KR20190025737A - 높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법 - Google Patents

높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법 Download PDF

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마가레트 엘리자베스 브루소
제시 구
도모꼬 하야시
히로노부 미따니
무네또 모기
가즈히꼬 노노무라
겐 야마다
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 CETP 활성과 연관된 질환 및 상태, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 이상지혈증의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 CETP 활성과 연관된 질환 및 상태, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 이상지혈증의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용하기 위한 약리학적 활성제의 조합물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00088

상기 식에서, R1, X1, R7, R5, C, L 및 p는 본원에 정의된다.

Description

높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법 {METHOD OF TREATING ATHEROSCLEROSIS IN HIGH TRIGLYCERIDE SUBJECTS}
본 발명은 특정의 혈장 지질 수준, 예컨대 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤을 상승시키고, 다른 혈장 지질 수준, 예컨대 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤을 저하시킴으로써 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 이상지혈증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한, 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제의 사용 방법에 관한 것이다.
아테롬성동맥경화증 및 그의 임상 결과인 관상동맥 심장 질환은 산업화 국가에서의 사망률의 주요 원인이다. 순환성 지단백질 프로파일에서의 변화가 아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환의 위험성과 상관관계가 있다는 것은 오랫동안 인식되어 왔다. 상승된 LDL-C는 이상지혈증의 가장 널리 인지되는 형태일 수 있는 한편, 낮은 HDL-C는 또한 관상동맥 심장 질환에 대한 공지된 위험 인자이다.
지단백질 수준의 대사 조절은 다수의 인자를 수반하는 복합적이고 동적인 과정이다. 다수의 인자 중에서, 하나의 중요한 인자는 인간 내 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 대사 조절이다.
CETP는 74KD 당펩티드이며, 이것은 간에 의해 분비되고, 혈장 중의 다양한 지단백질 사이에서 지질의 전달을 용이하게 하는데 있어서 핵심적인 역할을 한다. CETP의 주요 기능은 콜레스테릴 에스테르 (CE) 및 트리글리세리드를 지단백질 입자, 예컨대 고밀도 지단백질 (HDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 킬로마이크론 사이에 재분배하는 것이다. 문헌 [Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004)]를 참조한다. CETP 활성의 최종 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는 특히 그의 지질 프로파일이 관상동맥 심장 질환에 대한 증가된 위험 상태가 된 대상체에서 아테롬발생유발성인 것으로 나타났다. CETP 활성의 자연 변화의 효과를 관상동맥 심장 질환 위험성과 상관시키는 다수의 역학적 연구가 수행되었다 (문헌 [Hirano, K.I. et al. (2000), "Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein", Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596] 참조). 이러한 연구는 혈장 HDL-C 농도와 CETP 활성 사이의 역 상관관계를 명백히 입증하였으며 (문헌 [Inazu A., et al. (2000), "Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis", Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396] 참조), 이는 CETP 지질 전달 활성의 약리학적 억제가 HDL-C 수준을 증가시키고 LDL의 수준을 저하시키는 것에 있어서 인간에게 유익하다는 가설로 이어진다.
머크(Merck)에 의해 개발된 CETP 억제제인 아나세트라피브(Anacetrapib)는 현재 이상지혈증 및 관상동맥 심장 질환의 치료를 위한 제III상 임상 개발 중에 있다. 시험관내 데이터는 아나세트라피브가 상승된 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체로부터 얻은 혈장에서 CETP 억제에 대한 그의 효력을 보유하지 않음을 나타낸다. 이는, 이상지혈증 대상체의 상당한 부분을 차지하는 높은 트리글리세리드를 갖는 환자에서의 아나세트라피브의 감소된 효능으로 해석될 수 있다. 전체적으로, 성인 미국 인구 중 31%가 상승된 혈장 트리글리세리드 농도 (≥150 mg/dL)를 갖는다 (문헌 [Carroll MD. Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960-2002. Journal of the American Medical Association 2005;294:1773-81]). 높은 (≥200 mg/dL) 및 매우 높은 (≥500 mg/dL) 공복 트리글리세리드 수준은 각각 성인 중 16.2% 및 1.1%에서 발견되었다. 따라서, 높은 혈장 트리글리세리드를 갖는 환자에서 CETP 활성에 관련된 질환 및 상태의 치료 및 예방을 위한 개선된 요법에 대한 분명한 필요성이 존재한다. 현재까지, 머크는 혈장 트리글리세리드 농도에 의해 계층화된 환자에서의 아나세트라피브의 효능에 대한 어떠한 정보도 제공하지 않았다.
본 발명의 목적은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키는 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
C는 하기로부터 선택된 코어 구조이고;
Figure pat00002
Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
D는 C3-7시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, CN, NO2, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 C1-7알킬 (직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 링커 또는 하기로부터 선택된 링커이고;
Figure pat00003
단, 코어 C 및 L은 N-N 결합 또는 N-O 결합을 형성하지 않고;
X1은 부재하거나 또는 CR6이고, 여기서 R6은 R1과 함께 고리
Figure pat00004
를 형성하고;
R1은 C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알콕시 (C1-7알콕시, 히드록시, 할로 또는 -S(O)2C1-4알킬로 임의로 치환됨), 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬아미노-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, (히드록시C1-7알킬)아미노, 할로, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(O)O-알킬, C(O)-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 옥소, C1-7알킬, C1-7알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 할로-C1-7알킬, NO2 또는 CN이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬이고;
R7은 H 또는 C1-7알킬이고;
Ra는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬, C(O)-C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, CN, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 페닐, 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴, 또는 히드록시이고;
Rf는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
Ak는 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이고;
Cy는 C3-7 시클로알킬이다.
정의:
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸을 포함한다. 용어 "C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 이전에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 보다 바람직하게는, 폴리할로알킬은 CF3이다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 용어 "할로-C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 히드록시로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 (-NH2)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 (알킬-NH-)로 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1-7개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 바람직하게는, 할로알콕시는 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 또는 퍼할로알콕시를 비롯한 폴리할로알콕시일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "C1-7알콕시-C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시로 치환된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알콕시"는 히드록시로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 용어 "히드록시 C1-7알콕시"는 히드록시로 치환된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 알킬-NH-를 지칭하고, 용어 "디알킬아미노"는 (알킬)2N-을 지칭하고; 여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C3-7 시클로알킬"은 3-7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "C3-7시클로알킬 C1-7알킬"은 고리 내에 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로 치환된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시" 또는 "시클로알킬옥시"는 상호교환적으로 시클로알킬-O-를 지칭하고, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 부착 라디칼은 방향족 고리 또는 융합된 시클로알킬 고리 상에 존재한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 헥사히드로인딜, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 용어 "C6-10 아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬이다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질 또는 페닐-CH2CH2-이다. 용어 "C6-10아릴-C1-7알킬"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴로 치환된, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질옥시"는 벤질-O-를 지칭하고, 여기서 벤질은 페닐CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 포함하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S (여기서, S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴계의 경우에, 상기 계는 완전 방향족이다 (즉, 모든 고리가 방향족임).
전형적인 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-3-일, 2-피라진-2-일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-, 4- 또는 5-피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴 고리에 융합되고 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 또는 융합된 아릴 고리 상에 존재하는 것인 기를 지칭한다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴낙살리닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S가 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있는 것인, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 (부분 불포화) 고리를 지칭한다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계의 경우에, 비-방향족 고리계는 불완전 또는 부분 불포화 고리계인 것으로서 정의된다. 따라서, 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리계는, 융합된 고리 중 1개는 방향족이지만 다른 것(들)은 비-방향족인 헤테로시클릴 고리계를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 모이어티는 5-7개의 고리 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 모노시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 포함한다. 용어 "퍼할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다. 한 실시양태에서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다.
R1-2는 1 또는 2개의 R 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어, (Rb)1-2는 1 또는 2개의 Rb 기를 나타내고, 유사하게, (Rd)1-2는 1 또는 2개의 Rd를 나타낸다.
본 발명의 방법을 위한 화합물:
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
실시양태 1에서, 본 발명은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용하기 위한 또는 HDL-C를 상승시키고/또는 LDL-C를 저하시키는데 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00005
상기 식에서,
C는 하기로부터 선택된 코어 구조이고;
Figure pat00006
Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
D는 C3-7시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, CN, NO2, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 C1-7알킬 (직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 링커 또는 하기로부터 선택된 링커이고;
Figure pat00007
단, 코어 C 및 L은 N-N 결합 또는 N-O 결합을 형성하지 않고;
X1은 부재하거나 또는 CR6이고, 여기서 R6은 R1과 함께 고리
Figure pat00008
를 형성하고,
R1은 C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬아미노-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, (히드록시C1-7알킬)아미노, 히드록시-C1-7알콕시, 할로, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(O)O-알킬, C(O)-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 옥소, C1-7알킬, C1-7알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 할로-C1-7알킬, NO2 또는 CN이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬이고;
R7은 H 또는 C1-7알킬이고;
Ra는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬, C(O)-C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, CN, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 페닐, 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴, 또는 히드록시이고;
Rf는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
Ak는 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이고;
Cy는 C3-7 시클로알킬이다.
실시양태 1A에서, 본 발명은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00009
상기 식에서,
C는 하기로부터 선택된 코어 구조이고;
Figure pat00010
Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
D는 C3-7시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, CN, NO2, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 C1-7알킬 (직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 링커 또는 하기로부터 선택된 링커이고;
Figure pat00011
Figure pat00012
단, 코어 C 및 L은 N-N 결합 또는 N-O 결합을 형성하지 않고;
X1은 부재하거나 또는 CR6이고, 여기서 R6은 R1과 함께 고리
Figure pat00013
를 형성하고;
R1은 C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬아미노-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, (히드록시C1-7알킬)아미노, 히드록시-C1-7알콕시, 할로, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(O)O-알킬, C(O)-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 옥소, C1-7알킬, C1-7알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 할로-C1-7알킬, NO2 또는 CN이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬이고;
R7은 H 또는 C1-7알킬이고;
Ra는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬, C(O)-C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, CN, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 페닐, 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴, 또는 히드록시이고;
Rf는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
Ak는 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이고;
Cy는 C3-7 시클로알킬이다.
