WO2013081087A1 - 光学活性化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2013081087A1
WO2013081087A1 PCT/JP2012/081023 JP2012081023W WO2013081087A1 WO 2013081087 A1 WO2013081087 A1 WO 2013081087A1 JP 2012081023 W JP2012081023 W JP 2012081023W WO 2013081087 A1 WO2013081087 A1 WO 2013081087A1
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phenyl
trifluoromethyl
methyl
ethyl
amino
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PCT/JP2012/081023
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French (fr)
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浩市 山▲崎▼
健之介 松田
忠明 扇谷
公幸 渋谷
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興和株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Definitions

  • the present invention relates to trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methyl)
  • the present invention relates to a method for producing an optically active form of sulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid.
  • trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) Methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid has a strong cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitory activity, and can be used to treat diseases such as dyslipidemia and the like. It is known that it is a compound useful as an active ingredient of a medicine for prevention (Patent Document 1).
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the enantiomers may have different pharmacological actions, so the above enantiomers may also have different CETP inhibitory activities, and may have other useful pharmacological actions. Therefore, fractionating each of the enantiomers is extremely important for obtaining an active ingredient of a highly useful drug.
  • an optically pure compound may be separated by optical resolution using a chiral column.
  • the optical resolution method using a chiral column is very difficult to set resolution conditions for scale-up production, and is not suitable for industrial production on a large scale. It is desirable to develop a method for making enantiomers separately.
  • a carboxylic acid compound or an amine compound may be optically resolved through formation of a salt with an optically active base or an optically active acid, followed by fractional recrystallization of diastereomeric salts, respectively. It is known.
  • the object of the present invention is to provide trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) having high optical purity. )] Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid.
  • a racemic compound is obtained by coupling an intermediate compound (a) and a racemic benzyl bromide (b) in the presence of a base according to the method shown in the following scheme 1. It is disclosed that the ester group of (c) can be hydrolyzed into a compound (d) and finally synthesized by a method of oxidizing a sulfur atom.
  • the inventors of the present invention aimed to produce (S) compound (I) or (R) compound (II) having high optical purity, with reference to Scheme 1 above, as racemic benzyl bromide (The reaction was carried out using optically active 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1-methanesulfonyloxyethane instead of b), but the ⁇ elimination reaction of the methanesulfonyl group was prioritized.
  • the (S) isomer compound (I) or (R) isomer compound (II) having the desired high optical purity could not be obtained.
  • the present inventors have described a compound whose optical purity has been reduced by partial racemization (in this specification, a compound whose optical purity has been reduced by partial racemization is referred to as “partially racemized product”).
  • the optical purity of the “partially racemized product” is compared with the optical purity of an optically active reaction material (for example, optically active benzyl halide) subjected to a reaction in which racemization occurs partially.
  • the absolute value is not particularly limited as long as the optical purity is relatively low, but specifically 95% ee or less, preferably 10 to 95% ee, more preferably 30 to 94.5% ee, Particularly preferably, it means an optical purity of 50 to 94% ee, and in the “partially racemized product”, the following partial structure: In the case where an enantiomer having an asymmetric carbon atom indicated by an asterisk in the S configuration is present in an excessive amount as compared with an enantiomer having an R configuration, it is particularly referred to as a “(S) -form-dominated partial racemization product”.
  • One of the enantiomers in an excess amount in the partially racemized product can be preferentially crystallized, and trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2 -[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoro (Romethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid can be obtained and used as an intermediate to obtain (S) compound (I) or (R) compound (II) with high optical purity. I found out that
  • the present invention specifically relates to the inventions described in [1] to [13] below, for example.
  • [1] Relatively low optical purity compared with that after crystallization, the following formula (III) Trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl represented by ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid (preferably having an optical purity of 95% ee or less, more preferably 30 to 94.5% ee, Particularly preferably, from 50 to 94% ee of the compound) in the presence of an optically inert acid in a solvent, the following formula (IV) or (IV ′) (In the formula, HA represents an optically inactive acid.)
  • trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [ 2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid contains an excess of the R configuration enantiomer (eg, , (R) -form-dominant partially racemized form), a crystal of the salt represented by the above formula (IV ′) can be obtained, and finally (R) -form compound (II) is produced. can do.
  • R 1 has the same meaning as in general formula (V).
  • a salt crystal preferably an inorganic acid salt
  • an optically inert acid Crystal more preferably a hydrohalide salt, particularly preferably a hydrochloride salt.
  • the (S) compound (I) or the (R) compound (II) useful as an active ingredient of a medicine can be easily produced with high optical purity.
  • the process of the present invention involves trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidine-2. -Yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid in either S or R configuration in excess compared to the other enantiomer
  • one of the enantiomers in an excess amount is preferentially crystallized in a solvent in the presence of an optically inert acid, and the resulting crystal with improved optical purity is separated.
  • One feature is that it includes a step of improving the optical purity by taking.
  • trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (Methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid has optical activity and is crystalline
  • Optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidine- 2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid has an optical purity that is relatively low as long as it has a relatively low optical purity. It is not particularly
  • optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio)) obtained after crystallization is also obtained.
  • Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid has a relatively high optical purity compared to that before crystallization.
  • the absolute value of the optical purity is not particularly limited, but in the present invention, it is preferably 97% ee or more, more preferably 97.5 to 100% ee, even more preferably 98 to 100% ee, 99 ⁇ 100% ee is particularly preferred.
  • optical purity of “pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, or a salt thereof, or a solvate thereof is not particularly limited. 97% ee or more is preferable, 97.5 to 100% ee is more preferable, 98 to 100% ee is still more preferable, and 99 to 100% ee is particularly preferable.
  • the high optical purity (S) compound (I) has an excellent CETP inhibitory activity, and as described in Example 3 described later, has been confirmed to have an excellent blood LDL cholesterol lowering effect. . Therefore, the (S) -form compound (I) having high optical purity obtained by the method of the present invention can be used for, for example, a drug for lowering LDL cholesterol in blood (more specifically, hyper-LDLemia, dyslipidemia ( Hyperlipidemia), arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular disease, hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, cardiovascular disorder, angina, ischemia, cardiac ischemia, thrombosis, myocardium It can be suitably used as an active ingredient of a pharmaceutical for the prevention and / or treatment of diseases such as infarction, reperfusion injury, angiogenic restenosis, or hypertension.
  • a drug for lowering LDL cholesterol in blood more specifically, hyper-LDLemia, dyslipidemia ( Hyperlipidemia), arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular disease,
  • the “C 1-6 alkyl group” includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group. And straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as an isopentyl group, a neopentyl group, an n-hexyl group, or an isohexyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably an ethyl group.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the halogen atom is preferably a bromine atom.
  • each compound for example, (S) compound (I), (R) compound (II), optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇
  • the salt of acetic acid and the like include acid addition salts and base addition salts, and are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts.
  • acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate
  • examples include acid addition salts with organic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and acetate. It is done.
  • a base addition salt a base addition salt with a metal such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt; amine salt such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine; lysine, arginine
  • base addition salts with organic bases such as
  • each compound for example, (S) compound (I), (R) compound (II), optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5- Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇
  • the solvent that forms a solvate of acetic acid or the like include, but are not limited to, water and physiologically acceptable organic solvents such as ethanol, hexane, and ethyl acetate. There is nothing.
  • This step is a step of producing a partially racemized product (V) by reacting amine (VII) with optically active benzyl halide (VI) or (VI ′) in the presence of a base.
  • the amount of the optically active benzyl halide (VI) or (VI ′) is not particularly limited, but is 1.0 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.5 to 2.5 molar equivalents relative to the amine (VII). Use it.
  • Amine (VII) is a known compound, and its production method is described in Patent Document 1, for example.
  • This reaction can be performed in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile, toluene and the like can be used alone or in combination.
  • Preferred examples of the solvent include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, toluene and a mixed solvent thereof.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is 2 to 30 times (V / W), preferably 10 to 25 times (V / W), more preferably 12 to 20 times the amount of amine (VII). (V / W) may be used.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; alkali metals such as metal lithium, metal sodium and metal potassium; lithium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide; Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide Alkali metal amides such as sodium hexamethyldisilazide and potassium hexamethyldisilazide; alkoxy alkali metals such as t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t-pentoxy sodium and t-pentoxy potassium ; N-butyl lithium, s- butyl lithium, can be used organolithium such as t- butyl lithium.
  • the base include alkoxyalkali metals, and more preferred is t-pentoxy sodium.
  • the amount of the base is not particularly limited, but may be 1.0 to 5.0 molar equivalents, preferably 1.5 to 3.0 molar equivalents relative to amine (VII).
  • the reaction temperature is not particularly limited but may be usually in the range of 100 ° C. or less, preferably ⁇ 78 to 0 ° C., more preferably ⁇ 78 to ⁇ 20 ° C., and particularly preferably ⁇ 65 to ⁇ 50 ° C. .
