CN103648495A - 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 - Google Patents
在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103648495A CN103648495A CN201280034037.5A CN201280034037A CN103648495A CN 103648495 A CN103648495 A CN 103648495A CN 201280034037 A CN201280034037 A CN 201280034037A CN 103648495 A CN103648495 A CN 103648495A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- yuan
- amino
- alkoxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(C)C(C(*)N1I)OC1=O Chemical compound C*(C)C(C(*)N1I)OC1=O 0.000 description 8
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
发明背景
本发明涉及对具有高甘油三酯水平的对象使用胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)抑制剂以提高某些血浆脂质(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)含量且降低其他血浆脂质(例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇)含量,并因此治疗受低HDL胆固醇含量和/或高LDL-胆固醇含量影响的疾病,例如动脉粥样硬化、血脂异常和心血管疾病的方法。
动脉粥样硬化和其临床后果(即冠心病)为工业化国家中最主要的死亡原因。长期以来,一直认为循环脂蛋白概况与动脉粥样硬化和冠心病的风险相关。尽管LDL-C升高可能为血脂异常最公认的形式,但低HDL-C亦为已知的冠心病风险因素。
脂蛋白含量的代谢控制为涉及到许多因子的复杂和动态过程。在众多因子中,人类的一个重要的代谢控制为胆固醇酯转移蛋白(CETP)。
CETP为一种74KD糖肽,其由肝脏分泌且在促成血浆中脂质在各种脂蛋白之间转移方面发挥关键作用。CETP的主要功能为在包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒在内的脂蛋白粒子之间再分配胆固醇酯(cholesteryl ester,CE)和甘油三酯。参见Assmann,G等人,动脉粥样硬化中的HDL胆固醇和保护因子(HDL cholesterol andprotective factors in atherosclerosis),Circulation,109:1118-1114(2004)。CETP活性的最终结果为HDL胆固醇减少和LDL胆固醇增加。此对脂蛋白概况的作用是可促动脉粥样硬化形成,尤其对于脂质概况促使冠心病风险增加的对象而言。已进行了有关CETP活性自然变化对冠心病风险的影响的多项流行病学研究(参见Hirano,K.I.等人(2000),抑制胆固醇酯转移蛋白的优势和弊端(Pros andCons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein),Curr.Opin.Lipidol.11(6),589-596)。这些研究清楚地证实,血浆HDL-C浓度与CETP活性之间呈反相关(参见Inazu A.等人(2000),胆固醇酯转移蛋白和动脉粥样硬化(Cholesteryl estertransfer protein and atherosclerosis),Curr.Opin.Lipidol.11(4),389-396),由此提出如下假说,即以药理学方式抑制CETP脂质转移活性有益于提高人类HDL-C水平,同时降低其LDL水平。
安特普(anacetrapib;一种由默克公司研发的CETP抑制剂)目前正处于治疗血脂异常和冠心病的第III期临床研发中。体外数据表明,安特普不能在获自甘油三酯水平升高的对象的血浆中保持其CETP抑制效力。换言之,安特普对具有高甘油三酯的患者的功效降低,而这些患者构成相当大部分的血脂异常对象。总体而言,31%成年美国人群的血浆甘油三酯浓度升高(≥150mg/dL)(CarrollMD.成年人血清脂类和脂蛋白的趋势(Trends in serum lipids and lipoproteins ofadults),1960-2002.Journal of the American Medical Association2005;294:1773-81)。分别有16.2%和1.1%成人存在高(≥200mg/dL)和极高(≥500mg/dL)的空腹甘油三酯水平。因此,明显需要用于治疗和预防高血浆甘油三酯患者的CETP活性相关性疾病和病状的改良疗法。迄今为止,默克公司尚未提供在根据血浆甘油三酯浓度分类的患者中安特普功效的任何信息。
发明内容
本发明旨在提供一种在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法,或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法,该方法包括给予该对象治疗有效量的下式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或者5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基;羟基-C1-7烷基;任选地经C1-7烷氧基、羟基、卤基或-S(O)2C1-4烷基取代的C1-7烷氧基;氨基;C1-7烷基氨基;二-C1-7烷基氨基;氨基-C1-7烷基;C1-7烷基氨基-C1-7烷基;二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基;(羟基C1-7烷基)氨基;卤基;苯甲氧基;5元或6元杂环基;或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
发明详述
定义:
为达成解释本说明书的目的,除非另有规定,否则以下定义将适用,且适当时以单数形式使用的术语亦将包括复数形式,且反之亦然。
如本文所使用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的完全饱和的分支链或无分支链(或直链)烃部分。烷基优选包含1至7个碳原子,且更优选包含1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烃。术语“亚烷基”是指二价烷基,其中烷基如先前所定义。
如本文所使用的术语“卤烷基”是指经一或多个如本文中所定义的卤基取代的如本文中所定义的烷基。卤烷基优选可为单卤烷基、二卤烷基或多卤烷基,包括全卤烷基。单卤烷基可在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤烷基和多卤烷基可在烷基内具有两个或两个以上相同卤原子或不同卤基的组合。多卤烷基优选含有至多12个,或10个,或8个,或6个,或4个,或3个,或2个卤基。多卤烷基更优选为CF3。卤烷基的代表性实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤烷基是指所有氢原子均被卤原子取代的烷基。术语“卤基-C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子且经一或多个卤基取代的烃。
如本文所使用的术语“羟基烷基”为经羟基取代的如本文中所定义的烷基。
如本文所使用的术语“氨基烷基”是指经氨基(-NH2)取代的如本文中所定义的烷基。同样,术语“烷基氨基烷基”是指经烷基氨基(烷基-NH-)取代的烷基。
如本文所使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-,其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-和其类似基团。烷氧基优选具有约1至7个碳,更优选具有约1至4个碳。
如本文所使用的术语“卤烷氧基”是指经一或多个如本文中所定义的卤基取代的如本文中所定义的烷氧基。卤烷氧基优选可为单卤烷氧基、二卤烷氧基或多卤烷氧基,包括全卤烷氧基。
如本文所使用的术语“烷氧基烷基”是指经如本文中所定义的烷氧基取代的如本文中所定义的烷基。术语“C1-7烷氧基-C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烃,该烃经具有1至7个碳原子的烷氧基取代。
如本文所使用的术语“羟基烷氧基”是指经羟基取代的如本文中所定义的烷氧基。术语“羟基C1-7烷氧基”是指经羟基取代的具有1至7个碳原子的烷氧基。
如本文所使用的术语“氨基”是指-NH2。术语“烷基氨基”是指烷基-NH-,且术语“二烷基氨基”是指(烷基)2N-;其中烷基如文中所定义。
如本文所使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环烃基。术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和或部分不饱和单环烃基。示例性单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
如本文所使用的术语“环烷基烷基”是指经环烷基取代的如本文中所定义的烷基。术语“C3-7环烷基C1-7烷基”是指经在环中具有3至7个碳原子的环烷基取代的具有1至7个碳原子的烃。
如本文所使用的术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”可互换地指环烷基-O-,其中环烷基如本文中所定义。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至10个碳原子的单环或双环芳族烃基。术语“芳基”亦指芳环与环烷基环稠合的基团,其中连接点位于芳环上或稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例为苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分中具有6至10个碳原子的芳族烃基。
术语“芳基烷基”为经芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例为苯甲基或苯基-CH2CH2-。术语“C6-10芳基-C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烃,该烃经具有6至10个碳原子的芳基取代。
如本文所使用的术语“苯甲氧基”是指苯甲基-O-,其中苯甲基为苯基CH2-。
如本文所使用的术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-,其中烷基如本文中所定义。
术语“杂芳基”包括含有5至10个选自碳原子和1至5个杂原子的环成员的单环或双环杂芳基,且各杂原子独立地选自O、N或S,其中S和N可氧化成各种氧化态。单环杂芳基包括含有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基,其中S和N可氧化成各种氧化态。对于双环杂芳基系统,该系统为完全芳族系统(亦即,所有环均为芳环)。
典型单环5元或6元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-嘧啶-2-基、4-嘧啶-2-基或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。术语“杂芳基”亦指杂芳环与一或多个芳环稠合的基团,其中连接基团或连接点位于杂芳环上或位于稠合的芳基环上。双环杂芳基的代表性实例为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、菲啶基、二氮杂菲基(phenathrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]邻嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂环庚烯基(benzoxapinyl)、苯并嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂环庚烯基(1H-pyrrolo[1,2-b][2]benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
如本文所使用的术语“杂环基”或“杂环”是指为4员、5元、6元或7员单环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的任选地经取代的饱和或不饱和非芳族(部分不饱和)环,其中N和S亦可任选地氧化成各种氧化态。对于双环和三环杂环基环系统,非芳族环系统定义为非完全或部分不饱和的环系统。因此,双环和三环杂环基环系统包括一个稠合环为芳环但另一个(其他)稠合环为非芳族环的杂环基环系统。在一个实施方式中,杂环基部分表示含有5至7个环原子且任选地还含有选自O、S或N的杂原子的饱和单环。杂环基可在杂原子或碳原子处连接。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫杂环戊烷、氧硫杂环己基、N-硫代吗啉基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、N-吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxapinyl)、氧氮杂环庚基、氧硫杂环己基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、二氧杂环庚基和二氮杂环庚基。
术语“卤素”或“卤基”包括氟、溴、氯和碘。术语“全卤代”一般是指部分中的所有氢均被卤素原子取代。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选杂原子为氮、氧、硫和磷。在一个实施方式中,杂原子选自N、O和S。
R1-2意指1或2个R基团。因此,例如,(Rb)1-2表示1或2个Rb基团,且同样,(Rd)1-2表示1或2个Rd。
用于本发明方法的化合物:
本文中描述本发明的各种实施方式。应认识到,各实施方式中指定的特征可与其他指定特征组合以提供其他实施方式。
在实施方式1中,本发明涉及下式I的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或者5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基;该化合物可用于在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防和/或改善动脉粥样硬化或血脂异常,或增加HDL-C和/或降低LDL-C。
在实施方式1A中,本发明提供用于在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法,或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法,该方法包含给予该对象治疗有效量的下式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或者5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
在实施方式2中,本发明提供治疗动脉粥样硬化或血脂异常的方法,或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法,该方法包含:
1.选择具有高甘油三酯水平的对象;和
2.给予该对象治疗有效量的式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或者5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
在实施方式3中,本发明涉及根据实施方式1、1A或2的方法或用途,其中C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或者5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自直链或分支链C1-7烷基的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基;或其药学上可接受的盐。
在实施方式4中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2和3中任一者的方法或用途,其中该化合物具有式II:
或其药学上可接受的盐,其中R1、R5、C、L和p如上文实施方式1、1A、2或3中所定义。
在实施方式5中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2、3和4中任一者的方法或用途,其中该化合物具有式III:
其中R1、R5、L和p如上文实施方式1、1A、2或3中所定义;且Re为C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基-C1-7烷氧基、卤基-C1-7烷基、羟基;q为0或1;s为0、1、2或3;且R8为H或C1-7烷基;或其药学上可接受的盐。
