M+H).
Ejemplo 205
Síntesis de (S)-4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 186, Etapa 2), reemplazando (S)-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina por (S)-(3,5-Bis-trifluorometilbencil)-(7,9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazo1-5-il)-amina
10 (Ejemplo 148, Etapa 2) y piridin-4-carboxaldehído por 4-cianobenzaldehído. EM (EN+): 682 (M+H).
Ejemplo 206
Síntesis de (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{7,9-dimetil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil-2,3,4,5
tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
15 El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento que se ha descrito en la síntesis de (S)(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-amina (Ejemplo 193). EM (EN+): 725 (M+H).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I
    en la que n es 0, 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=O o S(O)t; en el que t es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6; alquilarilo C1-C6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi,-Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo C1-C6, -O-heterociclilo, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquil C1-C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8, y alquil C0-C6-COOR11; con la condición de que R1 no sea hidroxi cuando Y sea S(O)t; y en el que cada cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C1-C3-COR11, alquil C0-C6-COOR11, ciano, alquilcicloalquilo C1-C6, fenilo, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y alquilarilo C1-C6; cada R2 está unido únicamente a un átomo de carbono y es un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, CONR11R12, -NR11SO2R12, -NR11COR12, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C0-C6-COR11, alquil C0-C6COOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; y en el que dos grupos R2 independientemente seleccionados están opcionalmente sustituidos geminalmente; R3a y R3b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aRab, en la que;
    R4a
    es un grupo heterociclilo, alquilheterociclilo C1-C6 o alquenilheterociclilo C2-C6, en el que cada grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: oxo, hidroxilo, halógeno, -NR11R12, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-CN, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, - C(O)NR11R12 y alquil C1-C6-NR11R12, en el que el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -OR10 o C(O)OR10, alquil C0-C6NO2, alquil C0-C6-NR11SO2R12, alquil C0-C6C(O)NR11R12, alquil C0-C6-NR11C(O)R12, alquil C0-C6-NR11C(O)OR12, alquil C0-C6-NR11C(O)NR10R12, alquil C0-C6-NR11CHR10CO2R12, alquil C0-C6-C(O)OR11, alquil C0-C6-SO2NR11R12, alquil C0-C6S(O)tR11, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6 y alquilheterociclilo C0-C6, en el que el heterociclo del grupo alquilheterociclilo C0-C6 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, oxo, -CO2R11 y -NR11R12; y
    R4b
    se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilarilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, alquilcicloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxi, oxo, -Salquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alqueniloxi C2-C6, haloalcoxialquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, -Oalquilarilo C1-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R5 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclilo C2-C6, arilo, heterociclilo, ciano, nitro, alquil C0-C6-NR7R8, alquil C0-C6-COR7, alquil C0-C6-CO2R7, alquil C0-C6-CONR7R8, CONR7SO2R8, -NR7SO2R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, -OCONR7R8, -S(O)tR7, -SO2NR7R8, C0-C5CH2OH, -Oalquilheterociclilo C1-C6 y -Oalquilarilo C1-C6, en el que cada uno de los grupos o subgrupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y en el que dos grupos R5 cualesquiera pueden combinarse para formar un anillo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros con el anillo fenilo (anillo A) al que están unidos, en el que el anillo condensado de 5, 6 o 7 miembros está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; R6 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C1-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C1-C6, alquil C1-C6-NR7R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquil C1-C6-O-C(O)NR7R8, alquil C1-C6-NR7C(O)NR7R8 y alquilcicloalquilo C1-C6; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O-arilo, -Ocicloalquilo C3-C8, -O-heterociclilo, alquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Oalquilheterociclilo C1-C6, alquilheterociclilo C1-C6, -Oalquilarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo y alquilarilo C1-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, CN, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y -NR11R12, o R7 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C6; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, alquilarilo C1-C6, en el que cada alquilo, arilo, cicloalquilo y grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilheterociclilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0,1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C1-C6, COR7 y -SO2R7; en el que el término &quot;arilo&quot; se refiere a un radical sustituido o sin sustituir, aromático, heteroaromático o heterocíclico (se incluyen grupos heteroarilarilo en este término) y en el que el término arilo también incluye el grupo bencilo; o un diastereómero, racemato, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros de los mismos.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que n, m y q son independientemente 0 ó 1.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, n es 0, Y es C(O) y R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: hidroxi, alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, haloalquilo C1-C6, alquilarilo C0-C6, -Oarilo, -Ohaloalquilo C1-C6, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquilcicloalquilo C1-C6, -NR7R8, -Oalquilo C1-C6, -Oalquilarilo C0-C6, -Ocicloalquil C3-C8-CO2R11 y -Oalquilheterociclilo C1-C6; y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, hidroxialquilo C0-C3, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C0-C3-COOH, ciano y alquil C0-C3-C(O)Oalquilo C1-C3.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, n es 0, Y es un enlace y R1 se selecciona entre un grupo que consiste en: alquilo C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C1-C6, haloalquilo C2-C6, alquilarilo C0-C6, alquilcicloalquil C1-C6-NR7R8, alquil C1-C6-CO2R11, alquilcicloalquil C1-C6-CO2R11, hidroxialquilo C1-C6 y alquilo C1-C6-NR7R8; y en el que cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre halógeno, hidroxialquilo C0-C3, alquil C0-C3-NR11R12, alquil C0-C3-COOH, -CONH2 y ciano.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un diastereómero, racemato, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o mezcla de diastereómeros del mismo, en el que p es 1, R3a y R3b son los dos hidrógeno y R4 es NR4aR4b; en el que R4b es 3,5-bistrifluorometilbencilo y R4a se selecciona entre el grupo que consiste en:
    en las que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxialquilo C0-C6, hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclilo C0-C6, alquil C1-C6-CN, haloalquilo C1-C6, alquil C0-C6-NR11R12, alquil C1-C6-C(O)NR11R12 y alquil C1-C6-C(O)OR11.