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 3 to 10 hours.
  • substantially optically pure benzyl halide (VI) or (VI ′) having an optical purity of 90% ee or more, preferably 93 to 100% ee, particularly preferably 96 to 100% ee. is preferably used.
  • racemization partially proceeds, for example, about 95% ee or less, preferably 10 to 95
  • a partially racemized product (V) having an optical purity of% ee, more preferably 30 to 94.5% ee, particularly preferably 50 to 94% ee is obtained.
  • This partially racemized product (V) can be used as it is in the next step.
  • Step B the optical purity is substantially maintained, and a partially racemized product (III) having an optical purity comparable to that of the partially racemized product (V) is obtained.
  • the reaction temperature (Specifically 15 ° C. or less, preferably 0 ° C. or less, more preferably ⁇ 20 ° C. or less, more preferably ⁇ 40 ° C. or less, more preferably ⁇ 50 ° C. or less, even more
  • the temperature is preferably -78 to -50 ° C, particularly preferably -65 to -50 ° C.
  • the present inventors have found that the partial racemization caused by this step is remarkably suppressed by adopting the conditions. If partial racemization in such a process can be suppressed, the amount of unnecessary enantiomers to be eliminated in Process C described later is reduced, and the economic efficiency of the production method is significantly improved.
  • the present invention relates to the inventions described in [14] to [15] below.
  • [14] Optically active 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane and a compound represented by the above general formula (VII) in a solvent in the presence of a base, 15 ° C. or less (preferably 0 ° C. or less, more preferably ⁇ 20 ° C. or less, more preferably ⁇ 40 ° C. or less, further preferably ⁇ 50 ° C. or less, even more preferably ⁇ 78 to ⁇ 50 ° C., Particularly preferably, the reaction is carried out under a temperature condition of ⁇ 65 to ⁇ 50 ° C.
  • This step is a step for producing the partially racemized product (III) by hydrolyzing the partially racemized product (V).
  • This reaction can be performed in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane and water Etc. can be used alone or in combination.
  • the solvent is preferably a combination of alcohols and water, more preferably a combination of ethanol and water.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but is 2 to 100 times (V / W), preferably 4 to 20 times (V / W), more preferably 5 to 5 times the partially racemized product (V). A 15-fold amount (V / W) may be used.
  • Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • Water Quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium oxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, and benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B)
  • the base is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the base is not particularly limited, but may be 1.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 2.0 to 5.0 molar equivalents with respect to the partially racemized product (V).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but may be usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 30 to 80 ° C., more preferably 40 to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and particularly preferably 2 to 8 hours.
  • a salt is formed with the partially racemized compound (III) and an optically inactive acid (HA), and the resulting salt is crystallized so that an excess amount is present in the partially racemized compound (III).
  • One of the enantiomers is preferentially crystallized, and the obtained crystal is recovered to produce the enantiomer (IV) or (IV ′) having an optical purity improved compared to that before crystallization.
  • salt formation and salt crystallization may be carried out continuously in the same solvent. However, after isolating the formed salt once, the isolated salt is dissolved in the solvent and crystallized. May also be performed. Further, the optical purity can be further improved by repeating this step a plurality of times.
  • the “optically inactive acid” is not particularly limited as long as it is optically inactive, and specifically, for example, hydrogen halide (specifically, for example, fluoride Hydrogen, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, etc.), sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid and other inorganic acids; acetic acid, propionic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfone Organic acids such as acids can be used.
  • hydrogen halide specifically, for example, fluoride Hydrogen, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, etc.
  • sulfuric acid phosphoric acid
  • nitric acid nitric acid
  • the “optically inert acid” is preferably an inorganic acid, more preferably a hydrogen halide, further preferably a hydrogen halide selected from hydrogen chloride and hydrogen bromide, and particularly preferably hydrogen chloride.
  • the amount of the optically inactive acid (HA) is not particularly limited, but is preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to the partially racemized product (III), and preferably 1.0 to 2.0. The molar equivalent is more preferable, and 1.0 to 1.2 molar equivalent is particularly preferable.
  • This step is performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include acetates such as ethyl acetate and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; toluene, Aromatic hydrocarbons such as benzene; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, and t-butanol; Ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Acetonitrile, propionitrile, and the like Nitriles of the above can be used.
  • acetate esters are preferable, and ethyl acetate is particularly preferable.
  • Aliphatic hydrocarbons may be added to reduce the solubility of the salt.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but may be 5 to 100 times the amount (V / W), preferably 10 to 20 times the amount (V / W) of the partially racemized compound (III).
  • the temperature for salt formation and crystallization is not particularly limited, but may be usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C., more preferably 0 to 40 ° C.
  • the time required for salt formation is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 8 hours, and particularly preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the time required for crystallization is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, more preferably 5 minutes to 36 hours, and particularly preferably 5 minutes to 30 hours.
  • This step may be performed in the presence of separately prepared seed crystals.
  • the seed crystal used here can be manufactured by the method described above. By repeating recrystallization several times, the optical purity of the enantiomer (IV) or (IV ′) obtained can be further improved.
  • optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio)) obtained by Step C Crystals of a salt comprising ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid and an optically inactive acid, Is further dissolved in a solvent and purified by a general-purpose method to obtain an optically active trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexy
  • Example 44 of Patent Document 1 racemic trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- ( Methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, such compounds also have CETP inhibitory activity, It is described that it is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment or prevention of diseases such as dyslipidemia.
  • Step D the crystal obtained in Step C is dissolved or suspended in a solvent, and then the sulfur atom of the enantiomer (IV) or (IV ′) is oxidized in the presence of the solvent to obtain a high optical purity ( S) is a step of producing the compound (I) or the (R) compound (II).
  • the oxidation method a normal method for converting a sulfur atom into a sulfonyl group can be applied.
  • the oxidizing agent include an oxidation reaction with a hydrogen peroxide solution using a catalytic amount of sodium tungstate, molybdenum dichloride dioxide or tantalum pentachloride, sodium perborate, Oxone (registered trademark), sodium periodate, Potassium periodate, metachloroperbenzoic acid (mCPBA), pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), iodine, bromine and the like can be used.
  • an oxidation reaction using a combination of sodium tungstate and hydrogen peroxide is preferable.
  • the oxidation reaction is more preferably performed in the presence of a strong acid such as
  • the amount of the oxidizing agent is not particularly limited, but may be 2.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 4.0 to 6.0 molar equivalents relative to the enantiomer (IV) or (IV ′).
  • the amount of sodium tungstate is not particularly limited, but is 0.001 to 0.001 to the enantiomer (IV) or (IV ′).
  • a 1.0 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent may be used.
  • the amount of the hydrogen peroxide solution is not particularly limited, but is 1.0 to 10.0 molar equivalents, preferably 4.0 to 6.0 molar equivalents relative to the enantiomer (IV) or (IV ′). Use it.
  • the solvent is not particularly limited.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol; acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, N, N—
  • examples include dimethylformamide, acetic acid and water.
  • Preferred examples of the solvent include alcohols, more preferably 2-propanol.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but it is 5 to 50 times (V / W), preferably 5 to 20 times (V / W) with respect to enantiomer (IV) or (IV ′). Good.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but may be usually in the range of 0 to 100 ° C., preferably 10 to 60 ° C., more preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours, and particularly preferably 4 to 16 hours.
  • optically active benzyl halide (VI) or (VI ′) used in Step A can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • optically active 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethanol (VIII) or (VIII ′) is halogenated in the presence of a halogenating agent, and the optical purity is hardly increased.
  • This is a process for efficiently producing optically active benzyl halide (VI) or (VI ′).
  • halogenating agent is a brominating agent, phosphorus tribromide and hydrogen bromide (30% acetic acid solution), 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane and triphenylphosphine, N— Bromosuccinimide and methyl sulfide.
  • phosphorus tribromide and hydrogen bromide (30% acetic acid solution) are used as the halogenating agent
  • phosphorus tribromide is, for example, 0.3 to 2.0 mol relative to phenylethanol (VIII) or (VIII ′). Equivalent amounts may be used, but 0.4 to 0.6 molar equivalents are preferably used.
  • Hydrogen bromide may be used in an amount of, for example, 0.7 to 3.0 molar equivalents relative to phenylethanol (VIII) or (VIII ′), preferably 0.8 to 1.2 molar equivalents.
  • This reaction can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, nitrobenzene and the like Aromatic hydrocarbons: n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane, n-decane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons aliphatic hydrocarbons; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, n-pentane, n-hexane, and n-heptane are preferable, and toluene, methylene chloride, n-Heptane is more preferred.
  • solvents can be used alone or in combination, and the amount of the solvent used is not particularly limited.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but may be usually in the range of ⁇ 50 to 150 ° C., more preferably ⁇ 20 to 80 ° C., and particularly preferably 0 to 15 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 36 hours, and particularly preferably 12 to 24 hours.
