PT2429995E - Arilpiridinas como inibidores de aldosterona sintase - Google Patents

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methyl
pyridin
cyclopropyl
ethanesulfonamide
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PT107197584T
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Sylvie Chamoin
Qi-Ying Hu
Julien Papillon
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2429995 1
DESCRIÇÃO "ARILPIRIDINAS COMO INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hormona mineralocorticóide aldosterona é produzida pela glândula suprarenal e atua sobre os túbulos distais e sobre os duetos de recolha do rim para aumentar a reabsorção de iões e a água no rim. A aldosterona provoca a manutenção do sódio, secreção de potássio, aumento da retenção de água e aumento da pressão arterial sanguínea. A aldosterona tem sido implicada na patogénese de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão e insuficiência cardíaca. Em ensaios clínicos, tratamento com o antagonista não seletivo do receptor mineralocorticóide (MRA - mineralocorticoid receptor antagonist) espirono-lactona, ou com o MRA seletivo eplerenon, reduziu significativamente a morbilidade e a mortalidade entre os pacientes com insuficiência cardíaca ou enfarte do miocárdio que já estavam a tomar um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um bloqueador β. No entanto, observaram-se efeitos secundários significativos, tais como ginecomastia e impotência, em pacientes do sexo masculino que receberam espironolactona, enquanto se observou hiper-calemia em pacientes que tomaram qualquer uma das drogas. 2 ΡΕ2429995
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se aos compostos, aos métodos para a sua utilização, e ao uso dos mesmos conforme aqui descrito. Exemplos de compostos da invenção incluem os compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, e os compostos dos exemplos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A invenção proporciona por conseguinte um composto de fórmula I' :
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR o Anel C é um fenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros; R1 é alquilo Ci-7, haloalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10/ aril C6-io-alquilo Ci-c7/ ariloxi Οβ-ιο^ΐφ^ϋ0 3 ΡΕ2429995
Ci-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7_alquilo Ci-7, hidroxi-alquilo Ci-7, alquil Ci-7-0-C (0) alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7-alquilo Ci_7, heteroarilo, heterociclilo, ou arilo C6_i0; em que o arilo e o heteroarilo são opcionalmente substituídos com hidroxi, alcoxi Ci-7, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, halo, CN ou cicloalquilo C3-7; R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, ciano, alcoxi Ci-7/ hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo C1-7) OU -N (alquilo ¢1-7)2/ cada R4 é independentemente selecionado do qrupo constituído por halo, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, ciano, -NH2, -NH (alquilo C1-7) , -N (alquilo Ci-7)2/ alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo Cg-io, heterociclilo, ariloxi C6_10, heterocicliloxi, -SH, -S- alquilo Ci_7, -C(0)0-arilo C6-io, -C (0) O-heterociclilo, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo Ci_7, -C (0) NR2-arilo C6_io, -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo Ci_7, -NR2C (0) -arilo C6-io, -NR2C (0)-heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -0C (0)-alquilo Ci_7, -0C(0)-arilo C6-io, -0C (0)-heteroarilo e -0C (0) -heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 4 ΡΕ2429995 R7; ou dois grupos R4 adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-10; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci_7, ariloxi C6-10/ heterociclilo, arilo C6-10, heterarilo, CN e halo-alquilo Ci-7; cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, alcoxi Ci-7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; R1 e R3; ou R2 e R5 podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou R3 e R5 podem formar, juntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, um cicloalquilo C5_7; e em que cada heteroarilo é um anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monocíclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática 5 ΡΕ2429995 compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, não formam um 2-indol.
Numa outra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma desordem ou doença mediada pela aldosterona sintase e/ou 11-beta hidroxilase (CYP11B1).
Ainda numa outra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um sujeito com hipocalemia, hipertensão, doença de Conn, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, reestenose, aterosclerose, síndro-me X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de cola-génio, fibrose e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, doenças cardiovasculares, disfunção renal, doenças do fígado, doenças cerebrovasculares, doenças vasculares, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorrecetores, enxa- 6 ΡΕ2429995 quecas, insuficiência cardíaca tal como insuficência cardíaca congestiva, arritmia, disfunção diastólica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca diastólica, enchimento diastólico debilitado, disfunção sistólica, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte cardíaca repentina, fibrose do miocárdio e vascular, complacência arterial enfraquecida, lesões necróticas do miocárdio, lesão vascular, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, diminuição da fração de ejeção, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial ou necrose fibrinóide das artérias coronárias, síndrome de Cushing, nível excessivo de cortisol, síndrome de ACTH ectópica, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD), complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação alcoólica crónica, síndrome de abstinência de nicotina ou de cocaína, síndrome de stress pós-traumático, o enfraquecimento cognitivo após um acidente vascular cerebral, ou o excesso de mineralocorticóide induzido pelo cortisol.
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a dita quantidade eficaz é eficaz para tratar uma desordem ou doença mediada por aldosterona sintase e/ou CYPllBl. 7 ΡΕ2429995
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a combinações incluindo combinações farmacêuticas de um ou mais agentes terapeuticamente ativos de qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Noutra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da aldosterona sintase e/ou CYP11B1 num indivíduo.
Uma abordagem para se melhorarem os efeitos deletérios da aldosterona, proporcionada pela presente invenção, é a supressão da produção de aldosterona pelos inibidores da aldosterona sintase. A aldosterona sintase é uma enzima responsável pelas etapas finais da biossíntese de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, através da conversão da corticosterona em 18-OH-corticosterona, a qual é então convertida em aldosterona.
Por conseguinte, a invenção refere-se, pelo menos em parte, a compostos, composições farmacêuticas contendo o composto e a métodos de utilização dos mesmos. A presente invenção refere-se também a novos compostos que podem ser utilizados, por exemplo, como moduladores e/ou inibidores da aldosterona sintase e/ou CYPllBl. ΡΕ2429995
Os compostos da presente invenção podem, por exemplo, ser utilizados para se tratarem diversas doenças ou desordens mediadas por aldosterona sintase, tais como hipocalemia, hipertensão, doença de Conn, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, reestenose, aterosclerose, sindrome X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, doenças cardiovasculares, disfunção renal, doenças do fígado, doenças cerebrovasculares, doenças vasculares, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorrecetores, enxaquecas, insuficiência cardíaca tal como insuficência cardíaca congestiva, arritmia, disfunção diastólica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca diastólica, enchimento diastólico debilitado, disfunção sistólica, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte cardíaca repentina, fibrose do miocárdio e vascular, funcionamento arterial danificado, lesões necróticas do miocárdio, lesão vascular, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, diminuição da fração de ejeção, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial, necrose fibrinóide das artérias coronárias, sindrome de Cushing, nível excessivo de cortisol, sindrome de ACTH ectópica, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD), complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação alcoólica crónica, sindrome de 9 ΡΕ2429995 abstinência de nicotina ou de cocaína, síndrome de stress pós-traumático, o distúrbio cognitivo após um acidente vascular cerebral, e o excesso de mineralocorticóide induzido pelo cortisol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Compostos da Invenção
As referências daqui em diante feitas a compostos de Fórmula I ou I' aplicam-se igualmente aos compostos de Fórmulas II, VI e VII.
As referências daqui em diante feitas a concretizações da invenção aplicam-se igualmente a compostos de Fórmula I ou I' e a compostos de Fórmulas I', I, II, VI e VII, na medida em que as concretizações estejam presentes. São aqui descritas várias concretizações da invenção. Será reconhecido que as características especificadas em cada concretização podem ser combinadas com outras características especificadas para proporcionarem concretizações adicionais.
Numa concretização a invenção proporciona um composto da Fórmula I' ΡΕ2429995 10
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR5-; o Anel C é um fenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros; R1 é alquilo C1-7, haloalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo Cg-ίο, aril C6-io-alquilo Ci-C7, ariloxi C6-i0-alquilo C1-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo Ci_7, alquil C1-7-O-C (O) alquilo C1-7, alcoxi Ci_7-alquilo C1-7, heteroarilo, heterociclilo, ou arilo Cê-io; em que o arilo e o heteroarilo são opcionalmente substituídos com hidroxi, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, halo, CN ou cicloalquilo C3~7; 11 ΡΕ2429995 R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, alcoxi Ci-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo Ci_7) ou -N (alquilo Ci-7)2; cada R4 é independentemente selecionado do qrupo constituído por halo, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, -NH2, -NH (alquilo Ci-7) , -N (alquilo Ci_7)2, alcoxi Ci_7, halo-alcoxi Ci _7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo C6-10/ heterociclilo, ariloxi Ce-ιο, heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci_7, -C(0)0-arilo C6-io, -C (0) O-heterociclilo, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo Ci_7, -C (0) NR2-arilo C6-ioí -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo Ci-7, -NR2C (0)-arilo C6-io, -NR2C (0)-heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -0C (0)-alquilo Ci_7, -0C(0) -arilo C6-10, -0C (0) -heteroarilo e -0C (0)- heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7; ou dois grupos R4 adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um heteroarilo de 5 ou 6 membros no anel, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halo-alquilo Ci-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-10; cada R é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, alcoxi Ci-7, ariloxi C6-10/ heterociclilo, arilo C6-10/ heterarilo, CN e halo-alquilo Ci-7; 12 ΡΕ2429995 cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; R1 e R3; ou R2 e R5 podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou R3 e R5 podem formar, juntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, um cicloalquilo C5-7; e em que cada heteroarilo é um anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monocíclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, não formam um 2-indol.
Numa concretização a invenção refere-se a um composto de Fórmula I: 13 ΡΕ2429995
ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR5-; o Anel C é um fenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros; R1 é alquilo C1-7, haloalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10/ aril C6-io_alquilo Ci_7, ariloxi C6-io_alquilo Ci_7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-1, heteroarilo, heterociclilo ou arilo C6-10; R3 é H, halo, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, ciano, alcoxi Ci-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo Ci_7) ou -N (alquilo Ci-7)2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo 14 ΡΕ2429995 constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, ciano, -NH2, -NH (alquilo C1-7) , -N (alquilo C1-7) 2, alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo C6-10/ heterociclilo, ariloxi C6-10/ heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo C1-7, -C(0)0-arilo C6-io, -C (0) O-heterociclilo, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo C1-7, -C (0) NR2-arilo C6-io/ -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo Ci_7, -NR2C (0)-arilo C6-io, -NR2C(0)-heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -0C (0)-alquilo Ci_7, -0C(0)-arilo C6-io, -0C (0) -heteroarilo e -0C(0)-heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7; ou dois grupos R4 adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-io; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci_7, ariloxi C6-io, heterociclilo, arilo C6-io, heterarilo, CN e halo-alquilo Ci-7; cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; ou R2 e R5 podem formar, 15 ΡΕ2429995 com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou R3 e R5 podem formar, juntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, um cicloalquilo C5-7; e em que cada heteroarilo é um anel aromático monociclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados a partir de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monociclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, não formam um 2-indol.
Numa outra concretização a invenção proporciona um composto de Fórmula I t
ΡΕ2429995 16 ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR5-; o Anel C é um fenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros; R1 é alquilo Ci_7, haloalquilo, cicloalquilo C3_7/ arilo Cg-ίο, aril C6-io-alquilo Ci_7, ariloxi C6-io-alquilo Ci-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, heteroarilo, heterociclilo ou arilo C6-io; R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, ciano, alcoxi Ci-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo Ci-7) ou -N (alquilo Ci-7)2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, -NH2, -NH (alquilo Ci_7) , -N (alquilo Ci_7)2í alcoxi Ci_7, halo-alcoxi Ci_7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo Cõ-io, heterociclilo, ariloxi Cê-io, heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci-7, -C(0)0-arilo Cô-io/ -C (0) O-heterociclilo, 17 ΡΕ2429995 -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo C1-7, -C (0) NR2-arilo C6-io/ -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo Ci_7, -NR2C (0) -arilo C6-io, -NR2C (0)-heteroarilo, -NR2C (0) -heterociclilo, -0C (0)-alquilo Ci_7, -0C(0)-arilo C6-io, -0C (0)-heteroarilo e -0C(0)-heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7; ou dois grupos R4 adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R5 é alquilo C1-7, cicloalquilo C3_7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-i0; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, ariloxi C6-io/ heterociclilo, arilo C6-io/ heterarilo, CN e halo-alquilo Ci-7; cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; ou R2 e R5 podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou r3 e R5 podem formar, juntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, um cicloalquilo C5-7; e 18 ΡΕ2429995 em que cada heteroarilo é um anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monocíclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; e p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que o
Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, não formam um 2-indol.
Numa concretização, a invenção refere-se a compostos de Fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é -CHR5-; o Anel C é um fenilo; R1 é alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo Ci-C7/ ariloxi C6-10-alquilo Ci_7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o sao alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo η opcionalmente substituídos com 1 a 5 R ; 19 ΡΕ2429995 R2 é H, alquilo Ci-7/ halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo ou arilo C6-10,- R3 é H, halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ciano, alcoxi C1-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo C1-7) ou -N (alquilo 01-7)2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ciano, -NH2, -NH (alquilo Ci_7) , -N (alquilo 01-7)2, alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoilo, sulfonamido, arilo Ce-ιο, heterociclilo, ariloxi C6-ioí heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci_7, -C (0) O-arilo, -C (0) O-heterociclilo, -0(0)0-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo C1-7, -C (0) NR2-arilo Οβ-ιο, -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo C1-7, -NR2C (0) -arilo C6-io, -NR2C (0) -heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -00 (0)-alquilo Ci_7, -00 (0) -arilo C6-icu -00 (0)-heteroarilo e -00 (0)-heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R ; ou dois grupos R adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-10; cada R7 é independentemente selecionado do grupo 20 ΡΕ2429995 constituído por halo, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, ariloxi C6-10, heterociclilo, arilo C6-10, heterarilo, CN e halo-alquilo Ci_7; cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, CN e halo-alcoxi Ci-7; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5.
Numa outra concretização, certos compostos de Fórmula I incluem compostos de Fórmula II:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é -CHR5-; R1 é alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7/ arilo C6-io, aril C6-io_alquilo Ci-c7/ ariloxi C6-10-alquilo C1-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; 21 ΡΕ2429995 R2 é H, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7 ou cicloalquilo C3-7,· cada R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ciano, -NH2, -NH (alquilo C1-7) , -N (alquilo Ci-7)2/ alcoxi C1-7, halo-alcoxi Ci_7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo C6-10, heterociclilo, ariloxi C6-10, heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci_7, -C (0) O-arilo, -C (0) O-heterociclilo, -C(0)0-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo C1-7, -C (0) NR2-arilo Ce-ιο, -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C (0)-alquilo Ci_7, -NR2C (0)-arilo C6-10, -NR2C (0)-heteroarilo, -NR2C (0) -heterociclilo, -0C (0) -alquilo C1-7, -0C (0) -arilo C6-ioa -0C (0)-heteroarilo e -0C (0)-heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R ; R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci-7/ cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, ariloxi Cõ-io, heterociclilo, arilo C6-io/ heterarilo, CN e halo-alquilo C1-7; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5.
Numa concretização, a invenção refere-se a 22 ΡΕ2429995 compostos de Fórmula I ou 1' em que A é CHR5, R1 é alquilo (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo e semelhantes) e R5 é cicloalquilo (por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e semelhnates).
Certos compostos de Fórmula I ou I' incluem os compostos de Fórmula VI:
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2, R3, R8 e A têm as definições da Fórmula I ou da Fórmula I', supra, e R4a é R4 ou H, e R8a é R8 ou H. Num aspeto desta concretização, R8 é halo, CN, alcoxi, alquilo Ci-4 não substituído.
Numa outra concretização, a invenção diz respeito a compostos de Fórmulas I ou I' , em que o Anel C é um heteroarilo de 6 membros opcionalmente substituído (por exemplo piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina), em que os substituintes opcionais são selecionados de qrupos 23 ΡΕ2429995
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos de Fórmula I ou I', em que o Anel C é um anel heteroarilo com 5 membros opcionalmente substituído, sendo os substituintes opcionais selecionados de grupos R4. Num aspeto adicional desta concretização, o Anel C é um isoxazole, oxazole e pirazole, sendo cada um deles opcionalmente substituído com 1 a 5 R4. Ainda num outro aspeto adicional, o Anel C é um anel heteroarilo com 5 membros, opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R4.
Numa outra concretização, a invenção refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I e VI em que o Anel C, ou o Anel C juntamente com 2 grupos R4, são selecionados dos seguintes:
em que R4a é R4 ou H, e R8a é R8 ou H. - 24 - ΡΕ2429995
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I, 1' e II, ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, podem formar benzofurano, benzotiazole, benzimidazole, benzoxazole, pir-rolopiridina (por exemplo pirrolo[2,3 —b]piridina, pirro-lo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina e pirrolo[3,2-b]piridina), imidazopiridina (por exemplo imidazo[4,5-b]piridina, imidazo[4,5-c]piridina, imidazo[1,2-a]piridina) , indazole, ou pirazolopiridina (por exemplo pirazo-lo[1,5-a]piridina). Num aspeto adicional desta concretização, o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, podem formar um benzimidazole ou um azaindol.
Numa outra concretização, a invenção diz res peito, pelo menos em parte, a um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas I, 1' e II, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que dois grupos adjacentes R4 formam, com os átomos aos quais se encontram ligados, um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8. Num aspeto desta concretização são compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I, 1' e II, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que Ra é halo, CN, alcoxi Ci_4 e alquilo Ci_4. Num exemplo representativo desta concretização, o Anel C é um fenilo e forma, juntamente com dois grupos R4, uma quinolina, benzofurano, benzotiofeno, indole ou benzotiazole opcionalmente substi- 25 ΡΕ2429995 tuídos, em que os substituintes opcionais são selecionados de grupos R8. Noutro aspeto desta concretização, o Anel C é um heteroarilo com 5 membros e os dois grupos R4 formam um fenilo opcionalmente substituído ou um anel de piridina, cujo substituinte opcional é selecionado a partir de grupos R8.
Uma concretização inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I e II, ou de quaisquer classes e subclasses supra descritas, em que o Anel C é fenilo. A invenção refere-se também aos compostos de fórmula VII:
ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é -CHR5-; R1 é alquilo Ci_7, halo-alquilo, cicloalquilo C3-7, arilo C6-io, aril C6-io-alquilo Ci_7, ariloxi C6-io-alquilo Ci_7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, 26 ΡΕ2429995 heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, ciclo- alquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo, ou arilo C6-10; R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, alcoxi Ci-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo Ci_7) ou -N (alquilo Ci-7)2»* R4a é H, halo, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, -NH2, -NH (alquilo Ci-7) , -N (alquilo Ci_7) 2, alcoxi Ci-7, halo-alcoxi Ci_7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo Ce-10, heterociclilo, ariloxi Ce-10, heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci-7, -C(0)0-arilo C6-io, -C (0) O-heterociclilo, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo Ci_7, -C (0) NR2-arilo Ce-Ίο, -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C-(0)-alquilo Ci_7, -NR2C (0) -arilo C6-io, -NR2C (0)-heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -0C (0)-alquilo Ci-7, -0C (0)-arilo Ceio, -0C(0)-heteroarilo, -0C(0)-heterociclilo; em que R4a é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7; heterarilo, CN e halo- R5 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halo-alquilo Ci-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo C6-10; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, alcoxi Ci_7, ariloxi C6-10/ heterociclilo, arilo C6-10, alquilo Ci-7; 27 ΡΕ2429995 cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; ou R2 e R5 podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou R3 e R5 podem formar, em conjunto com os átomos aos quais se encontram ligados, um ciclo-alquilo C5-7; e em que cada heteroarilo é um anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monocíclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; s é 0, 1, 2, 3 ou 4 e o composto de fórmula VIII não é {1-[5-(6-cloro-3-ciano-l-metil-lH-indol-2-il)-piri-din-3-il]-etil}-amida do ácido etanossulfónico.
