MXPA06014706A - Compuestos y metodos para tratar dislipidemia. - Google Patents

Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.

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Robert Jason Herr
Maria Carmen Fernandez
Todd Fields
Xinchao Chen
Christopher Lawrence Cioffi
Sean Richard Dinn
Ana Maria Escribano
Eva Maria Martin De La Nava
Ana Isabel Mateo-Herranz
Saravanan Parthasarathy
Xiaodong Wang
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Abstract

Se describen compuestos de la Formula (I): en donde n, m, p, q, Y, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5 y R6 son como se definen aqui y sus composiciones farmaceuticas y metodos de uso.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA TRATAR DISLIPIDEMIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los campos de la química orgánica medicinal, farmacología, y medicina.
Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos y métodos que demuestran utilidad para tratar estados patológicos debido a la dislipidemia ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La "enfermedad cardiaca coronaria" (CHD) es una de las causas principales de morbidez y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo tales como obesidad, tabaquismo, la falta de ejercicio, asi como el tratamiento de dislipidemia con cambios dietéticos o terapia de fármaco, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estrados unidos. Más del 50% de todas las muertes por CHD se deben a la enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica fundamental. La dislipidemia es un factor de riesgo principal para CHD. Los bajos niveles de plasma del colesterol de lipoproteinas de alta densidad (HDL) con niveles ya sea normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), son un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la arteroesclerosis y enfermedad asociada de arterias coronarias en humanos. En efecto, diversos estudios acerca del perfil de la lipoproteina en pacientes de CHD han mostrado que, aproximadamente el 50% de pacientes con CHD tienen niveles de colesterol que son considerados por estar en el intervalo normal (<200 mg/dl) . Además, estos estudios encontraron colesterol HDL bajo en aproximadamente 40% de los pacientes CHD normo-colesterolémicos, comparados con la población general reportada en la National Health and Nutrition Examination Survey (por sus siglas en inglés, Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición) . Toda vez que los niveles bajos de colesterol HDL incrementan el riesgo de aterosclerosis, métodos de incremento del colesterol HDL en el plasma serian benéficos terapéuticamente, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo, pero no limitado a, aterosclerosis, CHD, apoplejía y enfermedad vascular periférica. La proteina de transferencia de éster del colesterol (CETP) es una glicoproteina de 74 KD que facilita el intercambio de los esteres del colesterol en HDL por triglicéridos en las lipoproteinas ricas en triglicéridos (A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolis and atherogenesis. Arterio . Thromb. Vasc. Biol . 20:1185-1188.). El resultado neto de la actividad CETP es una disminución del colesterol HDL y un incremento en el colesterol LDL. Este efecto sobre el perfil de la lipoproteina se cree es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyos perfiles lipidos constituyen un • riesgo creciente para la CHD. La niacina puede aumentar perceptiblemente la HDL, pero tiene secuelas de tolerancia serias que reducen el desempeño. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan el colesterol de HDL solo modestamente (-10-12%) . Como resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar perceptiblemente los niveles de HDL de plasma, con lo que se revierte o mengua la progresión de aterosclerosis. La CETP se expresa en tejidos múltiples y es secretada en el plasma, en donde se asocia con HDL (X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol . Chem. 266:4631-4639) . Humanos y monos, que expresan CETP, tienen colesterol de HDL relativamente bajo, mientras que ratones y ratas no expresan CETP y llevan casi todo su colesterol en HDL. Más aún, la expresión transgénica de CETP en ratones, resulta en niveles de colesterol HDL perceptiblemente reducidos y aterosclerosis severa desarrollada, comparada con ratones de control (K.R. Marotti et. al., (1993). Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature : 364, 73-75) . La expresión de CETP humana en ratas Dahl hipertensas sensibles a la sal condujo a hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardiaca coronaria y disminuyó la supervivencia (V.L.M. Herrera et . al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1383-1389) . Los anticuerpos tanto inyectados directamente en el plasma o generados a través de la inyección de vacunas, pueden inhibir con eficacia la actividad de CETP en hámsteres y conejos resultando en colesterol de HDL elevado (C. . Rittershaus, (1999) ) . Antibióticos inducidos mediante vacunas inhiben la actividad de la CETP in vivo y reducen las lesiones aórticas en un modelo de aterosclerosis en conejos. Además, la neutralización de anticuerpos de CETP en conejos, ha demostrado ser anti-aterogénica (Arterio . Thromb. Vasc, Biol . 20 , 2106-2112; G.F. Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research . 35, 1634-1645) . No obstante, la terapia de anticuerpos y/o vacunas no es actualmente una opción viable para el tratamiento de poblaciones grandes de pacientes en necesidad de tratamiento para dislipidemia y de manifestaciones de estados de enfermedad asociados o resultantes. Ha habido diversos reportes de inhibidores de CETP de moléculas pequeñas. Barrret y colaboradores (J. Am. Chem. Soc, 188, 7863, (1996)) y Kuo y colaboradores (J. Am. Chem. Soc., 117, 10629, (1995)), describen inhibidores de CETP que contienen ciclopropano. Pietzonka y colaboradores. (Biorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)), describen análogos que contienen fosfanato como inhibidores de CETP. Coval y colaboradores. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605, (1995)), describen sesquiterpinas relacionadas con Wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La solicitud Japonesa de patente Número No. 10287662-A, describe compuestos naturales polihidroxilicos, que no contienen amina, policiclicos, que poseen propiedades de inhibición de la CETP. Lee y colaboradores. ( J. Antibiotics r 49, 693-96 (1996)), describen inhibidores de CETP derivados de hongos de insectos. Busch y colaboradores. ( ipids , 25, 216-220 (1990)), describen bromuro de colesterilacetilo como un inhibidor de CETP. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res . , 35, 836-47 (1982)), describen que el p-cloromercurifenil sulfonato, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo, inhiben la CETP. Connolly y colaboradores. {Biochem. Biophys . Res . Comm . 223, 42-47 (1996)), describen otros reactivos de modificación de cisteina como inhibidores de CETP. Xia y colaboradores describen 1, 3, 5-triazinas como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem . Lett . , 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y colaboradores {Lipids, 29, 811-8 (1994), describen 4-fenil-5-tridecil-4H-l, 2, 4-triazol-tiol como un inhibidor de CETP. Oomura y colaboradores, describen fenoles hexaciclicos y tetraciclicos no peptidicos como inhibidores de CETP, en la Solicitud de Patente Japonesa No. 10287662. ía patente Estadounidense No. 6,586,448 Bl, describe 1,2, 3, 4-tetrahidroquinolinas 4-carboxamino-2-sustituidas de la siguiente estructura: donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en este documento. De manera similar, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1, WO 00/17164, WO 00/17165, y WO 00/17166, describen de diversas formas, formulaciones, métodos de preparación y de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, relacionados de manera general con aquellos de la patente Estadounidense 6,586,448 Bl de la que derivan como una solicitud divisional de la misma. La solicitud de patente Europea No. 818448 por Schmidt y colaboradores, describe derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteina de transferencia del éster de colesterilo. La solicitud de patente Europea No. 818197 de Schmek y colaboradores, describe piridinas con heterociclos fusionados como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. Brandes y colaboradores en la solicitud de patente Alemana No. 19627430, describe derivados de piridina biciclicos condensados como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. En la patente Estadounidense No. 6,207,671 de Schmidt y colaboradores, describen compuestos de piridina sustituida como inhibidores de CETP. En la solicitud de patente WO 03/028727 por Müller-Glie ann et al., y WO 98/39299, por Gielen et al., describen ciertos derivados de quinolina como inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterilo. No obstante las descripciones anteriores, permanece una gran necesidad, particularmente para sociedades afluentes del oeste para compuestos efectivos útiles para tratar condiciones causadas por, asociadas con o exacerbadas por dislipidemia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde n es 0, 1, 2, ó 3; m es 0, 1, 2, ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=0, o S(0)t; en donde t es 0, 1, ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo C?-C6, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C?-C6, alquilheterociclico C?-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C1-C6,' alquilarilo C?-C6, heterociclilo, alquilalcohol C?~C6, alcoxi Ci-Cß, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C?-C6, -Oalquilheterociclico Ci-Cß, Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquilcicloalquilo C?-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo Ci-Ce, -O-heterociclico, -Oalquilheterociclico C?-C6; alquilo C?-C6-0-C (O) NR7R8, alquilo C?-C6-NR7C (0)NR7R8, y alquilo Co-CeCOOR11; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(0)t; y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo QL~C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-Cß, alcoxi Cx-C6, haloalquilo C?-C6, alquilalcohol C?-C6, CONR1:LR12, NR1:LS02R12, NR^COR12, alquilo Co-CaNR^R12, alquilo C1-C3C0R11, alquilo C0-C6COOR1:l, ciano, alquilcicloalquilo C?-C6, fenilo, Oalquilcicloalquilo C?-C6, -Oalquilarilo Ci-Ce, Oalquilheterociclico C?-C6, y alquilarilo Ci-Cß; cada R2 está unido solamente a un átomo de carbono y es o más de uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C?-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalquilo d-C6, C0NR R12, NRuS02R12, NR^COR12, alquilo Co-Ce R^R12, alquilo Co-CeCOR11, alquilo Co-CeCOOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo Co-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo Ci-Cß; y en donde dos grupos R2 seleccionados independientemente son opcionalmente gem-disustituidos; R3a y R3b son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo Ci-Ce, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Cx-Ce, y Ci-Cß haloalquilo; R4 es un grupo representado por la fórmula -NRaR4b; en donde, R4a es un grupo heterociclico, alquilheterociclico Ci-Cß, o alquenilheterociclico C2-C6, en donde cada grupo heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, oxo, -NR1:LR12, alquilo Cj.-C6, alquenilo C2-C6, alquilo Co-CßCN, alcoxi C?-C6, alquilalcohol C?-C6, haloalquilo C?~C6, OC (O) NRnR12, alquiloC?-C6NR11R12 en donde el grupo alquilo C?-C6 es opcionalmente sustituido con -OR10 o C(0)OR10, alquiloC0-C6N02, alquilo C0-C6NR1:LSO2R12, alquiloC0-C6C (O) NR R12, alquiloC0-C6NR1:LC (O) R12, (O) NR10R12, alquilo C0-C6NR11CHR10CO2R12, alquiloC0-C6C (O) OR11, alquiloC0-C6S02NRuR12, alquiloC0-C6S (O) tR11, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo Ci-Cß, y alquilheterociclico Co-C6, en donde el heterociclo del grupo alquilheterociclico C0-C6 es opcionalmente sustituido con halo, alquilo C?-C6, oxo, -C02R1:L y -NR1:LR12; y R4b se selecciona del grupo que consiste de alquilarilo C?-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterociclico C?-C6, alquenilheterociclico C2-C6, alquilcicloalquilo C?-C6, y alquilo Ci-Ce-O-alquilariloCi-Cß, en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, -SalquiloC?-C6, alquilo Ci-Cß, alquenilo Ci-Ce, alquinilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, halógeno, alcoxi C?-C6, ariloxi, alqueniloxi C?-C6, haloalcoxialquilo C?-C6, alquilC0-C6NR:L:1'R12, Oalquilarilo-C?-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol Ci-Ce, y alquilalcohol Ci-Cß; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo C?-C6, haloalquilo Ca-Ce, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C6, alquilheterociclico C2-Cg, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterociclico C2-C6, arilo, heterociclico, ciano, nitro, alquilo C0-C6NRR8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-C6C02R7, alquilo C0-6CONRR8, CONR7S02R8, NR7S02R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(0)tR7, S02NR7R8, C0-C5CH2OH, Oalquilheterociclico C?~C6, y -OalquilariloCi-Ce, en donde cada grupo o subgrupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclico, es opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo (anillo A) al cual están unidos, en donde el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi Cx-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OCx-Ce, alquilo C?-C6NR1:LR12, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, alquilo C?-C6-0-C (0) NR7R8, alquilo Cj.-C6-NR7C(0)NR7R8 y alquilcicloalquilo C?~C6; R7 y R8 son cada uno, seleccionados independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cd, alquilo-O-Ci-Ce, haloalquilo Ci-Cß, -0-arilo, cicloalquilo -0C3~C8, -O-heterociclico, -NR7R8, alquilcicloalquilo -C?-C6, alquilcicloalquilo -0C?-C6, alquilheterociclico -OCi-Cß, alquilheterociclico C?-C6, alquilarilo -0C?-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, y alquilarilo Ci-Cß, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, -CN, halógeno, alquilo C?~C6, alcoxi Ci-Cß, haloalquilo C-C6 y -NR1:LR12, o R7 y R8 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterociclico que tiene 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo Ci-C6; R10, R11 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alquenilo C?~ Cß, cicloalquilo C3-C8, heterociclico, arilo, alquilarilo C±-C6, en donde cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterociclico Cj-Cß y haloalquilo C?-C6, ó R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C?-C6, COR7, y — S02R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables . La presente invención también proporciona un método para modular la actividad de la CETP, que comprende el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades mediadas por la CETP. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir dislipidemia, que comprende la administración un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir CHD, que comprende la administración un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la actividad anormal de la CETP, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para incrementar la relación de colesterol HDL del plasma a colesterol LDL del plasma, en un mamífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de incrementar del nivel de colesterol HDL del plasma en un mamífero, que comprende la administración una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de disminución del nivel de colesterol LDL del plasma en un mamífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de secuelas patológicas ocasionadas por bajos niveles de HDL del plasma y/o a altos niveles de colesterol LDL en un mamífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis en un mamífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también proporciona una terapia de combinación que involucra un compuesto de fórmula I y uno o más de otros agentes cardio protectores, tales como por ejemplo, estatinas, leptina y/o otros LXR, CETP, ABC Al o agentes que regulan los lipidos, útiles para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I útiles en la modulación de la actividad de la CETP. El término "modulación", podrá incluir, pero no se limita a, sobre-regulación, sub-regulación, inhibición, agonismo, atagonismo de receptores de CETP apropiados para obtener el aumento o disminución de HDL o LDL, junto con la secuela biológica resultante de tal intervención. La frase "enfermedades" o "enfermedades relacionadas a la modulación de CETP" o "enfermedades mediadas por la actividad de CETP", se refiere a estados patológicos en donde la ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares son propensas debido a la dislipidemia y/o a otros factores de riesgo y, por lo tanto, son benéficamente afectadas por la regulación descendente o modulación de la actividad de CETP. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a hiperlipidemia y secuelas de la misma, tales como aterosclerosis, CHD, presión sanguínea elevada, CHF, apoplejía, hipertensión, hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo pero no limitándose a, dermatitis, artritis y dolor, asi como enfermedades del sistema nervioso central incluyendo pero no limitado a demencia, trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer. El término "tratamiento" mantiene su significado convencional que incluye prohibir, inhibir, aliviar, interrumpir, retardar, aminorar o revertir el progreso, o reducción de la intensidad de un síntoma patológico relacionado o resultante de la modulación de la actividad de la CETP, particularmente con la relacionada a la elevación de los niveles de plasma de HDL, o disminución de los niveles de colesterol HDL, o incrementar la relación de HDL/LDL o controlar aterosclerosis, hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia . De manera general, uno de habilidades en la técnica estará consciente que la valencia deberá ser conservada (completamente) para todas las moléculas estables. Por tanto, la implicación necesaria de que los átomos de hidrógeno son necesarios y disponibles para completar la valencia en todas las estructuras, que incluyen la Fórmula I, a menos de que se indique de otro modo, es imputada al conocimiento general de uno de habilidades en la técnica. Términos químicos generales usados en la descripción de compuestos en este documento descritos mantienen sus significados convencionales. Por ejemplo, el término "alquilo C?-6," o "alquilo (C?-C6) " o "alquilo C?-C6", se refieren a una cadena alifática recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, pentilo y hexilo. A menos que se declare de otro modo, el término "alquilo" significa alquilo Ci-Ce. De manera similar, el término "alquilo C0-C6", implica un grupo alquilo como se indica en donde cuando el término C0 aplica, el grupo alquilo no está presente, y los grupos restantes se unen directamente a la molécula o grupo de referencia. El término alquenilo y alquinilo, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6 como se usa en este documento, significan que los grupos respectivos pueden incluir 1, 2 ó 3 enlaces dobles o enlaces triples, respectivamente. Si más de un enlace doble o triple está presente en el grupo, los enlaces dobles y triples pueden ser conjugados o no conjugados. La invención también contempla que el término alquilo Ci-Cß, o alquenilo C2-C6, o términos similares abarquen también el grupo alquilo, alquenilo, o similar especificado, el cual puede ser quiral, regio o esteroisomérico. Tales grupos quirales o regio o esteroisoméricos, son también objeto de la presente invención. El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. Por ejemplo alquilarilo C?-C6 indica que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo Ci-Cß, y que el alquilarilo Ci-Ce resultante está unido al resto de la molécula referenciada via el grupo alquilo. El término "fenilo sustituido" o "fenilo opcionalmente sustituido", se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, hidroxi, -COOR7, alquilo C0-C6N 7R8, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo Ci-Cß, haloalcoxialquilo Ci-Cß, alquilheterociclico C0-C6. Los términos "carbociclico de 5-7 elementos opcionalmente sustituido", o "heterociclico de 5-7 elementos opcionalmente sustituido", sean escritos en el estilo conjuntivo o disyuntivo, o en individual o en oraciones compuestas, significan un anillo de 5-7 elementos carbociclico o heterociclico de 5-7 elementos, que es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, haloalquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo Ci-Ce, alquilheterociclico C-C6, arilo, heterociclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-Cß, ariloxi, alqueniloO-C2-C6, OhaloalquiloC?-C6, alquilo C0-eNR7R8, alquilo Co-eCOR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquil?C0-C6CONR7R8, CONR7S02R8, -NR7S02R8, NR7COR8, -N=CR7R8, OCONR7R8, -S(O)0-2R7, -S02NR7R8, C0-C5CH2OH, -0-alquilheterociclico Ci-Ce y OalquilariloC?-C6. El término "opcionalmente sustituido" en general, significa que el grupo sujeto puede se sustituido, en donde sea posible, con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, halógeno, haloalquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C6, alquilheterociclico C?-C6, arilo, heterociclico, alquilciano C0-C3, nitro, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alcoxi C?-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C?-C6, alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquilo C0-C6CONR7R8, CONR7S02R8, -NR7S02R8, -NR7COR8, -N=CR7R8, OCONR7R8, -S(0)0-2R7, -S(O)0-2R7, -S02NR7R8, C0-5CH2OH, Oalquilheterociclico C?-C6, y -Oalquilarilo C?-C6. En donde un grupo opcionalmente sustituido es reivindicado o descrito, se debe notar que ambas versiones sustituidas e insustituidas del grupo sujeto, están dentro de la revisión de la invención a menos que se indique de otro modo. El término "arilo" se refiere a un radical heterociclico, aromático o heteroaromático, sustituido o insustituido (los grupos heteroarilarilo están incluidos en este término) . Grupos arilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, pirimidinilo, triazinilo, pirazina, piridazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazopiridina, bencimidazolilo, triazolon-ilo, imidazolon-ilo, imidazolidinon-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienil 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo, 7-benzofurilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, tetrazol, imidazol, isoxazol, pirazol, 7-indolilo e isómeros de los mismos. Como se utiliza en este documento, el término arilo, también abarca el grupo bencilo. El término "carbociclo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo cíclico que tiene solamente carbono y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término abarca grupos tales como cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclico", se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 elementos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos monociclicos, o un anillo biciclico fusionado, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u 0, y en donde dicho heterociclo es opcionalmente sustituido en el (los) átomo (s) de carbono o nitrógeno, a menos que se especifique de otro modo. Los grupos heterociclicos preferidos incluyen, pirolidinilo, piperidinilo, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, benzotiofeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo y piridinilo. Como corolario, el término "alquilheterociclico" o "alquilheterociclo", se entiende por indicar que el grupo alquilo está unido al heterociclo y el punto de unión al resto de la molécula de referencia es el grupo alquilo. El término "haloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un alquilo (como se indicó anteriormente) , sustituido con uno o más haloátomos seleccionados de F, Br, Cl y I. El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza en este documento, incluye por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH2CF3) y similares.
El término "Profármacos" describe derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente desdobables, y llegan a ser por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención, los cuáles son farmacéuticamente activos, in vivo . Derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas derivadas de ácido como de base, pero la forma derivada de ácido, frecuentemente presentan desventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en organismos mamíferos (véase, Bundgard, H. , Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácidos, tales como esteres preparados por reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina adecuada. Esteres alifáticos simples (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butil) o esteres aromáticos derivados de grupos ácidos pendientes de los compuestos de la invención, son profármacos preferidos. Otros esteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como esteres de alquilo (aciloxi) o esteres de ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo.
Como se usa en este documento, el término "grupo protector", se refiere a un grupo útil para enmascarar sitios reactivos en una molécula para mejorar la reactividad de otro grupo o permitir la reacción en otro sitio, o sitios deseados con lo que luego el grupo protector puede removerse. Los grupos protectores usualmente se usan para proteger o enmascarar grupos, que incluyen pero no se limitan a, -OH, -NH y -COOH. Grupos protectores adecuados son conocidos por uno de habilidades en la técnica y son descritos en Protecting groups in Organic Syntesis, 3rd edición, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley & Sons, New York, 1999. Como se emplea en este documento, el término "solvato", es una forma del compuesto de la invención, en donde un cristal o cristales de un compuesto de la invención, se han formado de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de fórmula I y un solvente. Los solventes de sol atación típicos no limitantes incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida. El término "hidrato" puede ser usado cuando el solvente es agua. En estos casos en donde un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, varias sales se pueden formar, las cuales son más solubles en agua y/o más fisiológicamente adecuadas que el compuesto precursor. Las sales farmacéuticamente representativas incluyen, pero no se limitan a, las sales alcalinas y alcalino terreas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales son convenientemente preparadas a partir del ácido libre, tratando el ácido en solución con una base o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico. Incluida dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables, están las sales de adición de ácido o base, orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Las sales de adición de base incluyen por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención (véase por ejemplo, S. M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci. , 66: 1-19 (1977)). Sin embargo, el (los) grupo (s) básico (s) del compuesto de la invención, se pueden hacer reaccionar con los ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometan sulfonato, y valerato. Las sales preferidas para propósitos de la invención incluyen, sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, sal de bisulfato, sal de ácido metansulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico, sal de bitartrato, acetato y citrato. Un compuesto de la invención como se ilustra por la fórmula I, puede originarse como cualquiera de sus isómeros posicionales, isómeros estereoquimicos o regioisómeros, de los cuales todos son objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y de este modo, pueden existir en formas ópticamente activas. Del mismo modo, cuando los compuestos contienen un grupo alquileno o alquenileno, existe la posibilidad de formas cis y trans isoméricas de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, asi como también mezclas de enantiómeros o isómeros cis y trans, están contemplados por esta invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos los isómeros, asi como también las mezclas de los mismos, están propuestos para estar incluidos en la invención. Si se desea un isómero particular, se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica, usando reacciones estero-especificas con materiales iniciadores que contienen centros asimétricos y están ya resueltos. Se pueden preparar estereoisómeros alternativamente deseados, por métodos que conducen a las mezclas de los estereoisómeros y subsecuente resolución por métodos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enantiómero único de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Este cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, debido a que tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, y pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización.
Modalidades Preferidas de la Invención n, m, p, y q preferidos Preferiblemente n es O, ó 1. Más preferiblemente, n es 0. Preferiblemente m es O, ó 1. Preferiblemente, p es 1 ó 2. Preferiblemente q es O, 1, 2, ó 3. Más preferiblemente q es 2 ó 3. Preferiblemente Y es preferiblemente un enlace o C(O), o S(0)t; en donde t = 0, 1 ó 2.
R1 preferido Un grupo R1 preferido se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, hidrógeno, alquilo Ci-Cß, alquilcicloalquilo Co-Ce, alquiloheterociclico Co-Ce, haloalquilo C?-C6, alquiloarilo C0-C6, -Oarilo, -Ohaloalquilo C?-C6, -Oalquilocicloalquilo C?-C6, -Ocicloalquilo C3-C8, alquilocicloalquilo C?-C6NR7R8, -Oalquilo C?-C6, -Oalquiloarilo Co~C6, -Oalquilociano C?-C6, -Oalquilo C?-C6 C02R , Ocicloalquilo C3-C8C02R11, -Oalquilohidroxi C?-C6, -Oalquilo C?-C6NR7R8 y -Oalquiloheterociclico Ci-Cß, siempre que R1 no es -OH cuando Y es S(0)t; y en donde cada alquilo, cicloalquilQ> arilo, o heterociclcio es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, alquiloalcohol C0-C3, alquiloamina C0-C3, alquilo C0-C3COOH, alquilo C0-C3CONH2, alquilociano C0-C3, y alquilo C0-C3C (O) OalquiloC?-C3; Cuando p es 1, un grupo R1 más preferido se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-Ce, alquilarilo C0-C6, alquilcicloalquilo C?-C6, alquiloheterociclico C0-C6, cicloalquilo C3-C8, -Oalquilo i-Cß, -Oalquilcicloalquilo Ci-Cß, -Oalquilhidroxi Ci-Cß, -Oalquilo Ca-C6NR7R8, y -Oalquilo C?-C6C02R1:L, siempre que R1 no sea OH cuando Y es S(0)t; y en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclcio y arilo son cada uno opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente. Cuando p es 1, un R1 todavía más preferido es un grupo representado por alquilo C?-C6, alquilarilo Co~C6, alquilheterociclico Co-Cß, alquilcicloalquilo Co-Cd, -Oalquilo Ci-Ce y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquilo C0-C3COOH, alquilo C0-C3bCONH2, alquilciano C0-C3 y alquilo C0-C3C (O) Oalquilo C1-C3.
R2 preferido Un grupo R2 preferido se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haloalquilo Ci-Cß, alquilo QL-CT, alquilcicloalquilo Ci-Cd, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C?-C6, y alquilo C0-C6NR7R8. Cuando p es 1, un grupo R2 más preferido es representado por hidrógeno.
Grupo R3 preferidos Grupos R3a y R3b preferidos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?~C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6. Más preferiblemente, R3a y R3b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-Cß- Grupos R4 preferidos Un grupo R4 preferido es NR4R4b También preferido, es un grupo Ra seleccionado del grupo que consiste de: R R R S S--??fT - .- .-& - "^ - H-N H-H f^ N-o H-s T "- * »^ -y* «- -- « ^ en donde, los grupos R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilalcohol C0-C6, hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterociclico C0-C6, alquiloCx-CeCN, haloalquilo C?-C6, alquiloCo-CeNR^R12, alquilo Co-CsCÍO R^R12 y alquilo d-CgC (0) OR11. Todavía más preferido es un grupo R seleccionado independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquilo C2-CeNH2, y alquilalcohol C2-C6. Preferiblemente, Rb se selecciona de: alquilarilo Ci-Cd, alquilheterociclico C?-C6, en donde los grupos heterociclicos y arilo son opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, oxo, ciano, -SalquiloC?-C6, alquilo Ci-Cß, alquenilo C?-C6, alquinilo Ci-Ce, haloalquilo C?-C6, halógeno y -0-alquiloC?-C6. Más preferiblemente, R4b es bencilo mono o disustituido con un haloalquilo C?-C6. Todavía más preferiblemente, R4b es 3,5-bistrifluorobencilo .
Grupos R5 preferidos R5 es preferiblemente seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo C?-C6, haloalquilo Ci-Ce, -O-alquilo Ci-Cd-, -Oarilo, -Oalquenilo C2-Cd, -Ohaloalquilo C?-C6, -CH2NR7R8, -NH2, -N (alquilo C2-C4)2, -CN y -N02. También preferidos son cualquiera de los dos grupos R5, los cuales se combinan para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo al cual están unidos, en donde el anillo de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S. Los sustituyentes opcionales para el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos discutido anteriormente, incluyen preferiblemente, halo, alquilo C?-C6, haloalquilo Ci-Ce, alcoxi C?-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo C?-C6, CH2NR7R8, -NH2, N (alquilo C?~C4)2, -CN y -N02.
Grupos R6 preferidos Grupos R6 preferidos son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C8, alquilhidroxi C?-C6, fenilo y alcoxi C?~C6.
R7 y R8 preferidos Grupos R7 y R8 preferidos son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo Ci-Ce, y alquilheterociclico Ci-Cß, en donde cada grupo arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, halo y haloalquilo C?-C6.
