KR101338555B1 - 알도스테론 신타제 억제제로서의 아릴 피리딘 - Google Patents

알도스테론 신타제 억제제로서의 아릴 피리딘 Download PDF

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실비 샤몽
치-잉 후
줄리앙 파피용
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 약리학상 활성제 및 제약 조성물의 조합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

알도스테론 신타제 억제제로서의 아릴 피리딘{ARYL PYRIDINE AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
미네랄로코르티코이드 호르몬 알도스테론은 부신에 의해 생성되고, 신장의 원위 세뇨관 및 집합관에 작용하여 신장에서의 이온 및 물의 재흡수를 증가시킨다. 알도스테론은 나트륨 보존, 칼륨 분비, 수분 저류 증가 및 혈압 상승의 원인이 된다.
알도스테론은 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전의 발병기전과 관련이 있다. 임상 시험에서, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)인 스피로놀락톤 또는 선택적 MRA인 에플레레논을 사용한 치료는, 안지오텐신-전환 효소 억제제 또는 β-차단제를 이미 복용한 심부전 또는 심근경색을 앓는 환자 중에서 이환율 및 사망률을 현저하게 감소시킨다. 그러나, 유의한 부작용, 예컨대 여성형유방 및 발기부전은 스피로놀락톤을 복용한 남성 환자에서 관찰되었고, 고칼륨혈증은 상기 약물 중 어느 하나를 복용한 환자에서 나타났다.
<발명의 개요>
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 그의 사용 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 실시예의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure 112011099273938-pct00001
상기 식에서,
A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-7알킬, 할로알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알킬-O-C(O)C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, 할로, CN 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-C6-10아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R3; R1 및 R2; R1 및 R5; R1 및 R5a; R1 및 R5b; R2 및 R5a; R2 및 R5b; R1 및 R3 또는 R2 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R5; R3 및 R5b 또는 R3 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않고;
고리 C가 피리딘, 티아졸, 이미다졸 또는 피라졸이고, 2개의 인접한 R4 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성하지 않는 경우, A는 결합이 아니고;
고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 형성하는 경우, A는 결합이 아니고; 화학식 I'의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타 히드록실라제 (CYP11B1)에 의해 매개되는 장애 또는 질환이 치료되도록 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 저칼륨혈증, 고혈압, 콘(Conn) 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱(Cushing) 증후군, 과도한 코르티솔 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD) 카니(Carney) 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애, 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 장애 또는 질환를 치료하는데 효과적인 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나의 하나 이상의 치료 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물 (제약 조합물 포함)에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1이 억제되도록 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공된 알도스테론의 유해한 효과를 개선하기 위한 접근법은 알도스테론 신타제 억제제에 의한 알도스테론 생성을 억제하는 것이다. 알도스테론 신타제는 이후에 알도스테론으로 전환되는 18-OH-코르티코스테론을 형성하는 코르티코스테론의 전환을 통한, 데옥시코르티코스테론으로부터의 알도스테론의 생합성의 최종 단계를 담당하는 효소이다.
따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로 화합물, 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 예를 들어 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 조절제 및/또는 억제제로서 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 다양한 질환 또는 장애, 예컨대 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱 증후군, 과도한 코르티솔 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD) 카니 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애 및 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉을 치료하는데 사용될 수 있다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 화합물
이하 화학식 I 또는 I'의 화합물에 대한 언급은 화학식 II 내지 VII의 화합물에 동등하게 적용한다.
이하 본 발명의 실시양태에 대한 언급은 실시양태가 존재하는 한 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 화학식 II 내지 VII의 화합물에 동등하게 적용한다.
다양한 본 발명의 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에 명시된 특징은 추가의 실시양태를 제공하는 다른 명시된 특징과 조합될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure 112011099273938-pct00002
상기 식에서,
A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-7알킬, 할로알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-7알킬, 히드록시-C1-7알킬, C1-7알킬-O-C(O)C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, 할로, CN 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-C6-10아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R3; R1 및 R2; R1 및 R5; R1 및 R5a; R1 및 R5b, R2 및 R5a; R2 및 R5b; R1 및 R3 또는 R2 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R5; R3 및 R5b 또는 R3 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않고;
고리 C가 피리딘, 티아졸, 이미다졸 또는 피라졸이고, 2개의 인접한 R4 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성하지 않는 경우, A는 결합이 아니고;
고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 형성하는 경우, A는 결합이 아니고; 화학식 I'의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011099273938-pct00003
상기 식에서,
A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-7알킬, 할로알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고;
R3은 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-C6-10아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R3; R1 및 R2; R1 및 R5; R1 및 R5a; R1 및 R5b; R2 및 R5a; R2 및 R5b 또는 R2 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R5; R3 및 R5b 또는 R3 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011099273938-pct00004
상기 식에서,
A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-7알킬, 할로알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고;
R3은 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-C6-10아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R3; R1 및 R2; R1 및 R5; R1 및 R5a; R1 및 R5b; R2 및 R5a; R2 및 R5b 또는 R2 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R5; R3 및 R5b 또는 R3 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않고;
고리 C가 피리딘, 티아졸, 이미다졸 또는 피라졸이고, 2개의 인접한 R4 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성하지 않는 경우, A는 결합이 아니고;
고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 형성하는 경우, A는 결합이 아니고; 화학식 I의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은
A가 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
고리 C가 페닐이고;
R1이 C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2가 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고;
R3이 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
각각의 R4가 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R4 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
R5 및 R6이 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R6a, R5b 및 R6b가 독립적으로 H, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 임의의 2개가 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7이 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8이 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 화학식 I의 화합물이 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아닌 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112011099273938-pct00005
상기 식에서,
A는 결합, -CH2-, -CHR5- 또는 -CR5R6-이고;
R1은 C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴이고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 화학식 II의 화합물은 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
특정 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112011099273938-pct00006
상기 식에서, 고리 C, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 정의를 갖는다.
이 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 고리 C가 페닐인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 다른 측면에서, 본 발명은 R1이 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등)이고, R5가 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등)인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 CHR5이고, R1이 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등)이고, R5가 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등)인 화학식 I 또는 I'의 화합물에 관한 것이다.
특정 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure 112011099273938-pct00007
여기서, 고리 C, R1, R2, R3, R4 및 p는 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 정의를 갖는다. 이 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 고리 C가 페닐인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 다른 측면에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 여기서 임의의 치환기는 R4 기로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질이고, 여기서 임의의 치환기는 R4 기로부터 선택된다. 이 실시양태의 또 다른 측면에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성한다. 비제한적 예에서, R2 및 R3은 피페리딘을 형성한다.
특정 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 V>
Figure 112011099273938-pct00008
상기 식에서, 고리 C, R1, R2, R3, R4, R5a, R6a, R5b, R6b 및 p는 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 정의를 갖는다. 이 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 고리 C가 페닐인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
이 실시양태의 다른 측면에서, 본 발명은 R5a, R5b, R6a 및 R6b가 H인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 다른 측면에서, 본 발명은 R5a 및 R5b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다. 비제한적 예에서, R5a 및 R5b는 시클로프로필을 형성한다. 이 실시양태의 다른 측면에서, 본 발명은 R2 및 R5b가 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하는 화학식 V의 화합물에 관한 것이다. 대표적인 예에서, R2 및 R5b는 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성한다.
특정 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 VI>
Figure 112011099273938-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R8, A 및 p는 상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 정의를 갖고, R4a는 R4 또는 H이고, R8a는 R8 또는 H이다. 이 실시양태의 한 측면에서, R8은 할로, CN, 알콕시, 비치환된 C1-4알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 C가 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진)이고, 여기서 임의의 치환기가 R4 기로부터 선택되는 것인 화학식 I, I', III, IV 또는 V의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 C가 임의로 치환된 5원 고리 헤테로아릴이고, 임의의 치환기는 R4 기로부터 선택되는 것인 화학식 I, I', III, IV 또는 V의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 추가의 측면에서, 고리 C는 이속사졸, 옥사졸 및 피라졸이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R4로 임의로 치환된다. 다른 추가의 측면에서, 고리 C는 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된 5원 고리 헤테로아릴이고, A는 CH2, CHR5 또는 CR5R6이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 C 또는 고리 C와 2개의 R4 기가 함께 하기로부터 선택되는 것인, 화학식 I 및 III 내지 VI 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112011099273938-pct00010
상기 식에서, R4a는 R4 또는 H이고, R8a는 R8 또는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 피롤로피리딘 (예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘 및 피롤로[3,2-b]피리딘), 이미다조피리딘 (예를 들어, 이미다조[4,5b]피리딘, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘), 인다졸 또는 피라졸로피리딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘)을 형성할 수 있는 화학식 I, I', II, III, IV 및 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이 실시양태의 추가의 측면에서, 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 벤즈이미다졸 또는 아자인돌을 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 2개의 인접한 R4 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되는 것인, 화학식 I, I', II, III, IV 및 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이 실시양태의 한 측면은 R8이 할로, CN, C1-4알콕시 및 비치환된 C1-4알킬인 화학식 I, I', II, III, IV 및 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 실시양태의 대표적인 예에서, 고리 C는 페닐이고, 2개의 R4 기와 함께 임의로 치환된 퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 또는 벤조티아졸을 형성하고, 여기서 임의의 치환기는 R8 기로부터 선택된다. 이 실시양태의 다른 측면에서, 고리 C는 5원 헤테로아릴이고, 2개의 R4 기는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딘 고리를 형성하고, 임의의 치환기는 R8 기로부터 선택된다.
한 실시양태는 고리 C가 페닐인 화학식 I 내지 V 또는 상기 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112011099273938-pct00011
상기 식에서,
A는 -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
R1은 C1-7알킬, 할로알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬, C6-10아릴옥시-C1-7알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 C6-10아릴이고;
R3은 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 히드록시, 니트로, -NH2, -NH(C1-7알킬) 또는 -N(C1-7알킬)2이고;
R4a는 H, 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, -NH2, -NH(C1-7알킬), -N(C1-7알킬)2, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C6-10아릴, 헤테로시클릴, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, -SH, -S-C1-7알킬, -C(O)O-C6-10아릴, -C(O)O-헤테로시클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)NR2-C1-7알킬, -C(O)NR2-C6-10아릴, -C(O)NR2-헤테로아릴, -C(O)NR2-헤테로시클릴, -NR2C(O)-C1-7알킬, -NR2C(O)-C6-10아릴, -NR2C(O)-헤테로아릴, -NR2C(O)-헤테로시클릴, -OC(O)-C1-7알킬, -OC(O)-C6-10아릴, -OC(O)-헤테로아릴, -OC(O)-헤테로시클릴이고; 여기서 R4a는 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b는 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5a, R5b, R6a, R6b 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로시클릴, C6-10아릴, 헤테로아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R3; R1 및 R2; R1 및 R5; R1 및 R5a; R1 및 R5b; R2 및 R5a; R2 및 R5b 또는 R2 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R5; R3 및 R5b 또는 R3 및 R5a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5-7시클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서, 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고, 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 화학식 VIII의 화합물은 에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드가 아니다.
또 다른 실시양태는 R1이 C1-4알킬, 할로 C1-4알킬 (예를 들어, CH2CF3, CF3, CHF2 등), 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고, 여기서 임의의 치환기는 R4 기로부터 선택되는 것인 화학식 I' 및 I 내지 VII 또는 상기 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이 실시양태의 한 측면에서, R1은 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 실시양태는 R2가 수소, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)인 화학식 I' 및 I 내지 VII 또는 본원에 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이 실시양태의 한 특정 측면에서, R2는 수소이다.