在实施方式5A中,本发明涉及根据实施方式5的方法或用途,其中这些化合物为美国申请案US2007/244095和US2008/269284(对应于WO2006/002342)和PCT申请案WO2011/002696中所揭示的式III化合物,其中q为1,各申请案以引用的方式并入本文中。WO2006/002342中揭示的式III化合物的实施例为实施例31、32、89、91、92、94、101、111、122、123、125、130、134、141至143、153、154、175、176、197、198和201至204的化合物,或其药学上可接受的盐。
在实施方式5B中,本发明涉及根据实施方式5的方法或用途,其中这些化合物为US2006/0063803中所揭示的式III化合物,其中q为0,该案以引用的方式并入本文中。US2006/0063803中所揭示的式III化合物的实施例为实施例5、6、7、10、18、26、69、70至74、78和82至84的化合物,或其药学上可接受的盐。
在实施方式5C中,本发明涉及根据实施方式5的方法或用途,其中q为1且R8为H,化合物由式IIIA表示:
或其药学上可接受的盐,其中R5、R1、L、Re、p和s如上文实施方式1、1A、2、3、4和5中所定义。
在实施方式6中,本发明涉及实施方式5或5C,其中连接基团L为C1-6烷基,或选自下组的连接基团:
在实施方式7中,本发明涉及根据实施方式5、5C或6的方法或用途,其中L选自:
在实施方式8中,本发明涉及根据实施方式4至7中任一者的方法或用途,其中R1为任选地经C1-4烷基取代的四唑;或其药学上可接受的盐。
在实施方式8A中,本发明涉及实施方式8的方法或用途,其中式III化合物为:
在实施方式9中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2、3和4中任一者的方法或用途,其中该化合物具有式IV:
或其药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R5、L和p如上文实施方式1、1A或2中所定义。
在实施方式10中,本发明涉及根据实施方式9的方法或用途,其中该化合物具有式IVA:
或其药学上可接受的盐。
在实施方式10A中,本发明涉及根据实施方式10的方法或用途,其中式IV或IVA的化合物为US2009/0118287(WO2009/059943)中所揭示的化合物,该案以引用的方式并入本文中。
在实施方式11中,本发明涉及根据实施方式9或10的方法或用途,其中L选自:
在实施方式12中,本发明涉及根据实施方式11的方法或用途,其中L选自:
在实施方式13中,本发明涉及根据实施方式9至12中任一者的方法或用途,其中R1为5元或6元杂芳基,其中该杂芳基任选地经1至3个选自下组的取代基取代:卤素、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中该杂环基和该杂芳基进一步任选地经1至3个选自C1-7烷基、C1-7烷酰基或羟基的取代基取代。
在实施方式14中,本发明涉及根据实施方式13的方法或用途,其中R1为经N-吗啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶,其中咪唑基、吡唑基和四唑基任选地经C1-7烷基取代。
在实施方式15中,本发明涉及根据实施方式9至14中任一者的方法或用途,其中R2和R3独立地为C1-4烷基。
在实施方式16中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2、3和4中任一者的方法或用途,其中该化合物具有式V:
或其药学上可接受的盐,其中R1、R3、R4、R5、L和p如上文实施方式1、1A或2中所定义。
在实施方式17中,本发明涉及根据实施方式16的方法或用途,其中该化合物具有式VA:
或其药学上可接受的盐。
在实施方式17A中,本发明涉及根据实施方式17的方法或用途,其中该化合物为US2010/0311750(WO2009/071509)中所揭示的式V或VA化合物,该案以引用的方式并入本文中。
在实施方式18中,本发明涉及根据实施方式16或17的方法或用途,其中L选自:
在实施方式19中,本发明涉及根据实施方式18的方法或用途,其中L选自:
在实施方式20中,本发明涉及根据实施方式16至19中任一者的方法或用途,其中R3为C1-7烷基且R4为H。
在实施方式21中,本发明涉及根据实施方式16至20中任一者的方法或用途,其中R1为5元或6元杂芳基,其中该杂芳基任选地经1至3个选自下组的取代基取代:卤素、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中该杂环基和该杂芳基进一步任选地经1至3个选自C1-7烷基、C1-7烷酰基或羟基的取代基取代。
在实施方式22中,本发明涉及根据实施方式21的方法或用途,其中R1为经N-吗啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶,其中咪唑基、吡唑基和四唑基任选地经C1-7烷基取代。
在实施方式23中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2、3或4的方法或用途,其中该化合物具有式VI:
其中R5、R1、L和p如上文实施方式1、1A或2中所定义;且
X3为CH或N;且
Rd1和Rd2独立地选自H、C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基;或Rd1与Rd2连同其所连接的原子一起形成苯基,该苯基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:卤基、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基;或其药学上可接受的盐。
在实施方式23A中,本发明涉及根据实施方式23的方法或用途,其中这些化合物为US2009/0075968(WO2007/073934)、US2009/0227580(WO2007/128568)和WO2004/020393中所揭示的式VI化合物,各案以引用的方式并入本文中。
在实施方式24中,本发明涉及根据实施方式23的方法或用途,其中L选自:
在实施方式25中,本发明涉及根据实施方式24的方法或用途,其中L选自:
在实施方式26中,本发明涉及根据实施方式23至25中任一者的方法或用途,其中R1为任选地经C1-4烷基取代的四唑。
在实施方式27中,本发明涉及根据实施方式23至26中任一者的方法或用途,其中X3为N,Rd1为H且Rd2为卤基-C1-7烷基;或Rd1与Rd2连同其所连接的原子一起形成苯基,该苯基任选地经1至2个独立地选自卤基、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基的取代基取代。
在实施方式27A中,本发明涉及根据实施方式23至26中任一者的方法或用途,其中X3为CH,Rd1为H或C1-7烷基,且Rd2为卤基或卤基-C1-7烷基。在实施方式27A的另一方面中,本发明涉及化合物为WO2004/020393中所揭示的式VI化合物的方法或用途。
在实施方式27B中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2或3的方法或用途,其中该化合物具有式VIA:
其中R5、R7、R1、L和p如上文实施方式1、1A或2中所定义;且
X3为CH或N;且
Rd1和Rd2独立地选自H、C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基;或其药学上可接受的盐。
在实施方式27C中,本发明涉及根据实施方式27B的方法或用途,其中L选自:
在实施方式27D中,本发明涉及化合物为US2009/082352(其以引用的方式并入本文中)中所揭示的式VIA化合物的方法或用途。
在实施方式27E中,本发明涉及根据实施方式27B、27C或27D的方法或用途,其中R7为烷基,且R1为任选地经C1-7烷氧基取代的嘧啶,其中烷氧基进一步任选地经-S(O)2-C1-4烷基取代。
在实施方式27F中,本发明涉及根据实施方式27B、27C、27D或27E的方法或用途,其中X3为CH,Rd1为H或C1-7烷基,且Rd2为卤基-C1-7烷基。
在实施方式28中,本发明涉及根据实施方式1、1A、2或3的方法或用途,化合物具有式VII:
其中R5、R7、L和p如上文实施方式1、1A或2中所定义;或其药学上可接受的盐。
在实施方式29中,本发明涉及根据实施方式28的方法或用途,化合物具有式VIIA:
其中X2为CRd4或N,Rd3为C1-7烷氧基、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基,Rd4为H或Rd3与Rd4可一起形成5元或6元杂环基或杂芳基、苯基或环烷基;或其药学上可接受的盐。
在实施方式29A中,本发明涉及根据实施方式29的方法或用途,其中这些化合物为美国申请案US2009/075979(对应于WO2007/081571)和US2009/042892(对应于WO2007/081569)中所揭示的式VII化合物,各申请案以引用的方式并入本文中。WO2007/081571中所揭示的式VII化合物的实施例为实施例13至15、63至67、69-77、79至82、84、87和89的化合物,或其药学上可接受的盐。WO2007/081569中所揭示的式VII化合物的实施例为实施例62、64、108至111、113至118、120、121、123、125和127的化合物,或其药学上可接受的盐。
在实施方式30中,本发明涉及根据技术方案28或29的方法或用途,其中L选自:
在实施方式31中,本发明涉及根据实施方式28至30中任一者的方法或用途,其中L为
其中Rc为C1-7烷氧基或卤基-C1-7烷氧基。
在实施方式32中,本发明涉及根据实施方式1、1A或2的方法或用途,其中该化合物选自:
在实施方式34中,本发明涉及根据实施方式1、1A或2的方法或用途,其中该化合物选自:
在实施方式34A中,本发明涉及根据实施方式1、1A或2的方法或用途,其中该化合物为:
在实施方式35中,本发明涉及根据前述实施方式中任一者的方法或用途,其与至少一种其他治疗剂组合作为组合制剂同时、单独或依次用于疗法中。
在实施方式36中,本发明涉及根据实施方式35的方法或用途,其中该其他治疗剂选自他汀(statin)、胆固醇吸收抑制剂、apoA-I上调剂/诱导剂、前βHDL模拟剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、LXR激动剂、FXR激动剂、磷脂转移蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)抑制剂、醛固酮合酶抑制剂(aldosteronesynthase inhibitor,ASI)、苯氧酸(fibric acid)衍生物、鱼油、DGAT1抑制剂和内皮脂肪酶抑制剂,或其药学上可接受的盐。
在实施方式37中,本发明涉及根据前述实施方式中任一者的方法或用途,其中该甘油三酯水平为大于150mg/dL的空腹甘油三酯水平。
在实施方式38中,本发明涉及根据前述实施方式中任一者的方法或用途,其中该甘油三酯水平为大于200mg/dL的空腹甘油三酯水平。
在实施方式39中,本发明涉及根据前述实施方式中任一者的方法或用途,其中该甘油三酯水平为大于500mg/dL的空腹甘油三酯水平。
在实施方式40中,本发明涉及根据前述实施方式中任一者的使HDL-C增加100%的方法或用途。
应注意,用于本发明中的一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此,应了解,除非另作指示,否则由此不对称性产生的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)均包括在本发明的范畴内。这些异构体可藉由典型分离技术和藉由控制立体化学的合成方法,得到实质上纯的形式。此外,本申请案中论述的结构以及其他化合物和部分亦包括其所有互变异构体。
如本文所使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子排列和构型不同的不同化合物。此外,如本文所使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明提供的化合物可能存在的各种立体异构构型中的任一者,且包括几何异构体。应理解,取代基可连接在碳原子的手性中心处。因此,本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对彼此互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。适当时,该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子,但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时,可由R或S指定各手性碳处的立体化学。绝对构型未知的经解析化合物可根据其使钠D线波长的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一或多个不对称中心或轴,且因此可产生可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。本发明意欲包括所有这些可能的异构体,包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。可使用手性合成子(synthons)或手性试剂制备或使用习知技术解析光学活性(R)-和(S)-异构体。若化合物含有双键,则取代基可为E或Z构型。若化合物含有二取代的环烷基,则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有互变异构形式亦意欲包括在内。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳或其类似原子)可以外消旋或对映异构性富集形式存在,例如呈(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方式中,呈(R)-或(S)-构型的各不对称原子具有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量。若可能,则具有不饱和键的原子处的取代基可以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,如本文所用,本发明化合物可呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的一种形式,例如为实质上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得异构体混合物可基于组分的物理化学差异,例如藉由层析法和/或分步结晶法分离为纯的或实质上纯的几何异构体或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
任何所得的最终产物或中间体的外消旋物均可藉由已知方法解析为光学对映体,例如藉由分离用光学活性酸或碱获得的这些最终产物或中间体的非对映异构盐和释放光学活性酸性或碱性化合物。具体说,可由此使用碱性部分,例如藉由对与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)所形成的盐进行分步结晶,将本发明化合物解析为其光学对映体。亦可藉由手性层析法,例如高压液相层析法(HPLC)使用手性吸附剂解析外消旋产物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且通常在生物学或其他方面均无不良之处的盐。在许多情形下,本发明化合物因存在氨基和/或羧基或其类似基团而能够形成酸盐和/或碱盐。
适用于本发明中的药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成,例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可产生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可产生盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I列至第XII列的金属。在某些实施方式中,盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;尤其适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可产生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺;经取代的胺,包括天然存在的经取代胺;环胺;碱离子交换树脂等等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和缓血酸胺。