R11 y R,12 preferidos Grupos R11 y R12 preferidos, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cj-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo C?-C6, y alquilheterociclico C?-C6, en donde cada grupo arilo y alquilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-C6, halo, y haloalquilo Un compuesto particularmente preferido de la invención se selecciona del grupo que consiste de: (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2~metil-2H-tetrazol-5-il) amina, éster isopropilico del ácido 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [£>] azepin-1-carboxilico, éster etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxilico, éster isopropílico del ácido (S) -5- [ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxilico, éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster 1-etil-propilico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxilico, éster ciclopentílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster l-etil-2-metil-propilico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster tetrahidro-piran-4-ílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, (S)-2-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(l-cíclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-etil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino]-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético, ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] ~7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, (S)-2-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2~metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -etanol, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxilico, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,2-dífluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, 5- t (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil)- (2-metil-2ií-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 6- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (li?-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, -hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxilato de (+/-) isopropilo, éster isopropilico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (5-metil-li?-pirazol-3-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [£>] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (5-metil-isoxazol-5~ il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -9-metil-8-trifluormetil-2, 3, , 5-tetrahidrobenzo[jb]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo, éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxilico, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -8, 9-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo, 5-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-8, 9-dimetil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo, éster ter-butilico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopentilmetil-1,2,3,5,6,7,8, 9-octahidro-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ( S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, ácido (S)-5-(9-{ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il) -3, 3-dimetil-pentanoico, éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6,7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f]indeno-5-carboxilico, (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, éster isopropílico del ácido 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-1-carboxílico, éster isopropilico del ácido (S) -9-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropilico del ácido (R) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -6-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -6-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-4-metil-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxilico, éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propilo del ácido (S)-9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, Éster 2-carboxi-2-metil-propílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxilico, (S) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-il}-3-furan-2-ilmetoxi) -propan-2-ona, 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il}-l-fenil-etanol, 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-fenil-etanol, éster metílico del ácido (S) ~4-{5- [ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico, ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico, éster metílico del ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5~il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico, ácido (S) -3-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, , 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil}-benzoico, ácido (S) -4-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-benzoico, éster metílico del ácido (4-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3-metil-isoxazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexíl) -acético, ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3-metil-isoxazol-5-il) -amino] -7~metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] aze?in-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, clorhidrato de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) -2-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7-etil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etanol, éster ter-butílico del ácido (S) - (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etil) -carbámico, ácido (S) -4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amíno] -7-etil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico, ácido (S) 5-{9-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro~2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (5-piridin-4-ilmetil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina, Ácido (S) - (4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-ciciohexil) -acético, (S) -2-{ 9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-etanol, éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohept [f] indeno-5-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3,5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - [5- (3, 3, 3-trifluoro-propil) - 3, 5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa~5-aza-ciclohepta[f] inden-9-il] -amina, ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5, 7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-ll-metil-2, 3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -5-{ 5- t (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico, éster etílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -2~metil-propiónico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1, 7-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-l-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [7-metil-l- (1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-iH-benzo [b] azepin-5-il] - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (l-Bencil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (3, 5-bis-trifluorometil- encil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) -5-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin~l-ilmetil } , ácido (S) - (4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil}-fenil) - acético, ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -butírico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, A A éster etílico del ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-piperidin-l-il) -acético, ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-il) -acético, ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil- 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-metil-propiónico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-pyrrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-acético, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - [1- (2-benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b]azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina, (S) -2-{ 5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etanol, éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (7-metil-l-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, ácido (S)-(2-{5-[(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] ~7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etoxi) -acético, éster 2-{5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-il}-etílico del ácido (S)-acético, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - [7-metil-l- (2H-tetrazol-5-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amina, Éster 2-amino-etílico del ácido (S) -5- [ (3,5-Bis-t ifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxilico, Éster 2-carboxi-2-metil-propilico del ácido (S)~5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, clorhidrato de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina , y sales, solvatos, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos, facmacéuticamente aceptables. Los isómeros geométricos asociados con los enlaces dobles y los isómeros ópticos asociados con átomos de carbono asimétricos de compuestos de fórmula I, están también dentro del alcance de la presente invención como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de la CETP.
Síntesis de Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados como se ejemplifica en los Siguientes Esquemas de Reacción, Ejemplos y Procedimientos. Intermediarios de antranilato de la Fórmula I, pueden ser preparados químicamente, por ejemplo, mediante el seguimiento de las rutas sintéticas establecidas en los esquemas de reacción abajo. Sin embargo, la siguiente discusión no está propuesta ^ para ser limitante al alcance de la presente invención en cualquier forma debido a que uno de habilidad en la técnica, es capaz de extrapolar sin experimentación indebida, de los esquemas de reacción y ejemplos en este documento, a otros compuestos específicos dentro del alcance de la invención. Muchos de los reactivos y materiales iniciadores se pueden obtener fácilmente a partir de proveedores comerciales o están fácilmente disponibles para uno de habilidad ordinaria en la técnica. Otros reactivos necesarios así como materiales iniciadores, pueden ser elaborados mediante procedimientos que son seleccionados de . técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas análogas a la síntesis de reactivos similares o materiales de partida conocidos y procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos a continuación, que incluyen cualquier procedimiento nuevo. Éste incluye, pero no está limitado, a la esterificación de ácido carboxílico, hidrólisis de un nitrilo a un ácido carboxílico y esterificación subsecuente. La designaciones R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, etc., utilizadas inmediatamente en ésta sección con propósitos ilustrativos de varios métodos para sintetizar compuestos de la invención y/o ilustrar la variabilidad de sustituyentes en la posición pendiente y no necesariamente son sinónimos en alcance o significación con grupos similares utilizados en la estructura genérica para compuestos de fórmula I. No obstante, grupos en compuestos finales de los esquemas de reacción que ocupan posiciones similares, son co-extensivos en alcance y significación, comparados con grupos que ocupan posiciones semejantes, como se define para la estructura genérica de compuestos de fórmula I .
Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 1 1 1 R6= C02R3 En la preparación del Esquema de Reacción de intermediario 1, la sustitución aromática nucleofílica tiene lugar a través de métodos conocidos en la técnica, (Wells, K. M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442). La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF o DMSO, con una base, tal como carbonato de cesio, y el fluoro benzoato o benzonitrilo apropiadamente sustituido (R6 = CN ó C02R3) . La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente 150°C), en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios dias dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN) ó 1 (R6 = C02R3) , puede ser entonces aislado mediante un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.
Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 2 1 R6=COaR3 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 2, el acoplamiento de N-arilo ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Hart ig, J. F. y colaboradores. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046- 2067) . La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base tal como carbonato de cesio o ter- utóxido de sodio, benzoato de haloalquilo o benzonitrilo apropiadamente sustituidos (R6 = CN ó C02R3), y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio y difenilfosfino ferroceno. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios días dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN) , ó 1 (R6 = C02R3) , entonces puede ser aislado a través de un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.
Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 3 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 3, la carbonilación ocurre a través de métodos conocidos en la técnica (Heck, Palladium Reagents in Organic Syntesis; Academic Press: New York, 1985, p. 348-358). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como carbonato de cesio o ter-iputóxido de sodio y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio o difenilfosfino ferroceno, alcohol apropiado (R3-0H) y saturado con monóxido de carbono. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas (hasta o aproximadamente 150°C), en cualquier parte desde 10 minutos hasta varios días, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores y/o las condiciones de reacción. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante un levantamiento acuoso estándar, opcionalmente seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.
Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 4 En el Esquema de Reacción de preparación de intermediario 4, la carboxilación aromática ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Boger, D. L. et al . , Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949, Volpin et al., Organomet . Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un litio alquílico, tal como litio n-butílico o litio ter-butílico o virutas de magnesio. El anión resultante se apaga con una fuente adecuada de dióxido de carbono, tal como hielo seco o dimetil carbonato. La reacción procede a -78°C a temperatura ambiente en cualquier parte, desde 10 minutos hasta varias horas, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica.
Esquema de Reacción de Preparación de Intermediario 5 64 65 El Esquema de Reacción sintético 5, muestra la preparación de compuestos precursores para la Fórmula I. Por ejemplo, esteres arilamino sustituidos 1 que son ya sea comercialmente disponibles o preparados como se establece en la literatura o en los Esquema de Reacción 1 a 4, pueden ser protegidos con cloruro de tosilo, cloroformiato de isopropilo, u otro grupo protector adecuado, para proporcionar 54. El compuesto 54, puede a su vez, ser alquilado con 3-bromoetilésteres apropiadamente sustituidos o insustituidos 55, proporcionado así 56. La ciclización/condensación Dieckmann del intermediario 56, proporciona tetrahidroquinolina N-protegida 57, la cual es sometida a hidrólisis acida y descarboxilación para proporcionar derivados de cetona 58. La remoción del grupo protector, si es necesario, con ácido (por ejemplo, PPA (ácido polifosfórico) ) , TMSI (trimetilsililyoduro) , o HCl, proporciona el intermediario 59. La N-acilación de 59 por tratamiento con un arilo apropiadamente sustituido o cloroformiato de alquilo en la presencia de una base orgánica tal como piridina, proporciona carbamatos de estructura 64. Alternativamente, el tratamiento de 59 con un cloruro ácido o un éster activado apropiado, proporciona compuestos de fórmula 64. Las benzazepin-5-onas intermediarias pueden ser reducidas con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr el alcohol bencílico 65 como se muestra en el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 6 R -w = amina heterocíclica opcionalmente susfituida NH, Se pueden preparar compuestos de Fórmula I como se muestra en los Esquemas de Reacción 6 y 7, en los cuales, se utiliza la química de aminación reductora. La formación de una base Schiff de tetrahidroquinolin-4-onas 64 con una amina heterocíclica, se sigue por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como .tetrahidrofurano o metanol, para lograr los aductos de amina heterociclicas. La elaboración adicional por reacción con un reactivo bencílico activado en la presencia de una base o el uso de una reacción de desplazamiento de tipo Mitsunobu, proporciona el producto correspondiente, un compuesto de la invención.
Alternativamente, las tetrahidroquinolin-4-onas (64), se pueden reducir al intermediario carbonol correspondiente con un agente de reducción, tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol. Estos aductos pueden ser convertidos directamente para proporcionar productos de amina disustituida, usando el protocolo Mitsunobu, o inicialmente, convertidos a plantillas activadas, tales como un mesilato, tosilato o bromuro y desplazado con la benzilamina heterociclica-sustituida para lograr productos de amina trisustituidas como se muestra en el Esquema de Reacción 6. Se han descrito supra, un grupo preferido de sustituyentes R-A heterociclicos potenciales.
Esquema de Reacción 7 Se muestra en el Esquema de Reacción 7, un procedimiento inverso para formar la amina disustituida. La formación de una base Schiff de una tetrahidroquinolin-4-ona (64) con una amina bencílica, es seguida por el tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr el aducto de amina bencílica disustituido 69. La elaboración adicional por reacción con .reactivo heterocíclico activado en la presencia de una base (alternativamente, formación de base Schiff con un aldehido heteroaromático, seguido por reducción) , proporciona una ruta secundaria a los productos de amina disustituida 67.
Esquema de Reacción 8 Los compuestos de Fórmula I también se pueden preparar por transformación de funcionalidad pendiente, como se muestra en el Esquema de Reacción 8. Los productos de amina disustituidos tales como 68, en los cuales la porción R-A corresponde a la funcionalidad reactiva tal como grupo ciano, carboxilato o similar, se pueden transformar en porciones heterociclicas tales como 71, en las etapas intermediarias de síntesis o al final de la preparación sintética. También, el orden de la N-sustitución puede ser invertido como se muestra anteriormente. Los procedimientos para transformar funcionalidades pendientes, en donde R-A corresponde a una funcionalidad reactiva, se conocen por uno de habilidad en la técnica, y se pueden encontrar en los textos de referencia de química orgánica y/o heterociclica general, tal como pero no limitado a Comprehensive Organic Transformations, 2nd, ed., by Richard Larock, Wiley-VCH, Publishers, New York.
Esquema de Reacción 8a El Esquema de Reacción 8a, muestra algunos ejemplos de reacciones de transformación, para ilustrar interconversión de funcionalidades como medios para preparar compuestos de la invención. Los procedimientos detallados se describen en los Ejemplos, conocidos por uno de habilidad en la técnica, o son fácilmente disponibles a partir de las fuentes de referencia por uno de habilidades en la técnica.
Esquema de Reacción 9 SL =heterocíclico opcionalmente sustituido = grupo saliente '^-^LG Los compuestos de Fórmula I, pueden también ser preparados como se muestra en los Esquemas de Reacción 9 y 10, en los cuales, las benzazepin-onas intermediarias, son transformadas en aductos de amina bencílicas. Esto se puede lograr por un número de métodos, que incluyen aminación reductora con un sustituto de amina primaria (tal como hidroxilamina, hidrazina, cloruro de amonio, benzofenonai ina, entre otros) , para proporcionar una amina primaria, como se muestra en el Esquema de Reacción 9, o puede ser incorporado en la secuencia de construcción del anillo, como se muestra en el Esquema de Reacción 10, por química conocida por uno de habilidad ordinaria en la técnica (Hadden, M.; Nieuwenhuyzen, M. ; Potts, D.; Stevenson, P. J. ; Thompson, N. Tetrahedron 2001, 51, 5615; Crousse, B.; Begue, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J Org Chem 2000, 65, 5009). La formación de base Schiff por tratamiento de la amina con un benzaldehído, es seguida por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol, para lograr los aductos de amina bencílica (o alternativamente, el desplazamiento de un sustrato bencílico activado, tal como un mesilato, tosilato o bromuro) , proporciona el producto bencilamina. Esto es seguido por tratamiento con un sustrato heteroarilo activado (arilo heterocíclico) , tal como mesilato, tosilato o bromuro, en la presencia de una base, para producir productos dibencílieos, como se muestra en el Esquema de Reacción 9. En una forma inversa, la formación de una base Schiff de tetrahidroquinolin-4-aminas, con un aldehido heteroaromático, seguida por tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o metanol (o alternativamente, desplazamiento de un sustrato heteroarilo apropiadamente activado, tal como mesilato, tosilato o bromuro) , logra el aducto de amina heteroaromática bencílica. Esto es seguido por el tratamiento con un sustrato bencílico activado, tal como mesilato, tosilato o bromuro en la presencia de una base para producir productos dibencilieos, como se muestra en el Esquema de Reacción 9.
Esquema de Reacción 10 64 79 67 En el Esquema de Reacción 10, el compuesto 64 puede ser tratado con una base tal como hidruro de sodio o diisopropilamida de litio o bis (trimetilsilil) amida de litio, en un solvente tal como DMF o tetrahidrofurano. La alquilación con el haluro o mesilato apropiadamente sustituido o tosilato, puede formar el compuesto 79, en donde R3a y R3b pueden ser los mismos o diferentes. La conversión de 79 a 67, es como se describe, por ejemplo, anteriormente en el Esquema de Reacción 9.
Esquema de Reacción 11 81 Como se muestra en el Esquema de Reacción 11, el compuesto 73d puede ser hidrolizado a la amina correspondiente 80, y puede además, ser acilado usando procedimientos estándares conocidos o determinados por un experto en la técnica para proporcionar 73d. 0, alternativamente, 80 se puede tratar con trifósgeno o triclorometilcloroformiato para proporcionar 81. El compuesto 81 puede proporcionar el compuesto 73d por reacción con los alcoholes apropiados. También, el compuesto 80 puede ser alquilado por métodos conocidos en la técnica, tal como tratamiento 80 con base y un haluro de alquilo, tosilato o similares, para proporcionar 82. Alternativamente, se puede obtener el compuesto 82 usando condiciones de aminación reductora.
Esquema de Reacción 12 P o P1 87 88 Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, el tetrazol 83 puede ser alquilado con el aminoalcohol protegido apropiado, bajo condiciones Mitsunobu o con bromuro de aminoalquilo, yoduro o mesilato protegidos apropiados o similares, en la presencia de una base, para proporcionar un aminoalquiltetrazol protegido 84. La remoción del grupo protector Pl usando métodos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar el compuesto 85. Alternativamente, el tetrazol 83 puede ser alquilado con bromuro de alquilciano apropiado o con el acrilonitrilo apropiado bajo condiciones de reacción Michael. El derivado ciano 86 puede entonces ser reducido a la amina 85 correspondiente. El tetrazol 83 puede ser alquilado usando el alcohol apropiado bajo condiciones Mitsunobu, o con el haluro de alquilo apropiado o similares, en la presencia de una base para proporcionar 87. La remoción de Pl (grupo protector) usando métodos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar el compuesto 88. Alternativamente, el hidroxialquiltetrazol 88 se puede obtener por alquilación 83, con el haluro correspondiente en la presencia de una base.
Esquema de Reacción 14 91 Co o se muestra en el Esquema de Reacción 14, el compuesto 89 se puede oxidar al compuesto 90 con óxido de rutenio en la presencia de periodato de sodio. El compuesto 90 se puede convertir a 91 como se describe por ejemplo, en el Esquema de Reacción 9. La desprotección del grupo terbutoxicarbonilo por métodos bien conocidos en la técnica, puede proporcionar la amida 92. La alquilación de 92 con el haluro de alquilo apropiado o tosilato o similar en la presencia de una base, puede dar origen al compuesto 93.
Esquema de Reacción 15 93 99 190 Como se muestra en el Esquema de Reacción 15, el derivado de yodoarilo 94, puede ser transformado en la cetona 95 por reacción de intercambio de litio, seguida por adición de una amida de Weinreb. Entonces, la conversión del compuesto 95 en el aldehido 96 y oxidación al ácido carboxílico correspondiente puede proporcionar el compuesto 97. La hidrólisis del grupo protector amino y reacción de aminación reductora puede dar origen al compuesto 99, el cual puede ser ciclizado al compuesto 100. Finalmente, el compuesto 93 se puede obtener como se describe en el Esquema de Reacción 14.
Ensayo Los siguientes protocolos de ensayo y resultado (s) de los mismos, que demuestran la utilidad y eficacia de los compuestos y/o métodos de la presente invención se dan para propósitos de ilustración y no significan limitación en ningún sentido.
Ensayo In Vitro de Inhibidor de CETP: Ensayo SPA ün ensayo de proximidad por centelleo (SPA) in vitro, ha sido usado para probar la habilidad de compuestos de esta invención, para inhibir la transferencia de esteres de colesterol radioetiquetados entre HDL y LDL. Este ensayo monitorea la inhibición de la transferencia de esteres [3H] colesterol de HDL (Amersham) a LDL biotinilados (Amersham) por una fuente de CETP. La fuente de CETP para este ensayo puede ser CETP producida por células AV-12 que han sido creadas para expresar CETP humana. El éster de colesterol radioetiquetado es transferido a un amortiguador basado en HEPES-NaCl, después de 30 minutos de incubación la reacción es detenida y el LDL biotinilado está unido a perlillas de SPA recubiertas de estreptavidina/centelleante (Amersham) . La señal radioactiva es medida mediante un TopCounter de centelleo de 96 cavidades Packard, con ventanas totalmente abiertas, ün decremento en la señal radioactiva del LDL relativo a un estándar, indica la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad del CETP. Compuestos 61 preferidos de la invención evaluados de conformidad con este protocolo de ensayo, presentan inhibición de CETP a concentraciones de menos de 100 micromolares . Alternativamente, otras fuentes pueden utilizarse para mediar la transferencia de éster de colesterol radioetiquetado en este ensayo. Por ejemplo, el CETP endógeno de plasma humano, CETP de ratones que expresan CETP humano, y CETP endógeno de hámsteres, pueden ser usados como la fuente de CETP en este ensayo. Los amortiguadores distintos de amortiguadores a base de HEPES-NaCl, pueden ser usados en este ensayo, por ejemplo, plasma humano, plasma de ratón o se puede usar un amortiguador Tris, que es alto en albúmina. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica, que otras fuentes de radiactividad pueden ser usadas para rastrear la actividad de CETP en este ensayo. Adicionalmente, se puede usar LDL radioetiquetado en este ensayo.
Ensayo de Actividad CETP ±n vivo Hámsteres Syrian Golden, los cuales expresan el CETP endógeno, pueden ser usados para valorar la actividad de los compuestos in vivo. Los compuestos de prueba son administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación que varía de 4 h a 8 h, se obtiene sangre/plasma. La actividad de la CETP puede ser determinada por un método similar a aquel descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, excepto que el plasma de animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo. una cepa de ratones transgénicos que expresa CETP humana (Taconic, Germantown, NY) , es usada para probar los compuestos de esta invención. Los compuestos de prueba pueden ser administrados oralmente en vehículos de base acuosa o aceitosa seleccionados, hasta por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación, que varía de 4h hasta 48h, se puede obtener sangre/plasma. La actividad CETP es determinada por un método similar a aquel descrito por el ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que el plasma de animales tratados es usado como la fuente CETP en el ensayo.
Alternativamente, una cepa de ratones transgénicos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína humana A-l CETP (Taconic, Germantown, NY) , es usada para probar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, hasta por una semana. En varias ocasiones después de la dosificación que varian de 4 h a 48 h, se obtiene sangre/plasma. La actividad de la CETP está determinada por un método similar al descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, con la modificación de que el plasma de los animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo.
Ensayo In Vivo de Lípidos Plasmáticos La actividad in vivo de los compuestos de esta invención, puede determinarse comparando el nivel de elevación de colesterol HDL relativo al control por una cantidad dada de compuesto en especies animales que contienen CETP. Se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan, igualmente, CETP humana y apolipoproteina humana A-1 (Taconic, Germantown, NY) , para probar los compuestos de esta invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados. En varias ocasiones después de la dosificación, que varían de 4h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. Los niveles de colesterol HDL en el suero son determinados por HDL-C más reactivos (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) , con un analizador de química clínica (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN) . Lípidos de suero adicionales pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en fracciones de VLDL, LDL y HDL, son analizados por métodos enzimáticos después de la precipitación o cromatografía por exclusión de tamaño. Un ejemplo de la elevación de los niveles de colesterol HDL a 8 hr está resumido en la tabla 1.
Tabla 1, Elevación de niveles de colesterol HDL a 8hr La eficacia de estos compuestos de la invención in vivo, puede evaluarse también utilizando Hámsteres Syrian Golden. Los compuestos pueden ser probados en hámsteres hechos hiper-colesterolémicos alimentados mediante una dieta de colesterol alto y grasas altas, por lo menos dos semanas, o en hámsteres no hiper-colesterolémicos, alimentados con alimento normal por 2 semanas . Los compuestos de prueba pueden ser administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, hasta por 1 semana. Se puede obtener suero de los animales y los lipidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en la fracciones VLDL, LDL y HDL son analizados por métodos enzimáticos después de la cromatografia por exclusión de tamaño o precipitación. Alternativamente, se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan CETP humana (Taconic, Germantown, NY) , para probar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los ratones hCETP pueden hacerse colesterolémicos alimentándolos con una dieta de alimento alta en grasas, tal como TD 88051, como se describe por Nishina et al., (J Lipid Res., 31, 859-869 (1990)) por al menos durante dos semanas antes de comenzar el estudio. Los compuestos de prueba se pueden administrar oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados hasta por 1 semana. Puede obtenerse suero y los lípidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lipidos en las fracciones VLDL, LDL, y HDL son analizados por métodos enzimáticos después de cromatografia por exclusión de tamaño o precipitación.
Método de tratamiento Como se emplea en este documento, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención, es decir, fórmula I, que se capaz de aliviar los síntomas de varias condiciones patológicas en este documento descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con ésta invención, estará, desde luego, ) determinada por las circunstancias particulares que delimitan al caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de vida del paciente, y la condición patológica en tratamiento. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxica desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 g/por día de un compuesto de la presente invención. La dosis diaria preferida generalmente será de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 250 mg/día. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de rutas, que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferentemente son formulados previamente a la administración, la selección de cual será decidida por el médico a cargo. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato, profármaco, enantiómero o profármaco de la misma, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ingredientes totales activos en tales formulaciones comprenden desde 0.1% hasta 99.9% por peso de la formulación. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa que el portador, diluyente, excipientes y sal, deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser perjudiciales al recipiente de los mismos. Formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, usando ingredientes muy conocidos y rápidamente adquiribles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con excipientes comunes, diluyentes o portadores, y formados en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos, y semejantes. Ejemplos no limitantes de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa; alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como el glicerol; agentes desintegrantes tales como el carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución como la parafina; aceleradores resorción tales como compuestos amonio cuaternarios; agentes activos de la superficie tales como alcohol cetílico, monostearato de glicerol, portadores adsortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio y polietilglicoles . Los compuestos pueden ser también formulados como elixires o soluciones para administraciones orales convenientes o como soluciones apropiadas para administraciones parenterales, por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos son bien adecuados para ser formulados como formas de dosificación de liberación controlada, o similares. Las formulaciones pueden ser constituidas de forma que liberen el ingrediente activo únicamente, o preferentemente, en una ubicación fisiológicamente particular, posiblemente sobre un periodo de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras pueden elaborarse, por ejemplo, de sustancias poliméricas o ceras. Los compuestos de formula I, generalmente, pueden ser administrados en una formulación conveniente, determinada por el médico a cargo. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención.
Formulaciones Los compuestos de la invención pueden ser formulados siguiendo uno o más de los ejemplos de formulación, procedimientos, protocolos o proporciones de mezclado siguientes. En las formulaciones que siguen, "Ingrediente Activo", como se usa en este documento, significa un compuesto de Fórmula I, una sal, solvato, racemato, diastereómero enantiómero, mezcla de diastereómeros, o profármacos de los mismos, o una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente efectivo útil, para el tratamiento o prevención de dislipidemia, aterosclerosis u otras condiciones y síntomas de co-morbidez.
Formulación 1: Cápsulas de Gelatina Cápsulas de Gelatina dura se pueden preparar de conformidad con lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0. 1 - 1000 Almidón, NF 0 - 650 Polvo de almidón fluible 0 - 650 Fluido de silicona de 350 0 - 15 centistokes La formulación anterior puede ser cambiada de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas.
Formulación 2 : Tabletas Una formulación de tableta que cada una contiene 2.5-1,000 mgs de ingrediente activo, puede ser preparada de conformidad con lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 2.5-1000 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, humeado 10-650 Ácido esteárico 5-15 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas.
Formulación 3 : Tabletas Alternativamente, tabletas que cada una contiene 2.5-1,000 mgs de ingrediente activo, pueden ser preparadas de conformidad con lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como 10% 4 de solución en agua) Carboximetilcelulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, almidón y celulosa, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos mezclados. Los polvos mezclados se pasan entonces a través de un tamiz U.S. de malla No. 14 y se forman en pelotillas o se forman en granulos. Los granulos así producidos son secados a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El carboximetilalmidón de sodio, esterato de magnesio y talco, se pasan previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, y después se agregan a los granulos, los cuales después de mezclado, son comprimidos en una máquina formadora de tabletas, para proporcionar tabletas .
Formulación 4 : Suspensiones Una suspensión que contiene 0.1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis, puede ser preparada como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.1-1000 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 mL Saborizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada para 5 mL El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla 45 y después se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, saborizante y colorante, se diluye con una cantidad de agua purificada y se agrega con agitación a la pasta. Se agrega entonces suficiente agua purificada para proporcionar la suspensión al volumen deseado (o concentración) .
Formulación 5 : Aerosol Se puede preparar una solución en aerosol como sigue: Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 70.00 (clorodifluorometano) El ingrediente activo es mezclado con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propulsor 22, es enfriado a 30°C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es entonces alimentada a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el propulsor restante. Las unidades de válvulas son entonces ajustadas al recipiente.
Formulación 6: Solución Intravenosa Se puede preparar una solución adecuada para administración intravenosa como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50 mg Salina isotónica 1,000 mL Una solución que contiene los ingredientes anteriores es intravenosamente administrada a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto, o como se prescribe por un médico.
EJEMPLOS Los compuestos de la invención pueden ser preparados siguiendo o en analogía con uno o más de los Ejemplos o procedimientos descritos abajo.
Ejemplo 1 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [Jb] azepin-1-carboxilato de (+/-) -Isopropilo.
Etapa 1. Preparación de 5-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo.
Se agregó cloroformiato de isopropilo (36.9 ml, 36.9 mmol, 1.0 M en tolueno) por goteo a una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5.0 g, 24.6 mmol) y piridina (80.0 ml, 36.9 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 1.5 h. La reacción se vertió en agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con 2 N ácido clorhídrico, carbonato hidrógeno sodio saturado, y salmuera (80 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6.68 g, 86%). XH RMN (CDC13) d 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 5.03 (septeto, J = 6.3 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, ÍH) , 8.11 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 10.31 (br s, 1H) . ESI EM m/z 316 [C?2Hi4BrN04 + H] +.