실시양태 2에서, 본 발명은
1. 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
2. 상기 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계
를 포함하는, 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증을 치료하는 방법 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00014
상기 식에서,
C는 하기로부터 선택된 코어 구조이고;
Figure pat00015
Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A 및 B는 독립적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
D는 C3-7시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-7알킬, C1-7알콕시, CN, NO2, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 C1-7알킬 (직쇄형 또는 분지형)로부터 선택된 링커 또는 하기로부터 선택된 링커이고;
Figure pat00016
Figure pat00017
단, 코어 C 및 L은 N-N 결합 또는 N-O 결합을 형성하지 않고;
X1은 부재하거나 또는 CR6이고, 여기서 R6은 R1과 함께 고리
Figure pat00018
를 형성하고;
R1은 C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬아미노-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, (히드록시C1-7알킬)아미노, 히드록시-C1-7알콕시, 할로, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(O)O-알킬, C(O)-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 옥소, C1-7알킬, C1-7알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 할로, 할로-C1-7알킬, NO2 또는 CN이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬이고;
R7은 H 또는 C1-7알킬이고;
Ra는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬, C(O)-C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, CN, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 페닐, 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴, 또는 히드록시이고;
Rf는 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
Ak는 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이고;
Cy는 C3-7 시클로알킬이다.
실시양태 3에서, 본 발명은
C가 하기로부터 선택된 코어 구조이고;
Figure pat00019
Y 및 Z가 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A 및 B가 독립적으로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴이 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
D가 C3-7시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴이 C1-7알킬, C1-7알콕시, CN, NO2, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, C3-7시클로알킬 및 C3-7시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L이 직쇄형 또는 분지형 C1-7알킬로부터 선택된 링커 또는 하기로부터 선택된 링커이고;
Figure pat00020
Figure pat00021
단, 코어 C 및 L이 N-N 결합 또는 N-O 결합을 형성하지 않고;
X1이 부재하거나 또는 CR6이고, 여기서 R6이 R1과 함께 고리
Figure pat00022
를 형성하고;
R1이 C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알콕시, 아미노, C1-7알킬아미노, 디-C1-7알킬아미노, 아미노-C1-7알킬, C1-7알킬아미노-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노-C1-7알킬, (히드록시C1-7알킬)아미노, 히드록시-C1-7알콕시, 할로, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C(O)O-알킬, C(O)-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 옥소, C1-7알킬, C1-7알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5가 각 경우에 독립적으로 할로, 할로-C1-7알킬, NO2 또는 CN이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 C6-10아릴-C1-7알킬이고;
R7이 H 또는 C1-7알킬이고;
Ra가 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬, C(O)-C1-7알킬, C(O)O-C1-7알킬이고;
Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, CN, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로, 할로-C1-7알콕시, C3-7시클로알킬옥시, 페닐, 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴, 또는 히드록시이고;
Rf가 H, C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
Ak가 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이고;
Cy가 C3-7 시클로알킬인,
실시양태 1, 1A 또는 2에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 4에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2 및 3 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pat00023
상기 식에서, R1, R5, C, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A, 2 또는 3에 정의된 바와 같다.
실시양태 5에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2, 3 및 4 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pat00024
상기 식에서, R1, R5, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A, 2 또는 3에 정의된 바와 같고; Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 할로-C1-7알킬, 히드록시이고, q는 0 또는 1이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고, R8은 H 또는 C1-7알킬이다.
실시양태 5A에서, 본 발명은 화합물이 각각 본원에 참고로 포함된 미국 출원 US 2007/244095 및 US 2008/269284 (WO 2006/002342에 상응함) 및 PCT 출원 WO 2011/002696에 개시된 화학식 III (여기서, q는 1임)의 화합물인, 실시양태 5에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다. WO 2006/002342에 개시된 화학식 III의 화합물의 예는 실시예 31, 32, 89, 91, 92, 94, 101, 111, 122, 123, 125, 130, 134, 141 내지 143, 153, 154, 175, 176, 197, 198, 및 201 내지 204의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 5B에서, 본 발명은 화합물이 참고로 포함된 US 2006/0063803에 개시된 화학식 III (여기서, q는 0임)의 화합물인, 실시양태 5에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다. US 2006/0063803에 개시된 화학식 III의 화합물의 예는 실시예 5, 6, 7, 10, 18, 26, 69, 70 내지 74, 78, 및 82 내지 84의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 5C에서, 본 발명은 화합물이 q가 1이고 R8이 H인 하기 화학식 IIIA에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 실시양태 5에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 IIIA>
Figure pat00025
상기 식에서, R5, R1, L, Re, p 및 s는 상기 실시양태 1, 1A, 2, 3, 4 및 5에 정의된 바와 같다.
실시양태 6에서, 본 발명은 링커 L이 C1-6 알킬 또는 하기로부터 선택된 링커인, 실시양태 5 또는 5C에 관한 것이다.
Figure pat00026
실시양태 7에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 5, 5C 또는 6에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00027
실시양태 8에서, 본 발명은 R1이 C1-4 알킬로 임의로 치환된 테트라졸인, 실시양태 4 내지 7에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 8A에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물이
Figure pat00028
인, 실시양태 8의 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 9에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2, 3 및 4 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pat00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R5, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A 또는 2에 정의된 바와 같다.
실시양태 10에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 IVA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 9에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 IVA>
Figure pat00030
실시양태 10A에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 IVA의 화합물이 본원에 참고로 포함된 US 2009/0118287 (WO 2009/059943)에 개시된 화합물인, 실시양태 10에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 11에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 9 또는 10에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00031
실시양태 12에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 11에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00032
실시양태 13에서, 본 발명은 R1이 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노, C1-7알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이 C1-7알킬, C1-7알카노일 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환된 것인, 실시양태 9 내지 12 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 14에서, 본 발명은 R1이 모르폴리노, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸릴로 치환된 피리미딘이고, 여기서 이미다졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴이 C1-7알킬로 임의로 치환된 것인, 실시양태 13에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 15에서, 본 발명은 R2 및 R3이 독립적으로 C1-4알킬인, 실시양태 9 내지 14 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 16에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 V 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2, 3 및 4 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pat00033
상기 식에서, R1, R3, R4, R5, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A 또는 2에 정의된 바와 같다.
실시양태 17에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 VA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 16에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 VA>
Figure pat00034
실시양태 17A에서, 본 발명은 화합물이 본원에 참고로 포함된 US 2010/0311750 (WO 2009/071509)에 개시된 화학식 V 또는 VA의 화합물인, 실시양태 17에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 18에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 16 또는 17에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00035
실시양태 19에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 18에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00036
실시양태 20에서, 본 발명은 R3이 C1-7알킬이고, R4가 H인, 실시양태 16 내지 19 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 21에서, 본 발명은 R1이 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 할로겐, C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, 디-C1-7알킬아미노, C1-7알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴이 C1-7알킬, C1-7알카노일 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 추가로 임의로 치환된 것인, 실시양태 16 내지 20 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 22에서, 본 발명은 R1이 모르폴리노, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸릴로 치환된 피리미딘이고, 여기서 이미다졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸릴이 C1-7알킬로 임의로 치환된 것인, 실시양태 21에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 23에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 VI 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2, 3 또는 4에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure pat00037
상기 식에서, R5, R1, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A 또는 2에 정의된 바와 같고;
X3은 CH 또는 N이고;
Rd1 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬로부터 선택되거나; 또는 Rd1 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 형성한다.
실시양태 23A에서, 본 발명은 화합물이 각각 본원에 참고로 포함된 US 2009/0075968 (WO 2007/073934); US 2009/0227580 (WO 2007/128568) 및 WO 2004/020393에 개시된 화학식 VI의 화합물인, 실시양태 23에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 24에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 23에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00038
실시양태 25에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 24에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00039
실시양태 26에서, 본 발명은 R1이 C1-4알킬로 임의로 치환된 테트라졸인, 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 27에서, 본 발명은 X3이 N이고, Rd1이 H이고, Rd2가 할로-C1-7알킬이거나; 또는 Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 형성하는 것인, 실시양태 23 내지 26 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 27A에서, 본 발명은 X3이 CH이고, Rd1이 H 또는 C1-7알킬이고, Rd2가 할로 또는 할로-C1-7알킬인, 실시양태 23 내지 26 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다. 실시양태 27A의 추가 측면에서, 본 발명은 화합물이 WO2004/020393에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물인 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 27B에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 VIA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2 또는 3에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 VIA>
Figure pat00040
상기 식에서, R5, R7, R1, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A 또는 2에 정의된 바와 같고;
X3은 CH 또는 N이고;
Rd1 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-7알킬, 할로, 할로-C1-7알킬로부터 선택된다.
실시양태 27C에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 27B에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00041
실시양태 27D에서, 본 발명은 화합물이 본원에 참고로 포함된 US2009/082352에 개시된 화학식 VIA의 화합물인 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 27E에서, 본 발명은 R7이 알킬이고, R1이 C1-7알콕시로 임의로 치환된 피리미딘이고, 여기서 알콕시가 -S(O)2-C1-4알킬로 추가로 임의로 치환된 것인, 실시양태 27B, 27C 또는 27D에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 27F에서, 본 발명은 X3이 CH이고, Rd1이 H 또는 C1-7알킬이고, Rd2가 할로-C1-7알킬인, 실시양태 27B, 27C, 27D 또는 27E에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 28에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 VII 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 1, 1A, 2 또는 3에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure pat00042
상기 식에서, R5, R7, L 및 p는 상기 실시양태 1, 1A 또는 2에 정의된 바와 같다.
실시양태 29에서, 본 발명은 화합물이 하기 화학식 VIIA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인, 실시양태 28에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 VIIA>
Figure pat00043
상기 식에서, X2는 CRd4 또는 N이고, Rd3은 C1-7알콕시, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, 할로-C1-7알콕시이고, Rd4는 H이거나, 또는 Rd3 및 Rd4는 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 페닐 또는 시클로알킬을 형성할 수 있다.
실시양태 29A에서, 본 발명은 화합물이 각각 참고로 포함된 미국 출원 US 2009/075979 (WO2007/081571에 상응함) 및 US 2009/042892 (WO2007/081569에 상응함)에 개시된 화학식 VII의 화합물인, 실시양태 29에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다. WO 2007/081571에 개시된 화학식 VII의 화합물의 예는 실시예 13 내지 15, 63 내지 67, 69-77, 79 내지 82, 84, 87 및 89의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. WO 2007/081569에 개시된 화학식 VII의 화합물의 예는 실시예 62, 64, 108 내지 111, 113 내지 118, 120, 121, 123, 125 및 127의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 30에서, 본 발명은 L이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 28 또는 29에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00044
실시양태 31에서, 본 발명은 L이
Figure pat00045
(여기서, Rc는 C1-7알콕시 또는 할로-C1-7알콕시임)인, 실시양태 28 내지 30 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 32에서, 본 발명은 화합물이 하기로부터 선택된 것인, 실시양태 1, 1A 또는 2에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
실시양태 34에서, 본 발명은 화합물이 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 실시양태 1, 1A 또는 2에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
Figure pat00052
실시양태 34A에서, 본 발명은 화합물이
Figure pat00053
또는 그의 제약상 허용되는 염인, 실시양태 1, 1A 또는 2에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 35에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 하나 이상의 다른 치료제와 조합된 실시양태 1 내지 34 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 36에서, 본 발명은 다른 치료제가 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, apoA-I 상향-조절제/유도제, 프리-베타 HDL 모방체, ABCA1 안정화제 또는 유도제, LXR 효능제, FXR 효능제, 인지질 전달 단백질 (PLTP) 억제제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI), 피브린산 유도체, 어류 오일, DGAT1 억제제 및 내피 리파제 억제제로부터 선택된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 실시양태 35에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 37에서, 본 발명은 트리글리세리드 수준이 >150mg/dL의 공복 트리글리세리드 수준인, 실시양태 1 내지 36 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 38에서, 본 발명은 트리글리세리드 수준이 >200mg/dL의 공복 트리글리세리드 수준인, 실시양태 1 내지 37 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 39에서, 본 발명은 트리글리세리드 수준이 >500mg/dL의 공복 트리글리세리드 수준인, 실시양태 1 내지 38 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
실시양태 40에서, 본 발명은 HDL-C를 100%만큼 상승시키는, 실시양태 1 내지 39 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물 중 일부의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함함을 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 더욱이, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 미공지된 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있는데, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유래될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정의 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "H"로 표시되는 임의의 수소는 모든 동위원소 형태의 수소 (예를 들어, 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내는 것으로 의도되고; 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "C"로 표시되는 임의의 탄소는 모든 동위원소 형태의 탄소 (예를 들어, 11C, 12C, 13C, 14C)를 나타내는 것으로 의도되고; "N"으로 표시되는 임의의 질소는 모든 동위원소 형태의 질소 (예를 들어, 14N, 15N)를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예는 산소, 황, 인, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 그 안에 존재하는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식 내의 원자는 천연 존재비로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2H로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 질소는 14N으로 농축될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 농축은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 동위원소-농축 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 이전에 사용된 비-농축 시약 대신에 적절한 동위원소-농축 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명에 사용하기 위한 화합물, 즉 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물을 용액 중에서 결정화 조건 하에 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 억제 CETP에 의해 개선되거나, 또는 (ii) CETP 활성과 연관되거나, 또는 (iii) CETP의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환 또는 그의 증상을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) CETP의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) CETP의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 CETP의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 CETP의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 이익을 받는 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포괄하는 것으로 해석해야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서 사용된다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 예방, 완화 또는 치료에 사용하기 위한 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 비롯하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편의상 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압형 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 본 발명에 사용하기 위해 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명에 사용하기 위한 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 제약 조성물은 고온 용융 압출 공정에 의해 제조된 고체 무정형 분산액을 포함하는 조성물을 포함한다. 고체 무정형 분산액의 예는 하기에 제시된다.
제제 실시예 1: 실시예 8의 화합물의 고체 무정형 분산액.
Figure pat00054
제제 실시예 2: 실시예 17의 화합물의 고체 무정형 분산액.
Figure pat00055
본 발명에 사용하기 위한 화합물:
본 발명의 화합물은 각각 본원에 참고로 포함된 하기 출원, US 2009/0075968, US 2009/0227580, US 2006/0063803, US 2009/075979, US 2009/042892, US 2007/244095, WO 2011/028395, WO 2009/027785 및 US 2008/269284에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 그의 제약상 허용되는 염은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같은, 예를 들어 CETP 억제 특성을 나타내고, 이에 따라 이는 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 치료, 완화 및/또는 예방을 위해 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키기 위해 지시된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 장애의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제조물을 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법:
시험관내 및 생체내 검정:
인간 전구-아포지단백질 A-I (전구-apoA-I)의 제조
인간 전구-apoAI의 cDNA (NCBI 등록 번호: NM_000039)를 인간 간 퀵-클론(Quick-Clone)TM cDNA (클론테크(Clontech), 캘리포니아주, 카탈로그 번호 7113-1)로부터 클로닝하고, 박테리아 발현을 위해 pET28a 벡터 (노바젠(Novagen), 독일)에 삽입하였다. BL-21 골드(Gold) (DE3) (스트라테진(Strategene), 캘리포니아주)에서 N-말단에 6xHis-태그를 갖는 융합 단백질로서 발현된 단백질을 하이트랩 킬레이팅(HiTrap Chelating) (지이 헬스케어(GE Healthcare), 코네티컷주)을 사용하여 정제하였다.
공여 마이크로에멀젼의 제조
공여 입자로서의 전구-apoA-I 함유 마이크로에멀젼을 이전 보고 (문헌 [J. Biol. Chem., 280:14918-22])에 따라 제조하였다. 글리세릴 트리올레에이트 (500 ug, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 카탈로그 번호 T7140), 3-sn-포스파티딜콜린 (4680 ug, 시그마(Sigma), 카탈로그 번호 P2772) 및 콜레스테릴 BODIPY FL C12 (2 mg, 인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주, 카탈로그 번호 C-3927MP)를 1.5 mL의 클로로포름 중에 용해시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류 용매를 실온에서 1시간 초과 동안 진공 하에 제거하였다. 건조된 지질 혼합물을 7 ml의 검정 완충제 (150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4)) 중에 용해시키고, 1시간 동안 수조에서 초음파처리하였다. 용액을 각각 3.5 ml의 2개의 튜브로 나누었다. 각각의 튜브를 50℃에서 마이크로팁 (마이크로손(MICROSON)TM 초음파 세포 파쇄기, 미소닉스(Misonix), 뉴욕주 파밍데일)으로 출력 전력 006에서 10분 동안 (25초마다 격회로) 초음파처리하였다. 용액을 40℃로 냉각시키고, 400 ug의 전구-apoA-1을 각각의 튜브에 첨가하였다 (총 부피 4 mL). 이어서, 용액을 출력 전력 004에서 20분 동안 (30초마다 격회로) 초음파처리하였다. 최종 농도: 글리세릴 트리올레에이트: 62.5 ug/ml, PC: 585 ug/ml, Bodipy CE: 250 ug/ml, 전구-apoA-1: 100 ug/ml. 용액을 5200 X g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 4℃에서 보관하였다.
(1) 시험관내 실험:
인간 혈청 샘플
인간 혈청 샘플은 노파르티스 인스티튜츠 포 바이오메디칼 리서치(Novartis Institutes for BioMedical Research) 공여 프로그램 (정상 트리글리세리드 샘플)으로부터 입수하거나 또는 바이오리클레메이션(Bioreclamation) (뉴욕주 웨스트버리) 또는 유니글로브(Uniglobe) (캘리포니아주 레세다)로부터 구입하였다. 인간 혈청 공여자에 대한 일반적인 요구사항은 하기를 포함하였다: 남성 성별, 20-55세의 연령, 현재 지질 변경 의약 복용 중이 아님, 혈액 수집 시기에 비-공복, 및 200-300 mg/dL의 총 콜레스테롤 수준. 공여자 샘플은 하기 분류를 이용하여 주로 혈청 트리글리세리드 수준에 기초하여 선택하였다: 정상 트리글리세리드 (<150 mg/dL); 높은 트리글리세리드 (300-500 mg/dL); 및 매우 높은 트리글리세리드 (750-1200 mg/dL). 각각의 분류로부터의 총 4개의 개별 혈청 샘플을 본 실험에 사용하였다. 3종의 트리글리세리드 분류 각각에 대해, 2개의 혈청 샘플 풀을 제조하였다. 풀에 대한 평균 혈장 트리글리세리드 농도 (mg/dL)는 하기와 같았다: 정상: 101.35; 높음: 347.5; 매우 높음 1: 868.45; 매우 높음 2: 1269.35.
인간 혈장 중 시험관내 CETP 활성 검정
공여 마이크로에멀젼을 검정 완충제 (1.7 ul 공여물 + 8.3 ul 완충제)로 희석하여 공여 용액을 제조하였다. 인간 혈청 (25 μL), 검정 완충제 (14 μL) 및 100% 디메틸술폭시드 중에 용해시킨 50x 시험 화합물 (1 μL)을 384 웰 흑색 투명-바닥 플레이트 (눈크. 써모 피셔(NUNC. Thermo Fisher) # 242764)의 각 웰에 첨가하였다. 공여 용액 (10 μL)을 각 웰에 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 형광 강도는 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices) (캘리포니아주 서니베일)로부터의 스펙트라맥스(SpectraMax) M5를 사용하여 37℃에서 485 nm의 여기 파장 및 515 nm의 방출 파장으로 80분의 기간에 걸쳐 10분마다 측정하였다. CETP 활성 (RFU/분)은 40에서 70분까지의 형광 강도의 변화로서 정의된다. CETP 억제 퍼센트는 하기와 같이 계산된다: ((100%활성 - 웰 화합물)/100%활성))*100. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
시험 검정 (상기 기재된 바와 같음)을 사용하여, 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1에 따른 억제 효능을 나타내었다.
<표 1> 화합물의 억제 활성
Figure pat00056
이러한 데이터는 본 발명의 화합물이 아나세트라피브 (현재 머크에 의해 개발됨)와는 반대로, 고트리글리세리드혈증 인간 대상체로부터 단리된 혈장에서 CETP 억제 활성을 보유함을 입증한다. 상기 데이터는 정상 트리글리세리드 혈장에서 높은 트리글리세리드 혈장으로의 IC50 변화가 아나세트라피브에 대한 상응하는 IC50 변화와 비교하여 작음을 나타낸다. IC50 변화는 하기와 같이 정의된다:
Figure pat00057
화학식 I의 화합물에 대한 IC50 변화는 5 미만, 10 미만, 20 미만 또는 30 미만이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 대한 IC50 변화는 5 미만이다.
(2) 생체내 실험
동물 및 실험 조건
9- 내지 10-주령, 수컷 골든 시리안 햄스터를 재팬 SLC 인크.(Japan SLC Inc.) (일본 시즈오카)로부터 구입하였다. 동물은 하기 조건 하에 1-주 초과 순화 기간을 겪었다: 8:00/20:00 명/암 주기, 실온 23 ± 2℃ (범위), 55 ± 15% (범위) 습도. 이 시간 동안, 동물은 여과된 (0.5 μm) 물 및 표준 일반 식이 자유식을 공급받았다.
혈장 트리글리세리드 수준의 급성 증가를 유도하기 위해, 트리톤(Triton) WR-1339 (카탈로그 번호 35418-12, 나칼라이 테스크 인크(Nacalai Tesque Inc), 일본 교토)를 염수 (오츠카(Otsuka) 생리 식염수, 오츠카 파마슈티칼스(Otsuka Pharmaceuticals), 일본 도쿠시마) 중에 2.5 내지 10% (w/w)의 농도로 용해시키고, 이를 이소플루란 (포란(FORANE)®, 애보트 재팬 캄파니 리미티드(Abbott Japan Co. Ltd.), 일본 도쿄) 흡입제 마취 하에 2 mL/kg의 부피로 척측피 정맥으로 정맥내 투여하였다. 이소플루란 (애보트 재팬 캄파니 리미티드) 흡입제 마취 하에 정맥천자에 의해 복부 정맥으로부터 헤파린-세척된 시린지 (헤파린 나트륨 주사 "아지노모토(Ajinomoto)"; 아지노모토, 일본 도쿄)를 사용하여 전혈 샘플을 수집하였다. 4℃에서 10분 동안 15,000 rpm에서 원심분리한 후에, 헤파린처리된 혈장을 제조하고, 사용 때까지 -80℃에서 보관하였다.
화합물 (CETP 억제제)을 0.5% 메틸 셀룰로스 (메틸 셀룰로스 400cP, 카탈로그 번호 138-05072, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈(Wako Pure Chemical Industries), 일본 오사카) 용액 중에 현탁시켰으며, 이를 비히클로서 사용하였다. 화합물 또는 비히클 (10 mL/kg)을 5시간 경구 위관영양에 의해 1회 투여한 후에 트리톤 WR-1339를 투여하였다.
혈장 중 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도의 결정
혈장 및 혈청 중 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도는 키트 (콜레스테롤 E-시험, 카탈로그 번호 439-17501, 및 트리글리세리드 E-시험, 카탈로그 번호 432-40201, 와코 퓨어 케미칼, 일본 오사카)를 사용하여 수동으로 측정하였다.
혈장 중 생체외 CETP 활성
혈장 CETP 생체외 활성은 하기와 같이 결정하였다: 50 μL의 햄스터 혈장 (최종 80% 혈장)을, 150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH7.4)로 구성된 검정 완충제로 희석된 공여 용액 10 μL와 96-웰 절반 면적 흑색 편평 바닥 플레이트 (카탈로그 번호 3686, 코닝(Corning), 뉴욕주 코닝)에서 혼합하였다. 형광 강도는 아르보(ARVO) SX+L (퍼킨엘머(PerkinElmer), 매사추세츠주 웰슬리)을 사용하여 37℃에서 485 nm의 여기 파장 및 535 nm의 방출 파장으로 120분 동안 15분마다 측정하였다. CETP 활성 (RFU/분)은 30에서 90분까지의 형광 강도의 변화로서 정의된다.
혈장 CETP 농도
혈장 CETP 농도는 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA) 키트 (카탈로그 번호 278181, 다이이치 퓨어 케미칼스(Daiichi Pure Chemicals), 일본 도쿄)를 사용하여 측정하였다. 재조합 인간 CETP 단백질을 표준물로서 사용하였다. 햄스터 혈장을 키트 내에서 희석 완충제에 의해 250배 희석하고, 이어서 CETP 농도를 제조업체의 프로토콜에 따라 측정하였다.
햄스터 혈장 중의 지단백질 분석을 위한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템
지질에 대한 온-라인 효소 이중 검출 시스템을 포함하는 HPLC-크기 배제 크로마토그래피 시스템을 지단백질 분석을 위해 사용하였다. 혈장 샘플을 여과 (0.45 μm, 밀리포어 캄파니(Millipore Co), 카탈로그 번호 UFC30HV00) 후에 염수로 희석 (5배)하고, 오토-샘플러를 사용하여 95분마다 100 μL의 부피로 (20 μL의 혈장으로서) HPLC 시스템으로 주입하였다. 혈장 지단백질을 단일 슈퍼로즈(Superose) 6 칼럼 및 여과된 포스페이트 완충 염수 (0.45 μm, 밀리포어 캄파니, 매사추세츠주 베드포드, 카탈로그 번호 SJHVM4710; PBS, 다이니폰 파마슈티칼(Dainippon Pharmaceutical), 일본 오사카, 카탈로그 번호 28-103-05 FN)를 0.5 mL/분의 유량으로 사용하여 분리하였다. 각각의 효소 시약을 0.25 mL/분의 유량으로 펌핑하였다. 두 효소 반응 모두는 칼럼 오븐 내 반응기 코일 (테플론(Teflon) 튜브, 15 m x 0.4 mm id)에서 37℃에서 진행되었다. 효소 반응 후에 전개된 색상을 580 nm에서 측정하였고, 전기적 신호를 모니터링하였다 (0.5초마다).
합한 EDTA-혈장 샘플 대조군을 사용하여 지단백질 중 콜레스테롤 및 인지질 수준을 표준화하였다. 대조군 혈장 중의 콜레스테롤 및 인지질 수준을 키트 (각각 콜레스테롤 E-시험, 카탈로그 번호 439-17501, 및 인지질 C-시험, 카탈로그 번호 433-36201, 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈)를 사용하여 수동으로 측정하였고, 농도는 각각 121.8 및 216.8 mg/dL였다. VLDL, LDL의 농도, 및 HDL-콜레스테롤 및 -인지질 수준은 대조군 햄스터 혈장 샘플에 대해 관찰된 크로마토그램 면적을 이용하여 계산하였다. 이러한 방법론으로, 대조군 햄스터 VLDL, LDL 및 HDL의 체류 시간은 각각 18.5-24.0, 24.0-30.5 및 31.5-42.0분이었다.
데이터 분석
데이터를 평균 및 평균의 표준 오차 (SEM)로서 나타내었다. 다수의 군에 대한 통계적 유의성을 평가하기 위해, 일원 분산 분석 (ANOVA) 후에 던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 사용하였다. 스튜던트(Student) t 검정을 2개의 군 사이의 통계적 분석을 위해 사용하였다. 통계적 유의성은 P<0.05로서 정의되었다.
햄스터에서의 급성 고트리글리세리드혈증
혈장 트리글리세리드 수준의 급성 변화의 생체내 CETP 활성에 대한 효과를 결정하기 위해, 트리톤 WR-1339를 표준 일반 식이를 공급받은 햄스터에게 정맥내 주사하였다. 트리톤 WR-1339는 지단백질 리파제 경로의 억제 및 결국 VLDL 지질분해의 억제를 통해 혈장 트리글리세리드 수준을 증가시킨다 (문헌 [Borensztajn, Rone, and Kotlar, "The inhibition in vivo of lipoprotein lipase (clearing-factor lipase) activity by triton WR-1339", Biochem J.1976;156:539-543]).
50, 100 또는 200 mg/kg의 용량의 트리톤 WR-1339의 정맥내 투여는 염수-처리된 군과 비교하여 혈장 트리글리세리드 수준의 용량-의존성 증가를 유발하였다. 트리글리세리드 수준의 최대 증가는 트리톤의 투여 후 8시간에 관찰되었다. 트리글리세리드 수준의 증가와 일치하여, 혈장 CETP 활성 또한 용량-의존성으로 증가하였다. 이러한 결과를 기초로, 약역학적 파라미터를 후속 연구에서 트리톤 WR-1339 투여 후 3시간에 결정하였다.
투여 후 3시간에, 50 및 100 mg/kg 용량의 트리톤 WR-1339는 트리글리세리드의 혈장 농도 (2.0 및 4.0배), 총 콜레스테롤의 혈장 농도 (1.2 및 1.4배) 및 CETP 활성 (1.7 및 3.7배)을 증가시켰으며, 이는 통계적 유의성을 가졌다. CETP 활성의 증가는 총 콜레스테롤 수준의 변화보다는 트리글리세리드 수준의 변화와 보다 연관성이 있었다. 흥미롭게, 트리톤 WR-1339는 어떠한 용량에서도 혈장 CETP 농도에 유의하게 영향을 미치지 않았으며, 이는, 트리톤 WR-1339에 의한 CETP 활성의 증가는 콜레스테롤 전달 과정에서 수용자의 급성 증가로 인한 것이며 CETP 단백질의 생성의 증가로 인한 것이 아님을 제시한다.
트리톤 WR-1339의 정맥내 투여의 혈장 지단백질 프로파일에 대한 효과는 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 염수 군과 비교하여, 트리톤 WR-1339는 VLDL의 콜레스테롤 함량을 증가키시고, VLDL 입자 크기를 증가시켰다. 주목할 만한 것은, HDL-콜레스테롤은 50 mg/kg 처리에 의해 변하지 않았지만, 100 mg/kg 군에서는 감소하였다. LDL-콜레스테롤은 트리톤 WR-1339의 투여에 의해 감소하였다. 이러한 결과는 트리톤 WR-1339 처리가 주로 트리글리세리드-풍부한 입자를 증가시킴으로써 CETP 활성을 증가시켰음을 제시한다.
토르세트라피브(Torcetrapib)에 의한 CETP 활성의 억제에 대한 트리톤 WR-1339로의 처리의 효과
혈장 CETP 활성, 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 수준을 변경시키는 토르세트라피브의 능력에 대한 생체내 혈장 트리글리세리드의 급성 증가 (트리글리세리드-풍부한 입자의 급성 증가)의 효과를 조사하였다. 3, 10 또는 30 mg/kg 용량의 토르세트라피브 또는 비히클을 표준 일반 식이를 공급받은 햄스터에게 위관영양에 의해 1회 투여하였다. 트리톤 WR-1339 (50 또는 100 mg/kg) 또는 염수를 토르세트라피브의 투여 후 5시간에 정맥내 주사하였다. 혈장 파라미터를 트리톤 WR-1339의 주사 후 3시간에 측정하였다.
토르세트라피브는 염수 군에서 용량-의존성으로 및 유의하게 혈장 CETP 활성을 억제하였다. 3, 10 및 30 mg/kg 용량의 억제 효과는 각각 38, 74 및 88%였다. 염수 군에 대하여, 토르세트라피브의 CETP 활성을 억제하는 능력은 WR-1339로 처리한 동물에서 감소하였다. 토르세트라피브의 3, 10 및 30 mg/kg 용량으로 관찰된, 억제 정도에 있어서의 염수 및 W-1339 군 사이의 차이는 각각 5.5%, 13%, 35%였다 (P < 0.01). 더욱이, 10 mg/kg 용량의 토르세트라피브의 억제 효과는 트리톤 WR-1339로의 처리에 의해 감소하였다. 염수 군 (74% 억제)에 대하여, 억제의 정도는 각각 50 및 100 mg/kg 용량에서 44 및 13%만큼 감소하였다.
염수 및 트리톤 WR-1339 군에서 혈장 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 수준에 대한 토르세트라피브의 효과를 또한 결정하였다. 토르세트라피브 처리는 3 및 30 mg/kg 용량의 염수 군에서 혈장 트리글리세리드 수준을 약간, 그러나 유의하게 저하시켰다. 반면에, 토르세트라피브는 트리톤 WR-1339 처리 군에서는 혈장 트리글리세리드에 영향을 미치지 않았다. 총 콜레스테롤 수준은 염수 또는 트리톤 WR-1339 군에서 토르세트라피브로의 처리에 의해 변화하지 않았다.
이러한 결과에 기초하여, 100 mg/kg 용량의 트리톤 WR-1339를 CETP 억제제의 추가의 비교 연구를 위해 선택하였다.
아나세트라피브, 실시예 49의 화합물 및 실시예 8의 화합물에 의해 유발된 CETP 활성의 억제에 대한 트리톤 WR-1339의 효과
토르세트라피브, 아나세트라피브, 실시예 49의 화합물 또는 실시예 8의 화합물에 의해 유발된 CETP 억제의 정도에 대한 생체내 혈장 트리글리세리드의 급성 증가의 효과를 조사하였다. 화합물 또는 비히클을 표준 일반 식이를 공급받은 햄스터에게 위관영양에 의해 1회 투여하였다. 트리톤 WR-1339 (100 mg/kg) 또는 염수를 화합물의 투여 후 5시간에 정맥내 주사하였다. 혈장 파라미터를 트리톤 WR-1339의 주사 후 3시간에 측정하였다. 각각의 억제제에 대한 2개의 용량을 선택하였다: 염수 군에서 CETP 활성의 대략 55-75% 억제 (보다 낮은 용량) 또는 75-80% 억제 (보다 높은 용량).
보다 낮은 용량 군에서, 토르세트라피브 (5 mg/kg), 아나세트라피브 (1.5 mg/kg), 실시예 49의 화합물 (1.5 mg/kg) 및 실시예 8의 화합물 (0.75 mg/kg)은 염수 군에서 CETP 활성을 각각 60, 56, 63 및 72%만큼 유의하게 억제하였다. 트리톤 WR-1339는 비히클 군에 대해 통계적 유의성 없이, 모든 화합물의 억제 효과를 각각 13, 8, 26 및 20%까지 감소시켰다.
보다 낮은 용량 군과 대조적으로, 보다 높은 용량 군에서는, 토르세트라피브 (10 mg/kg), 아나세트라피브 (3 mg/kg), 실시예 49의 화합물 (3 mg/kg) 및 실시예 8의 화합물 (1.5 mg/kg)은 염수 군에서 CETP 활성을 각각 75, 78, 77 및 79%만큼 유의하게 억제하였다. 트리톤 WR-1339는 비히클 군에 대해 CETP 활성에서의 토르세트라피브 및 아나세트라피브의 억제 효과를 각각 8 및 13%까지 현저하게 감소시켰다. 그러나, 실시예 49의 화합물 및 실시예 8의 화합물은 CETP 활성을 38 및 47%만큼 유의하게 억제하였으며, 트리톤 WR-1339의 투여는 그의 억제 효과를 완만하게 감소시켰다.
이러한 결과는, 토르세트라피브 및 아나세트라피브에 의한 CETP 활성의 억제는 트리톤-WR-1339로 처리한 햄스터에서 심지어 보다 높은 용량에서도, 혈장 트리글리세리드의 급성 증가에 의해 감소하였음을 제시한다. 토르세트라피브 및 아나세트라피브와 비교하여, 고트리글리세리드혈증은 CETP 억제에 관한 실시예 49의 화합물 및 실시예 8의 화합물의 효력에 대해 보다 적은 효과를 가졌다.
생체외 검정에서 최대 억제를 결정하기 위해, 토르세트라피브 또는 실시예 49의 화합물을 외인성으로 첨가 (검정 조건의 차이가 시험관내 (50% 혈장) 및 생체외 (80% 혈장) 혈장 CETP 활성 검정 간에 존재하기 때문에)하였다. 10 μM의 농도에서 두 화합물 모두는 염수 군에서 거의 100%만큼 억제하였다. 트리톤 WR-1339 군에서, 실시예 49의 화합물은 거의 100%만큼 억제하였지만, 토르세트라피브에 의한 억제는 대략 75%였다. 이러한 결과는, 생체내 연구에서 화합물에 의한 선택적 CETP 억제가 CETP 활성의 화합물 의존성 감소된 억제로 인한 것이 아니라 다른 메카니즘으로 인한 것이라는 가능성이 있음을 제시하였다.
추가로, 높은 탄수화물 식이를 공급받은 정상 원숭이에서 실시예 8 및 아나세트라피브 (머크)의 노출 및 효능을 평가하기 위해 생체내 실험을 수행하였다.
동물 및 식이
8-14 kg 체중의 정상 수컷 시노몰구스 원숭이 (n = 17)를 고-탄수화물, 저-지방 식이에 두었다. 식이의 칼로리 조성은 대략 13.4% 단백질, 79.1% 탄수화물 (당 대 전분 비 50:50) 및 7.5% 지방이었다. 단백질 및 지방 요구량을 충족시키기 위해 필요한 양의 칼로리는 표준 원숭이 일반 식이 (랩다이어트(LabDiet)® 5047, PMI, 인디애나주 리치몬드, 또는 랩다이어트® 5000, 균형 섬유 식이, PMI, 인디애나주 리치몬드)로부터 유래하며, 나머지 칼로리는 가당 곡류, 캔디 및 과일 (바나나, 오렌지, 칸탈루프, 허니듀, 파인애플)에 의해 제공된다. 고-탄수화물 (CHO) 식이는 18일 (약물전 식이 4일, 약물 치료 14일) 동안 제공될 것이며, 이 후에 이는 14일 약효세척 기간 동안 규칙적인 일반 식이로 복귀할 것이며, 연구의 제2의 14일 투여기 (정상 식이)가 이어질 것이다.
Figure pat00058
화합물 치료 군의 할당은 고탄수화물 식이가 진행되는 3일에 대한 트리글리세리드 반응에 기초할 것이다. 동물은 높은 CHO 약물기 및 정상 일반 식이 약물기 동안 그 자신의 대조군으로서 작용할 것이다.
화합물 제제
실시예 8의 화합물을 1M NaOH + 에탄올 : 마이소엘 글리세리드 : 프로필렌 글리콜 : 크레모포르 RH40 (10:36:9:45) 중에 30 mg/mL로 용해시키고, ddH2O 중에서 1:10 희석하였다. 아나세트라피브를 크레모포르 EL : 스팬80(Span80) : 옥수수 오일 (1:1:1) 중에 85 mg/mL로 용해시키고, ddH2O 중에서 10 mg/mL로 희석하였다. 제제를 매일 제조하고 (주말 용량은 금요일에 제조함), 투여 때까지 실온에서 교반하며 보관하고, 빛으로부터 보호하였다. 인공 향미제 및 착색제는 제조시에 용량에 첨가될 것이다.
화합물 투여
동물은 화합물 (1 mL/kg)을 매일 대략 8am에 그들의 수용 케이지에 제공된 플라스틱 시린지로부터 자발적으로 섭취할 것이다. 동물은 용량이 투여된 후 60분에 식이 공급받을 것이다.
혈액 수집
혈액 수집은 각각의 투여기 동안 매주 수행될 것이다. 혈액 수집 전에 동물을 밤새 (대략 16시간) 단식시켰다. 혈액 샘플을 바늘 및 시린지를 통해 복재 정맥으로부터 수집하고, 2mL EDTA-코팅된 튜브에 주입하고, 이를 원심분리 때까지 즉시 얼음 상에 두었다. 샘플을 3,000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 혈장을 수집하고, 분취액으로 나누고 (하기 열거됨), 분석 때까지 -70℃에서 보관하였다.
샘플 분배
100 μl 혈장 약물 농도 150 μl FPLC
100 μl TG, apoA-I, apoB (차드(Chad)) 100 μl 여분 혈장 (x2 또는 3)
100 μl TC, HDL-C, LDL-C, TG (댄(Dan)) 100 μl CETP 활성
체중
비-식이공급 체중 (BW)을 랩 애니멀 서비시즈(Lab Animal Services)에 의해 매주 1회 측정하고, 기록할 것이다.
결과는 하기 표 2에 요약하였다.
<표 2>
Figure pat00059
결과는, 식이-유발 고트리글리세리드혈증 (TG>500mg/dL)을 갖는 원숭이에서 실시예 8의 화합물은 CEPT 억제 활성을 보유하고, 아나세트라피브와 비교하여 CETP 활성의 보다 큰 최대 억제를 나타냄을 제시하였다.
결론적으로, 생체내 및 시험관내 데이터는 본 발명의 화합물이 현재 또는 이전에 개발 중인 다른 CETP 억제제 (아나세트라피브 및 토르세트라피브) 화합물과는 반대로 억제 활성을 보유함을 나타내었다.
임상 실험:
초기 개념 증명 (PoC) 연구에서, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 관상 동맥 질환 (CAD), 심근경색 (MI) 또는 졸중의 어떠한 병력도 가지지 않는, 혼합 이상지혈증 및 중증의 고트리글리세리드혈증을 갖는 대상체를 등록시켰다. 이들 환자에서의 공복 지질 파라미터는 하기 기준을 충족시켜야 한다: LDL-C 100-150 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL, TG> 500 mg/dL. PoC 연구는, 혈압, 혈장 알도스테론 및 코르티솔 농도에 대한 효과를 평가하기 위한 수반되는 보행 혈압 모니터링 (ABPM)과 함께 고트리글리세리드혈증 (TG> 500 mg/dL) 환자에서의 약동학 및 약역학 파라미터를 평가하도록 무작위화, 이중-맹검, 위약-제어된 2-기간 교차 설계 (각각의 기간에 14일 치료 및 그 사이에 14일 약효세척)로서 계획되었다.
화학식 I의 CETP 억제제로의 치료 후에, 지질 파라미터는 정상 공복 트리글리세리드 수준을 갖는 환자 및 높은 공복 트리글리세리드 수준을 갖는 사람에 대해 결정될 것이고, 비교될 것이다. 본원에 제시된 시험관내 및 생체내 데이터에 기초하여, 높은 또는 매우 높은 트리글리세리드 환자에서의 화학식 I의 화합물의 약역학적 효과는 CETP 억제에서 유사할 것이고, HDL은 정상 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서보다 증가할 것으로 예상된다.
본 연구는, 표적화된 환자 집단에서 높은 트리글리세리드 환자에서의 화학식 I의 화합물의 보유된 CETP 억제 효능 뿐만 아니라 안전성 (증가된 혈압 또는 알도스테론의 부재)을 입증하는 것을 목적으로 한다. 보유된 CETP 억제 효능은, 정상 혈장 트리글리세리드를 갖는 대상체와 비교하여 높은 혈장 트리글리세리드를 갖는 환자에서 ≥50%, 바람직하게는 ≥65%, 또는 보다 바람직하게는 ≥75% 억제의 CETP 억제 활성을 유지하는 화학식 I의 화합물의 능력으로서 정의될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 보유된 CETP 억제 효능은, 정상 혈장 트리글리세리드를 갖는 대상체와 비교하여 높은 혈장 트리글리세리드를 갖는 대상체에서 용량 상승에 대한 필요성 없이 ≥50%, 바람직하게는 ≥65%, 또는 보다 바람직하게는 ≥75% 억제의 CETP 억제 활성을 유지하는 화학식 I의 화합물의 능력으로서 정의될 수 있다. 또한, 본 연구는, 화학식 I의 화합물이 높은 트리글리세리드 수준 (>300 mg/dL)을 갖는 환자 및 가장 바람직하게는 매우 높은 트리글리세리드 수준 (>750md/dL)을 갖는 환자에서 HDL-C 수준을 80%, 90% 또는 100%만큼 증가시킴을 입증하는 것을 목적으로 한다.
상승된 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체는 공복 혈청 트리글리세리드 수준이 150 mg/dL (데시리터당 밀리그램)보다 더 높은 환자를 포함한다. 높은 및 매우 높은 공복 트리글리세리드 수준은 각각 ≥200 mg/dL 및 ≥500 mg/dL로서 정의된다.
NCEP (미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program))에 따른 공복 트리글리세리드 수준에 대한 현재 지정은 하기와 같다: 150 내지 199 mg/dL는 경계선상의 높음이고; 200-499 mg/dL는 높음이고, ≥500 mg/dL는 매우 높음으로 간주된다 (문헌 [Triglyceride and cardiovascular diseases, Journal of the American Heart Association, Circulation, 2011, 123, 2293-2333]).
높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체는 공복 혈청 트리글리세리드 수준이 150mg/dL (데시리터당 밀리그램)보다 더 높은 환자를 포함한다. 한 실시양태에서, 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체는 공복 트리글리세리드 수준이 200mg/dL보다 더 높거나 또는 300mg/dL보다 더 높거나 또는 750mg/dL보다 더 높은 환자를 포함한다.
환자 집단:
역학적 및 제어된 임상 시험으로부터의 증거는 트리글리세리드 수준이 체중 상태 및 체지방 분포에 의해 현저하게 영향을 받음을 입증하였다 (문헌 [Ford ES, Li C, Zhao G, Pearson WS, Mokdad AH. Hyperglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults. Arch Intern Med. 2009; 169: 572-578]). 본 연구에서, 과체중 (BMI 25 내지 30Kg/m2) 및 비만 (BMI >30Kg/m2)으로 분류된 참여자 중 80%가 150mg/dL 초과의 트리글리세리드 수준을 갖고, >200mg/dL의 트리글리세리드 수준의 차단점을 이용하여 참여자 중 83%가 과체중으로 분류됨이 입증되었다.
고트리글리세리드혈증은 종종 낮은 HDL-C와 함께, 지방이영양성 장애, 희귀 유전 장애를 갖는 다수의 환자에서 나타난다 (문헌 [Simha V, Gard A. Lipodystrophy: lessons in lipid and energy metabolism. Curr Opin Lipidol. 2006; 17:162-169]).
높은 트리글리세리드 수준은 또한 정상 공복 글루코스 또는 공복 글루코스 장애를 수반하는 것으로 공지되어 있다. 제2형 당뇨병 성인 중 35%는 감소된 HDL-C와 함께 >200mg/dL의 공복 트리글리세리드 수준을 갖는다 (문헌 [Resnick HE, Foster GL, Bardsley J, Ratner RE. Achievement of American Diabetes Association clinical pratice recommendations among US adults with diabetes, 1999-2002: The National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care, 2006; 29:531-537]). 불량하게 제어된 제1형 당뇨병을 갖는 환자는 이상지혈증의 유사 패턴을 나타낼 수 있다. 당뇨병 환자에서의 고트리글리세리드혈증의 원인은 간 VLDL (초저밀도 지단백질) 생성의 증가, 및 킬로마이크론 및 CMR (킬로마이크론 잔유물)의 제거 손상을 포함한다 (문헌 [Kreisberg RA. Diabetic dyslipidemia Am. J. Cardiol. 1998; 82:67U-73U]).
증가된 허리둘레, 상승된 공복 글루코스, 상승된 혈압과 함께 상승된 트리글리세리드 수준, 또는 감소된 HDL-C 수준은 대사 증후군 위험 인자인 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Ninomiya JK, L'Italien G, Criqui MH, Whyte JL, Gamst A, Chen RS. Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the third national health and nutrition examination Survey. Circulation. 2004; 109:42-46]). 상승된 트리글리세리드 수준의 유병률은 대사 증후군이 없는 대상체에서보다 대사 증후군을 갖는 대상체에서 거의 2배 높다 (문헌 [Schwartz GG, Olson AG, Szarek M, Sasiela WJ. Relation of characteristics of metabolic syndrome to short-term prognosis and effects of intensive statin therapy after acute coronary syndrome: and analysis of the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) trial. Diabetes Care. 2005; 28: 2508-2513]). 대사 증후군의 요인을 갖는 개체 중에서, 높은 트리글리세리드 수준은 상승된 혈압 다음으로 두번째로 가장 흔히 나타나는 것이었다 (문헌 [Kasai T, Miyauchi K, Kurata T, Ohta H, Okazaki S, Miyazaki T, Kajimoto K, Kubota N, Daida H. Prognostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention Circ. J.2006; 70:1531-1537]).
현저히 상승된 트리글리세리드 수준은 또한 트리글리세리드 대사의 유전 증후군을 갖는 환자에서 나타난다. 이러한 유전 증후군은 지단백질 리파제의 결핍, 또는 아포지단백질 C-II의 결핍, 또는 APOA5 및 GP1HBP1 기능 상실 돌연변이로 인한 킬로마이크론혈증 증후군을 포함한다 (문헌 [Brunzell JD. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of chylomicronemia syndrome. In: Scriver CR et al. The metabolic and molecular base of inherited diseases. New York, NY: McGraw-Hill; 1995; 1913-1932; Priore Oliva C. et al. inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:411-417; Olivecrona G et al. Mutation of conserved cysteines in Ly6 domain of GPIHBP1 in familial chylomicronemia. J. Lipid Res. 2010; 51:1535-1545; Beigneux AP et al. Chylmicronemia with a mutant GPIHBP1 (Q115P) which can not bind lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2009; 29:956-962]). 고트리글리세리드혈증과 연관된 추가의 유전 증후군은 가족성 고트리글리세리드혈증, 가족성 복합 고지혈증 또는 제III형 이상베타지단백혈증을 포함한다 (문헌 [Goldstein JL et al. genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J. Clin. Invest. 1973; 52: 1544-1568; Brunzell JD et al. Myocardial infraction in the familial forms of hypertriglyceridemia. Metabolism. 1976; 25: 313-320]).
따라서, 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체는, 지단백질 리파제의 결핍, 또는 아포지단백질 C-II의 결핍, 또는 APOA5 및 GP1HBP1 기능 상실 돌연변이로 인한 가족성 킬로마이크론혈증 증후군을 갖는 환자, 관상동맥 질환을 갖는 환자, 급성 관상동맥 증후군을 갖는 환자, 심근경색증을 갖는 환자, 당뇨병을 갖는 환자, 비만을 갖는 환자, 지방이영양성 장애를 갖는 환자, 만성 신장 질환을 갖는 환자, 대사 증후군을 갖는 환자, 통상적으로 트리글리세리드를 상승시키는 획득 원인을 필요로 하는 다른 유전 증후군, 예컨대 가족성 고트리글리세리드혈증, 가족성 복합 고지혈증 또는 제III형 이상베타지단백혈증을 갖는 환자를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제로서 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 투여하는 것을 포함하는, 실시양태 1 내지 34A 중 어느 한 실시양태에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 조합 제제로서 제공되는 생성물은 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제(들)를 함께 동일한 제약 조성물 중에 포함하는 조성물, 또는 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 투여하는 것을 포함하는, 실시양태 1 내지 34A 중 어느 하나에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다. 임의로, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 1종 이상이 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 것인 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 한 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 실시양태 1 내지 34A 중 어느 하나에 따른 방법 또는 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키기 위한, 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료를 받았다. 본 발명은 또한 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 환자에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료를 받았다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, apoA-I 상향-조절제/유도제, 프리-베타 HDL 모방체, ABCA1 안정화제 또는 유도제, LXR 효능제, FXR 효능제, 인지질 전달 단백질 (PLTP) 억제제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI), 피브린산 유도체, 어류 오일, DGAT1 억제제 및 내피 리파제 억제제로부터 선택된다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합하여"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 내지 VIIA 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 본원에 달리 기재된 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 공-투여, 우선 본 발명의 화합물의 투여에 이어진 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 및 우선 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이어진 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증의 증상을 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키는 것으로 당업계에 공지된 임의의 작용제를 포함한다.
제2 작용제의 예는 하기를 포함한다:
i) 스타틴 (HMG-CoA 리덕타제 억제제로도 또한 공지됨);
ii) 콜레스테롤 흡수 억제제;
iii) apoA-I 상향-조절제/유도제;
iv) 프리-베타 HDL 모방체;
v) ABCA1 안정화제 또는 유도제;
vi) LXR 효능제;
vii) FXR 효능제;
viii) 인지질 전달 단백질 (PLTP) 억제제;
ix) 알도스테론 신타제 억제제;
x) 피브린산 유도체;
xi) 어류 오일;
xii) DGAT1 억제제;
xiii) 내피 리파제 억제제;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
i) 스타틴 (또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제)은 간에서 콜레스테롤의 생성에 있어 중추적인 역할을 하는 효소 HMG-CoA 리덕타제를 억제함으로써 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용되는 한 부류의 약물이다. 증가된 콜레스테롤 수준은 심혈관 질환과 연관되고, 따라서 스타틴은 이들 질환의 예방에 사용된다. 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
ii) 콜레스테롤 흡수 억제제는 소장에서 순환계로의 콜레스테롤의 흡수를 방지하여 결국 혈장 LDL-C 농도를 감소시키는 한 부류의 화합물이다. 증가된 콜레스테롤 수준은 증가된 CVD 위험성과 연관되고; 따라서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 CVD 위험성을 감소시키는 목적으로 사용된다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 한 예는 이전에 "Sch-58235"로 공지된 에제티미브(Ezetimibe)이다. 또 다른 예는 Sch-48461이다. 두 화합물 모두 쉐링-플라우(Schering-Plough)에 의해 개발되었다.
iii) 아포지단백질 A-I은 인간에서 APOA1 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 이는 지질 대사에서 특이적 역할을 갖는다. 아포지단백질 A-I은 혈장 중 고밀도 지단백질 (HDL)의 주요 단백질 성분이다. 장의 장세포로부터 분비된 킬로마이크론은 또한 ApoA1을 함유하지만, 이는 혈류 중에서 HDL로 신속하게 전달된다. 상기 단백질은 배출을 위해 조직에서 간으로의 콜레스테롤 유출을 촉진한다. 이것은 대부분의 혈장 콜레스테릴 에스테르의 형성을 담당하는 레시틴 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (LCAT)에 대한 보조인자이다. 인간에서의 apoA-I의 변이체의 융합은 혈관내 초음파에 의해 평가된 바와 같이 아테롬성동맥경화판을 퇴행시키는 것으로 나타났으며; 따라서, apoA-I은 CVD 위험성을 감소시키고, 아테롬성동맥경화증의 진행을 저속화할 뿐만 아니라 퇴행을 유도하는 능력을 갖는다. apoA-I 상향-조절제/유도제의 한 예는 RVX208이다.
iv) 프리-베타 HDL 모방체의 한 예는 CER-001이다. CER-001은 재조합 인간 ApoA-I, HDL의 주요 구조 단백질 및 인지질의 혁신적인 복합체이다. 이것은 아테롬성동맥경화증에 대한 보호성을 갖는 것으로 여겨지는 천연 신생 HDL (프리-베타 HDL로도 또한 공지됨)의 구조 및 기능을 모방하도록 설계되었다. CER-001이 혈관 벽으로부터의 콜레스테롤의 제거를 촉진함으로써 고-위험 환자에서 심혈관 사건을 추가로 감소시킬 것으로 희망한다.
v) 콜레스테롤 유출 조절 단백질 (CERP)로도 또한 공지되어 있는 ATP-결합 카세트 수송체 ABCA1 (인간 수송체 하위-패밀리 ABCA의 구성원 1)은 인간에서 ABCA1 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 이러한 수송체는 세포 콜레스테롤 및 인지질 항상성의 주요한 조절제이다. ABCA1 조절제의 한 예는 프로부콜(Probucol)이다. 프로부콜은 LDL 이화작용의 속도를 증가시킴으로써 혈류 중의 콜레스테롤의 수준을 저하시킨다. 추가로, 프로부콜은 콜레스테롤 합성을 억제하고 콜레스테롤 흡수를 지연시킬 수 있다. 프로부콜은 LDL에서 콜레스테롤의 산화를 억제하는 강력한 항산화제이고; 이것은 거품 세포의 형성을 저속화하며, 이는 아테롬성동맥경화판에 기여한다.
vi) 간 X 수용체 (LXR)는 전사 인자의 핵 수용체 패밀리의 구성원이고, 핵 수용체, 예컨대 PPAR, FXR 및 RXR과 밀접하게 관련된다. 간 X 수용체 (LXR)는 콜레스테롤, 지방산 및 글루코스 항상성의 중요한 조절제이다. LXR 효능제는 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 항염증 및 알츠하이머병의 뮤린 모델의 치료에 효과적이다. LXR 효능제 (하이포콜아미드, T0901317, GW3965 또는 N,N-디메틸-3베타-히드록시-콜렌아미드 (DMHCA))로의 치료는 혈청 및 간에서의 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 뮤린 질환 모델에서 아테롬성동맥경화증의 발전을 억제한다. LXR 효능제의 예는 GW3965 (합성 비스테로이드성 간 X 수용체 (LXR) 효능제/활성화제) 및 T0901317 (이중 LXR, FXR 효능제)이다.
vii) NR1H4 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 H, 구성원 4)로서 또한 공지된 파르네소이드 X 수용체 (FXR)는 다른 스테로이드 수용체, 예컨대 에스트로겐 또는 프로게스테론에서 보여지는 바와 유사한 활성을 갖지만 형태가 PPAR, LXR 및 RXR과 보다 유사한 핵 호르몬 수용체이다. 핵 수용체 FXR의 활성화는 고혈당증 및 고지혈증을 개선시키는 것으로 공지되어 있다. FXR 효능제의 한 예는 GW4064 (3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3'-카르복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-이소프로필이속사졸)이다.
viii) 인지질 전달 단백질 (PLTP)은 인간에서 PLTP 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 이러한 유전자에 의해 코딩된 단백질은 인간 혈장에서 발견되는 2종의 지질 전달 단백질 중의 1종이고, CETP가 나머지 1종이다. 코딩된 단백질은 인지질을 트리글리세리드-풍부한 지단백질에서 고밀도 지단백질 (HDL)로 전달한다. HDL 입자의 크기를 조절하는 것 이외에, 이러한 단백질은 콜레스테롤 대사에 관여할 수 있다. 상이한 이소형을 코딩하는 둘 이상의 전사 변이체가 이러한 유전자에 대해 발견되었다. PLTP는 트리글리세리드-풍부한 지단백질 및 HDL 둘 다의 대사에 영향을 미치기 때문에, 이러한 전달 단백질의 조절은 심혈관 질환 위험성을 변경할 잠재력을 갖는다.
ix) 알도스테론 신타제 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제 둘 다를 포함하고, 후자가 가장 바람직하다.
상업적으로 입수가능한 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건 당국에 의해 승인된 알도스테론 신타제 억제제가 바람직하다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 하기 화학식의 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (미국 특허 4617307 및 4889861) 또는 적용가능한 경우에 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pat00060
상기 조합물에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는 예를 들어 US2007/0049616, 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체이고, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위는 그로써 이러한 공개물에 대한 언급으로 본원에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 비제한적으로 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메틸벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시벤질)메틸아미드; 4'-플루오로-6-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 부틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 4-플루오로벤질 에스테르; 5-(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 2-이소프로폭시에틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-플루오로-4-(7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴; 시스-3-플루오로-4-[7-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴, 또는 각 경우에 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 적용가능한 경우에, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 알도스테론 신타제 억제제는 또한 WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다.
또한, 알도스테론 신타제 억제제는 또한 미국 특허 출원 US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 및 PCT 출원 WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 및 유럽 특허 출원 EP 1886695에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 비제한적으로 8-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)프탈로니트릴; 4-(8-(4-시아노페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)나프탈렌-1-카르보니트릴; 8-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진 (스피델(Speedel)에 의해 개발됨), 또는 각 경우에 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 적용가능한 경우에, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기 조합물에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는, 예를 들어 WO 2009/156462 및 WO 2010/130796, 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체, 및 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위이다. 본 발명의 조합물에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 3-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 히드로클로라이드, 1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌, 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌, 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르, N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드, 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르, N-메틸-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드, 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴, 6-클로로-2-[5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴, 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴, 모르폴린-4-카르복실산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드, N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드, C,C,C-트리플루오로-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드, N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드, N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-페닐-메탄술폰아미드, N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부탄-1-술폰아미드, N-(1-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드, N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드, N-(시클로프로필(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드, N-(시클로프로필(5-나프탈렌-1-일-피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드, 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드 및 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에틸-아미드를 포함한다.
x) 피브린산 유도체는 트리글리세리드를 저하시키고 HDL 콜레스테롤을 상승시킨다. 이들은 LDL 콜레스테롤에 대해 거의 영향을 갖지 않을 수 있다. 예를 들어, 겜피브로질(Gemfibrozil) 또는 페노피브레이트는 매우 높은 트리글리세리드를 갖거나 또는 낮은 HDL 및 높은 트리글리세리드를 갖는 사람들을 위해 처방된다. 겜피브로질은 낮은 HDL 및 높은 트리글리세리드를 갖는 관상 동맥 질환 (CAD)에 걸린 사람들에서 심장 발작의 위험성을 감소시키는데 사용될 수 있다.
xi) 어류 오일은 유성 어류의 조직으로부터 유래된 오일이다. 어류 오일은 다수의 건강 이점을 갖는 것으로 공지된 오메가-3 지방산 에이코사펜타엔산 (EPA)및 도코사헥사엔산 (DHA), 에이코사노이드의 전구체를 함유한다. 어류 오일 및 다른 오메가-3 공급원은 하기 상태에 대해 가장 크게 권장된다: 고트리글리세리드혈증, 속발성 심혈관 질환 및 고혈압의 예방. 예를 들어, 로바자(Lovaza)는 저-지방 및 저-콜레스테롤 식품과 함께 사용되어 혈액 중 매우 높은 트리글리세리드 (지방)을 저하시킨다.
xii) DGAT는 트리아실글리세롤 생합성에서 마지막 단계를 촉매화하는 효소이다. DGAT는 1,2-디아실글리세롤과 지방산 아실-CoA의 커플링을 촉매화하여 조효소 A 및 트리아실글리세롤을 생성한다. DGAT 활성을 나타내는 2개의 효소인 DGAT1 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1, 문헌 [Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998] 참조) 및 DGAT2 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 2, 문헌 [Cases et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001] 참조)가 확인되었다. DGAT1 및 DGAT2는 상당한 단백질 서열 상동성을 공유하지 않는다. 중요하게는, DGAT1 녹아웃 마우스는 고지방 식이-유발된 체중 증가 및 인슐린 저항성으로부터 보호된다 (문헌 [Smith et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000]). DGAT1 녹아웃 마우스의 표현형은, DGAT1 억제제가 비만 및 비만-연관 합병증의 치료에 대한 유용성을 가짐을 제시한다. 상기 조합물에 유용한 DGAT1 억제제는 예를 들어 WO2007/126957 및 WO2009/040410, 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체, 및 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 바람직한 DGAT1 억제제는 {4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산, (4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, (4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산, (4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부티르산, (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, (6-{4-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-페닐}-피리다진-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민, 3-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, (1-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산, (4-{4-[4-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산, 6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸, 6-(5-시클로헥실-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸, 6-(5-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸, 2-(2,6-디클로로-페닐)-6-[5-(5-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸, 6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-벤조이미다졸, 6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸, 3-(4-{5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산, 3-(4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산, 3-(4-{6-[5-(4-메톡시페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3,5-디메틸페닐)-프로피온산, [3-(4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페닐)-프로필]-포스폰산, 2-(2,6-디클로로-페닐)-6-(4,5-디페닐-옥사졸-2-일)-1H-벤조이미다졸, (4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산, 2-(2,6-디클로로-페닐)-6-(5-피롤리딘-1-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-벤조이미다졸 및 3,5-디메틸-4-{6-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-페놀을 포함한다.
xiii) 내피 리파제 (EL) 활성은 HDL 이화작용, 혈관 염증 및 아테롬발생에 관여하였다. EL 녹아웃 마우스는 야생형 마우스에 대해 HDL 콜레스테롤에서의 명백한 상승을 갖는다. 따라서, 억제제는 심혈관 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
특히 관심있는 제2 작용제는 스타틴 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함한다.
본 발명의 예시:
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다.
본 발명의 예시:
실시예 1-27은 US 2009/0118287 (WO 2009/059943)에 개시된 화합물이다:
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
실시예 28-41은 US 2010/0311750 (WO 2009/071509)에 개시된 화합물이다:
Figure pat00065
Figure pat00066
실시예 42-46은 US 2009/0075968 (WO 2007/073934)에 개시된 화합물이다:
실시예 42:
Figure pat00067
실시예 43:
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
실시예 44:
Figure pat00071
Figure pat00072
실시예 45:
Figure pat00073
실시예 46:
Figure pat00074
실시예 47-52는 US 2009/0227580 (WO 2007/128568)에 개시된 화합물이다:
실시예 47:
Figure pat00075
실시예 48:
Figure pat00076
실시예 49:
Figure pat00077
실시예 50:
Figure pat00078
실시예 51:
Figure pat00079
실시예 52:
Figure pat00080
실시예 53: WO 2006/002342 (US 2008/269284)에 개시됨
Figure pat00081
실시예 54: WO 2007/081569 (US 2009/042892)에 개시됨
Figure pat00082
실시예 55: WO 2007/081571 (US 2009/075979)-실시예 64에 개시됨
Figure pat00083
실시예 56: US 2009/082352-실시예 45에 개시됨
Figure pat00084
실시예 57:
Figure pat00085
실시예 58: WO2004/020393에 개시됨:
Figure pat00086
본 발명의 화합물이 높은 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 CETP 억제제로서 유용하고 CETP 활성과 연관된 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 질환의 치료에 유용한 것을 알 수 있다.
본 발명은 단지 예로서만 기재되고, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있으면서 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (2)

  1. 치료 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, >500mg/dL의 공복 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 아테롬성동맥경화증 또는 이상지혈증을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키기 위한, 또는 HDL-C를 상승시키고/거나 LDL-C를 저하시키기 위한 제약 조성물.
    Figure pat00087
  2. 제1항에 있어서, HDL-C 수준이 100%만큼 상승되는 것인 제약 조성물.
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