用于本发明中的药学上可接受的盐可藉由习知化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言,这些盐可藉由使此等化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等等)反应或藉由使此等化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应来制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。一般而言,在切实可行的情况下,需要使用非水性介质,如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他适合盐的清单可见于例如以下文献中:《雷明顿制药科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences),第20版,宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(MackPublishing Company,Easton,Pa.)(1985);和《制药盐手册:性质、选择和用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use),Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何式亦意欲表示化合物的未经标记形式以及经同位素标记的形式。举例而言,本文的任何式中由“H”表示的任何氢均意欲表示氢的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H);本文的任何式中由“C”表示的任何碳均意欲表示碳的所有同位素形式(例如11C、12C、13C、14C);由“N”表示的任何氮均意欲表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本发明中包括的同位素的其他实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素,例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种经同位素标记的化合物,例如存在放射性同位素(例如3H、13C和14C)的化合物。在一个实施方式中,本文的式中的原子以其天然丰度存在。在另一实施方式中,一或多个氢原子可以2H富集;或/和一或多个碳原子可以11C、13C或14C富集;或/和一或多个氮可以14N富集。这些经同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C);反应动力学研究(使用例如2H或3H);侦测或成像技术,例如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子发射计算机断层摄影法(SPECT),包括药物或受质组织分布分析;或患者的放射性治疗。具体说,18F或经标记化合物尤其适用于PET或SPECT研究。本发明的经同位素标记的化合物和其前药一般可藉由进行下文所述流程或实施例和制备中所揭示的程序,藉由用易于获得的经同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
此外,以重同位素,尤其氘(亦即2H或D)富集可因代谢稳定性较高而提供某些治疗优势,例如体内半衰期延长,或剂量需求降低,或治疗指数提高。应了解,在本文中,氘被视为根据式I至式VIIA中任一者的化合物的取代基。此类重同位素(尤其氘)的浓度可由同位素富集因子定义。如本文所使用的术语“同位素富集因子”意谓指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。若本发明化合物中的取代基表示为氘,则该化合物中各指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(各指定氘原子处并入52.5%氘)、至少4000(并入60%氘)、至少4500(并入67.5%氘)、至少5000(并入75%氘)、至少5500(并入82.5%氘)、至少6000(并入90%氘)、至少6333.3(并入95%氘)、至少6466.7(并入97%氘)、至少6600(并入99%氘)或至少6633.3(并入99.5%氘)。
一般可藉由熟习此项技术者已知的习知技术,或藉由与随附实施例和制备中所述方法类似的方法,使用适宜的同位素富集的试剂替代先前所用的未富集试剂,来制备同位素富集的根据式I至式VIIA中任一者的化合物。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括结晶溶剂可经同位素取代(例如,D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂合物。
含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的用于本发明中的化合物(亦即根据式I至式VIIA中任一者的化合物),能够与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可藉由已知共晶形成程序,由根据式I至式VIIA中任一者的化合物制备。这些程序包括研磨、加热、共升华、共熔融,或使根据式I至式VIIA中任一者的化合物与共晶形成剂在结晶条件下于溶液中接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述者。因此,本发明进一步提供包含根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的共晶。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等和组合,如熟习此项技术者所知(参见例如《雷明顿制药科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版,麦克出版公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任一习知载体与活性成分不兼容,否则预期其均可用于治疗性组合物或医药组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指本发明化合物将引起对象的生物或医学反应,例如降低或抑制酶或蛋白质的活性,或改善症状、减轻病状、减慢或延迟疾病进展,或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方式中,术语“治疗有效量”是指本发明化合物在给予对象时有效达成以下目的的量:(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善病状、病症或疾病或者其症状,该病状、病症或疾病或者其症状是(i)藉由抑制CETP而改善,或(ii)与CETP活性有关,或(iii)以异常CETP活性为特征;或(2)降低或抑制CETP活性;或(3)减少或抑制CETP的表达。在另一非限制性实施方式中,术语“治疗有效量”是指本发明化合物在给予细胞,或组织,或非细胞生物材料,或培养基时有效地至少部分降低或抑制CETP活性;或至少部分减少或抑制CETP的表达的量。
如本文使用的术语“对象”是指动物。该动物通常为哺乳动物。对象亦指例如灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等动物。在某些实施方式中,对象为灵长类动物。在其他实施方式中,对象为人类。如本文所使用的术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指减轻或抑制既定病状、症状或者病症或疾病,或显著降低生物活性或过程的基线活性。
如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症在一个实施方式中是指改善疾病或病症(亦即,减慢或阻抑或减少疾病或其至少一种临床症状发生)。在另一实施方式中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或改善至少一个身体参数,包括患者不可辨别的身体参数。在另一实施方式中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如使可辨别的症状稳定)、生理上(例如使身体参数稳定)或两方面调节疾病或病症。在另一实施方式中,“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指预防或延迟疾病或病症发作或发生或进展。
如本文所使用,若对象将在生物学、医学或生活质量方面自治疗获益,则该对象“需要”该治疗。
除非本文中另作说明或上下文明显抵触,否则如本文所用,本发明的上下文中(尤其在申请专利范围的上下文中)所用的术语“一(a)”、“一(an)”、“该”和类似术语应解释为包括单数和复数。
除非本文中另作说明或上下文另外明显抵触,否则本文所述的所有方法可以任何适合的次序进行。使用本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“例如”)仅意欲较好地说明本发明,且不对另外主张的本发明的范畴构成限制。
用于本发明中的化合物是以游离形式、其盐形式使用。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时,本发明化合物亦可形成内盐,例如两性离子分子。
此外,本发明的化合物(包括其盐)亦可以其水合物形式获得或包括其结晶所用的其他溶剂。
在另一方面中,本发明提供一种医药组合物,其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐,以及一或多种药学上可接受的载剂,该医药组合物适用于本发明中,改善或治疗具有高甘油三酯水平的对象的动脉粥样硬化或血脂异常,或用于增加该对象的HDL-C和/或降低其LDL-C。医药组合物可经调配以用于特定给药途径,例如经口给予、胃肠外给予和直肠给予等。此外,本发明的医药组合物可制成固体形式(包括(但不限于)胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括(但不限于)溶液剂、混悬剂或乳液剂)。可对这些医药组合物进行习知医药操作(例如灭菌)和/或其可含有习知惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂,以及佐剂,例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
医药组合物通常为包含活性成分以及下组的片剂或明胶胶囊:
a)稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸;
b)润滑剂,例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁盐或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂亦可包含
c)黏合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;必要时包含
d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐,或泡腾混合物;和/或
e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
片剂可根据此项技术中已知的方法包覆膜衣或包覆肠溶包衣。
适于经口给予的组合物包括有效量呈以下形式的本发明化合物:片剂、糖锭剂(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液剂、硬或软胶囊,或者糖浆或酏剂。欲经口使用的组合物是根据医药组合物制造技术中已知的任何方法来制备,且这些组合物可含有一或多种选自下组的试剂:甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以提供医药学上精致且可口的制剂。片剂可含有活性成分与无毒医药学上可接受且适于制造片剂的赋形剂的混合物。此等赋形剂为例如惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或褐藻酸;黏合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包覆,或藉由已知技术包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,并藉此在较长时段内提供持续作用。举例而言,可使用时间延迟物质,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。经口使用的制剂可呈活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊形式,或呈活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊形式。
某些可注射组合物为水性等渗溶液或悬浮液,且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。这些组合物可经灭菌和/或含有佐剂,例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,其亦可含有其他有治疗价值的物质。这些组合物分别根据习知混合、造粒或包覆方法制备,且含有约0.1%至75%,或含有约1%至50%的活性成分。
适于经皮施用的组合物包括有效量本发明化合物与适合载剂。适于经皮递送的载剂包括药理学上可接受的可吸收溶剂以辅助通过宿主的皮肤。举例而言,经皮装置呈绷带形式,其包含衬底部件;储集层,其含有化合物和任选地存在的载剂,任选地为用以在长时段内以受控和预定速率向宿主皮肤递送化合物的速率控制障壁;和将装置紧固于皮肤的构件。
适于局部施用(例如施用于皮肤和眼睛)的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏、乳霜、凝胶剂或例如藉由气雾剂等等递送的可喷雾制剂。这些局部递送系统将尤其适于皮肤施用。因此其尤其适用于局部,包括本领域熟知的化妆品、制剂。这些制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所使用,局部施用亦可指吸入或鼻内施用。其可以干粉形式(单独;混合物形式,例如与乳糖的干燥掺合物;或混合的组分粒子(例如与磷脂))自干粉吸入器或以气雾剂喷雾形式自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器,在使用或不使用适当推进剂情况下便利地递送。
本发明进一步提供用于本发明中的无水医药组合物和剂型,其包含本发明化合物作为活性成分,因为水会促成某些化合物降解。
用于本发明中的无水医药组合物和剂型可使用无水或含少量水分的成分以及低水份或低湿度条件制备。可制备无水医药组合物且以维持其无水性质的方式储存。因此,使用已知用于防止暴露于水的材料封装无水组合物,以使其可包括在适合的配方药盒中。适合封装的实例包括(但不限于)密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条状(strip)包装。
本发明进一步提供医药组合物和剂型,其包含一或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的试剂。本文中称为“稳定剂”的这些试剂包括(但不限于)抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
适合的医药组合物包括包含藉由热熔挤出制程制备的固体无定形分散体的组合物。固体无定形分散体的实施例提供于下文。
制剂实施例1:实施例8化合物的固体无定形分散体
制剂实施例2:实施例17化合物的固体无定形分散体
用于本发明中的化合物:
本发明化合物可使用以下申请案中所述的方法合成:US2009/0075968、US2009/0227580、US2006/0063803、US2009/075979、US2009/042892、US2007/244095、WO2011/028395、WO2009/027785和US2008/269284,各申请案以引用的方式并入本文中。
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的用于本发明方法中的根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐展现出有价值的药理学特性,例如CETP抑制特性,例如,如以下部分中所提供的体外和体内测试中所指示,且因此其适用于具有高甘油三酯水平的对象治疗、改善和/或预防动脉粥样硬化或血脂异常,或增加HDL-C和/或降低LDL-C。
对于约50至70kg的对象,用于本发明方法中的本发明医药组合物或组合的单位剂量可为约1至1000mg活性成分,或约1至500mg,或约1至250mg,或约1至150mg,或约0.5至100mg,或约1至50mg活性成分。化合物、其医药组合物或组合的治疗有效剂量视对象物种、体重、年龄和个别状况、病症的严重程度而定。具有一般技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的各活性成分的有效量。
宜使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或分离的器官、组织和其标本在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明化合物可以溶液(例如水溶液)形式体外施用,和经肠、胃肠外、宜静脉内例如以悬浮液或水溶液形式体内施用。体外剂量可在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度的范围内。视给药途径而定,体内治疗有效量可在约0.1至500mg/kg范围内,或在约1至100mg/kg范围内。
本发明方法:
体外和体内分析:
制备人类脂蛋白元A-I前体(pro-apoA-I)
由人类肝脏Quick-CloneTM cDNA(Clontech,CA,目录号7113-1)克隆人类pro-apoAI的cDNA(NCBI寄存编号:NM_000039),并将其插入pET28a载体(Novagen,Germany)中以供细菌表达。使用HiTrap Chelating(GE Healthcare,CT)纯化BL-21Gold(DE3)(Strategene,CA)中在N端具有6×His标签的融合蛋白形式的经表达蛋白。
制备供体微乳液