  7. 7.
    Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (S)-(3,5-Bistrifluorometilbencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster etílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-propil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Ciclopentil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 1-Etil-2-metilpropil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-amino]-tetrazol-2-il}-etanol,
    (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-etil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9tetrahidro-1,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,2-difluoro6,7,8,9-tetrahidro-1,3- dioxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 6-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-azaciclohepta[e]indeno-10carboxilato de (+/-)-isopropilo, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-5-il)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (+/-)-isopropilo, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-9-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, Éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-4-metil-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 5-[(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-8,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1carboxilato de (S)-isopropilo, 5-{(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-8,9-dimetil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de (S)-isopropilo, Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-3,3-dimetil-pentanoico, Ácido (S)-5-(9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il)-3,3-dimetil-pentanoico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina, Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (R)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,6,7,8,9hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, Éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-amino}-4-metil2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-10-aza-ciclohepta[e]indeno-10-carboxílico, 2-Metoxicarbonil-2-metilpropil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, 2-Carboxi-2-metil-propil éster del ácido (S)-9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-1-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ona,
    2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-1-fenil-etanol, 2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-2-fenil-etanol,Éster metílico del ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,Éster metílico del ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-benzoico,Éster metílico del ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, Ácido (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(3-metil-isoxazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetil}-ciclohexil)-acético, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Clorhidrato de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etanol,Éster terc-butílico del ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etil)-carbámico,Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-benzoico,Ácido (S)5-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(5-piridin-4-ilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina,Ácido (S)-(4-{9-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil)-acético, (S)-2-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-azaciclohepta[f]inden-5-il}-etanol,Éster terc-butílico del ácido (S)-9-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]indeno-5-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(5-bencil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-(3,5bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[5-(3,3,3-trifluoro-propil)-3,5,6,7,8,9-hexahidro1H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il]-amina,Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidronafto[2,3b]azepin-1-il)-3,3-dimetil-pentanoico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopentilmetil-11-metil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-1H-nafto[2,3-b]azepin-5-il)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, Ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-tiofeno-2-carboxílico,Éster etílico del ácido (S)-5-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(1,7-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[7-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-(1-Bencil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, (S)-5-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-ilmetilo},Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-fenil)-acético, Ácido (S)-4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-butírico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,Éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[(3,5-dis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético,Ácido (S)-(4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il)-acético,Ácido (S)-3-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-2-metil-propiónico, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin5-il)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina,Ácido (S)-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-acético, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-[1-(2-benciloxi-etil)-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amina, (S)-2-{5-[[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1il}-etanol,Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(7-metil-1-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina,Ácido (S)-(2-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etoxi)-acético, (2-{5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}-etil éster del ácido (S)-acético, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[7-metil-1-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il]-amina, 2-Amino-etil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-metil8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-carboxílico, (S)-[2-(2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, Clorhidrato de (S)-[2-(2-amino-etil)-2H-tetrazol-5-il]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-ciclopropilmetil-7-metil-8trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-amina, Éster terc-butílico del ácido, (S)-5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-fenil-amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]zepin-1-carboxílico (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-{7-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il}-amina, (S)-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-{7,9-dimetil-1-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-5-il}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, y al menos uno de: un vehículo, diluyente, y excipiente.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en terapia.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en el tratamiento de ECC.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso en el tratamiento de la dislipidemia.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso para aumentar los niveles de colesterol HDL en plasma
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso, en un mamífero, en el tratamiento de secuelas patológicas debidas a niveles bajos de colesterol HDL en plasma.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, para su uso, en el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero.
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