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-2- [isopropoxicarbonil- (3-metoxicarbonilpropil) amino] benzoato de metilo.
Se calentó una suspensión de 5-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo (10.0 g, 31.6 mmol), 4-bromobubutirato de metilo (22.9 g, 126 mmol) y carbonato cesio (41.6 g, 126 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 ml) bajo nitrógeno a 80 °C por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vertió en agua (200 ml) . Se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (11.8 g, 89%). 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.05-1.07 (m, 4H) , 1.30-1.32 (m, 2H) , 1.89-1.94 (m ,2H), 2.38-2.44 (m, 2H) , 3.46-3.60 (m, ÍH) , 3.65 (s, 3H) , 3.68-3.79 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H) , 4.85-5.01 (m, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, ÍH) , 8.07 (brs, ÍH) ; ESI EM m/z 416 [C?7H22BrN06 + H] +.
Etapa 3. Preparación de 7-bromo-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [Jb] azepin-1-carboxilato de (+/-) -Isopropilo.
Se agregó a solución de 5-bromo-2- [metoxicarbonilpropilo) amino] benzoato de metilo (11.7 g, 28.1 mmol) en tolueno (100 ml) a una suspensión de ter-butóxido de potasio (6.31 g, 56.2 mmol) en tolueno (100 ml) a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 30 min. Después de 15 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión se vertió en agua helada (500 ml) . Se ajustó el pH de la solución a pH = 3 con 2 N ácido clorhídrico (25 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar (+/-) -l-isopropilo-4-metilo-7-bromo-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [Jb] azepin-1, 4-dicarboxilato como un aceite naranja (10.5 g, 98% crudo). Se disolvió (+/-) -l-isopropilo-4-metilo-7-bromo-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [Jb] aze?in-1, 4-dicarboxilato (10.5 g, 27.3 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) y se agregó agua (10 ml) seguido por ácido clorhídrico concentrado (35 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (500 ml) . Se ajustó el pH = 8 con hidróxido de potasio (85 g) en agua (200 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se disolvió el material crudo (12.0 g) en diclorometano (30 ml) y se enfrió a 0 °C. A la solución se agregó piridina (2.0 ml, 25.5 mmol) seguido por goteo se agregó una porción de de 1.0 M solución de cloroformiato de isopropilo en tolueno (19.1 ml, 19.1 mmol) y se agitó por 1.5 h. La reacción se vertió en agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con 2 N ácido clorhídrico, carbonato hidrógeno sodio saturado, y salmuera (80 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto del título como un amarillo sólido (3.5 g, 40% en tres etapas). ^? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.30 (d, J= 6.2 Hz, 6H) , 2.09-2.21 (m, 2H) , 2.75-2.79 (m, 2H) , 3.75-3.80 (m, 2H) , 5.05 (septeto, J = 6.2 Hz, ÍH) , 7.38 (m, ÍH) , 7.61 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; ESI EM m/z 326 [C?4H?6BrN03 + H] +.
Etapa 4. Preparación de 5- (3, 5-bistrifluoro etilbencilamino) -7-bromo-2, 3,4,5-tetra idrobenzo [Jb] azepin-1-carboxilato de (+/-) -Isopropilo.
Se agregó 3, 5-bis (trifluorometilo) encilamino (3.23 g, 13.31 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (3.69 ml, 12.35 mmol) a una solución de 7-bromo-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[jb]azepin-l-carboxilato de isopropilo (3.10 g, 9.50 mmol) en tetrahidrourea anhidra (30 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó por 16 h. Se diluyó la solución con metanol (30 ml) y lentamente se agregó borohidruro de sodio (0.539 g, 14.25 mmol) durante un periodo de 15 min, después se agitó a temperatura ambiente por 3.5 h. Se apagó la reacción con la adición de 2 N NaOH (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó por 30 min. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con acetato de etilo/etanol (4:1, 3 x 100 ml) . Se separó el filtrado y se lavó la capa orgánica con 2 N NaOH, 2 N ácido clorhídrico, y salmuera (50 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite naranja (5.08 g, 96%), el cual es de pureza suficiente para usar para química subsecuente sin purificación adicional.
Etapa 5. Preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoa ino] -7-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [jb] azepin-1-carboxilato de (+/-) -Isopropilo.
Se agregó a solución de 1-cianoimidazol en N,N-dimetilacetamida a una solución 5- (3, 5-bistrifluorometilbencilamino) -7-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo en N,N-dimetilacetamida a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se calentó la mezcla a 100 °C. Se vertió la mezcla enfriada en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa 6. Preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-Isopropilo.
Se agregó a solución de 5- [(3,5-bistrifluorometilbencil) -cianoamino] -7-bromo-2, 3, 4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo en N,N-dimetilformamida anhidro por goteo a una suspensión agitada de azida de sodio y cloruro de amonio en N,N-dimetilformamida anhidro y se calentó la mezcla amarilla resultante a 110°C bajo nitrógeno. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y 2 N NaOH y se lavaron con éter de dietilo. Se acidificó con 5 N HCl, se colectó el precipitado y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 7. Preparación de 5- [(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo.
Se agregó tri-n-butilfosfina a una solución de 5- [(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3, , 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo, metanol y 1, 1'- (azocarbonil) dipiperidina (ADDP) en tolueno a 0 °C bajo nitrógeno y se calentó a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con 2 N HCl y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (3-metilisotiazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo.
Etapa 1. Preparación de 7-bromo-5- (3-metilisotiazol-5-ilamino) -2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo.
Se agregó isopropóxido de titanio a una solución agitada de clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol y 7-bromo-5-oxo-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo[jb]azepin-l-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 1, Etapa 3) en tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después del tiempo apropiado de agitación, se diluyó la solución con metanol y lentamente se agregó borohidruro de sodio, y se agitó a temperatura ambiente. Después de un tiempo apropiado de agitación, la reacción se diluyó con adición de 2 N NaOH y agua y se agitó por 30 min. Los sólidos se removieron por filtración a vacio y se lavaron los sólidos con acetato de etilo/etanol (4:1). El filtrado se separó y se lavó la capa orgánica con 2 N NaOH, 2 N ácido clorhídrico, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2. Preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) - (3-metilisotiazol-5-il) amino] -7-bromo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo.
Se agregó hidruro de sodio a una solución de 7-bromo-5- (3-metilisotiazol-5-ilamino) -2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo en tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de un tiempo apropiado de agitación, la mezcla se trató con bromuro de 3,5-bis (trifluorometilo) bencilo y se continuó la agitación por un tiempo apropiado. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 3 Síntesis de (S)- (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (1-ciclopentilmetilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amina.
Etapa 1. Preparación de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (120 ml) por goteo a una solución de ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico (200 g, 850 mmol) en metanol (2 1) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo por 48 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se removió más del solvente por evaporación a 45 °C bajo presión reducida. Se vertió el residuo turbio en hielo/agua (2 1) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 1). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 1) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (212.2 g, >99%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) O 8.21 (s, ÍH) , 7.95 (d, J = 1.13 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 3.97 (s, 3H) .
Etapa 2. Preparación de 2-amino-4-trifluoro etilbenzoato de metilo.
Se agregó a solución de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoato de metilo (106 g, 425 mmol) en acetato de etilo (2.2 1) a una suspensión de 10% de paladio en carbono (11.0 g) en acetato de etilo (200 ml) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a 60 psi por 3 h. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite® y se lavó la almohadilla con acetato de etilo adicional. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con isohexano/acetato de etilo (9:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (84 g, 95%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.93 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.06 (s, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 4.86 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) .
Etapa 3. Preparación de 2-amino-5-iodo-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se agregó a solución de 2-amino-4-trifluorometilbenzoato de metilo (178 g, 812 mmol) en etanol (3.3 1) a una suspensión de yodo (206.1 g, 812 mmol) y sulfato de plata (II) (253 g, 812 mmol) en etanol (5 1) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 2 h. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de a Celite®, se lavó la almohadilla con etanol adicional (2 1) y el solvente se removió del filtrado combinado bajo presión reducida a 40 °C. El residuo se disolvió en acetato de etilo (7.5 1) y se lavó con solución de bicarbonato sodio saturado (3 x 1.5 1), agua (3 x 1.5 1) y salmuera (2 1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino marrón pálido (276.0 g, 99%). H RMN (300 MHz, CDC13) D .8.39 (1 H, s) , 6.99 (1 H, s), 5.93 (2 H, s) , 3.90 (3 H, s) .
Etapa 4. Preparación de 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se agregó fluoruro de cesio (184.3 g, 1.21 mol), ácido metilo borónico (63.7 g, 1.05 mol, 3 mol equiv.) y cloruro de bis (difenilfosfinoferroceno) paladio (II) (27.83 g, 35.1 mmol) a una solución de 2-amino-5-yodo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (121 g, 351 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2.5 1) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 80 °C por 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente después se dividió entre acetato de etilo (2.5 1) y agua (2.5 1) y se filtró a través de una almohadilla de Celite® para remover la suspensión negra fina. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 1) . Se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida a 45 °C para dar a aceite rojo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con isohexano/acetato de etilo (9:1), para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo pálido (75.25 g, 92%). XH RMN (300 MHz, CDC13) D 7.73 (s, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) , 5.70 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) .
Etapa 5. Preparación de 2- (N-Isopropoxicarbonil) amino-5-metilo-4-triflurometilbenzoato de metilo.
Se agregó cloroformiato de isopropilo (900 ml, 900 mmol, 1 M en tolueno) por goteo a una solución de 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (200 g, 858 mmol) y piridina (170 ml, 2.14 mol) en diclorometano anhidro (2 1) a 0 - 5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción interna debajo de 5 °C durante la adición. Se dejó calentar la solución/suspensión a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Se agregó 1 M HCl (2 1) y se agitó la mezcla por 10 min. La fase orgánica se colectó y se lavó con salmuera (1 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida a 45 °C para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo (283 g, >99%) . ?H RMN (300 MHz, CDC13) D. 10.25 (s, ÍH) , 8.80 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 4.97 - 5.09 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 2.43 (d, J = 1.32 Hz, 3H) , 1.27 - 1.35 (m, 6H) .
Etapa 6. Preparación de 2- { N-isopropoxicarbonil-N- (3-metoxicarbonilpropilo) } amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo.
Se agregó carbonato de cesio (504 g, 1.55 mol, 2.5 mol equiv.) y 4-bromobubutirato de metilo (100 ml, 800 mmol) a una solución de 2- (N-isopropoxicarbonil) amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (204 g, 618 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (2.4 1) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó la suspensión a 55 °C por 2.5 h. Se vertió la mezcla enfriada en hielo/agua (7.5 1) y se agitó por 1 h. Se filtró la suspensión y se lavó la almohadilla del filtro con agua (3 1 1) y se secó sacudiéndola. Se secó a 40 °C bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido cremoso (261.3 g, 96%). ?ñ RM? (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) a 80 °C D 7.84 (s, ÍH) , 7.57(s, 1H) , 3.76 - 3.84 ( , 3H) , 3.52 - 3.65 (m, 5H) , 2.33 (t, J = 7.25 Hz, 2H) , 1.72 - 1.83 (m, 2H) , 1.09 (d, J= 4.71 Hz, 6H) .
Etapa 7. Preparación de 4-metilo-7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [£>] azepin-1, 4-dicarboxilato de (+/-) -1-isopropilo.
Se agregó a solución de 2- { N-isopropoxicarbonil-N- (3-metoxicarbonilpropil) }amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (130 g, 310 mmol) en tetrahidrofurano (3.7 1) a una solución de ter-butóxido de potasio (618 ml, 618 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (3.7 1) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 2 h. Se agitó por 1 h y la mezcla se acidificó a pH neutral con 1 M HCl (600 ml) . Se extrajo con diclorometano (2 x 4 1) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 x 1 1). Se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con isohexano/acetato de etilo (9:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (99.7 g, 83%). LC EM m/z 410 (M + Na)+.
Etapa 8. Preparación de 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo.
Se agregó 5 M HCl (2.115 1) a una solución de (+/-)-!-isopropilo-4-metilo-7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l, 4-dicarboxilato (197.2 g, 509 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla agitada a 87 - 88 °C por 24 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación y la suspensión se filtró. Se lavaron los sólidos colectados con agua y se secó por sacudida. Se secaron bajo vacío a 45 °C para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (145.4 g, 87%). aH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.74 (s, 2H) , 5.03 - 5.09 (m, 1H) , 3.79 (t, J = 6.24 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.72 Hz, 2H) , 2.49 (d, J=1.47 Hz, 3H) , 2.10 - 2.20 (m, J = 6.72, 6.72, 6.72, 6.72 Hz, 2H) , 1.27 (d, J= 3.91 Hz, 6H) .
Etapa 9. Preparación de 7-Metilo-8-trifluorometilo- 1,2,3, -tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona.
Se calentó una mezcla desgasificada de 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de isopropilo (6.68 g, 20.28 mmol) y cloruro de sodio (37.5 g) en agua (7 ml) y sulfóxido de dimetilo (180 ml) a reflujo bajo nitrógeno por 5 h. Se diluyó la mezcla enfriada con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 ml) , se secaron sobre sulfato de ( sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:4), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3.94 g, 80%). ESI EM m/z 242 (M - H)~.
Etapa 10. Preparación de 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [£>] azepin-1-carboxilato de ter-Jbutilo.
Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (6.67 g, 30.58 mmol), diisopropiletilamina (5.32 ml, 30.58 mmol) y 4-DMAP (374 mg, 3.1 mmol) a una solución de 7-metilo-8-trifluorometilo-1, 2,3, 4-tetrahidrobenzo [b] azepin-5-ona (2.48 g, 10.19 mmol) en diclorometano (50 ml) bajo nitrógeno a 0 °C y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por 24 h y se diluyó con diclorometano (50 ml) . Se lavó la mezcla con 2 N HCl (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:3), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (2.20 g, 63%). ESI EM m/z (243 (M - Boc)".
Etapa 11. Preparación de 5-hidroxi-7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (R) -ter-jbutilo.
Se agregó una solución del complejo de dimetiisulfuro de borano (3.8 ml, 7.58 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) por goteo a una solución de ( S) -2-metilo-CBS-oxazaborolidina (9.5 ml, 9.48 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (20 ml) a -30 °C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla por 30 min y se agregó una solución de 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de ter-butilo (2.17 g, 6.32 mmol) en diclorometano (20 ml) por goteo y se calentó la mezcla lentamente a 0 °C. Se vertió la mezcla en metanol (200 ml) a -20 °C y lentamente se calentó la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.65 g, 76%). APCI MS /z 345 (M + H) +.
Etapa 12. Preparación de 5-azido-7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo.
Se calentó una mezcla de 5-hidroxi-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (R) -ter-butilo (1.60 g, 4.65 mmol), azida de difenilfosforilo (DPPA, 1.4 ml, 6.50 mmol) y DBU (1.0 ml, 6.50 mmol) en tolueno (20 ml) a 65 °C bajo nitrógeno por 12 h. Se agregó gel de sílice a la mezcla enfriada y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.45 g, 85%). APCI EM m/z 356 (M - N2)"- Etapa 13. Preparación de (5-amino-7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de S) -ter-butilo.
Se sacudió una mezcla de 5-azido-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [ ]azepin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (1.44 g, 3.89 mmol) y 5% paladio en carbón mineral (0.15 g, 50% humedad) en metanol (50 ml) bajo 20 psi de hidrógeno en una botella Parr a temperatura ambiente por 12 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.30 g, >99%) , el cual es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. APCI EM m/z 344 (M + H)+.
Etapa 14. Preparación de 5- (3, 5-bistrifluorometilbencilamino) -7-metilo-8-trifluorometilo- 2, 3, , 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo.
Se agregó 3, 5-bistrifluorometilbenzaldehído (909 mg, 3.75 mmol) a una solución de 5-amino-7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (1.29 g, 3.75 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 2 h. Se agregó borohidruro de sodio (283 mg, 7.5 mmol) y se agitó la mezcla por 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) . Se colectó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite ámbar (2.09 g, 98%), el cual es usó en la siguiente etapa sin purificación. APCI EM m/z 570 (M + H)+.
Etapa 15. Preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoamino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo.
Se agregó bromuro de cianógeno (1.21 ml, 6.04 mmol, 5 M solución en acetonitrilo) a una solución de 5- (3, 5-bistrifluorometilbencilamino) -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (2.30 g, 4.03 mmol) y diisopropíletilamina (1.05 ml, 6.04 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a 50 °C por 12 h. Se agregó gel de sílice a la mezcla enfriada y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (2:3), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.10 g, >99%) , el cual se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional: APCI EM m/z 496 (M + H - Boc)+.
Etapa 16. Preparación de 5- [(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [jb] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo.
Se calentó una mezcla de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoamino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (2.0 g, 3.36 mmol), clorhidrato de trietilamina (694 mg, 5.04 mmol) y azida de sodio (328 mg, 5.04 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) a reflujo bajo nitrógeno por 12 h. Se diluyó la mezcla enfriada con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con 2 N HCl (2 x 50 ml) , agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma blancuzca (2.12 g, >99%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. ESI EM m/z 637 (M - H)~.
Etapa 17. Preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo.
Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.56 ml, 3.94 mmol) a una solución de 5- [(3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (2.10 g, 3.29 mmol) y trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) en metanol (0.20 ml, 4.94 mmol) y tolueno (30 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por 12 h. Se agregó gel de sílice, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:3), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.04 g, 95%). APCI EM m/z 653 (M + H)+.
Etapa 18. Preparación de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) amina.
Se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2íZ-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (2.04 g, 3.13 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente, se agitó por 8 h y se vertió la mezcla en solución bicarbonato sodio acuosa saturada (200 ml) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (200 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.73 g, >99%) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. APCI EM m/z 553 (M + H)+.
Etapa 19. Preparación de (S)-(3,5- Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2ií-tetrazol Se agregó ciclopentancarboxaldehído (462 mg, 4.71 mmol) a una solución de ( S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, ,5-tetrahidro-li?-benzo[b]azepin-5-il) amina (520 mg, 0.941 mmol) en ácido acético (1 ml) y 1, 2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 1 h. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (998 mg, 4.71 mmol) y se agitó por 5 min. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) . Se extrayeron los lavados acuosos combinados con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (420 mg, 70%) . APCI EM m/z 635 (M + H)+.
Preparación Alternativa de 2- (N-isopropoxicarbonil) amino-5-metilo-4-triflurometilbenzoato de metilo.
Etapa 1. Preparación de 2-yodo-4-metilo-5-trifluorometilfenilamina.
Se agregó una solución de monocloruro de yodo (27.8 g, 171 mmol) en diclorometano (180 ml) a una solución de 4-metilo-3-trifluorometilanilina (25.0 g, 143 mmol) y bicarbonato de sodio (14.4 g, 171 mmol) en metanol (180 ml) y diclorometano (730 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla por 3 h y se diluyó la mezcla enfriada con metabisulfito de sodio acuoso (500 ml) . Se colectó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (200 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (250 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar a aceite marrón, el cual se cristalizó en reposo para proporcionar el compuesto del título as agujas marrón (44.4 g, >99%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. APCI EM m/z 302 (M + H)+.
Etapa 2. Preparación de (2-yodo-4-metilo-5-trifluorometilfenil) carbamato de isopropilo.
Se agregó una solución de cloroformiato de isopropilo (99.6 ml, 99.6 mmol, 1 M en tolueno) por goteo a una solución de 2-yodo-4-metilo-5-trifluorometilfenilamina (27.26 g, 90.55 mmol) y piridina (14.6 ml, 181.1 mmol) en diclorometano (350 ml) a 5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se agitó por 3 h y se lavó la mezcla con 2 N HCl (100 ml) y salmuera (100 ml) . Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido bronceado (33.59 g, 96%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. APCI EM m/z 388 (M + H) +.
Etapa 3. Preparación de 2- (N-isopropoxicarbonil ) amino-5-metilo-4-triflurometilbenzoato de metilo.
Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (8.53 g, 7.4 mmol) a una solución de (2-yodo-4-metilo-5-trifluorometilfenil) carbamato de isopropilo (28.59 g, 73.8 mmol) y trietilamina (10.3 ml, 73.8 mmol) en metanol (75 ml) y acetonitrilo (150 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en un recipiente de reacción de presión alta Parr y se cargó la unidad a 20 psi de monóxido de carbono. Se calentó la mezcla a 60 °C y se agitó por 18 h, periódicamente recargando el recipiente a 20 - 30 psi de monóxido de carbono. Se agregó gel de sílice a la mezcla enfriada y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:9), para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (19.80 g, 84%): APCI EM m/z 320 (M + H)+.
Ejemplo 4 Síntesis de éster etílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido 5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico .
El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a aquellos usados en el Ejemplo 1, Etapas 4 a 6 y sustituyendo 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de ter-butilo (Ejemplo 3, Etapa 10) por 7-bromo-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro benzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo en el Ejemplo 1, Etapa 4. EM (ES+) : 637 (M-H).
Etapa 2. Preparación de (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (lH-tetrazol-5-il) -amina.
Se agregó diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) a éster ter-butílico del ácido 5- [(3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.18 g, 0.24 mmol). Después de agitación por 1 - 2 h, la reacción se neutralizó con carbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica con agua (5 ml) y salmuera (5 ml) . Se secaron los orgánicos sobre sulfato de sodio y se filtraron. Se sometió a cromatografía el material crudo, levigando con acetato de etilo/hexano (20 - 60 %) para proporcionar el compuesto del título (0.13 g, 85%) como un aceite. EM (ES+) : 539 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de éster etílico del ácido 5- [(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se agregó cloroformiato de etilo (0.24 mmol) y piridina (0.24 mmol) a una solución diclorometano (5 ml) de (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (lH-tetrazol-5-il) -amina (0.045 g, 0.08 mmol). Después se agitó por 14 h, la reacción se lavó con 5% HCl (3 ml) , agua (3 ml) y salmuera (3 ml) . Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto se sometió a cromatografía crudo, levigando con acetato de etilo/hexano (20 - 60 %) , para proporcionar el compuesto del título (0.01 g, 20 %) como un aceite: EM (ES+) : 611 (M+H) .
Se pueden preparar compuestos adicionales siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 reemplazando cloroformiato de etilo con el reactivo apropiado.
Ejemplo 15 Síntesis de éster etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó cloroformiato de etilo (0.0223 ml, 0.233 mmol) por goteo a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2J?-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) amina (0.0430 g, 0.0778 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18) y piridina (0.0190 ml, 0.233 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con 1.0 N ácido clorhídrico (10 ml) y agua (3 x 10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-20%) , para proporcionar el compuesto del título (0.0320 g, 65%). EM (ES+) : 625 (M+H).
Ejemplo 16 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5- Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, sustituyendo cloroformiato de etilo con cloroformiato de isopropilo. EM (ES+) : 639 (M+H).
Ejemplo 17 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[(3,5- Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 17. EM (ES+) : 675 (M+Na) Ejemplo 18 Síntesis de éster 1-etil-propilo del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
A una mezcla de pentan-3-ol (0.117 ml, 1.08 mmol) etil amina de di-isopropilo (0.189 ml, 1.08 mmol) en diclorometano a 0 °C con 20% fosgeno en tolueno (0.480 ml, 0.905 mmol). Se agitó la mezcla a 0 °C por 10 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente por una hora . Se agregó una solución de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (0.100 mg, 0.181 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18)) en diclorometano (1.00 ml) seguido por piridina (0.0730 ml, 0.905 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (5.05 ml) , se lavó con 1N ácido clorhídrico (5.00 ml) y agua (3 x 5.00 ml) , se secó sobre Na2S0 y se concentró. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente levigante, 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0.0710 g, 59%). EM (ES+) : 667 (M+H) .
Ejemplo 19 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico El compuesto del título se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con ciclobutanol.
Ejemplo 20 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con ciclopentanol. EM (ES+) : 665 (M+H) .
Ejemplo 21 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con ciclohexanol.
Ejemplo 22 Síntesis de éster 2,2,2-trifluoro-l-metilo-etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
El compuesto del titulo se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con 1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol.
Ejemplo 23 Síntesis de éster sec-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con butan-2-ol.
Ejemplo 24 Síntesis de éster 1, 2-dimetilo-propílico del ácido (S) 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con 3-metilo-butan-2-ol.
Ejemplo 25 Síntesis de éster l-etil-2-metilo-propílico del ácido (+/-) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con 2-metilo-pentan-3-ol. EM (ES+) : 681 (M+H) .
Ejemplo 26 Síntesis de éster tetrahidro-piran-4-ilíco del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 reemplazando pentan-3-ol con tetrahidro-4H-piran-4-ol. EM (ES+) : 681 (M+H) .
Ejemplo 27 Síntesis de (S ) -2- { 5- [ ( 3 , 5-Bis-trifluorometilo-bencil) ( l-ciclopentilmetilo-7-metilo-8-trif luorometilo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il } -etanol Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se disolvió 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 3, Etapa 16) (0.252 g, 0.395 mmole) en DMF (4 ml) , Se agregó carbonato de potasio (0.0929 g, 0.672 mmole) en una porción. Se inyectó 2-bromoetanol (0.0420 ml, 0.593 mmole) por goteo. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) . Lo acuoso se extrajo nuevamente con más acetato de etilo (20 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y la solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-100%) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.0700 g, 26%). EM (ES+) : 705 (M+Na).
Etapa 2. Preparación de (S)- 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etanol Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -5-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.0650 g, 0.0952 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente, se agitó por 1 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (10 ml) . Las dos capas se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-100%), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.0340 g, 62%). EM (ES+) : 583 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (l-ciclopentilmetilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2ií-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lff-benzo[b]azepin-5-il) amina con (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etanol. EM (ES+) : 665 (M+H).
Los Ejemplos 28 - 29 se puede preparar siguiendo los procedimientos como esencialmente se describe en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y el aldehido correspondiente como material de partida.
Ejemplo 28 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1-ciclobutilmetilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Ejemplo 29 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1-ciclohexilmetilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Ejemplo 30 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1-etil-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 usando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b]azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con acetaldehído. EM (ES+) : 681 (M+H).
Ejemplo 31 Síntesis de ácido (4-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexil) -acético Etapa 1. Preparación de éster bencílico del ácido (4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando ciclopentancarboxaldehído con éster bencílico del ácido ( 4-formil-ciclohexil) -acético. EM (ES+) : 797 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -ciciohexil) -acético Se calentó la mezcla de éster bencílico del ácido (4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético (0.0340 g, 0.0427 mmol) en 5.0 N NaOH (1 ml) y metanol (1 ml) a 60 °C por 2 h. Los solventes se evaporaron y se disolvieron nuevamente en agua (10 ml) . Se ajustó a pH = 2 agregando 5.0 N HCl. Se extrajeron con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-50%) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.0200 g, 67%). EM(ES+): EM(ES+): 707 (M+H) .
Ejemplo 32 Síntesis de ácido (S) -5- { 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il }-3, 3-dimetilo-pentanoico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando ciclopentancarboxaldehído con éster metílico del ácido 3, 3-dimetilo-5-oxo-pentanoico (Ejemplo 74, Etapa 2) . EM (ES+) : 695 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -3, 3-dimetilo-pentanoico Se calentó la mezcla de (0.0400 g, 0.0576 mmol) en 2.0 N NaOH (0.350 ml) y metanol (1 ml) a 50 °C por 2 h. Los solventes se evaporaron y disolvieron nuevamente en agua (10 ml) . Se ajustaron a pH = 2 agregando 5.0 N HCl. Se extrajeron con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-50%) , para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (0.0310 g, 79%). EM(ES+): 681 (M+H).
Ejemplo 33 Síntesis de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il}~ etanol Etapa 1. Preparación de (S) - [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando ciclopentancarboxaldehído con benciloxi-acetaldehído. EM (ES+) : 687 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etanol Se agitó una mezcla de (S) -[1- (2-Benciloxi-etil) -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il]- (3, 5~bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.420 g, 0.612 mmol) y 10% paladio en carbón mineral (0.210 g) en etanol (50 ml) bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente por 3 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora (0.350 g, 97%). EM (ES+) : 597 (M+H) .