遵循先前的报导(J.Biol.Chem.,280:14918-22)制备含Pro-apoA-I的微乳液作为供体粒子。将三油酸甘油酯(500μg,Sigma-Aldrich,目录号T7140)、3-sn-磷脂酰胆碱(4680μg,Sigma,目录号P2772)和胆固醇BODIPY FL C12(2mg,Invitrogen,CA,目录号C-3927MP)溶解于1.5mL氯仿中。蒸发溶液,并在真空下于室温下移除残留溶剂,持续超过1小时。将干燥的脂质混合物溶解于7ml分析缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4),含有150mM NaCl和2mM EDTA)中,并在水浴中超声处理1小时。将溶液分装到两个各3.5ml的管中。在50℃下,利用微尖(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR,Misonix,Farmingdale,NY)以输出功率006超声处理各管10分钟(每隔25秒一次)。将溶液冷却至40℃,且向各管中添加400μg pro-apoA-1(总体积为4mL)。随后,以输出功率004超声处理溶液20分钟(每隔30秒一次)。最终浓度:三油酸甘油酯:62.5μg/ml,PC:585μg/ml,Bodipy CE:250μg/ml,Pro-apoA-1:100μg/ml。以5200×g离心溶液5分钟,并在4℃下储存上清液。
(1)体外实验:
人类血清样品
自诺华生物医学研究所捐赠会(Novartis Institutes for BioMedical Researchdonor program)获得(正常甘油三酯样品)或自Bioreclamation(Westbury,NY)或Uniglobe(Reseda,CA)购得人类血清样品。对人类血清捐献者的一般要求包括:男性,20-55岁,目前未进行改变脂质的药物治疗,采血时未空腹,且总胆固醇含量为200至300mg/dL。捐献者样品主要基于血清甘油三酯水平,使用以下分类选择:正常甘油三酯(<150mg/dL);高甘油三酯(300-500mg/dL);和极高甘油三酯(750-1200mg/dL)。在这些实验中使用来自各分类的总共4个个别血清样品。对于该3个甘油三酯分类中每一者,制备两个血清样品库。这些库的平均血浆甘油三酯浓度(mg/dL)为:正常:101.35;高:347.5;极高1:868.45;极高2:1269.35。
人类血浆的体外CETP活性分析
藉由用分析缓冲液稀释供体微乳液(1.7μl供体+8.3μl缓冲液)来制备供体溶液。将人类血清(25μL)、分析缓冲液(14μL)和溶解于100%二甲亚砜中的50×测试化合物(1μL)添加至384孔黑色、底部透明的培养盘(NUNC.Thermo Fisher编号242764)的各孔中。藉由将供体溶液(10μL)添加至各孔中开始反应。在37℃下,使用来自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)的SpectraMax M5,以485nm激发波长和515nm发射波长在80分钟时段内每10分钟量测荧光强度一次。CETP活性(RFU/min)定义为第40分钟至第70分钟荧光强度的改变。CETP抑制百分比如下计算:((100%Act-Wellcmpnd)/100%Act))*100。IC50值以Graph PadPrism5软件计算。
使用该测试分析(如上文所述),本发明化合物展现出下文提供的表1中的抑制功效。
表1化合物的抑制活性
这些资料证实,与安特普(目前由默克所研发)相反,本发明化合物在自高甘油三酯血症人类对象分离的血浆中保持CETP抑制活性。这些数据显示,自正常甘油三酯血浆至高甘油三酯血浆的IC50变化比安特普的相应IC50变化小。IC50变化定义为:
式I化合物的IC50变化小于5、小于10、小于20或小于30。优选,本发明化合物的IC50变化小于5。
(2)体内实验
动物和实验条件
自日本SLC Inc.(Shizuoka,Japan)购买9至10周大的雄性金黄色叙利亚仓鼠(Syrian hamster)。使动物在以下条件下度过超过1周的适应期:8:00/20:00明/暗循环,室温23℃±2℃(范围),55%±15%(范围)湿度。在此期间,使动物随意摄取经过滤(0.5μm)的水和标准饮食。
为诱使血浆甘油三酯水平急剧增加,将Triton WR-1339(目录号35418-12,Nacalai Tesque Inc,Kyoto,Japan)溶解于生理食盐水(Otsuka Normal Saline,Otsuka Pharmaceuticals,Tokushima,Japan)中达到2.5%至10%(w/w)浓度,且在异氟醚(Abbott Japan Co.Ltd.,Tokyo,Japan)吸入剂麻醉下自贵要静脉(basilic vein)静脉内给予2mL/kg体积。在异氟醚(Abbott Japan Co.Ltd.)吸入剂麻醉下,使用经肝素洗涤的注射器(肝素钠注射液“Ajinomoto”;Ajinomoto,Tokyo,Japan)藉由静脉穿刺自腹部静脉收集全血样品。在4℃下以15,000rpm离心10分钟后,制备肝素化血浆,并在-80℃下储存直至使用为止。
将化合物(CETP抑制剂)悬浮于用作媒剂的0.5%甲基纤维素(甲基纤维素400cP,目录号138-05072,Wako Pure Chemical Industries,Osaka,Japan)溶液中。藉由经口管饲法给予化合物或媒剂(10mL/kg)一次,5小时后给予TritonWR-1339。
测定血浆中总胆固醇和甘油三酯浓度
利用试剂盒(胆固醇E-测试(Cholesterol E-test),目录号439-17501,以及甘油三酯E-测试(Triglyceride E-test),目录号432-40201;Wako Pure Chemical,Osaka,Japan)手动量测血浆和血清中的胆固醇和甘油三酯浓度。
离体血浆CETP活性
如下测定离体血浆CETP活性:在96孔半区黑色的平底培养盘(目录号3686,Corning,Corning,NY)中,将50μL仓鼠血浆(最终80%血浆)与10μL用分析缓冲液稀释的供体溶液混合,该分析缓冲液由含有150mM NaCl和2mMEDTA的50mM Tris-HCl(pH7.4)构成。在37℃下,使用ARVOSX+L(PerkinElmer,Wellesley,MA),以485nm激发波长和535nm发射波长每15分钟量测荧光强度一次,历时120分钟。CETP活性(RFU/min)定义为第30分钟至第90分钟荧光强度的改变。
血浆CETP浓度
使用酶联免疫吸附分析(enzyme-linked immunosolvent assay,ELISA)试剂盒(目录号278181,Daiichi Pure Chemicals,Tokyo,Japan)量测血浆CETP浓度。将重组人类CETP蛋白用作标准物。仓鼠血浆用试剂盒中的稀释缓冲液250倍稀释,随后根据制造商的方案量测CETP浓度。
用于仓鼠血浆中的脂蛋白分析的高效液相层析(HPLC)系统
已使用针对脂质的配备有在线酶促双重侦测系统(on-line enzymatic dualdetection system)的HPLC-尺寸排阻层析系统进行脂蛋白分析。过滤(0.45μm,Millipore Co,目录号UFC30HV00)后,用生理食盐水稀释(5倍)血浆样品,且每95分钟使用自动进样器将100μL体积(相当于20μL血浆)注入HPLC系统中。使用单个Superose6管柱和经过滤的磷酸盐缓冲生理食盐水(0.45μm,MilliporeCo.,Bedford,MA,目录号SJHVM4710;PBS,Dainippon Pharmaceutical,Osaka,Japan,目录号28-103-05FN)以0.5mL/min流速分离血浆脂蛋白。以0.25mL/min流速抽汲各酶试剂。两个酶促反应均在管柱烘箱中的反应器旋管(铁氟龙管(Teflon tube),内径15m×0.4mm)中于37℃下进行。在580nm下量测酶反应后显现的颜色,并监测(每0.5秒)电信号。
使用汇集的对照EDTA-血浆样品将脂蛋白中的胆固醇和磷脂含量标准化。用试剂盒(分别为胆固醇E-测试,目录号439-17501,和磷脂C-测试(PhospholipidC-test),目录号433-36201;Wako Pure Chemical Industries)手动量测对照血浆中的胆固醇和磷脂含量,且浓度分别为121.8mg/dL和216.8mg/dL。使用对于对照仓鼠血浆样品所观察到的层析图面积来计算VLDL、LDL和HDL-胆固醇和-磷脂含量的浓度。利用本方法,对照仓鼠VLDL、LDL和HDL的滞留时间分别为18.5-24.0min、24.0-30.5min和31.5-42.0min。
资料分析
数据表示为平均值加平均值的标准误差(SEM)。为了评估多个组的统计学显著性,在进行单因子变异数分析(ANOVA)的后,使用邓尼特氏多重比较检验(Dunnett's multiple comparisons test)。在两个组之间使用史都登氏t检验(Student'st test)进行统计学分析。统计学显著性定义为P<0.05。
仓鼠的急性高甘油三酯血症
为了确定血浆甘油三酯水平急性改变对体内CETP活性的影响,将TritonWR-1339静脉内注射至以标准饮食喂养的仓鼠体内。Triton WR-1339经由抑制脂蛋白脂肪酶路径且随的抑制VLDL脂肪溶解来增加血浆甘油三酯水平(Borensztajn,Rone和Kotlar,“The inhibition in vivo of lipoprotein lipase(clearing-factor lipase)activity by triton WR-1339”,Biochem J.1976;156:539-543)。
与生理食盐水处理组相比较,静脉内给予50mg/kg、100mg/kg或200mg/kg剂量Triton WR-1339会引起血浆甘油三酯水平以剂量依赖性方式增加。在给予Triton后8小时观察到甘油三酯水平最大限度增加。与甘油三酯水平增加一致,血浆CETP活性亦按剂量依赖性方式增加。基于这些结果,在后续研究中在给予Triton WR-1339后3小时,测定药效学参数。
给予后3小时,50mg/kg和100mg/kg剂量的Triton WR-1339统计学显著性增加血浆甘油三酯浓度(2.0倍和4.0倍)、总胆固醇浓度(1.2倍和1.4倍)和CETP活性(1.7倍和3.7倍)。CETP活性增加与甘油三酯水平改变的相关性更胜于与总胆固醇含量改变的相关性。有趣的是,Triton WR-1339在任何剂量下均不会显著影响血浆CETP浓度,这表明Triton WR-1339引起的CETP活性增加归因于胆固醇转运过程中受体的急剧增加,而不是归因于CETP蛋白质产生的增加。
藉由HPLC分析测定静脉内给予Triton WR-1339对血浆脂蛋白概况的影响。与生理食盐水组相比较,Triton WR-1339使VLDL胆固醇含量增加且使VLDL的粒度增加。值得注意的是,用50mg/kg处理不会改变HDL-胆固醇,但在100mg/kg组中HDL-胆固醇减少。给予Triton WR-1339使LDL-胆固醇减少。这些结果表明,Triton WR-1339处理主要藉由增加富含甘油三酯的粒子来增加CETP活性。
用Triton WR-1339处理对托塞匹布(Torcetrapib)对CETP活性的抑制的影响
对于体内血浆甘油三酯急剧增加(富含甘油三酯的粒子急剧增加)对托塞匹布改变血浆CETP活性、甘油三酯和总胆固醇含量的能力的影响进行研究。藉由管饲法对以标准饮食喂养的仓鼠给予3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg剂量的托塞匹布或者媒剂一次。给予托塞匹布后5小时,静脉内注射Triton WR-1339(50mg/kg或100mg/kg)或生理食盐水。注射Trion WR-1339后3小时量测血浆参数。
在生理食盐水组中,托塞匹布以剂量依赖性方式显著抑制血浆CETP活性。3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg剂量下的抑制作用分别为38%、74%和88%。相对于生理食盐水组,托塞匹布抑制CETP活性的能力在用WR-1339处理的动物体内有所降低。就在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg剂量的托塞匹布下所观察到的抑制作用而言,生理食盐水组与WR-1339组之间的差异分别为5.5%、13%、35%(P<0.01)。此外,用Triton WR-1339进行处理会使10mg/kg剂量的托塞匹布的抑制作用降低。相对于生理食盐水组(74%抑制),50mg/kg和100mg/kg剂量下的抑制作用程度分别降低44%和13%。
亦测定在生理食盐水组和Triton WR-1339组中托塞匹布对血浆甘油三酯和总胆固醇含量的影响。在3mg/kg和30mg/kg剂量下,托塞匹布处理使生理食盐水组的血浆甘油三酯水平略微而显著降低。另一方面,托塞匹布不影响TritonWR-1339处理组的血浆甘油三酯。在生理食盐水组或Triton WR-1339组中,用托塞匹布处理不改变总胆固醇含量。
基于这些结果,选择100mg/kg剂量的Triton WR-1339进行CETP抑制剂的其他比较研究。
Triton WR-1339对安特普、实施例49化合物和实施例8化合物引起的CETP活性抑制作用的影响
对于体内血浆甘油三酯急剧增加对托塞匹布、安特普、实施例49化合物或实施例8化合物引起的CETP抑制作用程度的影响进行研究。藉由管饲法对以标准饮食喂养的仓鼠给予化合物或媒剂一次。给予化合物后5小时,静脉内注射Triton WR-1339(100mg/kg)或生理食盐水。注射Trion WR-1339后3小时量测血浆参数。各抑制剂选择两种剂量:在生理食盐水组中CETP活性得到约55%至75%(较低剂量)或75%至80%(较高剂量)抑制。
在较低剂量组中,托塞匹布(5mg/kg)、安特普(1.5mg/kg)、实施例49化合物(1.5mg/kg)和实施例8化合物(0.75mg/kg)分别显著地将生理食盐水组的CETP活性抑制60%、56%、63%和72%。Triton WR-1339使所有化合物的抑制作用分别降低至13%、8%、26%和20%,且相对于媒剂组不存在统计学显著性。
与较低剂量组对比,在较高剂量组中,托塞匹布(10mg/kg)、安特普(3mg/kg)、实施例49化合物(3mg/kg)和实施例8化合物(1.5mg/kg)分别显著地将生理食盐水组的CETP活性抑制75%、78%、77%和79%。Triton WR-1339使托塞匹布和安特普的CETP活性抑制作用分别明显降低至8%和13%,且相对于媒剂组不存在统计学显著性。然而,实施例49化合物和实施例8化合物显著地将CETP活性抑制38%和47%,而给予Triton WR-1339使其抑制作用适度降低。
这些结果表明,用Triton-WR-1339处理的仓鼠的血浆甘油三酯急剧增加会使得托塞匹布和安特普甚至在较高剂量下对CETP活性的抑制作用亦有所降低。就CETP抑制而言,与托塞匹布和安特普相比较,高甘油三酯血症对实施例49化合物和实施例8化合物的效力具有较少影响。
为了测定最大抑制作用,在离体分析中,外源添加托塞匹布或实施例49化合物(因为体外(50%血浆)与离体(80%血浆)血浆CETP活性分析的分析条件之间存在差异)。在生理食盐水组中,两种化合物在10μM浓度下抑制作用达到约100%。在Triton WR-1339组中,实施例49化合物的抑制作用达约100%,但托塞匹布的抑制作用为约75%。这些结果表明,在体内研究中化合物对于CETP的选择性抑制很可能归因于另一机制,而不是归因于化合物依赖性CETP活性抑制作用降低。
此外,亦进行体内实验以便评估在以高碳水化合物饮食喂养的正常猴中实施例8和安特普(Merck)的暴露量和功效。
动物与饮食
将体重介于8-14公斤之间的正常雄性食蟹猕猴(n=17)置于高碳水化合物、低脂肪饮食环境。饮食的热量组成为约13.4%蛋白质、79.1%碳水化合物(糖与淀粉的比率为50:50)和7.5%脂肪。热量来源于满足蛋白质和脂肪需求所必需的量的标准猴饮食(Lab5047,PMI,Richmond,IN,或Lab5000,Balanced Fiber diet,PMI,Richmond,IN),且其余热量由加糖谷物、糖果和水果(香蕉、橙、哈密瓜、甘露、菠萝)提供。高碳水化合物(CHO)饮食将喂养18天(4天给药前饮食,14天药物处理),的后动物将恢复其有规律的饮食,持续14天的清除期,随后再过14天的研究给药期(正常饮食)。
化合物 | 剂量(mg/kg) | 动物数量 |
实施例8 | 3 | n=9 |
安特普 | 10 | n=8 |
化合物处理组的分配将基于对食用高碳水化合物饮食3天的甘油三酯反应。动物将在高CHO给药期和正常饮食给药期期间充当其自身的对照。
化合物调配
将实施例8化合物以30mg/mL溶解于1M NaOH+乙醇:玉米油甘油酯:丙二醇:十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)RH40(10:36:9:45)中,并于ddH2O中1:10稀释。将安特普以85mg/mL溶解于十六醇聚氧乙烯醚EL:Span80:玉米油(1:1:1)中,并在ddH2O中稀释至10mg/mL。每天制备(周末剂量于周五制备)这些制剂,且在室温下搅拌并避光储存直到给药为止。制备时,将人工香料和着色剂添加至剂量中。
化合物给予
每天早上约8点,动物将自其笼舍中所提供的塑料注射器自愿地摄取化合物(1mL/kg)。给予该剂量后,将对动物喂食60分钟。
血液收集
在各给药期期间,将每周进行血液收集。在血液收集的前,使动物禁食隔夜(约16小时)。经由针和注射器自隐静脉收集血液样品,并放入2mL涂有EDTA的管中,将其立即置于冰上直到离心为止。以3,000rpm离心样品20分钟。收集血浆,分成数份等分试样(列于下文),并在-70℃下储存直到分析为止。