Outra concretização inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses supra descritas, OU um sal 28 ΡΕ2429995 farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é alquilo Ci-4, halo-alquilo Ci-4 (por exemplo CH2CF3, CF3, CHF2 e semelhantes), arilo opcionalmente substituído ou arilal-quilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de grupos R4. Num aspeto desta concretização, R1 é alquilo C1-4 (por exemplo metilo ou etilo).
Outra concretização inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses aqui descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R e hidrogénio, alquilo Ci_4 (por exemplo metilo, etilo) ou cicloalquilo C3_s (por exemplo ciclopropilo). Num aspeto particular desta concretização, R2 é hidrogénio.
Outra concretização inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses supra descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3 é hidrogénio.
Ainda outra concretização inclui um composto de acordo com qualquer um de I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses aqui descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ciano, amido, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, 29 ΡΕ2429995 hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfo-namido, C (0) N (alquilo Ci-4)2, C (0) NR2-alquilo Ci_4, NR2C (0) -alquilo C4_4 e OC (0)-alquilo C4-4. Numa concretização, R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ciano, amido, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, nitro, C (0) N (alquilo Ci-4)2, C (0) NR2-alquilo C4-4, NR2C (0)-alquilo C4-4 e OC (0)-alquilo Ci_4. Num aspeto adicional desta concretização, cada R4 é independentemente selecionado de alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 (por exemplo metoxi, etoxi), CN, halo (por exemplo cloro ou flúor), halo-alquilo Ci-4 (por exemplo CF3, CHF2, CH2CF3 e semelhantes), ou haloalcoxi C1-7 (por exemplo 0CF3) .
Ainda outra concretização inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses aqui descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R5 é alquilo Ci-4 (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo). Num aspeto particular desta concretização, R5 é metilo ou isopropilo.
Outra concretização de interesse inclui compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII ou de quaisquer classes e subclasses aqui descritas; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R5 é cicloalquilo C3_6 (por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo). 30 ΡΕ2429995
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II, VI e VII em que A é -CHR5- e a estereoquimica no centro quiral -CHR5- é (S) . Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I, 1' e II, ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é -CHR5- e a estereoquimica no centro quiral -CHR5- é (R) .
Noutra concretização, alguns compostos da invenção podem ter seletividade para a aldosterona sintase (CYP11B2) em relação à 11-beta hidroxilase (CYPllBl).
Numa concretização, a invenção diz respeito a compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas I', I, II e VI, ou a outras classes e subclasses supra descritas, ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é alquilo C4-4, R2 é H, R3 é Η, A é CHR5, R5 é alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-6, P é 1 ou 2; e cada R4 é alquilo Ci-4, halo-alquilo Ci-4 (por exemplo cf3, chf2, ch2cf3 e semelhantes), alcoxi Cl-4 (por exemplo metoxi, etoxi), CN, halo ou halo-alcoxi C4_4 (por exemplo OCF3) .
Noutra concretização os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R8, A, e p são os definidos pelos grupos R1, R2, R3, R4, R5, R8, A e p, respetivamente, nos compostos listados na secção de Exemplos abaixo.
Noutra concretização os compostos individuais de 31 ΡΕ2429995 acordo com a invenção são os listados na secção de Exemplos abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Definição:
Para efeitos de interpretação desta especificação, as seguintes definições serão aplicadas, salvo indicação em contrário e sempre que necessário, e os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
Da forma com é aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a uma metade de hidrocarboneto completamente saturado ramificado ou não ramificado (de cadeia reta ou linear), compreendendo 1 a 20 átomos de carbono. De preferência, o alquilo compreende 1 a 7 átomos de carbono, e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetil-pentilo, n-heptilo. O termo "alquilo Ci-7" refere-se a um hidrocarboneto com um a sete átomos de carbono.
Da forma com é aqui utilizado, o termo "halo-alquilo" refere-se a um alquilo, conforme aqui definido, que é substituído por um ou mais grupos halo, conforme aqui definido. De preferência, o haloalquilo pode ser mono-haloalquilo, di-haloalquilo ou poli-haloalquilo incluindo per-haloalquilo. Um mono-haloalquilo pode ter um iodo, 32 ΡΕ2429995 bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquilo. Os grupos di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halogéneo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro do alquilo. De preferência, o poli-haloalquilo contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos representativos de halo-alquilo são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoro-etilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, dicloro-fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. Um per-haloalquilo refere-se a um alquilo que tem todos os átomos de hidrogénio substituídos por átomos de halogéneo. O termo "halo-alquilo C1-7" refere-se a um hidrocarboneto com um a sete átomos de carbono e sendo substituído por um ou mais grupos halo.
Da forma com é aqui utilizado, o termo "alcoxi" refere-se a alquilo-O-, em que o alquilo é anteriormente definido. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclo-hexiloxi e semelhantes. De preferência, os grupos alcoxi têm cerca de 1-7, mais preferencialmente cerca de 1- 4, átomos de carbono. O termo "alcoxi Ci-7n refere-se a alquilo C1-7-O, em que alquilo C1-7 é definido acima. O termo alcoxialquilo refere-se a um grupo alquilo, conforme anteriormente definido, em que o grupo alquilo é substituído com alcoxi. 33 ΡΕ2429995 0 termo "alcenilo" refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou não ramificado que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. 0 termo "alcenilo C2-7" refere-se a um hidrocarboneto com dois a sete átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcenilo são vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo ou isobutenilo. 0 termo "alceniloxi" refere-se a -alcenilo-O-, em que o alcenilo tem a definição anterior. 0 termo "alcinilo" refere-se a um hidrocarboneto ramificado ou não ramificado que tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. 0 termo " alcinilo C2-7" refere-se a um hidrocarboneto com dois a sete átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilo são etinilo, prop-1-inilo (propargilo), butinilo, isopropinilo ou isobutinilo.
Da forma com é aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos monociclicos, biciclicos ou triciclicos, saturados ou parcialmente insaturados, mas não aromáticos, de 3-12 átomos de carbono, de preferência 3-8, ou 3-7 átomos de carbono. Para o sistema cicloalquilo biclico e triciclico, todos os anéis são não aromáticos. Grupos hidrocarbonetos monociclicos exemplificativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo e 34 ΡΕ2429995 ciclo-hexenilo. Grupos hidrocarbonetos bicílicos exempli-ficativos incluem bornilo, deca-hidronaftilo, biciclo-[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]hepte-nilo, biciclo[2.2.2]octilo. Grupos hidrocarbonetos tricí-clicos exemplificativos incluem adamantilo. 0 termo "ci-cloalquilo C3-7" refere-se a grupos de hidrocarbonetos cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono. 0 termo "cicloalquil-alquilo" refere-se a um alquilo, conforme anteriormente definido, substituído com um cicloalquilo, conforme acima definido. 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos com 6-10 átomos de carbono na porção do anel. O termo "arilo" refere-se também a um grupo no qual um anel aromático é fundido com um ou mais anéis de cicloalquilo, em que o radical ou ponto de ligação está no anel aromático ou no cicloalquilo fundido. Exemplos representativos de arilo são fenilo, naftilo, hexa-hidroindilo, indanilo ou tetra-hidronaftilo. O termo "arilo C6-10" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos com 6 a 10 átomos de carbono na porção do anel. 0 termo "aril-alquilo" é um alquilo substituído com arilo. Exemplos representativos de aril-alquilo são benzilo ou fenil-CH2CH2-. O termo "Heteroarilo" refere-se a heteroarilo monocíclico ou bicíclico aromático, contendo 5-10 membros 35 ΡΕ2429995 do anel selecionados a partir de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, sendo cada heteroátomo independentemente selecionado de 0, N ou S, em que S e N podem ser oxidados a vários estados de oxidação. Para o sistema de heteroarilo biciclico, o sistema é completamente aromático (ou seja, todos os anéis são aromáticos).
Grupos heteroarilo monociclicos típicos incluem tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tia-zolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tia-diazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, tetrazolilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, ou piridil-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-3-ilo, 2-pirazin-2-ilo, pirazin-4-ilo, pirazin-5-ilo, 2-, 4-, ou 5-pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se também a um grupo no qual um anel heteroaromático se encontra fundido com um ou mais anéis de arilo, cicloalifáticos, ou de heterociclilo, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático, ou nos anéis fundidos de arilo, cicloalifáticos ou de heterociclilo. Exemplos representativos de heteroarilo biciclico são indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, puri-nilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinoli-nilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinaxa- 36 ΡΕ2429995 linilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenazinilo, fenotia-zinilo, fenoxazinilo, benzisoquinolinilo, tieno[2,3-b]fura-nilo, furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3 — d]-o-oxazinilo, lH-pirazolo[4,3—d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5—d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imi-dazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, benzoxazo-lilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxapinilo, ben-zoxazinilo, lH-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo [ 3 , 2-b] piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]pi-ridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-d]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridi-nilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidi-nilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido-[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino-[2,3-b]pirazinilo, ou pirimido [4,5-d]pirimidinilo. 0 termo "heteroaril-alquilo" refere-se a um alquilo substituído com heteroarilo.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "hete-rociclilo" ou "heterociclo" refere-se a um anel não aromático saturado ou insaturado (parcialmente insaturado) ou a um sistema de anel, por exemplo, o qual é um sistema de anel monociclico com 4, 5, 6 ou 7 membros, bicíclico com 37 ΡΕ2429995 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, ou tricíclico com 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e contém, pelo menos, um heteroátomo selecionado de O, Se N, onde o N e S podem também ser opcionalmente oxidados a vários estados de oxidação. Para um sistema de anéis de heterociclilo biciclico e tricíclico, um sistema de anel não aromático é definido como sendo um sistema de anel não completamente ou parcialmente insaturado. Portanto, os sistemas de anéis de heterociclilo bicíclicos e tricíclicos incluen sistemas de anéis de heterociclilo em que um dos anéis fundidos é aromático mas o outro (s) é(são) não-aromático (s) . Numa concretização, a metade heterociclilo representa um anel monocíclico saturado que contém 5-7 átomos no anel e contém opcionalmente um heteroátomo adicional, selecionado de O, S ou N. O grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. O heterociclilo pode incluir anéis fundidos ou em ponte, bem como anéis espi-rocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem di-hidro-furanilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, piperazinilo, pirrolidina, di-hidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolano, oxatianilo, tiomorfolino, oxiranilo, aziridinilo, oxeta-nilo, oxepanilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetra-hidropiranilo, piperi-dinilo, morfolino, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxa-azepanilo, oxatianilo, tiepanilo, azepanilo, dioxepanilo e diazepanilo. O termo "heterociclil-alquilo" é um alquilo substituído com heterociclilo. O termo inclui a metade heterociclil-alquilo substituída. 38 ΡΕ2429995 0 termo "alcoxi-alquilo" inclui grupos alquilo, conforme anteriormente descritos, em que o grupo alquilo é substituído com um alcoxi, conforme acima definido. 0 termo inclui a metade alcoxi-alquilo substituída. 0 termo "hidroxi-alquilo" refere-se a grupos alquilo, conforme anteriormente descritos, em que o grupo alquilo é substituído com um hidroxi. 0 termo inclui a metade hidroxi-alquilo substituída. 0 termo "sulfonilo" inclui R-SO2-, em que R é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, ou heterociclilo. 0 termo "sulfonamido" inclui alquil-S (0)2-NH-, aril-S (0)2_NH-, aril-alquil-S (0)2-NH-, heteroaril-S (0)2-NH-, heteroaril-alquil-S (0)2-NH-, alquil-S (0) 2-N(alquil)-, aril-S (0)2_N(alquil)-, aril-alquil-S (0)2_N(alquilil, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S (0)2-N(alquil)-. 0 termo inclui metades carbamoílo substituídas. 0 termo "sulfamoílo" inclui H2NS(0)2-/ alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0) 2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS (0)2~ 1 (aril)2NS(0) 2-, heteroaril-NHS (0)2~, (aril-alquil)-NHS(0)2-/ (heteroaril-alquil)-NHS(0)2. 0 termo inclui metades sulfamoílo substituídas. 39 ΡΕ2429995 0 termo "ariloxi" inclui um -O-arilo, em que arilo é aqui definido. 0 termo inclui metades ariloxi substituídas. 0 termo "ariloxi-alquilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme anteriormente descrito, no qual o grupo alquilo é substituído com ariloxi. Ariloxi C6-io-a-lquilo C1-7 refere-se a um grupo alquilo C1-7 substituído com -O-arilo Cg-ίο· 0 termo inclui ariloxi-alquilo substituído. 0 termo "heteroariloxi" inclui uma metade -0-heteroarilo, em que heteroarilo é aqui definido. 0 termo inclui metades heteroariloxi substituídas. 0 termo heterocicliloxi inclui um -0-heterociclilo, em que heterociclilo é aqui definido. 0 termo inclui metades heterocicliloxi substituídas. 0 termo "amina" ou "amino" inclui compostos nos quais um átomo de azoto é ligado por ligação covalente a pelo menos um carbono ou heteroátomo. 0 termo "amina" ou "amino" inclui também -NH2 e inclui também metades substituídas. 0 termo inclui "alquil-amino", o qual compreende grupos e compostos em que o azoto se encontra ligado a pelo menos um grupo alquilo adicional. 0 termo também inclui grupos "dialquil-amino" em que o átomo de azoto se encontra ligado a pelo menos dois grupos alquilo adicionais selecionados independentemente. 0 termo também inclui grupos "arilamino" e "diarilamino", em que o azoto 40 ΡΕ2429995 se encontra ligado a pelo menos um ou dois grupos arilo selecionados independentemente, respectivamente. O termo "éster" inclui compostos e metades que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigénio, o qual se encontra ligado ao carbono de um grupo carbonilo. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarboxi tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo são conforme anteriormente definido. 0 termo "hidroxi" ou "hidroxilo" inclui grupos com um -OH. O termo "halogéneo" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo "per-halogenado" refere-se, em termos gerais, a uma metade na qual todos os átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo.
Os termos "policiclilo" ou "radical policíclico" referem-se a dois ou mais anéis cíclicos (por exemplo, cicloalquilos, cicloalcenilos, cicloalcinilos, arilos e/ou heterociclilos) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são unidos através de átomos não-adjacentes são denominados anéis "em ponte". O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento que não carbono ou hidrogénio. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. 41 ΡΕ2429995
De notar que a estrutura de alguns dos compostos desta invenção inclui átomos de carbono assimétricos. Deverá portanto ser entendido que os isómeros resultantes de tal assimetria (por exemplo todos os enantiómeros e diastereómeros) encontram-se incluídos dentro do âmbito da presente invenção, salvo indicação em contrário. Tais isómeros podem ser obtidos em forma substancialmente pura através de técnicas de separação clássicas e através de síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e metades discutidos neste pedido de patente incluem também todos os tautómeros dos mesmos.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "isómeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular mas que diferem na disposição/arranjo e configuração dos átomos. Além disso, e da forma como é aqui utilizado, o termo "um isómero óptico" ou "um estereo-isómero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isómeros geométricos. Entenda-se que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Por conseguinte, a invenção inclui enantiómeros, diastereómeros ou racematos do composto. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros cujas imagens do espelho não são sobreponíveis. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo é usado para designar uma mistura racémica, quando 42 ΡΕ2429995 adequado. "Diastereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens do espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiómero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada como R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-), consoante a direção (dextrorrotatória ou levorrotatória) em que rodam o plano da luz polarizada ao comprimento de onda da linha D do sódio. Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a enantiómeros, diastereómeros e a outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S) . A presente invenção pretende incluir todos estes isómeros possíveis, incluindo misturas racémicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Os isómeros oticamente ativos (R) -e (S)- podem ser preparados usando-se sintões quirais ou reagentes quirais, ou podem ser resolvidos usando-se técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquilo di-substituído, o substituinte do cicloalquilo pode ter uma configuração cis ou trans. Também se pretende incluir todas as formas tautoméricas.
Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode 43 ΡΕ2429995 estar presente numa configuração racémica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo na configuração (R), (S) ou (R, S) . Em certas concretizações, cada átomo assimétrico tem excesso enantiomérico de pelo menos 50%, excesso enantiomérico de pelo menos 60%, excesso enantiomérico de pelo menos 70%, excesso enantiomérico de pelo menos 80%, excesso enantiomérico de pelo menos 90%, excesso enantiomérico de pelo menos 95%, ou excesso enantiomérico de pelo menos 99% na configuração (R) ou (S) . Os substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans-(E).
Deste modo, da forma como é aqui utilizado, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isómeros, rotâmeros, atropisómeros, tautómeros ou misturas dos mesmos, por exemplo como isómeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereómeros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
Quaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas, com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros ou substancialmente puros, diastereómeros ou racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracconada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos através de métodos conhecidos, por exemplo por 44 ΡΕ2429995 separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e libertando-se o composto ácido ou básico oticamente ativo. Em particular, uma metade básica pode, assim, ser empregue para se resolverem os compostos da presente invenção nos seus antípodas óticos, por exemplo por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfónico. Os produtos racémicos podem também ser resolvidos através de cromatografia quiral, por exemplo cromatografia liguida de alta eficiência (HPLC) usando-se um adsorvente guiral.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formarem sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou de grupos semelhantes aos mesmos.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/car-bonato, bissulfato/sulfato, canforossulfonato, cloreto/clo-ridrato, clorteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fuma- 45 ΡΕ2429995 rato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodi-drato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fos-fato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poligalacturo-nato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. Ácidos inorgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido sulfossalicílico, e semelhantes. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
Bases inorgânicas a partir das quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, sais de amónio e de metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas concretizações, os sais são derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; 46 ΡΕ2429995 sais particularmente adequados incluem sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e de magnésio.
Bases orgânicas a partir das quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de permuta iónica básicas, e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma metade básica ou ácida, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo-se reagir as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K, ou semelhante) , ou fazendo-se reagir as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente levadas a cabo em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de ambos. Geralmente, é desejável, sempre que praticável, o uso de meios não-aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 47 ΡΕ2429995 (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Pretende-se que qualquer fórmula aqui dada também represente as formas não marcadas, bem como as formas isotopicamente marcadas dos compostos. Por exemplo, qualquer hidrogénio representado por "H" em qualquer uma das fórmulas aqui presentes destina-se a representar todas as formas isotópicas de hidrogénio (por exemplo, 1H, 2H ou D, 3H) ; qualquer carbono representado por "C" em qualquer uma das fórmulas aqui presentes destina-se a representar todas as formas isotópicas de carbono (por exemplo, nC, 13C, 14C) ; qualquer azoto representado por "N" destina-se a representar todas as formas isotópicas de azoto (por exemplo, 14N, 15N) . Outros exemplos de isótopos que se encontram incluídos na invenção incluem isótopos de oxigénio, enxofre, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1, 125I. A invenção inclui diversos compostos marcados isotopicamente conforme aqui definido, por exemplo aqueles nos quais estão presentes isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C. Numa concretização, os átomos nas fórmulas aqui presentes ocorrem na sua abundância natural. Numa outra concretização, um ou mais átomos de hidrogénio podem ser enriquecidos em 2H; ou/e um ou mais átomos de carbono podem ser enriquecidos em 41C, 13C ou 14C; ou/e um ou mais de azoto podem ser enriquecidos em 14N. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (com 14C), em estudos de cinética de 48 ΡΕ2429995 reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), em técnicas de deteção e de imagem, tais como a tomografia por emissão de positrões (PET) ou a tomografia computadorizada por emissão de fotão único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de droga ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou um composto marcado podem ser particularmente desejáveis para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção e as pró-drogas dos mesmos podem, de uma forma geral, ser preparados levando-se a cabo os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações abaixo descritos, substituindo-se um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível por um reagente não-marcado isotopicamente.
Além disso, o enriquecimento com isótopos mais pesados, em particular o deutério (isto é, 2H ou D) , pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo aumento do tempo de meia-vida in vivo, ou redução da necessidade de dosagem, ou uma melhoria no índice terapêutico. Entenda-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas 1' e I a VII. A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. 0 termo "fator de enriquecimento isotópico", da forma como é aqui utilizado, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um 49 ΡΕ2429995 substituinte num composto desta invenção for denotado como deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Compostos isotopicamente enriquecidos de acordo com qualquer uma das fórmulas I' e I a VII podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica, ou através de processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexos utilizando-se um reagente isotopicamente enriquecido apropriado em vez do reagente não enriquecido anteriormente empregue.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis em conformidade com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Os compostos da invenção, isto é, os compostos de fórmula I ou I' que contêm grupos capazes de atuarem como 50 ΡΕ2429995 dadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogénio podem ser capazes de formarem co-cristais com formadores adequados de co-cristais. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I ou I' através de procedimentos conhecidos de formação de co-cristal. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co-sublimação, co-fusão, ou contacto em solução dos compostos de fórmula I com o formador de co-cristal, sob condições de cristalização e isolando-se os co-cristais assim formados. Formadores de co-cristais adequados incluem os descritos na patente WO 2004/078163. Por conseguinte, a invenção proporciona também co-cristais, os quais compreendem um composto de fórmula I ou I'.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes tensioativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardamento de absorção, sais, conservantes, drogas, estabilizadores de drogas, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, tais materiais semelhantes e combinações dos mesmos, como seriam conhecidos por um indivuo de perícia comum na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp 1289-1329). Exceto quando qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, é contemplado o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas. 51 ΡΕ2429995 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, a redução ou a inibição da atividade de uma enzima ou proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar condições, abrandar ou retardar a progressão da doença, ou prevenir uma doença, etc. Numa concretização não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um sujeito, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou uma desordem, ou uma doença (i) mediada pela aldosterona sintase e/ou CYP11B1, ou (ii) associada à atividade da aldosterona sintase e/ou CYP11B1, ou (iii) caraterizada por atividade anormal da aldosterona sintetase e/ou CYPllBl; ou (2) reduzir ou inibir a atividade da aldosterona sintase e/ou CYPllBl; ou (3) reduzir ou inibir a expressão da aldosterona sintase e/ou CYPllBl. Numa outra concretização não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a uma célula, ou a um tecido, ou a um material biológico não celular, ou a um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade da aldosterona sintase e/ou CYPllBl; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão da aldosterona sintase e/ou CYPllBl. 52 ΡΕ2429995
Da forma como é aqui utilizado, o termo "sujeito" refere-se a um animal. De preferência, o animal é um mamífero. Um sujeito refere-se também, por exemplo, a primatas (por exemplo seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratazanas, ratos, peixes, pássaros e semelhantes. Numa concretização preferida, o sujeito é um ser humano.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma, ou desordem, ou doença, ou a uma diminuição significativa da atividade de base de uma atividade ou processo biológico.
Da forma como é aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou desordem refere-se, numa concretização, a uma melhoria da doença ou desordem (ou seja, retardar, ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença, ou pelo menos de um dos sintomas clínicos da mesma). Numa outra concretização "tratar" ou "tratamento" refere-se a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser percetíveis pelo paciente. Ainda outra concretização, "tratar" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou desordem, quer fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma percetível), quer fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico); ou ambos. Ainda outra concretização, "tratar" ou "tratamento" refere-se a prevenir ou retardar o começo ou o desenvolvimento ou a progressão da doença ou desordem. 53 ΡΕ2429995
Da forma como é aqui utilizado, o termo "um/a", "o/a" e termos semelhantes utilizados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados de forma a abrangerem o singular e o plural, salvo indicação em contrário na presente invenção, ou que seja claramente contradito pelo contexto.
Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, salvo indicação em contrário na presente invenção, ou que seja claramente contradito pelo contexto. 0 uso que aqui é feito de qualquer e todos os exemplos, ou de linguagem exempli-ficativa (por exemplo, "tal como"), destina-se meramente a melhor esclarecer a invenção e não representa uma limitação do âmbito da invenção, reivindicada de outra forma.
Os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal do mesmos, ou como derivados de pró-droga dos mesmos.
Quando na mesma molécula estão presentes um grupo básico e um grupo ácido, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo moléculas zwiteriónicas. A presente invenção proporciona também pró-drogas dos compostos da presente invenção que se convertem in vivo 54 ΡΕ2429995 nos compostos da presente invenção. Uma pró-droga é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através da ação fisiológica in vivo, tal como a hidrólise, o metabolismo e semelhantes, num composto desta invenção após a administração da pró-droga a um sujeito. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na síntese e utilização de pró-drogas são bem conhecidas dos peritos na técnica. As pró-drogas podem ser conceptualmente divididas em duas categorias não exclusivas, pró-drogas bioprecursoras e pró-drogas portadoras. Ver "The Practice of Medicinal Chemistry", Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Califórnia, 2001). Geralmente, as pró-drogas bioprecursoras são compostos que são inativos ou que têm atividade baixa comparativamente com o composto de droga ativo correspondente, o qual contém um ou mais grupos protectores e são convertidos numa forma ativa através de metabolismo ou solvólise. Tanto a forma ativa da droga, como quaisquer produtos metabólicos libertados, devem ter toxicidade aceitavelmente baixa.
As pró-drogas portadoras são compostos farmacêuticos que contêm uma metade de transporte, por exemplo que melhoram a absorção e/ou a libertação localizada num local(ais) de ação. Desejavelmente, para tal pró-droga portadora a ligação entre a metade da droga e a a metade de transporte é uma ligação covalente, a pró-droga é inativa ou menos ativa do que o composto de droga, e qualquer metade portadora libertada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-drogas em que a metade de transporte se destina a 55 ΡΕ2429995 aumentar a absorção, tipicamente a libertação da metade de transporte deve ser rápida. Noutros casos, é desejável utilizar-se uma metade que proporcione libertação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras metades, tais como ciclodextrinas. As pró-drogas portadoras podem, por exemplo, ser usadas para se melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: aumento da lipofilicidade, aumento da duração dos efeitos farmacológicos, aumento da especificidade do local, diminuição da toxicidade e das reações adversas, e/ou melhoria na formulação da droga (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxilo com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido carboxílico possuindo pelo menos uma metade lipofílica), ou (b) grupos ácidos carboxílicos com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool que tenha pelo menos uma metade lipofílica, por exemplo, álcoois alifáticos) .
Exemplos de pró-drogas são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acrílicos de tióis e derivados O-acílico de álcoois ou fenóis, em que acilo tem um significado conforme aqui definido. Os preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise, sob condições fisiológicas, no ácido carboxílico de origem, por exemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo inferior, ésteres de benzilo, ésteres 56 ΡΕ2429995 de alquilo inferior mono ou di-substituidos, tais como os ésteres de ω-(amino, mono-ou di-alquil inferior-amino, carboxi, alcoxi inferior-carbonil)-alquilo inferior, os ésteres de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou ésteres de di-alquil-inferior-amino-carbonil-alquilo inferior, tais como o éster de pivaloiloximetilo e semelhantes convencionalmente utilizados na técnica. Além disso, as aminas têm sido mascaradas como derivados substituídos de arilcarboniloximetilo, que são clivadas por esterases in vivo libertando-se a droqa livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem 2503 (1989) ) . Além disso, as drogas contendo um grupo ácido NH, tal como imidazole, imida, indol e semelhantes, têm sido mascaradas com grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidroxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. A patente EP 039.051 (Sloan e Little) divulga pró-drogas de ácido hidroxâmico de base de Mannich, a sua preparação, e o seu uso.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a sua cristalização.
ASPETOS GERAIS DE SÍNTESE
No âmbito deste texto, só um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final particular desejado dos compostos da presente invenção é 57 ΡΕ2429995 designado como um "grupo protetor", a menos que o contexto indique de outra forma. A proteção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios grupos protetores, e as suas reações de clivagem estão descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York 1999.
Os sais de compostos da presente invenção que têm pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si mesma. Por exemplo, os sais de compostos da presente invenção que têm grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos de metais, tais como sais de metais alcalinos de ácidos orgânicos carboxilicos adequados, por exemplo, o sal sódico do ácido 2-etil-hexanóico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou alcalino-terroso, tais como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos correspondentes, tais como hidróxido, carbonato ou hidrogeno-carbonato de sódio ou de potássio, com os correspondentes compostos de cálcio ou com amoníaco ou uma amina orgânica adequada, utilizando-se de preferência quantidades este-quiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente formador de sal. Os sais de adição de ácido de compostos da presente invenção são obtidos de um modo habitual, por exemplo por tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado. Os sais internos de 58 ΡΕ2429995 compostos da presente invenção contendo grupos formadores de sais ácidos e básicos, por exemplo um grupo carboxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização dos sais, tais como sais de adição de ácido, até ao ponto isoeléctrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com permutadores de iões.
Os sais podem ser convertidos do modo habitual nos compostos livres; os sais de metal e de amónio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e os sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.
As misturas de isómeros obtidos de acordo com a invenção podem ser separadas de um modo conhecido por si mesmo nos isómeros individuais; os diastereoisómeros podem ser separados, por exemplo, por partição entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo sobre gel de sílica ou através de, por exemplo, cromatografia líquida de média pressão sobre uma coluna de fase reversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, através da formação de sais com reagentes formadores de sal oticamente puros e separação da mistura de diastereoisómeros assim obtidos, por exemplo através de cristalização fracionada, ou por cromatografia sobre materiais de coluna oticamente ativos.
Os intermediários e produtos finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos padrão, 59 ΡΕ2429995 por exemplo utilizando-se métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e semelhantes. 0 que se segue aplica-se em geral a todos os processos aqui anteriormente mencionados e aos seguidamente mencionados.
Todas as etapas do processo mencionadas seguidamente podem ser levadas a cabo sob condições reacionais que são conhecidas per se, incluindo as especificamente mencionadas, na ausência ou, como habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes aos reagentes utilizados e os dissolvam, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exemplo permutadores de iões, tais como permutadores de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas desde cerca de -100 °C até cerca de 190 °C, incluindo, por exemplo, a partir de cerca de -80 °C até cerca de 150 °C, por exemplo, desde -80 a -60 °C, à temperatura ambiente, desde -20 a 40 °C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de árgon ou azoto.
Em todas as etapas das reações, as misturas de isómeros que se formem podem ser separadas nos isómeros 60 ΡΕ2429995 individuais, por exemplo diastereoisómeros ou enantiómeros, ou em quaisquer misturas desejadas de isómeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisómeros, por exemplo de forma análoga aos métodos aqui descritos.
Os solventes a partir dos quais podem ser selecionados os solventes que são apropriados para qualquer reação particular incluem os especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietilico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de azoto heterocíclicas, por exemplo piridina ou IV-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, metilciclo-hexano, ou misturas desses solventes, por exemplo soluções aquosas, salvo indicação em contrário na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas no processamento, por exemplo por cromatografia ou partição. 61 ΡΕ2429995
Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Podem estar presentes diferentes formas cristalinas. A invenção refere-se também aquelas formas do processo nas quais é utilizado um composto, obtenível como um intermediário em qualquer fase do processo, como material de partida, sendo realizadas as restantes etapas do processo, ou em que se forma um material de partida nas condições reacionais, ou é usado na forma de um derivado, por exemplo numa forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível através do processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições do processo e adicionalmente processado in situ.
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para se sintetizarem os compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos através de métodos de síntese orgânica conhecidos dos peritos na técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Os compostos da invenção podem ser sintetizados utilizando-se os métodos descritos nos seguintes esquemas, exemplos, e utilizando-se técnicas reconhecidas na área. Todos os compostos aqui descritos estão incluídos na 62 ΡΕ2429995 invenção como compostos. Os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser sintetizados de acordo com pelo menos um dos métodos descritos nos esquemas 1 a 4, em que as variáveis R1, R2, R3, R4, R5, A e p são conforme anteriormente definido na Fórmula I ou I' . rí
Boratação de Miyaura ou metalação seguida de boratação
Esquema 1
Esquema 2 ΡΕ2429995 63
Esquema 3
Esquema 4
Duma maneira geral, os compostos de fórmula (I) ou (I1) podem ser preparados de acordo com o esquema 1. 0 haleto de arilo (ou triflato) 1 (X = Br, I, OTf) é submetido à boratação de Miyaura ou metalação (por exemplo litiaçao orto-dirigida, permuta halogéneo-metal), seguida por boratação para originar o éster arilborónico (ou ácido) 2, que subsequentemente se acopla com o haleto de piridilo 3 (Y = Br, I ou OTf) sob condições típicas de reação de Suzuki para gerar a aril-piridil amina 4. Sulfonilação de 4 com haleto de sulfonilo (Z = Cl, F, Br) em piridina origina a correspondente aril-piridil sulfonamida I. Os compostos de Fórmula (I) ou (!') nos quais o Anel C é heteroarilo 64 ΡΕ2429995 podem ser preparados de uma forma semelhante substituindo-se o ácido (ou éster) aril/fenil borónico 2 por ácido (ou éster) heteroaril borónico.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) ou (I') podem ser sintetizados de acordo com o esquema 2. 0 acoplamento de Suzuki do haleto de arilo 1 (X = Br, I, OTf) com o éster (ou ácido) piridil borónico 5 (isto é, em -B(0R')2/ R' é H ou alquilo ou 2 R' combinam-se para se formar um anel heterociclilo) origina o aril-piridil aldeído 6, o qual é primeiramente tratado com sulfonamida na presença de alcóxido de Titânio (IV) e subsequentemente reage com nucleófilos (por exemplo R5M é hidreto, Grignard, organolítio, organozinco ou outros reagentes organometá-licos) para gerar I. Os Compostos de Fórmula (I) ou (I') nos quais o Anel C é heteroarilo podem ser preparados de uma maneira semelhante substituindo-se o haleto de arilo (haleto de fenilo) 1 por haleto de heteroarilo. A síntese de compostos de fórmula (I) ou (I *), (n = 1) pode também ser conseguida trocando-se a ordem de Suzuki e adição nucleofílica de acordo com o esquema 3. 0 haleto de formilpiridilo 7 é tratado com sulfonamida na presença de alcóxido de Titânio (IV) e subsequentemente reage com nucleófilos (por exemplo R5M é hidreto, Grignard, organolítio, organozinco ou outros reagentes organometá-licos) para gerar 8, que sofre acoplamento de Suzuki com o éster aril borónico 2 e origina I. Os compostos 7 estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente obtidos 65 ΡΕ2429995 por redução do nitrilo correspondente ao aldeído usando-se por exemplo DIBAL (hidreto de di-isobutil alumínio) ou outros agentes redutores. Os compostos de Fórmula (I) nos quais o Anel C é heteroarilo podem ser preparados de uma forma semelhante por substituição do ácido (ou éster) aril/fenil borónico 2 por ácido (ou éster) heteroaril borónico.
Alternativamente, o 8 pode ser sintetizado na abordagem descrita no esquema 4. 0 ácido carboxílico ou a amida 9 (Z = 0 ou NH) é submetido ao rearranjo de Curtius ou de Hofmann até à amina 10, a qual é submetida a sulfonilação com haleto de sulfonilo (Z = Cl, F, Br) em piridina, e origina a aril-piridil sulfonamida 8 correspondente. A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermediário obtenível em qualquer etapa dos mesmos é usado como material de partida sendo levadas a cabo as restantes etapas, ou na qual os materiais de partida são formados in situ nas condições reacionais, ou na qual são usados os componentes reacionais na forma dos seus sais ou antípodas oticamente puras.
Os compostos da invenção e os intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos per se. 66 ΡΕ2429995
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração, tais como administração oral, administração parentérica e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas sob uma forma sólida, incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou numa forma líquida, incluindo soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes, agentes lubrificantes ou agentes tamponantes convencionais, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabili-zantes, agentes humidificadores, emulsionantes e tampões, etc.
Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também 67 ΡΕ2429995 c) ligantes, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, goma de amido, gelatina, tragacanto, metilce-lulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpir-rolidona; se desejado d) agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edul- corantes.
Os comprimidos podem ter revestimento de pelí-cula/filme ou revestimento entérico, de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes com o fim de proporcionarem preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis ao paladar. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo 68 ΡΕ2429995 misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos através de técnicas conhecidas para retardarem a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, e assim proporcionarem uma ação continua durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Certas composições injectáveis são soluções isotónicas aquosas ou suspensões, sendo os supositórios vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes 69 ΡΕ2429995 conservantes, estabilizantes, humidificadores, ou emulsio-nantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respec-tivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Composições apropriadas para aplicação transdér-mica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um portador. Os portadores incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliarem a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de proteção, um reservatório contendo o composto opcionalmente com portadores, opcionalmente uma barreira controladora da taxa de libertação do composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurar-se o dispositivo à pele.
Composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo para libertação por aerossol ou semelhante. Tais sistemas de libertação tópica serão particularmente apropriados para aplicação dérmica, por exemplo para o tratamento de cancro da pele, por exemplo 70 ΡΕ2429995 para uso profilático em cremes solares, loções, sprays e semelhantes. São portanto particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na técnica. Estas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de melhoria de tonicidade, tampões e conservantes.
Da forma como é aqui utilizada, uma aplicação tópica pode também referir-se a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. São convenientemente administradas sob a forma de um pó seco (quer isoladamente, quer como uma mistura, por exemplo uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componentes misturados, por exemplo com fosfolípidos) a partir de um inalador de pó seco ou de uma apresentação de pulverizador de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras que compreendem os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras da invenção podem ser preparadas utilizando-se ingredientes anidros ou que contenham baixo teor de humidade e condições de baixa humidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de forma a que seja mantida a sua natureza anidra. Por conseguinte, as composições anidras são preferencialmente 71 ΡΕ2429995 embaladas utilizando-se materiais conhecidos por prevenirem a exposição à água, de forma a que possam ser incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitadas a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de doses unitárias (por exemplo, frascos), embalagens blister, e embalagens de tiras. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a velocidade à qual o composto da presente invenção, como um ingrediente ativo, se decompõe. Tais agentes, que são aqui referidos como "estabilizantes", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões/reguladores de pH, ou reguladores de sal, etc.
Os compostos de fórmula I na forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo propriedades de modulação de aldosterona sintase e/ou CYPllBl, por exemplo conforme indicado nos ensaios in vitro e in vivo tal como proporcionado nas próximas secções, e são portanto indicados para terapia.
Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de uma indicação selecionada de: hipocalemia, hipertensão, doença de Conn, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, reestenose, ateroscle- 72 ΡΕ2429995 rose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, doenças cardiovasculares, disfunção renal, doenças do fígado, doenças cerebrovas-culares, doenças vasculares, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorrecetores, enxaquecas, insuficiência cardíaca tal como insuficência cardíaca congestiva, arritmia, disfunção diastólica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca diastólica, enchimento diastólico debilitado, disfunção sistólica, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte cardíaca repentina, fibrose do miocárdio e vascular, funcionamento arterial danificado, lesões necróticas do miocárdio, lesão vascular, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, diminuição da fração de ejeção, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial, ou necrose fibrinóide das artérias coronárias, síndrome de Cushing, nível excessivo de cortisol, síndrome de ACTH ectópica, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD), complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, intoxicação alcoólica crónica, síndrome de abstinência de nicotina ou de cocaína, síndrome de stress pós-traumático, o distúrbio cognitivo após um acidente vascular cerebral, ou o excesso de mineralo-corticóide induzido pelo cortisol.
Assim, como uma concretização adicional, a 73 ΡΕ2429995 presente invenção proporciona o uso de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em terapia. Numa concretização adicional, a terapia é selecionada a partir de uma doença, a qual é melhorada por inibição de aldosterona sintase e/ou de CYP11B1. Numa outra concretização, a doença é selecionada da lista acima menvionada, adequadamente de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilhação atrial, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, reestenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose, tal como fibrose cardíaca ou do miocárdio e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, mais adequadamente de insuficiência cardíaca congestiva, fibrose cardíaca ou do miocárdio, insuficiência renal, hipertensão ou arritmia ventricular. insuficiência
Numa outra concretização, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença que é melhorada pela inibição de aldosterona sintase e/ou de CYPllBl compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou de um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo. Numa concretização adicional, a doença é selecionada da lista acima referida, adequadamente de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilhação atrial, 74 ΡΕ2429995 renal, em particular insuficiência renal crónica, reesteno-se, aterosclerose, sindrome X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose, tal como fibrose cardíaca ou do miocárdio e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, mais adequadamente de insuficiência cardíaca congestiva, fibrose cardíaca ou do miocárdio, insuficiência renal, hipertensão ou arritmia ventricular. A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode estar numa dose unitária de cerca de 0,01-500 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um sujeito de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 0, 01-250 mg, ou cerca de 0,01-150 mg, ou cerca 0,01-100 mg, ou cerca de 0,01-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou de combinações das mesmas, depende da espécie do sujeito, do peso corporal, da idade e da condição individual, da desordem ou doença ou da gravidade da mesma a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário de perícia vulgar pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da desordem ou doença.
As propriedades das dosagens acima citadas são demonstráveis em testes in vitro. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de IO”3 75 ΡΕ2429995 molar e 10~9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar, consoante a via de administração, entre cerca de 0,0001-500 mg/kg, ou entre cerca de 0,0001-100 mg/kg, ou entre cerca de 0,0003-10 mg/kg. A atividade de um composto de acordo com a presente invenção pode ser avaliada através dos métodos in vitro abaixo descritos.
Em particular, as atividades inibidoras da aldosterona sintase in vitro podem ser determinadas através do seguinte ensaio. A linha celular NCI-H295R do carcinoma adreno-cortical humano foi obtida na American Type Culture Collection (Manassas, VA). A insulina/transferrina/selénio (ITS)-suplemento A (lOOx), DMEM/F-12, antibiótico/anti-micótico (lOOx), e o soro fetal bovino (FBS) foram adquiridos à Invitrogen (Carlsbad, CA). As eferas do ensaio de proximidade de cintilação (SPA) de PVT anti-rato e as placas de 96 poços NBS foram obtidas na GE Health Sciences (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respetivamente. As placas de fundo plano, sólidas, pretas, de 96 poços foram adquiridas à Costar (Corning, NY). A aldosterona e a angiotensina (Ang II) foram adquiridas na Sigma (St. Louis, MO). A D-[1,2,6,7-3H (N) ] aldosterona foi adquirida à PerkinElmer (Boston, MA) . O soro-Nu foi um produto da BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). 76 ΡΕ2429995
Para a medição in vitro da atividade da aldosterona, semearam-se células NCI-H295R do carcinoma adrenocortical humano em placas NBS de 96 poços a uma densidade de 25000 células/poço em 100 pL de um meio de crescimento contendo DMEM/F12 complementado com FCS a 10%, soro-Nu a 2,5%, 1 pg de ITS/ml, e 1 x antibiótico/an-timicótico. Muda-se o meio após cultura durante 3 dias a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de C02/95% de ar. No dia seguinte, as células são enxaguadas com 100 pL de salina tamponada com fosfato (PBS) e incubadas com 100 pL de meio de tratamento contendo 1 pM de Ang II e um composto a diferentes concentrações em poços quadruplicados a 37 °C durante 24 horas. No final da incubação, retiram-se 50 pL de meio de cada poço para medição da produção de aldosterona através de um SPA usando-se anticorpos monoclonais de rato anti-aldosterona. A medição da atividade da aldosterona pode também ser realizada utilizando-se um formato de placa de 96 poços. Incuba-se cada amostra de ensaio com 0,02 pCi de D-[1,2,6,7-3H (N) ]aldosterona e 0,3 pg de anticorpo anti-aldosterona em PBS contendo 0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina de soro bovino, e 12% de glicerol num volume total de 200 pL à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida adicionam-se as esferas SPA de PVT anti-rato (50 pL) a cada poço e incuba-se durante a noite, à temperatura ambiente, antes da contagem num contador de placas Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada amostra é calculada por comparação com uma curva padrão gerada utilizando-se quantidades conhecidas da hormona. 77 ΡΕ2429995
As atividades inibidoras in vitro para CYP11B1 podem ser determinadas através do seguinte ensaio. A linha celular NCI-H295R foi originalmente isolada a partir de um carcinoma adrenocortical e tem sido caracterizada na literatura através da secreção estimulável de hormonas esteróides e da presença das enzimas essenciais para a esteroidogenese. Assim, as células NCI-H295R têm CYPllBl (esteróide 11 β-hidroxilase). As células mostram a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas indiferenciadas zonalmente que têm, no entanto, a capacidade de produzirem as hormonas esteróides, as quais se formam nas três zonas fenotipicamente diferenciávies no córtex adrenal adulto.
As células NCL-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA) são cultivadas em meio Dulbeoco's Modified Eagle'Ham F-12 (DME/F12), o qual foi complementado com soro Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenito (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, EUA) e antibióticos, em recipientes de cultura de células de 75 cm2, a 37 °C e numa atmosfera de 95% de ar-5% de dióxido de carbono. As células são subsequentemente transferidas apara formação de colónias para um recipiente de incubação de 24 poços. São ali cultivadas em meio DME/F12, o qual é agora complementado com 0,1% de soro bovino em vez de Ultroser SF, durante 24 horas. Inicia-se o ensaio cultivando-se as células em meio DME/F12, o qual é 78 ΡΕ2429995 complementado com 0,1% de albumina de soro bovino e composto de teste, na presença ou ausência de estimulantes celulares, durante 72 horas. A substância de teste é adicionada numa gama de concentrações desde 0,2 nanomolar até 20 milimolar. Estimulantes celulares que podem ser usados são angiotensina II (1D ou 100 nanomolar), iões de potássio (16 milimolar) , forscolina (10 micromolar) ou uma combinação de dois estimulantes. A excreção de aldosterona, cortisol, corticos-terona e estradiol/estrona para o meio de cultura pode ser detectada e quantificada através de anticorpos monoclonais específicos, comercialmente disponíveis, em radioimunoen-saios, de acordo com as instruções do fabricante. A inibição da libertação de certos esteróides pode ser usada como uma medida da respetiva inibição enzimática pelos compostos de teste adicionados. A inibição da atividade enzimática dependente da dose por um composto é calculada através de um gráfico de inibição que é caracterizada por um valor de IC5o·
Os valores de IC5o para os compostos de ensaio ativos são determinados através de uma análise de regressão linear simples com o fim de se construírem gráficos de inibição sem ponderação dos dados. O gráfico de inibição é calculado por ajuste de uma função logística de 4 parâmetros aos pontos dos dados brutos utilizando-se o método dos mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâmetros é calculada da seguinte forma: Y = (d- 79 ΡΕ2429995 a)/((1+(x/c)b))+a, em que : a = nível mínimo dos dados, b = gradiente, I c = ICED, d = nível máximo dos dados, x = concentração de inibidor. A atividade de inibição de produção de aldoste-rona pode também ser expressa em percentagem de inibição (% de inibição) a uma dada concentração (por exemplo, % de inibição a 1 μΜ) , que é o nível de aldosterona quando a célula é tratada com a concentração dada de um composto desta invenção (por exemplo, concentração de 1 μΜ) versus a excreção de aldosterona quando a célula está livre do composto da invenção: % de inibição de produção de aldosterona = [(Y-X)/Y] x 100 em que X é o nível de aldosterona quando a célula é tratada com um composto de Fórmula I; e Y é o nível de aldosterona quando a célula está livre do composto de Fórmula I. A atividade de inibição de produção de CYP11B1 pode também ser expressa em percentagem de inibição (% de inibição) a uma dada concentração (por exemplo, % de inibição a 1 μΜ), que é o nível de cortisol quando a célula é tratada com a concentração dada de um composto da invenção (por exemplo, concentração de 1 μΜ) versus a excreção de cortisol quando a célula está livre do composto da invenção. % de inibição de produção de cortisol = [(Y'-X')/Y'] x 100 80 ΡΕ2429995 em que X'é o nível de cortisol quando a célula é tratada com um composto de Fórmula I; e Y' é o nível de cortisol quando a célula está livre do composto de Fórmula I.
Utilizando-se os ensaios de teste (conforme acima descrito), os compostos da invenção apresentam eficácia inibidora conforme mostrado na Tabela 1, seguidamente proporcionada.
Tabela 1 Atividade Inibidora dos Compostos:
Catposto Secreção celular de ALdostercna (IC® nM) Secreção celular de Cortisol (% de inibição @ 1 yM) N-(1-(5-(4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il)etil etanossulfonamida: Enanticmero 1 64 38 Enanticmero 2 140 27 N-(1-(5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)etil etanossulfonamida: Enanticmero 1 49 53 Enanticmero 2 74 50 N-(1-(5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)butil etanossulfonamida: Racanato 132 25 Enanticmero 1 89 26 N-((5-(4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida: Enanticmero 1 111 25 Enanticmero 2 41 44 ΡΕ2429995 81 (continuação)
Carposto Secreção celular de Aldosterona (1¾ riM) Secreção celular de Corti-sol (% de inibição @ 1 vM) (S)-N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)me-til)etanossulfonamida: (R)-N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)me-til)etanossulfonamida 24 56 38 29 N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-N-metilenossulfonamida 5 63 N-((5-(4-ciano-2-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-etanossulfonamida 167 39 N-((5-(4-clorofenil)piridin-3-il)(ci-clopropil)metil)- etanossulfonamida 42 31 N-(ciclopropil(5-(4-(trifluorcmetoxi)fe-nil-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida 110 20 N-((5-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-etanossulfonamida 22 21 N-(ciclopropil(5-(2,3-(diclorofenil) pi-ridin-3-il) metil)etanossulfonamida 5 39 {(5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-(2-hidroxietil)-amida do ácido etanossulfónico 20 51 {(5-(3-cloro-4-ciano-fenilpiridin-3-il]-ciclopropil-metil}-isobutil-amida do ácido etanossulfónico 98 35 0 composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou após, pelo menos um outro agente terapêutico. 0 composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente via de administração, ou conjuntamente na mesma composição farmacêutica. 82 ΡΕ2429995
Numa concretização, a invenção proporciona um produto que compreende um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Numa concretização, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada pela aldosterona sintase e/ou CYPllBl. Os produtos proporcionados como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II e VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) conjuntamente na mesma composição farmacêutica, ou o composto das fórmulas I', I, II ou VI e o(s) outro (s) agente(s) terapêutico(s) numa forma separada, por exemplo na forma de um kit.
Numa concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro(s) agente (s) terapêutico (s) . Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, conforme anteriormente descrito.
Numa concretização, a invenção proporciona um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula I', I, II, VI ou VII. Numa concretização, o kit 83 ΡΕ2429995 compreende meios para conservar de forma separada as ditas composições, tais como um recipiente, um frasco dividido, ou um pacote de folhas dividido. Um exemplo de um tal kit é um pacote de blister, tal como é normalmente utilizado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes. 0 kit da invenção pode ser usado para a administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parentérica, para administração das composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titulação das composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar o cumprimento, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.
Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser produzidos e/ou formulados pelo mesmo ou por diferentes fabricantes. Além disso, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser reunidos numa terapia de combinação: (i) antes de se expedir o produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo durante a administração sequencial do composto da invenção e outro agente terapêutico.
Por conseguinte, a invenção proporciona o uso de 84 ΡΕ2429995 um composto das fórmulas I', I, II, VI ou VII no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela aldosterona sintase e/ou CYPllBl, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção proporciona também o uso de um outro agente terapêutico na produção de medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPllBl, em que o medicamento é preparado para administração com um composto das fórmulas I' , I, II, VI OU VII. A invenção proporciona também um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPll Bl, em que o composto de fórmula I', I, II, VI ou VII é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção proporciona também outro agente terapêutico para uso num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPllBl, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII. A invenção proporciona também um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPllBl, em que o composto de fórmula I', I, II, VI ou VII é administrado com outro 85 ΡΕ2429995 agente terapêutico. A invenção proporciona também outro agente terapêutico para uso num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPll Bl, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII. A invenção proporciona também o uso de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYP11B1, em que o paciente tenha sido anteriormente tratado (por exemplo, dentro de 24 horas) com outro agente terapêutico. A invenção proporciona também o uso de outro agente terapêutico na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por aldosterona sintase e/ou CYPll Bl, em que o paciente tenha sido anteriormente tratado (por exemplo, dentro de 24 horas) com um composto de acordo com a qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII.
Numa concretização, o outro agente terapêutico é selecionado de: um inibidor da HMG-Co-A redutase, um antagonista do recetor da angiotensina II, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio (CCB), um inibidor duplo da enzima conversora de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP), um antagonista de endotelina, um inibidor da renina, um 86 ΡΕ2429995 diurético, um mimético de ApoA-I, um agente anti-diabético, um agente redutor da obesidade, um bloqueador do recetor de aldosterona, um bloqueador do recetor da endotelina, ou um inibidor da CETP.
Ainda noutra concretização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a métodos nos quais o composto da invenção (por exemplo, um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII, ou um composto de outro modo aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado em combinação com um segundo agente. 0 termo "em combinação com" um segundo agente ou tratamento inclui a co-administração do composto da invenção (por exemplo, um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas I', I, II, VI e VII ou um composto de outro modo aqui descrito, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo) com o segundo agente ou tratamento, a administração do composto da invenção primeiramente, seguido pelo segundo agente ou tratamento, e a administração do segundo agente ou tratamento primeiramente, seguido pelo composto da invenção. 0 termo "segundo agente" inclui qualquer agente que seja conhecido na técnica para tratar, prevenir ou reduzir os sintomas de uma doença ou desordem aqui descrita, por exemplo uma desordem associada a aldosterona sintase, tal como, por exemplo, hipocalemia, hipertensão, 87 ΡΕ2429995 doença de Conn, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, reestenose, aterosclerose, síndro-me X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, doenças cardiovasculares, disfunção renal, doenças do fígado, doenças cerebrovasculares, doenças vasculares, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorrecetores, enxaquecas, insuficiência cardíaca tal como insuficência cardíaca congestiva, arritmia, disfunção diastólica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca diastólica, enchimento diastólico debilitado, disfunção sistólica, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte cardíaca repentina, fibrose do miocárdio e vascular, funcionamento arterial danificado, lesões necróticas do miocárdio, lesão vascular, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, diminuição da fração de ejeção, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial e necrose fibrinóide das artérias coronárias. Além disso, o segundo agente pode ser qualquer agente de benefício para o paciente quando administrado em combinação com a administração de um composto da invenção.
Exemplos de segundos agentes incluem HMG-Co-A redutase, antagonistas do recetor da angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueadores do canal de cálcio (CCB) , inibidores duplos da enzima conversora de angiotensina/endopeptidase neutra ΡΕ2429995 (ACE/NEP), antagonistas de endotelina, inibidores de renina, diuréticos, miméticos de ApoA-I, agentes anti-diabéticos, agentes redutores da obesidade, bloqueadores do recetor de aldosterona, bloqueadores do recetor da endotelina e inibidores de CETP.
Entenda-se que um antagonista do recetor da angiotensina II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um ingrediente ativo que se liga ao subtipo do recetor ATi do recetor da angiotensina II mas não resulta na ativação do recetor. Como consequência da inibição do recetor ATi, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregues como anti-hipertensivos ou para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. A classe dos antagonistas dos recetores ATi compreende compostos com diferentes características estruturais, sendo essencialmente preferidos os não peptídicos. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados do grupo constituído por valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosar-tan, telmisartan, o composto com a designação E-1477 com a seguinte fórmula
COOH 89 ΡΕ2429995 o composto com a designação SC-52458 com a seguinte fórmula
e o composto com a designação ZD-8731 com a seguinte fórmula
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Antagonistas do recetor-ATi preferidos são aqueles agentes que tenham sido comercializados, sendo o mais preferido o valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 0 termo "inibidor de HMG-Co-A redutase" (também denominado inibidor de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase) inclui agentes ativos que podem ser utilizados para baixarem os niveis de lipidos, incluindo o colesterol, no sangue. Exemplos incluem atorvastatina, 90 ΡΕ2429995 cerivastatina, compactina, dalvastatina, di-hidrocompac-tina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavas-tatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvasta-tina e velostatina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. O termo "inibidor de ACE" (também denominado inibidor da enzima conversora de angiotensina) inclui moléculas que interrompem a degradação enzimática de angiotensina I em angiotensina II. Tais compostos podem ser utilizados para a regulação da tensão arterial e para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. Exemplos incluem alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindo-pril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril e tran-dolapril, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "bloqueador do canal de cálcio (CCB)" inclui di-hidropiridinas (DHPs) e não DHPs (por exemplo, CCBs do tipo diltiazem e do tipo verapamil) . Exemplos incluem amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludi-pina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e é, de preferência, um representante não DHP selecionado do grupo constituído por flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tia-pamil e verapamil, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os CCBs podem ser utilizados como drogas anti-hipertensivas, contra a angina de peito ou anti-arrítmicas. 91 ΡΕ2429995 0 termo "inibidor duplo de enzima conversora de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP)" inclui omapa-trilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 termo "antagonista de endotelina" inclui bosentano (cf. EP 526708 A), tezosentan (cf. WO 96/19459), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "inibidor de renina" inclui ditequireno (nome químico: [IS-[IR*,2R*,4R* (IR*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetil-etoxi)carbonil]-L-prolil-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-l-[[(2-piridinil-metil)ami-no]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaquireno (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclo-hexilme-til)-2-hidroxi-3-(1-metiletoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteineamida); Alisquireno (nome químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N- (2-carbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidroxi-7-{ [4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]metil}-8-metil-2-(propan-2-il)nonamida e zanquireno (nome químico: [1S- [1R* [R* (R*),2S*,3R*)]-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidro-xi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-l-piperazinil)sulfo-nil]metil]-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropana-mida), ou sais de cloridrato dos mesmos, ou SPP630, SPP635 e SPP800, conforme desenvolvido por Speedel, ou RO 66-1132 e RO 66-1168 de Fórmula (A) e (B): ΡΕ2429995 92
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 termo "alisquireno", se não for definido especificamente, deve ser entendido como a base livre e como um sal da mesma, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, mais preferencialmente um sal de hemi-fumarato da mesma. 0 termo "diurético" inclui derivados de tiazida (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclo-tiazida, e clorotalidona). 0 termo "mimético de ApoA-I" inclui peptideos D4F (por exemplo, fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F). 0 termo "agente anti-diabético" inclui poten-ciadores de secreção de insulina que promovem a secreção de insulina a partir de células-β pancreáticas. Exemplos incluem derivados de biguanida (por exemplo, metformina), sulfonilureias (SU) (por exemplo, tolbutamida, clorpro-pamida, tolazamida, aceto-hexamida, 4-cloro-JV-[ (1-piroli-dinilamino)carbonil]-benzenossulfonamida (glicopiramida), 93 ΡΕ2429995 glibenclamida (gliburida), gliclazida, l-butil-3-meta-nilureia, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazole, glibuzol, gli-hexamida, glimi-dina, glipinamida, fenbutamida e tolilciclamida), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos adicionais incluem derivados de fenilalanina (por exemplo, nateglinida [N- (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonil)-D-fenilalanina] (cf. EP 196222 e EP 526171) de fórmula
repaglinida [ácido (S) -2-etoxi-4-{2-[[3-metil-l-[2 - (1-piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}-benzóico] (cf. EP 589874, EP 147850 A2, em particular o Exemplo 11 na página 61, e a EP 207331 Al); di-hidrato de (2S)-2-benzil-3-(cis-hexa-hidro-2-isoindolinilcarbonil)-propionato de cálcio (por exemplo, mitiglinida (cf. EP 507534)); e glimepirida (cf. EP 31058). Exemplos adicionais incluem inibidores de DPP-IV, GLP-1 e agonistas de GLP-1. O DPP-IV é responsável pela inativação de GLP-1. Mais particularmente, o DPP-IV gera um antagonista do recetor de GLP-1 e reduz assim a resposta fisiológica a GLP-1. O GLP-1 é um importante estimulador da secreção pancreática de insulina e tem efeitos benéficos diretos sobre a eliminação da glucose. 94 ΡΕ2429995 0 inibidor da DPP-IV pode ser peptídico ou, de preferência, não peptídico. Os inibidores da DPP-IV são em cada caso divulgados genérica e especificamente por exemplo nas patentes WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindicações dos compostos, e os produtos finais dos exemplos de trabalho, o objeto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporados no presente pedido de patente por referência a estas publicações. São preferidos os compostos que são especificamente divulgados no Exemplo 3 da patente WO 98/19998 e no Exemplo 1 da patente WO 00/34241, respetivamente. A GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que é descrita, por exemplo, por W.E. Schmidt et al. em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e na patente US 5.705.483. O termo "agonistas de GLP-1" inclui variantes e análogos de GLP-1(7-36)NH2 que são divulgados em particular nas patentes US 5.120.712, US 5.118.666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov et al em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Outros exemplos incluem GLP-1 (7-37), em cujo composto a funcionalidade amida carboxi-terminal do Arg36 é deslocada com Gly na posição 37 da molécula de GLP-1(7- 36) NH2 e variantes e análogos da mesma, incluindo GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37) , acetil-LYS9-GLP-l(7-37), LYS18-GLP-l(7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7- 37) , GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) e 95 ΡΕ2429995 4- imidazopropionilo-GLP-l. É também dada preferência especial ao análogo do agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig et al. em Diabetologia 1999, 42, 45-50.
Na definição de "agente anti-diabético" estão também incluídos potenciadores da sensibilidade à insulina, os quais restabelecem a função deteriorada do recetor de insulina para se reduzir a resistência à insulina e, consequentemente, melhorar a sensibilidade à insulina. Exemplos incluem derivados de tiazolidinediona hipogli-cémica (por exemplo, glitazona, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil) -2fí-l-benzopiran-6-il) metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)- 1- oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglita- zona) , 5{ [4-(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil}-tia- zolidina-2,4-diona (ciglitazona),5-{[4-(2-(1-indolil)eto-xi)fenil]metil}tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5—{4—[2—(5— metil-2-fenil-4-oxa-zolil)-etoxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4- diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]-fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)- 2- hidroxi-etoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5- [4- (1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2, 4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)- etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2, 4-diona, 5- [3- (4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 96 ΡΕ2429995 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona) , 5-[6-(2-fluo- ro-benziloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazoli dina-2 , 4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297)).
Outros agentes anti-diabéticos incluem os moduladores da via de sinalização de insulina, como os inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPases), compostos miméticos de moléculas não pequenas anti-diabéticos e inibidores da amidotransferase de glutamina-frutose-6-fosfato (GFAT); compostos que influenciam a produção desregulada de glicose hepática, como os inibidores de glucose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-Bpase), inibidores de glicogénio fosforilase (GP) , antagonistas do recetor de glucagão e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase cinase (PDHK); inibidores de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas do recetor retinóide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de proteínas de desacoplamento (UCPs); agonistas de PPARn do tipo não glitazona; agonistas duplos de P PARa/P PARD; compostos antidiabéticos contendo vanádio; hormonas de incretina, como peptídeo-1 tipo glucagão (GLP-1) e agonistas de GLP-1; antagonistas do recetor de imidazolina de células beta; 97 ΡΕ2429995 miglitol; antagonistas a2-adrenérgicos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 0 termo "agente redutor de obesidade" inclui inibidores de lipase (por exemplo, orlistato) e supressores de apetite (por exemplo, sibutramina e fentermina). 0 termo "bloqueador do recetor de aldosterona" inclui espironolactona e eplerenona. 0 termo "bloqueador do recetor da endotelina" inclui bosentano. 0 termo "inibidor da CETP" refere-se a um composto que inibe o transporte mediado pela proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP) de vários ésteres de colesterilo e triglicerideos desde HDL até LDL e VLDL. Esta atividade de inibição da CETP é facilmente determinada pelos peritos na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Patente dos EUA. N° 6.140.343). Exemplos incluem os compostos divulgados na Patente dos EUA. N° 6.140.343 e na Patente dos EUA N° 6.197.786 (por exemplo, éster etílico do ácido [2R,4 S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolina-l-carboxílico (torcetrapib); os compostos divulgados na Patente dos EUA N° 6.723.752 (por exemplo, (2R)-3-{ [3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol); os compostos 98 ΡΕ2429995 divulgados no pedido de patente dos EUA N° Ser. 10/807, 838; os derivados de polipeptídeos divulgados na Patente dos EUA N° 5.512.548; os derivados de rosenonolactona e análogos do éster de colesterilo contendo fosfato divulgados em J. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respetivamente. Além disso, os inibidores da CETP também incluem os divulgados nas patentes W02000/017165, WO2005/095409 e WO2005/097806.
Exemplificação da Invenção
Abreviaturas comuns: app aparente ACN acetonitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafti- lo racémico BOC butil terciário-carboxi br ampla BSA albumina de soro bovino cPr ciclopropilo d dupleto dd dupleto de dupletos DCM diclorometano DIEA dietilisopropilamina DIPA diisopropilamina DME 1,4-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ΡΕ2429995 99 -
EtOAc ESI EtOAc h HPLC HRMS IR IPA KOTMS LCMS MeOH MS MW m min mL m/ z NMR PPm rac rt s PdCl2 (dppf) . CH2C12
PdCl2 (PPh3) 2 acetato de etilo ionização por electrospray acetato de etilo hora(s) cromatografia liquida de elevada pressão espetrometria de massa de elevada resolução espectroscopia de infravermelhos álcool isopropilico trimetilsilanolato de potássio cromatografia liquida e espetrometria de massa metanol espetrometria de massa microondas multipleto minutos mililitro(s) razão entre massa e carga ressonância magnética nuclear partes por milhão racémico temperatura ambiente singleto dicloro[1,1'-ferrocenilbis(difenil-fosfina)Jpaládio(II) diclorometano cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) 100 ΡΕ2429995
Pd2 (dba) 3
s-PHOS
Pd (PPh3) 4 t TEA TFA THF TLC RT SFC tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) tripleto trietilamina ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano cromatografia em camada fina temperatura ambiente cromatografia de fluido supercrítico
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção e não se pretende que sejam interpretados como sendo limitações da mesma. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada através de métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e caracte-rísticas espectroscópicas, por exemplo MS, IR, NMR. As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica.
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para se sintetizarem os compostos da presente invenção estão comercialmente 101 ΡΕ2429995 disponíveis ou podem ser produzidos através de métodos de síntese orgânica conhecidos dos peritos na técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) . Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos através de métodos de síntese orgânica conhecidos dos peritos na técnica, como se mostra nos exemplos seguintes.
Exemplos
Exemplo 1: N-(1-(5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)-2-metilpropil)etanossulfonamida:
(Procedimento geral de reação de adição de Grignard): aqueceu-se ao refluxo, durante 4 horas, uma mistura de 2-cloro-4-(5-formil- -piridin-3- il) -benzonitrilo (0,243 g, 1 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,586 mL, 2,000 mmol), etanossulfonamida (0,109 g, 1, 0 0 0 mmo 1) em tolueno (20 mL ). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (15 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de 102 ΡΕ2429995 isopropenil-magnésio (1,500 mL, 3,000 mmol), aqueceu-se lentamente a mistura resultante até -20 °C e agitou-se a esta temperatura durante 4 horas. Após temperar com solução de NH4C1, filtração, extração com CH2C12, a solução foi seca sobre Na2S04, e concentrada, o resíduo foi purificado por coluna flash (MeOH-CH2Cl2, v/v, l%-3%) e originou um sólido amarelo (90 mg). Separaram-se os enantiómeros por 40% de EtOH 60% de heptano numa coluna Chiralpak IA. Primeiro pico a 14 min (enantiómero 1), segundo pico a 20 min (enantiómero 2). ESI-MS m/z: 378,1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDC1 3) : δ 0, 93 (d, J = = 6,7 Hz, 3H) , 1, 06 (d, J = 6 ,7 Hz, 3H) , 1,21 (t, J = 8,0 Hz, 3H) , 2,04- 2, 11 (m, 1 H), 2, 76- 2, 91 (m, 2H) , 4,36 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 4, 90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7 ,72 (s, 1H), 7, 77 (S, 1H) , 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , . 8, 61 (s, 1 H) , 8,77 (s / 1 H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de uma forma semelhante:
Exemplo 2: N-(1-(5-(4-ciano-3-metoxifenil)piri— din-3-il)etil)etanossulfonamida:
0 procedimento geral da reação de adição de Grignard descrito no Exemplo 1 foi aqui utilizado. Os dois enantiómeros foram separados por HPLC Quiral (coluna 103 ΡΕ2429995
Chiralpak IA, MeOH 20% em SFC. Caudal 40, Pressão 20,00) enantiómero-1: tl = 1,47 min, enantiómero-2: t2 = 2,13 min. HRMS 345, 11623 para M+, C17H19N3O3S requer 345, 11471. ESI-MS m/z: 346, 0 [M+H]+, ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ ppm 1,25 (t, J = 7,29 Hz, 3H) , 1,58 (d, J = 6,76 Hz, 3H) , 2,77-2, 88 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,58 (d, J = 5,04 Hz, 1 H) , 4,71-4,75 (m, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1 H) , 8,61 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) .
Exemplo 3: N-(1-(5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)etil)etanossulfonamida
O procedimento geral da reação de adição de Grignard descrito no Exemplo 1 foi aqui utilizado. Os dois enantiómeros foram separados por HPLC Quiral (coluna Chiralpak IA-H, MeOH 20% em SFC. Caudal 80, Pressão 130) . Para o enantiómero-1: tl = 5 min, enantiómero-2 : t2 = 10 min. ESI-MS m/z: 349, 9 [M+H]+, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,46 (t, J = 8 Hz, 3H) , , 1,79 (d, J = 8 Hz, 3H), 2, 95 -3, (m, 2H), 4, 65-4 ,70 (m, 1H), 4, , 90- 5, 00 (m, 1H), Ί, , 74 (d, J 8 Hz, 1H) f 7,88 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8, 0 0 (s, H) , 8,85 (s, 1 H), 8,92 (s, 1H) . 104 ΡΕ2429995
Exemplo 4: N-(1-(5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)butil)etanossulfonamida
N
O procedimento geral da reação de adição de
Grignard descrito no Exemplo 1 foi aqui utilizado. Os dois enantiómeros foram separados por HPLC Quiral (coluna
Chiralpak IA-H, heptano-etanol, v/v, 60:40). enantiómero-1: tl = 10 min, enantiómero-2: t2 = 16,9 min. ESI-MS m/z: 378,2 [M+H]+, ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) : δ 0,99 (m, 3H) , 1,17 (m, 3H) , 1,29-1,52 (m, 2H) , 1.73 1,91 (m, 2H) , 2,79-2,99 (m, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 7,82 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1 H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H).
Exemplo 5: N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida:
Etapa la: Síntese de 2-cloro-4-(5-formil-piridin-3-il)-benzonitrilo 105 ΡΕ2429995
Aqueceu-se ao refluxo, durante 6 h, uma mistura de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (1,082 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldeído (1,165 g, 5,00 mmol), Pd(PPh3)4 (0,144 g, 0,125 mmol), carbonato de sódio (2,5 mL, 5,00 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo e água. Após secagem sob vácuo, recuperou-se o pó amarelo (1 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,63 (dd, J = 1,68, 8 Hz, 1 H) , 7,79 (d, J = 1,68 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8,35 (dd, J = 2,24 Hz, 2,04 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 10,22 (s, 1H) .
Etapa lb (Método 1): Síntese de N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3- i1) (ciclopropi1)meti1)etanos sulfonamida 1) BSO/Hj. TKOf*)* 2) em)Br
Sr 1,245 mmol) a uma
Adicionou-se isopropóxido titânio (IV) (0,365 mL, mistura de 2-cloro-4-(5-formilpiridin-3- 106 ΡΕ2429995 il)benzonitrilo (conforme preparado na etapa la; 0,151 g, 0,622 mmol), etanossulfonamida (0,085 g, 0,778 mmol) em tolueno (10 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (5 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota brometo de ciclopropil-magnésio (3,73 mL, 1,867 mmol), aqueceu-se lentamente a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Após têmpera com solução saturada de NH4C1, o resíduo foi purificado por coluna flash (acetato de etilo-heptano, v/v, 40%-60%) , obtendo-se um sólido ligeiramente amarelo.
Etapa 1 (Método 2): Síntese de N—((5— bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida
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Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 h, uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (372 mg, 2 mmol), etanossul-fonamida (273 mg, 2,500 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (1,172 μΐ, 4,00 mmol) em tolueno (20 mL). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (25 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de ciclopropil-magnésio (10 mL, 5,00 mmol), aqueceu-se lentamente a mistura resultante até -20 °C e agitou-se a esta temperatura durante 4 h. Após têmpera com 107 ΡΕ2429995 solução saturada de NH4C1, filtração, extracção com CH2CI2, a solução foi seca sobre Na2S04, e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (acetato de etilo/heptano, v/v, 10%-35%) e originou o produto do título como óleo (430 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,2-0,3 (m, 1 H) , 0,4-0,5 (m, 1 H) , 0,5-0,6 (m, 1H) , 0,6-0,7 (m, 1 H) , 1,0-1,1 (m, 1 H) , 1,1-1,2 (m, 3H) , 2,55-2,75 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 1H) , 4.51 (brd, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H).
Etapa 2 (Método 2): Síntese de N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3- il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida
Aqueceu-se a 100 °C, durante 25 min, uma mistura de N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfo-namida (5 g, 15,66 mmol), 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (conforme preparado no Exemplo 1, etapa 1; 4,13 g, 15,66 mmol), carbonato de sódio (15,66 mL, 31,3 mmol) e aduto de PdCl2(dppf).CH2C12 (0,320 g, 0,392 mmol) em DMF (100 mL) . Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH2C12 e filtrado através de um enchimento de Na2S04. A solução foi absorvida em celite e 108 ΡΕ2429995 concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (acetato de etilo/heptano, 30%-50%-80%, v/v) e originou o composto do título como um sólido incolor (5,0 g). Separação quiral por HPLC quiral (Chiralpak AD-H utilizando-se cromatografia de fluido supercrítico, 25% de metanol a 65 gramas por minuto com CO2 supercrítico) proporcionou o enantiómero 1 (S)-N-((5-(3-cloro-4-cianofe- nil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (tempo de retenção = 3 min), e o enantiómero 2 (R)-N-((5-(3- cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanos-ssulfonamida (tempo de retenção = 4 min). ESI-MS m/z: 376,2 [M+H] +, ΧΗ NMR 0 400 MHz, CDCI3) : δ 0 ,37 O 0 1 (m, 1H) , 0, 51- 0,55 (m , 1H) , 0, 57- 0, 68 (m, 1 H) , o ,70 -0,77 (m, 1H) , 1, 15- 1,27 (m , 3H), 2, 70- OO OO CN (m, 2H), 3, 85 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 5 Hz, 1H), 7, 53 (dd , J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1H) , 7, 67 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 7, ,73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7 , 80 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 8, 67 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8, 72 (d, J = 2 Hz, 1H) e
Exemplo 6: N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)metanos sulfonamida:
109 ΡΕ2429995
Adicionou-se isopropóxido de titânio (1,16 mL, 3, 96 mmol) a uma mistura de 2-cloro-4-(5-formil-piridin-3-il)-benzonitrilo (480 mg, 1,98 mmol) e metanossulfonamida (188 mg, 1,98 mmol) em tolueno (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi mantida em refluxo durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de c-PrMgBr (0,5 M em THF, 11,9 mL, 5,93 mmol) e agitou-se a mistura resultante a -36 °C durante 1 h. A reação foi temperada por adição de solução saturada de NH4C1. A mistura resultante foi filtrada, e a camada orgânica separada. Após concentração, o resíduo foi purificado por coluna flash (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0-3 %) para dar N- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)me-til)metanossulfonamida (351 mg, 49%); ESI-MS m/z : 362 [M+l ] +, ΧΗ NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,69 (d, J = 2 , 0 Hz, 1 H), 8,24 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (4H, s), 3,96 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3, 06-2, 93 (m, 2H) , 1,35-1,30 (m, 1 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,81-0,76 (m, 1 H) , 0,67-0,61 (m, 2H) , 0,54-0,49 (m, 1 H) . Os enan- tiómeros foram separados por HPLC quiral (coluna Chiralpak IA-H, EtOH/Heptano, v/v, 60/40) no enantiómero 1 (Io pico, t = 12,46 min), e enantiómero 2 (2o pico, t = 17,09 min) .
Exemplo 7: N-((5-(4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida:
110 ΡΕ2429995 O procedimento geral da reação de adição de Grignard descrito no Exemplo 1 foi aqui utilizado. Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (Chiralpak AD-H, utilizando-se cromatografia de fluido supercrítico 15% de MeOH: IPA (1:1)). ESI-MS m/z: 372,2 [M+H]+, ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,3-0,8 (m, 4H), 1,20 (m, 1 H) , 1,24 (t, J = 7 Hz , 3H) , 2,72-2,86 (m, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 4,73 (brS, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (dd, J = = 7,8 Hz, 1H) , 7, 60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H) , 8, 64 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 8: N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida:
111 ΡΕ2429995
Aqueceu-se a 100 °C, durante 1,5 h, uma mistura de 4-bromo-3-metoxi-benzonitrilo (400 mg, 1,88 mmol), 5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina-3-carbaldeído (440 mg, 1,88 mmol), PdCl2(PPh3)2 (108 mg, 0,15 mmol) e Na2C03 (2 M em água, 1,88 mL, 3,77 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) . Após concentração em vácuo, o resíduo resultante foi purificado por coluna flash para dar o composto do título (449 mg, 100 %) como um sólido branco; ESI-MS m/z: 239 [M+l]+.
Etapa 2: N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida
Adicionou-se isopropóxido de titânio (1,1 mL, 3,77 mmol) a uma mistura de 4-(5-formil-piridin-3-il)-3-metoxi-benzonitrilo (449 mg, 1,88 mmol) e etanossulfonamida (226 mg, 2,07 mmol) em tolueno (10 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (7 mL) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de c-PrMgBr (0,5 M em THF, 18,8 mL, 9,42 mmol) a -40 °C. Agitou-se a mistura resultante a -36 °C durante 1 h. Adicionou-se solução saturada de NH4C1 à mistura reacional. A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e salmoura, e 112 ΡΕ2429995
subsequentemente filtrada. A camada orgânica foi separada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc/Heptano = 0-60%) para dar o composto do título (182 mg, 26% de rendimento); ESI-MS m/z: 372 [M+l]; 1H-NMR
(MeOD, 400 MHz) δ 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,6
Hz), 7,49 (1 H, s), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,42 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,01- 2,88 (2H, m), 1,30-1,25 (1H, m) , 1,25 (1H, t, J = 7,2 Hz), 0,77-0,70 (1H, m), 0,64-0,54 (2H, m), 0,48-0,42 (1H, m).
Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (coluna Chiralpak AD-H, EtOH/Heptano, v/v, 50/50) no enantiómero 1 (R)-N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3- il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (tempo de retenção = 11,38 min) e no enantiómero 2 (S)-N-((5-(4-ciano-2- metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfo-namida (tempo de retenção = 16,62 min).
Exemplo 9: N-((5-(4—ciano—3—fluorofenil)piridin— 3—il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida:
113 ΡΕ2429995
Etapa 1: Síntese de 2-fluoro-4-(5 — formil-piridin-3-il)-benzonitrilo
Aqueceu-se a 95 °C, durante 3 h, uma mistura de ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (0,495 g, 3 mmol), 5-bromonicotinaldeído (0,558 g, 3,00 mmol), carbonato de sódio (2 M em água, 3,00 mL, 6,00 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,053 g, 0,075 mmol) em DMF (10 mL). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2-MeOH e misturado com gel de sílica e concentrado. Após coluna flash (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0,5%-l%), originou um sólido incolor (170 mg), ESI-MS m/z: 227 [M+l]+.
Etapa 2: Síntese de N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil) piridin-3-il)(ciclopropil)-metil) etanossulfonamida
Adicionou-se isopropóxido de titânio (0,98 mL, 3,36 mmol) a uma mistura de 2-fluoro-4-(5-formil-piridin-3-il)-benzonitrilo (380 mg, 1,68 mmol) e etanossulfonamida (183 mg, 1,68 mmol) em tolueno (14 mL) à RT. Aqueceu-se a 114 ΡΕ2429995 mistura resultante ao refluxo durante 2 h. Após concentração, dissolveu-se o resíduo em THF (10 mL) , adicionou-se gota a gota uma solução de c-PrMgBr (0,5 M em THF, 16,8 mL, 8,40 mmol) a -40 °C, e agitou-se a mistura resultante a -36 °C durante 1 h. Adicionou-se solução saturada de NH4C1 à mistura reacional. A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e salmoura, e subseguentemente filtrada. A camada orgânica foi separada para se concentrar e purificada por coluna flash (10%
MeOH/DCM = 0- 30 %) para dar o composto do título (185 mg, 30 %) ; ESI -MS m/z: 360 [M+l] + , 1R NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8,85 d H, d, J = 2,0 Hz), 8,72 (1 H, d , J = 2, 0 Hz) , 8,25 (1H, t, J 2, 0 H z), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 7,82- 7,77 (2H, m) , 3 , 95 (1H, d, J = 9, ,2 Hz), 3, 89 (3H, s) , 3,07- 2, 96 (2H, m) , 1 ,34· -1,29 (1H, m), 1,31 (1H, t, J -- = 7,2 Hz) , 0 ,81- 0,76 (1H r m) , 0, 67· -0,62 (2H, m), 0,55- •o, 51 (1H, m) .
Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (Chiralpak IA-H, EtOH/Heptano, v/v, 70/30) no enantiómero-1 (S)-N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopro-pil)metil)etanossulfonamida (tempo de retenção = 10,51 min) e no enantiómero-2 (R)-N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)-piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (tempo de retenção = 18,59 min).
Exemplo 10: N-((5-(4-ciano-2-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida: 115 ΡΕ2429995
Etapa 1: Síntese de N-( (5-bromopiridin-3-il)-(ciclopropil)metil)etano-sulfonamida
O 1) BSO/IHj, TKOIPr), 2)«
Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 h, uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (1,860 g, 10 mmol), etanossulfonamida (1,091 g, 10,00 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (5,86 mL, 20,00 mmol) em tolueno (20 mL). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (25 mL) e arrefecido a -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de ciclopropil-magnésio (50,0 mL, 25,00 mmol), aqueceu-se lentamente a mistura resultante até -20 °C, e agitou-se a esta temperatura durante 4 h. Após têmpera com uma solução de NH4CI, filtração e extração com CH2CI2, a solução foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por coluna flash (acetato de etilo/heptano, v/v, 10%-35%) para originar o composto do título (1,5 g) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,2-0,3 (m, 1H) , 0,4-0,5 (m, 1H) , 0,5-0,6 (m, 1H) , 0,6-0,7 (m, 1H) , 1,0-1,1 116 ΡΕ2429995 (m, tc i—1 1,1-1,2 (m, 3H) , 2,55- -2,75 (m, 2H) , 3,6-3,7 (m, 1 H) , 4,51 (brd, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H).
Etapa 2: Síntese de N- ( (5-(4-ciano-2-fluo- rofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida
(Procedimento geral de reação de Suzuki 2) Aqueceu-se a 100 °C, sob N2 e durante 2 h, uma mistura de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (333 mg, 1,35 mmol), N-( (5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (430 mg, 1,35
mmol), PdCl2(PPh3)2 (77 mg, 0,10 mmol) e Na2C03 (2 M em água, 1,35 mL, 2,70 mmol) em DMF (6 mL) . O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo purificado por coluna flash (EtOAc/Heptano, v/v, 0-50%) para dar o composto do título (270 mg, 56% de rendimento); ESI-MS m/z: 360 [M+l] + . 1HNMR (MeOD, 40 0 MH z) δ 8, 72 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8, 71 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 8, 17 (1H, bs) , 7, 83- -7, 75 (3H, m) , 3, 95 (1H, d, J = 8, 8 Hz) , 3, 52 (3H, s) , 3, 05- 2, 92 (2H, m) , 1, 32- -1,28 (1H, m) , 1, . 30 (1H, t, J = : 7, 2 Hz ) , 0, 80- -0,76 (1H, m ) , 0, 67- -o, 61 (2H, m) , 0,52-0,48 (1H, m) . Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (Chiralpak AS-H, EtOH/Heptano, v/v, 30/70) 117 ΡΕ2429995 no primeiro pico (enantiómero 1, t = 9, 68 min) , e no segundo pico (enantiómero 2, t = 13, 68 min) .
Exemplo 11: N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopentil)metil)etanossulfonamida:
Etapa 1: Síntese de N-((5-bromopiridin-3-il)-(ciclopentil)metil)etanossulfonamida
Aqueceu-se ao refluxo, durante 4 h, uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (930 mg, 5 mmol), etanossulfonamida (546 mg, 5,00 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (2930 μΐ, 10,00 mmol) em tolueno (20 mL) . Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (25 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de ciclopentil-magnésio (2M em THF, 6,25 mL, 12,5 mmol), e aqueceu-se lentamente a mistura resultante 118 ΡΕ2429995
até 0 °C durante 4 h. A reacção foi temperada com uma solução saturada de NH4C1. A mistura foi filtrada, separada e extraida com CH2CI2. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada, e o resíduo purificado por coluna flash (acetato de etilo/heptano, v/v, 10%-30%) para dar um óleo amarelo (480 mg). ESI-MS m/z: 348,9 [M+l]+; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,13-1,80 (m, 7H) , 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1, 97-2, 05 (m, 1H) , 2,20-2,29 (m, 1H) , 2,67-2,92 (m, 2H) , 4,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,59 (brs, 1H) , 7,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Etapa 2: Síntese de N-((5-(3-cloro-4-ciano- fenil)piridin-3-il)(ciclopentil)metil)etanossulfonamida
Aqueceu-se a 100 °C, durante 2 h, uma mistura de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo (205 mg, 0,77 mmol), N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopentil)metil)etano-sulfonamida (270 mg, 0,77 mmol), PdCl2(PPh3)2 (45 mg, 0,06 mmol) e Na2C03 (2 M em água, 0,97 mL, 1,94 mmol) em DMF (4 mL) . O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado. A camada de DCM foi concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc/Heptano, v/v, 0-50%) para dar o 119 ΡΕ2429995 composto do título (104 mg, 33%); ESI-MS m/z: 404 [M+l]+; 1HNMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,80 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7, 94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H , dd, J = 8,0 1, 6 Hz) , 4,29 (1H, d, J = 10 Hz), 2,92-2,72 (2H, m) , 2,34 2,27 (1H, m) , 2, 03 -1,97 ( 1H, m), 1,77-1,53 (6H, m) , 1,38 1,28 (1H, m) , 1, 15 (1H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 12: N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)propano-2-sulfonamida
N
Etapa 1: Síntese de N-((5-bromopiridin-3-il)-(ciclopropil)metil)propano-2-sulfonamida
Aqueceu-se ao refluxo, durante 4 h, uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (0,930 g, 5 mmol), propano-2-sulfonamida (0,616 g, 5,00 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (2,93 mL, 10,00 mmol) em tolueno (20 mL). Após 120 ΡΕ2429995 concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (25 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de ciclopropil-magnésio (25 mL, 12,50 mmol), e aqueceu-se lentamente a mistura resultante até 0 °C durante 4 h. Após têmpera com uma solução de NH4C1, filtração e extração com CH2CI2, a fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por coluna flash (acetato de etilo/heptano, v/v, 10%-35%) para dar um sólido amarelo (1,1 g) . ESI-MS m/z: 335, 0 [M+l] +.
Etapa 2: Síntese de N-((5-(3-cloro-4-ciano- fenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-propano-2-sulfona-mida
N
Aqueceu-se a 100 °C, durante 2 h, uma mistura de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (198 mg, 0,75 mmol), N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)propano-2-sulfonamida (250 mg, 0,75 mmol), PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0,06 mmol) e Na2C03 (2 M em água, 0,94 mL, 1,88 mmol) em DMF (6 mL). Após concentração, o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e filtrado. Os filtrados foram concentrados e purificados por coluna flash (EtOAc/Heptano, v/v, 0-40%) para darem o composto do título 121 ΡΕ2429995 (195 mg, 67%) ; ESI- MS . m/z: 390 [ M+1 ] +; NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8, 84 (1 H, s) , 8, 71 (1 H, s) , 8,25 (1 H, s), 8,05 (1 H, bs), 7 ,98 (1H, d, J = = 8,0 Hz) , 7, 86 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 3, 97 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 3,16-3 ,09 (1H, m), 1,37-1,33 (1H, m) , 1,36 (3H, d, J = 7 ,2 Hz), 1,2 S ) (3H, d , J = 7,2 Hz) , 0, 81 -0,76 (1H, m) , o , 66- 0,63 (2H , m) , 0,53-0 ,48 (1H, m) ; os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (ChiralPak IA-H, EtOH/Heptano, v/v, 60/40) para dar o primeiro pico (enantiómero 1, t = 10,11 min) e o segundo pico (enantiómero 2, t = 12,95 min).
Exemplo 13: N-(ciclopropil(5-(2-metoxifenil)piri-din-3-il)metil)etanossulfonamida:
Aqueceu-se a 100 °C, durante 2 h, uma mistura de ácido 3-metoxifenilborónico (48 mg, 0,31 mmol), N—((5— bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (100 mg, 0,31 mmol), PdCl2(PPh3)2 (18 mg, 0,02 mmol) e Na2C03 (2 122 ΡΕ2429995 M em água, 0,39 mL, 0,78 mmol) em DMF (2 mL) . Após concentração, o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e filtrado. Os filtrados foram concentrados e purificados por coluna flash (EtOAc/Heptano, v/v, 0-40%) para darem o composto do título (38 mg, 35%) ; ESI-MS m/z: 347 [M+l] + . 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,75 (1 H, bs) , 8,61 (1 H, bs) , 8,17 (1 H, bs), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8.0, 2,4 Hz), 7,24 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8.0, 2,4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,91 (3H, s) , 3,03-2,89 (2H, m) , 1,35-1,29 (1H, m) , 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,81-0,75 (1H, m) , 0, 676-0, 60 (2H, m) , 0,53-0,48 (1H, m) .
Exemplo 14 : N-((5-(2-clorofenil)piridin-3-il)- (ciclopropil)metil)etanos sulfonamida:
α
α
Aqueceu-se a 100 °C, durante 2 h, uma mistura de ácido 2-clorofenilborónico (24 mg, 0,16 mmol), N-((5- 123 ΡΕ2429995 bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (50 mg, 0,16 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (9 mg, 0,01 mmol) e Νβ2<303 (2 M em água, 0,16 mL, 0,32 mmol) em DMF (1,5 mL). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado. Os filtrados foram concentrados e purificados por coluna flash (EtOAc/Heptano, v/v, 0-40%) para darem o composto do título (12 mg, 23%); ESI-MS m/z: 351 [M+l]+, 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,65 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 8,55 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 8,04 (1H, t, J= 2,0 Hz), 7,61-7,58 (1 H, m) , 7,48-7,44 (3H, m) , 4,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3, 02-2, 89 (2H, m) , 1,34-1,28 (1 H, m), 1,28 (1H, t, J = 7,2 Hz), 0, 80-0,75 (1H, m) , 0, 67-0, 60 (2H, m) , 0,51-0,47 (1H, m) .
Exemplo 15: N-((5-(4-cianofenil)piridin—3—il)(ci— clopropil)metil)etanossulfonamida
Etapa 1: Síntese de 4-(5-formilpiridin-3-il)ben-zonitrilo o.
N 124 ΡΕ2429995
Aqueceu-se a 120 °C, durante 3 h, uma mistura de ácido 4-cianofenilborónico (735 mg, 5, 00 mmol) , 5- bromonicotinaldeído (930 mg, 5,000 mmol), carbonato de sódio (5000 μΐ, 10,00 mmol), cloreto de bis (trife-nilfosfina)paládio(II) (88 mg, 0,125 mmol) em DMF (15 mL, seco). Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2-MeOH, misturado com gel de sílica e concentrado. Purificação por coluna flash (MeOH-CH2Cl2, v/v, 0%-l%) originou 4-(5-formilpiridin-3-il)benzonitrilo como um sólido incolor (550 mg) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,55 (d, J = 8,57 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2 Hz, 1H) , 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H) , 10,21 (s, 1H) .
Etapa 2: Síntese de N-( (5-(4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida
Adicionou-se isopropóxido de titânio (0,70 mL, 2,40 mmol) a uma mistura de 4-(5-formil-piridin-3-il)-benzonitrilo (250 mg, 1,20 mmol) e etanossulfonamida (144 mg, 1,32 mmol) em tolueno (10 ml) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo, durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e arrefecido até -40 °C. Adicionou-se, gota a gota, c-
PrMgBr (0,5 M em THF, 12,0 mL, 6,00 mmol) e agitou-se a 125 ΡΕ2429995 mistura resultante a -36 °C durante 1 h. Adicionou-se em seguida solução saturada de NH4CI à mistura reacional. A solução resultante foi diluída com acetato de etilo e salmoura. A mistura foi filtrada e a camada orgânica separada. Após concentração, o resíduo foi purificado por coluna flash (MeOH/DCM, v/v, 0-3%) para dar N-( (5-(4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfona-mida (210 mg, 51%); ESI-MS m/z: 342 [M+l]+, 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) d 8,83 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,92 (s, 4H) , 3,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3, 06-2, 93 (m, 2H) , 1,35-1,31 (m, 1H) , 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,81-0,76 (m, 1H) , 0,67-0,61 (m, 2H) , 0,54-0,49 (m, 1H); os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (Chiralpak IA-H, EtOH/Heptano, v/v, 70/30) no primeiro pico (enantiómero 1, t = 10,20 min) e no segundo pico (enantiómero 2, t = 15,99 min).
Exemplo 16-40:
Procedimento geral para a reação de acoplamento de Suzuki entre N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)-metil)etanossulfonamida e ácidos/ésteres borónicos.
Em cada frasco de microondas, dissolveu-se N-((5-bromopiridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida (63 ymol, 1 eq) em DMF:H20 (600 yL:100 yL). Em seguida, adicionaram-se Na2C03 (125 ymol, 2 eq) e um ácido borónico (69 ymol, 1,1 eq). Adicionou-se à mistura agitada Pd(PPh3)2Cl2 (1,25 ymol, 0,02 eq) . A reação foi levada a 126 ΡΕ2429995 cabo em recipiente selado no microondas com aquecimento a 150 °C durante 10 minutos utilizando-se um Biotage Initiator™ (pré-agitação: 10 segundos, nível de absorção: muito elevado). A mistura foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e o catalisador de Pd filtrado. A mistura foi diluída com metanol e o produto bruto diretamente purificada por LC-MS preparativa (solvente 1: água com 0,1% de TFA, solvente 2: metanol com 0,1% de TFA). Os produtos isolados foram identificados por LC-MS.
ΡΕ2429995 127 (continuação)
ΡΕ2429995 128 (continuação)
ΡΕ2429995 129 (continuação) exatplo Estrutura Nome (¾ NMR) [M+H]+ tempo de retenção (min) N-((5-(4-clorofenil)piridin-3-il)(ci- . V i j clopropil)metil)-etanossulfonamida 4ί NMR (500 MHz, EMSO-ct) δ ppm 0,41-0,64 (m, O M t 4H) 1,06 (t, J=7,32 Hz, 3H) 1,17-1,26 (m, 24 6 r 1H) 2,77 (dq, J=14,32, 7,23 Hz, 1H) 2,90 (dq, J=14,40, 7,25 Hz, 1H) 3,85 (t, J=8,70 Hz, 1H) 7,60 (d, J=8,54 Hz, 2H) 7,78 (d, J=8,55 Hz, 2H) 7,96 (d, J=8,70 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H) 8,63 (d, J=l,68 Hz, 1H) 8,84 (d, J=l, 98 Hz, 1H) 351 2,30 N-(ciclopropil(5-(4-trifluorometoxi)fe- o Y f 1 nil)piridin-3-il) metil)etanossulfonamida XH NMR (500 MHz, EMSO-ci) δ ppm 0,41-0,65 Ο Η 1 (m, 4H) 1,07 (t, J=7,32 Hz, 3H) 1,1-1,26 25 vJ r-s (m, 1H) 2,78 (dq, J=14,31, 7,32, 7,21 Hz, 1H) 2,90 (dq, J=14,34, 7,27 Hz, 1H) 3,86 401 2,51 u (t, J=8,70 Hz, 1H) 7,54 (d, J=8,24 Hz, . -rs n 0-- 2H) 7,88 (d, J=8,85 Hz, 2H) 7,97 (d, J=8,54 Hz, 1H) 8,24 (s, 1H) 8,65 (d, J=l, 83 Hz, 1H) 8,85 (d, J=2,14 Hz, 1H) v N-(ciclopropil(5-(2,3- diclorofenil)piridin-3- il) metil) etanossulfonamida XH NMR (500 MHz, EMSO-de) δ ppn 0,40-0,64 (m, 4H) 26 I YYf] 1,07 (t, J=7,32 Hz, 3H) 1,15-1,24 (m, 1H) 2,73-2,82 (m, 1H) 2,86-2,95 (m, 1H) 3,86 385 2,44 óc (t, J=8,70 Hz, 1H) 7,43-7,54 (m, 2H) 7,75 (dd, J=7,86, 1,60 Hz, 1H) 7,96 (d, J=8,54 Hz, 1H) 8,01 (s, 1H) 8,58 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=l, 83 Hz, 1H) ΡΕ2429995 130 (continuação)
ΡΕ2429995 131 (continuação)
ΡΕ2429995 132 (continuação)
ΡΕ2429995 133 (continuação)
134 ΡΕ2429995 (continuação)
Exemplo 41: N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-N-metiletanossulfonamida
135 ΡΕ2429995
Etapa 1: Síntese de N-( (5-bromopiridin-3-il)-(ciclopropil)metil)-N-metiletanossulfonamida
Adicionou-se iodometano (0,059 mL, 0,940 mmol) a uma mistura de N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil) etanossulf onamida (200 mg, 0, 627 mmol) e carbonato de potássio (130 mg, 0, 940 mmol) em DMF (6 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante a 60 °C durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água, e a mistura foi lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2S04 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por coluna flash para dar 32 mg de N-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)-metil}-N-metiletanossulfonamida. ESI-MS: m/z 334,9 (M+H)+.
Etapa 2: Síntese de N-((5-(3-cloro-4-cianofe-nil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil-N-metiletanossulfo-namida
136 ΡΕ2429995
Condições de acoplamento de Suzuki semelhantes às usadas no exemplo 10 foram aqui utilizadas. ESI-MS: m/z 390, 1 (M+H) + . r *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm o, 44-0,50 (m, 1H) , 0, 61 -0 , 67 (m, 1H) , o, 79-0,91 (m, 2H) / 1/ 35 (t, J = : 7,6 Hz, 3H) , 1, 60- 1,69 (m, 1H) , 2,86 (s, 3H) , f 3, 19 (q, J = : 7,6 Hz, 2H) , 4, 31 (d, J = 10, 4 Hz, 1H) , 7,8 1 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 94 (d, J = 8 Hz 1H), 8,01 (d r J = 1 ,6 Hz, 1H) , 8,25 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,79 (d, J = 1 ,6 Hz , 1H) , 8,82 (d, J = 1 , 6 Hz , 1H) .
Exemplo 42: {[5-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-etil-amida do ácido etanossulfó-nico
Carregou-se um frasco de cintilação de 40 mL com { [5- (3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il)-ciclopropil-metil}-amida do ácido etanossulfónico (0,075 g, 0,200 mmol) e DMF (3 mL) . Arrefeceu-se a mistura reacional até 0 °C e adicionou-se hidreto de sódio (0,012 g, 0,299 mmol). Deixou-se a reação a agitar à temperatura ambiente durante 20 min, seguida pela adição de iodoetano (0, 050 g, 0,319 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a 137 ΡΕ2429995 noite. A reação foi temperada com água (0,5 ml) e filtrada. 0 filtrado foi dissolvido em DMF (3 mL) e purificado
usando-se XBridge C18, eluindo-se com 10 a 100% de ACN-água para proporcionar o produto puro { [5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-il]-ciclopropil-metil}-etil}-amida do ácido etanossulfónico como um sólido de cor branca. HRMS (ESI) m/z 404, 1190 [(M+H)+ Cálculo para C20H22CIN3O2S 404, 1199]. XH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,52-0,68 (m, 1 H), 0,71-0,82 (m, 1 H) , 0,91-1,05 (m, 2 H) , 1,22 (t, J=7,l Hz, 3 H) , 1,43 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 1, 60-1, 88 (m, 1 H) , 3,28 (q, J=7,3 Hz, 2 H) , 3,39-3,51 (m, 1 H) , 3,55-3, 66 (m, 1 H) , 4,32 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,l, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 8,15 (d, J=1,5 Hz, 1 H) , 8,87 (s, 1 H) , 9,04 (d, J=1, 8 Hz, 1 H) , 9,14 (d, J=l,8 Hz, 1 H) .
Eos exemplos 43-45 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 42.
Exemplo 43: {[5-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin- 3-il]-ciclopropil-metil}-(3-metil-butil)-amida do ácido etanossulfónico
138 ΡΕ2429995 HRMS:(ESI) m/z 446,1660 [(M+H)+ Cálculo para C23H28CIN3O2S 446, 1669]. ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,56-0,69 (m, 1 H) 0,72-0,82 (m, 1 H) , 0,87 (d, <7=6,3 Hz, 3 H) , 0,89 (d, <7=6,3
Hz, 3 H) , 0, 93-1, 08 (m, 2 H) , 1,32-1,40 (m, 1 H) , 1,43 (t, <7=7,3 Hz, 3 H) , 1,50-1, 62 (m, 2 H) , 1, 67-1, 80 (m, 1 jj) 3,28 (q, <7=7,3 Hz, 2 H) , 3,37-3,44 (m, 1 H) , 3, 54-3, 60 (m, 1 H) , 4,31 (d, <7=10,4 Hz, 1 H) , 7,92 (dd, <7=8,1, 1,8 Hz, 1 H) , 8,06 (d, <7=8, 1 Hz, 1 H) , 8,14 (d, <7=1,5 Hz, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) , 9,04 (d, J=1, 8 Hz, 1 H) , 9,13 (d, <7=2,0 Hz, 1 H)
Exemplo 44: Éster metilico do ácido (([5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil)-etanossulfonil-amino)-acético
HRMS: (ESI) m/z 448,1088 [(M+H)+ Cálculo para C21H22CIN3O4S 448,1098]. XH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,55-0,60 (m, 1 H) , 0,76-0,81 (m, 1 H) , 0,87-0,91 (m, 2 H) , i#38 (t, <7=7,3 Hz, 3 H), 1,54-1,61 (m, 1 H) , 3,34 (q, <7=7,3 Hz, 2 H) , 3,66 (s, 3 H) , 4,27 (d, <7=18,7 Hz, 1 H) , 4,36 (d, 139 ΡΕ2429995 J= 10 ,4 Hz, 1 Η), 4,38 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 8, 94-8, 96 (m, 1 H) , 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 9,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) .
Exemplo 45: {[5-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-isobutil-amida do ácido etanossul-fónico
HRMS: (ESI) m/z 432,1503 [(M+H)+ Cálculo para C22H26CIN3O2S 432,1512]. ΧΗ NMR (400 MHz , MeOD) δ ppm O 1 co 00 0 ,56 (m, 1 H) , 0, 71 -0,80 (m, 1 H) , 0 , 85 (d, J= = 6, 6 Hz, 3 H) , 0 ,87 (d, J= = 6, 6 Hz f 3 H) , . 0, 92 -1,01 (m, 2 H) f 1 ,42 (t, J=7 ,5 Hz, 3 H) , 1, 70 co co \—1 1 (m, 2 H) , : 3, 11 (dd, J= OO \—1 8,7 Hz, 1 H) , 3, 19- 3, 29 (m, 2 H) , 3,36- 3,37 (m, 1 H) , 4, 25 (d, J=10,6 Hz , 1 H) f 7,88 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1 H) f 8,02 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 8, 08 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) , 8, 62 (s r 1 H) , 8, 97 (d, J= 4 ,3 Hz, 2 H) . 140 ΡΕ2429995
Exemplo 46: {[5-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido etanossulfónico
Carregou-se um frasco de cintilação de 40 mL com éster metilico do ácido ({[5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-etanossulfonil-amino)-acético (130 mg, 0,290 mmol) em THF (5 mL). Arrefeceu-se a mistura reacional até -78 °C e adicionou-se hidreto de alumínio e litio (1 M em THF, 0,726 mL, 0,726 mmol) . Deixou-se a reação a agitar a -78 °C durante 1 h. A reacção foi temperada com água (1 mL) , aquecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (4 mL) e purificado usando-se XBridge C18, eluindo-se com 10 a 100% de ACN-água para proporcionar {[5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil }-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido etanossulfónico como um sólido branco. HRMS: (ESI) m/z 420,1130 [(M+H)+ Cálculo para C20H22CIN3O3S 420,1148]. ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,48-0,59 (m, 1 H), 141 ΡΕ2429995 0,70- 0,79 (m, 1 H) , 0,85-1 , 02 (m, 2 H) , 1, 40 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1, 66- 1,79 (m, 1 H) , 3, ,29 (q, J=7,3 Hz, 2 H) , 3,41-3,49 (m, 1 H) , 3,54- 3, 63 (m, 2 H) , 3,63-3,71 (m , i H) , . 4,27 (d, J=10, 4 Hz, 1 H) 7, 87 (dd , J= = 8,1, 1,8 Hz, 1 H) , 7, 98 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J~- = 1,8 Hz, 1 H) , 8, 41 (t, J= 1, 9 Hz, 1 H) , 8,85 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 8,89 (d, J= 2 ,0 Hz, 1 H) .
Exemplo 47: N-((4-cloro-5-(3-cloro-4-cianofe-nil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil) -íí-metilmetanossulfona-mida (LHV599)
Etapa 1: Síntese de IV-(ciclopropilmetileno) -metanossulfonamida
A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,374 mL, 5 mmol) e metanossulfonamida (0,523 g, 5,5 mmol) em tolueno (15 mL) adicionou-se isopropóxido de titânio (IV) (2,93 mL, 10 mmol) e aqueceu-se a mistura a 100 °C durante 1 dia. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado sob alto vácuo durante 30 min para dar uma mistura bifásica. A camada superior foi descartada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 142 ΡΕ2429995
Etapa 2: Síntese de N-((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)(ciclopropil)metil)-N-metilmetanossulfonamida
A uma solução de DIPA (1,71 mL, 12 mmol) em THF (50 mL) a -78 °C adicionou-se BuLi 1,6 M (7,5 mL, 12,0 mmol) e agitou-se a mistura a -78 °C durante 2 h. A solução de LDA foi vertida através de uma cânula numa solução de 3-bromo-4-cloropiridina (2, 117 g, 11 mmol) em THF (50 mL) a -78 °C, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Adicionou-se uma solução de N-(ciclopropil-metileno)-metanossulfonamida (10 mmol, mistura em bruto) em THF (50 mL) e agitou-se a mistura a -78 °C durante 1 h. Adicionou-se uma solução de Mel (0,625 mL, 10 mmol) em THF (10 mL), aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionou-se água (0,5 mL) e concentrou-se a mistura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de 0-50% de EtOAc-heptano para dar N-((5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-N-metilmetanossulfonamida. MS (ESI): m/z 353,0, 355,0 (M+H)+.
Etapa 3: Síntese de Λ7-( (4-cloro-5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)-N-metilmetanos-sulfonamida ΡΕ2429995 143 Ν
.α Pdcydppf), 2MNá^C0^DMF
A uma solução de N- ((5-bromo-4-cloropiridin-3-il) (ciclopropil) metil) -iV-metilmetanossulfonamida (1,03 g, 2,9 mmol) e 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxa-borolan-2-il)benzonitrilo (2,29 g, 8,7 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se PdCl2(dppf).CH2C12 (118 mg, 0,145 mmol) e Na2C03 2 M em água (2,9 mL, 5,8 mmol), e aqueceu-se a mistura a 85 °C durante 7 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água (100 mL) , extraída com EtOAc (200 mL><3), lavada com água (20 mL><3) e seca sobre Na2S04. A mistura foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de 0-50% de EtOAc-heptano para dar N-((4-cloro-5-(3-cloro-4-ciano-fenil) piridin-3-il) (ciclopropil) metil) -IV-metilmetanossulfo-namida. MS (ESI): m/z 410,1, 412,1 (M+H)+.
Etapa 4: Síntese de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-3-metil-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-2-tia-3,6-diaza-naftalen-8-il)-benzonitrilo
144 ΡΕ2429995 A uma solução de N- ( (4-cloro-5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil) -IV-metilme-tanossulfonamida (51 mg, 0,124 mmol) em THF (10 mL) e DMSO (0,1 mL) adicionou-se KOtBu 1 M em THF (0,37 mL, 0,37 mmol) , e aqueceu-se a mistura a 65 °C durante 10 min sob irradiação de microondas. A mistura foi temperada com MeOH (2 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por XBridge C18, eluindo-se com 20-100% de ACN-água para dar 2-cloro-4-(4-ciclopropil-3-metil-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro-2-tia-3,6-diaza-naftalen-8-il)-benzonitrilo. HRMS: (ESI) m/z 374,0731 [(M+H)+ Cálculo para
Ci8Hi6ClN302S 374,0725]. XH NMR (400 MHz , DMSO- de) δ ppm -o, 79 - - 0, 69 (m, 1 H) 1 o, . 12-0 ,21 (m, 1H) , 0,29-0 ,41 (m , 2 H) , o, 99- 1, 11 (m, 1H) , 2 S6 (s , 3 H) , 3 , 98 (d, J= 9,1 Hz , i H) , 4, 71- 4, 84 (m, 2 H) f 7, , 35 (d, J=4, 8 Hz, 1 H) , 7, i 63 (dd, J=í 3,0 , i ,6 Hz , 1 H) , 7, 8l. 1 (d, J= 1,3 Hz , i H) , 8, 07 (d, J= 8 ,3 Hz, 1 H) , 8 ,57 (d, J= 5, 1 Hz , 1 H) .
Exemplo 48: N-((5-(6-cianonaftalen-2-il)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etano-sulfonamida
- 145 - ΡΕ2429995
EtaPa 1; ^ntese de 6-bromo-2-naftamida
B
1) soa2 2) NH* MeOH
NHj A9itou-Se mmol) em cloreto d h. Após concentração CH2C12 e novamente acido 6-bromo-2-naftóico (2 g, 7,97 tionilo (13,28 ml) a 70 °C durante 16 sob vácuo, o resíduo foi rediluído em Concentrado. Ao cloreto ácido inter mediário adicionon-
Se amoníaco em MeOH (7 M, 13,66 ml, 96 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura fo-i x em seguida concentrada. O resíduo foi colocado em AcOFt ^n trltrado, enxaguado com AcOEt e em seguida seco sobre MgS04, filtrado e concentrado sob vácuo.
Isolou se o composto do título (1, 802 g, 90%) como um sólido bege. LC-MS (M+l) 251,9, t = 1,34 min.
Etapa 2: Síntese de 6-bromo-2-naftonitrilo
dioxano A 6-bromo-2-naftamida (1 g, 4,00 mmol) em dioxano (8 00 ml) a 0 °C adicionou-se piridina (0, 647 mL, 8,00 mmol) e depois TFAA (0,621 mL, 4,4 0 mmol) gota a gota.
, . à temperatura ambiente durante 3 h. A
Agitou-se a reaçao „„orsda com H20 e extraída com EtOAc duas mistura foi tempe·1-^ 146 ΡΕ2429995 vezes, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada. 0 composto do titulo (653 mg, 70%) foi isolado como um sólido bege, e utilizado como tal na etapa seguinte.
Etapa 3: Síntese de 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftonitrilo
PdCI2(dppf) dioxano
Aqueceu-se a 100 °C, durante 1 h, uma mistura de 6-bromo-2-naftonitrilo (653 mg, 2,81 mmol), bis(pinacolato)diboro (857 mg, 3,38 mmol), acetato de potássio (552 mg, 5,63 mmol) e aduto de PdCl2 (dppf) .CH2CI2 (115 mg, 0,141 mmol) em 1,4-dioxano (9,379 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo purificado via Biotage (0-10% de EtOAc/heptano; coluna SNAP50) dando o composto do título (466 mg, 59%) como um sólido bege. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 1,33 (s, 12 H) 7,53 (dd, J=8,53, 1,58 Hz, 1 H) 7,80 (d, J= 8,27 Hz, 1 H) 7,83-7,92 (m, 2 H) 8, 15 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H).
Etapa 4: Síntese de N-((5-(6-cianonaftalen-2-il)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etano-sulfonamida
147 ΡΕ2429995
Aqueceu-se a 100 °C, durante 30 minutos, uma mistura de 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftonitrilo (335 mg, 1,200 mmol), N-( (5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida (319 mg, 1 mmol), carbonato de sódio (2 M) em água (1,000 mL, 2,000 mmol) e
aduto de PdCl2 (dppf) . CH2CI2 (40,8 mg, 0,050 mmol) em DMF (4,000 mL). A mistura foi temperada com NaHCCb aquoso saturado e extraída com EtOAc duas vezes, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado via Biotage (10-100% de EtOAc/heptano; coluna SNAP25) dando o composto do título (106 mg, 27%) como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,43-0,55 (m, 1 H) 0,56-0, 69 (m, 2 H) 0, 69-0,83 (m, 1 H) 1,28 (t, J=7,36
Hz, 3 H) 1,25-1,39 (m, 1 H) 2,82-3,10 (m, 2 H) 3,95 (d, J=9, 0 9 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=8,53, 1,45 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,59, 1,71 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,28-8,35 (m, 2 H) 8,44 (s, 1 H) 8,65 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=2,08 Hz, 1 H) . LC-MS (M+l) 392,2. Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (IA 21x250 mm, caudal: 14 mL/min, 60% de heptano 20% de metanol 20% de etanol) e originaram o enantiómero-1 com tempo de retenção (14,10 min) e o enantiómero-2 com tempo de retenção (18,16 min).
Os Exemplos 49-53 foram preparados utilizando-se o mesmo procedimento que o descrito na etapa 4 do exemplo 48. As sínteses dos intermediários correspondentes foram conforme abaixo descrito. Síntese de 2-metil-4(-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo ΡΕ2429995 148
PdcydppO dioxano
Aqueceu-se a 80 °C, durante 5 h, uma mistura de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (1 g, 5,10 mmol), bis (pinacolato)diboro (1,554 g, 6,12 mmol), acetato de potássio (1,001 g, 10,20 mmol) e aduto de PdCl2 (dppf) .CH2C12 (0,208 g, 0,255 mmol) em 1,4-dioxano (12,75 mL). A mistura foi concentrada, e o resíduo purificado via Biotage (0-10% de EtOAc/heptano; coluna SNAP50), dando o composto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo como um sólido branco (860 mg, 69%) . 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) d ppm 1,28 (s, 12 H) 2,38-2,52 (m, 3 H) 7,51 (d, J=7, 64 Hz, 1 H) 7,55-7, 64 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) . Síntese de ácido 5-cianobenzofuran-2-ilborónico
A benzofuran-5-carbonitrilo (500 mg, 3,49 mmol) em THF (9,98 mL) a -78 °C adicionou-se, gota a gota, nBuLi 1,6 M em hexanos (2,401 mL, 3,84 mmol). Agitou-se a mistura durante 30 min a esta temperatura e em seguida adicionou-se, gota a gota, borato de trimetilo (0,858 mL, 7,68 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min e depois adicionou-se 149 ΡΕ2429995 HC1 2 N (11,52 mL, 23,05 mmol). Removeu-se o banho, e continuou-se a agitação durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc três vezes, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada. O ácido 5-cianobenzofuran-2-ilborónico bruto (623 mg, 87%) foi então seco e usado como tal na etapa seguinte.
essatplo R Ncme Caracterização HPLC quiral 49 QO* N-(ciclopropil(5-(quinolin-6-il) pi-ridin-3-il)metil)-etanosssulfonamida :H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppn 0,46-0,53 (m, 1H) 0,58-0,67 (m, 2H) 0,72-0,81 (m, 1H) 1,21-1,37 (m, 1H) 1,29 (t, J=7,33 Hz, 3H) 2,88-3,08 (m, 2H) 3,95 (d, J=9,09 Hz, 1H) 7,61 (dd, J=8,34, 4,36 Hz, 1H) 8,11-8,20 (m, 2H) 8,28 -8,34 (m, 2H) 8,47-8,52 (m, 1H) 8,64 (d, J=2,08 Hz, 1H) 8,87-8,92 (m, 2H) . LC-MS (M+l) 392,2, t =1,51 min. ΡΕ2429995 150 (continuação) exatplo R Nome Caracterização HPIC quiral 50 Enantiómero-1: (R) -N-((5-(4-ciano-3-metilfenil)piridin-3- il)(ciclopropil metil)etanossulfonamid a Enantiómero-2: (S) -N-((5-(4-ciano-3-metilfenil)piridin-3-il) (ciclopropil) metil) etanossulfonamida ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,43-0,50 (m, 1H) 0,56-0,65 (m, 2H) 0,69-0,82 (m, 1H) 1,26 (t, J=7,33 Hz, 3H) 1,27-1,27 (m, 1H) 2,63 (t, J=0,82 Hz, 3H) 2,87-3,06 (m, 2H) 3,91 (d, J=9,16 Hz, 1H) 7,65-7,70 (m, 1H) 7,74-7,78 (m, 1H) 7,80 (d, J=8,08 Hz, 1H) 8,18 (t, J=2,21 Hz, 1H) 8,62-8,66 (m, 1H) 8,77 (d, J=2,21 Hz, 1H) . LC-MS (M+l) 356,1, t = 1,43 min. AS-H (21x250 mm 18 mL/min 80% heptano 20% etanol) tempos de retenção para o enantiómero-1 (11,58 min) e enantiómero-2 (15,08 min) 51 N-((5-(5-cianobenzofura η-2-il)piridin-3-il) (ciclopropil) metil)eta nolssulfonamida XH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppa 0,41-0,54 (m, 1H) 0,54-0,70 (m, 2H) 0,70-0,83 (m, 1H) 1,18-1,38 (m, 1H) 1,28 (t, J=7,33 Hz, 3H) 2,83-3,12 (m, 2H) 3,92 (d, J=9,22 Hz, 1H) 7,54 (dd, J=0,76, 0,19 Hz, 1H) 7,70 (dd, J=8,59, 1,64 Hz, 1H) 7,71-7,84 (m, J=8,59 Hz, 1H) 8,04-8,19 (m, 1H) 8,41 (t, J=2,08 Hz, 1H) 8,64 (d, J=2,08 Hz, 1H) 9,04 (d, J=2,08 Hz, 1H) . LC-MS (M+l) 382,1, t = 1,50 min. AS-H (21x250 mm 14 mL/min 40% heptano 60% etanol) tempos de retenção para o enantiómero-1: (12,94 min) e enantiómero-2: (16, 92 min) ΡΕ2429995 151 (continuação) exatplo R Nome Caracterização HPIC quiral 52 N- ((5- (benzo [d] tiazol-5-il)piridin-3-il) (ciclopropil) metil) etanossulfonamida ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,40-0,56 (m, 1H) 0,56-0,70 (m, 2H) 0,70-0,83 (m, 1H) 1,17-1,40 (m, 4H) 2,79-3,08 (m, 2H) 3,94 (d, J=9,03 Hz, 1H) 7,84 (dd, J=8,40, 1,77 Hz, 1H) 8,23 (d, J=8,40 Hz, 1H) 8,25-8,32 (m, 1H) 8,38 (d, J=l, 45 Hz, 1H) 8,62 (d, J=2,08 Hz, 1H) 8,84 (d, J=2,15 Hz, 1H) 9,33 (s, 1H) . LC-MS (M+l) 374,1, t = 1,29 min. 53 £0" N-((5-(benzofuran-5-il)piridin-3-il) (ciclopropil) metil) etanossulfonamida XH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppn 0,41-0,56 (m, 1H) 0,56-0,68 (m, 2H) 0,68-0,84 (m, 1H) 1,22-1,39 (m, 4H) 2,83-3,09 (m, 2H) 3,91 (d, J=9,09 Hz, 1H) 6,94 (dd, J=2,21, 0,82 Hz, 1H) 7,52-7,71 (m, 2H) 7,82 (d, J=2,21 Hz, 1H) 7,88-7,99 (m, 1H) 8,07-8,25 (m, 1H) 8,55 (d, J=2,08 Hz, 1H) 8,75 (d, J=2,15 Hz, 1H) . LC-MS (M+l) 357,1, t = 1,39 min.
Exemplo 54: N-(1-(5-(4-ciano-3-metilfenil)piri- din-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)etano-sulfonamida 152 ΡΕ2429995
Etapa 1: Síntese de N-((5-bromopiridin-3-il)-metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Br 0=8^ ψ , °s tolueno
Agitou-se, durante 16 h e à temperatura ambiente, uma mistura de 5-bromo-piridina-3-carbaldeído (2 g, 10.75 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,434 g, 11,83 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (12,60 ml, 43,0 mmol) em tolueno (53,8 ml). Adicionou-se salmoura, removeu-se o precipitado e lavou-se com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar o composto do titulo que foi utilizado como tal na etapa seguinte. LC-MS (M+l) 291,0.
Etapa 2: Síntese de N-(1-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
OSv N
CF,SIM·, THF Br
Br 153 ΡΕ2429995
Arrefeceu-se até -78 °C uma mistura de N-((5-bromopiridin-3-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10,75 mmol) e difluorotrifenilsilicato (IV) de tetrabutil-amónio (6,38 g, 11,83 mmol) em THF (53,8 ml). Em seguida adicionou-se, gota a gota, solução 2 M de (trifluorometil) trimetilsilano em THF (6,45 mL, 12,90 mmol) e agitou-se a mistura a -78 °C durante 2 h. Adicionou-se salmoura, removeu-se o precipitado e lavou-se com AcOEt. Os filtrados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado via Biotage (0-15% de MeOH/CH2Cl2; coluna SNAP50) originando o composto do título (2,96 g, 77%) como um sólido amarelo claro. LC-MS (M+l) 361,0.
Etapa 3: Síntese de 1-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetanamina
A N-(1-(5-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 4,18 mmol) em MeOH (8,35 mL) adicionou-se gota a gota HC1 4 N em dioxano (2,088 ml, 8,35 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada, em seguida temperada com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc duas vezes, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada. O composto do título foi isolado como um óleo 154 ΡΕ2429995 amarelo claro, o qual foi utilizado tal e qual na etapa seguinte. LC-MS (M+l) 257,0, t = 1,05 min.
Etapa 4: Síntese de 4-(5-(l-amino-2,2,2-tri-fluoroetil)piridin-3-il)-2-metilbenzonitrilo
O composto do título (322 mg, 53%) foi obtido seguindo-se o procedimento acima descrito na etapa 4 do exemplo 78. LC-MS (M+l) 292,2.
Etapa 5: Síntese de N-(1-(5-(4-ciano-3-metil-fenil)piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)etano-sulfonamida
A uma solução de 4-(5-(l-amino-2,2,2-trifluoro-etil)piridin-3-il)-2-metilbenzonitrilo (322 mg, 1,105 mmol) em CH2CI2 (5,5 mL) a 0 °C, adicionou-se trietilamina (462 μΐ, 3,32 mmol) e cloreto de etanossulfonilo (115 μΐ, 1,216 mmol) . Agitou-se a mistura durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi temperada com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc duas vezes, seca sobre sulfato de 155 ΡΕ2429995 magnésio, filtrada, concentrada. 0 resíduo foi purificado via Biotage (10-50% de EtOAc/heptano; coluna SNAP25), originando o composto do título (67 mg, 16%). LC-MS (M+l) 384,1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,28 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 2,96-3,19 (m, 2 H) 5,47 (q, J=7,89 Hz, 1 H) 7, 66-7,72 (m, 1 H) 7,76-7,79 (m, 1 H) 7,81 (d, J=8,02
Hz, 1 H) 8,24-8,43 (m, 1 H) 8,76 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=2,21 Hz, 1 H) . Os enantiómeros foram separados por HPLC quiral (OD-H, 21x250 mm, 18 mL/min, 70% de heptano 30% de etanol) no enantiómero-1 com tempo de retenção (7,03 min) e no enantiómero-2 com tempo de retenção (11,46 min) .
Pode ser observado que os compostos desta invenção são úteis como inibidores da atividade da aldosterona sintase e por conseguinte úteis no tratamento de doenças e condições mediadas pela aldosterona sintase, tais como as desordens metabólicas aqui divulgadas.
Deve ser entendido que a invenção foi meramente descrita a título de exemplo e que podem ser feitas modificações mantendo-se o âmbito da invenção.
Lisboa, 21 de abril de 2014

Claims (8)

  1. ΡΕ2429995 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I':
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR5-; o Anel C é um fenilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 membros; R1 é alquilo Ci_7, haloalquilo, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10/ aril C6-io_alquilo Ci-c7/ ariloxi C6-io-alquilo C1-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo C1-7, halo-alquilo Ci_7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7~alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alquil Ci-7_0-C (0) alquilo C1-7, alcoxi Ci-7_ alquilo C1-7, heteroarilo, heterociclilo, ou arilo C6-10; em 2 ΡΕ2429995 que o arilo e o heteroarilo são opcionalmente substituídos com hidroxi, alcoxi C1-7, alquilo Ci-7/ halo-alquilo Ci-7/ halo, CN ou cicloalquilo C3-7; R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, alcoxi Ci-7, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo Ci-7) ou -N (alquilo Ci-7)2; cada R4 é independentemente selecionado do qrupo constituído por halo, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3_7, ciano, -NH2, -NH (alquilo Ci-7) , -N (alquilo C1-7) 2r alcoxi C1-7, halo-alcoxi Ci-7/ hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilo C6-10, heterociclilo, ariloxi C6-10, heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo Ci_7, -C(0)0-arilo Ce-io, -C (0) O-heterociclilo, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo Ci-7/ -C (0) NR2-arilo C6_io, -C (0) NR2-heteroarilo, -C (0) NR2-heterociclilo, -NR2C-(0)-alquilo Ci-7, -NR2C (0) -arilo Ce-io, -NR2C (0) -heteroarilo, -NR2C (0) -heterociclilo, -0C (0) -alquilo Ci_7, -0C(0)-arilo Cô-10, -0C (0)-heteroarilo e -0C (0)-heterociclilo; em que R4 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7;ou dois grupos R4 adjacentes podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um fenilo ou um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros, em que o dito fenilo ou anel heteroarilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 R8; R6 é alquilo Ci_7, cicloalquilo C3_7, halo-alquilo C1-7, heterociclilo, heteroarilo ou arilo Ce-ιο; cada R7 é 3 ΡΕ2429995 independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci_7, ariloxi C6-10/ heterociclilo, arilo Cô-io, heterarilo, CN e halo-alquilo Ci_7; cada R8 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, CN e halo-alcoxi Ci_7; ou R2 e R3; R1 e R2; R1 e R5; R1 e R3; ou R2 e R5 podem formar, com os átomos aos quais se encontram ligados, um heterociclilo com 4 a 7 membros; ou R3 e R5 podem formar, juntamente com os átomos aos quais se encontram ligados, um cicloalquilo C5-7; e em que cada heteroarilo é um anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 5 heteroátomos, e cada heterociclilo é uma metade monocíclica saturada ou parcialmente saturada mas não aromática compreendendo 4-7 átomos no anel selecionados de átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos; e sendo cada um dos héteroátomos 0, N ou S; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que o Anel C, juntamente com dois grupos adjacentes R4, não formam um 2-indol. 4 ΡΕ2429995
    1 com a Fórmula » ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é -CHR5-; R1 é alquilo C1-7, halo-alquilo Ci-7, cicloalquilo C3-7, arilo C6-io, aril C6-io-alquilo C1-7, ariloxi C6-io-alquilo C1-7, heteroarilo ou heterociclilo, em que o alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo são opcionalmente substituídos com 1 a 5 R7; R2 é H, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7 ou cicloalquilo C3-7; R3 é H, halo, alquilo Ci_7, halo-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, ciano, alcoxi Ci-η, hidroxi, nitro, -NH2, -NH (alquilo C1-7) ou -N (alquilo C\-i) cada R4 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, 5 ΡΕ2429995 cicloalquilo C3-7, ciano, -NH2, -NH (alquilo C1-7) , -N (alquilo Ci-7) 2/ alcoxi C1-7, halo-alcoxi C1-7, hidroxi, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfamoilo, sulfonamido, arilo C6_io, heterociclilo, ariloxi C6-io/ heterocicliloxi, -SH, -S-alquilo C1-7, -C (0) O-arilo, -C (0) O-heterociclilo, -C(0)0-heteroarilo, -C (0) NR2-alquilo C1-7, -C (0) NR2-arilo Ce-ior -C(0)NR2-heteroarilo, -C(0)NR2-heterociclilo, -NR2C(0)-alquilo C1-7, -NR2C (0)-arilo C6-io/ -NR2C (0) -heteroarilo, -NR2C (0)-heterociclilo, -0C (0)-alquilo C1-7, -0C (0)-arilo C6-10r -0C (0)-heteroarilo e -0C (0)-heterociclilo; em que R1 é opcionalmente substituído com 1 a 5 R7; R2 e R3 são independentemente alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo Ci_7, heterociclilo; cada R7 é independentemente selecionado do grupo constituído por halo, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, ariloxi C6-10, heterociclilo, arilo C6-10/ heterarilo, CN e halo-alquilo Ci_7; e péO, 1, 2, 3, 4 ou 5. 3. 0 composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que C é fenilo. 1 0 composto da reivindicação 1, ou um sal 2 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o Anel C, ou o 3 Anel C juntamente com 2 Grupos R1, é: 6 ΡΕ2429995
    onde R8a é R8 OU H e R4a é R 4 ou H. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é independentemente selecionado de alquilo C4-4, alcoxi 1 1—1 υ , CN, halo, halo- alquilo C4_4 ou halo-alcoxilo Ci-i. 6. 0 composto da reivindicação 1 ou da reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é alquilo C1-4, R2 é H, R3 é Η, A é CHR5, R6 é alquilo C4_4 ou cicloalquilo C3-6, pé 1 ou 2; e cada R4 é independentemente alquilo Ci-4, halo-alquilo C4_4, alcoxi C4_4, CN, halo ou halo-alcoxi Ci_4. 7. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 selecionado de: 7 ΡΕ2429995 Ν- (1- (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) -2-metilpropil)etanossulfonamida; N- (1- (5- (4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il)etil)etanossulfonamida; N- (1- (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)etil)etanossulfonamida; N- (1- (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)butil)etanossulfonamida; (R) -N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S) -N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)metanossulfonamida; N- ( (5- (4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S)-N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (R)-N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (R) -N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S) -N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (4-ciano-2-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil))piridin-3-il)(ciclopentil)metil)etanossulfonamida; ΡΕ2429995 Ν- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)-propano-2-sulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2-metoxifenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (2-clorofenil)piridin-3-il) (ciclopropil) metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil) metil)etanossulfonamida; N- (ciclopropil(5-(3-fluorofenil)piridin-3-il) metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N- (ciclopropil(5-(4-etoxifenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-( (5- (3-clorofenil)piridin-3-il) (ciclopropil) metil)-etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2,4-diclorofenil)piridin-3 il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(3,5-dimetilfenil)piridin-3 il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(3,5-diclorofenil)piridin-3 il)metil)etanossulfonamida; N-( (5- (4-clorofenil)piridin-3-il) (ciclopro-pil)metil)-etanossulfonamida; N- (ciclopropil(5-(4-(trifluorometoxi)fenil) -piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2,3-diclorofenil)piridin-3 il)metil)etanossulfonamida; 9 ΡΕ2429995 Ν- ( (5- (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(6-metoxinaftalen-2-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-((5-(6-cloro-l-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il) piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)-(ciclopropil)metil-N-metiletanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(4 — fluoro-3-metil-fenil)piridin 3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(4-etilsulfanil-fenil)-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N- (ciclopropil(5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2,4-dimetoxi-fenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(4-metilsulfanil-fenil)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-piridin 3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(lH-indol-5-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-benzo[b]tiofen-2-il-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; N-(ciclopropil(5-(l-metil-lH-indol-5-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; 10 ΡΕ2429995 N-(ciclopropil(5-naftalen-l-il-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; Éster metílico do ácido ({ [5-(3-cloro-4-ciano fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-etanossulfonil-amino)-acético; { [5- (3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil}-isobutil-amida do ácido etanossulfónico { [5-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil-metil }-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido etanos sulfónico; N- ( (4-cloro-5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil-N-metilmetanossulfonamida; N- ( (5- ( 6-cianonaftalen-2-il)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- (ciclopropil(5-(quinolin-6-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida; (R) -N-((5-(4-ciano-3-metilfenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S) -N- ( (5-(4-ciano-3-metilfenil)piridin-3-il)ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N-((5-(5-cianobenzofuran-2-il)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5 - (benzo[d]tiazol-5-il)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (benzofuran-5-il)piridin-3-il)ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N-(1-(5-(4-ciano-3-metilfenil)piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)etanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 11 ΡΕ2429995
  2. 8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 selecionado de: (R) -N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S) -N-((5-(3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (3-cloro-4-cianofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)metanossulfonamida; N- ( (5- (4-ciano-3-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S)-N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (R)-N-((5-(4-ciano-2-metoxifenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (R) -N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il) (ciclopropil)metil)etanossulfonamida; (S) -N-((5-(4-ciano-3-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; N- ( (5- (4-ciano-2-fluorofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. 12 ΡΕ2429995
  4. 10. Uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de um inibidor da HMG-Co-A redutase, um antagonista do recetor da angiotensina II, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador do canal de cálcio (CCB), um inibidor duplo da enzima conversora de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP), um antagonista de endotelina, um inibidor de renina, um diurético, um mimético de ApoA-I, um agente anti-diabético, um agente redutor de obesidade, um bloqueador do recetor de aldosterona, um bloqueador do recetor de endotelina, e um inibidor da CETP.
  5. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
  6. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma desordem ou doença num sujeito mediada por aldosterona sintase.
  7. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma desordem ou doença 13 ΡΕ2429995 num sujeito caracterizada por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
  8. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma desordem ou doença selecionada de hipocalemia, hipertensão, doença de Conn, insuficiência renal, insuficiência renal crónica, rees-tenose, aterosclerose, sindrome X, obesidade, nefropatia, pós-enfarte do miocárdio, doenças cardíacas coronárias, aumento da formação de colagénio, fibrose e remodelação após hipertensão e disfunção endotelial, doenças cardiovasculares, disfunção renal, doenças do fígado, doenças cerebrovasculares, doenças vasculares, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorrecetores, enxaquecas, insuficiência cardíaca tal como insuficência cardíaca congestiva, arritmia, disfunção diastólica, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca diastólica, enchimento diastólico debilitado, disfunção sistólica, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte cardíaca repentina, fibrose do miocárdio e vascular, complacência arterial enfraquecida, lesões necróticas do miocárdio, lesão vascular, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, diminuição da fração de ejeção, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial e necrose fibrinóide das artérias coronárias. 1 ΡΕ2429995 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 2004078163 A * WO 9515309 A EP 039051 A, Sioan and Littie u US 5705483 A EP 629627 A * US 5120712 A EP 526708 A * US 5118666 A WO 9613459 • US 5512549 A EP 188222 A ♦ WO 9111457 A EP 526171 A US 6140343 A EP 589874 A ♦ US 6197786 B EP 147850 A2 * US 6723752 B EP 207331 A1 * US 807838 A EP 507534 A ♦ US 5512548 A EP 31058 A a WO 2000017165 A WO 9819998 A * WO 2005095409 A DE 19616486 A1 * WO 2005087806 A WO 0034241 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição • Renringtotrs Pharmaceuiieaf Scierices. Mack Pub-llshing Coropany 1985 • SIAHL ; WERMUTH. Handbook of PharmacetíScai Saits: ProperSes, SeiecSon, and Use Wifey-VCH, 2002 • Reroingíon’s Pharmaceuecai Sciences. Mack Print-ing Company, 1990, 1289-1329 • The Pradice of Medicinai Chemisfry. Acsdemic Press, 2001 • BUMDGAARD. J. Med. Chem.. 1989,2503 • BUNDGAARD, Design of Frodrugs. Eisevier, 1985 • J. F. W. MCOMÍE, ProteeSve Groups in Organic Chemistfy, Plerium Press, 1973 T. W. GREENE; P. G, M. WUTS. Prolecfive Groups in Organic Synttiesís. Wiiey, 1999 Meíhods of Organic Syntftesis. Thieme. 1952, voi. 21 W.E. SCHM1BT et at. Díabetotogia, 1985, voi. 28, 704-707 C, ORSKOV et at. J. Sioí. Chem., 1989, voi. 264, 12826 GREIG et ai. Diabetoiogia, 1999. voi. 42, 45-50 J. Anlibioi. 1996, voi. 49 (8), 815-816 Bíoorg. Med. Chem. Lett„ 1996, vol. 6, 1951-1954
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