Ejemplo 34 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 2-Amino-4-trifluorometilo-5-vinil-benzoico Se agregó tetraquispaladio (trifenilfosfina) (0) (5.00 g, 4.33 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino- 5-yodo-4-trifluorometilo-benzoico (Ejemplo 3, Etapa 3) (17.25 g, 49.99 mmol) y tributil (vinil) estaño (16.10 ml, 55.14 mmol) en tolueno (500 ml) y se calentó una reflujo por 14 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (1 1) . Se lavó la mezcla con solución fluoruro de potasio acuoso saturada (3 x 300 ml) , después agua (300 ml) , seguido por salmuera (500 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (8.73 g, 71%): CCD Rf 0.52 (3:1 hexanos/acetato de etilo); XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 3.89 (s, 3H) , 5.21-5.30 (m, 1H), 5.60-5.71 (m, ÍH) , 5.98 (bs, 2H) , 6.83-7.02 ( , 2H) , 8.19 (s, ÍH) .
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-Isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometilo-5-vinil-benzoico.
Se agregó una solución 1.0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (183.0 ml, 183.0 mmol) a una solución enfriada a 0°C de éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometilo-5-vinil-benzoíco (34.47 g, 140.58 mmol) y piridina (35.0 ml, 429.20 mmol) en cloruro de metileno (500 ml) . La mezcla se dejó agitar por 2 h a 0 °C, después 16h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Se lavó la mezcla con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 200 ml) seguido por solución HCl 2 N acuosa (2 x 200 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (40.50 g, 87%): CCD Rf 0.62 (3:1 hexanos/acetato de etilo); xñ RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.32-1.33 (m, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 5.21-5.27 (m, 1H) , 5.41-5.44 ( , ÍH) , 5.63-5.70 (m, 1H) , 7.03-7.11 (m, 1H) , 8.23 (s, ÍH) , 8.89 (s, 1H), 10.32 (bs, ÍH) .
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 5-Etil-2-isopropoxicarbonilamino-4-trif luoromet ilo-benzoico .
Se agregó 10% paladio en carbono (4.06 g, 12.22 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometilo-5-vinil-benzoico (40.48 g, 122.19 mmol) en metanol (350 ml) en una botella Parr. La mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno a presión de 30 psi a temperatura ambiente con agitación en un aparato de agitación Parr por 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39.07 g, 96%): CCD Rf 0.62 (3:1 hexanos/acetato de etilo); XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.13-1.42 (m, 9H) , 2.71-2.80 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 5.21-5.27 (m, ÍH) , 7.98 (s, ÍH), 8.81 (s, ÍH) , 10.23 (bs, 1H) .
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 5-etil-2- [isopropoxicarbonil- (3-metoxicarbonil-propil) -amino] 4-trifluorometilo-benzoico Se agregó éster metílico del ácido 4-bromo-butírico (74.30 g, 410.46 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 5-etil-2-isopropoxicarbonilamino-4-trifluorometilo-benzoico (39.05 g, 117.16 mmol) y carbonato de cesio (114.65 g, 351.88 mmol) en N, N-dimetilformamida (800 ml) . La mezcla se calentó a 90 °C por 4 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite después la mezcla se diluyó con agua (2 1) y acetato de etilo (2 1) . Se lavó la capa orgánica con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó resultante por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%) , para proporcionar el compuesto del título como un blanco sólido (39.75 g, 78%): CCD Rf 0.42 (3:1 hexanos/acetato de etilo); aH RM? (CDC13, 300 MHz) d 1.0-1.10 (m, 3H) , 1.22-1.32 (m, 6H) , 1.78-1.89 (m, 2H) , 2.37-2.40 (m, 2H), 2.82-2.89 ( , 2H) , 3.41-3.80 (m, 5H) , 3.89 (s, 3H) , 4.78-5.02 ( , ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) .
Etapa 5. Preparación de 4-metilo éster del éster 1-isopropílico del ácido 7-Etil-5-oxo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1, 4-dicarboxílico A una solución enfriada a 0°C de éster metílico del ácido 5-etil-2- [isopropoxicarbonil- (3-metoxicarbonil-propilo) -amino] -4-trifluorometilo-benzoico (39.72 g, 91.64 mmol) en tolueno, se agregó ter-butóxido de potasio (24.68 g, 219.92 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 30 min bajo una atmósfera de N2. Se apagó la mezcla con 2 N HCl (150 ml) y se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) . Se lavó con agua (2 x 400 ml) y salmuera (500 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de Celite para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo viscoso (31.25 g, 85%): CCD Rf 0.63 (3:1 hexanos/acetato de etilo); aH RMN (C.DC13, 300 MHz) d 1.0-1.40 (m, 9H), 2.31-2.55 (m, 2H) , 2.88-2.94 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 4.89-4.93 (m, 1H) , 5.11-5.12 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H) .
Etapa 6. Preparación de 7-Etil-8-trifluorometilo-1,2, 3, -tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona.
Se calentó una mezcla de 4-metilo éster del éster 1-isopropílico del ácido 7-etil-5-oxo-8-trifluorometilo- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1, 4-dicarboxílico (23.55 g, 58.61 mmol), cloruro de sodio (52.50 g) , y agua (10.0 ml) en dimetiisulfóxido (500 ml) a reflujo por 46 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua (350 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó resultante por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (9.17 g, 61%) CCD Bf 0.32 (3:1 hexanos/acetato de etilo); 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.10-1.23 (m, 3H) , 2.13-2.21 (m, 2H) , 2.63-2.71 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H) , 3.22-3.31 (m, 2H) , 4.74 (bs, ÍH) , 7.03 (s, ÍH), 7.68 (s, ÍH) .
Etapa 7. Preparación de éster ter-butílico del ácido 7-Etil-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó dicarbonato de di- er-butilo (21.12 g, mmol) a una mezcla de etil-8-trifluorometilo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-benzo [b] azepin-5-ona (8.30 g, 32.26 mmol), diisopropiletilamina (20.0 ml, 114.18 mmol), y dimetilaminopiridina (0.395 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla por 16 h bajo una atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (1 1) . Se lavó la capa orgánica con salmuera (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó resultante por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%) , para proporcionar el compuesto del título como una goma blanca (8.66 g, 75%): CCDRf 0.69 (3:1 hexanos/acetato de etilo); XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.19-1.25 ( , 3H) , 1.45 (s, 11H), 2.19-2.22 ( , 2H) , 2.74-2.83 (m, 2H) , 3.43-3.55 ( , 2H) , 7.62-7.65 (bs, 1H) , 7.80 (s, 1H) .
Etapa 8. Preparación de éster ter-butílico del ácido (R) -7-etil-5-hidroxi-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó una solución de complejo dimetiisulfuro de borano (16.0 ml, 16.0 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) por goteo a una solución de ( S) -2-metilo-CBS-oxazaborolidina (7.50 ml, 7.50 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (100 ml) a -30 °C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla por 30 min y se agregó por goteo una solución de 7-etil-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de ter-butilo (8.60 g, 24.0 mmol) en diclorometano (50 ml) y se calentó la mezcla lentamente a 0 °C durante un periodo de 6h. Se vertió la mezcla en metanol (200 ml) a -20 °C y lentamente se calentó la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0 a 15%) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (7.62 g, 88%): CCD Rf 0.49 (3:1 hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.21-2.30 (m, 19H) , 2.83-2.89 (m, 2H) , 4.78-4.80 (m, ÍH) , 7.31-7.45 ( , 2H) ; CLAR quiral (Columna OD) 91.6% ee; APCI EM m/z 360 (M + H)+.
Etapa 9. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5-Azido-7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se calentó una mezcla de éster ter-butílico del ácido (R) -7-etil-5-hidroxi-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (7.59 g, 21.12 mmol), azida de difenilfosforilo (DPPA, 5.50 ml, 25.64 mmol) y DBU (3.95 ml, 26.41 mmol) en tolueno (200 ml) a 65 °C bajo nitrógeno por 12 h. Se agregó gel de sílice a la mezcla enfriada y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (5.79 g, 71%): XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.21-2.30 (m, 18H) , 2.83-2.89 (m, 2H) , 4.78-4.80 (m, ÍH) , 7.31-7.45 ( , 2H) ; APCI EM m/z 356 (M-N2)-.
Etapa 10. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5-Amino-7-etil-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se sacudió una mezcla de éster ter-butílico del ácido ( ) -5-amino-7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-carboxílico (5.75 g, 14.96 mmol) y 5% paladio en carbón mineral (0.630 g, 50% húmedo) en etanol (200 ml) bajo 25 psi de hidrógeno en una botella Parr a temperatura ambiente por 2 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4.93 g, >99%) , el cual se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. XR RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.21-2.30 (m, 19H) , 2.83-2.89 (m, 3H) , 4.78-4.80 ( , 1H) , 7.31-7.45 ( , 2H) ; APCI EM m/z 359 (M + H) +.
Etapa 11. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó 3, 5-bistrifluorometilbenzaldehído (4.30 g, 24.22 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -5-amino-7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxilico (4.91 g, 13.70 mmol) en diclorometano (100 ml) y ácido acético glacial (6 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 2 h. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (6.01 g, 28.35 mmol) y se agitó la mezcla por 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida y se diluyó el residuo con diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) . Se colectó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite ámbar (6.58 g, 75%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.21-2.30 (m, 19H) , 2.83-2.89 ( , 2H) , 4.78-4.80 (m, 3H) , 6.89-7.60 ( , 3H) , 7.70-7.91 ( , 2H) ; APCI EM m/z 585 (M + H)+.
Etapa 12. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoamino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se agregó bromuro cianógeno (0.352 g, 3.33 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -7~etil-8-trifluorometilo-2, 3, A , 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.647 g, 1.11 mmol) y diisopropiletilamina (0.679 ml, 3.89 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a 65-70 °C por 16 horas y después por otros 90°C por 16 h. Se dividió la mezcla enfriada entre diclorometano (40 ml) y salmuera (40 ml) , capas separadas. Lo acuoso se extrajo con más diclorometano (40 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-20%) , para proporcionar el compuesto del título (0.517 g, 76%), EM (ES+) : 627 (M+NH4) , 632 (M+Na) .
Etapa 13. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2fí-tetrazol-5-il)amino]-7-etil-8-trifluorometilo-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1- carboxílico.
Se calentó una mezcla de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoamino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico (0.510 g, 0.837 mmol), azidotributilestaño (0.344 ml, 1.26 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) a 100°C bajo nitrógeno por 16 h. Se diluyó la mezcla enfriada con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaF acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml) . Se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-60%), para proporcionar el compuesto del título (0.432 g, 79%), EM (ES+) : 653 (M+H) .
Etapa 14. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1- carboxílico.
Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.0.240 ml, 1.32 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[ (3, 5-bistrifluorometilbencil) cianoamino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico (0.430 g, 0.659 mmol), trifenilfosfina (0.262 g, 0.989 mmol) y metanol (0.133 ml, 3.30 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agitó por 2 h. El solvente se evaporó en un rotoevaporador. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título (0.386 g, 88%). EM (ES+) : 689 (M+Na) .
Ejemplo 35 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-5-il) amina.
Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2fí-tetrazol-5-il) amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico (2.04 g, 3.13 mmol) en diclorometano (1 ml) . Se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano (40 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (40 ml) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título (0.318 g, 98%). EM (ES+) : 567 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar usando procedimientos análogos a aquellos usados en el Ejemplo 15 reemplazando (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2fí-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) amina con (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2í7-tetrazol-5-il) - (7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) amina y cloroformiato de etilo con cloroformiato de isopropilo. Los siguientes Ejemplos 36-43 se puede preparar usando los mismos procedimientos generalmente descritos en los Ejemplos 18-25 reemplazando (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) con (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2Jí-tetrazol-5-il) - (7-etil~ 8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH~benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 35, Etapa 1).
Ejemplo 36 Síntesis de éster 1-etil-propílico del ácido (S)-5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 37 Síntesis de éster ciclopentílico ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 38 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 39 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 40 Síntesis de éster 2,2, 2-trifluoro-1-metilo-etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 41 Síntesis de éster sec-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 42 Síntesis de éster 1,2-dimetilo-propílico del ácido (S) 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 43 Síntesis de éster l-etil-2-metilo-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Ejemplo 44 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido 2, 2-Difluoro-9-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar usando procedimientos análogos a aquellos usados en el Ejemplo 3, Etapas 1-3 (preparación alternativa de metilo-2- (N-isopropoxicarbonil) amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato) partiendo con 2, 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-ilamina y después prosiguiendo con el Ejemplo 3, Etapas 6-8.
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar usando procedimientos análogos a aquellos usados en el Ejemplo 1, Etapas 4-6, partiendo con éster isopropílico del ácido 2,2-difluoro-9-oxo-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
Ejemplo 45 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico .
El compuesto del título se puede preparar usando procedimientos análogos a aquellos usados en el Ejemplo 1, Etapa 7, partiendo con éster isopropílico del ácido 9-[(3,5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,2-difluoro-6, 7,8, 9-tetra?idro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [í] inden-5-carboxílico.
Ejemplo 46 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil)- (IH-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo Etapa 1. Preparación de 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) isopropilo Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos como esencialmente se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1- 4, reemplazando 2-amino-5-bromobenzoato de metilo con -2-amino-4-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 1, Etapa 1.
Etapa 2. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se agregó una solución de bromuro de cianógeno (68 mg, 0.63 mmol) en éter (2.6 ml) a una solución de 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de isopropilo (512 mg, 1.0 mmol) en éter (2.6 ml) . Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró el sólido resultante y se lavó con éter. Se lavó el filtrado con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 38%) : EM (ES+) : 534 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lií-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se agregó azidotributilestaño (0.19 ml, 0.68 mmol) a una solución de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo (180 mg, 0.34 mmol) en tolueno (3.6 ml) . Se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; se agregó acetato de etilo y 1 N HCl (8.2 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con KF saturado, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con diclorometano/metanol, y después por purificación de fase inversa para proporcionar 198 mg (quantitativa) del compuesto del título. EM (ES-): 575 (M-H).
Ejemplo 47 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se agregó carbonato de sodio (36 mg, 0.34 mmol) y yoduro de metilo (0.021 ml, 0.34 mmol) a una solución de 5- [(3,5-bistrifluorometilo-bencil) - (li?-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-)-isopropilo (98 mg, 0.17 mmol) en dimetilformamida/acetona (1:1) (1 ml) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó agua y diclorometano. Las capas se separaron y se lavó la fase orgánica con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 70%) . EM (ES+) : 591 (M+H) .
Ejemplo 48 Síntesis de (+/-) isopropilo-6- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxilato Etapa 1. Preparación de 2-Hidroxiimino-N-indan-4-il-acetamida A una solución de hidrato cloral (5.46 g, 33 mmol) y sulfato de sodio anhidro ( 25.6 g, 180 mmol) en agua ( 92 ml) , se agregó una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25.6 g, 156 mmol), 4-aminoindano (4 g, 30 mmol), ácido clorhídrico concentrado ( 3.1 ml) en agua (30.8 ml) . La mezcla se calentó a 45 °C por 90 min, a 52 °C durante 45 min y a 75 °C por 60 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (5.54 g, 90%). EM (ES-): 203 (M-H).
Etapa 2. Preparación de 1, 6, 7, 8-Tetrahidro-l-aza-as- indacen-2, 3-diona Se agregó 2-Hidroxiimino-N-indan-4-il-acetamida (5.54 g, 27.1 mmol) en porciones pequeñas a 80°C a ácido metansulfónico (21 ml) . Se agitó la mezcla a esta temperatura por 25 min. Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se filtró el precipitado. El sólido se disolvió en 1 N NaOH caliente, y se neutralizó con ácido acético. El sólido se filtró resultante y acidificó el filtrado con HCl concentrado. Se filtró el precipitado y se lavó con agua. El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título (3.80 g, 72%). EM (ES-): 186 (M-H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del 4- ácido Amino-indan-5-carboxílico Se agregó 30% de solución peróxido hidrógeno acuoso (5 ml) en agua (44 ml) a una solución de 1, 6, 7, 8-Tetrahidro-l-aza-as-indacen-2, 3-diona (3.80 mg, 20.3 mmol) y NaOH (5.03 g, 126 mmol) en agua (97 ml) durante un periodo de 30 minutos, se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se aciduló con 1 N ácido clorhídrico, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (3.13 g, 87%). Se disolvió el ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (3.07 g, 17.3 mmol) en acetato de etilo (87 ml) y etanol (87 ml) y se agregó (trimetilosilil) diazometano (17.3 ml, 34.6 mmol, 2 M en hexanos) a temperatura ambiente y la solución se agitó por 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (2.50 g, 76%). XH RMN (MeOD, 300 MHz) d 2.12 (quintuplete, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 2.89 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 3.83 (s, 3H) , 6.53 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . EM (ES+) : 192 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 4- Isopropoxicarbonilamino-indan-5-carboxílico .
Se agregó cloroformiato de isopropilo (2.22 ml, 2.22 mmol, 1.0 M en tolueno) por goteo a una solución de éster metílico del ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (425 mg, 2.22 mmol) y piridina (0.44 ml, 5.5 mmol) en diclorometano (4.4 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 24 h. Se agregó 1 M HCl y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (576 mg, 93%) . 1H RMN (MeOD) d 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 2.16 (quintuplete, J= 7.7 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 3.05 (t, J = 7.3 Hz , 2H), 3.94 (s, 3H), 4.97 (m, 1H) , 7.22 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) . EM (ES+) : 278 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster metílico del ácido 4-[ (3-Etoxicarbonil-propilo) -isopropoxicarbonil-amino] -indan-5-carboxílico.
Se agregó una solución de éster metílico del ácido 4-isopropoxicarbonilamino-indan-5-carboxílico (570 mg, 2.1 mmol) en dimetilformamida (8.2 ml) a una suspensión de hidruro de sodio 60% de dispersión de aceite mineral (82 mg, 2.1 mmol) en dimetilformamida (8.2 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se dejó alcanzar temperatura ambiente por 1 h. Se agregó 4-bromobubutirato de etilo (0.44 ml, 3.09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 14 h, después se calentó a 65 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 M HCl, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (651 mg, 81%). XH RMN (MeOD, 300 MHz) d 1.03-1.34 ( , 9H) , 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.82-3.01 (m, 4H) , 3.32 (m, ÍH), 3.68 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 4.91(m, 1H) , 7.19 (d, J = 1 .1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) . EM (ES+) : 392 (M+H) .
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido 6-Oxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico.
Se agregó una solución de éster metílico del ácido 4- [ (3-etoxicarbonil-propilo) -isopropoxicarbonil-amino] -indan-5-carboxílico (510 mg, 1.30 mmol) en tetrahidrofurano (20.4 ml) a una solución de ter-butóxido de potasio (2.60 ml, 2.60 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (18 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, se vertió la mezcla en hielo/agua. Se trató la fase acuosa con 1 M HCl a pH neutral y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se disolvió lo crudo formado en sulfóxido de dimetilo (11 ml) y se agregó agua (2 gotas) seguido por adición de cloruro de litio (134 mg, 3.2 mmol) y se calentó la solución resultante a 160 °C por 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (302 mg, 81% sobre dos etapas). EM (ES+) : 288 (M+H).
Etapa 7. Preparación de (+/-) isopropil-6- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (líT-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxilato Se agregó 3, 5-bis (trifluorometilo) bencilamino (349 mg, 1.15 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (414 mg, 1.46 mmol) a éster isopropílico del ácido 6-oxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico (300 mg, 1.04 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó por 14 h. Se agregó metanol (4.3 ml) y borohidruro de sodio (59 mg, 1.56 mmol) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 45 min. Se agregó 0.1 M NaOH y se agitó por 30 min. Se filtró a través de Celite® y se lavó el residuo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo lo acuoso con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar (+/-) isopropil-6-(3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxilato (443 mg, 83%). El compuesto del título se preparó en una manera análoga al procedimiento para la preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lJ?-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2,3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 46, de la Etapa 2 a la Etapa 3) reemplazando 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -8-cloro-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo con 6- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxilato de (+/-) -isopropilo (preparado anteriormente) en el Ejemplo 46, Etapa 2. EM (ES-): 581 (M-H).
Ejemplo 49 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Etapa 1. Preparación de 2-Hidroxiimino-N-indan-5-il- acetamida 0 A una solución de hidrato cloral (5.56 g, 33.63 mmol) y sulfato de sodio anhidro (28.58 g, 201.20 mmol) en agua (90 ml) se agregó una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25.63 g, 156.16 mmol), 5-aminoindano (4 g, 30.03 mmol), ácido clorhídrico concentrado (3.14 ml) en agua (30 ml) . La mezcla 5 se calentó a 45 °C por 1 h y a 75 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y éter etílico. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (4.98 g, 81%). XR RMN (sulfóxido de dimetilo-d6, 300 MHz) d 1.90 O (quintuplete, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.72 (q, J = 7.8 Hz , 4H) , 7.06 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 1.5 , 8.2 Hz, 1H) , 7.49 (bs, 1H), 9.94 (s, ÍH) , 12.02 (s, ÍH) . EM (ES-): 203 (M- H). 5 Etapa 2. Preparación de 1, 5, 6, 7-Tetrahidro-l-aza-s-indacen-2, 3-diona Se agregó 2-hidroxiimino-N-indan-5-il-acetamida (4.66 g, 22.84 mmol) en porciones pequeñas a 65 °C en ácido sulfúrico concentrado (22 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C por 15 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (200 ml) y se filtró el precipitado. El sólido se disolvió en etanol caliente y se dejó enfriar durante la noche. Se filtró el precipitado y se lavó con éter etílico. El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título (3.3 g, 77%). XH RMN (sulfóxido de dimetilo-d6, 300 MHz) d 1.98 (quintuplete, J= 7.7 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 7.7 Hz , 2H) , 6.74 (s, ÍH) , 7.28 (s, 1H) . EM (ES-) : 186 (M-H) .
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 6-Amino-indan-5-carboxílico Se agregó 30% de solución peróxido hidrógeno acuoso (3 ml) a una solución de 1, 5, 6,7-tetrahidro-l-aza-s-indacen-2, 3-diona (2.18 g, 11.66 mmol) en 2 N NaOH ( 23 ml) durante un periodo de 5 minutos, se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 3 h. Se agregó 1 N ácido clorhídrico a pH=5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Se lavó con salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 6-amino-indan-5-carboxílico (1.7 g, 86%). Se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y etanol (2 ml) y se agregó (trimetilosilil) diazometano (9.6 ml, 19.2 mmol, 2 M en hexano) a temperatura ambiente y la solución se agitó por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (9:1), para proporcionar el compuesto del título (1.19 g, 66%). "'? RMN (CDC13, 300 MHz) d 2.05 (quintuplete, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.80 (q, J = 7.7 Hz, 4H) , 6.59 (s, 1H) , 7.69 (s, ÍH) . EM (ES+) : 192 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 9-Oxo-2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe para la preparación de metilo-5-bromo-2- [isopropoxicarbonil- (3-metoxicarbonilpropilo) amino] benzoato (Ejemplo 1, Etapas 1 y 2) y seguido por el procedimiento descrito para la preparación de éster isopropílico del ácido 6-0xo-2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico (Ejemplo 48, Etapa 6) reemplazando 2-amino-5-bromobenzoato de metilo con éster metílico del ácido 6-amino-indan-5-carboxílico en el Ejemplo 1, Etapa 1. EM (ES+) : 288 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de éster Isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f]inden-5-carboxílico Se agregó 3, 5-bis (trifluorometilo) bencilamino (187 mg, 0.77 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (835 mg, 2.94 mmol) a éster isopropílico del ácido 9-oxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (200 mg, 0.7 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó por 3 días. Se agregó metanol (3 ml) y borohidruro de sodio (40 mg, 1.05 mmol) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 16 h. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de Celite® y el residuo se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, lo acuoso se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cartucho de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo 9:1, para proporcionar (+/-) -isopropilo-9- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -2, 3, 6, 7, 8, -hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxilato (220 mg) . El compuesto del título se preparó en una manera análoga al procedimiento para la preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 46, de la Etapa 2 a la Etapa 3) reemplazando 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de isopropilo con (+/-) -isopropilo-9- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxilato (preparado anteriormente) en el Ejemplo 46, Etapa 2. EM (ES-): 581 (M-H).
Ejemplo 50 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico A una solución de 9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxilato de (+/-) -isopropilo (Ejemplo 49) (48 mg, 0.082 mmol) y metanol (0.015 ml, 0.36 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno atmósfera, se agregó trifenil fosfina (22 mg, 0.082 mmol) en una porción. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.015 ml, 0.082 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (0.015 ml, 0.36 mmol), trifenil fosfina (22 mg, 0.082 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.015 ml, 0.082 mmol). Después de la agitación por 6 h, los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 51%) . EM (ES+) : 597 (M+H) .
Ejemplo 51 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (5-metilo-l/J-pirazol-3-il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo Etapa 1. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3-oxo-butiril) -amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo A una solución de 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -8-cloro-2,3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 46, Etapa 1) (200 mg, 0.39 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0.049 mmol) en tetrahidrofurano seco (1.4 ml) a 0 °C bajo una atmósfera nitrógeno, se agregó una solución de diceteno (0.033 ml, 0.43 mmol) en tetrahidrofurano seco (0.4 ml) . Después se agitó 1.5 h a 0 °C, el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 73%) . EM (ES+) : 593 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (5-metilo-li?-pirazol-3-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se agregó EtOH absoluto frío (baño de hielo) (1 ml) lentamente a una mezcla agitada enfriada a 0 °C de éster isopropílico del ácido (+/-) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3-oxo-butiril) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxílico (118 mg, 0.20 mmol) y pentóxido fosforoso (511 mg, 3.6 mmol). Después, se agregó hidrato de hidrazina (0.062 ml, 2.0 mmol) por goteo mientras se mantuvo la mezcla enfriada a 0 °C. Se calentó a 100 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre agua y diclorometano. Las capas se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, y después por un cartucho SCX para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 21%) . EM (ES+) : 589 (M+H) .
Ejemplo 52 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (5-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (39 mg, 0.55 mmol) y acetato de sodio (1.5 mg, 0.018 mmol, a una solución del compuesto éster isopropílico del ácido (+/-) -5-[ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3-oxo-butiril) -amino] -8-cloro- 2,3, 4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxílico (Ejemplo 51, Etapa 1) (218 mg, 0.37 mmol) en metanol (1.8 ml) a 0 °C, se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante la noche. Se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y salmuera. Las capas se separaron y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 39%) . EM (ES+) : 590 (M+H) .
Ejemplo 53 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo Etapa 1. Preparación de 7-metilo-6-trifluorometilo-lH-indol, 2, 3-diona A una solución de hidrato cloral (6.08 g, 36.74 mmol) y sulfato de sodio anhidro (28.5 g, 200.4 mmol) en agua ( 102 ml) se agregó una mezcla de sulfato de hidroxilamina (28.5 g, 173.68 mmol), 2-metilo-3-trifluorometilo-fenilamina (5.85 g, 33.4 mmol), ácido clorhídrico concentrado ( 3.5 ml) en agua (34 ml) . La mezcla se calentó a 35 °C por 1 h, después se calentó a 52 °C por 90 min y a 75 °C por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar 2-hidroxiimino-N- (2-metilo-3-trifluoro etilo-fenil) -acetamida: EM (ES+) : 245 (M-H). Se agregó lo crudo formado en porciones pequeñas a 60 °C a ácido sulfúrico concentrado (44 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C por 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (100 ml) y se filtró el precipitado. El sólido se lavó con agua dos veces. El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título (3.54 g, 46% dos Etapas). EM (ES-): 228 (M-H) .
Etapa 2. Preparación de ácido 2-Amino-3-metilo-4-trifluorometilo-benzoico.
Se agregó lentamente 30% solución peróxido de hidrógeno acuoso (3.8 ml) en agua (33 ml) una solución de 7-metilo-6-trifluorometilo-lH-indol,2, 3-diona (3.54 g, 15.46 mmol) y NaOH ( 3.83 g, 95.84 mmol) en agua (74 ml) . Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se agregó 1 N ácido clorhídrico para acidular la mezcla. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título (1.7 g, 50%). EM (ES+) : 218 (M-H) .
Etapa 3. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo Se preparó 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo siguiendo los procedimientos generalmente descritos por el Ejemplo 48, Etapa 3 a 7, usando ácido 2-amino-3-metilo-4-trifluorometilo-benzoico. A una suspensión de hidruro de sodio 60% en aceite mineral (32 mg, 0.81 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (3 ml) , se agregó 5- (3, 5-bistrifluorometilo-bencilamino) -9-metilo-8-trifluormetilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo (300 mg, 0.54 mmol) y dimetilformamida seca (2 ml) . Se agregó bromuro de cianógeno (176 mg, 1.62 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hidruro de sodio 60% en aceite mineral (32 mg, 0.81 mmol) y bromuro de cianógeno (176 mg, 1.62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por una hora. Se agregó hidruro de sodio adicional 60% en aceite mineral (32 mg, 0.81 mmol) y bromuro de cianógeno (176 mg, 1.62 mmol) y se agitó una hora. Se agregó agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 40%) . EM (ES+) : 582 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo Se agregó azida de sodio (42 mg, 0.64 mmol) y clorhidrato de trietilamina (88 mg, 0.64 mmol) a una solución de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo (124 mg, 0.21 mmol) en tolueno (2 ml) . Se agitó la mezcla a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 1 N HCl (5 ml) y diclorometano. Las capas se separaron, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 117 mg (89%) del compuesto del título. EM (ES-) : 623 (M-H) .