또 다른 실시양태는 R3이 수소인 화학식 I' 및 I 내지 VII 또는 본원에 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 각각의 R4가 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NR2-C1-4알킬, NR2C(O)-C1-4알킬 및 OC(O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I' 및 I 내지 VI 또는 본원에 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, R4는 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시, 니트로, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NR2-C1-4알킬, NR2C(O)-C1-4알킬 및 OC(O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시양태의 추가의 측면에서, 각각의 R4는 C1-4알킬, C1-4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), CN, 할로 (예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 할로-C1-4알킬 (예를 들어, CF3, CHF2, CH2CF3 등) 또는 할로-C1-7알콕시 (예를 들어, OCF3)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태는 R5가 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸)인 화학식 I' 및 I 내지 VII 또는 본원에 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이 실시양태의 한 특정 측면에서, R5는 메틸 또는 이소프로필이다.
관심있는 다른 실시양태는 R5가 C3-6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)인 화학식 I' 및 I 내지 VII 또는 본원에 기재된 임의의 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 CH2, CHR5 또는 CR5R6인 화학식 I, I', II, VI 및 VII 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태의 추가의 측면에서, A는 CHR5이다. 이 실시양태의 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 A가 -CH(R5)-이고, -CHR5- 키랄 중심에서의 입체화학이 (S)인 화학식 I, I', II, VI 및 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 -CHR5-이고, -CHR5- 키랄 중심에서의 입체화학이 (R)인 화학식 I, I', II 및 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 일부 화합물은 11-베타 히드록실라제 (CYP11B1)에 비해 알도스테론 신타제 (CYP11B2)에 대해 선택성을 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-4알킬이고, R2가 H이고, R3이 H이고, A가 CHR5이고, R5가 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, p가 1 또는 2이고; 각각의 R4가 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬 (예를 들어, CF3, CHF2, CH2CF3 등), C1-4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), CN, 할로 또는 할로-C1-4알콕시 (예를 들어, OCF3)인 화학식 I, I', II 및 VI, 또는 상기 기재된 다른 클래스 및 서브클래스 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R6b, R8, A 및 p 기는 아래 실시예 섹션의 실시예 1 내지 87에서 각각 R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R6b, R8, A 및 p 기에 의해 정의된 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 아래 실시예 섹션의 실시예 1 내지 87에 나열된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
정의:
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 달리 명시되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이고 적절할 경우에는 언제라도 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸을 포함한다. 용어 "C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (퍼할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개의 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 나타낸다. 용어 "할로-C1-7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 할로 기에 의해 치환되는 탄화수소를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 나타내고, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 용어 "C1-7알콕시"는 C1-7알킬-O- (여기서, C1-7알킬은 상기 정의됨)를 나타낸다.
용어 알콕시알킬은 알킬 기가 알콕시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 나타낸다. 용어 "C2-7알케닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소를 나타낸다. 알케닐의 대표적인 예는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐이다.
용어 "알케닐옥시"는 알케닐-O- (여기서, 알케닐이 상기 정의를 가짐)를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 나타낸다. 용어 "C2-7-알키닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소를 나타낸다. 알키닐의 대표적인 예는 에티닐, 프로프-1-이닐 (프로파르길), 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자, 바람직하게는 3-8개, 또는 3-7개 탄소 원자의 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되나 비-방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 시스템의 경우, 모든 고리는 비-방향족이다. 예시적 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함한다. 예시적 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다. 용어 "C3-7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 나타낸다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 하나 이상의 시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 위치가 방향족 고리 또는 융합된 시클로알킬 상에 있는 것인 기를 나타낸다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 헥사히드로인딜, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 용어 "C6-10 아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬이다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질 또는 페닐-CH2CH2-이다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5-10개의 고리 구성원을 함유하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 S 및 N은 다양한 산화 상태로 산화될 수 있는 것인 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴을 나타낸다. 비시클릭 헤테로아릴 시스템의 경우, 시스템은 완전히 방향족이다 (즉, 모든 고리가 방향족임).
전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 또는 피리딜-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-3-일, 2-피라진-2-일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-, 4- 또는 5-피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 또는 융합된 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있는 것인 기를 나타낸다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴낙살리닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 푸로[3,2-b]피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는, 예를 들어 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 비시클릭 또는 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원 트리시클릭 고리 시스템이고, O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 임의로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있는 것인 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 (부분 불포화) 또는 고리 시스템을 나타낸다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템의 경우, 비-방향족 고리 시스템은 비-완전 또는 부분 불포화 고리 시스템인 것으로 정의된다. 따라서, 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릴 고리 시스템은 융합된 고리 중 하나가 방향족이지만 다른 것(들)은 비-방향족인 헤테로시클릴 고리 시스템을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 잔기는 5-7개의 고리 원자를 함유하고, 임의로는 O, S 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴로 치환된 알킬이다. 용어는 치환된 헤테로시클릴알킬 잔기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 알콕시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. 용어는 치환된 알콕시알킬 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 기가 히드록시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 용어는 치환된 히드록시알킬 잔기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 R-SO2- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 포함한다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-을 포함한다. 용어는 치환된 카르바모일 잔기를 포함한다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, (아릴-알킬)-NHS(O)2-, (헤테로아릴-알킬)-NHS(O)2-를 포함한다. 용어는 치환된 술파모일 잔기를 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 (여기서, 아릴은 본원에 정의됨)을 포함한다. 용어는 치환된 아릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 "아릴옥시알킬"은 알킬 기가 아릴옥시로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. C6-10아릴옥시-C1-7알킬은 -O-C6-10아릴로 치환된 C1-7알킬 기를 나타낸다. 용어는 치환된 아릴옥시알킬을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 잔기 (여기서, 헤테로아릴은 본원에 정의됨)를 포함한다. 용어는 치환된 헤테로아릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 헤테로시클릴옥시는 -O-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 본원에 정의됨)을 포함한다. 용어는 치환된 헤테로시클릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 적어도 하나의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 또한 -NH2를 포함하고, 또한 치환된 잔기를 포함한다. 용어는 질소가 적어도 하나의 추가의 알킬 기에 결합된 기 및 화합물을 포함하는 "알킬 아미노"를 포함한다. 용어는 또한 질소 원자가 적어도 2개의 추가의 독립적으로 선택된 알킬 기에 결합된 "디알킬 아미노" 기를 포함한다. 용어는 또한 질소가 각각 적어도 하나의 또는 2개의 독립적으로 선택된 아릴 기에 결합된 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노" 기를 포함한다.
용어 "에스테르"는, 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"에는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등이 포함된다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 나타낸다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 나타낸다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 명명된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명이 범주 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 또한 잔기는 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배열이 다른, 상이한 화합물을 나타낸다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50％의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60％의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70％의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80％의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90％의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95％의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99％의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생리학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 이는 통상적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직한 것이다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 유기산 및 무기산과 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다.
염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염을 유도체화 할 수 있는 무기 염기로는, 예컨대 암모늄 염 및 주기율 표의 열 I 내지 XII의 금속이 포함된다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도체화되고, 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염을 유도체화 할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원의 임의의 화학식에서 "H"로 나타낸 임의의 수소는 수소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내는 것으로 의도되고; 본원의 임의의 화학식에서 "C"로 나타낸 임의의 탄소는 탄소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 11C, 13C, 14C)를 나타내는 것으로 의도되고; "N"으로 나타낸 임의의 질소는 질소의 모든 동위원소 형태 (예를 들어, 14N, 15N)를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예는 산소, 황, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 다양한 동위원소 표지된 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식에서 원자는 이들의 자연적인 풍부도로 나타난다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H로 풍부해질 수 있고/거나; 하나 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C로 풍부해질 수 있고/거나; 하나 이상의 질소는 14N으로 풍부해질 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 전산화 단층촬영술 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 반응식 및 실시예에 개시된 절차 및 아래 기재된 제법을 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 풍부화는 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 나타나는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5％의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60％의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5％의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75％의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5％의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90％의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95％의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97％의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99％의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5％의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 동위원소-풍부 화합물은 일반적으로 기존에 사용되던 비-풍부 시약 대신 적절한 동위원소-풍부 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 첨부된 실시예 및 제법에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO와 같이 동위원소에 의해 치환된 것일 수 있는 것들을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I 또는 I'의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I 또는 I'의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성체와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것이 포함된다. 적합한 공결정 형성체에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I 또는 I'의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이러한 유사 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 배합되지 않는 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되거나, (ii) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 비정상적 활성을 특징으로 하는 증상, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적이거나; 또는 (2) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나, 또는 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다에서 조절하는 것을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득한다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 약리 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않는 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 적어도 하나의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (슬론(Sloan) 및 리틀(Little))에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
일반적 합성 측면
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범주 내에서, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기술되어 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에서 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 대해 적용한다.
하기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 본원에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 바람직한 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로부터의 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있고, 당업계 인정된 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물은 화합물로서 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 반응식 1에서 4에 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있고, 여기서 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 p는 상기 화학식 I 또는 I'에 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
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[반응식 2]
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[반응식 3]
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[반응식 4]
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일반적으로, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 아릴 할라이드 (또는 트리플레이트) 1 (X = Br, I, OTf)은 미야우라(Miyaura) 붕산처리 또는 금속화 (예를 들어, 오르토-지시된 리튬화, 할로겐-금속 교환)를 거쳐 이어서 아릴보론산 에스테르 (또는 산) 2로 붕산처리되고, 이후에 전형적인 스즈끼(Suzuki) 반응 조건하에 피리딜 할라이드 3 (Y = Br, I 또는 OTf)과 커플링되어 아릴-피리딜 아민 4를 생성한다. 화합물 4의 피리딘의 술포닐 할라이드 (Z = Cl, F, Br)로의 술포닐화는 상응하는 아릴-피리딜 술폰아미드 I를 생성한다. 고리 C가 헤테로아릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물은 아릴/페닐 보론산 (또는 에스테르) 2를 헤테로아릴 보론산 (또는 에스테르)으로 대체함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 (A는 CHR5 또는 CHR5CH2임)은 반응식 2에 따라 합성할 수 있다. 아릴 할라이드 1 (X = Br, I, OTf)의 피리딜 보론산 에스테르 (또는 산) 5 (즉, -B(OR')2에서, R'는 H 또는 알킬이거나 또는 2개의 R'는 함께 헤테로시클릴 고리를 형성함)와의 스즈끼 커플링은 아릴-피리딜 알데히드 6을 생성하고, 이는 먼저 티탄(IV) 알콕시드의 존재하에 술폰아미드로 처리하고, 이후에 친핵체 (예를 들어, R5M은 히드라이드, 그리냐르(Grignard), 유기리튬, 유기아연 또는 다른 유기금속 시약)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다. 고리 C가 헤테로아릴인 화학식 I 또는 I'의 화합물은 아릴 할라이드 (페닐 할라이드) 1을 헤테로아릴 할라이드로 대체함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 I'의 화합물 (n = 1)의 합성은 또한 반응식 3에 따라 스즈끼 및 친핵체 첨가의 순서를 바꾸어 달성할 수 있다. 포르밀피리딜 할라이드 7은 티탄(IV) 알콕시드의 존재하에 술폰아미드로 처리하고, 이후에 친핵체 (예를 들어, R5M은 히드라이드, 그리냐르, 유기리튬, 유기아연 또는 다른 유기금속 시약)과 반응시켜 화합물 8을 생성하고, 이를 아릴 보론산 에스테르 2와의 스즈끼 커플링을 거쳐 화학식 I의 화합물을 생성한다. 화합물 7은 상업적으로 입수가능하거나 또는 예를 들어, DIBAL (디-이소부틸 알루미늄 히드라이드) 또는 다른 환원제를 사용하여 상응하는 니트릴을 알데히드로 환원시킴으로써 용이하게 수득할 수 있다. 고리 C가 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은 아릴/페닐 보론산 (또는 에스테르) 2를 헤테로아릴 보론산 (또는 에스테르)으로 대체함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
다르게는, 화합물 8은 반응식 4에 기재된 접근법으로 합성할 수 있다. 카르복실산 또는 아미드 9 (Z = O 또는 NH)는 쿠르티우스(Curtius) 또는 호프만(Hofmann) 재배열을 거쳐 아민 10이 되고, 이는 피리딘의 술포닐 할라이드 (Z = Cl, F, Br)로 술포닐화되어 상응하는 아릴-피리딜 술폰아미드 8을 생성한다.