样品分配
100μl 血浆药物浓度 150μl FPLC
100μl TG、apoA-I、apoB(Chad) 100μl 额外血浆(×2或3)
100μl TC、HDL-C、LDL-C、TG(Dan) 100μl CETP活性
体重
每周一次由实验室动物管理部门(Lab Animal Services)量测并记录未进食体重(BW)。
结果概述于下表2中。
表2
结果以平均值±SD(标准偏差)表示。
结果显示,在患有饮食诱发的高甘油三酯血症(TG>500mg/dL)的猴中,实施例8化合物保持CEPT抑制活性,且当与安特普相比较时,显示出针对CETP活性的较高的最大抑制作用。
总之,体内和体外数据已显示,与目前或先前研发的其他CETP抑制剂(安特普和托塞匹布)化合物相反,本发明化合物保持抑制活性。
临床实验:
在初始概念验证(proof of concept,PoC)研究中,招录患有混合型血脂异常和严重高甘油三酯血症且无急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)、冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)、心肌梗塞(myocardialinfarction,MI)或中风史的对象。这些患者的空腹脂质参数应满足以下准则:LDL-C为100-150mg/dL,HDL-C<40mg/dL,TG>500mg/dL。该PoC研究计划为一种随机、双盲、安慰剂对照的2阶段交叉设计(各阶段治疗14天且各阶段之间清除14天),用以评估高甘油三酯血症(TG>500mg/dL)患者体内的药物动力学和药效学参数,伴随进行动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM),以评估对血压、血浆醛固酮和皮质醇浓度的影响。
在用式I的CETP抑制剂治疗后,将测定空腹甘油三酯水平正常的患者和具有高空腹甘油三酯水平的人的脂质参数,且加以比较。基于本文提供的体外和体内数据,预期在抑制CETP和增加HDL方面,式I化合物对高或极高甘油三酯患者的药效学作用类似于对具有正常甘油三酯水平的患者的药效学作用。
该研究旨在证实式I化合物对高甘油三酯患者保持CETP抑制功效,以及对目标患者群体的安全性(不会出现血压或醛固酮增加)。保持CETP抑制功效可定义为当与具有正常血浆甘油三酯的对象相比较时,式I化合物对于具有高血浆甘油三酯的对象的CETP抑制活性维持≥50%,优选≥65%或更优选≥75%抑制作用的能力。在一个优选实施方式中,保持CETP抑制功效可定义为当与具有正常血浆甘油三酯的对象相比较时,式I化合物在不需要增加剂量情况下对于具有高血浆甘油三酯的对象的CETP抑制活性维持≥50%,优选≥65%或更优选≥75%抑制作用的能力。该研究亦旨在证实,式I化合物使具有高甘油三酯水平(>300mg/dL)的患者且最优选具有极高甘油三酯水平(>750md/dL)的患者的HDL-C含量增加80%、90%或100%。
甘油三酯水平升高的对象包括空腹血清甘油三酯水平高于150mg/dL(毫克/分升)的患者。高和极高空腹甘油三酯水平分别定义为≥200mg/dL和≥500mg/dL。
根据美国国家胆固醇教育计划(NCEP,National Cholesterol EducationProgram),目前关于空腹甘油三酯水平的规定如下:150至199mg/dL为临界高值;200至499mg/dL为高值;且≥500mg/dL被视为极高值(Triglyceride andcardiovascular diseases,Journal of the American Heart Association,Circulation,2011,123,2293-2333)。
具有高甘油三酯水平的对象包括空腹血清甘油三酯水平高于150mg/dL(毫克/分升)的患者。在一个实施方式中,具有高甘油三酯水平的对象包括空腹甘油三酯水平高于200mg/dL,或高于300mg/dL,或高于750mg/dL的患者。
患者群体:
来自流行病学和对照临床试验的证据已证实,甘油三酯水平明显受到体重状态和身体脂肪分布影响,Ford ES,Li C,Zhao G,Pearson WS,Mokdad AH.Hyperglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults.Arch InternMed.2009;169:572-578。在此研究中,已证实有80%归类为超重(BMI为25至30Kg/m2)和肥胖(BMI>30Kg/m2)的参与者的甘油三酯水平超过150mg/dL,且若以甘油三酯水平>200mg/dL为分割点,则83%的参与者被归类为超重。
在许多患有脂肪失养症(一种罕见的遗传病症,通常与低HDL-C相关)的患者中发现高甘油三酯血症(Simha V,Gard A.Lipodystrophy:lessons in lipid andenergy metabolism.Curr Opin Lipidol.2006;17:162-169)。
亦已知高甘油三酯水平伴随正常或降低的空腹血糖。35%患有第2型糖尿病的成人的空腹甘油三酯水平>200mg/dL,伴随有HDL-C降低(Resnick HE,Foster GL,Bardsley J,Ratner RE.在美国糖尿病成年患者中实现美国糖尿病协会临床实践推荐(Achievement of American Diabetes Association clinical praticerecommendations among US adults with diabetes),1999-2002:国家健康和营养检查调查(The National Health and Nutrition Examination Survey).Diabetes Care,2006;29:531-537)。1型糖尿病控制不良的患者会展现类似的血脂异常概况。糖尿病患者的高甘油三酯血症的成因包括肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)产生增加以及乳糜微粒和乳糜微粒残余物(CMR,chylomicron remnant)移除缺陷(Kreisberg RA.Diabetic dyslipidemia Am.J.Cardiol.1998;82:67U-73U)。
已知甘油三酯水平升高以及腰围增加、空腹血糖升高、血压升高或HDL-C含量降低为代谢综合征的风险因素(Ninomiya JK,L'Italien G,Criqui MH,WhyteJL,Gamst A,Chen RS.第三次国家健康和营养检查调查中代谢综合征与心肌梗塞和中风病史的关联(Association of the metabolic syndrome with history ofmyocardial infarction and stroke in the third national health and nutritionexamination Survey).Circulation.2004;109:42-46)。患有代谢综合征的对象的甘油三酯水平升高的出现率几乎为未患代谢综合征的对象的2倍(Schwartz GG,Olson AG,Szarek M,Sasiela WJ.代谢综合征的特征与短期预后的关联以及急性冠状动脉综合征后高强度他汀治疗的作用:心肌缺血减轻与强烈胆固醇降低(MIRACL)试验的分析(Relation of characteristics of metabolic syndrome toshort-term prognosis and effects of intensive statin therapy after acute coronarysyndrome:and analysis of the myocardial ischemia reduction with aggressivecholesterol lowering(MIRACL)trial).Diabetes Care.2005;28:2508-2513)。在具有代谢综合征的组分的对象中,高甘油三酯水平继血压升高后第二常见。(KasaiT,Miyauchi K,Kurata T,Ohta H,Okazaki S,Miyazaki T,Kajimoto K,KubotaN,Daida H.接受经皮冠状动脉介入的患者中代谢综合征对长期疗效的预后价值(Prognostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patientsundergoing percutaneous coronary intervention)Circ.J.2006;70:1531-1537)。
亦在患有遗传性甘油三酯代谢综合征的患者中观察到甘油三酯水平明显升高。这些遗传综合征包括由脂蛋白脂肪酶缺乏,或由脂蛋白元C-II缺乏,或由APOA5和GP1HBP1的功能丧失性突变引起的乳糜微粒血症综合征。(BrunzellJD.家族性脂蛋白脂肪酶缺陷和乳糜微粒血综合征的其它原因(Familiallipoprotein lipase deficiency and other causes of chylomicronemia syndrome).Scriver CR等人,遗传疾病的代谢和分子基础(The metabolic and molecular baseof inherited diseases).New York,NY:McGraw-Hill;1995;1913-1932;PrioreOliva C.等人,严重性高甘油三酯血症中的遗传性阿朴脂蛋白A-V缺陷(inherited apolipoprotein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia).Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:411-417;Olivecrona G等人,家族性乳糜微粒血中GPIHBP1的Ly6结构域中保守半胱氨酸的突变(Mutation ofconserved cysteines in Ly6domain of GPIHBP1in familial chylomicronemia).J.Lipid Res.2010;51:1535-1545;Beigneux AP等人,具有无法结合脂蛋白脂肪酶的突变型GPIHBP1(Q115P)的乳糜微粒血症(Chylmicronemia with a mutantGPIHBP1(Q115P)which can not bind lipoprotein lipase).Arterioscler ThrombVasc.Biol.2009;29:956-962)。与高甘油三酯血症有关的其他遗传综合征包括家族性高甘油三酯血症、家族性混合型高脂血症或第III型异常β脂蛋白血症。(Goldstein JL等人,在176个家族中脂质水平的遗传分析以及新遗传病联合型高脂血症的介绍(genetic analysis of lipid levels in176families and delineation of anew inherited disorder,combined hyperlipidemia).J.Clin.Invest.1973;52:1544-1568;Brunzell JD等人,家族性高甘油三酯血症中的心肌梗塞(Myocardialinfraction in the familial forms of hypertriglyceridemia).Metabolism.1976;25:313-320。)
因此,具有高甘油三酯水平的对象可包括患有由脂蛋白脂肪酶缺乏,或由脂蛋白元C-II缺乏,或由APOA5和GP1HBP1的功能丧失性突变引起的家族性乳糜微粒血症综合征的患者;患有冠状动脉疾病的患者;患有急性冠状动脉综合征的患者;患有心肌梗塞的患者;患有糖尿病的患者;患有肥胖症的患者;患有脂肪失养症的患者;患有慢性肾病的患者;患有代谢综合征的患者;患有通常必需一种导致甘油三酯升高的后天成因的其他遗传综合征(例如家族性高甘油三酯血症、家族性混合型高脂血症或第III型异常β脂蛋白血症)的患者。
用于本发明中的化合物可在给予一或多种其他治疗剂同时,或之前,或之后给予。本发明化合物可与其他药剂分开给予,藉由相同或不同给予途径给予,或者一起在同一医药组合物中给予。
在一个实施方式中,本发明涉及根据实施方式1至34A中任一者的方法或用途,其包含给予对象一种产品,该产品包含根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种其他治疗剂,该化合物与该至少一种其他治疗剂是作为组合制剂同时、单独或依次用于疗法中。
本发明方法中使用的作为组合制剂提供的产品包括一种包含根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐和另一(其他)治疗剂的组合物,该根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐与该(这些)另一(其他)治疗剂一起处于同一医药组合物中,或该根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐与该(这些)另一(其他)治疗剂呈独立形式,例如呈药盒形式。
在一个实施方式中,本发明涉及根据实施方式1至34A中任一者的方法或用途,其包含给予对象一种医药组合物,该医药组合物包含根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种其他治疗剂,该化合物与该至少一种其他治疗剂是作为组合制剂同时、单独或依次用于疗法中。任选地,用于本发明方法中的医药组合物可包含如上文所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中,本发明提供一种用于本发明方法中的药盒,其包含两种或两种以上各别医药组合物,至少一种医药组合物含有根据式I至式VIIA中任一者的化合物,或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中,该药盒包含用于单独保存这些组合物的构件,例如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。该种药盒的实例为通常用于封装片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明药盒可用于给予不同剂型(例如,经口和胃肠外剂型),用于按不同给药时间间隔给予各别组合物或用于相对于彼此滴定各别组合物。为有助于顺应性,本发明药盒通常包含给予说明书。
在本发明的组合疗法中,可由相同或不同制造者制造和/或调配本发明化合物和其他治疗剂。此外,本发明化合物和其他治疗剂可一起用于组合疗法中:(i)在对医师发布组合产品的前(例如在药盒包含本发明化合物和其他治疗剂的情况下);(ii)在即将给予的前由医师亲自进行(或在医师指导下进行);(iii)例如在依次给予本发明化合物和其他治疗剂期间由患者本人进行。
因此,本发明提供根据实施方式1至34A中任一者的方法或用途,其包含给予根据式I至式VIIA中任一者的化合物,或其药学上可接受的盐,其中该药物是制备用于与另一治疗剂一起给予。
本发明亦提供一种用于本发明方法中的根据式I至式VIIA中任一者的化合物,或其药学上可接受的盐,其中制备该根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐用于与另一治疗剂一起给予。本发明亦提供用于本发明方法中的另一治疗剂,其中制备该另一治疗剂用于与根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐一起给予。
本发明亦提供根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于具有高甘油三酯水平的对象治疗、预防和/或改善动脉粥样硬化或血脂异常,或增加HDL-C和/或降低LDL-C,其中该患者先前(例如24小时内)曾用另一治疗剂治疗。本发明亦提供另一治疗剂的用途,其用于具有高甘油三酯水平的患者治疗、预防和/或改善动脉粥样硬化或血脂异常,或增加HDL-C和/或降低LDL-C,其中该患者先前(例如24小时内)曾用根据式I至式VIIA中任一者的化合物或其药学上可接受的盐治疗。
在一个实施方式中,其他治疗剂选自:他汀、胆固醇吸收抑制剂、apoA-I上调剂/诱导剂、前βHDL模拟剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、LXR激动剂、FXR激动剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)、苯氧酸衍生物、鱼油、DGAT1抑制剂和内皮脂肪酶抑制剂。
术语“与第二药剂或治疗组合”包括将本发明化合物(例如根据式I至式VIIA中任一者的化合物或本文中另外描述的化合物)与第二药剂或治疗共同给予;首先给予本发明化合物,接着给予第二药剂或治疗;和首先给予第二药剂或治疗,接着给予本发明化合物。
术语“第二药剂”包括此项技术中已知的治疗、预防或减轻动脉粥样硬化或血脂异常的症状的任何药剂。
第二药剂的实例包括:
i)他汀(亦称为HMG-CoA还原酶抑制剂);
ii)胆固醇吸收抑制剂;
iii)apoA-I上调剂/诱导剂;
iv)前βHDL模拟剂;
v)ABCA1稳定剂或诱导剂;
vi)LXR激动剂;
vii)FXR激动剂;
viii)磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂;
ix)醛固酮合酶抑制剂;
x)苯氧酸衍生物;
xi)鱼油;
xii)DGAT1抑制剂;
xiii)内皮脂肪酶抑制剂;
或其药学上可接受的盐。