Etapa 5. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2ií-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo A una solución de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -(lH-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (+/-) -isopropilo (87 mg, 0.139 mmol), metanol (0.564 ml, 13.9 mmol), trifenil fosfina (73 mg, 0.278 mmol) en diclorometano seco (3.4 ml) a 0 °C, bajo nitrógeno, se agregó azodicarboxilato de dietil (0.128 ml, 0.278 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 53%) . EM (ES+) : 639 (M+H) .
Ejemplo 54 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2Jí-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-metilo-8-trifluormetilo-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7, 9-dimetilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0.12 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó piridina (0.37 mmol) seguido por cloroformiato de isopropilo (0.37 mmol) como una solución 1.0 M en tolueno. Después se agitó a temperatura ambiente por 14h, se diluyó la reacción con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) . Se acidificó lo acuoso por adición por goteo de 5M HCl. Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 5 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y solvente se removió. Se sometió a cromatografía la mezcla sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (5 - 30 %) . Esto proporcionó el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 653 (M+H) .
Ejemplo 55 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 4-Amino-7-bromo-indan-5-carboxílico.
Se agregó N-bromosuccinimida (1.99 g, 11.2 mmol) a éster metílico del ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (2.15 g, 11.2 mmol) (Ejemplo 48, Etapa 3) en ácido acético (13 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 48 h. Se vertió la mezcla en agua helada y se agregó acetato de etilo. Las capas se separaron y se lavó la fase orgánica con NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.10 g, quantitativa) . EM (ES+) : 271 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido 4-Bromo-6-oxo-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 5-8, reemplazando 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo con éster metílico del ácido 4-amino-7-bromo-indan-5-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (ES+) : 366, 368 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -4-bromo-2,3, 6,7, 8,9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e]inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 11-14 reemplazando ter-butil-7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3-4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato con éster isopropílico del ácido 4-Bromo-6-oxo-2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta fe] inden-10-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (ES+) : 593, 595 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -4-metilo-2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se agregó carbonato de cesio (383 mg, 2.52 mmol), ácido metilborónico (76 mg, 1.26 mmol) y complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (69 mg, 0.084 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (S) -6- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -4-bromo-2, 3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta[e] inden-10-carboxílico (500 mg, 0.84 mmol) en dioxano (7 ml) . Se agitó la mezcla bajo nitrógeno a 110 °C por 2 h. la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite® se lavó con diclorometano. El solvente se evaporó y se purificó lo crudo por cromatografía, levigando con hexano/acetato de etilo (90/10) para proporcionar el compuesto del título (355 mg, 0.67 mmol, 80%) . EM (ES+) : 529 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino]-4-metilo-2, 3, 6, 7, 8,9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 15-16 reemplazando 5- (3, 5-bistrifluorometilbencilamino) -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster isopropílico del ácido (S) -6- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -4-metilo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 15. EM (ES+) : 597 (M+H).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 17 reemplazando 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3,6,7,8,9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta[e] inden-10-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 17. EM (ES+) : 611 (M+H).
Ejemplo 56 Síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2fT-tetrazol-5-il) -amino] -8 , 9-dimetilo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo Etapa 1. Preparación de ácido 2-Amino-4-bromo-3-metilo-benzoico.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe para la preparación de ácido 2-Amino-3-metilo-4-trifluorometilo-benzoico (Ejemplo 53, de la Etapa 1 a Etapa 2) reemplazando 2-metilo-3-trifluorometilo-fenilamina con 3-bromo-2-metilo-fenilamina en Etapa 1. EM (ES-): 229 (M-H).
Etapa 2. Preparación de metilo 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoato .
Se agregó (trimetilosilil) diazometano (16.5 ml, 33 mmol, 2 M en hexano) a una solución de ácido 2-amino-4-bromo-3-metilo-benzoico (3.8 g, 16.5 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y etanol (50 ml) a temperatura ambiente y la solución se agitó por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (3.54 g, 88%). EM (ES+) : 245 (M+H) .
Etapa 3. éster isopropílico del ácido Preparación de 8-bromo-9-metilo-5-oxo-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe para la preparación de 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5 tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 3, Etapas 5 a 8) reemplazando 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo con 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoato de metilo en Etapa 5. EM (ES+) : 341 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 8, 9-dimetilo-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó carbonato de cesio (456 mg, 3.0 mmol), ácido etilborónico (90 mg, 1.5 mmol) y complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (82 mg, 0.1 mmol) a una solución de éster ísopropílico del ácido 8-bromo-9-metilo-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (341 mg, 1.0 mmol) en dioxano (8 ml) . Se agitó la mezcla bajo nitrógeno a 110 °C por 1 h y 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite® se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y se purificó lo crudo por cromatografía, levigando con hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (239 mg, 87%) . EM (ES+) : 276 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (li?-tetrazol-5-il) -amino] -8, 9-dimetilo-2, 3, 4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) isopropilo Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe para la preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2J?-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxílato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 3, Etapas 11 - 16) reemplazando 7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de ter-butilo con éster isopropílico del ácido 8, 9-dimetilo-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico en la Etapa 11. EM (ES-): 569 (M-H).
Etapa 6. Preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometil'o-bencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) -amino] -8, 9-dimetilo- 2,3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) isopropilo Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe para la preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2ü-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo (Ejemplo 53, Etapa 5) reemplazando 5-[(3,5-bistrifluorometilo-bencil) - (lfí-tetrazol-5-il) -amino] -9-metilo-8-trifluormetilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo con 5-[(3,5-bistrifluorometilo-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -8, 9-dimetilo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) isopropilo. EM (ES+) : 585 (M+H).
Ejemplo 57 Síntesis de 5-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-8, 9-dimetilo-2,3, 4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo Se agregó potasio carbonato (58 mg, 0.42 mmol) y 2-bromoetanol (0.038 ml, 0.53 mmol) a una solución de 5- [(3,5-bistrifluorometilo-bencil) - (líT-tetrazol-5-il) -amino] -8, 9-dimetilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo (Ejemplo 56, Etapa 5) (120 mg, 0.21 mmol) en DMF (0.4 ml) a temperatura ambiente en un tubo. El tubo se selló y se agitó la mezcla a 50 °C por 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, se secó la fase orgánica sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo, para proporcionar 58 mg (45%) del compuesto del titulo. EM (ES+) : 615 (M+H) .
Ejemplo 58 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9-[ (3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2,3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Etapa 1. Preparación de 6-amino-l-metilo-indan-5-carboxilato de metilo Se agregó N-bromosuccinimida (1.87 g, 10.5 mmol) a 6-amino-indan-5-carboxilato de metilo (1.82 g, 9.53 mmol) (Ejemplo 49, Etapa 3) en ácido acético (9.3 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se vertió la mezcla en agua helada y se agregó acetato de etilo. Las capas se separaron y se lavó la fase orgánica con NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó con un cartucho de gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-amino-l-bromo-indancarboxilato de metilo (2.45 g, 95%) : EM (ES+) : 271, 272 (M+H) . Se agregó ácido metilo borónico (1.6 g, 26.7 mmol), fluoruro de cesio (4.6 g, 30.22 mmol) y 1-bis (difenilfosfinferroceno)paladiocloruro (727 mg, 0.89 mmol) a 5-amino-l-bromo-indan carboxilato de metilo (2.40 g, 8.89 mmol) en dioxano (60 ml) , y se agitó a 90 °C por 12 h. Se dividió entre agua y acetato de etilo. Se extrajo con más acetato de etilo y después se combinaron las fases orgánicas. Se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó cartucho con gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.73 g, 95%) . EM (ES+) : 206 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento para la preparación de 5- [(3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (lJí-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2,3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-)-isopropilo (Ejemplo 46 , Etapas 1 a 3) reemplazando metilo-2-amino-4-clorobenzoato con 6-amino-l-metilo-indan-5-carboxilato de metilo en el Ejemplo 46, Etapa 1.
Ejemplo 59 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5~il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento mostrado en la Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 50) reemplazando éster isopropílico del ácido (+/-) -9-[ (3,5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico con éster isopropílico del ácido (+/-) -9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 58) .
Ejemplo 60 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento esencialmente descrito para la preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2ü-tetrazol~5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 3, Etapas 5 a 16) reemplazando 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 4) con éster metílico del ácido 6-Amino-indan-5-carboxílico (Ejemplo 49, Etapa 3) en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (ES-): 595 (M-H). Los Ejemplos 61 a 63 se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 reemplazando éster ter-butílico del ácido 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -(lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepín-l-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 60) en el Ejemplo 4, Etapa 2, y cloroformiato de etilo por el cloroformiato apropiado en el Ejemplo 4, Etapa 3.
Ejemplo 61 Síntesis de éster 1-etil-propílico del ácido (S)-9~ [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f]inden-5-carboxílico Ejemplo 62 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-íl) -amino] -2,3, 6, 7, 8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico Ejemplo 63 Síntesis de éster l-etil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, -hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Ejemplo 64 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (5-ciclopentilmetilo-1,2, 3, 5, 6, 7, 8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2H-tetrazol-5-il) -amina El compuesto del título se puede preparar removiendo el tBOC de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, -hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 60) como esencialmente se describe en el Ejemplo 4, Etapa 2, y después se agitó (S) - (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) -(1,2,3,5,6,7,8, 9-octahidro-5-aza-ciclo epta [f] inden-9-il) - (lH-tetrazol-5-il) -amina con ciclopentan carboxaldehído (1-5 eq) en la presencia de ácido acético (1-5 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (1-5 eq) o borohidruro de sodio (1-5 eq) .
Ejemplo 65 Éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 5-17 para la preparación de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -terbutilo reemplazando 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato de metilo (Ejemplo 3, Etapa 4) con éster' metílico del ácido 6-amino-indan-5-carboxílico (Ejemplo 49, Etapa 3) en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (ES+) : 611 (M+H) Ejemplo 66 Síntesis de éster 1-etil-propílico del ácido (S)-9-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento mostrado en la Preparación del Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico reemplazando (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxilato de isopropilo con éster 1-etil-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 61) .
Ejemplo 67 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento mostrado en la Preparación del Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico reemplazando (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxilato de isopropilo con éster ciclopentílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 62) .
Ejemplo 68 Síntesis de éster l-etil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento mostrado en la Preparación del Ejemplo 50 éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico reemplazando (+/-) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxilato de isopropilo con éster l-etil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 63) . Los Ejemplos 69 a 70 se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapas 18-19 reemplazando 5 [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8~trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18, y usando el aldehido correspondiente en el Ejemplo 3, Etapa 19.
Ejemplo 69 Síntesis de ácido (S) -4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-ciclohexanocarboxílico Ejemplo 70 Síntesis de ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico Ejemplo 71 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (5-ciclopentilmetilo-1, 2,3,5,6,7,8, 9-octahidro-5~aza-ciclohepta[f]inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 18-19 reemplazando 5 [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18. EM (ES+) : 593 (M+H).
Ejemplo 72 Síntesis de éster isopropílico del ácido 9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se puede preparar en una manera análoga al procedimiento mostrado en la Preparación del Ejemplo 50, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico reemplazando metanol con etanol.
Ejemplo 73 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (5-ciclopentilmetilo-3,5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de 1, 3-Dihidro-isobenzofuran-5-ilamina (A A una solución de 1, 3-dihidro-isobenzofurano (83.2 mmol) en ácido sulfúrico (75 ml), se enfrió en un baño de hielo, se agregó una solución de nitrato de potasio (83.2 mmol) en ácido sulfúrico (25 ml) por goteo. Después se agitó por 30 min, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se colectó el precipitado resultante en una frita de vidrio. Se lavó el precipitado con agua (200 ml) y se secó bajo vacío. Se disolvió el precipitado en etanol (250 ml) y se agregó dihidrato cloruro de estaño (273.6 mmol). Después se calentó a 70 °C por 2 h, se diluyó con agua (200 ml) , se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción se neutralizó con 5 N NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronceado. xñ RMN (CDC13, 400 MHz) d 3.50 (bs, 2H) , 5.02 (s, 4H) , 6.56 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.60 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) .
Etapa 2. Preparación de 6-Yodo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamina.
Se agregó por goteo cunaosolución 1.0 M de monocloruro de yodo (64 mmol) a una solución de 1, 3-dihidro-isobenzofurano-5-ilamina (64 mmol) en diclorometano (200 ml) , metanol (50 ml) y bicarbonato de sodio (96 mmol) . Después se agitó por 1 h, se apagó la reacción con metabisulfito de sodio acuoso (100 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 100 ml) . Los orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La reacción se filtró y el solvente se removió bajo vacío. La mezcla cruda se sometió a cromatografía (0 - 20 % acetato de etilo/hexano) sobre gel de silice para dar el compuesto del título como un sólido bronceado. XH RMN (CDC13, 400 MHz): D 4.10 (bs, 2H) , 4.97 (s, 4H) , 6.63 (s, 1H) , 7.49 (s, ÍH) .
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 6-Amino-1, 3-dihidro-isobenzof rano-5-carboxílico.
Se agregó acetato de paladio (II) (2.8 mmol), 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno (2.8 mmol), carbonato de potasio (86.1 mmol), y trietil amina (28.7 mmol) a una solución de 6-yodo-1, 3-dihidro-isobenzofurano-5-ilamina (28.7 mmol) en acetonitrilo (150 ml) y metanol (75 ml) . Usando a balón de monóxido de carbono, la mezcla de reacción se purgó a vacío varias veces, después se calentó a 70 °C. Después se calentó bajo a balón de monóxido de carbono por 1.5 h, se enfrió la reacción a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (500 ml) , se lavó con agua (3 x 100 ml) , seguido por salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 35 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. XH RMN (CDC13, 400 MHz) D 3.85 (s, 3H) , 4.97 (s, 4H), 6.54 (s, 1H) , 7.71 (s, ÍH) .
Etapa 4. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -9- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencilamino) -1,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico .
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe en la síntesis de 5- (3, 5-Bistrifluorometilbencilamino) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) ter-butilo Ejemplo 3, Etapas 5 a 14 y sustituyendo 2-amino-5-metilo-4-trifluorometilbenzoato metilo con éster metílico del ácido 6-amino-l, 3-dihidro-isobenzofurano-5-carboxílico en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM (ES+) : 531.2 (M+H) .
Etapa 5. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S)-9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9-(3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -1, 3,6,7,8, 9-hexahid.ro- 2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (1.75 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y diisopropil etilamina (5.25 mmol), se agregó bromuro de cianógeno (5.25 mmol) y se calentó a 65 °C. Después se agitó durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml) . Se lavó la porción orgánica con agua (10 ml) , seguido por salmuera (10 ml) . Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 35 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (ES+) : 554.2 (M-H) .
Etapa 6. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2~oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico .
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -ciano-amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (1.61 mmol) en tolueno (10 ml) , se agregó azidotributilestaño (3.22 mmol) y se calentó a 100 °C. Después se agitó por 12 h, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se apagó con metanol (1 ml) . Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con fluoruro de sodio acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml) . Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (1 - 5 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 597.3 (M-H).
Etapa 7. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-cicloheptaff]inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (1.17 mmol) en diclorometano (20 ml), se agregó metanol (5.85 mmol) y trifenilfosfina (3.51 mmol). A esta solución, se agregó azodicarboxilato de dietilo (3.51 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después se agitó por 12 h, el solvente se removió bajo vacío y el intermediario se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (2 - 35 %) para proporcionar éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico como un aceite incoloro. A este intermediario en diclorometano (5 ml) , se agregó TFA (2 ml) . Después se agitó por 2 h, se apagó la reacción con carbonato de sodio acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (10 ml) . Se separó la porción orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite crudo que es además usado sin purificación.
Etapa 8. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (5-ciclopentilmetilo-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina .
A una solución de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -(3,5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-9-il)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.195 mmol) dicloroetano (5 ml) , se agregó ciclopentancarbaldehído (0.780 mmol) solo con una cantidad catalítica de ácido acético. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.975 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la reacción con carbonato de sodio acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml) . Se secó la porción orgánica, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 35 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 595.2 (M+H) .
Ejemplo 74 Síntesis de ácido (S) -5-{ 9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico.
Etapa 1: Preparación de éster monometílico del ácido 3, 3-Dimetilopentandioico O O 'v ?,, ?X 0H Se combinó anhídrido de 3, 3-dimetilglutárico (1.00 g, 7.03 mmol) y metóxido de sodio (2.5 ml, 14.1 mmol, 30 % en p en metanol) en metanol (20 ml) y se calentó a reflujo por 3 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (100 ml) . Se agregó diéter etílico (25 ml) y se ajustó el pH de la mezcla a pH = 2 con 2 N HCl (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diéter etílico (25 ml) y se combinó la capa orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar éster monometílico del ácido 3, 3-dimetilpentandioico como un aceite incoloro (0.827 g, 68%): xñ RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.14 (s, 6H) , 2.46 (s, 2H), 2.48 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 10.9 (br s, 1H) ; APCI EM (modo Negativo) m/z 173 [C8H?404 - H] ~J Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 3,3-Dimetilo-5-oxo-pentanoico O . f O 'H Se usó el procedimiento como se describe en Journal de Fluorine Chemistry, (1992), 56, 373-383, para preparar el compuesto del título de éster monometílico del ácido 3,3-dimetilopentandioico .
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il} -3, 3-dimetilo-pentanoico.
A una solución de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -(3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.195 mmol) en dicloroetano (5 ml) , se agregó éster metílico del ácido 3,3-dimetilo-5-oxo-pentanoico (0.585 mmol) solo con a cantidad catalítica de ácido acético. A esta solución agitada se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.975 mmol). Después se agitó por 12 h, se apagó la reacción con carbonato de sodio acuoso (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml) . Se secó la porción orgánica, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (2 - 35 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ES+) : 655.2 (M+H).
Etapa 4. Preparación de ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}- 3, 3-dimetilo-pentanoico .
A una solución de éster metílico del ácido (S)-5-{9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f]inden-5-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico (0.113 mmol) en metanol (3 ml), se agregó 5 N NaOH (2 ml) y se calentó a 60 °C. Después se agitó por 6 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se neutralizó con 5 M HCl. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (20 - 60 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 641.3 (M+H).
Ejemplo 75 Síntesis de ácido (S) -5- (9-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il) 3, 3-dimetilo-pentanoico Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -9-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-ter-butoxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-!, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 73, Etapa 6) (0.167 mmol) en diclorometano (20 ml), se agregó 2-ter-butoxi-etanol (0.835 mmol) y trifenilfosfina (0.501 mmol). A esta solución, se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.501 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después se agitó por 12 h, el solvente se removió bajo vacío. El intermediario se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (2 - 35 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (ES+) : 699 (M+H).
Etapa 2. (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3, 5,6,7,8, -hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etanol Se disolvió éster ter-butilico del ácido (S)-9-{(3,5-bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-ter-butoxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-l,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico (0.140 mmol) en 4 M ácido clorhídrico/dioxano (10 ml) . Después se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se neutralizó la reacción con carbonato de sodio acuoso y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) . Se secó la porción orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. El producto ee sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (10 - 40 %) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
Etapa 3. Preparación de ácido (S) -5- (9-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-l, 3,6,7, 8, -hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il) -3, 3-dimetilo-pentanoico.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe por la síntesis de ácido (S) -5- {9- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino]-l, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico (Ejemplo 74, Etapas 1-4), partiendo con 2-{5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3, 5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amino] -tetrazol-2-il } -etanol . EM (ES+) : 671.3 (M+H) .
Ejemplo 76 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico .
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe en la síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo (Ejemplo 1), partiendo con éster metílico del ácido 6-amino-l, 3-dihidro-isobenzofurano-5-carboxílico (Ejemplo 73, Etapa 3). EM(ES+): 599 (M+H) Ejemplo 77 Síntesis de (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1-ciclopentilmetilo-2, 3,4,5,7,8, 9, 10-octahidro-lH-nafto [2,3-b]azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de 5, 6, 7, 8-Tetrahidro-naftalen-2-ilamina.
A una solución agitada de tetralina (0.30 mol), se enfrió en un baño de hielo, se agregó una mezcla de ácido sulfúrico (25 ml) y ácido nítrico (0.60 mol) por goteo durante 30 minutos. Después se agitó en 30 minutos adicionales a 0 °C, se vertió la mezcla sobre hielo y los orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x 200 ml) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio (200 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtró, el solvente se removió bajo vacío, y el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (0 - 20 %) . Esto proporcionó el intermediario nitro como un aceite. Se disolvió este intermediario en etanol (200 ml) y se agregó RaNi (catalítico) . La mezcla se purgó a vacío varias veces con hidrógeno. Después se agitó 48 h a temperatura ambiente bajo a balón de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de Celite®. El solvente se removió bajo vacío y el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (0 - 25 %) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) D. 1.80 (m, 4H) , 2.68 (m, 4H) , 3.39 (bs, 2H) , 6.44 (m, ÍH) , 6.49 (m, ÍH) , 6.87 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) .
Etapa 2. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe por la síntesis de (S)- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -(5-ciclopentilmetilo-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina partiendo con 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina.
Etapa 3. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) -amina .
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-1-carboxílico (0.67 mmol) en diclorometano (18 ml) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se apagó con carbonato de sodio concentrado (10 ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) . Se separó la fase orgánica y lo acuoso se lavó con diclorometano (2x10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 30 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 525 (M+H).
Etapa 4. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (l-ciclopentilmetilo-2, 3, 4,5,7, 8, 9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe por la síntesis de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (5-ciclopentilmetilo-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH~2-oxa-5-aza~ ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -(2,3,4,5,7, 8, 9, 10-octahidro-lH-nafto [2,3-b]azepin-5-il) -amina. EM (ES+) : 607.2 (M+H).
Ejemplo 78 Síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8, 9,10-octahidro-nafto[2,3-b]azepin-l-carboxílico.
El compuesto del título se puede preparar usando procedimientos análogos a aquellos usados en la síntesis de 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo (Ejemplo 1), partiendo con éster metílico del ácido 3-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico. Se puede preparar éster metílico del ácido 3-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico usando procedimientos descritos en el Ejemplo 73, Etapas 2 y 3 partiendo con 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina.
Ejemplo 79 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-{(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 11-16, reemplazando ter-butil-7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3-4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato con éster isopropílico del ácido 9-oxo-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 49, Etapa 4) en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (ES-) : 581 (M-H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -9-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -2, 3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se agregó carbonato de potasio (40 mg, 0.29 mmol) y bromoetanol (0.018 ml, 0.26 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (50 mg, 0.086 mmol) en dimetilformamida (0.3 ml) . Se agitó a temperatura ambiente por 18 hrs en un tubo sellado. Después se agregó bromoetanol (0.018 ml, 0.26 mmol) y se agitó por 2 hrs. Se agregó una solución 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando un cartucho de gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 49%) . EM (ES+) : 627 (M+H) .
Ejemplo 80 Síntesis de éster isopropílico del ácido (R)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral del Ejemplo 50 en un Chiralpak AD (20 x 250mm) , velocidad de flujo 10-12 ml/min (15 min) . Gradiente: 10-30% propan-2-ol en hexano 0.05% TFA, Rf= 5.2 min, longitud de onda: 215.16, e.e. >98%. EM (ES+) : 597 (M+H).
Ejemplo 81 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico El compuesto del título se obtuvo por resolución quiral de Ejemplo 50 en una Chiralpak AD (20 x 250mm) , velocidad de flujo 10-12 ml/min (15 min) . Gradiente: 10-30% propan-2-ol en hexano 0.05% TFA, Rf= 11.2 min, longitud de onda: 215.16, e.e. >98%. EM (ES+) : 597 (M+H).
Ejemplo 82 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 79, Etapa 2 reemplazando éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico con éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metilo-2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico (Ejemplo 55, Etapa 5) en el Ejemplo 79, Etapa 2. EM (ES+) : 641 (M+H) .
Ejemplo 83 Síntesis de éster isopropílico del ácido (S)-6-{(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-4-metilo-2, 3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 11-16, reemplazando ter-butil-7-metilo-5-oxo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato con éster isopropílico del ácido 6-Oxo-2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico (Ejemplo 48, Etapa 6) en el Ejemplo 3, Etapa 11. EM (ES+) : 581 (M-H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (S) -6-{ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-4-metilo-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento . descrito en el Ejemplo 79, Etapa 2 reemplazando éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico con éster isopropílico del ácido (S)-6-[(3,5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] inden-10-carboxílico en el Ejemplo 79, Etapa 2. EM (ES+) : 627 (M+H).
Ejemplo 84 Síntesis de éster 2-metoxicarbonil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Etapa 1. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -(1,2,3,5,6,7,8,9-octahidro-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 18, reemplazando 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster ter-butílico del ácido (S)-9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 65) en el Ejemplo 3, Etapa 18. EM (ES+) : 511 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster 2-metoxicarbonil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8,9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se agregó a 20% solución de fosgeno en tolueno (0.43 ml, 0.78 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 3-hidroxi-2, 2-dimetilo-propiónico (0.12 ml, 0.96 mmol) y diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.96 mmol) en diclorometano (1.8 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C por 10 minutos, después a temperatura ambiente por 1 h. A la solución formada se agregó una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (1,2,3,5, 6, 7, 8, -octahidro-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il) -amina (80 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (1.8 ml) seguido por piridina (0.064 ml, 0.78 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se diluyó con diclorometano. Se lavó con HCl 1 M y agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (levigación con hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 73%) . EM (ES+) : 669 (M+H) .
Ejemplo 85 Síntesis de éster 2-carboxi-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se agregó 5 M NaOH acuoso (2.4 ml, 12 mmol) a una solución de éster 2-metoxicarbonil-2-metilo-propílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico (86 mg, 0.13 mmol) en metanol (3.4 ml) . La mezcla se calentó a 60 °C por 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se neutralizó con 2 M HCl. La fase acusa se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas con sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (levigación con diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 73%) . EM (ES+) : 655 (M+H) .
Ejemplo 86 Síntesis de (S) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) • 2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3-furan-2-ilmetoxi) -propan-2-ona.
Etapa 1. Preparación de (S) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-3-furan-2-ilmetoxi)-propan-2-ol.
Se agregó éter de furfuril glicidilo (0.068 ml, 0.50 mmol) seguido por hidrato trifluorometansulfonato de Iterbio (III) (0.012g, 0.02 mmol) a una solución de (S)- (3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzofb] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.055 g, 0.10 mmol) en acetonitrilo (1 ml) . Después de, se agitó a temperatura ambiente por 3 días el solvente se removió bajo vacío. Se diluyó con acetato de etilo (20 ml) , se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. Se purificó por columna de gel de sílice (Gradiente levigante, 0-50% acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título (0.043 g, 61%). espectro de masa: EM (ES+) : 707 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -3-furan-2-ilmetoxi) -propan-2-ona .
A una mezcla de clorocromato de piridinio (0.037 g, 0.17 mmol), acetato de sodio (0.014 g, 0.17 mmol) y 4 tamices moleculares A0 (0.10 g) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, se agregó (S) -l-{ 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3-furan-2-ilmetoxi) -propan-2-ol (0.041 g, 0.058 mmol) en diclorometano (1 ml) . Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 60 min y se diluyó con éter. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (Gradiente levigante, 0-30% acetato de etilo en hexano) , para proporcionar el compuesto del título (0.026 g, 65%). EM (ES+) : 705 (M+H).
Ejemplo 87 Síntesis de 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-l-fenil-etanol y 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il } -2-fenil-etanol Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 86, Etapa 1, usando, (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.055 g, 0.10 mmol), óxido de estireno (0.057 ml, 0.50 mmol) y hidrato trifluorometansulfonato de Iterbio (III) (0.012g, 0.02 mmol) para dar la mezcla de dos regioisómeros separables por columna. Se purificó por columna de gel de sílice (Gradiente levigante, 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar isómero-1: 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1-metilo-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-l-fenil-etanol (0.015 g, 22%). EM (ES+) : 673 (M+H), y isómero-2 : 2-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-fenil-etanol (0.012 g, 18%) . EM (ES+) : 673 (M+H) .
Ejemplo 88 Síntesis de éster metílico del ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico Se agregó éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (133 mg, 0.815 mmol) a una solución de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (150 mg, 0.272 mmol) en ácido acético (1 ml) y 1, 2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 2 h. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (231 mg, 1.08 mmol) y se agitó por 3 h. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) . Lo acuoso combinado se extrajo, se lavó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secaron' sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 52%) : pf 71-74 °C dec; aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.61-1.65 ( , 2H) , 2.02-2.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) , 2.71-2.80 (m, ÍH) , 3.02-3.11 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 4.18 (s, 3H) , 4.22-4.40 (m, 2H) , 4.89-5.10 (m, 2H) , 5.55-5.60 (m, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) , 7.45-7.49 (m, 2H) , 7.65-7.70 (m, 2H) , 7.75-7.80 ( , 1H) , 7.97-7.81 (m, 2H) ; ESI EM m/z 701 [C32H29F9N602 + H]+; CLAR 98.3%, tR 19.6 min.
Ejemplo 89 Síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -benzoico Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (0.5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico (70 mg, 0.100 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60°C por 4h. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (62 mg, 90%) . pf 95-98 °C; aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.63-1.71 (m, 2H) , 1.99-2.05 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.75-2.84 (m, ÍH) , 2.98-3.10 (m, ÍH) , 4.15 (s, 3H), 4.31-4.50 (m, 2H) , 4.82-5.12 (m, 2H) , 5.51-5.60 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H) , 7.51-7.60 (m, 2H) , 7.65 -7.70 (m, 2H) , 7.78-7.82 (m, ÍH) , 8.10-8.17 (m, 2H) ; ESI EM m/z 687 [C31H27F9N602 + H]+; CLAR 98.1%, tR 17.0 min.
Ejemplo 90 Síntesis de éster metílico del ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-ilmetil}-benzoico Se agregó éster metílico del ácido 3-formilbenzoico (133 mg, 0.815 mmol) a una solución de (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (150 mg, 0.272 mmol) en ácido acético (1 ml) y 1, 2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 2 h. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (231 mg, 1.08 mmol) y se agitó por 3 h. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) . Se extrajo lo acuoso saturado, se lavó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (101 mg, 53%) : pf 62-65 °C dec; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.50-1.70 ( , 2H) , 2.07-2.25 ( , 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.73-2.85 (m, ÍH) , 2.95-3.09 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.31-4.40 (m, 2H) , 4.81-5.02 (m, 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 7.31-7.42 ( , 2H) , 7.55-7.63 (m, 4H) , 7.79-7.82 (m, 1H) , 7.89-7.92 (m, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 701 [C32H29F9N602 + HJ+; CLAR 97.6%, tR 19.7 min.
Ejemplo 91 Síntesis de ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil }-benzoico Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (0.5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -3- {5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico (70 mg, 0.100 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60 °C por 4h. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con 2 N solución de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (67 mg, >99%) : pf 83-86 °C; aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.51-1.71 (m, 2H) , 2.00-2.12 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H) , 3.02-3.09 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H), 4.31-4.43 (m, 2H) , 4.86-5.16 (m, 2H) , 5.51-5.60 (m, ÍH) , 6.98 (s, ÍH), 7.25 (s, 1H) , 7.43-7.49 (m, ÍH) , 7.60-7.82 (m, 4H), 7.99-8.03 (m, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 687 [C31H27F9N602 + H]+; CLAR 97.6%, tR 17.0 min.
Ejemplo 92 Síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-benzoico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -benzoico.
Se combinó tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (16 mg, 0.018 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' - (N,N-dimetilamino) bifenilo (14 mg, 0.036 mmol) y t-butóxido de sodio (43 mg, 0.452 mmol) en tolueno (5 ml) y se purgó esta suspensión con nitrógeno a temperatura ambiente por 5 min. Se agregó (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2~metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b]azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (100 mg, 0.181 mmol} seguido por metilo-4-yodobenzoato (47 mg, 0.181 mmol) y esta mezcla se calentó a 100 °C bajo nitrógeno por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se filtró a través de Celite®, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 1:2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (50 mg, 40%) . pf 101-105 °C; CCD Rf 0.50 (3:1 hexanos/acetato de etilo); ÍH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.72-1.89 (m, 1H) , 2.00-2.32 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.99-4.09 (m, ÍH), 4.19 (s, 3H), 4.69-5.33 (m, 3H) , 6.68-6.73 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H), 7.45 (s, ÍH), 7.62-7.72 (m, 2H) , 7.79 (s, ÍH) , 7.96- 8.05 (m, 2H) ; ESI EM m/z 687 [C31H27F9N602 + H]+.
Etapa 2. Preparación de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-benzoico.
Se agregó solución 5 N de hidróxido de sodio (0.5 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-benzoico (40 mg, 0.058 mmol) en metanol (1 ml) y se calentó a 60 °C por 4h. Después que reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con solución 2 N de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (20 mg, 51%) . pf 101-105 °C; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.75-1.91 (m, 1H) , 2.05-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H) , 3.35-3.43 (m, ÍH) 3.99-4.09 (m, ÍH) , 4.19 (s, 3H) , 4.70-5.35 (m, 3H) , 6.70-6.75 (m, 2H) , 7.20 (s, ÍH) , 7.47 (s, ÍH), 7.63-7.72 (m, 2H) , 7.80 (s, ÍH) , 7.96-8.10 (m, 2H); ESI EM m/z 673 [C30H25F9N6O2 + H]+.
Ejemplo 93 Síntesis de éster metílico del ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-oxo-butiril) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencilamino) -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 14) (1.0 g, 1.75 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0 °C bajo a atmósfera de nitrógeno, se agregó diceteno (0.147 ml, 1.93 mmol). Después se agitó 1.5 h a 0 °C, el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 1:2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.12 g, 97%). CCD Rf 0.40 (3:1 hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.10-2.10 (m, 13H) , 2.29 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.41-3.53 (m, ÍH), 4.14-4.54 (m, 4H) , 4.89-5.12 (m, 1H) , 5.57-5.69 ( , ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.24-7.92 (m, 4H) .
Etapa 2. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro- .
A una solución de compuesto éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (3-oxo-butiril) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico (600 mg, 0.916 mmol) en metanol (5 ml) a 0 °C, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (96 mg, 1.37 mmol) y acetato de sodio (3 mg, 0.046 mmol). Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo por 4 h. Se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y salmuera. Las capas se separaron y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (20:1 a 3:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (100 mg, 17%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.10-2.10 (m, 16H) , 2.21 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 4.22-4.83 (m, 3H) , 6.89-6.92 (m, ÍH) , 7.36-7.89 (m, 4H) ; ESI EM m/z 652 [C30H30F9N3O3 + H]+.
Etapa 3. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina.
Se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (140 mg, 0.458 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente, se agitó por 4 h y se vertió la mezcla en solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg, 76%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación: ESI EM m/z 552 [C25H22F9N30 + H]+.
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético.
Se agregó éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -acético (68 mg, 0.368 mmol) a una solución de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) -amina (80 mg, 0.122 mmol) en ácido acético (0.5 ml) y 1, 2-dicloroetano (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 2 h. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (103 mg, 0.488 mmol) y se agitó por 3 h. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con solución bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 ml) . El extracto acuoso combinado se lavó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (1:2), para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido incoloro (73 mg, 85%) . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.72-2.34 (m, 21H) , 2.60-2.65 (m, 1H) , 2.82-2.90 (m, 1H) , 3.00-3.10 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.60-4.89 (m, 3H), 5.12-5.18 ( , ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.15 (s, 1H) , 7.68-7.71 (m, 3H) , 7.82 (s, 1H) ; ESI EM m/z 720 [C35H38F9N303 + H]+; CLAR 96.1%, tR 22.1 min.
Ejemplo 94 Síntesis de ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético.
Se agregó solución de hidróxido de sodio 5N (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido ( 4- { 5- [ (3, 5-bistrifluorometilo-bencil) - (3-metilo-isoxazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexil) -acético (63 mg, 0.088 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 °C por 4 h. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con 2 N solución de ácido clorhídrico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (58 mg, 95%) . aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.78-2.45 (m, 22H) , 2.63-3.10 (m, 4H), 4.61-4.82 (m, 3H) , 5.12-5.19 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.12-7.33 (m, 2H) , 7.62-7.81 (m, 3H) ; ESI EM m/z 706 [C34H36F9N303 + H]+; CLAR 96.3%, tR 18.9 min.
Ejemplo 95 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-l-piridin-4-ilmetilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con 4-piridin-carboxaldehído. EM (ES+) : 644 (M+H) .
Ejemplo 96 Síntesis de clorhidrato de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-l-piridin-4-ilmetilo-8-trifluorometilo-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó HCl 1. ON en éter etílico (0.0500 ml) a una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-l-piridin-4-ilmetilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.0230 mg, 0.0357 mmole) en éter etílico (0.500 ml) , se agitó por 10 minutos. El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) : 644 (M+H) .
Ejemplo 97 Síntesis de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (7-metilo-l-piridin-3-ilmetilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H- tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con 3-piridin- carboxaldehído. EM (ES+) : 644 (M+H) .
Ejemplo 98 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1- ciclopropilometilo-7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5- il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19, usando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H- tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con ciclopropancarboxaldehído. EM (ES+) : 607 (M+H) .
Ejemplo 99 Síntesis de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etanol Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 33 reemplazando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo- 2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) con (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 35, Etapa 1). EM (ES+) : 611 (M+H) .
Ejemplo 100 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-(2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etil) -carbámico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19, reemplazando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2- metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) con (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H- tetrazol-5-il) - (7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH-benzo[b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 35, Etapa 1), y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con éster ter-butílico del ácido (2-oxo-etil) -carbámico. EM (ES+) : 710 (M+H).
Ejemplo 101 Síntesis de ácido (S) -4- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo- bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8- trifluorometilo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} - benzoico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) con (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (7-etil-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) -amina (Ejemplo 35, Etapa 1), y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con 4-carboxibenzaldehído. EM (ES+) : 701 (M+H).
Ejemplo 102 Síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il)--amino] -1, 3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico.
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (0.16 mmol) en dicloroetano (5 ml) , se agregó ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (0.63 mmol) seguido por ácido acético (cat.). Se agregó NaB(0Ac)3H (0.78 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 14 h. Se diluyó la reacción con diclorometano (10 ml) y se apagó con agua (5 ml) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con MeOH/DCM (1 - 5 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 651 (M-H) .
Ejemplo 103 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (5-piridin-4-ilmetilo-3, 5,6,7,8,9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y 4-piridin carboxaldehído. EM (ES +) : 604 (M+H).
Ejemplo 104 Síntesis de ácido (S) - (4-{ 9- [ (3, 5-Bis-trif luorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f ] inden-5-ilmetil}-ciclohexil) -acético .
Etapa 1. Preparación de éster bencílico del ácido (S) (4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil} -ciciohexil) -acético.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y éster bencílico del ácido (4-Formil-ciclohexil) -acético. MS: 757 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) - (4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil} -ciciohexil) -acético .
A una solución de éster bencílico del ácido (S)-(4-{9-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-cicloheptaff]inden-5-ilmetil}-ciclohexil) -acético (0.07 mmol) en metanol (5 ml) , se agregó NaOH (3 ml de 5N) y se calentó a 60 °C por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se neutralizó usando 5 M HCl. La fase orgánica se extrajo usando acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 667 (M+H) .
Ejemplo 105 Síntesis de (S) -2-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il} -etanol.
Etapa 1. Preparación de (S) - [5- (2-Benciloxi-etil) -3, 5, 6,7,8, -hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il]- (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) y benciloxi-acetaldehído.
Etapa 2. Preparación de (S) -2-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] - 1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-etanol.
Se purgó una solución de (S) - [5- (2-Benciloxi-etil) -3,5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il] - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.14 mmol) en metanol (20 ml) con nitrógeno y se agregó un cantidad catalítica de Pd/C. Se purgó la mezcla resultante con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 5 h. La reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de Celite®, y se lavó con metanol (50 ml) . El solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía cruda sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 100 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 557 (M+H) .
Ejemplo 106 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -9- ( (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil)-{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[ (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 72, Etapa 6) (0.84 mmol) y N-(2-Hidroxietil) ftalimida (2.51 mmol) en diclorometano (10 ml) , se agregó trifenilfosfina (2.51 mmol) seguida por goteo adición de dietilazodicarboxilato de isopropilo (2.51 mmol). Después se agitó a temperatura ambiente por 14 h, el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 50%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 772 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico.
Se agregó monohidrato de hidrazina (1.94 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -9- ( (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (0.13 mmol) en metanol (5 ml) . Después se calentó la mezcla a 60 °C por 4 h se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por 14 h. El solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con metanol/diclorometano (0 - 5%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 642 (M+H) .
Ejemplo 107 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amina.
Etapa 1. Preparación de (S) -2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona .
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-9- ( (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -1,3, 6,7, 8, -hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 1) (0.39 mmol) en diclorometano (5 ml), se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se apagó la reacción con carbonato de sodio concentrado, se diluyó con diclorometano (20 ml) , y agua (20 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (10 - 50%) para proporcionar el intermediario del título como una espuma incolora. EM(ES+): 730 (M+59) .
Etapa 2. Preparación de (S) -2- (2-{5- [ (5-Bencil-3,5,6,7,8, -hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) -2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-l,3-diona y benzaldehído. EM(ES+): 762 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amina .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo con (S)-2-(2-{5-[ (5-Bencil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amino] -tetrazol-2-il} -etil) -isoindol-1, 3-diona. EM(ES+) : 632 (M+H) .
Ejemplo 108 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] • (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - [5- (3, 3, 3-trifluoro-propilo) -3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il] -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) -amina (Ejemplo 107) partiendo con (S) -2- (2-{ 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona y 3,3,3-Trifluoro-propionaldehído en el Ejemplo 107, Etapa 2. EM(ES+): 638 (M+H).
Ejemplo 109 Síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8,9,10-octahidro-nafto[2, 3-b] azepin-l-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-3, 3-dimetilo-pentanoico (Ejemplo 74) reemplazando (S) - (3, 5-bis-trifluorometilo-bencil) - (3, 5, 6, 7, 8,9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f]inden-9-il)- (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -(2,3, 4, 5,7, 8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 77, Etapa 3) en el Ejemplo 74, Etapa 3. EM(ES+) : 653 (M+H) .
Ejemplo 110 Síntesis de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (1-ciclopentilmetilo-ll-metilo-2,3, 4, 5, 7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (ll-metilo-2, 3, 4, 5, 7, 8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina .
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) -(2-metilo-2H-tetrazol-5-il) - (2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto[2,3-b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 77, Etapa 3) (0.19 mmol) en diclorometano (5 ml), se agregó bicarbonato de sodio (0.28 mmol) y metanol (2 ml) . Se agregó una solución 1.0 M de monocloruro de yodo (0.28 mmol) en diclorometano por goteo. Después se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se apagó la reacción con metabisulfito de sodio acuoso concentrado. Se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se disolvió el intermediario crudo en dioxano (5 ml) y se purgó con nitrógeno. A esta solución se agregó acetato de paladio (0.04 mmol), difenilfosfinferroceno (0.04 mmol), fluoruro de cesio (0.76 mmol), y ácido metilborónico (0.76 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C por 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 25%) para proporcionar el compuesto del título. EM(ES+): 539 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (l-ciclopentilmetilo-ll-metilo-2, 3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)-5-{9-[ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil }-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (11-metilo-2, 3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amina y ciclopentancarboxaldehído. EM(ES+) : 621 (M+H) .
Ejemplo 111 Síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3,4, 5-tetrahidrb-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico.
A una solución de (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil)- (2-metilo-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4,5-tetrahidro-li?-benzo[b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.10 mmol) en dicloroetano (5 ml) , se agregó ácido 5-Formil-tiofen-2-carboxílico (0.4 mmol) seguido por ácido acético (cat.). Se agregó NaB(OAc)3H (0.5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 14 h. Se diluyó la reacción con diclorometano (10 ml) y se apagó con agua (5 ml) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice levigando con MeOH/DCM (1 - 5 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 693 (M+H) .
Se prepararon los Ejemplos 112-119 esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilo-bencil) - (2-metilo-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metilo-8-trifluorometilo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 111) reemplazando 5-formil-tiofen-2-carboxílico ácido con el aldehido apropiado.
Ejemplo 120 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H- tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5- tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)-5-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H- tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5- tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico. (Ejemplo 111) partiendo con (5)-(3,5- bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metil- 8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lü-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y éster ter-butílico del ácido 4-Formil-piperidin-l-carboxílico. EM(ES+) : 750 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-carboxílico (0.09) en diclorometano (10 ml) , se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se apagó la reacción con carbonato de sodio concentrado (10 ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía la reacción sobre gel de sílice levigando con metanol/diclorometano (0 - 5%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 650 (M+H) .
Ejemplo 121 Síntesis de éster etílico del ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil }-piperidin-1-il) -acético .
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Ejemplo 120) (0.18 mmol) en DMF (3 ml) , se agregó bromo-éster etílico del ácido acético (0.54 mmol) y carbonato de cesio (0.90 mmol). Después de calentar la mezcla a 50 °C por 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 50%) , para dar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 736 (M+H) .
Ejemplo 122 Síntesis de ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il) -acético.
A una solución de éster etílico del ácido (S)-(4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-il) -acético (0.11 mmol) en metanol (5 ml) , Se agregó hidróxido de sodio 5.0 N (2 ml) . Después de calentar a 60 °C por 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) . Lo orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+): 708 (M+H).
Ejemplo 123 Síntesis de ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazsl-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-metil-propiónico .
A una solución de éster etílico del ácido (S)-3-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 112) (0.04 mmol) en metanol (5 ml) , se agregó hidróxido de sodio 5.0 N (2 ml) . Después de calentar a 60 °C por 6 h se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) . Lo orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. EM(ES+) : 639 (M+H).
Ejemplo 124 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S)-2-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-ilmetil}-?irrolidin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 111) partiendo con (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lJ?-benzo [b] azepin-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y éster ter-butílico del ácido (R) - (-) -2-formil-pirrolidin-l-carboxílico. EM(ES+) : 736 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (7-metil-l-pirrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 120, Etapa 2) partiendo con éster ter-butílico del ácido (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-pirrolidin-1-carboxílico. EM(ES+) : 636 (M+H).
Ejemplo 125 Síntesis de ácido (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-acético.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)-3-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 123) partiendo con éster etílico del ácido (S) ~{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, , 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il}-acético (Ejemplo 119) . EM(ES+): 611 (M+H) Ejemplo 126 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il]- [1- (2-benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -amina.
Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos por la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il} -amino) -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 1), partiendo con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16). EM(ES+): 812 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S) -2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etil) -isoindol-1, 3-diona.
A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5- ( (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -2H-tetrazol-5-il}-amino) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.12 mmol) en diclorometano (4 ml) , se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) . Después se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se apagó la reacción con carbonato de sodio concentrado (10 ml) , y se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (20 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+): 712 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S) -2- (2-{5- [ [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino]- tetrazol-2-il} -etil) -isoindol-1, 3-diona , Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 111) partiendo con (S) -2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil)-isoindol-l, 3-diona y benciloxi-acetaldehído. EM(ES+) : 846 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de (S) - [2- (2-Amino-etil)-2H-tetrazol-5-il] - [1- (2-benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina , Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H- tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] - 1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5- carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo con (S)-2-(2-{5- [ [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil- bencil) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona. EM(ES+) : 716 (M+H) .
Ejemplo 127 Síntesis de (S) -2-{5-[ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5- il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8- trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il }- etanol.
Etapa 1. Preparación de (S) -2- [2- (5-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [1- (2-hidroxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amino}-tetrazol-2-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona.
A una solución de (S) -2- (2-{5- [ [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il]- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -tetrazol-2-il}-etil)-isoindol-l, 3-diona (Ejemplo 126, Etapa 3) (0.09 mmol) en metanol (20 ml) , se agregó una cantidad catalítica de 10% Pd/C después de purgar con nitrógeno. La reacción se purgó con un balón de hidrógeno y se agitó bajo un balón de hidrógeno por 14 h. La reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a través de Celite®. Se colectó el filtrado y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía la reacción sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano (15 - 45%) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa 2. Preparación de (S) -2-{5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etanol.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -1, 3,6,7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 106, Etapa 2) partiendo con (S)-2-[2-(5-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [1- (2-hidroxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amino}-tetrazol-2-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona. EM(ES+) : 626 (M+H) .
Ejemplo 128 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 106) partiendo con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16). EM(ES+): 682 (M+H).
Ejemplo 129 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il)- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina (Ejemplo 107) partiendo con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 3, Etapa 16) y usando tiazol-2-carboxaldehído en lugar de benzaldehído. EM(ES+) : 679 (M+H) .
Ejemplo 130 Síntesis de ácido (S) - (2- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etoxi) -acético .
Etapa 1. Preparación de (S) - [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin- 5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil} -tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) y benciloxi-acetaldehído. EM(ES+) : 687 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -etanol.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) -2-{ 9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f]inden-5-il} -etanol. (Ejemplo 105, Etapa 2) partiendo con (S) - [1- (2-Benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina. EM(ES+): 597 (M+H).
Etapa 3. Preparación de ácido (S) - (2-{5- [ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etoxi) -acético.
A una solución de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etanol (0.17 ramol) en tetrahidrofurano (5 ml) , se agregó hidruro de potasio (0.67 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar por 30 minutos se agregó ácido bromoacético (0.25 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (1 ml) . Después de agitación por una 0.5 h adicional, se apagó la reacción con tetrahidrofurano húmedo (2 ml), se diluyó con agua (1 ml), y acetato de etilo (5 ml) . Se neutralizó la reacción con HCl 5M, la fase orgánica se separó, y lo acuoso se lavó con acetato de etilo (2x5 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (0.5 - 4 %) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 655 (M+H) .
Ejemplo 131 Síntesis de éster 2- { 5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etílico del ácido (S) -acético.
A una solución de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b] aze?in-1-il}-etanol (Ejemplo 130, Etapa 2) (0.12 mmol) en diclorometano (5 ml) , se agregó piridina (0.47 mmol) seguido por cloruro de acetilo (0.47 mmol). Después se agitó a temperatura ambiente por 14 h, se apagó la reacción con agua (5 ml) y se diluyó con diclorometano (5 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2x5 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 40 %), para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+): 639 (M+H).
Ejemplo 132 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - [7-metil-l- (2H-tetrazol-5-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amina.
Etapa 1. Preparación de (S) -{ 5- [ (3, 5-Bis-trif luorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il } -acetonitrilo A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.09 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , se agregó bromoacetonitrilo (0.36 mmol) y carbonato de cesio (0.36 mmol) . Después se agitó la reacción a 60 °C por 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con acetato de etilo (2x10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 40 %) , para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+): 592 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - [7-metil-l- (2H-tetrazol-5-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amina .
A una solución de (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -acetonitrilo (0.1 mmol) en tolueno (6 ml) , se agregó azidotributilestaño (0.1 mmol) y se calentó a 100 °C. Después de calentar por 14 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) . La reacción se lavó con fluoruro de sodio concentrado (2x20 ml) , se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (0.5 - 5 %) , para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 633 (M+H) .
Ejemplo 133 Síntesis de éster 2-amino-etílico del ácido (S)-5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de cloruro de (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carbonilo.
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.91 mmol) en tolueno (5 ml) , se agregó fosgeno (0.91 mmol) como una solución en tolueno 1.93 M. Después, se agregó diisopropiletilamina (0.96 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente por 1 h, se diluyó la reacción con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (5 ml) . Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (5 - 25 %), para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+): 615 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster 2-amino-etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol- 5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico .
A una solución de cloruro de (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carbonilo (0.08 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , se agregó éster ter-butílico del ácido (2-Hidroxi-etil) -carbámico (0.24 mmol) y dimetilaminopiridina (0.08 mmol). Después, se agregó hidruro de sodio (0.24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h. Se apagó la reacción con agua (15 ml) y se diluyó con acetato de etilo (10 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se disolvió éster 2-ter-butoxicarbonilamino-etílico del ácido 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-carboxílico crudo intermediario en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después se agitó por 1 h, se apagó la reacción con carbonato de sodio concentrado (5 ml) . Se diluyó la reacción con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (0 - 5 %) , para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. EM(ES+) : 640 (M+H) .
Ejemplo 134 Síntesis de éster 2-carboxi-2-metil-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster 2-amino-etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 133) , reemplazando éster ter-butílico del ácido (2-Hidroxi-etil) -carbámico con éster metílico del ácido 3-Hidroxi-2, 2-dimetil-propiónico en el Ejemplo 133, Etapa 2. EM(ES+): 711 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster 2-carboxi-2-metil-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-metil-propiónico (Ejemplo 123) partiendo con éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-carboxílico. EM(ES+) : 697 (M+H).
Ejemplo 135 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina Etapa 1. Preparación de (S)- 2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - ( l-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2íT-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) amina con (S)-2-(2-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-l,3-diona (Ejemplo 126, Etapa 2), y reemplazando ciclopentancarboxaldehído con ciclopropancarboxaldehído. EM (ES+) : ' 766 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina La mezcla se calentó de (S)- 2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona (0.140 g, 0.183 mmol) e hidrato de hidrazina (0.114 ml, 3.66 mmol) en metanol (2 ml) a 60 °C durante la noche. Los solventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-100%) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.0700 g, 60%). EM (ES+) : 636 (M+H).
Ejemplo 136 Síntesis de clorhidrato de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina Se agregó HCl 1.0 N en éter etílico (0.0500 ml) a una solución de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H~tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (0.0300 mg, 0.0472 mmole) en éter etílico (0.500 ml) , se agitó por 10 minutos. El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (ES+) : 636 (M+H) .
Ejemplo 137 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -piridin-3-il-amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzazepin-l-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -7-Metil-5- (piridin-3-ilamino) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó 7-metil-5-oxo-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetra idrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 3, Etapa 8) (1.16 g, 3.52 mmol), 3-aminopiridina (465 mg, 5.10 mmol), ácido p-toluensulfónico (210 mg, 1.10 mmol) y tolueno (8.0 ml) a un tubo sellado y se agitó vigorosamente por 4 días a 130 °C. El tolueno se evaporó, se disolvió el residuo con MeOH (10.0 ml) , y se agregó borohidruro de sodio (146 mg, 3.86 mmol) en forma de porciones. Se sometió a reflujo durante la noche y se evaporó el MeOH. Se dividió el residuo resultante entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) . Se lavó la capa orgánica con porciones de 2-ml de agua y salmuera, se secó (MgS0) , y concentró. Se purificó vía cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente 30 % a 70 % EtOAc: hexanos a 100 % EtOAc) para dar 189 mg (13 %) del compuesto del título como un sólido blanco. APCI EM m/z 408 [M + H]+.
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) 5- [ (3,5-Bis-trifluorometil-benzoilo)-piridin-3-il-amino] -7-metil-8-trifluorometil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico .
Se agregó cloruro de 3, 5-bis (trifluorometil) -benzoilo (0.220 ml, 1.22 mmol) y trietilamina (0.180 ml, 1.29 mmol) sobre un periodo de 24 h a una solución de éster isopropílico del ácido 7-metil-5- (piridin-3-ilamino) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico (114 mg, 0.280 mmol) en cloroformo (1.9 ml) a 70 °C. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó secuencialmente con HCl al 10%, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y después salmuera. Se secó (MgS0) , concentró, y se purificó vía cromatografía en columna (gel de sílice; 20 % a 40 % EtOAc: hexanos) para dar 92 mg (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco APCI EM m/z 648 [M + H]+.
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -piridin-3-il-amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se agregó a solución de complejo de borano-THF en THF (1.0 M, 0.2 ml, 0.2 mmol) a éster isopropílico del ácido 5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-benzoilo) -piridin-3-il-amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxílico (90.1 mg, 0.139 mmol) en THF (1.6 ml) . Se calentó en un tubo sellado (70 °C) por 14 h. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) . Se secó (MgS0 ) , concentró, y se purificó vía cromatografía en columna (gel de sílice; 10 I a 20 I a 25 % EtOAc: hexanos) para dar 19 mg (22 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. APCI EM /z 634 [M + H]+.
Ejemplo 138 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) -fenil-amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-carboxílico Se agregó 5- (3, 5-bis-trifluorometilbencilamino) -7-metil-d-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 3, Etapa 14) (307 mg, 0.538 mmol), t-butóxido de sodio (103 mg, 1.07 mmol), bromobenceno (65.0 DL, 0.617 mmol), acetato de paladio (2.4 mg, 0.011 mmol), Q-Fos (15.3 mg, 0.022 mmol), y tolueno (5.4 ml) a un tubo sellado y se calentó a 130 °C por 24 h. Se apagó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 20 ml) . Se secó (MgS04), concentró, y se purificó vía cromatografía en columna (gel de sílice; 5 % a l0 % a 20 % EtOAc: hexanos) para dar 180 mg (52 %) del compuesto del título como un sólido blanco. APCI EM m/z 648 [M + H]+.
Ejemplo 139 Síntesis de ( 5) - (3, 5-Bis-trif luorometil-bencil ) - [7-metil-1- (tetrahidro-?iran-4-il ) -8-trifluorometil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) -amina .
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.153 g, 0.724 mmol) en forma de porciones a una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.100 g, 0.181 mmol), tetrahidro-4-piranona (0.054 g, 0.543 mmol) y ácido glacial acético (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.070 g, 61%). E RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.87-0.95 (m, 1H) , 1.24-1.34 (m, ÍH) , 1.61-2.10 (m, 6H) , 2.30 (s, 3H) , 2.75-2.90 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, ÍH) , 3.41-3.62 (m, 3H) , 3.96-4.10 (m, 2H), 4.14 (s, 3H) , 4.75-4.95 (m, 2H) , 5.37-5.50 (m, 1H) , 6.96 (s, ÍH) , 7.20 (s, 1H) , 7.30 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH); ESI EM m/z 637 [C28H29F9N60 + H] + .
Ejemplo 140 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-isopropilo-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento se describe para la preparación de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [7-metil-l- (tetrahidro-piran-4-il) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 139) , sustituyendo tetrahidro-4-piranona con acetona. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.10-1.31 (m, 6H) , 1.55-1.87 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, ÍH) , 2.10-2.20 (m, 4H) , 2.78-2.90 (m, ÍH) , 3.00-3.13 (m, 1H) , 3.64-3.80 (m, 1H) , 4.14. (s, 3H) , 4.72-4.93 (m, 2H) , 5.32-5.43 (m, ÍH) , 6.81 (s, 1H) , 7.19 (s, ÍH) , 7.56 (s, 2H) , 7.71 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 595 [C26H27F9N6 + H]+.
Ejemplo 141 Síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-2-hidroxi-benzoico.
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico.
Se calentó una mezcla de ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (5.0 g, 30.09 mmol) ácido sulfúrico concentrado (5 ml) en metanol (100 ml) a reflujo por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4.28 g, 79%). 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 3.88 (s, 3H) , 4.52 (bs, 1H) , 7.05 (d, J = 8.56 Hz, ÍH), 7.84 (d, J = 8.56 Hz, 1H) , 8.40 (s, ÍH), 9.85 (s, 1H) ; CCDRí = 0.34 (3: 1 Hexanos/Acetato de etilo) .
Etapa 2. éster metílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-2-hidroxi-benzoico .
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.115 g, 0.543 mmol) en forma de porciones a una solución de (5) - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.200 g, 0.362 mmol), éster metílico del ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (0.195 g, 1.08 mmol) y ácido glacial acético (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blancuzca (0.155 g, 60%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 10.63 (s, ÍH), 7.89 (s, ÍH), 7.67 (s, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 5.56 (m, ÍH) , 4.85-4.98 (m, 2H) , 4.14 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 2.95-3.00 (m, ÍH) , 2.73-2.80 (m, ÍH) , 2.30 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H) , 1.43-1.72 (m, 2H) , 1.21-1.34 (m, 3H) ; ESI EM m/z 717 [C32H2gF9N603 + H]+.
Etapa 3. Preparación de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -2-hidroxi-benzoico .
Se agregó solución de hidróxido de sodio 2N (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-2-hidroxi-benzoico (0.100 g, 0.139 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 °C por 4 h. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con solución de ácido clorhídrico 2N y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.076 g, 78 %) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.23-1.32 (m, 2H) , 1.51-1.52 (m, 2H) , 1.94-2.05 (m, ÍH) , 2.25 (s, 3H) , 2.65-2.71 (m, 1H) , 2.95-3.04 ( , ÍH) , 4.10-4.21 (m, 5H) , 4.76-5.03 (m, 2H), 5.50-5.61 (m, ÍH) , 6.68-6.89 (m, 2H) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.49-7.62 (m, 2H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.98 (s, 1H) , 10.43 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 703 [C3?H27F9N603 + H] + .
Ejemplo 142 Síntesis de clorhidrato del ácido (5) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-nicotínico .
HCl Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 5-Formil-nicotínico .
Se sometió una mezcla de metil-5-bromonicotinato (1.0 g, 4.63 mmol), trietilsilano (0.807 g, 6.94 mmol), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.531 g, 0.460 mmol), y trietilamina (1.03 g, 10.18 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a una atmósfera de gas de monóxido de carbono (20 psi) se calentó a 60 °C por 5 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y después absorbió directamente sobre gel de sílice. El residuo purificado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.114 g, 15%). H RMN (CDC13, 300 MHz) d 3.90 (s, 3H) , 7. 35-7.50 (m, ÍH) , 8.32-8.42 (m, ÍH) , 8.77-8.90 (m, ÍH) , 9.23 (s, 1H) ; CCDRf" = 0.37 (4: 1 Hexanos/Acetato de etilo).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-nicotínico.
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.153 g, 0.724 mmol) en forma de porciones a una solución de (S) - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.100 g, 0.181 mmol), éster metílico del ácido 5-formil-nicotínico (0.089 g, 0.543 mmol) y ácido glacial acético (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar (el compuesto del título como una espuma blancuzca (0.113 g, 90%). XH RMN (CDC13, 30 MHz) d 1.21-1.43 (m, ÍH), 1.61-1.71 (m, ÍH) , 2.04-2.13 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.71-2.83 (m, 1H) , 3.10-3.18 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H), 4.32-4.50 (m, 2H) , 4.83-5.10 (m, 2H) , 5.64-5.0 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.65 (s, 2H) , 7.72 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH), 9.12 (s, 1H) ; ESI EM m/z 702 [C3?H28F9N702 + H] + Etapa 3. Preparación de clorhidrato del ácido (S)-5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil }-nicotínico.
HCl Se agregó solución de hidróxido de sodio 2N (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-nicotínico (0.090 g, 0.128 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 °C por 4 h. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con solución de ácido clorhídrico 2N y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada una) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.076 g, 78 %) . H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.23-2.34 (m, 1H) , 1.57-1.64 (m, 2H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.67-2.73 (m, ÍH) , 3.04-3.14 (m, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 4.32-4.56 (m, 2H) , 4.89-5.10 (m, 2H) , 5.67-5.70 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.23-7.30 (m, ÍH) , 7.60-7.70 (m, 3H) , 8.45 (s, 1H) , 8.89 (s, ÍH) , 9.22 ( s, ÍH) ; ESI EM m/z 688 [C3oH26F9N702 + H] + .
Ejemplo 143 Síntesis de ácido (S) -5- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -2-f luoro-benzoico .
Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido 2- Fluoro-5-metil-benzoico.
Se. calentó una mezcla de ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (1.0 g, 6.48 mmol), yodometano (1.38 g, 9.73 mmol), y carbonato de potasio (2.68 g, 19.44 mmol) en acetona (20 ml) a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción y se filtró 10 a través de Celite®. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (0.895 g, 82%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 2.32 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95-7.10 (m, ÍH) , 7.20-7.30 (m ÍH) , 7.75-7.80 (m, 1H) ; CCDRf" = 0.45 (2: 1 Hexanos/Acetato de 15 etilo) .
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2- Fluoro-5-formil-benzoico .
Se agregó N-bromosuccinimida (2.46 g, 13.86 mmol) y peróxido de benzoilo (0.152 g, 0.630 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (1.06 g, 25 6.30 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) . La mezcla se calentó a reflujo por 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en dimetiisulfóxido (30 ml) y se calentó a reflujo por 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) , seguido por salmuera (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronceado (0.228 g, 20%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 3.89 (s, 3H) , 7.31-7.44 (m, ÍH), 8.05-8.12 ( , ÍH) , 8.44-8.53 (m, ÍH) , 10.00 (s, ÍH) ; CCDRí = 0.65 (3: 1 Hexanos/Acetato de etilo).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S)-5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico .
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.153 g, 0.724 mmol) en forma de porciones a una solución de ( S) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.100 g, 0.181 mmol), éster metílico del ácido 2-fluoro-5-formil-benzoico (0.100 g, 0.543 mmol) y ácido glacial acético (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0.120 g, 92%), 2H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.23-1.34 (m, 2H) , 1.64-1.72 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 2.76-2.80 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H) , 4.23-4.54 (m, 2H) , 4.76-5.02 (m, 2H) , 5.62-5.70 (m, 1H) , 6.90 (s, ÍH), 7.10 (m, 1H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.56-7.80 (m, 2H) , 7.89-7.92 (m, ÍH) ; ESI EM m/z 719 [C32H28F?o 602 + H] + .
Etapa 4. Preparación de ácido (5) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trif luorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -2-f luoro-benzoico .
Se agregó solución de hidróxido de sodio.2N (2 ml) a una solución de éster metílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-2-fluoro-benzoico (0.120 g, 0.167 mmol) en metanol (5 ml) y se calentó a 60 °C por 4 h. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 4 con solución de ácido clorhídrico 2N y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.116 g, 98 %) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.60-1.85 (m, 2H) , 2.01-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) , 2.75-2.84 (m, ÍH) , 2.97-3.01 (m, ÍH) , 4.10-4.11 (m, ÍH) , 4.14 (s, 3H) , 4.20-4.35 (m, 2H) , 4.76-5.10 (m, 2H) , 5.65-5.70 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 7 . 32-7 . 40 (m, 2H) , 7 . 56-7 . 60 (m, 2H) , 7 . 67 ( s , ÍH) , 8 . 10 ( s , ÍH) ; ESI EM m/z 705 [C3?H26F?0N6O2 + H] + .
Ejemplo 144 Síntesis de (S) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-etil-butan-l-ona.
Se agregó cloruro de 2-etil-butirilo (0.014 g, 0.108 mmol) por goteo bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución enfriada a 0°C de (S) - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.060 g, 0.108 mmol) y piridina (0.010 g, 0.108 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) . Después se agitó por 1 h, la reacción se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) , solución acuosa de cloruro de hidrógeno 2N (10 ml) , y salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (0.075 g, 98%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.71-2.16 (m, 16H) , 2.34-2.43 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, ÍH) , 4.14 (s, 3H) , 4.25-4.67 (m, 2H) , 6.89 (bs, 1H) , 7.43 (s, ÍH) , 7.75 (s, 2H) , 7.85 (s, ÍH); ESI EM m/z 651 [C29H31F9N60 + H] +.
Ejemplo 145 Síntesis de (5) -l-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etanona.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de (S)-l-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-il}-2-etil-butan-l-ona (Ejemplo 144) , sustituyendo cloruro de 2-etil-butirilo con cloruro de acetilo. aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.75-2.123 (m, 8H) , 2.43 (s, 3H) , 2.50-2.41 (m, ÍH) , 4.14 (s, 3H) , 4.25-4.67 (m, 2H) , 5.21-5.50 (m, ÍH) , 6.89 (bs, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 7.75 (s, 2H) , 7.85 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 595 [C25H23F9N60 + H]+.
Ejemplo 146 Síntesis de (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-ciclohexil-metanona.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de (S)-l-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] aze?in-1-il}-2-etil-butan-l-ona (Ejemplo 144) , sustituyendo cloruro de 2-etil-butirilo con cloruro de ciclohexanocarbonilo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 0.75-2.123 (m, 16H), 2.43 (s, 3H) , 2.50-2.41 (m, ÍH) , 4.14 (s, 3H) , 4.25-4.67 (m, 2H) , 5.21-5.50 ( , ÍH) , 6.89 (bs, ÍH) , 7.43 (s, 1H), 7.75 (s, 2H) , 7.85 (s, 1H) ; ESI EM m/z 663 [C30H31F9N6O + H] + .
Ejemplo 147 Síntesis de ( S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piperidin-4-il-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Etapa 1. Preparación de ( S) - [1- (l-Bencil-piperidin-4-il) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina .
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.153 g, 0.724 mmol) en forma de porciones a una solución de ( S) - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (Ejemplo 3, Etapa 18) (0.200 g, 0.362 mmol), 1-bencil-piperidin-4-ona (0.206 g, 1.09 mmol) y ácido glacial acético (1 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0.070 g, 61%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.63-2.13 (m, 8H) , 2.34 (s, 3H) , 2.82-3.0 (m, 3H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.33-3.41 (m, 1H) , 3.50 (s, 2H), 4.09-4.13 (m, ÍH) , 4.14 (s, 3H) , 4.74-4.97 (m, 2H) , 5.34-5.49 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.41 (s, 5H) , 7.60 (s, 2H) , 7.71 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 726 [C35H36F9N7 + H] +.
Etapa 2. Preparación de ( S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (7-metil-l-piperidin-4-il-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5- il) -amina.
Se sometió una mezcla de (S) - [1- (l-bencil-piperidin-4- il) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2- metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.130 g, 0.179 mmol) y paladio en carbono (10% en peso, húmeda, 0.050 g) en metanol (10 ml) a una atmósfera de gas de hidrógeno (35 psi) a temperatura ambiente sobre un aparato sacudidor Parr. Después de 5 h, se filtró la mezcla a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.055 g, 48%): H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.63-2.13 (m, 10H), 2.34 (s, 3H) , 2.82-3.0 (m, 3H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.33-3.41 (m, ÍH) , 4.09-4.13 (m, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 4.74-4.97 (m, 2H) , 5.12 (bs, ÍH) , 5.34-5.49 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH), 7.60 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) ; ESI EM m/z 726 [C28H3oF9N7 + H]+.
Ejemplo 148 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1- ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5- il) -amina Etapa 1. Preparación de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó N-bromosuccinimida (1.10 g, 6.19 mmol) en una porción a una solución de (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5- tetrahidro-li?-benzo[b]azepin-5-il) amina (2.85 g, 5.16 mmol) (Ejemplo 3, Etapa 18) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. Se agitó por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y Na2C03 acuoso (250 ml) . Las capas se separaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.99 g, 92%). EM (ES+) : 631, 633 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó fluoruro de cesio (2.44 g, 16.1 mmol) a una mezcla de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina y ácido metilborónico (0.820 g, 13.8 mmol) en dioxano (50.0 ml) . La mezcla se purgó con nitrógeno por 15 min. Se agregó complejo de cloruro de 1, l'-bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) , con diclorometano (0.290 g, 0.355 mmol) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción por 3 h. Se enfrió descendentemente a temperatura ambiente y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . Las capas se separaron y lo acuoso se extrajo con más acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-35%) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.16 g, 83%). EM (ES+) : 567 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (l-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 19 reemplazando ciclopentancarboxaldehído con ciclopropancarboxaldehído, y (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lií-benzo [b] azepin-5-il) amina con (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina . EM (ES+) : 621 (M+H) .
Ejemplo 149 Síntesis de clorhidrato de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se disolvió (S ) - (3 , 5-Bis-trif luorometil-bencil ) - (1-ciclopropilometil-7 , 9-dimetil-8-trif luorometil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) -amina (Ejemplo 148) ( 0. 0210 g, 0 . 0338 mmol ) en éter etílico (0.5 ml ) . Se agregó HCl en éter (1.0 N, 0.0338 ml) . El solvente se evaporó y después el residuo se trituró con hexano para proporcionar un polvo blancuzco . EM (ES+) : 621 (M+H) .
Ejemplo 150 Síntesis de (S) - (3 , 5-Bis-trif luorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-7 , 9-dimetil-8-trif luorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3 reemplazando ciclopropancarboxaldehído con ciclopentancarboxaldehído. EM (ES+) : 649 (M+H).
Ejemplo 151 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3 reemplazando ciclopropancarboxaldehído con piridin-4-carbaldehído y 1, 2-dicloroetano con acetonitrilo. EM (ES+) : 658 (M+H) .
Ejemplo 152 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-etil-7 , 9-dimetil-8-trifluorometil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3 reemplazando ciclopropancarboxaldehído con acetaldehído. EM (ES+) : 595 (M+H) .
Ejemplo 153 Síntesis de ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S) (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, -dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3 reemplazando ciclopropancarboxaldehído con éster metílico del ácido ( 4-formil-ciclohexil) -acético. EM (ES+) : 735 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -ciciohexil) -acético La mezcla se calentó de éster metílico del ácido (S)-(4- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético (0.0950 g, 0.129 mmol) en 5.0 N NaOH (1 ml) y metanol (2 ml) bajo reflujo por 2 h. Los solventes se evaporaron y se re-disolvieron en agua (10 ml) . Se ajustó a pH = 7 agregando HCl 2.0N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10.ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-100%), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0.0620 g, 67%). EM (ES+) : 721 (M+H); 719 (M-H).
Ejemplo 154 Síntesis de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S) 5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3 reemplazando ciclopropancarboxaldehído con éster metílico del ácido 3, 3-Dimetil-5-oxo-pentanoico. EM (ES+) : 709 (M+H).
Etapa 2. Preparación de ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-3, 3-dimetil-pentanoico La mezcla se calentó de éster metílico del ácido (S)-5-{5- [ (3, 5-Bi's-trifluorometíl-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-il}-3,3-dimetil-pentanoico (0.120 g, 0.169 mmol) en NaOH 5.0 N (1 ml) y metanol (5 ml) bajo reflujo por 2 h. Los solventes se evaporaron y se re-disolvieron en agua (10 ml) . Se ajustó a pH = 4 agregando HCl 4.0 N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-100%), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0.104 g, 88%). EM (ES+) : 695 (M+H); 693 (M-H).
Ejemplo 155 Síntesis de éster metílico del ácido (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-oxo-acético Se disolvió (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0.200 g, 0.353 mmol) en diclorometano (4 ml), la solución se enfrió descendentemente con un baño de hielo-agua. Se agregó piridina (0.143 ml, 1.77 mmol) seguido por éster metílico del ácido cloro-oxo-acético (0.162 ml, 1.77 mmol) por goteo. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con más diclorometano (10 ml) , y se lavó con NaHCÜ3 acuoso (10 ml) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (10 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-30%) , para proporcionar el compuesto del título (0.187 g, 81%). EM (ES+) : 653 (M+H).
Ejemplo 156 Síntesis de éster metílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-il}-5-oxo-pentanoico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 155 reemplazando éster metílico del ácido cloro-oxo-acético con éster metílico del ácido 4-clorocarbonil-butírico. EM (ES+) : 695 (M+H) .
Ejemplo 157 Síntesis de (S) -2- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-7,9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etanol Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 33, reemplazando (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-IH-benzo [b] azepin-5-il) -amina con (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina. EM (ES+) : 611 (M+H) .
Ejemplo 158 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il]-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina Etapa 1. Preparación de (S)- 2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, -dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 1 y 2, reemplazando (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepín-5-il) -amina con 2- (2-{5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil)-isoindol-l,3-diona (Ejemplo 126, Etapa 2). EM (ES+) : 726 (M+H) .
Etapa Preparación de (S)- 2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-É trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 148, Etapa 3, reemplazando (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina con (S) - 2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona. EM (ES+) : 780 (M+H) .
Etapa 3. Preparación de (S)- [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il]- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina La mezcla se calentó de (S) -2- (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilometil-7, 9-dimetíl-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il}-etil) -isoindol-1, 3-diona (0.175 g, 0.224 mmol) e hidrato de hidrazina (0.1 ml) en metanol ( 2.0 ml) a 60 °C durante la noche. Se enfrió descendentemente a temperatura ambiente. El precipitado se removió por filtración y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.143 g, 98%). EM (ES+) : 650 (M+H).
Ejemplo 159 Síntesis de 4-{5-[ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2J?-tetrazol-5-il)amino]-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-carboxilato de (5) -ter-butilo.
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.374 g, 1.76 mmol) en forma de porciones a una solución de (S)-(3,5-bistrifluorometilbencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-li?-benzo[b]azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 148, Etapa 2) (0.250 g, 0.441 mmol), ter-butil-4-formilpiperidin-l-carboxilato (0.282 g, 1.32 mmol) y ácido glacial acético (0.2 ml) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 24 h. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) . Las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado y salmuera (20 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (80: 20), para proporcionar ei compuesto del título como una espuma blanca triturable (0.272 g, 81%) . XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 0.87-1.14 (m, 3H) , 1.24-1.34 (m, ÍH), 1.45 (s, 9H) , 1.61-1.97 (m, 7H) , 2.30-2.33 (m, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H) , 2.86-2.89 (m, 2H) , 2.95-3.11 (m, 1H) , 3.25-3.28 (m, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 4.81-4.88 (m, 1H) , 5.21 (br s, ÍH), 5.60 (br s, 1H) , 6.57 (s, ÍH) , 7.77 (s, 3H) ; ESI EM m/z 764 [C35H42F9N702 + H] + .
Ejemplo 160 Síntesis de (S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (7, 9-dimetil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lií-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2fí'-tetrazol-5-il) -amina.
Se agregó ácido trifluoroacético (1.7 ml) lentamente a una solución de 4-{5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2¿J-tetrazol-5-il)amino]~7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-ilmetíl} -piperidin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 159) (0.251 g, 0.329 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 4.5 h. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y se diluyó con diclorometano (15 ml) .
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90: 10: 1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.101 g, 46%): hí RMN (CDC13, 500 MHz) d 1.01-1.11 ( , 2H) , 1.47-1.66 (m, 3H) , 1.73-1.95 (m, 5H) , 2.34 (s, 6H) , 2.55-2.60 (m, 2H) , 2.84-2.87 (m, 2H) , 2.98-3.09 (m, 3H) , 3.25 (br s, ÍH) , 4.13 ( , 3H) , 4.73-4.96 (m, 1H) , 5.12 (br s, ÍH) , 5.56 (br s, ÍH) , 6.58 (s, 1H) , 7.77 (s, 3H) ; ESI EM m/z 664 [C30H34F9N7 + H] +.
Ejemplo 161 Síntesis de ( S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - [7, 9-dimetil-1- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] aze?in-5-il] - (2-metil-2ií-tetrazol-5-il) -amina.
Se agregó ácido glacial acético (0.25 ml) durante 25 minutos a una solución de ( S) - (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (7, 9-dimetil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lií-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 160) (0.038 g, 0.057 mmol), formaldehído acuoso al 37% (0.014 ml, 0.189 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.011 g, 0.172 mmol) en acetonitrilo (2.5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 18 h. Se diluyó la reacción con diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2 N y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90: 10: 1), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca triturable (0.028 g, 72%). E RMN (CDC13, 500 MHz) d 1.15-1.70 (m, 4H) , 1.83-2.06 (m, 7H) , 2.33-2.35 (m, 9H), 2.76-3.03 (m, 5H) , 3.24 (br s, 1H) , 4.13 (m, 3H) , 4.80-4.87 (m, ÍH) , 5.14 (br s, 1H) , 5.58 (br s, ÍH) , 6.58 (m, ÍH) , 7.77-7.78 (m, 3H) ; ESI EM m/z 678 [C3iH36F9N7 + H] +.
Ejemplo 162 Síntesis de Clorhidrato de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (5-piridin-4-ilmetil- 3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f ] inden-9-il) -amina . A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (5-piridin-4-ilmetil-3, 5, 6,7,8,9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina (Ejemplo 103) en éter dietiletílico, se agregó HCl como una solución 1.0 M en diéter etílico. El solvente se removió bajo una corriente lenta de nitrógeno seguido por vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+) : 580 (M+H) .
Ejemplo 163 Síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (5-tiazol-2-ilmetil- 3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil- 3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9- il) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina (Ejemplo 107) partiendo con (S) -2- (2- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3,5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9- il)-amino]-tetrazol-2-il}-etil)-isoindol-l,3-diona (Ejemplo 107, Etapa 1) y reemplazando benzaldehido con tiazol-2- carbaldehído en el Ejemplo 107, Etapa 2. EM (ES+) : 637 (M- H).
Ejemplo 164 Síntesis de (S) -l-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2- oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-2-etil-butan-l-ona.
Se agregó piridina (0.35 mmol) seguido por cloruro de 2-etil-butirilo (0.35 mmol) a una solución de (S) - (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (0.17 mmol) en diclorometano (3 ml) . Después se agitó a temperatura ambiente por 14 h, se diluyó la reacción con diclorometano (10 ml) seguido por agua (10 ml) . La fase orgánica se separó y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió en vacuo. Se sometió a cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice usando ' acetato de etilo/hexano (10 - 50 %) para eluir para obtener el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 611 (M+H).
Ejemplo 165 Síntesis de ácido (S)- (4- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-1,3, 6, 7, 8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-ilmetil } -ciciohexil ) -acético .
Etapa 1. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (4-bromo-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(3,5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73, Etapa 7) (2.64 mmol) en cloroformo (20 ml) , se agregó N-bromosuccinamida (2.9 mmol) junto con bicarbonato de sodio (5.28 mmol). Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 20 minutos, se agregó agua (20 ml) y se diluyó la mezcla con diclorometano (20 ml) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con diclorometano (2 x 10 ml) .
Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía lo crudo intermediario sobre gel de sílice levigando con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+) : 593 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (4-metil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina .
A una solución de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-bromo-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (2.16 mmol) en dioxano (150 ml) , se agregó cloruro de bis (difenilfosfinferroceno) paladio (II) (0.22 mmol) seguido por fluoruro de cesio (9.32 mmol) y ácido metilborónico (6.48 mmol) . La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 95 °C. Después de calentar por 2 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) . Los orgánicos se separaron y lo acuoso se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (10 - 45 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+) : 527 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido (S) (4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-l, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-5-ilmetil} -ciciohexil) -acético.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil} -tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -acético.
Etapa 4. Síntesis de ácido (4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil) -acético.
A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{9-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-l, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-ciclohexil) -acético (0.15 mmol) en metanol (5 ml) , se agregó hidróxido de sodio 5N (3 ml) . Se calentó la mezcla a 60 °C por 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) . Se neutralizó la reacción con HCl 5M y lo orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (10 - 70 %) para obtener el compuesto del título como una espuma incolora. EM (ES+) : 681 (M+H) .
Ejemplo 166 Síntesis de ácido (S)- 4-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-benzoico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)-(4-{9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-l, 3, 6, 1 , 8 , 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil } -ciciohexil) -acético (Ejemplo 165), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina y reemplazando éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -acético con éster metílico del ácido 4-formil-benzoico en el Ejemplo 165, Etapa 3. EM (ES+) : 661 (M+H) .
Ejemplo 167 Síntesis de ácido (S) -5- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-1, 3, 6, 7, 8, 9~hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil }-tiofen-2-carboxílico .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S)-(4-{9-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-l, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-ciciohexil) -acético (Ejemplo 165), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (4-metil-3, 5,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina y reemplazando éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -acético con ácido 5-Formil-tiofen-2-carboxílico en el Ejemplo 165, Etapa 3. EM (ES+) : 665 (M-H).
Ejemplo 168 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-5-piridin-3-ilmetil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6,7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con piridin-3-carbaldehido. EM (ES+) : 618 (M+H) .
Ejemplo 169 Síntesis de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopropilometil-4-metil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahídro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102) , partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con ciclopropancarboxaldehído. EM (ES+) : 581 (M+H) .
Ejemplo 170 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (5-ciclopentilmetil-4-metil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil } -tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con ciclopentancarboxaldehído. EM (ES+) : 609 (M+H) .
Ejemplo 171 Síntesis de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclobutilmetil-4-metil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-cicloheptaff] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) -5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3 ,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclo epta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con ciclobutancarboxaldehído. EM (ES+) : 595 (M+H) .
Ejemplo 172 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclobutil-4-metil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil} -tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-cicloheptaff] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con ciclobutanona. EM (ES+) : 581 (M+H) .
Ejemplo 173 Síntesis de (S)- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- [4-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il) -3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il] - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-cicloheptaff]inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165, Etapa 2) y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con tetrahidro-piran-4-ona. EM (ES+) : 611 (M+H) .
Ejemplo 174 Síntesis de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopropilometil-4-metil-3, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina .
Etapa 1. Preparación de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) -(3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3, 5,6,7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 73) reemplazando 3-Cloro-5-trifluorometil-benzaldehído por 3, 5-bistrifluorometilbenzaldehído en el Ejemplo 73, Etapa 4. EM (ES+) : 579 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometilbencil) - (4-metil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la Preparación de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5,6,7,8,9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 165 Etapas 1 y 2) , partiendo con (S)-(3-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(3,5, 6,7,8,9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina. MS (ES+) : 491 (M-H).
Etapa 3. Preparación de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopropilometil-4-metil-3, 5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de ácido (S) 5- { 9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 102), partiendo con (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (4-metil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina y reemplazando ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico con carboxialdehído de ciclopropano. EM (ES+) : 547 (M+H) .
Ejemplo 175 Síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-ciclohexancarboxílico .
Etapa 1. Preparación de éster etílico del ácido (S)-4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il } -ciclohexancarboxílico .
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2ü-tetrazol-5~il) amina (Ejemplo 3 Etapa 19) reemplazando ciclopentancarboxaldehído con éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico. El compuesto del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano. EM (ES+) : 707 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il}-ciclohexancarboxílico.
A una solución de éster etílico del ácido (S)-4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzofb] azepin-l-il}-ciclohexancarboxílico (0.14 mmol) en metanol (5 ml) , se agregó hidróxido de sodio 5N (14 mmol). Después de calentar la mezcla a 60 °C por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) . Se neutralizó la mezcla usando HCl 5M y lo orgánico se extrajo usando acetato de etilo (3 5 ml) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (0 - 5 %) para obtener los isómeros cis y trans separados. EM (ES+) : 679 (M+H).
Ejemplo 176 Síntesis de éster 4-carboxi-cíclohexilo del ácido (S)-5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-carboxílico.
Etapa 1. Preparación de éster 4-metoxicarbonil-ciclohexilo del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de éster 1-etil-propilo del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 18), reemplazando pentan-3-ol con éster metílico del ácido 4-hidroxi-ciclohexancarboxílico. EM (ES+) : 737 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster 4-carboxi-ciclohexilo del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico.
A una solución de éster 4-metoxicarbonil-ciclohexilo del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.14 mmol) en metanol (5 ml) , se agregó hidróxido de sodio 5N (14 mmol). Después de calentar la mezcla a 60 °C por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) . Se neutralizó la mezcla usando HCl 5M y lo orgánico se extrajo usando acetato de etilo (3 5 mi) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se removió bajo vacío. Se sometió a cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice, levigando con metanol/diclorometano (0 - 5 %) para obtener isómeros cis y trans separados. EM (ES+) : 723 (M+H).
Ejemplo 177 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapas 1 -3) (preparación alternativa de 2- (N-isopropilcarbonil) amino-5-metil-4-trifluorometilbezoato de metilo) partiendo con 2,2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-ilamina y después procediendo con el Ejemplo 3, Etapas 6-17. EM (ES+) : 543 (M+H).
Ejemplo 178 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopentilmetil-2, 2-difluoro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina.
Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapas 18 -19) reemplazando 5- [ (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo con éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 2-difluoro-6,7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-carboxílico (Ejemplo 177) . EM (ES+) : 525 (M+H) .
Ejemplo 179 Síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2iT-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Etapa 1. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamino) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.40 g, 1.89 mmol) a una mezcla de 3-fluoro-5-trifluorometil benzaldehído (0.096 ml, 0.69 mmol), ácido acético (0.030 ml, 0.625 mmol)) y 5-amino-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -ter-butilo (Ejemplo 3, Etapa 13) (0.215 g, 0.63 mmol) en dicloroetano (3.0 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 20 h. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (gradiente de eluente, 0-30% acetato de etilo en hexano) , para proporcionar el compuesto del título (0.32 g, 98%). EM (ES+) : 521 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster ter-butílico del ácido ( S) -5- [ciano- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamino) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se agregó bromuro de cianógeno (0.20 g, 1.88 mmol) seguido por N, N-diisopropil etilamina (0.43 ml, 2.48 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5 (3-fluoro-5-trifluorometilo (0.32 g, 0.62 mmol) en THF (2 ml) . Después de agitar a 65 °C por 12 h el solvente se removió bajo vacío. Se diluyó con éter (20 ml) , se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró bajo presión reducida. Se sometió a cromatografía el producto sobre gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexano (gradiente de eluente, 0-50% acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título (0.32 g, 91%). EM (ES+) : 546 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (lfí-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título agitando éster ter-butílico del ácido ( S) -5- [ciano- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamino) -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.31 g, 0.57 mmol) con azida de sodio (0.11 g, 1.70 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0.31 g, 2.28 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) y se calentó a 110 °C por 16 h. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y HCl 0.1 N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de "sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía (levigación con metanol al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.27 g, 81%). EM (ES+) : 589 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) -5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido (S)-5-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - ( li?-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (0.19 g, 0.32 mmol) y metanol (0.065 ml, 1.61 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno atmósfera, se agregó en una porción de trifenil fosfina (0.084 g, 0.32 mmol) seguido por adición de DEAD (0.06 ml, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea, levigando con hexanos/acetato de etilo (levigación con 30% EtOAc en hexano) , para proporcionar el compuesto del título (0.18 g, 93%). EM (ES+) : 503 (M+-Boc+H) .
Ejemplos 180-185 Se prepararon los Ejemplos 180-185, en la tabla siguiente, esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de éster ter-butílico del ácido (S)-5(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2Ji'-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 179, Etapas 1-4), reemplazando 3-fluoro-5-trifluorometil benzaldehído en la Etapa 1 con el reactivo apropiado.
Ejemplo 186 Síntesis de (S)- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2E-tetrazol-5-il) -amina Etapa 1. Preparación de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometilbencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina Se agregó ácido trifluoroacético (0.37 ml) a una solución de éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 179, Etapa 4) (0.14 g, 0.24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción reposó por 1 h y se vertió la mezcla en solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml) .
La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos (0-30%), para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 98%). EM (ES+) : 503 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometilbencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metii-2iT-tetrazol-5-il) -amina Se agregó piridin-4-carboxaldehído (0.065 ml, 0.69 mmol) a una solución de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2íf-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lfí-benzo[b] azepin-5-il) -amina (0.12 g, 0.23 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y ácido acético (0.02 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 5 min. Se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (0.29 g, 1.38 mmol) y se agitó por 12 h. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) . El extracto acuoso combinado se lavó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-5% MeOH en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.12 g, 87%). EM (ES+) : 594 (M+H).
Ejemplo 187 Síntesis de (S) - (3, 5-Dicloro-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin~5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-líT-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186) reemplazando éster ter-butílico del ácido (S)-5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Dicloro-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 180) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (ES+) : 576 (M+H) Ejemplo 188 Síntesis de (S) - (7-Metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-trifluorometoxi-bencil) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2J?-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186) reemplazando éster ter-butílico del ácido ( S) -5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -7-Metil-5- [ (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-trifluorometoxi-bencil) -amino] -8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 181) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (ES+) : 592 (M+H) .
Ejemplo 189 Síntesis de (S) - (7-Metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ( S) ~ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lií-benzo [b] azepin-5-il)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186) reemplazando éster ter-butílico del ácido (S)-5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2itT-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S)-7-Metil-5-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino] -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzofb] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 183) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (ES+) : 577 (M+H).
Ejemplo 190 Síntesis de (S) - (7-Metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-metil-5-trifluorometil-bencil) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (5)- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líf-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2íT-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186) reemplazando éster ter-butílico del ácido (5)-5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -7-Metil-5- [ (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-metil-5-trifluorometil-bencil) -amino] -8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 184) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (ES+) : 590 (M+H).
Ejemplo 191 Síntesis de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] aze?in-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2íf-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186) reemplazando éster ter-butílico del ácido ( S) -5 (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2íí-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 185) en el Ejemplo 186, Etapa 1. EM (ES+) : 610 (M+H).
Ejemplo 192 Síntesis de (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzonitrilo Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2ff-tetrazol-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 19) reemplazando ciclopentancarboxaldehído con 4-cianobenzaldehído. EM (ES+) : 668 (M+H) Ejemplo 193 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -{7-metil-l- [4- (lH-tetrazol-5-il) -bencil] -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il}-amina Se calentó una mezcla de (S) -4-{5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2fT-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo (Ejemplo 192) (0.13 g, 0.19 mmol), azida de sodio (0.04 g, 0.60 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0.08 g, 0.60 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) a 110°C bajo nitrógeno por 20 h. Se diluyó la mezcla enfriada con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con acuoso HCl 0.1 N (10 ml) y salmuera (10 ml) . Se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, levigando con MeOH/EtOAc (0-20%) , para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 82%). EM (ES+) : 711 (M+H) .
Ejemplo 194 Síntesis de (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzonitrilo Se preparó el compuesto del titulo esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 19) reemplazando ciclopentancarboxaldehído con 2-cianobenzaldehído. EM (ES+) : 668 (M+H).
Ejemplo 195 Síntesis de (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzonitrilo Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3, 5-bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lIT-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2ff-tetrazol-5-il) amina (Ejemplo 3, Etapa 19) reemplazando ciclopentancarboxaldehido con 3-cianobenzaldehído. EM (ES+) : 668 (M+H).
Ejemplo 196 Síntesis de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilometil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en la síntesis de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 191) reemplazando piridin-4-carboxaldehído con ciclopropan carboxaldehído. EM (ES+) : 573 (M+H) .
Ejemplo 197 Síntesis de ácido (S) - (4- (5- [ (3-Cloro-5-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexil) -acético Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S) (4- {5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -ciciohexil) -acético Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 191) reemplazando piridin-4-carboxaldehído con éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) acético. EM (ES+) : 687 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) - (4-{5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{5-[ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético (0.1 mmol) en metanol (1 ml) , se agregó hidróxido de sodio 4N (0.4 ml). La mezcla se calentó a 60 CC por 3 h. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y HCl 1N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CH2C12 (3 15 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía (levigación con 5%-20% metanol en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) : 673 (M+H) .
Ejemplo 198 Síntesis de ácido (S) -4-{7-Metil-5- [ (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-metil-5-trifluorometil-bencil) -amino] -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il}~ ciclohexancarboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ácido (S)-4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-il}-ciclohexancarboxílico (Ejemplo 175) reemplazando (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJ?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) amina con (S) - (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-metil-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina en el Ejemplo 175, Etapa 1. EM (ES+) : 639 (M+H).
Ejemplo 199 Síntesis de (S) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-líf-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amina Etapa 1. Preparación de (S) - (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) - (3-metil-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ( S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2ü"-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo[b]azepin-5-il) -amina (Ejemplo 186, Etapa 1) reemplazando éster ter-butílico del ácido (S) -5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2FÍ-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico con éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico (Ejemplo 185) . EM (ES+) : 519 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de (S) - (9-bromo-7-metil-8 trifluorsmetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lf?-benzo [b] azepin-5-il) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2ií-tetrazol-5-il) -amina Se agitó (S) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - ( 7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina (0.53 g, 1.02 mmol) con N-bromosuccinimida (0.22 g, 1.22 mmol) en ácido acético (2 ml) a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó con ?aHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea, levigando con hexano/acetato de etilo (5-40% EtOAc en hexano) , para proporcionar el compuesto del título (0.49 g, 83%). EM (ES+) : 599 (M+H).
Etapa 3. Preparación de (S) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJ?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se agregó a solución de (S) - (9-bromo-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfT-benzo [b] azepin-5-il) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amina (0.39 g, 0.65 mmol) en dioxano (5 ml) a una mezcla de ácido metilborónico (0.12 g, 1.96 mmol), dicloruro de difenilfosfinferroceno paladio (0.05 g, 0.06 mmol), y fluoruro de cesio (0.35 g, 2.32 mmol), después se purgó con nitrógeno y se agitó por 15 min. a temperatura ambiente, después a 100 °C por 4 h. Después de la terminación, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y salmuera (10 ml cada uno) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía instantánea en columna en gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo (0-30% EtOAc en hexano), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.32 g, 90%). EM (ES+) : 533 (M+H) .
Etapa 4. Preparación de (S) - (3-cloro-5-trifluorometil- bencil) - (7, 9-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2.fr-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ( S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186, Etapa 2) usando (S) - (3-cloro-5-trifluorometil-bencil} - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (0.08 g, 0.15 mmol) y piridin-4-carboxaldehído (0.045 ml, 0.45 mmol) en dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente por 15 h para proporcionar el compuesto del título. La purificación por columna en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-5% MeOH en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0.09 g, 91%). EM (ES+) : 624 (M+H).
Ejemplo 200 Síntesis de (S) - (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilometil-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-li?-benzo[b]azepin-5-il) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 199) reemplazando piridin-4-carboxaldehído con ciclopropan carboxaldehído. EM (ES+) : 587 (M+H) .
Ejemplo 201 Síntesis de ácido (S) - (4- {5- [ (3-Cloro-5-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexil) -acético Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S) (4-{5-[ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)- (3-cloro-5-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-benzo[b] azepin-5-il) - (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 199) reemplazando piridin-4-carboxaldehído con éster metílico del ácido (4-formil-ciclohexil) -acético. EM (ES+) : 701 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) - (4-{5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciciohexil) -acético A una solución de éster metílico del ácido (S)-(4-{5- [ (3-Cloro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-ilmetil}-ciclohexil) -acético (0.1 mmol) en metanol (1 ml) , se agregó hidróxido de sodio 4N (0.5 ml) . La mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y HCl 1N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CH2C12 (3 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía (levigación con 5%-10% metanol en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) : 687 (M+H) .
Ejemplo 202 Síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico Etapa 1. Preparación de éster metílico del ácido (S)-4-{5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2ií-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S) -(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2fí-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186, Etapa 2) reemplazando (S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2 -tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l.fí-benzo [b] aze?in-5-il) -amina con (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] aze?in-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 148, Etapa 2) y piridin-4-carboxaldehído con 4-formil metil benzoato. EM (ES+) : 715 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico A una solución de éster metílico del ácido (S)-4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico (0.1 mmol) en metanol (1 ml), se agregó hidróxido de sodio 4N (0.5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C por 3 h. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y HCl 1N para llevar el pH a 6-7 y se extrajo con CHC12 (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía (levigación con metanol al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+) : 701 (M+H) .
Ejemplo 203 Síntesis de ácido (S) -3- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico Se preparó el compuesto del titulo esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-l-ilmetil} -benzoico (Ejemplo 202) reemplazando 4-formil metil benzoato con 3-formil metil benzoato en el Ejemplo 202, Etapa 1. EM (ES+) : 701 (M+H).
Ejemplo 204 Síntesis de ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-butírico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de ácido (S)-4-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico (Ejemplo 202) reemplazando 4-formil metil benzoato con semialdehído succínico en el Ejemplo 202, Etapa 1. EM (ES+) : 653 (M+H).
Ejemplo 205 Síntesis de (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-li?-benzo [b]azepin-5-il) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 186, Etapa 2) reemplazando ( S) - (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) - (7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-li?-benzo [b] azepin-5-il) -amina con ( S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina (Ejemplo 148, Etapa 2) y piridin-4-carboxaldehído con 4-cianobenzaldehído. EM (ES+) : 682 (M+H) .
Ejemplo 206 Síntesis de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -{7, 9-dimetil-1- [4- (lH-tetrazol-5-il) -bencil] -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b] azepin-5-il}- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de (S)-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -{7-metil-l- [4- (lH-tetrazol-5-il) -bencil] -8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il}-amina (Ejemplo 193) . EM (ES+) : 725 (M+H) .

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque n es 0, 1, 2, ó 3; m es 0, 1, 2, ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un enlace, C=0, o S(0)t; en donde t es 0, 1, ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo Ci-Cß, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo Ci-Ce, alquilheterocíclico Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?-C6; alquilarilo Ci-Cd, heterociclilo, alquilalcohol C?-C6, alcoxi C?-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, -Ohaloalquilo Ci-Cß, -Oalquilheterocíclico C1-C6, Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquilcicloalquilo C?-C6, -NR7R8 y -Oalquilarilo Ci-Cß, -O-heterocíclico, -Oalquilheterocíclico C?-C6, alquilo d-C6-0-C(0) NR7R8, alquilo C^Ce-NR^ (0)NR7R8, y alquilo C0~C6COOR1:L; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(0)t; y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo C?-C6, alquilalcohol C?-C6, CONR1:IR12, NRa?S02R12, NR1:LCOR12, alquilo Co-C3NR R12, alquilo C1-C3COR11, alquilo Co-CeCOOR11, ciano, alquilcicloalquilo C?~C6, fenilo, Oalquilcicloalquilo C?-C6, -Oalquilarilo Ci-Cß, Oalquilheterocíclico C?-C6, y alquilarilo Ci-Ce; cada R2 está unido solamente a un átomo de carbono y es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, oxo, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cß, alcoxi C?~C6, haloalquilo Ci-C6, CONR1^12, -NRnS02R12, -NR?aCOR12, alquilo C0-C6NRnR12, alquilo Co-C6COR1:L, alquilo Co-CeCOOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo Co-C6, fenilo, alquilarilo C0-C6, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo Ci-Cg; y en donde dos grupos R2 seleccionados independientemente son opcionalmente gem-disustituidos; R3a y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo C?-C6, alquenilo C2-Cß, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, y C?-C6 haloalquilo; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR4aR4 ; en donde, Ra es un grupo heterocíclico, alquilheterocíclico Ci-Ce, o alquenilheterocíclico C2-C6, en donde cada grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, oxo, -NR^R12, alquilo C?-C6, alquenilo C2-Ce, alquilo Co-CeCN, alcoxi C?~C6, alquilalcohol Ci-Cß, haloalquilo Cx-Ce, OC (OJNR^R12, alquiloCx-CeNR^R12 en donde el grupo alquilo Ci-Cß es opcionalmente sustituido con -OR10 o C(0)OR10, alquiloC0-C6NO2, alquilo Co-CeNR^SOaR12, alquiloCo-CeCÍOjNR^R12, alquíloC0-C6NRuC (O) R12, alquiloCo-CeNR^CÍOOR12, alquiloCo-CeNR^C (O)NR10R12, alquilo C0-C6NR11CHR10CO2R12, alquil?C0-C6C (O)OR11, alquiloCo-C6S02NR1:LR12, alquiloC0-C6S (O) tR11, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo C?~C6, y alquilheterocíclico C0-C6, en donde el heterociclo del grupo alquilheterocíclico Co~C6 es opcionalmente sustituido con halo, alquilo Ci-C6, oxo, -C02R1:L y -NR^R12; y Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilarilo Ci-Ce, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterocíclico Ci-Ce, alquenilheterocíclico C2-Cd/ alquilcicloalquilo C?-C6, y alquilo C?-C6-0-alquilariloC?-C6, en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, -SalquiloC?-C6, alquilo Ci-Cß, alquenilo Ci-Ce, alquinilo C?-C6, haloalquilo i-Cßr halógeno, alcoxi Ci-Cß, ariloxi, alqueniloxi C?-C6, haloalcoxialquilo C?-C6, alquilC0-C6NR1:LR12, -Oalquilarilo-C?-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol C?-C6, y alquilalcohol Cx-Ce; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-C6, ariloxi, -Oalquenilo C2-C6, haloalquilo C-C6, haloalquilo C-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo C-Cß, alquilheterocíclico C2-C6, alquenilarilo C2-C6, alquenilheterocíclico C2-C6, arilo, heterocíclico, cíano, nitro, alquilo Co-C6NR7R8, alquilo Co-C6COR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquilo C0-6CONR7R8, CONRS02R8, NR7S02R8, NR7COR8, N=CRR8, OCONRR8, S(0)tR7, S02NR7R8, C0-C5CH2OH, Oalquilheterocíclico C-C6^ y -0alquilariloC?-C6, en donde cada grupo o subgrupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico, es opcionalmente sustituido con oxo, alquiloxi, ariloxi; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 elementos, con el anillo fenilo (anillo A) al cual están unidos, en donde el anillo fusionado de 5, 6 ó 7 elementos es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC-C6, alquilo Cx-Ce R^R12, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquilo C?-C6-0-C (O) NR7R8, alquilo C?-C6-NR7C(0)NR7R8 y alquilcicloalquilo C?-C6; R7 y R8 son cada uno, seleccionados independientemente de un grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo Ci-Cd, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cd, alquilo-0-C?-C6, haloalquilo C?-C6, -0-arilo, cicloalquilo -OC3-C8, -O-heterocíclico, -NR7R8, alquilcicloalquilo -C?-Cß, alquilcicloalquilo -0C?-C6, alquilheterocíclico -OC?-C6, alquilheterocíclico C-C6, alquilarilo -OC?-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo C?-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, -CN, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo Ci-Cß y -NR?aR12, o R7 y R8 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C?~
Rxo, R11 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-Cs, heterocíclico, arilo, alquilarilo C?~ Ce, en donde cada grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterocíclico C-C6 y haloalquilo C?-C6, ó R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo C-Cd, COR7, y -S02R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n, m y q son independientemente 0 ó 1.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1, n es 0, Y es C(O), y R1 es seleccionado de un grupo que consiste de hidroxi, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquilcicloalquilo Co~C6, alquiloheterocíclíco C0-Ce, haloalquilo C-C6, alquiloarilo CQ-C6, -Oarilo, Ohaloalquilo C-C6, -Oalquilocicloalquilo C-C6, Ocicloalquilo C3-C8, -Oalquilocicloalquilo C?-C6NR7R8, Oalquilo C-Ce, -Oalquiloarilo C0-C6, -Oalquilociano C?-C6/ -Oalquilo C?-C6C02R , -Ocicloalquilo C3-C8C02R1:l, Oalquilohidroxi C?-C6, -Oalquilo C?-C6NR7R8 y Oalquiloheterocíclico C?-C6; y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocíclcio es opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de halógeno, alquiloalcohol C0-C3, alquiloamina C0-C3, alquilo Co-C3COOH, alquilo C0-C3CONH2, alquilociano C0-C3, y alquilo C0-C3C (0) OalquiloC?-C3.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1, n es 0, Y es un enlace, y R1 se selecciona de un grupo que consiste de: alquilo C?-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquiloheterocíclico Co-C6, haloalquilo C2-C6, alquiloarilo Co~C6, alquilocicloalquilo C?~ C6NR7R8, -alquilociano C?-C6, alquilo CX-C6C02R11, alquilcicloalquilo C?-C6C02R1;L, alquilalcohol C-C6 y alquilo C?-C6NR7R8; y en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilalcohol C0-C3, alquilamina C0-C3, alquilo C0-C3COOH, alquilo C0-C3CONH2 y alquilociano C0-C3.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1, R3a y R3b son ambos hidrógeno y R4 es NR4aR4b; en donde R4b es 3, 5-bistrifluorometilbencilo y R4a se selecciona del grupo que consiste de: en donde, los grupos R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilalcohol C0-C6, hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, alquilcicloalquilo C0-C6, alquilheterocíclico C0-C6, alquiloC -C6CN, haloalquilo C?-C6, alquiloCo-C6NR1:LR12, alquilo Co-CeC ÍOJ R1^1 y alquilo C?-C6C (O) OR11.
7 . Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (S) - (3, 5-Bistrifluorometilbencil) - (l-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin- 5-il)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina, éster isopropílico del ácido 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (lH-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] aze?in-1-carboxílico, éster etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster 1-etil-propílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster ciclopentílico del ácido (S) -5- [ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster l-etil-2-metil-propílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster tetrahidro-piran-4-ílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-carboxílico, (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amino] -tetrazol-2-il} -etanol, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - ( l-etil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético, ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, (S)-2-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -etanol, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,2-difluoro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-l, 3-dioxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (li?-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2i?-tetrazol-5-il) -amino] -8-cloro-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 6- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (li?-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxilato de (+/-) isopropilo, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2H-tetrazol-5-il)-amino]-2, 3, 6,7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (+/-) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 1 , 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (5-metil-lfí-pirazol-3-il) -amino] -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (5-metil-isoxazol-5-il) -amino] -8-cloro-2 ,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -9-metil-8-trifluormetil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b] azepin-1-carboxilato de (+/-) -isopropilo, éster isopropílico del ácido (S) -6- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -4-metil-2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxílico, 5- [ (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -8, -dimetil-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo, 5-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-8, 9-dimetil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-carboxilato de (S) -isopropilo, éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (5-ciclopentilmetil-1,2,3,5, 6,7, 8, 9-octahidro-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ( S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (5-ciclopentilmetil-3,5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -5-{ 9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, ácido (S)-5-(9-{ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino} -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-il) -3, 3-dimetil-pentanoico, éster isopropílico del ácido (S) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, éster isopropílico del ácido 5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -9-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (R) -9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -9-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -6-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxílico, éster isopropílico del ácido (S) -6-{ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [2- (2-hidroxi-etil) -2H-tetrazol-5-il] -amino}-4-metil-2, 3,6,7,8, 9-hexahidro-lH-10-aza-ciclohepta [e] indeno-10-carboxílico, éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propílico del ácido (S)-9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2, 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, éster 2-carboxi-2-metil-propílico del ácido (S)-9-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-5-aza-ciclohepta[f] indeno-5-carboxílico, (S)-l-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-3-furan-2-ilmetoxi) -propan-2-ona, 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzofb] azepin-l-il}-l-fenil-etanol, 2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) -2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-fenil-etanol, éster metílico del ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-benzoico, ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico, éster metílico del ácido (S) -3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil } -benzoico, ácido (S)-3-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-ilmetil}-benzoico, ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-benzoico, éster metílico del ácido (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3-metil-isoxazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-ciclohexil) -acético, ácido (4-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (3-metil-isoxazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -ciciohexil) -acético, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, clorhidrato de (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) -2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etahol, éster ter-butílico del ácido (S) - (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il}-etil) -carbámico, ácido (S) -4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-etil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -benzoico, ácido (S) 5-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (5-piridin-4-ilmetil-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) -amina, ácido (S) - (4- {9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1, 3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-5-ilmetil} -ciciohexil) -acético, (S) -2-{9- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -1,3,6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] índen-5-il} -etanol, éster ter-butílico del ácido (S) -9- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -1,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] indeno-5-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (5-bencil-3,5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il) - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - [5- (3,3, 3-trifluoro-propil) -3,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-2-oxa-5-aza-ciclohepta [f] inden-9-il] -amina, ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) -amino] -2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto [2, 3-b] azepin-l-il}-3, 3-dimetil-pentanoico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1-ciclopentilmetil-ll-metil-2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-octahidro-lH-nafto [2, 3-b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-tiofen-2-carboxílico, éster etílico del ácido (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil }-2-metil-propiónico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (1, 7-dimetil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - (7-metil-l-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - [7-metil-l- (1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) - (l-Bencil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (3, 5-bis-trifluorometilbencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, (S) -5-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} , ácido (S)-(4-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil} -fenil) - acético, ácido (S) -4- {5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il} -butírico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-piperidin-4-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, éster etílico del ácido (S) - (4-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-ilmetil}-piperidin-1-il) -acético, ácido (S)-(4-{5-[ (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-ilmetil}-piperidin-l-il) -acético, ácido (S)-3-{5-[ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-2-metil-propiónico, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-pyrrolidin-2-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amina, ácido (S) -{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-acético, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - [1- (2-benciloxi-etil) -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amina, (S) -2-{5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-l-il}-etanol, éster ter-butílico del ácido (S) -5- [ [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (7-metil-l-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, ácido (S) - (2-{5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b] azepin-l-il}-etoxi) -acético, éster 2-{5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4,5-tetrahidro-benzo[b] azepin-1-il}-etílico del ácido (S)-acético, (S) - (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) - [7-metil-l- (2H-tetrazol-5-ilmetil) -8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il] -amina, éster 2-amino-etílico del ácido (S) -5- [ (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, éster 2-carboxi-2-metil-propílico del ácido (S)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -amino] -7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-carboxílico, (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] - (3, 5-bistrifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, clorhidrato de (S) - [2- (2-Amino-etil) -2H-tetrazol-5-il] -(3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - (l-ciclopropilmetil-7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-5-il) -amina, y sales, solvatos, enantiómeros, racematos, diastereómeros o mezclas de diastereómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables .
8. Un método para modular la actividad de CETP, caracterizado porque comprende administrar una composición terapéuticamente efectiva que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la modulación de la actividad de CETP resulta en un decremento en el colesterol LDL.
10. Un método para tratar o prevenir dislipidemia, caracterizado porque comprende administrar una composición terapéuticamente efectiva que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo.
11. Un método para tratar o prevenir la aterosclerosis, caracterizado porque comprende administrar una composición terapéuticamente efectiva que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente.
12. Un método para disminuir el colesterol LDL en plasma en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una dosis terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a dicho mamífero.
13. Un método para tratar y/o prevenir las secuelas patológicas debido a niveles altos de colesterol LDL en plasma en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a dicho mamífero.
14. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y al menos uno de: un portador, diluyente y excipiente.
15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir la aterosclerosis en un mamífero, que comprende administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I, o una una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables, a dicho mamífero.
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