CN103833637B - 一种制备依塞曲匹（Evacetrapib）中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂依塞曲匹（Evacetrapib）的重要中间体7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的合成方法；该方法以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，经过光照下重排，对甲苯磺酰基保护，与2-甲基-2-戊烯醛反应生成氮保护的7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，在二氧化锰存在下去氢芳香化，最后去保护基团得7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，由于没有了常规合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，避免了特丁醇钾和三氯化铝，反应条件温和，原料易得，成本降低，更适宜工业化生产。

Description

一种制备依塞曲匹（Evacetrapib）中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及依塞曲匹（Evacetrapib）中间体的制备方法。
背景技术
CETP是血浆中的一种糖蛋白，它能够把胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)转变为低密度脂蛋白(LDL)乃至极低密度脂蛋白(VLDL)，并交换甘油三酯，从而在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥重要作用。因此，CETP抑制剂被认为是对冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一。
目前正在开发的CETP抑制剂主要有两种：一是默沙东的安塞曲匹（anacetrapib），汤森路透预测其具有“重磅炸弹”级销量前景，二是礼来已经进入Ⅲ期临床试验的依塞曲匹（Evacetrapib）。依塞曲匹（Evacetrapib）能抑制胆固醇酯转运蛋白（CETP）将胆固醇颗粒从HDL转运到LDL，LDL过量可引起动脉阻塞。
换一种说法就是依塞曲匹（Evacetrapib）可提高“好”的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平，同时降低“坏”的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平，但不使血压升高。
依塞曲匹（Evacetrapib）的化学名为：反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸，分子式如下：
依塞曲匹（Evacetrapib）的合成由专利文献做了很全面的综述（WO2006002342A1），典型的方法是按照下面的反应路线合成:
该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，采用特丁醇钾和三氯化铝，单步收率低于70%。
特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境，工艺条件苛刻，而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水，后处理过程中放出大量氯化氢，对环境污染严重。
发明内容
本发明的目的就是为依塞曲匹（Evacetrapib）的主要中间体7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I）的合成提供一种原料易得，三废少，成本低，反应条件温和的制备方法。本方法没有见公开文献报道。
本发明所述的制备方法如下：
本发明对依塞曲匹（Evacetrapib）的重要中间体7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法，第一步反应通过光照重排的方式，以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后用对甲基苯磺酰氯对氮进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-甲基-2-戊烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应构建六员环，所得取代的环己二烯用二氧化锰氧化脱氢法芳香化，得N-对甲苯磺酰基-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，最后脱掉对甲苯磺酰基，即得7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。
合成工艺路线如下：
上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮（II）在甲醇中，于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮（III），收率80%。
上述工艺第二步4-氮杂环庚烯酮的磺酰化反应，在二氯甲烷中进行，吡啶作为碱，反应8小时，得N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）收率96％。
上述工艺第三步N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮与2-甲基-2-戊烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应：本反应48小时，生成N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（V）收率68％。
上述工艺第四步N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的氧化脱氢反应：本反应14小时，要经过加热回流反应，生成N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（VI）。本反应收率90％。
上述工艺第五步N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的水解去保护反应：本反应采用多聚磷酸去保护基，反应2小时，生成7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(I)。收率93%
上述工艺总收率达到了40％以上。
本反应的创新点在于：先通过N-乙烯基吡唑酮重排构建七员氮杂环，然后引入六员环，将现有的七员环构建所用的狄克曼反应，付-克酰化反应用重排反应代替，条件温和。
狄尔斯-阿尔德反应催化剂可以为任何伯胺，我们在这里使用（S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷，结构如下：
其制备按文献（Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721）方法。
具体实施方式：
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1化合物4-氮杂环庚烯酮的合成
N-乙烯基吡咯烷酮（30g，0.27mol）在1600mL甲醇中于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照、搅拌45小时，减压浓缩，所得油状物在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮24g，收率80%。熔点：74-76℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.86(m,2H)。
实施例2N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮的制备
在500mL单口圆底烧瓶中加入4-氮杂环庚烯酮24g（0.216mol）,二氯甲烷125ml,吡啶125ml，和4-二甲胺基吡啶0.3g，然后加入对甲苯磺酰氯41.18g（0.216mol），该混合液在室温条件下搅拌8小时。然后加入100mL1N盐酸，二氯甲烷提取（50mL×3），合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤后滤液减压浓缩，得白色固体55.0g(0.207mol)，收率96%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),6.92(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),3.16(m,2H),2.94(m,2H),2.34(s,3H),1.96-1.86(m,2H)。
实施例3N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
在50mL圆底单口烧瓶中加入N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮(2.65g,10mmol)，2-丁烯醛（800mg,1.0mmol），（S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷（5mg），氯仿（15ml），对硝基苯甲酸（5mg），室温反应48小时后用柱层析分离得产物213mg（0.68mmol），收率68%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.5Hz,2H),7.40(d,J=7.4Hz,2H),6.81(d,J=0.8Hz,1H),5.58(dd,J=6.2,0.7Hz,1H),3.29(dt,J=12.4,4.8Hz,1H),3.27(s,1H),3.21(pd,J=6.4,0.8Hz,1H),3.11(dt,J=12.4,4.9Hz,1H),2.89–2.98(m,2H),2.34(s,3H),1.47–1.57(m,2H),2.21(d,J=0.5Hz,3H),1.11(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例4N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
N-对甲苯磺酰基-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（351mg,1.0mmol），二氧化锰（1.0g）和甲苯（10ml）在单口烧瓶中加热回流20小时，冷却后真空浓缩，用柱层析分离得白色固体粉末296mg（0.95mmol），收率95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=1.4Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),6.82(d,J=1.4Hz,1H),3.59(t,J=5.1Hz,1H),3.49(t,J=5.1Hz,1H),2.55(t,J=5.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.13(s,3H),1.71(m,2H)。
实施例57,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
将3g多聚磷酸预热到80-100℃后加入N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（343mg,1.0mmol），然后维持80-100℃搅拌2小时，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至pH8-9，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，抽滤、浓缩，浓缩液经柱层析纯化，用石油醚：乙酸乙酯（3:1）洗脱，浓缩后得淡黄色固体176mg,(0.93mmol),收率93%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=2.9Hz,1H),6.82(d,J=3.1Hz,1H),4.0(s,1H),3.20(t,J=11.9Hz,2H),2.55(t,J=13.0Hz,2H),2.30(s,3H),2.12(s,3H),1.66–1.76(m,2H)。

Claims (3)

1.一种如结构式I的依塞曲匹(Evacetrapib)中间体的制备方法，其特征在于：化合物V在二氧化锰存在下芳香化得到化合物VI；由化合物VI在多聚磷酸存在下去保护得化合物I；
2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于：化合物IV在二芳基-D-脯氨醇衍生物的存在下与2-甲基-2-戊烯醛反应生成化合物V；所述二芳基-D-脯氨醇衍生物为(S)-2-(二苯基三甲硅氧甲基)吡咯烷；
3.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于：以化合物II为原料，在光照下重排得化合物III，用对甲苯磺酰氯将化合物III酰化得化合物IV；
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