i)他汀(或HMG-CoA还原酶抑制剂)为一类藉由抑制在肝脏胆固醇产生中起关键作用的酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇含量的药物。胆固醇含量增加已与心血管疾病相关且因此使用他汀来预防这些疾病。实例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、康百汀(compactin)、达伐他汀(dalvastatin)、二氢康百汀(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和维洛他汀(velostatin),或其药学上可接受的盐。
ii)胆固醇吸收抑制剂为一类防止胆固醇自小肠吸收至循环系统中且随的降低血浆LDL-C浓度的化合物。胆固醇含量增加与CVD风险增加相关;因此,使用胆固醇吸收抑制剂旨在降低CVD风险。胆固醇吸收抑制剂的实例为依折麦布(Ezetimibe),先前称为“Sch-58235”。另一实例为Sch-48461。两种化合物均由先灵葆雅(Schering-Plough)研发。
iii)脂蛋白元A-I为一种在人体中由APOA1基因编码的蛋白质。其在脂质代谢中具有特殊作用。脂蛋白元A-I为血浆中高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白质组分。由肠上皮细胞分泌的乳糜微粒亦含有ApoA1,但其被迅速转运至血流中的HDL。该蛋白质促进胆固醇自组织流出至肝脏以排出。其为卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterolacyltransferase,LCAT)的辅因子,而LCAT负责大部分血浆胆固醇酯的形成。已显示,如由血管内超超声所评估,在人体中输注apoA-I变异体可使动脉粥样硬化斑块消退;因此,apoA-I降低CVD风险,且能够减慢动脉粥样硬化进展以及诱导动脉粥样硬化消退。apoA-I上调剂/诱导剂的实例为RVX208。
iv)前βHDL模拟物的实例为CER-001。CER-001为重组人类ApoA-I(HDL的主要结构蛋白)与磷脂的创新型复合物。其已经设计以模拟天然、新生HDL(又称前βHDL)的结构和功能,据信其对动脉粥样硬化具有预防性。希望CER-001将藉由促进胆固醇自血管壁移除而进一步减少高风险患者的心血管事件。
v)ATP结合卡匣转运蛋白ABCA1(人类转运蛋白子族ABCA的成员1),又称胆固醇流出调节蛋白(cholesterol efflux regulatory protein,CERP),为一种在人体中由ABCA1基因编码的蛋白质。此转运蛋白为细胞胆固醇与磷脂稳定的主要调节蛋白。ABCA1调节剂的实例为普洛克(Probucol)。普洛克藉由增加LDL分解代谢的速率来降低血流中胆固醇的含量。此外,普洛克可抑制胆固醇合成,并延迟胆固醇吸收。普洛克为一种有效的抗氧化剂,其抑制LDL中胆固醇的氧化;此举可减慢泡沫细胞形成,而泡沫细胞会引起动脉粥样硬化斑块。
vi)肝脏X受体(liver X receptor,LXR)为核受体转录因子家族的一个成员,且与例如PPAR、FXR和RXR的核受体密切相关。肝脏X受体(LXR)为胆固醇、脂肪酸和葡萄糖稳定的重要调节剂。LXR激动剂可有效治疗鼠类动脉粥样硬化、糖尿病、消炎和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)模型。用LXR激动剂(次胆酰胺(hypocholamide)、T0901317、GW3965或N,N-二甲基-3β-羟基-胆烯酰胺(DMHCA))进行治疗可降低鼠类疾病模型血清和肝脏中的胆固醇含量,并抑制动脉粥样硬化产生。LXR激动剂的实例为GW3965(一种合成的非类固醇肝脏X受体(LXR)激动剂/活化剂)和T0901317(一种LXR、FXR双重激动剂)。
vii)类法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR),又称NR1H4(核受体子族1,H组,成员4)为一种活性类似于其他类固醇受体(例如雌激素或孕酮)中所见活性,但形式更类似于PPAR、LXR和RXR的核激素受体。已知核受体FXR活化可改善高血糖症和高脂血症。FXR激动剂的实例为GW4064(3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯芪-4-基)氧基甲基-5-异丙基异唑)。
viii)磷脂转移蛋白(PLTP)为一种在人体中由PLTP基因编码的蛋白质。由此基因编码的蛋白质为人类血浆中存在的至少两种脂质转移蛋白中之一者,且CETP为另一者。所编码的蛋白质将磷脂自富含甘油三酯的脂蛋白转移至高密度脂蛋白(HDL)。此蛋白质除调节HDL粒子尺寸外,亦可涉及胆固醇代谢。已发现此基因的至少两种编码不同同功异型物的转录变异体。由于PLTP影响富含甘油三酯的脂蛋白和HDL两者的代谢,故调节此转移蛋白可潜在地改变心血管疾病的风险。
ix)醛固酮合酶抑制剂类别包含类固醇与非类固醇醛固酮合酶抑制剂两者,后者最优选。
优选者可为市售的醛固酮合酶抑制剂或已获卫生管理当局(healthauthority)批准的醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类别包含具有不同结构特征的化合物。最优选非类固醇醛固酮合酶抑制剂为下式的法屈唑(fadrozole)盐酸盐的(+)-对映异构体(美国专利4617307和4889861):
或适当时,其药学上可接受的盐。
适用于该组合中的醛固酮合酶抑制剂为例如US2007/0049616,尤其,关于化合物的技术方案和实施方式的最终产物中一般和特定揭示的化合物和类似物,最终产物、医药制剂和技术方案的目标物以引用该公开案的方式并入本申请案中。适用于本发明中的优选醛固酮合酶抑制剂包括(不限于)4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈;5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苯甲基)甲酰胺;4'-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚烯(azepin)-5-基)联苯-3-甲腈;5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯;4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈;5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苯甲酯;5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯;5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙酯;4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈;4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈;4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈;3-氟-4-(7-亚甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈;顺-3-氟-4-[7-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈;4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚烯(azepin)-5-基)联苯-3-甲腈;4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚烯(azepin)-5-基)联苯-3-甲腈,或在各情形下其(R)型或(S)型对映异构体;或适当时,其药学上可接受的盐。
术语醛固酮合酶抑制剂亦包括WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中所揭示的化合物和类似物。
其他醛固酮合酶抑制剂亦包括美国专利申请案US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241以及PCT申请案WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744,和欧洲专利申请案EP1886695中揭示的化合物和类似物。适用于本发明中的优选醛固酮合酶抑制剂包括(不限于)8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2-氟苯甲腈;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈;3-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苯甲腈;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)邻苯二甲腈;4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苯甲腈;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苯甲腈;4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)萘-1-甲腈;8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪(由Speedel研发),或在各情形下,其(R)型或(S)型对映异构体;或适当时,其药学上可接受的盐。
适用于该组合中的醛固酮合酶抑制剂为例如WO2009/156462和WO2010/130796,尤其,关于化合物的技术方案和实施方式的最终产物中一般和特定揭示的化合物和类似物,这些最终产物、医药制剂和技术方案的目标物。适于本发明的组合中的优选醛固酮合酶抑制剂包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲腈盐酸盐、1-(4-甲磺酰基-苯甲基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苯甲氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺和乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺。
x)苯氧酸衍生物降低甘油三酯并增加HDL胆固醇。其对LDL胆固醇的影响极小。举例而言,吉非罗齐(Gemfibrozil)或非诺贝特(fenofibrate)规定用于具有极高甘油三酯或具有低HDL和高甘油三酯的人。吉非罗齐可用于降低患有冠状动脉疾病(CAD)且具有低HDL和高甘油三酯的人的心脏病发作的风险。
xi)鱼油为一种来源于富含油的鱼类的组织的油。鱼油含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),二者为类二十烷酸的前驱体,已知类二十烷酸具有许多健康益处。鱼油和其他ω-3来源被特别推荐用于以下病状:高甘油三酯血症、继发性心血管疾病以及预防高血压。举例而言,洛瓦扎(Lovaza)与低脂肪和低胆固醇饮食一起用于降低血液中的极高甘油三酯(脂肪)。
xii)DGAT为一种催化三酰基甘油生物合成中最后一个步骤的酶。DGAT催化1,2-二酰基甘油与脂肪酰基辅酶A(fatty acyl-CoA)偶合,产生辅酶A和三酰基甘油。已鉴别出两种呈现DGAT活性的酶:DGAT1(酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶1,参见Cases等人,Proc.Natl.Acad.Sci.95:13018-13023,1998)和DGAT2(酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶2,参见Cases等人,J.Biol.Chem.276:38870-38876,2001)。DGAT1与DGAT2不共有显著的蛋白质序列同源性。重要的是,DGAT1基因剔除小鼠不受高脂肪饮食诱发的体重增加以及胰岛素抗性影响(Smith等人,Nature Genetics25:87-90,2000)。DGAT1基因剔除小鼠的表型表明,DGAT1抑制剂可用于治疗肥胖症和肥胖症相关性并发症。适用于该组合中的DGAT1抑制剂为例如WO2007/126957和WO2009/040410,尤其,关于化合物的技术方案和实施方式的最终产物中一般和特定揭示的化合物和类似物,这些最终产物、医药制剂和技术方案的目标物。适用于本发明中的优选DGAT1抑制剂包括{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸、(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺亚环己基-1,1'-茚满基}-乙酸、(4-{4-[5-(苯并唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺、3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮、(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸、(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-环己基-[1,3,4]二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-丁基-[1,3,4]二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-2-(2,6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑、3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基氨基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸、[3-(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(4,5-二苯基-唑-2-基)-1H-苯并咪唑、(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯氧基)-乙酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-吡咯烷-1-基-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-苯并咪唑和3,5-二甲基-4-{6-[5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯酚。
xiii)内皮脂肪酶(EL)活性已牵涉到HDL分解代谢、血管炎症和动脉粥样硬化形成。相对于野生型小鼠,EL基因剔除小鼠的HDL胆固醇明显升高。因此,抑制剂预期可用于治疗心血管疾病。
尤其相关的第二药剂包括他汀和胆固醇吸收抑制剂。
本发明的示例:
以下实施例意欲说明本发明且不应解释为对本发明构成限制。
本发明的示例:
实施例1至27为美国US2009/0118287(WO2009/059943)中所揭示的化合物:
实施例28至41为US2010/0311750(WO2009/071509)中揭示的化合物。
实施例42至46为US2009/0075968(WO2007/073934)中揭示的化合物:
实施例42:
实施例43:
实施例44:
实施例45:
实施例46:
实施例47至52为US2009/0227580(WO2007/128568)中揭示的化合物。
实施例47:
实施例48:
实施例49:
实施例50:
编号 | Rn | R7 |
50-1 | 7-F | CF3 |
50-2 | 7-F | Cl |
50-3 | 6,7-二氟 | Cl |
实施例51:
实施例52:
编号 | Rn | R7 |
编号 | Rn | R7 |
52-1 | 7-F | CF3 |
52-2 | 7-F | Cl |
52-3 | 6,7-二氟 | Cl |
实施例53:揭示于WO2006/002342(US2008/269284)中
实施例54:揭示于WO2007/081569(US2009/042892)中
实施例55:揭示于WO2007/081571(US2009/075979)中-实施例64
实施例56:揭示于US2009/082352中-实施例45
实施例57:
实施例58:揭示于WO2004/020393中:
可以看出,本发明化合物可用作CETP抑制剂且可用于治疗具有高甘油三酯水平的对象的与CETP活性相关的疾病和病状,例如本文中所揭示的疾病。
应了解,仅藉助于实施例描述了本发明且可在保持于本发明的范畴和精神内的情况下进行调整。
Claims (40)
1.一种在具有高甘油三酯水平的对象中治疗、预防或改善动脉粥样硬化或血脂异常的方法,或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法,其包括给予所述对象治疗有效量的下式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在,或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基;羟基-C1-7烷基;任选地经C1-7烷氧基、羟基、卤基或-S(O)2C1-4烷基取代的C1-7烷氧基;氨基;C1-7烷基氨基;二-C1-7烷基氨基;氨基-C1-7烷基;C1-7烷基氨基-C1-7烷基;二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基;(羟基C1-7烷基)氨基;羟基-C1-7烷氧基;卤基;苯甲氧基;5元或6元杂环基;或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