  • 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane and triphenylphosphine are used as the halogenating agent
  • 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane is phenylethanol (VIII ) Or (VIII ′), for example, 1.0 to 3.0 molar equivalents may be used, but 1.0 to 1.2 molar equivalents are preferably used.
  • Triphenylphosphine may be used in an amount of, for example, 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to phenylethanol (VIII) or (VIII ′), preferably 1.0 to 1.2 molar equivalents.
  • This reaction can be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, nitrobenzene; n-pentane Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane and n-decane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride It is done.
  • solvent preferably aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, more preferably benzene, toluene, xylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, particularly preferably toluene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane.
  • aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons more preferably benzene, toluene, xylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, particularly preferably toluene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but 1 to 10 times (V / W), preferably 2 to 4 times (V / W) of phenylethanol (VIII) or (VIII ′) is used. That's fine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but may be usually in the range of ⁇ 50 to 150 ° C., more preferably ⁇ 20 to 80 ° C., and particularly preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 36 hours, and particularly preferably 1 to 2 hours.
  • N-bromosuccinimide and methyl sulfide are used as halogenating agents
  • N-bromosuccinimide may be used in an amount of, for example, 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to phenylethanol (VIII) or (VIII ′). However, it is preferable to use 1.0 to 1.8 molar equivalents, more preferably 1.4 to 1.6 molar equivalents.
  • Methyl sulfide may be used in an amount of, for example, 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to phenylethanol (VIII) or (VIII ′), preferably 1.5 to 2.0 molar equivalents, more preferably 1.7. It is preferable to use ⁇ 1.9 molar equivalent.
  • This reaction can be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, and nitrobenzene
  • n- Aliphatic hydrocarbons such as pentane, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, n-octane, and n-decane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride Is mentioned.
  • Preferred examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, dichloromethane, or 1,2-dichloroethane, more preferably toluene, dichloromethane, or 1,2-dichloroethane. These solvents can be used alone or in combination. The amount of solvent used is not particularly limited.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but may be usually in the range of ⁇ 50 to 150 ° C., more preferably ⁇ 20 to 80 ° C., and particularly preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 36 hours, and particularly preferably 1 to 12 hours.
  • the high optical purity (S) compound (I) and (R) compound (II) produced by the method of the present invention can be used as an active ingredient of a medicament as described above.
  • (S) compound (I) or (R) compound (II) itself may be administered as it is, but it can be produced orally by methods well known to those skilled in the art.
  • Specific examples of the oral pharmaceutical composition include tablets, powders, granules, capsules, liquids and syrups.
  • parenteral pharmaceutical composition examples include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, and the like. These pharmaceutical compositions may be produced using pharmaceutically and pharmaceutically acceptable additives. Specific examples of such additives include excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, perfumes, and film agents. Although a diluent etc. can be mentioned, it is not limited to these.
  • the dose of (S) compound (I) or (R) compound (II) when used as an active ingredient of a medicine is not particularly limited, and the type of disease, the purpose of prevention or treatment, the weight and age of the patient It can be appropriately determined according to symptoms, administration routes and the like. For example, in the case of oral administration, it can be used in the range of about 0.1 to 500 mg per adult day.
  • Example 1 Production of optically active (S) compound (I) Optically active (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl
  • the outline of the method for producing cyclohexyl ⁇ acetic acid is shown as scheme 5 below.
  • Nil] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid is , Respectively, determined by chiral HPLC analysis under the following conditions.
  • this invention provides the optical purity measuring method of each compound, those salts, or those solvates using the following chiral HPLC analysis conditions (especially the combination of the following column and the following mobile phase).
  • Step 1 Production of optically active (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane
  • Optically active (R) -1-bromo-1- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) phenyl] ethane was produced by the method 1- (a) below, and the absolute configuration was confirmed as follows.
  • (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane obtained by the method 1- (a) is converted to (S) -1- [3,5-bis (S) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethylamine, a standard product of known absolute configuration after being led to (trifluoromethyl) phenyl] ethylamine, and specific rotation This was confirmed by comparing the sign of the actual measurement value. Further, optically active (R) -1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane was separately produced by the following method 1- (b).
  • the obtained 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethylamine was (S) isomer. confirmed.
  • the amine is obtained from 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane through a nucleophilic substitution reaction of an azide ion.
  • the obtained 1-bromo-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethane was confirmed to be the (R) isomer.
  • Hydrogen bromide (30% acetic acid solution) (22.6 kg, 96.26 mol) was added dropwise to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was stirred at 12 to 18 ° C. for 20 hours.
  • the reaction solution was poured into a mixed solution of heptane (137 kg) -water (262 kg) at 10 ° C. or lower and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the heptane layer was separated, and the aqueous layer was extracted with heptane (34 kg).
  • Step 2 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇
  • sodium t-pentoxy (49 g, 31.65 mmol) were added anhydrous toluene (24 mL) and anhydrous N, N-dimethylformamide (60 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Step 3 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid (S) isomer-dominant production of partially racemized trans- ⁇ 4- [ ( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (tri Ethanol (90 mL) was added to a crude product (11.44 g) of fluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ e
  • Step 4 (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio)) having high optical purity Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (90 kg). The organic layers were combined, washed twice with 5% brine (102 kg), concentrated under reduced pressure to about 60 L, ethyl acetate (82 kg) was added, and ethanol was azeotroped by concentration under reduced pressure to 60 L (ethanol: ⁇ 1.0%). Ethyl acetate (263.6 kg) was added to the residue, and a 1.4 M HCl / ethyl acetate solution (30 kg) was added with stirring at 10 to 20 ° C., followed by heating to 65 to 75 ° C. At the same temperature, the crystal (50 g) obtained in 4- (a) above was added as a seed crystal and stirred for 3 hours.
  • Step 5 (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) of high optical purity )] Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (tri Fluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid was prepared as a t-butyl methyl
  • Example 2 trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ Amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ Evaluation of the effect of reaction temperature conditions on the production of partially racemized ethyl acetate Example 1 Described in Step 2 In order to examine the effect of reaction temperature on partial racemization in the reaction of That is, according to Example 1, step 2, a solvent (anhydrous N, N-dimethylformamide 15 mL.
  • Example 3 Confirmation of blood LDL cholesterol lowering action of (S) compound (I) (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇
  • acetic acid ((S) compound (I): optical purity> 99% ee) in a 0.5% methylcellulose solution, a normal hamster (male Syrian Hamster) using a metal sonde once a day, Repeated oral administration for 14 days.
  • Plasma samples were collected 4 hours after the final administration to obtain plasma. Analysis of lipoproteins in plasma was performed by automatic measurement using an HPLC system using a post-label method in accordance with the method described in J. Lipid. Res., 43, p805-814. Specifically, 15 ⁇ L of a plasma sample was diluted 10-fold with PBS containing 1 mM EDTA, and then a gel filtration column (Superose 6 column (column size: 10 ⁇ 300 mm) connected to an HPLC system (liquid feeding unit: Shimadzu LC-20A system, Shimadzu Corporation). 80 ⁇ L was injected into GE Healthcare Bioscience. Separation was performed at a flow rate of 0.5 mL / min and a column temperature of 40 ° C.
  • Cholesterol measurement reagent (Cholesterol E Test Wako, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is mixed with the eluate from the column at a flow rate of 0.25 mL / min, and the solution is fed in a reaction coil (0.5 mm ⁇ 15 m). The reaction was carried out at ° C. Cholesterol in the eluate from the reaction coil was detected at a wavelength of 600 nm. The area ratio of the LDL fraction in the total peak area of the obtained cholesterol was determined, and the amount of LDL cholesterol was calculated by multiplying the total cholesterol quantity measured in advance using Cholesterol E Test Wako by the area ratio of the LDL fraction.
  • the plasma total cholesterol level was used as an index in advance.
  • Six normal hamsters divided into groups were used.
  • Table 2 shows the amount of LDL cholesterol (LDL-C, mg / dl) in plasma of each group.
  • the asterisk (*) and the *** mark indicate a risk rate of 5% or less (p ⁇ 0.05), and a risk rate of 0.1% or less (p ⁇ 0.001) indicates that there is a difference.
  • the decrease rate of the LDL cholesterol amount with respect to the control group in the test compound administration group was calculated as the LDL cholesterol decrease rate by the following calculation formula 1 and expressed in%.