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및, 원한다면
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 적합할 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바에 따른 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 제안된다.
본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된 징후의 치료에 유용할 수 있다: 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 쿠싱 증후군, 과도한 코르티솔 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량에서의 변화, 원발성 색소성 결절성 부신피질 질환 (PPNAD) 카니 복합증 (CNC), 신경성 식욕부진, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중 후 인지 장애, 코르티솔-유도된 미네랄로코르티코이드 과잉.
따라서, 추가의 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 요법은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 재형성, 더 적합하게는 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압 또는 심실 부정맥으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 허용되는 양의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 재형성, 더 적합하게는 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압 또는 심실 부정맥으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 0.01-500 mg, 또는 활성 성분 약 0.01-250 mg 또는 약 0.01-150 mg 또는 약 0.01-100 mg, 또는 약 0.01-50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 논증할 수 있는 시험관내 시험이다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.0001-500 mg/kg, 또는 약 0.0001-100 mg/kg, 또는 약 0.0003-10 mg/kg 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 아래 기재된 시험관내 방법에 의해 평가할 수 있다.
특히, 알도스테론 신타제 억제 활성은 시험관 내에서 하기 분석에 의해 측정될 수 있다.
인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection) (미국 버지니아주 매너시스)으로부터 입수하였다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100x), DMEM/F-12, 항생제/항진균제 (100x) 및 태아 소 혈청 (FBS)은 인비트로겐(Invitrogen) (미국 캘리포니아주 칼스배드)로부터 구입하였다. 항-마우스 PVT 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 및 NBS 96웰 플레이트는 GE 헬쓰 사이언시즈(GE Health Sciences) (미국 뉴저지주 피스카타웨이) 및 코닝(Corning) (미국 매사추세츠주 악톤)으로부터 각각 입수하였다. 솔리드 블랙 96웰 편평 바닥 플레이트는 코스타(Costar) (미국 뉴욕주 코닝)로부터 구입하였다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론은 퍼킨엘머(PerkinElmer) (미국 매사추세츠주 보스톤)로부터 입수하였다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언시스(BD Biosciences) (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)의 제품이다.
알도스테론 활성의 시험관내 측정을 위해, 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 ㎍ ITS/mL 및 1x 항생제/항진균제가 보충된 DMEM/F12를 함유하는 성장 배지 100 ㎕ 중 25,000개 세포/웰의 밀도로 NBS 96웰 플레이트에 시딩한다. 37℃에서 5％ CO2/95％ 공기의 분위기 하에 3일 동안 배양한 후에 배지를 교체하였다. 다음날, 세포를 100 ㎕의 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 세정하고, 4중 웰에서 24시간 동안 37℃에서 1 μM Ang II 및 상이한 농도의 화합물을 함유하는 처치 배지 100 ㎕와 함께 인큐베이션한다. 마우스 항-알도스테론 모노클로날 항체를 이용하는 SPA에 의해 알도스테론 생성을 측정하기 위해, 인큐베이션 말엽에 배지 50 ㎕를 각각의 웰로부터 회수한다.
또한, 알도스테론 활성의 측정은 96웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행할 수 있다. 각각의 시험 샘플을 0.1％ 트리톤 (Triton) X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유하는 PBS 중의 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 0.3 ㎍의 항-알도스테론 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다 (총 부피 200 ㎕). 이어서, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에, 마이크로베타 플레이트 계수기에서 카운팅하였다. 각각의 샘플에서의 알도스테론의 양은 공지된 정량의 호르몬을 사용하여 생성된 표준 곡선과 비교함으로써 계산하였다.
시험관내 CYP11B1 억제 활성은 하기 분석에 의해 측정할 수 있다.
세포주 NCI-H295R은 부신피질 암종으로부터 최초로 단리되었고, 스테로이드 호르몬의 자극성 분비 및 스테로이드 합성에 필수적인 효소의 존재를 통해 문헌에서 특징규명된 바 있다. 따라서, NCI-H295R 세포는 CYP11B1 (스테로이드 11 β-히드록실라제)를 갖는다. 상기 세포는 영역이 미분화된 인간 태아 부신피질 세포의 생리학적 성질을 나타내지만, 성인 부신피질에서 표현형으로 구분되는 3가지 영역에서 형성되는 스테로이드 호르몬을 생성하는 능력을 갖는다.
NCI-H295R 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC, 미국 메릴랜드주 락빌)를 75 cm2 세포 배양 용기 중의 울트로서 (Ultroser) SF 혈청 (소프라켐 (Soprachem), 프랑스 세르지-생-크리스토프), 인슐린, 트랜스페린, 셀레나이트 (I-T-S, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스 (Becton Dickinson Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스) 및 항생제가 보충된 둘베코 변형된 이글의 햄 (Dulbeoco's Modified Eagle' Ham) F-12 배지 (DME/F12)에서 37℃ 및 95％ 공기-5％ 이산화탄소 분위기 하에 성장시킨다. 이어서, 콜로니 형성을 위해 세포를 24웰 인큐베이션 용기로 보유한다. 이들을 울트로서 SF 대신에 0.1％ 소 혈청이 보충된 DME/F12 배지에서 24시간 동안 배양한다. 세포 자극제의 존재 또는 부재 하에 0.1％ 소 혈청 알부민 및 시험 화합물이 보충된 DME/F12 배지에서 세포를 72시간 동안 배양함으로써 시험을 개시한다. 시험 물질을 0.2 nM 내지 20 mM의 농도 범위로 첨가한다. 사용될 수 있는 세포 자극제는 안지오텐신 II (1D 또는 100 nM), 칼륨 이온 (16 mM), 포르스콜린 (forskolin) (10 μM), 또는 상기 2종의 자극제의 조합물이다.
알도스테론, 코르티솔, 코르티코스테론 및 에스트라디올/에스트론이 배양 배지로 배출된 양은 시판중인 특이적 모노클로날 항체를 이용하여 제조사 지침에 따라 방사능면역분석법으로 검출 및 정량화할 수 있다.
특정 스테로이드 방출의 억제는 첨가된 시험 화합물에 의한 각 효소 억제 수준의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 용량-의존적 억제는 IC50에 의해 특성 분석되는 억제 플롯에 의해 계산한다.
활성 시험 화합물의 IC50 값은 간단한 선형 회귀 분석에 의해 확인되어 데이터 가중 없이 억제 플롯을 구축한다. 억제 플롯은 최소제곱법을 이용하는 기초 자료 점에 4-파라미터 로지스틱 함수를 적합화함으로써 계산된다. 4-파라미터 로지스틱 함수의 식은 다음과 같이 계산된다: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a [여기서, a = 최소 데이터 수준, b = 구배, c = ICED, d = 최대 데이터 수준, x = 억제제 농도].
알도스테론 생성의 억제 활성은 또한 주어진 농도에서의 억제 백분율 (억제 ％) (예를 들어, 1 μM에서의 억제 ％)로 나타낼 수 있으며, 이는 세포에 본 발명의 화합물이 없는 경우의 알도스테론 배출에 대한 세포를 본 발명의 화합물의 주어진 농도 (예를 들어, 1 μM의 농도)로 처리한 경우의 알도스테론 수준이다:
알도스테론 생성 억제 ％ = [(Y-X)/Y] x 100
여기서, X는 세포를 화학식 I의 화합물로 처리한 경우의 알도스테론의 수준이고, Y는 세포에 화학식 I의 화합물이 없는 경우의 알도스테론의 수준이다.
CYP11B1 생성의 억제 활성은 또한 주어진 농도에서의 억제 백분율 (억제 ％) (예를 들어, 1 μM에서의 억제 ％)로 나타낼 수 있으며, 이는 세포에 본 발명의 화합물이 없는 경우의 코르티솔 배출에 대한 세포를 본 발명의 화합물의 주어진 농도 (예를 들어, 1 μM의 농도)로 처리한 경우의 코르티솔 수준이다:
코르티솔 생성 억제 ％ = [(Y'-X')/Y'] x 100
여기서, X'는 세포를 화학식 I의 화합물로 처리한 경우의 코르티솔의 수준이고, Y'는 세포에 화학식 I의 화합물이 없는 경우의 코르티솔의 수준이다.
시험 검정 (상기 기재된 바와 같음)을 이용하여 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1에 나타낸 바와 같이 억제 효능을 나타낸다.
Figure 112011099273938-pct00016
Figure 112011099273938-pct00017
Figure 112011099273938-pct00018
Figure 112011099273938-pct00019
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 다른 치료제를 요법에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합된 제제로 제공되는 생성물은 화학식 I' 및 I 내지 VI 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)을 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I 내지 VI의 화합물 및 다른 치료제(들)을 별도의 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로는, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 별도의 제약 조성물 (이 중 적어도 하나는 화학식 I 내지 VII의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/되거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물의 방출 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법이 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 내지 VII의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 다른 치료제의 용도로 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I 내지 VII의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I' 또는 I 내지 VII의 화합물은 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I' 또는 I 내지 VII의 화합물은 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 다른 치료제로 치료한 적이 있다. 본 발명은 또한 알도스테론 신타제 및/또는 CYP11B1에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물로 치료한 적이 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다: HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 또는 CETP 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 본원에 다르게 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 제2 작용제와 조합으로 투여하는 방법에 관한 것이다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합으로"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I' 및 I 내지 VII 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 본원에 다르게 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 제2 작용제 또는 치료제와의 병용 투여, 먼저 본 발명의 화합물의 투여에 이은 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 및 먼저 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이은 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 본원에 기재된 질환 또는 장애의 증상, 예를 들어 알도스테론 신타제 관련 장애, 예컨대 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사의 치료, 예방 또는 감소를 위해 당업계에 공지된 임의의 작용제를 포함한다. 또한, 제2 작용제는 본 발명의 화합물의 투여와 조합으로 투여되는 경우에 환자에게 유익한 임의의 작용제일 수 있다.
제2 작용제의 예는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 및 CETP 억제제를 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만 상기 수용체의 활성화는 야기하지 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1 수용체 억제의 결과로서, 이들 길항제는, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 부류에는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되며, 비-펩티드성인 것이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 하기 화학식의 E-1477로 표시되는 화합물,
Figure 112011099273938-pct00020
하기 화학식의 SC-52458로 표시되는 화합물,
Figure 112011099273938-pct00021
및 하기 화학식의 ZD-8731로 표시되는 화합물,
Figure 112011099273938-pct00022
또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제" (또한 베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-co-효소-A 리덕타제 억제제로 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 그 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "ACE-억제제" (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제로 지칭됨)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 방해하는 분자를 포함한다. 상기 화합물은 혈압 조절 및 울혈성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 그 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 그 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 표본이 바람직하다. CCB는 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 사용될 수 있다.
용어 "이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제"는 오마파트릴라트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 보센탄 (EP 526708A 참조), 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "레닌 억제제"는 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 알리스키렌 (화학명: (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2,2-디메틸에틸)-4-히드록시-7-{[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸}-8-메틸-2-(프로판-2-일)노난아미드) 및 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 또는 그의 히드로클로라이드 염, 또는 SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델(Speedel)에 의해 개발됨), 또는 하기 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
[화학식 A]
Figure 112011099273938-pct00023
[화학식 B]
Figure 112011099273938-pct00024
구체적으로 정의되지 않는다면, "알리스키렌"이란 용어는 그의 유리 염기 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.
용어 "이뇨제"는 티아지드 유도체 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
용어 "ApoA-I 모방체"는 D4F 펩티드 (예를 들어, 화학식
Figure 112011099273938-pct00025
)를 포함한다.
용어 "항당뇨병제"는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 그 예는 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (SU) (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리스옥세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 및 톨릴시클라미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가의 예는 페닐알라닌 유도체 (예를 들어, 화학식
Figure 112011099273938-pct00026
의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조); 레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산] (EP 589874, EP 147850 A2, 특히 실시예 11 (페이지 61), 및 EP 207331 A1 참조); 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 2수화물 (예를 들어, 미티글리니드 (EP 507534 참조)); 및 글리메피리드 (EP 31058 참조)를 포함한다. 추가의 예는 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에서, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에서, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 실행 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 문헌에 대한 언급에 의해 본원에 포함된다. 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비 자극성 단백질이다.
용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al. in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 기재된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가의 예는 GLP-1(7-37) (여기서, 상기 화합물에서 Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기는 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 대체됨) 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37), 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
또한, 정의 "항당뇨병제"에는 인슐린 저항성을 감소시키는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 결론적으로 인슐린 감수성을 개선하는 인슐린 감수성 증진제가 포함된다. 그 예는 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (예를 들어, 글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297))를 포함한다.
추가로 항당뇨병제는 인슐린 신호전달 경로 조절자, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨 비-소분자 모방체 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 이상조절된 간 글루코스 생산에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-Bpase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 배출 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 베타-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; 베타-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; α2-아드레날린성 길항제; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "비만-감소제"는 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 및 펜테르민)를 포함한다.
용어 "알도스테론 수용체 차단제"는 스피로놀락톤 및 에플레레논을 포함한다.
용어 "엔도텔린 수용체 차단제"는 보센탄을 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는, HDL에서 LDL 및 VLDL으로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,140,343)에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 그 예는 미국 특허 번호 6,140,343 및 미국 특허 번호 6,197,786에 개시된 화합물 (예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라핍); 미국 특허 번호 6,723,752에 개시된 화합물 (예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 일련번호 10/807,838에 개시된 화합물; 미국 특허 번호 5,512,548에 개시된 폴리펩티드 유도체; 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시된 로세노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체를 포함한다. 또한, CETP 억제제는 WO2000/017165, WO2005/095409 및 WO2005/097806에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 예시
공통 약어:
app 명백한
ACN 아세토니트릴
BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓은 피크
BSA 소 혈청 알부민
cPr 시클로프로필
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIEA 디에틸이소프로필아민
DIPA 디이소프로필아민
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRMS 고분할 질량 분광측정법
IR 적외선 분광분석법
IPA 이소-프로필 알콜
KOTMS 칼륨 트리메틸실라놀레이트
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
MW 마이크로웨이브
m 다중선
min 분
mL 밀리리터(들)
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
rac 라세미
rt 실온
s 단일선
PdCl2(dppf).CH2Cl2 디클로로[1,1'-페로세닐비스(디페닐-포스핀)]팔라듐(II) 디클로로메탄
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
s-PHOS 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
RT 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도를 섭씨온도로 나타냈다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar) 사이에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00027
단계 1: 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00028
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (15 g, 69.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (17.60 g, 69.3 mmol), 아세트산칼륨 (13.60 g, 139 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (2.83 g, 3.46 mmol)의 혼합물을 4.5 h 동안 80℃로 가열하였다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트와 혼합하였다. 농축 후에, 잔류물을 컬럼 (120 g 이스코)에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (v/v, 0％-5％)으로 플러슁하고, 무색 고체 16.4 g을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00029
단계 2: 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00030
(일반적 스즈끼 반응 절차 1) 톨루엔 (20 mL) 중 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.32 g, 5 mmol), 5-브로모-피리딘-3-일아민 (865 mg, 5 mmol), s-PHOS (103 mg, 0.25 mmol), 인산칼륨 (2.12 g, 10 mmol) 및 Pd2(dba)3 (41.2 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 밤새 (18 h) 95℃로 가열하였다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 셀라이트와 혼합하였다. 농축 후에, 잔류물을 컬럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1％-3.5％)에 로딩하고, 밝은 갈색 고체 (500 mg)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00031
단계 3: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00032
(일반적 술포닐화 절차 1) 에틸술포닐 클로라이드 (77 mg, 0.6 mmol, 4 eq)를 무수 피리딘 (1 mL) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (34.5 mg, 0.15 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (디클로로메탄/메탄올, v/v, 1％-10％)에 의해 정제하고, 무색 생성물을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00033
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
(일반적 술포닐화 절차 2): 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 술포닐 클로라이드 유도체 (1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 분취액의 분석 LC-MS에 의한 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 상 (염기성 pH)을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수득한 여과물을 진공에서 농축하여 조질의 물질을 수득하였고, 이를 하기에 의해 정제하였다:
- 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 시스템.
- 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리하는, 정제용 TLC.
- 또는 메탄올 중 침전 및 여과.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS 및 NMR에 의해 확인하였다.
분석 LC-MS (시스템 1): 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC, 실행 시간: 6.00 min, 액퀴티 칼럼 2.1 x 50 mm HSS T3 1.8μ. 용매 A: 물 + 3 mM 아세트산암모늄 + 0.05％ 포름산 (98％-2％), 용매 B: 아세토니트릴 + 0.04％ 포름산 (2％-98％)
1H NMR (시스템 2): 400Mhz 브루커 어날리틱 게엠베하(Brucker Analytik GmbH), DMSO-d6에서 실험
1H NMR (시스템 3): 500Mhz 브루커 바이오스핀 게엠베하(Brucker BioSpin GmbH), DMSO-d6에서 실험
실시예 2: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메톡시-벤젠-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00034
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (19.8 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬(Isco Combiflash)® 컴파니온(Companion)TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여, N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (15 mg, >95％ 순도, 수율: 43％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00035
실시예 3: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤젠-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00036
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (18.6 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 메탄올 중 침전에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (13.5 mg, >95％ 순도, 수율: 40％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00037
실시예 4: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-에틸-벤젠-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00038
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 (15.5 ㎕, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 메탄올 중 침전에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (14.3 mg, >95％ 순도, 수율: 41.4％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00039
실시예 5: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-시아노-벤젠-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00040
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 (19.3 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, 플레이트를 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리하여 수득하였다 (15.5 mg, >95％ 순도, 수율: 39.4％).
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00041
실시예 6: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00042
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (23.4 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (15 mg, >95％ 순도, 수율: 40％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00043
실시예 7: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00044
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (14 ㎕, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 메탄올 중 침전에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (17 mg, >95％ 순도, 수율: 48.7％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00045
실시예 8: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00046
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐 클로라이드 (10.6 ㎕, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, 플레이트를 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리하여 N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드 (9 mg, >95％ 순도, 수율: 27.6％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00047
실시예 9: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-페닐-메탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00048
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 알파-톨루엔술포닐 클로라이드 (18.3 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-페닐-메탄술폰아미드 (14.3 mg, >95％ 순도, 수율: 42.8％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00049
실시예 10: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-페녹시에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00050
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 2-페녹시-에탄술포닐 클로라이드 (21.14 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, 플레이트를 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리하여 N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-페녹시에탄술폰아미드 (8.1 mg, >95％ 순도, 수율: 22.5％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00051
실시예 11: N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00052
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (18.3 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (14.8 mg, >95％ 순도, 수율: 44.3％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00053
실시예 12: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-1-(2-클로로페닐)메탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00054
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 (2-클로로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (21.6 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-(2-클로로-페닐)-메탄술폰아미드 (15.1 mg, >95％ 순도, 수율: 41.5％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00055
실시예 13: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00056
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 (4-플루오로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드 (20 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-(4-플루오로-페닐)-메탄술폰아미드 (8.2 mg, >95％ 순도, 수율: 23.4％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00057
실시예 14: 시클로프로판술폰산 [5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-아미드:
Figure 112011099273938-pct00058
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (9.8 ㎕, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 시클로프로판술폰산 [5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-아미드 (8.5 mg, >95％ 순도, 수율: 29.2％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00059
실시예 15: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-1-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00060
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (10.8 ㎕, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 정상 상 (4 g SiO2, 유속 18 mL/min)에서의 이스코 콤비플래쉬® 컴파니온TM 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-1-술폰아미드 (13.6 mg, >95％ 순도, 수율: 46.5％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 2)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00061
실시예 16: N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부탄-1-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00062
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 2에 따라, 무수 피리딘 (500 ㎕) 중 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-2-클로로-벤조니트릴 (20 mg, 87 μmol, 1 eq)의 용액에 부탄-1-술포닐 클로라이드 (12.4 mg, 96 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다.
생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, 플레이트를 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리하여 N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부탄-1-술폰아미드 (14.2 mg, >95％ 순도, 수율: 46.6％)를 수득하였다.
단리된 생성물을 동결건조시키고, LC-MS (시스템 1) 및 NMR (시스템 3)에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00063
실시예 17: N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00064
단계 1: 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00065
1,4-디옥산 (10 mL, 건조) 중 4-브로모-2-메톡시-벤조니트릴 (1 g, 4.72 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.198 g, 4.72 mmol), 아세트산칼륨 (0.926 g, 9.43 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.193 g, 0.236 mmol)의 혼합물을 5 h 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 이스코 칼럼 (에틸 아세테이트-헵탄, v/v, 10％-20％)에 의해 정제하고, 무색 고체 (850 mg)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00066
단계 2: 4-(5-아미노피리딘-3-일)-2-메톡시벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00067
실시예 1의 일반적 스즈끼 반응 절차 1을 여기서 변형하지 않고 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00068
단계 3: N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄 술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00069
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 1을 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00070
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 18: N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00071
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 1을 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00072
실시예 19: N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로판-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00073
실시예 1의 일반적 술포닐화 절차 1을 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00074
실시예 20: N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)메탄-술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00075
단계 1: 4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00076
DME (50 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 (0.424 g, 2.000 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (0.466 g, 2.000 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.058 g, 0.050 mmol) 및 탄산나트륨 (물 중 2 M, 2.00 mL, 4.00 mmol)의 혼합물을 6 h 동안 90℃로 가열하였다. 건조 Na2SO4의 패드를 통한 여과 및 농축 후에, 잔류물을 칼럼에 의해 정제하고, 무색 고체 (430 mg)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00077
단계 2: N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00078
(일반적 환원성 아미노화 절차): 티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.098 ml, 0.336 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조니트릴 (40 mg, 0.168 mmol) 및 메탄술폰아미드 (23.96 mg, 0.252 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 hr 동안 140℃ (욕조 온도)로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켰다. NaBH(OAc)3 (107 mg, 0.504 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 (18 h) 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 이스코 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 15％-3％)에 의해 정제하고, 무색 고체 (31 mg)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00079
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 21: N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00080
실시예 20에 기재된 일반적 환원성 아미노화 절차를 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00081
실시예 22: N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00082
실시예 20에 기재된 일반적 환원성 아미노화 절차를 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00083
실시예 23: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00084
단계 1: 2-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00085
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (1.082 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (1.165 g, 5.00 mmol), Pd(PPh3)4 (0.144 g, 0.125 mmol), 탄산나트륨 (2.5 mL, 5.00 mmol)의 혼합물을 6 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물에 의해 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후에, 황색 분말을 수집하였다 (1 g).
Figure 112011099273938-pct00086
단계 2: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄 술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00087
실시예 20에 기재된 일반적 환원성 아미노화 절차를 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00088
실시예 24: N-((5-(4-시아노-3-에톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00089
단계 1: 4-브로모-2-에톡시-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00090
DMF (50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (5 g, 25.00 mmol), 탄산칼륨 (10.37 g, 75.0 mmol), 에탄올 (6.86 mL, 117 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고, 용액을 물 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. Na2SO4 상에서의 건조, 여과 및 농축 후에, 밝은 갈색 고체 (5.7 g)를 추가로 정제하지 않고 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00091
단계 2: 2-에톡시-4-(5-포르밀피리딘-3-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00092
DME (20 mL) 중 4-브로모-2-에톡시벤조니트릴 (1.13 g, 5.00 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (1.165 g, 5.00 mmol), 탄산나트륨 (5.00 mL, 10.00 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.136 g, 0.125 mmol)의 혼합물을을 6 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로의 냉각, 여과, Na2SO4 상에서의 건조, 농축 후에, 무색 고체를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00093
단계 3: N-((5-(4-시아노-3-에톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄 술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00094
티탄(IV) 이소프로폭시드 (234 ㎕, 0.800 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 2-에톡시-4-(5-포르밀피리딘-3-일)벤조니트릴 (101 mg, 0.400 mmol), 에탄술폰아미드 (52.4 mg, 0.480 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 hr 동안 140℃에서 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (254 mg, 1.200 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 여과, 추출 및 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1％-3.5％)에 의해 정제하고, 무색 오일 (100 mg)을 수득하였으며, 이는 정치 후에 무색 고체로 변하였다.
Figure 112011099273938-pct00095
실시예 25: N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00096
(일반적 그리냐르 첨가 반응 절차): 톨루엔 (20 mL) 중 2-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴 (0.243 g, 1 mmol), 티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.586 mL, 2.000 mmol), 에탄술폰아미드 (0.109 g, 1.000 mmol)의 혼합물을 4 hr 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (15 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 이소프로페닐마그네슘 브로마이드 (1.500 mL, 3.000 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 -20℃까지 가온하고, 이 온도에서 4 hr 동안 교반하였다. NH4Cl 용액에 의한 켄칭, 여과, CH2Cl2로의 추출 후에, 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 1％-3％)에 의해 정제하고, 황색 고체 (90 mg)를 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄팩(Chiralpak) IA 칼럼 상에서 40％ EtOH 60％ 헵탄에 의해 분리하였다: 제1 피크 14 min (거울상이성질체 1), 제2 피크 20 min (거울상이성질체 2).
Figure 112011099273938-pct00097
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 26: N-(1-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00098
실시예 25에 기재된 일반적 그리냐르 첨가 반응 절차를 여기서 사용하였다. 2개의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA 칼럼, SFC 중 MeOH 20％, 유량 40, 압력 20.00)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체-1: t1 = 1.47 min, 거울상이성질체-2: t2 = 2.13 min.
Figure 112011099273938-pct00099
실시예 27: N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00100
실시예 25에 기재된 일반적 그리냐르 첨가 반응 절차를 여기서 사용하였다. 2개의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H 칼럼, SFC 중 MeOH 20％, 유량 80, 압력 130)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체-1: t1 = 5 min, 거울상이성질체-2: t2 = 10 min.
Figure 112011099273938-pct00101
실시예 28: N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00102
실시예 25에 기재된 일반적 그리냐르 첨가 반응 절차를 여기서 사용하였다. 2개의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H 칼럼, 헵탄-에탄올, v/v, 60:40)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체-1: t1 = 10 min, 거울상이성질체-2: t2 = 16.9 min.
Figure 112011099273938-pct00103
실시예 29: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00104
단계 1 (방법 1): N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00105
티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.365 mL, 1.245 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 2-클로로-4-(5-포르밀피리딘-3-일)벤조니트릴 (실시예 23, 단계 1에서 제조된 바와 같음; 0.151 g, 0.622 mmol), 에탄술폰아미드 (0.085 g, 0.778 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (3.73 mL, 1.867 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액에 의한 켄칭 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트-헵탄, v/v, 40％-60％)에 의해 정제하여 미황색 고체를 수득하였다.
단계 1 (방법 2): N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00106
톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (372 mg, 2 mmol),에탄술폰아미드 (273 mg, 2.500 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (1172 ㎕, 4.00 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (25 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (10 mL, 5.00 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 -20℃까지 가온하고, 이 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액에 의한 켄칭, 여과, CH2Cl2로의 추출 후에, 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, v/v, 10％-35％)에 의해 정제하고, 표제 생성물을 오일 (430 mg)로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00107
단계 2 (방법 2): N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00108
DMF (100 mL) 중 N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (5 g, 15.66 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (실시예 1, 단계 1에서 제조된 바와 같음; 4.13 g, 15.66 mmol), 탄산나트륨 (15.66 mL, 31.3 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.320 g, 0.392 mmol)의 혼합물을 25 min 동안 100℃로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 셀라이트에 흡수시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, 30％-50％-80％, v/v)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 무색 고체 (5.0 g)로 수득하였다. 키랄 HPLC (초임계 유체 크로마토그래피를 사용하는 키랄팩 AD-H, 25％ 메탄올, 65 g/min, 초임계 CO2)에 의한 키랄 분리로 거울상이성질체 1 (S)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 3 min) 및 거울상이성질체 2 (R)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 4 min)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00109
실시예 30: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00110
티탄 이소프로폭시드 (1.16 mL, 3.96 mmol)를 톨루엔 (15 mL) 중 2-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴 (480 mg, 1.98 mmol) 및 메탄술폰아미드 (188 mg, 1.98 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 농축 후에, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. c-PrMgBr (THF 중 0.5 M, 11.9 mL, 5.93 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -36℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-3％)에 의해 정제하여 N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드 (351 mg, 49％)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00111
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H 칼럼, EtOH/헵탄, v/v, 60/40)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체 1 (제1 피크, t = 12.46 min), 거울상이성질체 2 (제2 피크, t = 17.09 min).
실시예 31: N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00112
실시예 25에 기재된 일반적 그리냐르 첨가 반응 절차를 여기서 사용하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC (초임계 유체 크로마토그래피를 사용하는 키랄팩 AD-H, 15％ MeOH:IPA (1:1))에 의해 분리하였다.
Figure 112011099273938-pct00113
실시예 32: N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00114
단계 1: 4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-3-메톡시-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00115
1,4-디옥산 (8 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-벤조니트릴 (400 mg, 1.88 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드 (440 mg, 1.88 mmol), PdCl2(PPh3)2 (108 mg, 0.15 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 1.88 mL, 3.77 mmol)의 혼합물을 1.5 h 동안 100℃에서 가열하였다. 진공에서 농축 후에, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (449 mg, 100％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00116
단계 2: N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00117
티탄 이소프로폭시드 (1.1 mL, 3.77 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-3-메톡시-벤조니트릴 (449 mg, 1.88 mmol) 및 에탄술폰아미드 (226 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 2 h 동안 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (7 mL)에 용해시키고, c-PrMgBr (THF 중 0.5 M, 18.8 mL, 9.42 mmol)의 용액을 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -36℃에서 1 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하고, 이후에 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-60％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (182 mg, 26％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00118
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 칼럼, EtOH/헵탄, v/v, 50/50)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체 1 (R)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 11.38 min) 및 거울상이성질체 2 (S)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 16.62 min).
실시예 33: N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00119
단계 1: 2-플루오로-4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00120
DMF (10 mL) 중 4-시아노-3-플루오로페닐보론산 (0.495 g, 3 mmol), 5-브로모니코틴알데히드 (0.558 g, 3.00 mmol), 탄산나트륨 (물 중 2 M, 3.00 mL, 6.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.053 g, 0.075 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 95℃로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 농축하였다. 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0.5％-1％) 후에 무색 고체 (170 mg)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00121
단계 2: N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00122
티탄 이소프로폭시드 (0.98 mL, 3.36 mmol)를 톨루엔 (14 mL) 중 2-플루오로-4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴 (380 mg, 1.68 mmol) 및 에탄술폰아미드 (183 mg, 1.68 mmol)의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, c-PrMgBr (THF 중 0.5 M, 16.8 mL, 8.40 mmol)의 용액을 -40℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -36℃에서 1 h 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하고, 이후에 여과하였다. 유기 층을 분리하여 농축하고, 플래쉬 칼럼 (10％ MeOH/DCM = 0-30％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (185 mg, 30％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00123
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H, EtOH/헵탄, v/v, 70/30)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체-1 (S)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 10.51 min) 및 거울상이성질체-2 (R)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (체류 시간 = 18.59 min).
실시예 34: N-((5-(4-시아노-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00124
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00125
톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (1.860 g, 10 mmol), 에탄술폰아미드 (1.091 g, 10.00 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (5.86 mL, 20.00 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (25 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (50.0 mL, 25.00 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 -20℃까지 가온하고, 이 온도에서 4 h 동안 교반하였다. NH4Cl 용액으로의 켄칭, 여과 및 CH2Cl2로의 추출 후에, 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, v/v, 10％-35％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00126
단계 2: N-((5-(4-시아노-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00127
(일반적 스즈끼 반응 절차 2) DMF (6 mL) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴 (333 mg, 1.35 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (430 mg, 1.35 mmol), PdCl2(PPh3)2 (77 mg, 0.10 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 1.35 mL, 2.70 mmol)의 혼합물을 N2하에 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄, v/v, 0-50％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 56％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00128
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, EtOH/헵탄, v/v, 30/70)에 의해 분리하였다: 제1 피크 (거울상이성질체 1, t = 9.68 min) 및 제2 피크 (거울상이성질체 2, t = 13.68 min).
실시예 35: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로펜틸)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00129
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로펜틸)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00130
톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (930 mg, 5 mmol),에탄술폰아미드 (546 mg, 5.00 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (2930 ㎕, 10.00 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (25 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 2 M, 6.25 mL, 12.5 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 0℃까지 4 h에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, v/v, 10％-30％)에 의해 정제하여 황색 오일 (480 mg)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00131
단계 2: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로펜틸)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00132
DMF (4 mL) 중 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴 (205 mg, 0.77 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로펜틸)메틸)에탄술폰아미드 (270 mg, 0.77 mmol), PdCl2(PPh3)2 (45 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.97 mL, 1.94 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. DCM 층을 농축하고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄, v/v, 0-50％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (104 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00133
실시예 36: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)프로판-2-술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00134
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)프로판-2-술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00135
톨루엔 (20 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (0.930 g, 5 mmol),프로판-2-술폰아미드 (0.616 g, 5.00 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (2.93 mL, 10.00 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (25 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (25 mL, 12.50 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 4 h에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. NH4Cl 용액으로의 켄칭, 여과 및 CH2Cl2로의 추출 후에, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, v/v, 10％-35％)에 의해 정제하여, 황색 고체 (1.1 g)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00136
단계 2: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)프로판-2-술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00137
DMF (6 mL) 중 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴 (198 mg, 0.75 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)프로판-2-술폰아미드 (250 mg, 0.75 mmol), PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.94 mL, 1.88 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 농축 후에, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄, v/v, 0-40％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (195 mg, 67％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00138
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H, EtOH/헵탄, v/v, 60/40)에 의해 분리하여 제1 피크 (거울상이성질체 1, t = 10.11 min) 및 제2 피크 (거울상이성질체 2, t = 12.95 min)를 수득하였다.
실시예 37: N-(시클로프로필(5-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00139
DMF (2 mL) 중 3-메톡시페닐보론산 (48 mg, 0.31 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (100 mg, 0.31 mmol), PdCl2(PPh3)2 (18 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.39 mL, 0.78 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 농축 후에, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄, v/v, 0-40％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 35％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00140
실시예 38: N-((5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드:
Figure 112011099273938-pct00141
Figure 112011099273938-pct00142
DMF (1.5 mL) 중 2-클로로페닐보론산 (24 mg, 0.16 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (50 mg, 0.16 mmol), PdCl2(PPh3)2 (9 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 0.16 mL, 0.32 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄, v/v, 0-40％)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 23％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00143
실시예 39: N-((5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00144
단계 1: 4-(5-포르밀피리딘-3-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00145
DMF (15 mL, 건조) 중 4-시아노페닐보론산 (735 mg, 5.00 mmol), 5-브로모니코틴알데히드 (930 mg, 5.000 mmol), 탄산나트륨 (5000 ㎕, 10.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (88 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 120℃로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH에 용해시키고, 실리카 겔과 혼합하고, 농축하였다. 플래쉬 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0％-1％)에 의해 정제하여 4-(5-포르밀피리딘-3-일)벤조니트릴을 무색 고체 (550 mg)로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00146
단계 2: N-((5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00147
티탄 이소프로폭시드 (0.70 mL, 2.40 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 4-(5-포르밀-피리딘-3-일)-벤조니트릴 (250 mg, 1.20 mmol) 및 에탄술폰아미드 (144 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. c-PrMgBr (THF 중 0.5 M, 12.0 mL, 6.00 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -36℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (MeOH/DCM, v/v, 0-3％)에 의해 정제하여 N-((5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (210 mg, 51％)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00148
거울상이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IA-H, EtOH/헵탄, v/v, 70/30)에 의해 분리하였다: 제1 피크 (거울상이성질체 1, t = 10.20 min) 및 제2 피크 (거울상이성질체 2, t = 15.99 min).
실시예 40: N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-2-일)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00149
단계 1: N-(2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판-2-일)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00150
톨루엔 (20 mL) 중 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에타논 (200 mg, 1.000 mmol), 에탄술폰아미드 (136 mg, 1.250 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (586 ㎕, 2.0 mmol)의 혼합물을 8 h 동안 환류 온도로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (1000 ㎕, 3.00 mmol)의 용액을 -50℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 2 h의 과정에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 여과, CH2Cl2로의 세척 및 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 (에틸 아세테이트/헵탄, v/v, 10％-50％)에 의해 정제하고, 황색 오일 (35 mg)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00151
단계 2: N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-2-일)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00152
DMF (10 mL) 중 N-(2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판-2-일)에탄술폰아미드 (30 mg, 0.098 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (27.0 mg, 0.103 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (1.994 mg, 2.441 μmol) 및 탄산나트륨 (98 ㎕, 0.195 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 칼럼 (MeOH-CH2Cl2, v/v, 10-20％)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (1 mg)로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00153
실시예 41-53:
N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드와 보론산/에스테르 사이의 스즈끼 커플링 반응의 위한 일반적 절차.
각각의 마이크로웨이브 바이알에서, N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (63 μmol, 1 eq)를 DMF:H2O (600 ㎕:100 ㎕)에 용해시켰다. 이어서, Na2CO3 (125 μmol, 2 eq) 및 하나의 보론산 (69 μmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 교반된 혼합물에, Pd(PPh3)2Cl2 (1.25 μmol, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)TM (사전-교반: 10 s, 흡수 수준: 매우 높음)를 사용하여 10분 동안 150℃에서 가열하는 밀폐-용기 마이크로웨이브 하에서 수행하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Pd 촉매를 여과하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 조질의 생성물을 직접적으로 정제용 LC-MS (용매 1: 물 0.1％ TFA, 용매 2: 메탄올 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 LC-MS에 의해 확인하였다.
Figure 112011099273938-pct00154
Figure 112011099273938-pct00155
Figure 112011099273938-pct00156
Figure 112011099273938-pct00157
Figure 112011099273938-pct00158
Figure 112011099273938-pct00159
Figure 112011099273938-pct00160
Figure 112011099273938-pct00161
Figure 112011099273938-pct00162
실시예 66: N-((5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00163
단계 1: 6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure 112011099273938-pct00164
마이크로웨이브 플라스크를 구리(I) 클로라이드 (1.87 g, 18.95 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.36 g, 1.895 mmol) 및 6-브로모-1-메틸-벤즈이미다졸 (2.00 g, 9.48 mmol)로 충전하고, 바이알을 질소로 플러슁하였다. NMP (18 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 마이크로웨이브 조사 하에 1.5 h 동안 200℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고, 9:1 포화 수성 염화암모늄-수산화암모늄 용액 (0.25 L)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 15 min 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 물 (0.2 L*5)로 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 습윤 연갈색 고체 (NMP로 오염됨)를 수득하였다. 고체를 다시 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00165
단계 2: 6-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure 112011099273938-pct00166
THF (100 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (2 g, 12 mmol)의 용액으로 충전된 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, THF/헥산/에틸벤젠 중 1.8 M LDA (9.34 mL, 16.81 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1 h 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (50 mL) 중 1,2-디요오도에탄 (3.72 g, 13.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (0.3 mL)을 첨가한 후에 실리카 겔 (20 g) 및 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc (v/v, 10％-50％)로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00167
단계 3: 5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)니코틴알데히드의 합성
Figure 112011099273938-pct00168
플라스크를 6-클로로-2-요오도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (627 mg, 2.145 mmol), DMF (10 mL), 2M 수성 탄산나트륨 (2.145 mL, 4.29 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (1 g, 4.29 mmol)로 충전하였다. 질소를 혼합물을 통해 10 min 동안 버블링하고, 중합체 결합된 Pd(PPh3)4 (1.19 g, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 30 min 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 20％-100％ 헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)니코틴알데히드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00169
단계 4: N-((5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00170
플라스크를 5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)니코틴알데히드 (100 mg, 0.368 mmol), 에탄술폰아미드 (80 mg, 0.736 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)으로 충전하고, 티탄 이소프로폭시드 (157 mg, 0.552 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM (20 mL) 및 MeOH (20 mL)에 녹이고, NaBH4 (0.0557 g, 1.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. DMF (5 mL)를 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 20％-70％ ACN-물 구배로 용리하는 Xbridge RP 18에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00171

실시예 67: 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure 112011099273938-pct00172
단계 1: 6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure 112011099273938-pct00173
DMF (30 mL) 중 6-클로로-7-아자인돌 (1.00 g, 6.55 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.524 g, 13.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 min 동안 0℃에서 교반하였다. 요오드화메틸 (0.512 mL, 8.19 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1.01 g의 원하는 생성물을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00174
단계 2: 6-클로로-N-메틸-7-아자인돌-2-보론산의 합성
Figure 112011099273938-pct00175
THF (60 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.02 g, 6.12 mmol)의 용액에 -78℃에서 펜탄 중 1.7 M t-BuLi (9.00 mL, 15.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (1.026 mL, 9.18 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 고체를 밤새 고진공하에 두어 6-클로로-N-메틸-7-아자인돌-2-보론산 2.1 g을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00176
단계 3: 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드의 합성
Figure 112011099273938-pct00177
디옥산 (40 mL) 중 6-클로로-N-메틸-7-아자인돌-2-보론산 (1.00 g, 4.75 mmol)에 N2 하에 5-브로모-3-피리딘 카르브알데히드 (0.589 g, 3.17 mmol), 수성 Na2CO3 (2 M, 4.75 mL, 9.50 mmol) 및 중합체 결합된 Pd(PPh3)4 (1.760 g, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 침전물을 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 DCM-MeOH (90-10, v/v)를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드를 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00178
단계 4: 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00179
25 mL 플라스크를 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드 (91 mg, 0.335 mmol), 에탄 술폰아미드 (73.1 mg, 0.670 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전하였다. 티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.147 mL, 0.502 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL)에 녹이고, 나트륨 보로히드라이드 (50.7 mg, 1.340 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. DMF (5 mL)를 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 5-95％ ACN-물 구배로 용리하는 Xbridge RP 18에 의해 정제하여 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00180
실시예 68: 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure 112011099273938-pct00181
단계 1: 2-클로로-5-요오도-피리딘-4-일아민의 합성
Figure 112011099273938-pct00182
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-4-아미노 피리딘 (3.0 g, 23.34 mmol), 아세트산나트륨 (11.49 g, 140 mmol) 및 아세트산 (60 mL)으로 충전하였다. 여기에 요오드 모노클로라이드 (3.98 g, 24.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N 포화 나트륨 비스-술파이트 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 DCM-MeOH:95-5를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-클로로-5-요오도-피리딘-4-일아민을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00183
단계 2: 5-에티닐-니코틴산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112011099273938-pct00184
TEA (50 mL) 중 메틸 5-브로모니코티네이트 (3.0 g, 13.89 mmol)에 N2 하에 에티닐트리메틸실란 (5.83 mL, 41.7 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.132 g, 0.694 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.487 g, 0.694 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 분리하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 이어서, 여과물을 물로 2회 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 흑색 고체를 수득하였다. 100％ 전환을 가정하여 이를 TMS 제거를 위한 다음 단계에 사용하였다. 조질의 물질을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 (0.480 g, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 DCM-MeOH:90-10을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 5-에티닐-니코틴산 메틸 에스테르를 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00185
단계 3: 5-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일에티닐)-니코틴산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112011099273938-pct00186
N2로 플러슁된 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-5-요오도-피리딘-4-일아민 (1.00 g, 3.93 mmol), 5-에티닐-니코틴산 메틸 에스테르 (0.633 g, 3.93 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.037 g, 0.196 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.138 g, 0.196 mmol) 및 트리에틸 아민 (50 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질의 생성물 5-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일에티닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 갈색 고체로 수득하였고, 이를 임의로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00187
단계 4: 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-니코틴산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112011099273938-pct00188
NMP (15 mL) 중 5-(4-아미노-6-클로로-피리딘-3-일에티닐)-니코틴산 메틸 에스테르 (0.950 mg, 3.30 μmol)에 KOtBu (1.112 mg, 9.91 μmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 (0.619 ㎕, 9.91 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-니코틴산 메틸 에스테르를 갈색 오일로 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00189
단계 5: 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올의 합성
Figure 112011099273938-pct00190
THF (10 mL) 중 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-니코틴산 메틸 에스테르 (0.780 g, 2.59 mmol)에 0℃에서 LAH (5.17 mL, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 min 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1mL)로 켄칭하고, 이어서 2N NaOH 용액 (2 mL)으로 세척하고, DCM로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 DCM-MeOH:90-10을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00191
단계 6: 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드의 합성
Figure 112011099273938-pct00192
디옥산 (5 ml) 중 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올 (128 mg, 0.468 mmol)에 이산화망간 (407 mg, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 MeOH로 완전히 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 순수한 생성물 5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00193
단계 7: 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00194
실시예 55와 유사한 절차를 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00195
실시예 69: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00196
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00197
요오도메탄 (0.059 mL, 0.940 mmol)을 DMF (6 mL) 중 N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (200 mg, 0.627 mmol) 및 탄산칼륨 (130 mg, 0.940 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 h 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 32 mg의 N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00198
단계 2: N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00199
실시예 34의 유사한 스즈끼 커플링 조건을 여기서 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00200
실시예 70: 2-클로로-4-[5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조니트릴
Figure 112011099273938-pct00201
단계 1: 3-브로모-5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘의 합성
Figure 112011099273938-pct00202
40 mL 섬광 바이알을 1,1-디옥소-이소티아졸리딘 (115 mg, 0.949 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (95 mg, 2.373 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 min 동안 교반한 후에 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (277 mg, 1.139 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 헵탄-에틸 아세테이트 (60-40, v/v)를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00203
단계 2: 2-클로로-4-[5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조니트릴의 합성
DMF (4 mL) 중 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴 (217 mg, 0.824 mmol)에 3-브로모-5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘 (200 mg, 0.687 mmol) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (0.687 mL, 1.374 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 플러슁하고, N2로 3회 배출시킨 후에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (28.0 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 10％-100％ ACN-물로 용리하는 Xbridge C18을 사용하여 정제하여 2-클로로-4-[5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00205
실시예 71: 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에틸-아미드
Figure 112011099273938-pct00206
40 mL 섬광 바이알을 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-아미드 (0.075 g, 0.200 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (0.012 g, 0.299 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 min 동안 교반한 후에 요오도에탄 (0.050 g, 0.319 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 10％-100％ ACN-물로 용리하는 Xbridge C18을 사용하여 정제하여 순수한 생성물 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에틸-아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00207
실시예 72-74는 실시예 71에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 72: 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-(3-메틸-부틸)-아미드
Figure 112011099273938-pct00208
Figure 112011099273938-pct00209
실시예 73: ({[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에탄술포닐-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011099273938-pct00210
Figure 112011099273938-pct00211
실시예 74: 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-이소부틸-아미드
Figure 112011099273938-pct00212
Figure 112011099273938-pct00213
실시예 75: 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-(2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112011099273938-pct00214
40 mL 섬광 바이알을 THF (5 mL) 중 ({[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에탄술포닐-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.290 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M, 0.726 mL, 0.726 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 물질을 DMSO (4 mL)에 용해시키고, 10％-100％ ACN-물로 용리하는 Xbridge C18을 사용하여 정제하여 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-(2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00215
실시예 76: N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00216
단계 1: 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세테이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00217
MeOH (100 mL) 중 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산 (5 g, 23.14 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.858 mL, 25.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM (100 mL) 및 MeOH (10 mL)에 다시 용해시키고, 물 중 포화 NaHCO3 (5 mL)을 첨가한 후에 NaHCO3 (10 g)을 첨가하였다. 혼합물에 실리카 겔 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 0-50％ EtOAc-헵탄으로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세테이트를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00218
단계 2: 메틸 1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00219
DMF (100 mL) 중 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세테이트 (4.8 g, 20.86 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60％ NaH (1.1 g, 45.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 0℃에서 교반하였다. DMF (20 mL) 중 1,2-디브로모에탄 (3.92 g, 20.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 미네랄 오일 중 60％ NaH의 2개의 다른 부분 (200 및 450 mg)을 전환이 완료될 때까지 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (1 L)에 붓고, 물 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 칼륨 1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00220
THF (40 mL) 중 메틸 1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (1 g, 3.9 mmol)의 용액에 90％ KOTMS (0.557 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, THF로 세척하여 칼륨 1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00221
단계 4: 1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산의 합성
Figure 112011099273938-pct00222
DMF (1 mL) 중 칼륨 1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (28 mg, 0.1 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (26 mg, 0.1 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4.08 mg, 5.0 μmol)의 현탁액에 2 M Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 0-10％ MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00223
단계 5: 4-(5-(1-아미노시클로프로필)피리딘-3-일)-2-클로로벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00224
톨루엔 (50 mL) 중 1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산 (900 mg, 3.01 mmol)의 용액에 TEA (0.63 mL, 4.52 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.977 mL, 4.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 h 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF (100 mL)에 다시 용해시키고, THF (40 mL) 중 KOtBu (2.03 g, 18.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 실리카 겔 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0-10％ MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-(1-아미노시클로프로필)피리딘-3-일)-2-클로로벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00225
단계 6: N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00226
DCM (3 mL) 중 4-(5-(1-아미노시클로프로필)피리딘-3-일)-2-클로로벤조니트릴 (70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.109 mL, 0.779 mmol) 및 EtSO2Cl (74 ㎕, 0.779 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DMF (3 mL)에 다시 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 Xbridge 페닐에 의해 정제한 후에 20-80％ ACN-물 구배로 용리하는 Xbridge C18에 의해 정제하여 N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00227
실시예 77: N-((4-클로로-5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드 (LHV599)
Figure 112011099273938-pct00228
단계 1: N-(시클로프로필메틸렌)메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00229
톨루엔 (15 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (0.374 mL, 5 mmol) 및 메탄술폰아미드 (0.523 g, 5.5 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드 (2.93 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 고진공하에 30 min 동안 놓아 2상 혼합물을 수득하였다. 상부 층을 버렸다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N-((5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00230
THF (50 mL) 중 DIPA (1.71 mL, 12 mmol)의 용액에 -78℃에서 1.6M BuLi (7.5 mL, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 -78℃에서 교반하였다. LDA 용액을 THF (50 mL) 중 3-브로모-4-클로로피리딘 (2.117 g, 11 mmol)의 용액으로 -78℃에서 깔때기로 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (50 mL) 중 N-(시클로프로필메틸렌)메탄술폰아미드 (10 mmol, 조질의 혼합물)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (10 mL) 중 MeI (0.625 mL, 10 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0-50％ EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00231
단계 3: N-((4-클로로-5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00232
DMF (20 mL) 중 N-((5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드 (1.03 g, 2.9 mmol) 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2.29 g, 8.7 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (118 mg, 0.145 mmol) 및 물 중 2 M Na2CO3 (2.9 mL, 5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7 h 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하고, 물 (20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 0-50％ EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((4-클로로-5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00233
단계 4: 2-클로로-4-(4-시클로프로필-3-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티아-3,6-디아자-나프탈렌-8-일)-벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00234
THF (10 mL) 및 DMSO (0.1 mL) 중 N-((4-클로로-5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드 (51 mg, 0.124 mmol)의 용액에 THF 중 1 M KOtBu (0.37 mL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 마이크로웨이브 조사 하에 65℃로 가열하였다. 혼합물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 농축하였다. 잔류물을 20-100％ ACN-물로 용리하는 Xbridge C18에 의해 정제하여 2-클로로-4-(4-시클로프로필-3-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티아-3,6-디아자-나프탈렌-8-일)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00235
실시예 78: N-((5-(6-시아노나프탈렌-2-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00236
단계 1: 6-브로모-2-나프트아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00237
6-브로모-2-나프토산 (2 g, 7.97 mmol)을 티오닐 클로라이드 (13.28 ml)에서 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 진공에서 농축 후에, 잔류물을 CH2Cl2에 다시 희석하고, 다시 농축하였다. 산 클로라이드 중간체에 MeOH 중 암모니아 (7 M, 13.66 ml, 96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 여과하고, AcOEt로 세정하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 표제 화합물 (1.802 g, 90％)을 베이지색 고체로 단리하였다.
Figure 112011099273938-pct00238
단계 2: 6-브로모-2-나프토니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00239
디옥산 (8.00 ml) 중 6-브로모-2-나프트아미드 (1 g, 4.00 mmol)에 0℃에서 피리딘 (0.647 ml, 8.00 mmol)을 적가하고, 이어서 TFAA (0.621 ml, 4.40 mmol)를 적가하였다. 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 표제 화합물 (653 mg, 70％)을 베이지색 고체로 단리하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-나프토니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00240
1,4-디옥산 (9.379 mL) 중 6-브로모-2-나프토니트릴 (653 mg, 2.81 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (857 mg, 3.38 mmol), 아세트산칼륨 (552 mg, 5.63 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (115 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 바이오타지 (0-10％ EtOAc/헵탄; SNAP50 칼럼)를 통해 정제하여 표제 화합물 (466 mg, 59％)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00241
단계 4: N-((5-(6-시아노나프탈렌-2-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00242
DMF (4.000 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-나프토니트릴 (335 mg, 1.200 mmol), N-((5-브로모피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드 (319 mg, 1 mmol), 물 중 탄산나트륨 (2 M) (1.000 mL, 2.000 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (40.8 mg, 0.050 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 바이오타지 (10-100％ EtOAc/헵탄; SNAP25 칼럼)를 통해 정제하여 표제 화합물 (106 mg, 27％)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00243
거울상이성질체를 키랄 HPLC (IA 21x250 mm, 유속: 14 mL/min, 60％ 헵탄 20％ 메탄올 20％ 에탄올)에 의해 분리하고, 거울상이성질체-1 (체류 시간 14.10 min) 및 거울상이성질체-2 (체류 시간 18.16 min)를 수득하였다.
실시예 79-83은 실시예 78의 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 상응하는 중간체의 합성은 하기 기재된 바와 같다.
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00244
1,4-디옥산 (12.75 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (1 g, 5.10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.554 g, 6.12 mmol), 아세트산칼륨 (1.001 g, 10.20 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.208 g, 0.255 mmol)의 혼합물을 5 h 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 바이오타지 (0-10％ EtOAc/헵탄; SNAP50 칼럼)를 통해 정제하여 화합물 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 백색 고체 (860 mg, 69％)로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00245
5-시아노벤조푸란-2-일보론산의 합성
Figure 112011099273938-pct00246
THF (9.98 mL) 중 벤조푸란-5-카브로니트릴 (500 mg, 3.49 mmol)에 -78℃에서 헥산 중 nBuLi 1.6 M (2.401 mL, 3.84 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30 min 동안 이 온도에서 교반하고, 이어서 트리메틸 보레이트 (0.858 mL, 7.68 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20 min 동안 교반하고, 이어서 HCl 2 N (11.52 mL, 23.05 mmol)을 첨가하였다. 욕조를 제거하고, 30 min 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 조질의 5-시아노벤조푸란-2-일보론산 (623 mg, 87％)을 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00247
Figure 112011099273938-pct00248
실시예 84: N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00249
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00250
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (0.930 g, 5 mmol), 에탄술폰아미드 (0.682 g, 6.25 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (2.93 ml, 10.00 mmol)의 혼합물을 4 h 동안 100℃로 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 THF (12.5 ml)에 용해시키고, (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 12.50 mL, 12.50 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 45 min 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 바이오타지 (10-40％ AcOEt/헵탄; SNAP25 칼럼)를 통해 정제하여 표제 화합물 (986 mg, 53％)을 베이지색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00251
단계 2: N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00252
표제 화합물 (413 mg, 수율 75％)을 실시예 78의 단계 4에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00253
실시예 85: N-(1-(5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00254
단계 1: N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00255
톨루엔 (53.8 ml) 중 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (2 g, 10.75 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.434 g, 11.83 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 (12.60 ml, 43.0 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 염수를 첨가하고, 침전물을 분리하고, AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00256
단계 2: N-(1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00257
THF (53.8 ml) 중 N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10.75 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트(IV) (6.38 g, 11.83 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 2 M 용액 (6.45 ml, 12.90 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2 h 동안 -78℃에서 교반하였다. 염수를 첨가하고, 침전물을 분리하고, AcOEt로 세척하였다. 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 바이오타지 (0-15％ MeOH/CH2Cl2; SNAP50 칼럼)를 통해 정제하여 표제 화합물 (2.96 g, 77％)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00258
단계 3: 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민의 합성
Figure 112011099273938-pct00259
MeOH (8.35 ml) 중 N-(1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 4.18 mmol)에 디옥산 중 HCl 4 N (2.088 ml, 8.35 mmol)을 적가하고, 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고, 이어서 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 단리하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00260
단계 4: 4-(5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤조니트릴의 합성
Figure 112011099273938-pct00261
표제 화합물 (322 mg, 53％)을 실시예 78의 단계 4에서 상기 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00262
단계 5: N-(1-(5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00263
CH2Cl2 (5.5 mL) 중 4-(5-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)-2-메틸벤조니트릴 (322 mg, 1.105 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (462 ㎕, 3.32 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (115 ㎕, 1.216 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 바이오타지 (10-50％ EtOAc/헵탄; SNAP25 칼럼)를 통해 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 16％)을 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00264
거울상이성질체를 키랄 HPLC (OD-H, 21x250 mm, 18 mL/min, 70％ 헵탄 30％ 에탄올)에 의해 분리하였다: 거울상이성질체-1: 체류 시간 (7.03 min) 및 거울상이성질체-2: 체류 시간 (11.46 min).
실시예 86: N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00265
단계 1: 3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00266
THF (40 mL) 중 메틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.4 ml, 13.13 mmol)의 용액에 0℃에서 BuLi (8.21 ml, 13.13 mmol)를 적가하였다. 10 min 후에, THF (10 mL) 중 5-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (2.443 g, 13.13 mmol)의 용액을 이 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 min 동안 교반하고, 이어서 물에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트 (3.25 g, 13.43 mmol, 100％ 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00267
단계 2: 3-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112011099273938-pct00268
MeOH (3 ml) 중 3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트 (180 mg, 0.744 mmol) 및 니켈 클로라이드 6수화물 (17.6 mg, 0.074 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (56.3 mg, 1.487 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 155 mg의 조질의 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00269
단계 3: 3-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112011099273938-pct00270
DMF (5 ml) 중 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (155 mg), 2,3-디클로로벤젠보론산 (142 mg, 0.744 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (48.6 mg, 0.059 mmol) 및 Na2CO3 (2 M, 0.929 ml, 1.859 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 40 min 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-20-25％, v/v)을 통해 정제하여 3-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (101 mg, 0.326 mmol, 43％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00271
단계 4: 3-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-프로피온아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00272
3-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 및 암모니아 (MeOH 중 7 N, 2 ml, 14.00 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 암모니아 (MeOH 중 7 N, 1 ml, 7.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00273
단계 5: 2-[5-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-3-일]-에틸아민의 합성
Figure 112011099273938-pct00274
물 (4 ml) 중 수산화나트륨 (78 mg, 1.951 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 브롬 (0.020 ml, 0.390 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 몇 분 동안 교반한 후에, EtOH (1.000 ml) 중 3-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)프로판아미드 (96 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 온도를 95℃로 올리고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질의 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에탄아민 (35 mg, 0.131 mmol, 40.3％ 수율)을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112011099273938-pct00275
단계 6: N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00276
피리딘 (3 ml) 중 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에탄아민 (35 mg, 0.131 mmol)의 용액에 0℃에서 에탄술포닐 클로라이드 (0.037 ml, 0.393 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. PTLC (용리액; 60％ EtOAc/헵탄, v/v)를 통해 정제하여 N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드 (8.1 mg, 0.023 mmol, 17％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00277
실시예 87: N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드
Figure 112011099273938-pct00278
단계 1: 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00279
DMSO (20 ml)를 서서히 수소화나트륨 (0.215 g, 5.37 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.227 g, 5.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 실온에서 교반하고, 이어서 DMSO (8 ml) 중 (E)-메틸 3-(5-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트 (1 g, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 min 동안 교반하였다. 빙수 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-30％, v/v)을 통해 정제하여 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (257 mg, 1.004 mmol, 24％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00280
단계 2: 메틸 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00281
DMF (7 ml) 중 2,3-디클로로페닐보론산 (279 mg, 1.464 mmol), 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (357 mg, 1.394 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (114 mg, 0.139 mmol) 및 Na2CO3 (물 중 2 M, 1.743 ml, 3.49 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 가열하였다. 1 h 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-25％, v/v)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (335 mg, 1.040 mmol, 74％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00282
단계 3: 벤질 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필카르바메이트의 합성
Figure 112011099273938-pct00283
MeOH (3 ml) 중 메틸 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (270 mg, 0.838 mmol)의 용액에 NaOH (물 중 5 M, 0.503 ml, 2.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 HCl (물 중 5 M)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 AcOEt/트리플루오로에탄올 (10:1)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질의 물질을 톨루엔 (7 ml)에 용해시켰다. 디페닐포스포노아지드 (0.272 ml, 1.257 mmol), 트리에틸아민 (0.175 ml, 1.257 mmol)을 용액에 첨가하고, 이를 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 벤질 알콜 (0.523 ml, 5.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 추가의 4 h 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다.
플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-50％, v/v)에 의해 정제하여 벤질 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필카르바메이트 (94.1 mg, 0.228 mmol, 27％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00284
단계 4: N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드의 합성
Figure 112011099273938-pct00285
DCM (3 ml) 중 벤질 2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필카르바메이트 (94 mg, 0.227 mmol)의 용액에 BBr3 (0.682 ml, 0.682 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (3.00 ml)에 용해시키고, 에탄술포닐 클로라이드 (0.086 ml, 0.910 mmol)를 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 h 후에, 물 중 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (EtOAc/헵탄 = 0-50％, v/v)에 의해 정제하여 N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄술폰아미드 (6.2 mg, 0.017 mmol, 7％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112011099273938-pct00286
본 발명의 화합물이 알도스테론 신타제 활성의 억제제로서 유용하고, 따라서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 대사 장애의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 실시예에 의해 단지 설명되며, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있다면, 그 변형이 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I'>
    Figure 112013063342466-pct00287

    상기 식에서,
    A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
    고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-7알킬, 할로C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬 또는 C6-10아릴옥시-C1-7알킬이고, 여기서 알킬, 아릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 히드록시-C1-7알킬 또는 C1-7알킬-OC(O)C1-7알킬이고;
    R3은 H이고;
    각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시 및 -S-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 어느 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, C6-10아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2; 또는 R1 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않고;
    고리 C가 피리딘인 경우, A는 결합이 아니고;
    고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 형성하는 경우, A는 결합이 아니고; 화학식 I'의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112013063342466-pct00288

    상기 식에서,
    A는 결합, -CH2-, -CHR5-, -CR5R6- 또는 -CR5aR6a-CR5bR6b-이고;
    고리 C는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-7알킬, 할로C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬 또는 C6-10아릴옥시-C1-7알킬이고, 여기서 알킬, 아릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R3은 H이고;
    각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시 및 -S-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 인접한 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 페닐 또는 5원 또는 6원 고리 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 할로-C1-7알킬 또는 C6-10아릴이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    R5a, R6a, R5b 및 R6b는 독립적으로 H이거나; 또는 R5a, R6a, R5b 및 R6b 중 어느 2개는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 C3-7시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, C6-10아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8은 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C1-7알콕시, CN 및 할로-C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    여기서 각각의 헤테로아릴은 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로원자로부터 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리이고;
    각각의 헤테로시클릴은 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 선택된 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는, 모노시클릭 포화 또는 부분적 포화이지만 비-방향족인 잔기이고; 각각의 헤테로원자는 O, N 또는 S이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 고리 C는 2개의 인접한 R4 기와 함께 2-인돌을 형성하지 않고;
    고리 C가 피리딘인 경우, A는 결합이 아니고;
    고리 C가 2개의 인접한 R4 기와 함께 옥사졸로[4,5-b]피리딘을 형성하는 경우, A는 결합이 아니고; 화학식 I의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112013063342466-pct00289

    상기 식에서,
    A는 결합, -CH2-, -CHR5- 또는 -CR5R6-이고;
    R1은 C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-7알킬 또는 C6-10아릴옥시-C1-7알킬이고, 여기서 알킬, 아릴은 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고;
    R2는 H, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R3은 H이고;
    각각의 R4는 할로, C1-7알킬, 할로-C1-7알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, C1-7알콕시, 할로-C1-7알콕시 및 -S-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 C1-7알킬, C3-7시클로알킬 또는 할로-C1-7알킬이고;
    각각의 R7은 할로, C1-7알킬, C3-7시클로알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴옥시, C6-10아릴, CN 및 할로-C1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 화학식 II의 화합물은 2-메틸-N-(6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-일)티아졸-4-카르복스아미드, 2-클로로-N-이소부틸-N-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 4-(5-(4-클로로-2,5-디메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)벤조산이 아니다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112011099273938-pct00290

    상기 식에서, C, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 p는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112011099273938-pct00291

    상기 식에서, C, R1, R2, R3, R4 및 p는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure 112011099273938-pct00292

    상기 식에서, C, R1, R2, R3, R4, R5a, R6a, R5b, R6b 및 p는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, C가 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 C 또는 고리 C와 2개의 R4 기가 함께 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112011099277819-pct00295

    상기 식에서, R8a는 R8 또는 H이고, R4a는 R4 또는 H이다.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-4알킬, C1-4알콕시, CN, 할로, 할로-C1-4알킬 또는 할로-C1-7알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CHR5인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-4알킬이고, R2가 H이고, R3이 H이고, A가 CHR5이고, R5가 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, p가 1 또는 2이고; 각각의 R4가 독립적으로 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알콕시, CN, 할로 또는 할로-C1-4알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)에탄술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메톡시-벤젠-술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤젠-술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-에틸-벤젠-술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-시아노-벤젠-술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-페닐-메탄술폰아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-페녹시에탄술폰아미드;
    N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-1-(2-클로로페닐)메탄술폰아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    시클로프로판술폰산 [5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-1-술폰아미드;
    N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부탄-1-술폰아미드;
    N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드;
    N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에탄술폰아미드;
    N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로판-술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)메탄-술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-에톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)에탄술폰아미드;
    N-(1-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드;
    N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드;
    N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로펜틸)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)프로판-2-술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)프로판-2-일)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-에톡시페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드;
    에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드;
    N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-에틸술파닐-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2,4-디메톡시-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(4-메틸술파닐-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-벤조-[1,3]-디옥솔-5-일-피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(2,4,6-트리메틸-페닐)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-나프탈렌-1-일-피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    2-클로로-4-[5-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-벤조니트릴;
    에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에틸-아미드;
    에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-(3-메틸-부틸)-아미드;
    ({[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에탄술포닐-아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-이소부틸-아미드;
    에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-(2-히드록시-에틸)-아미드;
    N-(1-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄-술폰아미드;
    N-((4-클로로-5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-((5-(6-시아노나프탈렌-2-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄-술폰아미드;
    N-(시클로프로필(5-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(5-시아노벤조푸란-2-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(벤조푸란-5-일)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(4-플루오로페닐)메틸)에탄-술폰아미드;
    N-(1-(5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-술폰아미드;
    N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드; 및
    N-(2-(5-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)에탄-술폰아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    (S)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(4-시아노-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (S)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드;
    (R)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드; 및
    (S)-N-((5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 상기 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 콘(Conn) 질환, 신부전, 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  15. 치료 유효량의 제13항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 상기 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전, 만성 신부전, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장 돌연사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대증, 내피 비후 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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