2.一种治疗动脉粥样硬化或血脂异常的方法,或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法,其包括:
1.选择具有高甘油三酯水平的对象;和
2.向所述对象给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自C1-7烷基(直链或分支链)的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于,C为选自下组的核心结构:
Y和Z独立地为CH或N;
环A和B独立地为苯基或5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
D为C3-7环烷基、苯基、5元或6元杂芳基,其中苯基和杂芳基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、NO2、C3-7环烷基-C1-7烷基、卤基、卤基-C1-7烷基、卤基-C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、C3-7环烷基和C3-7环烷氧基;
L为选自直链或分支链C1-7烷基的连接基团,或选自下组的连接基团:
其限制条件为核心C与L不形成N-N键或N-O键;
X1不存在或为CR6,其中R6与R1形成以下环:
R1为C(O)O-烷基、C(O)-烷基,或者5元或6元杂芳基,任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-C1-7烷基氨基、氨基-C1-7烷基、C1-7烷基氨基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基-C1-7烷基、(羟基C1-7烷基)氨基、羟基-C1-7烷氧基、卤基、苯甲氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中各杂芳基和杂环基任选地经1至3个独立地选自下组的取代基取代:氧代、C1-7烷基、C1-7烷酰基和羟基;
R5在各情形下独立地为卤基、卤基-C1-7烷基、NO2或CN;
p为0、1或2;
n为0、1或2;
R2、R3和R4独立地为H、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基;
R7为H或C1-7烷基;
Ra为H、C1-7烷基或C3-7环烷基、C(O)-C1-7烷基、C(O)O-C1-7烷基;
Rb、Rc和Rd独立地为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、CN、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基、卤基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基、苯基、5元或6元杂芳基环,或羟基;
Rf为H、C1-7烷基或C3-7环烷基;
Ak为C1-6直链或分支链烷基;
Cy为C3-7环烷基。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述连接基团L为C1-6烷基或选自下组的连接基团
8.如权利要求4-7中任一项所述的方法,其特征在于,R1为任选地经C1-4烷基取代的四唑。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于,L选自:
13.如权利要求9-12中任一项所述的方法,其特征在于,R1为5元或6元杂芳基,其中该杂芳基任选地经1至3个选自下组的取代基取代:卤素、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中该杂环基和该杂芳基进一步任选地经1至3个选自C1-7烷基、C1-7烷酰基或羟基的取代基取代。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,R1为经N-吗啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶,其中咪唑基、吡唑基和四唑基任选地经C1-7烷基取代。
15.如权利要求9-14中任一项所述的方法,其特征在于,R2和R3独立地为C1-4烷基。
20.如权利要求16-19中任一项所述的方法,其特征在于,R3为烷基且R4为H。
21.如权利要求16-20中任一项所述的方法,其特征在于,R1为5元或6元杂芳基,其中该杂芳基任选地经1至3个选自下组的取代基取代:卤素、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、二-C1-7烷基氨基、C1-7烷氧基、5元或6元杂环基或者5元或6元杂芳基,其中该杂环基和该杂芳基进一步任选地经1至3个选自C1-7烷基、C1-7烷酰基或羟基的取代基取代。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,R1为经N-吗啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶,其中咪唑基、吡唑基和四唑基任选地经C1-7烷基取代。
26.如权利要求23-25中任一项所述的方法,其特征在于,R1为任选地经C1-4烷基取代的四唑。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法,其特征在于,X3为N,Rd1为H且Rd2为卤基-C1-7烷基;或Rd1与Rd2连同其所连接的原子一起形成苯基,该苯基任选地经1至2个独立地选自卤基、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基的取代基取代。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法,其包括对该对象给予式I化合物与至少一种其他治疗剂的组合。
36.如权利要求35所述的方法,其特征在于,所述其他治疗剂选自他汀(statin)、胆固醇吸收抑制剂、apoA-I上调剂/诱导剂、前βHDL模拟剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、LXR激动剂、FXR激动剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)、苯氧酸(fibric acid)衍生物、鱼油、DGAT1抑制剂和内皮脂肪酶抑制剂,或其药学上可接受的盐。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,该甘油三酯水平为大于150mg/dL的空腹甘油三酯水平。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,该甘油三酯水平为大于200mg/dL的空腹甘油三酯水平。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,该甘油三酯水平为大于500mg/dL的空腹甘油三酯水平。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法,其用于使HDL-C水平升高100%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710928984.3A CN107550914A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161505584P | 2011-07-08 | 2011-07-08 | |
US61/505,584 | 2011-07-08 | ||
US201261657061P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,061 | 2012-06-08 | ||
PCT/IB2012/053479 WO2013008164A2 (en) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710928984.3A Division CN107550914A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103648495A true CN103648495A (zh) | 2014-03-19 |
Family
ID=46724554
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710928984.3A Pending CN107550914A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 |
CN201280034037.5A Pending CN103648495A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710928984.3A Pending CN107550914A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9867811B2 (zh) |
EP (1) | EP2729142B1 (zh) |
JP (2) | JP2014520795A (zh) |
KR (2) | KR20190025737A (zh) |
CN (2) | CN107550914A (zh) |
AU (1) | AU2012282109B2 (zh) |
BR (1) | BR112014000333A2 (zh) |
CA (1) | CA2841117A1 (zh) |
ES (1) | ES2683350T3 (zh) |
MX (1) | MX2014000342A (zh) |
PL (1) | PL2729142T3 (zh) |
PT (1) | PT2729142T (zh) |
RU (1) | RU2609200C2 (zh) |
SG (1) | SG10201605304VA (zh) |
TW (1) | TWI627167B (zh) |
WO (1) | WO2013008164A2 (zh) |
ZA (1) | ZA201400176B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106999491A (zh) * | 2014-11-28 | 2017-08-01 | 兴和株式会社 | 医药 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2013081087A1 (ja) * | 2011-12-02 | 2015-04-27 | 興和株式会社 | 光学活性化合物の製造方法 |
JPWO2014017569A1 (ja) * | 2012-07-26 | 2016-07-11 | 興和株式会社 | 血中ldlを低下させるための医薬 |
US20160000799A1 (en) * | 2013-02-21 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
ES2731602T3 (es) | 2014-09-24 | 2019-11-18 | Gilead Sciences Inc | Métodos para tratar la enfermedad hepática |
TWI691331B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-04-21 | 日商興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
JPWO2016084950A1 (ja) * | 2014-11-28 | 2017-09-07 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
US11090310B2 (en) | 2016-07-28 | 2021-08-17 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treating hypertriglyceridemia |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101910150A (zh) * | 2007-11-05 | 2010-12-08 | 诺瓦提斯公司 | 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
BR0110079A (pt) | 2000-04-12 | 2002-12-31 | Novartis Ag | Combinação de compostos orgânicos |
RU2265010C2 (ru) | 2001-04-30 | 2005-11-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Промежуточные соединения для ингибиторов cetp и способы их получения |
WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
CA2494636A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions |
SK2332004A3 (en) | 2002-08-30 | 2004-12-01 | Japan Tobacco Inc | Dibenzylamine compound and medicinal use thereof |
CN100447142C (zh) | 2002-11-18 | 2008-12-31 | 诺瓦提斯公司 | 咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治疗醛固酮所介导疾病的方法 |
DK1732933T3 (da) | 2004-03-26 | 2008-10-27 | Lilly Co Eli | Forobindelser til behandling af dyslipidæmi |
TW200608978A (en) | 2004-05-28 | 2006-03-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
JP2008500998A (ja) | 2004-05-28 | 2008-01-17 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用 |
US8680079B2 (en) | 2004-05-28 | 2014-03-25 | Novartis Ag | Tetrahydro-imidazo [1,5-A] pyridyin derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
US20080269284A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-30 | Eli Lilly And Company | Compounds and Methods for Treating Dyslipidemia |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
TW200611897A (en) | 2004-07-09 | 2006-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
US20060063803A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
EP1817297A1 (en) | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Pfizer Products Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
TW200716105A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
TW200716634A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
AR056888A1 (es) | 2005-12-09 | 2007-10-31 | Speedel Experimenta Ag | Derivados de heterociclil imidazol |
KR20080086917A (ko) * | 2005-12-29 | 2008-09-26 | 노파르티스 아게 | 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (cetp) 억제제로서의피리디닐 아민 유도체 |
CA2635010A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-19 | Amjad Ali | Oxazolidinone derivatives as cetp inhibitors |