  • LDL cholesterol reduction rate (%) [(average LDL cholesterol level in control group ⁇ average LDL cholesterol level in each compound administration group) / average LDL cholesterol level in control group] ⁇ 100 (calculation formula 1)

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Abstract

　低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸から、溶媒中で光学的に不活性な酸との塩の結晶を晶析させ、これを分取する工程を含む、高い光学純度を有するｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を製造する方法。

Description

光学活性化合物の製造方法
　本発明は、医薬の有効成分等として有用なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学活性体の製造方法に関する。
　ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸は、強力なコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有しており、脂質異常症などの疾患の治療や予防のための医薬の有効成分として有用な化合物であることが知られている（特許文献１）。
　本化合物においてはメチル基が結合するベンジル位の炭素原子が不斉炭素となることから、この不斉炭素に関して２種類のエナンチオマーが存在することとなるが、特許文献１　実施例４５には、下記構造式で示されるラセミ体のみが開示されており、そのエナンチオマーは未だ提供されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　一般的に、エナンチオマーの間では薬理作用が異なる場合があり得ることから、上記のエナンチオマーについても異なるＣＥＴＰ阻害活性を有する可能性があり、また、他に有用な薬理作用を有する可能性もあり得ることから、当該エナンチオマーをそれぞれ分取することは、有用性の高い医薬の有効成分を得るうえで極めて重要である。
　なお、一般的に、ラセミ体を合成した後にキラルカラムにより光学分割して光学的に純粋な化合物を分離することができる場合があることが知られている。しかしながら、キラルカラムを用いる光学分割法はスケールアップ製造に向けての分割条件の設定が非常に困難であり、さらに工業的な大量スケールでの製造には不向きであるという問題があることから、反応的にエナンチオマーを作り分ける方法の開発が望まれる。
　また、一般的に、カルボン酸化合物やアミン化合物については、それぞれ光学活性な塩基や光学活性な酸との塩を形成させた後、ジアステレオマー塩の分別再結晶を経て光学分割できる場合があることが知られている。
　しかしながら、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸についてはこれまでに有効な光学分割法は全く報告されていない。さらに、光学的に純粋な中間体化合物を用いた製造方法も知られていない。
国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット
　本発明の課題は、高い光学純度を有するｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の各種エナンチオマーを簡便に製造する方法を提供することにある。より具体的には、高い光学純度を有する、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、「（Ｓ）体化合物（Ｉ）」とも称する。）、又は下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される（Ｒ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、「（Ｒ）体化合物（ＩＩ）」とも称する。）を簡便に製造する方法を提供することにある。
　上記特許文献１には、ラセミ体につき、下記のスキーム１に示す方法に従って、中間体化合物（ａ）とラセミ体のベンジルブロミド（ｂ）とを塩基存在下にてカップリングさせ、得られた化合物（ｃ）のエステル基を加水分解して化合物（ｄ）とし、最後に硫黄原子を酸化する方法によって合成することができる旨開示されている。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　そこで、本発明者らは高い光学純度を有する（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を製造することを目的として、上記スキーム１を参考に、ラセミ体のベンジルブロミド（ｂ）の代わりに光学活性な１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メタンスルホニルオキシエタンを用いて反応を行ったが、メタンスルホニル基のβ脱離反応が優先し、目的とする高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を得ることができなかった。
　また、メタンスルホニル基の代わりにトルエンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の脱離基を有する光学活性ベンジル化剤を用いて検討を行ったが、１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メタンスルホニルオキシエタンの場合と同様に、目的とする高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を得ることはできなかった。
　また、上記スキーム１に示す通り、これまで、ベンジルブロミド（ｂ）を用いた場合に、中間体化合物（ａ）の窒素原子への１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル基の導入が達成されていることから、ラセミ体のベンジルブロミド（ｂ）の代わりに光学活性なベンジルブロミドを用いることにより高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を得ることも考えられる。
　しかしながら、一般的に臭化物イオンが脱離する求核置換反応では、反応により生じた臭化物イオンが反応系中でベンジルブロミドと反応し、部分的にラセミ化が進行することが知られている。また、一般的にベンジル位での求核置換反応は、ベンジルカチオンの安定化によりＳＮ１型の置換反応も競合するため、部分的にラセミ化が起こることが知られている。
　そして、実際に本発明者らが上記スキーム１に従ってラセミ体のベンジルブロミド（ｂ）の代わりに光学活性なベンジルブロミドを用いて反応を行ったところ、予想通り部分的にラセミ化が生じ、得られた化合物の光学純度が、原料として用いた光学活性ベンジルブロミドの光学純度と比較して低下することが判明した。
　斯かる状況下において、本発明者らは、部分的なラセミ化により光学純度が低下した化合物（本明細書において、当該部分的なラセミ化により光学純度が低下した化合物を「部分ラセミ化体」と表現する場合がある。当該「部分ラセミ化体」の光学純度は、部分的にラセミ化が生ずる反応に供される光学活性な反応原料（例えば、光学活性ベンジルハライド）の光学純度と比較して相対的に低い光学純度であればその絶対値は特に限定されないが、具体的には例えば９５％ｅｅ以下、好適には１０～９５％ｅｅ、より好適には３０～９４．５％ｅｅ、特に好適には５０～９４％ｅｅの光学純度を意味する。さらに、当該「部分ラセミ化体」において、下記の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 において＊印で示される不斉炭素原子がＳ配置のエナンチオマーが、Ｒ配置のエナンチオマーよりも過剰量存在する場合を特に「（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体」と称する。また、当該「部分ラセミ化体」において、＊印で示される不斉炭素原子がＲ配置のエナンチオマーが、Ｓ配置のエナンチオマーよりも過剰量存在する場合を特に「（Ｒ）体優位の部分ラセミ化体」と称する。）のうち、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表されるｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の部分ラセミ化体につき、溶媒中で塩酸塩とし、次いで当該塩酸塩を結晶化することにより、部分ラセミ化体中に過剰量存在する一方のエナンチオマーを優先的に結晶化することができ、得られた結晶を分取することにより光学純度が顕著に向上したｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を得ることができ、これを中間体として用いることにより、高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を得られることを見出した。
　上記の通り、ラセミ体あるいは低い光学純度のカルボン酸化合物やアミン化合物につき、光学活性な塩基や光学活性な酸との塩を形成させた後に結晶化することで光学分割できる場合があることは一般的に知られているが、塩化水素等の光学的に不活性な酸を用いて物質の光学純度を高める方法は、当業者において全く予測できないことである。
　すなわち、本発明は、具体的には例えば以下の［１］～［１３］に記載の発明に関する。
［１］結晶化後と比較して相対的に低光学純度の、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表されるｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９５％ｅｅ以下、より好適には３０～９４．５％ｅｅ、特に好適には５０～９４％ｅｅの当該化合物）から、溶媒中、光学的に不活性な酸の存在下で、下記式（ＩＶ）又は（ＩＶ´）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、ＨＡは光学的に不活性な酸を示す。）
で表される光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）と光学的に不活性な酸との塩の結晶を晶析させ、これを分取する工程を含む、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
　上記方法［１］において、結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸が、Ｓ配置のエナンチオマーを過剰量含む場合（例えば、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体である場合）には、上記式（ＩＶ）で表される塩の結晶を得ることができ、最終的に（Ｓ）体化合物（Ｉ）を製造することができる。
　一方、結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸が、Ｒ配置のエナンチオマーを過剰量含む場合（例えば、（Ｒ）体優位の部分ラセミ化体である場合）には、上記式（ＩＶ´）で表される塩の結晶を得ることができ、最終的に（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を製造することができる。
［２］下記の一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基を示す）
で表される化合物の部分ラセミ化体を、溶媒中で、塩基の存在下に加水分解して、結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を製造する工程をさらに含む、上記［１］記載の方法。
［３］下記の一般式（ＶＩ）又は（ＶＩ´）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される光学活性ベンジルハライドと、下記の一般式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ１は一般式（Ｖ）におけるものと同義である。）
で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下に反応させて、一般式（Ｖ）で表される化合物の部分ラセミ化体を製造する工程をさらに含む、上記［２］記載の方法。
［４］光学活性１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと、上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下、１５℃以下（好適には０℃以下、より好適には－２０℃以下、さらに好適には－４０℃以下、さらに好適には－５０℃以下、さらにより好適には－７８～－５０℃、特に好適には－６５～－５０℃）の温度条件で反応させるものである、上記［３］記載の方法。
［５］結晶化後と比較して相対的に低光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９５％ｅｅ以下、より好適には３０～９４．５％ｅｅ、特に好適には５０～９４％ｅｅの当該化合物）から、溶媒中、光学的に不活性な酸の存在下で、光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）と光学的に不活性な酸との塩の結晶を晶析させ、これを分取する工程を含む、光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
［６］上記一般式（Ｖ）で表される化合物の（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体を、溶媒中で、塩基の存在下に加水分解して、結晶化後と比較して相対的に低光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を製造する工程をさらに含む、上記［５］記載の方法。
［７］上記一般式（ＶＩ）で表される光学活性ベンジルハライドと、上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下に反応させて、一般式（Ｖ）で表される化合物の（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体を製造する工程をさらに含む、上記［６］記載の方法。
［８］光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと、上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下、１５℃以下（好適には０℃以下、より好適には－２０℃以下、さらに好適には－４０℃以下、さらに好適には－５０℃以下、さらにより好適には－７８～－５０℃、特に好適には－６５～－５０℃）の温度条件で反応させるものである、上記［７］記載の方法。
［９］光学的に不活性な酸が、無機酸（より好適にはハロゲン化水素、特に好適には塩化水素）である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）と、光学的に不活性な酸からなる塩の結晶（好適には無機酸塩の結晶、より好適にはハロゲン化水素塩の結晶、特に好適には塩酸塩の結晶）。
［１１］光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）と、光学的に不活性な酸からなる塩の結晶（好適には無機酸塩の結晶、より好適にはハロゲン化水素塩の結晶、特に好適には塩酸塩の結晶）。
［１２］光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（好適には、光学純度が９７％ｅｅ以上、より好適には９７．５～１００％ｅｅ、さらに好適には９８～１００％ｅｅ、特に好適には９９～１００％ｅｅの当該化合物）、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　本発明の方法によれば、医薬の有効成分等として有用な（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を高い光学純度で、かつ簡便に製造することができる。
　本発明の方法は、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のうちＳ配置又はＲ配置のいずれか一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーと比較して過剰量存在する結果、光学活性を有する場合において、溶媒中、光学的に不活性な酸の存在下で当該過剰量存在する一方のエナンチオマーを優先的に結晶化し、得られる光学純度の向上した結晶を分取することによって光学純度を向上させる工程を含むことを一つの特徴とする。
　従って、「結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸」は、光学活性を有し、かつ、結晶化後に得られる光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸と比較して相対的に低い光学純度を有していれば、光学純度の絶対値は特に限定されないが、本発明においては、９５％ｅｅ以下が好ましく、３０～９４．５％ｅｅがより好ましく、５０～９４％ｅｅが特に好ましい。
　また、結晶化後に得られる「光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸」は、結晶化前と比較して相対的に高い光学純度を有していれば、光学純度の絶対値は特に限定されないが、本発明においては、９７％ｅｅ以上が好ましく、９７．５～１００％ｅｅがより好ましく、９８～１００％ｅｅがさらにより好ましく、９９～１００％ｅｅが特に好ましい。
　本発明において、「光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物」の光学純度は特に限定されないが、９７％ｅｅ以上が好ましく、９７．５～１００％ｅｅがより好ましく、９８～１００％ｅｅがさらにより好ましく、９９～１００％ｅｅが特に好ましい。
　また、本発明において、「光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物」としては、「光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物」が好ましい。高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）は、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、また、後述する実施例３に記載の通り、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有することが確認された。従って、本発明の方法により得られる高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）は、例えば血中ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（より具体的には、高ＬＤＬ血症、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の予防及び／又は治療のための医薬）の有効成分等として好適に利用できる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、又はイソヘキシル基等の、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基が挙げられる。本発明において、Ｃ１－６アルキル基としては、エチル基が好ましい。また、本発明において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。本発明において、ハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。
　本発明において、各化合物（例えば、（Ｓ）体化合物（Ｉ）、（Ｒ）体化合物（ＩＩ）、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸など）の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に限定されない。具体的には例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　本発明において、各化合物（例えば、（Ｓ）体化合物（Ｉ）、（Ｒ）体化合物（ＩＩ）、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸など）又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本発明の、光学活性な（Ｓ）体化合物（Ｉ）の製造方法の一例を下記のスキーム２に、光学活性な（Ｒ）体化合物（ＩＩ）の製造方法の一例を下記のスキーム３にそれぞれ示す（下記スキーム中、ＨＡは光学的に不活性な酸を示し、Ｒ１はＣ１－６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）。　　
　以下、本発明の方法を下記スキームに記載の各工程に従って詳細に説明する。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
＜工程Ａ＞
　本工程はアミン（ＶＩＩ）を塩基存在下、光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）と反応させ、部分ラセミ化体（Ｖ）を製造する工程である。光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）の量は、特に制限は無いが、アミン（ＶＩＩ）に対して１．０～３．０モル当量、好ましくは１．５～２．５モル当量用いればよい。
　なお、アミン（ＶＩＩ）は公知の化合物であり、その製造方法は、例えば特許文献１に記載されている。
　本反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはＮ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、アミン（ＶＩＩ）に対して２～３０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０～２５倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは１２～２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－ペントキシナトリウム、ｔ－ペントキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類；ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム類を使用することができる。塩基としては、好ましくはアルコキシアルカリ金属類を、より好ましくはｔ－ペントキシナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、特に制限は無いが、アミン（ＶＩＩ）に対して１．０～５．０モル当量、好ましくは１．５～３．０モル当量用いればよい。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常１００℃以下の範囲で行えばよく、好ましくは－７８～０℃、より好ましくは－７８～－２０℃、特に好ましくは－６５～－５０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間、好ましくは３０分～２４時間、より好ましくは３～１０時間である。
　本反応では、光学純度が９０％ｅｅ以上、好適には９３～１００％ｅｅ、特に好適には９６～１００％ｅｅの、実質的に光学的に純粋なベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）を用いることが好ましい。このような高光学純度の光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）を反応原料として用いることにより、部分的にラセミ化が進行して、例えば９５％ｅｅ程度以下、好適には１０～９５％ｅｅ、より好適には３０～９４．５％ｅｅ、特に好適には５０～９４％ｅｅの光学純度を有する部分ラセミ化体（Ｖ）が得られる。この部分ラセミ化体（Ｖ）を次工程にそのまま用いることができる。工程Ｂにおいて光学純度は実質的に維持され、部分ラセミ化体（Ｖ）と同程度の光学純度を有する部分ラセミ化体（ＩＩＩ）が得られる。
　本工程において、特に光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）として光学活性１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを使用する場合においては、その反応温度は低く設定すること（具体的には１５℃以下、好適には０℃以下、より好適には－２０℃以下、さらに好適には－４０℃以下、さらに好適には－５０℃以下、さらにより好適には－７８～－５０℃、特に好適には－６５～－５０℃）が好ましい。実施例２に記載の通り、本発明者らは、当該条件を採用することにより、本工程により生じる部分ラセミ化が顕著に抑制されることを別途見出した。係る工程での部分ラセミ化が抑制できれば、後述する工程Ｃにおいて排除されることとなる不要なエナンチオマーの量が減り、製造方法の経済効率が格段に向上するため好ましい。
　従って、別の観点から、本発明は、以下の［１４］～［１５］に記載の発明に関する。
［１４］光学活性１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと、上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下、１５℃以下（好適には０℃以下、より好適には－２０℃以下、さらに好適には－４０℃以下、さらに好適には－５０℃以下、さらにより好適には－７８～－５０℃、特に好適には－６５～－５０℃）の温度条件で反応させて、上記一般式（Ｖ）で表される化合物の部分ラセミ化体を製造する工程を含む、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
［１５］光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと、上記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下、１５℃以下（好適には０℃以下、より好適には－２０℃以下、さらに好適には－４０℃以下、さらに好適には－５０℃以下、さらにより好適には－７８～－５０℃、特に好適には－６５～－５０℃）の温度条件で反応させて、上記一般式（Ｖ）で表される化合物の（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体を製造する工程を含む、光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
＜工程Ｂ＞
　本工程は部分ラセミ化体（Ｖ）を加水分解し、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は溶媒中で塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジオキサン及び水等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはアルコール類と水の組合わせ、より好ましくはエタノールと水の組合せを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（Ｖ）に対して２～１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは４～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは５～１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）等の水酸化四級アンモニウム等を使用することができる。塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ金属類、より好ましくは水酸化ナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（Ｖ）に対して１．０～１０．０モル当量、好ましくは２．０～５．０モル当量用いればよい。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常０～１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは３０～８０℃、より好ましくは４０～６０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間が好ましく、より好ましくは３０分～１２時間、特に好ましくは２～８時間である。
＜工程Ｃ＞
　本工程は、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）と光学的に不活性な酸（ＨＡ）により塩を形成し、さらに得られた塩を結晶化することによって部分ラセミ化体（ＩＩＩ）において過剰量存在する一方のエナンチオマーを優先的に結晶化させ、得られた結晶を回収することにより光学純度が結晶化前と比較して向上したエナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）を製造する工程である。
　なお、本工程においては、塩の形成と塩の結晶化を同一溶媒中で連続的に行ってもよいが、形成した塩を一度単離した後、単離した塩を溶媒に溶解して結晶化を行ってもよい。さらに、本工程を複数回繰り返すことによって光学純度をさらに向上させることも可能である。
　本発明において、「光学的に不活性な酸」としては、光学的に不活性なものであれば特に制限はないが、具体的には例えば、ハロゲン化水素（具体的には例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素など）、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸を使用することができる。
　本発明において、「光学的に不活性な酸」としては、無機酸が好ましく、ハロゲン化水素がより好ましく、塩化水素及び臭化水素から選ばれるハロゲン化水素がさらに好ましく、塩化水素が特に好ましい。
　光学的に不活性な酸（ＨＡ）の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）に対して、１．０～３．０モル当量が好ましく、１．０～２．０モル当量がより好ましく、１．０～１．２モル当量が特に好ましい。
　本工程は溶媒の存在下で行う。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を使用することができる。
　溶媒としては、酢酸エステル類が好ましく、酢酸エチルが特に好ましい。なお、塩を一度単離する場合においては、塩を形成して単離させる際に、溶媒中にさらにｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類を添加して塩の溶解度を低下させてもよい。
溶媒の量は、特に制限は無いが、部分ラセミ化体（ＩＩＩ）に対して、５～１００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０～２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　塩形成及び結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常０～１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは０～８０℃、より好ましくは０～４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分～１０時間、好ましくは５分～８時間、特に好ましくは５分～６時間である。また、結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間、より好ましくは５分～３６時間、特に好ましくは５分～３０時間である。
　本工程は、別途調製した種晶の存在下で行ってもよい。ここで用いる種晶は、上記した方法により製造することができる。再結晶を数回繰り返すことで、得られるエナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）の光学純度をさらに向上させることができる。
　なお、工程Ｃによって得られる、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸と、光学的に不活性な酸からなる塩の結晶や、当該結晶をさらに溶媒に溶解させ、汎用の方法により精製して得られる光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明に係る（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）の製造中間体として有用であるほか、そのもの自体を医薬の有効成分として利用することも可能である。すなわち、特許文献１　実施例４４として、ラセミ体のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸が開示されており、係る化合物もＣＥＴＰ阻害活性を有し、脂質異常症などの疾患の治療や予防のための医薬の有効成分として有用であることが記載されている。
＜工程Ｄ＞
　本工程は、工程Ｃで得られた結晶を溶媒に溶解ないし懸濁させた後、溶媒存在下にてエナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）の硫黄原子を酸化することにより、高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　酸化方法としては硫黄原子をスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができる。酸化剤としては、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ホウ素酸ナトリウム、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。酸化方法としては、タングステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせを用いた酸化反応によるのが好ましい。なお、当該酸化反応は、硫酸等の強酸の存在下で行うのがより好ましい。
　酸化剤の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）に対して２．０～１０．０モル当量、好ましくは４．０～６．０モル当量を用いればよい。
　特に、酸化剤としてタングステン酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせを用いる場合においては、タングステン酸ナトリウムの量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）に対して０．００１～１．０モル当量、好ましくは０．０５～０．５モル当量を用いればよい。また、過酸化水素水の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）に対して１．０～１０．０モル当量、好ましくは４．０～６．０モル当量を用いればよい。
　溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸及び水等が挙げられる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくは２－プロパノールを挙げることができる。
溶媒の量は、特に制限は無いが、エナンチオマー（ＩＶ）又は（ＩＶ´）に対して、５～５０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５～２０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常０～１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０～６０℃、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間が好ましく、より好ましくは３０分～２４時間、特に好ましくは４～１６時間である。
　なお、工程Ａで用いる光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）は、例えば下記に示す方法で合成することができる。
スキーム４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　本反応は、光学活性１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）をハロゲン化剤の存在下でハロゲン化し、光学純度をほとんど低下させることなく高効率的に光学活性ベンジルハライド（ＶＩ）又は（ＶＩ´）を製造する工程である。
　本反応に使用するハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の塩素化剤；三臭化リン、三臭化リンと臭化水素 (３０％酢酸溶液)、三臭化リンとピリジン、Ｎ－ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィド、Ｎ－ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミドとヘキサメチルジシラン、臭素とトリフェニルホスフィン、臭素とトリブチルホスフィン、臭素とメチルスルフィド、臭化亜鉛とトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジメチル、臭素化リチウムとクロロトリメチルシラン、臭素化リチウムと無水トリフルオロ酢酸、ブロモトリメチルシラン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、臭素化チオニル等の臭素化剤；ヨウ化水素、ヨウ化カリウムとリン酸等のヨウ素化剤が挙げられる。ハロゲン化剤が臭素化剤の場合、好ましくは三臭化リンと臭化水素 (３０％酢酸溶液)、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィン、Ｎ－ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィドである。
　以下に、ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素を用いる場合、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合、及びＮ－ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィドを用いる場合について特に具体的に説明する。
＜ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素（３０％酢酸溶液）を用いる場合＞
　ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素 (３０％酢酸溶液)を用いる場合は、三臭化リンはフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば０．３～２．０モル当量使用すればよいが、好ましくは０．４～０．６モル当量を用いるのがよい。臭化水素はフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば０．７～３．０モル当量使用すればよいが、好ましくは０．８～１．２モル当量を用いるのがよい。
　本反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合、使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、その中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、ｎ－ヘプタンがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常－５０～１５０℃の範囲で行えばよく、－２０～８０℃がより好ましく、０～１５℃が特に好ましい。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間が好ましく、３０分～３６時間がより好ましく、１２～２４時間が特に好ましい。
＜ハロゲン化剤として１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合＞
　ハロゲン化剤として１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合は、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタンはフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば１．０～３．０モル当量使用すればよいが、好ましくは１．０～１．２モル当量を用いるのがよい。トリフェニルホスフィンはフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば１．０～３．０モル当量使用すればよいが、好ましくは１．０～１．２モル当量を用いるのがよい。
　本反応は溶媒の存在下で行うことができる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。溶媒としては、好ましくは芳香族炭化水素類又ハロゲン化炭化水素類、より好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、特に好ましくはトルエン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンを挙げることができる。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限は無いが、フェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して、１～１０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは２～４倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常－５０～１５０℃の範囲で行えばよく、－２０～８０℃がより好ましく、０～３０℃が特に好ましい。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間が好ましく、３０分～３６時間がより好ましく、１～２時間が特に好ましい。
＜ハロゲン化剤としてＮ－ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィドを用いる場合＞
　ハロゲン化剤としてＮ－ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィドを用いる場合は、Ｎ－ブロモコハク酸イミドはフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば１．０～３．０モル当量使用すればよいが、好ましくは１．０～１．８モル当量、より好ましくは１．４～１．６モル当量用いるのがよい。メチルスルフィドはフェニルエタノール（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ´）に対して例えば１．０～３．０モル当量使用すればよいが、好ましくは１．５～２．０モル当量、より好ましくは１．７～１．９モル当量用いるのがよい。
　本反応は溶媒の存在下で行うことができる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、及びｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。溶媒としては、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、又は１，２－ジクロロエタン、より好ましくはトルエン、ジクロロメタン、又は１，２－ジクロロエタンを挙げることができる。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されない。
　反応温度は、特に制限は無いが、通常―５０～１５０℃の範囲で行えばよく、－２０～８０℃がより好ましく、０～３０℃が特に好ましい。反応時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間が好ましく、３０分～３６時間がより好ましく、１～１２時間が特に好ましい。
　本発明の方法により製造される高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）や（Ｒ）体化合物（ＩＩ）は、上記の通り医薬の有効成分等として利用できる。
　医薬の有効成分として利用する場合においては、（Ｓ）体化合物（Ｉ）や（Ｒ）体化合物（ＩＩ）自体をそのまま投与してもよいが、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物に製剤化して投与するのが好ましい。経口用の医薬組成物としては、具体的には例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤及びシロップ剤等を挙げることができる。また、非経口用の医薬組成物としては、具体的には例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤等を挙げることができる。これらの医薬組成物は、薬学的、製剤学的に許容し得る添加物を用いて製造すればよい。斯かる添加物としては、具体的には例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　医薬の有効成分として利用する場合における（Ｓ）体化合物（Ｉ）や（Ｒ）体化合物（ＩＩ）の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、患者の体重や年齢、症状、投与経路などに応じて適宜決定することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり０．１～５００ｍｇ程度の範囲で用いることができる。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
実施例１：光学活性な（Ｓ）体化合物（Ｉ）の製造
　本発明者らが実施した、光学活性な（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造方法の概略をスキーム５として以下に示す。
　なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
　また、１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、及びｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。なお、本発明は、下記キラルＨＰＬＣ分析条件（特に、下記カラムと下記移動相の組み合わせ）を用いる、各化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の光学純度測定方法を提供する。
１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－ＲＨ
　移動相：エタノール／水＝６０／４０
　流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：２５℃
　検出波長：２２０ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－ＲＨ
　移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％ＴＦＡ ｉｎ　アセトニトリル＝３０／７０
　流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：１０℃
　検出波長：２４２ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／７５．３ ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／７８．６ ｍｉｎ（（Ｓ）体）
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－ＲＨ
　移動相：０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ ｉｎ　アセトニトリル＝３０／７０
　流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：１０℃
　検出波長：２４２ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／１０２．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１０９．２ｍｉｎ（（Ｓ）体）
ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のキラルＨＰＬＣ分析条件
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ
　移動相：ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：４０℃
　検出波長：２４２ｎｍ
　保持時間：第一ピーク／２１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／２３．７ｍｉｎ（（Ｓ）体）
スキーム５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （スキーム図中、Ｅｔはエチル基を示す。）
工程１：光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
　光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１－（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、１－（ａ）の方法により得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と、比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
　また、光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１－（ｂ）の方法によっても製造した。
１－（ａ）：光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造　その１
　アルゴン雰囲気下、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。撹拌後、反応液にｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。得られたろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６℃、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率：８８．６％）。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
［α］Ｄ ２５　＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ,ｓ）．
（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
　上記１－（ａ）で得られた（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え－１８～－１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１：１）及び水を加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７８（２Ｈ,ｓ）,７．８４（１Ｈ,ｓ）．
　得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム－フィブロイン（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１～５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,１．５８（２Ｈ,ｂｒ‐ｓ）,４．３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７５（１Ｈ,ｓ）,７．８５（２Ｈ,ｓ）．
　得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ ２５　－１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）．
　一方、市販の絶対配置既知の標準品（（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製、Ｌｏｔ．０１０２０００、光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］Ｄ ２５　－１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ３）．
　比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１－（ａ）で得られた１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。
１－（ｂ）：光学活性（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造　その２
　アルゴン雰囲気下、（Ｓ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２４．８ｋｇ、９６．０６ｍｏｌ、９９％ｅｅ）のヘプタン懸濁液（３４．０ｋｇ）に、－５～５℃で三臭化リン（１３．１ｋｇ、４８．３９ｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液に、同温にて臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２．６ｋｇ、９６．２６ｍｏｌ）を滴下し、１２～１８℃で２０時間撹拌した。反応液を１０℃以下にてヘプタン（１３７ｋｇ）－水（２６２ｋｇ）の混合液に注ぎ、同温にて１時間撹拌した後、ヘプタン層を分離し、水層をヘプタン（３４ｋｇ）で抽出した。ヘプタン層を合わせ、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１３８ｋｇ）、２５％食塩水（１６４ｋｇ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０～１００ｍｍＨｇ）濃縮し、シリカゲル（５ｋｇ）を加えてろ過した。シリカゲル層をヘプタン（１５ｋｇ）で洗浄し、ろ液と洗液を合わせた後２５Ｌ程度まで減圧濃縮し、さらに蒸留（４０℃、＜１０Ｐａ）することにより、２６．０３ｋｇの（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを無色油状物として得た（収率８４．６％）。
　なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において第一ピークがメインピークとして現れたことから、１－（ｂ）で製造した１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１－（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９６．２％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,５．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),７．８１（１Ｈ,ｓ）,７．８７（２Ｈ,ｓ）．
工程２：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
　アルゴン雰囲気下、ｔ－ペントキシナトリウム（３．４９ｇ、３１．６５ｍｍｏＬ）に無水トルエン（２４ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液を－４０～－３０℃に冷却し、同温にて、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１２．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３６ｍＬ）を３０分かけて加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を－６０～－６５℃に冷却し、工程１で得た（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１３．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２４ｍＬ）を２０分かけて滴下し、同温にて３時間撹拌した。－５５～－４５℃で反応液に酢酸をｐＨが７以下になるまで加え、室温まで昇温し、トルエン（１８０ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、水層をトルエン（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することにより、２２．８８ｇのｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗体を得た。
　なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを原料として使用し、アミンによる求核置換反応が進行していることから、得られた部分ラセミ化体は（Ｓ）体が優位である。
工程３：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の製造
　工程２で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの粗体（１１．４４ｇ）にエタノール（９０ｍＬ）を加え、４０℃以下で２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（２１．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、４５～５５℃にて８時間撹拌した。反応液を冷却し、０℃で、ｐＨ５～６になるまで４Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加え、４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５５ｍＬ）を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（４４ｍＬ）、水（４４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の粗体を得た。
　なお、得られた部分ラセミ化体は、工程２で得られた（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体と同様、（Ｓ）体が優位である。
工程４：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶の製造
　高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶を下記４－（ａ）の方法により製造した。
　また、４－（ａ）で得られた結晶を種晶として用いて、別途下記４－（ｂ）の方法によっても製造した。
４－（ａ）：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶の製造　その１
　工程３で得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の粗体の全量に酢酸エチル（３５ｍＬ）を加え、０℃にて撹拌下、４Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１０．６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に、同温にてヘプタン（９０ｍＬ）を１時間かけて加え、さらに同温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥することにより、９．４９ｇのｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩を白色アモルファスとして得た。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９２．６％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
　得られたアモルファス状のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩（１．０ｇ）に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、７０℃にて加熱溶解した後、２時間かけて３０℃まで冷却し、同温にて１３時間撹拌した。析出物を氷冷酢酸エチル（５ｍＬ）で懸洗し、減圧乾燥することにより、７８９．８ｍｇの（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩を白色結晶として得た。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９９．０％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
４－（ｂ）：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶の製造　その２
　アルゴン雰囲気下、ｔ－ペントキシナトリウムのトルエン溶液（１１．９ｗ／ｗ％、３．２０ｋｇ）に無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．５ｋｇ）及びトルエン（１．５ｋｇ）を加え、－４０～－３０℃に冷却した。同温にて、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１．２１８ｋｇ、２．１４ｍｏｌ）の無水Ｎ－メチルピロリドン（５．８２ｋｇ）溶液を３０分かけて加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に無水Ｎ－メチルピロリドン（３．４４ｋｇ）を加え、反応液を－６０～－６５℃に冷却し、工程１で製造した（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１．３６ｋｇ、４．２４ｍｏｌ、９６．２％ｅｅ）を２０分かけて滴下し、同温にて８時間撹拌した。－５５～－４５℃で反応液に氷酢酸（６４ｇ）をｐＨが７以下になるまで加え、室温まで昇温し、トルエンを２．４ｋｇ加えた。上記と同様の操作により１９．２ｋｇのｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを１２ロットに分けて反応させ、反応液を合わせた（合計：４３９．８ｋｇ）。
　反応液に水（５５ｋｇ）、トルエン（１００ｋｇ）を加え、２０～３０℃にて１５分撹拌し、トルエン層を分取した。水層にトルエン（１２６ｋｇ）を加え、２０～３０℃にて１５分撹拌し、水層を分離した。トルエン層を合わせ、２５％食塩水（３５ｋｇ）、水（５４ｋｇ）を加え、２０～３０℃にて１５分撹拌し、水層を分離した。同様の洗浄操作を再度繰り返し、３５４ｋｇのｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのトルエン溶液（含有率：７．０％、含有量：２４．８ｋｇ、収率９１％）を得た。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９３．０％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
　得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルのトルエン溶液の全量を５０℃以下で５０Ｌ程度に減圧濃縮した後、エタノール（８０ｋｇ）を加え、５０Ｌ程度まで減圧濃縮した。得られた濃縮液にエタノール（１４０ｋｇ）を加え、４０℃以下で２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（８３．２ｋｇ、１５５ｍｏｌ）を加え、４５～５５℃にて８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４０℃以下で、ｐＨ７～８になるまで６Ｍ　ＨＣｌ水溶液を加え、４０℃以下で１００Ｌ程度まで減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（１１２ｋｇ）、水（１２５ｋｇ）を加え、６Ｍ　ＨＣｌ水溶液（９．３ｋｇ）を加えｐＨ４～５とし、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、５％食塩水（１０２ｋｇ）で２回洗浄し、６０Ｌ程度まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（８２ｋｇ）を加え、６０Ｌまで減圧濃縮することでエタノールを共沸した（エタノール：≦１．０％）。残渣に酢酸エチル（２６３．６ｋｇ）を加え、１０～２０℃にて撹拌下、１．４Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（３０ｋｇ）を加え、６５～７５℃に加熱した。同温にて、上記４－（ａ）で得られた結晶（５０ｇ）を種晶として加え３時間撹拌した後、１．４Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（４．７ｋｇ）を加え、同温にて２時間撹拌した。２．５時間かけて５０℃付近まで冷却し、更に４時間かけて３０℃付近まで冷却し、２０～３０℃にて２７時間撹拌した。得られた結晶を遠心分離し、酢酸エチル（１２．６ｋｇ、２０．６ｋｇ）で懸洗し、４０～５０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、２２．９５ｋｇの（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩を白色結晶として得た（収率９１％）。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９９．４％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７２‐０．９２（７Ｈ,ｍ）,１．３０（１Ｈ,ｂｒ.）,１．４２‐１．７６（８Ｈ, ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,２．１３（３Ｈ,ｓ）,２．６２‐２．９６（６Ｈ, ｍ）,４．１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,４．５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ）,４．７９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ）,６．２３（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．０９（１Ｈ,ｓ）,７．３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,７．４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ）,７．８３（２Ｈ, ｓ）,７．９３（１Ｈ,ｓ）,８．３１（２Ｈ,ｓ）．
工程５：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
　高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を、下記５－（ａ）の通りｔ－ブチルメチルエーテル溶液として製造した。
　また、別途下記５－（ｂ）の通り白色アモルファスとしても製造した。
５－（ａ）：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造　その１
　アルゴン雰囲気下、工程４で得られた（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶（２１．６０ｋｇ、２７．６６ｍｏｌ、９９．４％ｅｅ）を２－プロパノール（８６．４ｋｇ）に溶解ないし懸濁し、１０～１５℃にてタングステン酸ナトリウム二水和物（９１０ｇ、２．７６ｍｏｌ）の水溶液（３．２ｋｇ）を加え、さらに過酸化水素水（１２．９ｋｇ、１１０．６ｍｏｌ）を１時間かけて加え、同温にて８時間撹拌した。反応液を－５～５℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４９ｋｇ）を加え同温にて３０分撹拌後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（３１ｋｇ）を加え、２５分撹拌した。反応液に水（５４ｋｇ）及びt－ブチルメチルエーテル（１２７．５ｋｇ）を加え分液し、有機層を５％食塩水（１３４ｋｇ）で３回洗浄することで、１５３．８ｋｇの（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のt－ブチルメチルエーテル（含有率：１４．１％、含有量：２１．７ｋｇ）溶液を得た。
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９９．３％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
５－（ｂ）：高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造　その２
　アルゴン雰囲気下、工程４と同様の操作で得られた（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、９９．５％ｅｅ）を２－プロパノール（１．５ｍＬ）に懸濁ないし溶解し、氷冷下でタングステン酸ナトリウム二水和物（４．１ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０％過酸化水素水（１２４μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解した後、反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、９３．４ｍｇの（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を白色アモルファスとして得た。（収率９２．９％）
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度　９９．４％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ－１：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４．
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０‐０．９６（７Ｈ, ｍ）,１．３８（１Ｈ. ｍ）,１．４７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,１．６５‐１．７７（５Ｈ, ｍ）, ２．１９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７２（１Ｈ, ｍ）,２．８１‐２．９1（３Ｈ, ｍ）,３．０８（３Ｈ,ｓ）,３．４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,４．４４（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,４．６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ）,４．８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．４Ｈｚ）,６．２１（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７．１Ｈｚ）,７．１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈz),７．１９（１Ｈ,ｓ）,７．３８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,７．７１（１Ｈ,s),７．７３（２Ｈ,ｓ）,８．１５（２Ｈ,ｓ）．
　以上の結果から、工程４に示す塩酸塩の形成及び塩酸塩の結晶化により光学純度が向上し、最終的に９９％ｅｅを超える高光学純度の（Ｓ）体化合物（Ｉ）が得られることが明らかとなった。
実施例２：ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの部分ラセミ化体の製造工程における、反応温度条件の影響の検討
　実施例１　工程２に記載の反応における、反応温度が部分ラセミ化に与える影響を検討するため、以下の試験を実施した。
　すなわち、実施例１　工程２に準じ、溶媒（無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　１５ｍＬ。ただし、－６０℃での反応においては凍結を防ぐため、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　１０ｍＬと無水テトラヒドロフラン　５ｍＬの混液を用いた。）中、特許文献１（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１ｇ、１．７６ｍｍоｌ）と（Ｒ）－１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（１．１３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、９５．４％ｅｅ）とを、ｔ－ペントキシナトリウム（０．２９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の存在下、反応温度条件を種々変更して３時間反応させた。反応後、得られたｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの（Ｓ）体優位の部分ラセミ化体の光学純度を、実施例１と同様のキラルＨＰＬＣ分析により測定した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　表１に示す試験結果から、ｔｒａｎｓ－［４－（［（エチル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを塩基存在下、光学活性１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと反応させ、ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの部分ラセミ化体を得る反応においては、反応温度を低く設定することにより、部分ラセミ化による光学純度の低下が顕著に抑制されることが明らかとなった。
実施例３：（Ｓ）体化合物（Ｉ）の血中ＬＤＬコレステロール低下作用の確認
　高光学純度の（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（（Ｓ）体化合物（Ｉ）：光学純度＞９９％ｅｅ）を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた後、正常ハムスター（雄性Ｓｙｒｉａｎ　Ｈａｍｓｔｅｒ）に金属ゾンデを用いて１日１回、１４日間反復経口投与した。最終投与の４時間後に血液を採取し、血漿を得た。血漿中のリポタンパク質の分析は、J. Lipid. Res., 43, p805-814に記載の方法に準じ、ポストラベル法を用いたＨＰＬＣシステムにより自動測定することで行なった。すなわち、血漿サンプル１５μＬを１ｍＭ　ＥＤＴＡを含むＰＢＳで１０倍希釈後、ＨＰＬＣシステム（送液ユニット：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ‐２０Ａ　ｓｙｓｔｅｍ、島津製作所）に接続したゲルろ過カラム（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６カラム（カラムサイズ：１０×３００ｍｍ）、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス製）に８０μＬ注入した。ランニングバッファとして１ｍＭ　ＥＤＴＡを含むＰＢＳを用い、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃にて分離を行なった。カラムからの溶出液に対しコレステロール測定試薬（コレステロールＥ　テストワコー、和光純薬工業社製）を流速０．２５ｍＬ／ｍｉｎで混合し、反応コイル（０．５ｍｍ×１５ｍ）中にて送液下４０℃にて反応させた。反応コイルからの溶出液中のコレステロールを、波長６００ｎｍで検出した。得られたコレステロールのピーク総面積に占めるＬＤＬ画分の面積割合を求め、あらかじめコレステロールＥ　テストワコーを用いて測定した総コレステロール量に、ＬＤＬ画分の面積割合を乗じてＬＤＬコレステロール量を算出した。
　なお、コントロール群（０．５％メチルセルロース溶液投与群）、被験化合物投与群（（Ｓ）体化合物（Ｉ）　１０ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重投与群）それぞれにつき、あらかじめ血漿総コレステロール値を指標に群分けした正常ハムスター６匹を用いた。
　各群の血漿中のＬＤＬコレステロール量（ＬＤＬ－Ｃ、ｍｇ／ｄｌ）を表２に示す。なお、表２中の＊印及び＊＊＊印は、それぞれコントロール群と被験化合物投与群の間で行なった多群比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）の結果、危険率５％以下（ｐ＜０．０５）、及び危険率０．１％以下（ｐ＜０．００１）で優位差があることを示す。また、被験化合物投与群における、コントロール群に対するＬＤＬコレステロール量の低下率を、ＬＤＬコレステロール低下率として下記計算式１により算出し、％で示した。
ＬＤＬコレステロール低下率（％）＝［（コントロール群の平均ＬＤＬコレステロール量－各化合物投与群の平均ＬＤＬコレステロール量）／コントロール群の平均ＬＤＬコレステロール量］×１００　（計算式１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表２に記載の結果から、（Ｓ）体化合物（Ｉ）は、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有することが明らかとなった。
　以上の試験結果から、（Ｓ）体化合物（Ｉ）は、血中ＬＤＬ低下作用を有する医薬の有効成分等として有用であることが明らかとなった。
　本発明の方法によれば、医薬の有効成分等として有用な（Ｓ）体化合物（Ｉ）又は（Ｒ）体化合物（ＩＩ）を高い光学純度で、かつ簡便に製造することができ、医薬品産業において利用できる。

Claims (13)

  1. 　結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸から、溶媒中、光学的に不活性な酸の存在下で、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸と光学的に不活性な酸との塩の結晶を晶析させ、これを分取する工程を含む、光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
  2. 　光学的に不活性な酸が、無機酸である、請求項１に記載の方法。
  3. 　光学的に不活性な酸が、塩化水素である、請求項１に記載の方法。
  4. 下記の一般式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基を示す）
    で表される化合物の部分ラセミ化体を、溶媒中で、塩基の存在下に加水分解して、結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を製造する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  5. 下記の一般式（ＶＩ）又は（ＶＩ´）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される光学活性ベンジルハライドと、下記の一般式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は一般式（Ｖ）におけるものと同義である。）
    で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下に反応させて、一般式（Ｖ）で表される化合物の部分ラセミ化体を製造する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 光学活性１－ブロモ－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンと、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下、１５℃以下の温度条件で反応させるものである、請求項５に記載の方法。
  7. 　結晶化後と比較して相対的に低光学純度のｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学純度が、９５％ｅｅ以下である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学純度が、９７％ｅｅ以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸と、光学的に不活性な酸からなる塩の結晶。
  10. 　光学的に不活性な酸が、無機酸である、請求項９に記載の結晶。
  11. 　光学的に不活性な酸が、塩化水素である、請求項９に記載の結晶。
  12. 　ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸が、（Ｓ）－ｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の結晶。
  13. 　光学活性なｔｒａｎｓ－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の光学純度が、９７％ｅｅ以上である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の結晶。
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