KR20140107671A (ko) | 2005-12-30 | 2014-09-04 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Cetp 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 |
US7910592B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
UY30118A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compueto amina trisustituido |
UY30117A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compuesto amina trisustituido |
CN101378731B (zh) * | 2006-02-09 | 2014-03-05 | 默沙东公司 | Cetp抑制剂的聚合物制剂 |
US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
ES2430115T3 (es) | 2006-03-31 | 2013-11-19 | Novartis Ag | Inhibidor de DGAT |
US20090156875A1 (en) | 2006-04-04 | 2009-06-18 | Takafumi Tomioka | Methane separation method, methane separation apparatus, and methane utilization system |
TW200808812A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
TW200808813A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
KR101172120B1 (ko) | 2006-05-10 | 2012-08-10 | 노파르티스 아게 | Cetp 억제제로서의 바이시클릭 유도체 |
ATE476418T1 (de) | 2006-06-08 | 2010-08-15 | Amgen Inc | Benzamidderivate und assoziierte verwendungen |
EP1886695A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
PL2049517T3 (pl) * | 2006-07-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP |
DE102006034048B4 (de) * | 2006-07-20 | 2016-05-19 | Wanzl Metallwarenfabrik Gmbh | Einkaufswagen |
KR20090055595A (ko) | 2006-08-25 | 2009-06-02 | 노파르티스 아게 | 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타-히드록실라제 및/또는 아로마타제에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 융합 이미다졸 유도체 |
WO2008076336A2 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Novartis Ag | Imidazoles as aldosterone synthase inhibitors |
EA200900812A1 (ru) | 2006-12-18 | 2009-12-30 | Новартис Аг | Производные 4-имидазолил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и их применение в качестве ингибиторов альдостерон/11-бета-гидроксилазы |
EP2094669A2 (en) | 2006-12-18 | 2009-09-02 | Novartis AG | 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
JP2010519216A (ja) | 2007-02-15 | 2010-06-03 | ファイザー・リミテッド | Ccr5拮抗薬のための医薬組成物および方法 |
EP2134720B1 (en) | 2007-03-29 | 2010-10-13 | Novartis AG | Heterocyclic spiro-compounds |
BRPI0810880A2 (pt) * | 2007-04-13 | 2016-07-19 | Kowa Co | novo composto de pirimidina com a estrutura de dibenzilamina e medicamento à base do mesmo |
JP4834699B2 (ja) | 2007-07-30 | 2011-12-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP4846769B2 (ja) | 2007-07-30 | 2011-12-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
WO2009027785A2 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Pfizer Products Inc. | 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors |
AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
WO2009071509A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Novartis Ag | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
AU2010247414B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-08-01 | Novartis Ag | Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
TWI450896B (zh) * | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式-4-〔〔(5s)-5-〔〔〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕甲基〕(2-甲基-2h-四唑-5-基)胺基〕-2,3,4,5-四氫-7,9-二甲基-1h-1-苯并氮呯-1-基〕甲基〕-環己基羧酸 |
WO2011028395A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor |
-
2012
- 2012-07-06 TW TW101124537A patent/TWI627167B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 AU AU2012282109A patent/AU2012282109B2/en not_active Ceased
- 2012-07-06 EP EP12750616.0A patent/EP2729142B1/en not_active Not-in-force
- 2012-07-06 CN CN201710928984.3A patent/CN107550914A/zh active Pending
- 2012-07-06 KR KR1020197005512A patent/KR20190025737A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-06 BR BR112014000333A patent/BR112014000333A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-06 PL PL12750616T patent/PL2729142T3/pl unknown
- 2012-07-06 MX MX2014000342A patent/MX2014000342A/es unknown
- 2012-07-06 US US14/128,877 patent/US9867811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-06 WO PCT/IB2012/053479 patent/WO2013008164A2/en active Application Filing
- 2012-07-06 SG SG10201605304VA patent/SG10201605304VA/en unknown
- 2012-07-06 CA CA2841117A patent/CA2841117A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-06 PT PT12750616T patent/PT2729142T/pt unknown
- 2012-07-06 RU RU2014104377A patent/RU2609200C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 JP JP2014518058A patent/JP2014520795A/ja active Pending
- 2012-07-06 CN CN201280034037.5A patent/CN103648495A/zh active Pending
- 2012-07-06 ES ES12750616.0T patent/ES2683350T3/es active Active
- 2012-07-06 KR KR1020147002988A patent/KR20140056258A/ko active Application Filing
-
2014
- 2014-01-09 ZA ZA2014/00176A patent/ZA201400176B/en unknown
-
2017
- 2017-01-12 JP JP2017003519A patent/JP6310581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-05 US US15/831,545 patent/US20180153861A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101910150A (zh) * | 2007-11-05 | 2010-12-08 | 诺瓦提斯公司 | 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106999491A (zh) * | 2014-11-28 | 2017-08-01 | 兴和株式会社 | 医药 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2609200C2 (ru) | 2017-01-30 |
PT2729142T (pt) | 2018-10-01 |
BR112014000333A2 (pt) | 2017-02-07 |
SG10201605304VA (en) | 2016-08-30 |
ES2683350T3 (es) | 2018-09-26 |
CA2841117A1 (en) | 2013-01-17 |
RU2014104377A (ru) | 2015-08-20 |
CN107550914A (zh) | 2018-01-09 |
KR20140056258A (ko) | 2014-05-09 |
TW201311668A (zh) | 2013-03-16 |
PL2729142T3 (pl) | 2018-10-31 |
US9867811B2 (en) | 2018-01-16 |
JP2014520795A (ja) | 2014-08-25 |
WO2013008164A2 (en) | 2013-01-17 |
EP2729142B1 (en) | 2018-05-09 |
US20140134262A1 (en) | 2014-05-15 |
MX2014000342A (es) | 2014-05-01 |
AU2012282109A1 (en) | 2014-02-27 |
TWI627167B (zh) | 2018-06-21 |
ZA201400176B (en) | 2015-12-23 |
NZ619573A (en) | 2016-04-29 |
JP2017081985A (ja) | 2017-05-18 |
WO2013008164A3 (en) | 2013-05-10 |
AU2012282109B2 (en) | 2016-06-23 |
KR20190025737A (ko) | 2019-03-11 |
US20180153861A1 (en) | 2018-06-07 |
EP2729142A2 (en) | 2014-05-14 |
JP6310581B2 (ja) | 2018-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103648495A (zh) | 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法 | |
EP2963037B1 (en) | Novel pyrazole derivative | |
CN112409363B (zh) | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法 | |
US20230134844A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
JP5641664B2 (ja) | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびPDE10阻害剤としてのそれらの使用 | |
CN104837490B (zh) | 作为无义突变抑制子的嘧啶并[4,5‑b]喹啉‑4,5(3H,10H)‑二酮 | |
US20230107032A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
US20210009602A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
CN109906224A (zh) | 三唑吡啶化合物及其应用 | |
Sandner et al. | Soluble guanylate cyclase stimulators and their potential use: a patent review | |
WO2012104823A2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds in the treatment of neurodegenerative diseases | |
JP2005528378A (ja) | 非定型抗精神病薬およびmGLU2/3受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療 | |
JP2018016544A (ja) | 新規ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体 | |
US11505555B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
TW201818964A (zh) | 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法 | |
US10981916B2 (en) | Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors | |
JP6745594B2 (ja) | ピラゾール誘導体の塩の結晶 | |
Tan et al. | a small-molecule pan-BET degrader Menu | |
NZ619573B2 (en) | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects | |
EP3569233A1 (en) | Therapeutic agent for non-motor symptoms associated with parkinson's disease | |
JP2023532996A (ja) | Fabp4調節化合物の抗ウイルス的使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140319 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |