TWI454460B - 作為醛固酮合成酶抑制劑之芳基吡啶 - Google Patents

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TWI454460B
TWI454460B TW099115568A TW99115568A TWI454460B TW I454460 B TWI454460 B TW I454460B TW 099115568 A TW099115568 A TW 099115568A TW 99115568 A TW99115568 A TW 99115568A TW I454460 B TWI454460 B TW I454460B
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Qi-Ying Hu
Julien Papillon
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Description

作為醛固酮合成酶抑制劑之芳基吡啶
鹽皮質激素醛固酮係由腎上腺產生且作用於腎臟的遠端小管及集合管而使得離子及水在腎臟中之再吸收增加。醛固酮可造成鈉保存、鉀分泌、水儲留增加、及血壓增加。
醛固酮參與諸如高血壓及心臟衰竭等心血管疾病之發病機制。在臨床試驗中，用非選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)螺內酯或選擇性MRA依普利酮(eplerenone)治療可顯著地降低已服用血管緊張素轉化酶抑制劑或β-阻滯劑之心臟衰竭或心肌梗塞患者之發病率及死亡率。然而，在接受螺內酯之男性患者中觀測到諸如男子乳腺發育及陽痿等顯著副作用而在服用螺內酯或依普利酮任一者之患者中可見高鉀血症。
本發明係關於如本文所述化合物、使用其之方法、及其用途。本發明化合物之實例包括式I'及I-VII中任一式之化合物、及各實例之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
因此，本發明提供一種式I'化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；環C係苯基或者5-或6-員雜芳基；R1 係C1-7 烷基、鹵代烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、C1-7 烷基-O-C(O)C1-7 烷基、C1-7 烷氧基-C1-7 烷基、雜芳基、雜環基、或C6-10 芳基；其中芳基及雜芳基視情況經羥基、C1-7 烷氧基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、鹵基、CN或C3-7 環烷基取代；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-C6-10 芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；或者兩個毗鄰R4 基團可與其所連結原子形成苯基或者5-或6-員環雜芳基，其中該苯基或雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R6a 、R5b 及R6b 獨立地為H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R6a 、R5b 及R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN及鹵代-C1-7 烷氧基；或者R2 及R3 ；R1 及R2 ；R1 及R5 ；R1 及R5a ；R1 及R5b ；R2 及R5a ；R2 及R5b ；R1 及R3 ；或R2 及R5 可與其所連結原子形成4-至7-員雜環基；或者R3 及R5 ；R3 及R5b ；或R3 及R5a 可與其所連結原子一起形成C5-7 環烷基；且其中各雜芳基係包含5個或6個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子的單環狀芳香環，且各雜環基係包含4個至7個選自碳原子及1個至3個雜原子之環原子的單環狀飽和或部分飽和但非芳香族的部分；且各雜原子可為O、N或S；且p係0、1、2、3、4或5，限制條件為環C與兩個毗鄰R4 基團不一起形成2-吲哚；且當環C係吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個毗鄰R4 基團與其所連結原子不形成苯基或者5-或6-員環雜芳基時，則A不為鍵；且當環C與兩個毗鄰R4 基團一起形成噁唑并[4,5-b]吡啶時，則A不為鍵；且式I'化合物不為2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在另一實施例中，本發明至少部分地係關於一種用於治療個體之由醛固酮合成酶及/或11-β羥化酶(CYP11B1)介導之病症或疾病之方法，該方法係藉由對該個體投與治療有效量的式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽以便該個體之由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之病症或疾病得以治療來達成。
在又一實施例中，本發明至少部分地係關於一種用於治療個體之下列疾病之方法：低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病(Conn's disease)、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、或冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死)、庫欣氏症候群(cushing's syndrome)、可體松(cortisol)含量過量、異位ACTH症候群、腎上腺皮質質量變化、原發性色素結節性腎上腺皮質疾病(PPNAD)、卡奈綜合徵(Carney complex)(CNC)、神經性厭食、慢性酒精中毒、尼古丁或古柯鹼戒斷症候群、創傷後緊張症候群、中風後認知缺損、可體松誘導之鹽皮質激素過量，該方法包含對該個體投與治療有效量的式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽以便該個體得以治療。
在又一實施例中，本發明至少部分地係關於包含有效量根據式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該有效量可有效治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之病症或疾病。
在再一實施例中，本發明至少部分地係關於包括一種或多種式I'及I-VII中任一式之治療活性劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合在內的組合。
在另一實施例中，本發明至少部分地係關於一種抑制個體之醛固酮合成酶及/或CYP11B1之方法，該方法係對該個體投與治療有效量的式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1。
本發明所提供一種改善醛固酮有害作用之方法係藉由醛固酮合成酶抑制劑來抑制醛固酮產生。醛固酮合成酶係一種藉由將皮質酮轉化形成18-OH-皮質酮(其隨後轉化成醛固酮)，負責自去氧皮質酮生物合成醛固酮之最終步驟的酵素。
因此，本發明至少部分地係關於化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其使用方法。本發明亦係關於可用作(例如)醛固酮合成酶及/或CYP11B1之調節劑及/或抑制劑之新穎化合物。
本發明化合物可用於(例如)治療諸如下列等各種由醛固酮合成酶介導之疾病或病症：低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死)、庫欣氏症候群、可體松含量過量、異位ACTH症候群、腎上腺皮質質量變化、原發性色素結節性腎上腺皮質疾病(PPNAD)、卡奈綜合徵(CNC)、神經性厭食、慢性酒精中毒、尼古丁或古柯鹼戒斷症候群、創傷後緊張症候群、中風後認知缺損及可體松誘導之鹽皮質激素過量。
 本發明化合物
下文所提及式I或I'化合物可等同地應用於式II-VII化合物。
下文所提及本發明實施例可等同地應用於式I或I'化合物及式II-VII化合物，只要存在該等實施例存在。
本文闡述本發明之各個實施例。應認識到在每一實施例中所指明各特徵可與其他指明特徵組合以提供其他實施例。
在一個實施例中，本發明提供一種式I'化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；環C係苯基或者5-或6-員雜芳基；R1 係C1-7 烷基、鹵代烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基-C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、C1-7 烷基-O-C(O)C1-7 烷基、C1-7 烷氧基-C1-7 烷基、雜芳基、雜環基、或C6-10 芳基；其中芳基及雜芳基視情況經羥基、C1-7 烷氧基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、鹵基、CN或C3-7 環烷基取代；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-C6-10 芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；或者兩個毗鄰R4 基團可與其所連結原子形成苯基或者5-或6-員環雜芳基，其中該苯基或雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R6a 、R5b 及R6b 獨立地為H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R6a 、R5b 及R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN及鹵代-C1-7 烷氧基；或者R2 及R3 ；R1 及R2 ；R1 及R5 ；R1 及R5a ；R1 及R5b 、R2 及R5a ；R2 及R5b ；R1 及R3 ；或R2 及R5 可與其所連結原子形成4-至7-員雜環基；或者R3 及R5 ；R3 及R5b ；或R3 及R5a 可與其所連結原子一起形成C5-7 環烷基；且其中各雜芳基係包含5個或6個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子的單環狀芳香環，且各雜環基係包含4個至7個選自碳原子及1個至3個雜原子之環原子的單環狀飽和或部分飽和但非芳香族的部分；且各雜原子可為O、N或S；且p係0、1、2、3、4或5，限制條件為環C與兩個毗鄰R4 基團不一起形成2-吲哚；且當環C係吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個毗鄰R4 基團與其所連結原子不形成苯基或者5-或6-員環雜芳基時，則A不為鍵；且當環C與兩個毗鄰R4 基團一起形成噁唑并[4,5-b]吡啶時，則A不為鍵；且式I'化合物不為2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在一個實施例中，本發明係關於一種式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；環C係苯基或者5-或6-員雜芳基；R1 係C1-7 烷基、鹵代烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、雜芳基、雜環基或C6-10 芳基；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-C6-10 芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、- C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；或者兩個毗鄰R4 基團可與其所連結原子形成苯基或者5-或6-員環雜芳基，其中該苯基或雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R6a 、R5b 及R6b 獨立地為H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R6a 、R5b 及R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN、及鹵代-C1-7 烷氧基；或者R2 及R3 ；R1 及R2 ；R1 及R5 ；R1 及R5a ；R1 及R5b ；R2 及R5a ；R2 及R5b ；或R2 及R5 可與其所連結原子形成4-至7-員雜環基；或者R3 及R5 ；R3 及R5b ；或R3 及R5a 可與其所連結原子一起形成C5-7 環烷基；且其中各雜芳基係包含5個或6個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子的單環狀芳香環，且各雜環基係包含4個至7個選自碳原子及1個至3個雜原子之環原子的單環狀飽和或部分飽和但非芳香族的部分；且各雜原子可為O、N或S；且p係0、1、2、3、4或5，限制條件為環C與兩個毗鄰R4 基團不一起形成2-吲哚。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；環C係苯基或者5-或6-員雜芳基；R1 係C1-7 烷基、鹵代烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、雜芳基、雜環基或C6-10 芳基；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-C6-10 芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；或者兩個毗鄰R4 基團可與其所連結原子形成苯基或者5-或6-員環雜芳基，其中該苯基或雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R6a 、R5b 及R6b 獨立地為H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R6a 、R5b 及R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN及鹵代-C1-7 烷氧基；或者R2 及R3 ；R1 及R2 ；R1 及R5 ；R1 及R5a ；R1 及R5b ；R2 及R5a ；R2 及R5b ；或R2 及R5 可與其所連結原子形成4-至7-員雜環基；或者R3 及R5 ；R3 及R5b 或R3 及R5a 可與其所連結原子一起形成C5-7 環烷基；且其中各雜芳基係包含5個或6個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子的單環狀芳香環，且各雜環基係包含4個至7個選自碳原子及1個至3個雜原子之環原子的單環狀飽和或部分飽和但非芳香族的部分；且各雜原子可為O、N或S；p係0、1、2、3、4或5，限制條件為環C與兩個毗鄰R4 基團不一起形成2-吲哚；且當環C係吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個毗鄰R4 基團與其所連結原子不形成苯基或者5-或6-員環雜芳基時，則A不為鍵；且當環C與兩個毗鄰R4 基團一起形成噁唑并[4,5-b]吡啶時，則A不為鍵；且式I化合物不為2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在一個實施例中，本發明係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；環C係苯基；R1 係C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、雜芳基、雜環基或C6-10 芳基；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；或者兩個毗鄰R4 基團可與其所連結原子形成苯基或者5-或6-員環雜芳基，其中該苯基或雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R6a 、R5b 及R6b 獨立地為H、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R6a 、R5b 及R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN及鹵代-C1-7 烷氧基；p係0、1、2、3、4或5；且式I化合物不為2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
在另一實施例中，某些式I化合物包括式II化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -或-CR5 R6 -；R1 係C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基或C3-7 環烷基；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；p係0、1、2、3、4或5；且式II化合物不為2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
某些式I或I'化合物包括式III化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中環C、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及p具有上文對式I或式I'之定義。
在此實施例之一個態樣中，本發明係關於其中環C係苯基之式III化合物。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於其中R1 係烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基及諸如此類)且R5 係環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基及諸如此類)之式III化合物。
在一個實施例中，本發明係關於其中A係CHR5 、R1 係烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基及諸如此類)且R5 係環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基及諸如此類)之式I或I'化合物。
某些式I或I'化合物包括式IV化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中環C、R1 、R2 、R3 、R4 及p具有上文對式I或式I'之定義。在此實施例之一個態樣中，本發明係關於其中環C係苯基之式IV化合物。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於其中R1 係視情況經取代芳基或視情況經取代芳基烷基之式IV化合物，其中可選取代基係選自R4 基團。在此實施例之又一態樣中，R1 係視情況經取代苯基或視情況經取代苄基，其中可選取代基係選自R4 基團。在此實施例之又一態樣中，R2 及R3 與其所連結原子形成4-至7-員雜環基。在一非限制性實例中，R2 及R3 形成六氫吡啶。
某些式I化合物包括式V化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中環C、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R6a 、R5b 、R6b 及p具有上文對式I或式I'之定義。在此實施例之一個態樣中，本發明係關於其中環C係苯基之式V化合物。
在此實施例之另一態樣中，本發明係關於其中R5a 、R5b 、R6a 及R6b 均為H之式V化合物。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於其中R5a 及R5b 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基之式V化合物。在一非限制性實例中，R5a 及R5b 形成環丙基。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於其中R2 及R5b 形成5-或6-員雜環基之式V化合物。在一代表性實例中，R2 及R5b 形成六氫吡啶或吡咯啶。
某些式I或I'化合物包括式VI化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R8 、A及p具有上文對式I或式I'之定義且R4a 係R4 或H，且R8a 係R8 或H。在此實施例之一個態樣中，R8 係鹵基、CN、烷氧基、未經取代C1-4 烷基。
在另一實施例中，本發明係關於其中環C係視情況經取代6-員雜芳基(例如，吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪)之式I、I'、III、IV或V化合物，其中可選取代基係選自R4 基團。
在又一實施例中，本發明係關於其中環C係視情況經取代5-員環雜芳基之式I、I'、III、IV或V化合物，可選取代基係選自R4 基團。在此實施例之另一態樣中，環C係異噁唑、噁唑及吡唑，該等各自視情況經1個至5個R4 取代。在再一態樣中，環C係視情況經1個至5個R4 基團取代之5-員環雜芳基且A係CH2 、CHR5 或CR5 R6 。
在另一實施例中，本發明係關於其中環C或環C與2個R4 基團一起選自下列之式I及III-VI中任一式之化合物：
其中R4a 係R4 或H且R8a 係R8 或H。
在又一實施例中，本發明至少部分地係關於式I、I'、II、III、IV及V中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C與兩個毗鄰R4 基團一起可形成苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吡咯并吡啶(例如，吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶及吡咯并[3,2-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如，咪唑并[4,5b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶)、吲唑、或吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)。在此實施例之另一態樣中，環C與兩個毗鄰R4 基團一起可形成苯并咪唑或氮雜吲哚。
在另一實施例中，本發明至少部分地係關於式I、I'、II、III、IV及V中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中兩個毗鄰R4 基團與其所連結原子形成5-或6-員環雜芳基，其中該雜芳基環視情況經1個至4個R8 取代。在此實施例之一個態樣中，係式I、I'、II、III、IV及V中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 係鹵基、CN、C1-4 烷氧基及未經取代C1-4 烷基。在此實施例之一代表性實例中，環C係苯基且與兩個R4 基團一起形成視情況經取代喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚或苯并噻唑，其中可選取代基係選自R8 基團。在此實施例之另一態樣中，環C係5-員雜芳基且兩個R4 基團形成視情況經取代苯基或吡啶環，該可選取代基係選自R8 基團。
一個實施例包括上文所述式I至V中任一式或任一類別及亞類別之化合物，其中環C係苯基。
本發明亦係關於式VII化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係-CHR5 -、-CR5 R6 -或-CR5a R6a -CR5b R6b -；R1 係C1-7 烷基、鹵代烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、雜芳基、雜環基、或C6-10 芳基；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；R4a 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-C6-10 芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 -雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基、-OC(O)-雜環基；其中R4a 視情況經1個至5個R7 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5 及R6 與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；R5a 、R5b 、R6a 及R6b 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基、雜芳基或C6-10 芳基；或R5a 、R5b 、R6a 、R6b 中任兩者與其所連結原子一起形成C3-7 環烷基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；各R8 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、CN及鹵代-C1-7 烷氧基；或者R2 及R3 ；R1 及R2 ；R1 及R5 ；R1 及R5a ；R1 及R5b ；R2 及R5a ；R2 及R5b ；或R2 及R5 可與其所連結原子形成4-至7-員雜環基；或者R3 及R5 ；R3 及R5b ；或R3 及R5a 可與其所連結原子一起形成C5-7 環烷基；且其中各雜芳基係包含5個或6個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子的單環狀芳香環，且各雜環基係包含4個至7個選自碳原子及1個至3個雜原子之環原子的單環狀飽和或部分飽和但非芳香族的部分；且各雜原子可為O、N或S；s係0、1、2、3或4且式VIII化合物不為乙烷磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-醯胺。
另一實施例包括上文所述式I'及I至VII中任一式或任一類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基(例如，CH2 CF3 、CF3 、CHF2 及諸如此類)、視情況經取代芳基或視情況經取代芳基烷基，其中可選取代基係選自R4 基團。在此實施例之一個態樣中，R1 係C1-4 烷基(例如，甲基或乙基)。
另一實施例包括本文所述式I'及I至VII中任一式或任一類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係氫、C1-4 烷基(例如，甲基、乙基)或C3-6 環烷基(例如，環丙基)。在此實施例之一個特定態樣中，R2 係氫。
另一實施例包括本文所述式I'及I至VII中任一式或任一類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫。
再一實施例包括本文所述式I'及I至VI中任一式或任一類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、烷基、鹵代烷基、環烷基、氰基、醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、鹵基烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C(O)N(C1-4 烷基)2 、C(O)NR2 -C1-4 烷基、NR2 C(O)-C1-4 烷基及OC(O)-C1-4 烷基。在一個實施例中，R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、烷基、鹵代烷基、環烷基、氰基、醯胺基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、鹵基烷氧基、羥基、硝基、C(O)N(C1-4 烷基)2 、C(O)NR2 -C1-4 烷基、NR2 C(O)-C1-4 烷基及OC(O)-C1-4 烷基。在此實施例之另一態樣中，各R4 獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、CN、鹵基(例如，氯或氟)、鹵代-C1-4 烷基(例如，CF3 、CHF2 、CH2 CF3 及諸如此類)或鹵代-C1-7 烷氧基(例如，OCF3 )。
再一實施例包括本文所述式I'及I至VII中任一式或任一類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係H或C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基)。在此實施例之一個特定態樣中，R5 係甲基或異丙基。
另一相關實施例包括本文所述式I'及I至VII或任一類別及亞類別之化合物；或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係C3-6 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、及環己基)。
在又一實施例中，本發明係關於式I、I'、II、VI及VII中任一式之化合物，其中A係CH2 、CHR5 或CR5 R6 。在此實施例之另一態樣中，A係CHR5 。在此實施例之再一態樣中，本發明係關於式I、I'、II、VI及VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係-CH(R5 )-且在-CHR5 -對掌性中心處之立體化學係(S)。在另一實施例中，本發明係關於式I、I'、II及V中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係-CHR5 -且在-CHR5 -對掌性中心處之立體化學係(R)。
在另一實施例中，一些本發明化合物可相對於11-β羥化酶(CYP11B1)對醛固酮合成酶(CYP11B2)具有選擇性。
在一個實施例中，本發明係關於上文所述式I、I'、II及VI或其他類別及亞類別之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C1-4 烷基，R2 係H，R3 係H，A係CHR5 ，R5 係C1-4 烷基或C3-6 環烷基，p係1或2；且各R4 係C1-4 烷基、鹵代-C1-4 烷基(例如，CF3 、CHF2 、CH2 CF3 及諸如此類)、C1-4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、CN、鹵基或鹵代-C1-4 烷氧基(例如，OCF3 )。
在另一實施例中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R5a 、R5b 、R6 、R6a 、R6b 、R8 、A、及p基團係彼等在下文實例部分中於實例1至87中分別對R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R5a 、R5b 、R6 、R6a 、R6b 、R8 、A、及p基團所定義者。
在另一實施例中，本發明之個別化合物係彼等在下文實例部分中於實例1至87中所列示者或其醫藥上可接受之鹽。
定義：
出於解釋本說明書之目的，除非另外指明，否則將應用下列定義且每當必要時，以單數使用之術語亦可包括複數且反之亦然。
如本文所用術語「烷基」係指包含1個至20個碳原子之完全飽和具支鏈或無支鏈(或直鏈或線型)烴部分。較佳地，該烷基包含1個至7個碳原子且更佳地，包含1個至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C1-7 烷基」係指具有1個至7個碳原子之烴。
如本文所用術語「鹵代烷基」係指經一個或多個如本文所定義鹵基取代之如本文所定義烷基。較佳地，該鹵代烷基可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。單鹵代烷基可在烷基內具有1個碘、溴、氯或氟。二鹵基烷基及多鹵代烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同的鹵素原子或若干不同的鹵基之組合。較佳地，多鹵代烷基可含有多達12個、或10個、或8個、或6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵代烷基之代表性實例係氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵代烷基係指其中所有氫原子被鹵素原子代替之烷基。術語「鹵代-C1-7 烷基」係指具有1個至7個碳原子且經一個或多個鹵基取代之烴。
如本文所用術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及諸如此類。較佳地，烷氧基具有約1-7個碳，更佳地，具有約1-4個碳。術語「C1-7 烷氧基」係指其中C1-7 烷基係如上文所定義之C1-7 烷基-O-。
術語烷氧基烷基係指其中烷基經烷氧基取代之如上文所定義烷基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之具支鏈或無支鏈烴。術語「C2-7 烯基」係指具有2個至7個碳原子且包含至少一個碳碳雙鍵之烴。烯基之代表性實例係乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基。
術語「烯基氧基」係指其中烯基具有上文定義之烯基-O-。
術語「炔基」係指具有至少一個碳碳三鍵之具支鏈或無支鏈烴。術語「C2-7 -炔基」係指具有2個至7個碳原子且包含至少一個碳碳三鍵之烴。炔基之代表性實例係乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基。
如本文所用術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、較佳具有3-8個或3-7個碳原子之飽和或部分不飽和但非芳香族的單環狀、二環狀或三環狀烴基團。對於二環狀及三環狀環烷基系統而言，所有環均為非芳香族環。實例性單環狀烴基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。實例性二環狀烴基團包括莰基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基。實例性三環狀烴基團包括金剛烷基。術語「C3-7 環烷基」係指具有3個至7個碳原子之環狀烴基團。
術語「環烷基烷基」係指經如上文所定義環烷基取代之如上文所定義烷基。
術語「芳基」係指在環部分中具有6-10個碳原子之單環狀或二環狀芳香族烴基團。術語「芳基」亦係指其中芳香族環稠合至一個或多個環烷基環之基團，其中連結基團或連結點係在芳香族環上或在稠合環烷基上。芳基之代表性實例係苯基、萘基、六氫吲哚基、二氫茚基或四氫萘基。術語「C6-10 芳基」係指在環部分中具有6個至10個碳原子之芳香族烴基團。
術語「芳基烷基」係經芳基取代之烷基。芳基烷基之代表性實例係苄基或苯基-CH2 CH2 -。
術語「雜芳基」係指含有5-10個選自碳原子及1個至5個雜原子之環原子且各雜原子獨立地選自O、N或S的芳香族單環狀或二環狀雜芳基，其中S及N可氧化成各種氧化態。對於二環狀雜芳基系統而言，該系統係完全芳香族系統(亦即，所有環均為芳香族環)。
典型單環狀雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-嘧啶-2-基、4-嘧啶-2-基、或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術語「雜芳基」亦係指其中雜芳香族環稠合至一個或多個芳基、環脂族、或雜環基環之基團，其中連結基團或連結點係在雜芳香族環上或在稠合芳基、環脂族或雜環基環上。二環狀雜芳基之代表性實例係吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并異喹啉、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呯基(benzoxapinyl)、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜卓基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
術語「雜芳基烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用術語「雜環基」或「雜環并」係指飽和或不飽和非芳香族環(部分不飽和)或環系統，例如，其係4-、5-、6-或7-員單環狀，7-、8-、9-、10-、11-或12-員二環狀或10-、11-、12-、13-、14-或15-員三環狀環系統且含有至少一個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。對於二環狀及三環狀雜環基環系統而言，非芳香族環系統係如對不完全或部分不飽和環系統所定義。因此，二環狀及三環狀雜環基環系統包括其中一個稠合環係芳香族而其他為非芳香族之雜環基環系統。在一個實施例中，雜環基部分代表含有5個至7個環原子且視情況含有選自O、S或N之另一雜原子的飽和單環狀環。雜環基團可在雜原子或碳原子處連結。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環狀環。雜環之實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯啶、二氫吡喃基、氧雜硫基、二硫、氧硫雜環己烷基、硫嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜丁環基、氧雜環庚烷基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基(oxapinyl)、氧雜氮雜環庚烷基(oxaazepanyl)、氧硫雜環己烷基、硫基、氮雜環庚烷基、二氧基、及二氮雜環庚烷基。
術語「雜環基烷基」係經雜環基取代之烷基。該術語包括經取代雜環基烷基部分。
術語「烷氧基烷基」包括其中烷基經如上文所定義烷氧基取代之如上文所述烷基。該術語包括經取代烷氧基烷基部分。
術語「羥基烷基」係指其中烷基經羥基取代之如上文所述烷基。該術語包括經取代羥基烷基部分。
術語「磺醯基」包括R-SO2 --，其中R係氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、烷氧基、芳基氧基、環烷基、或雜環基。
術語「磺醯胺基」包括烷基-S(O)2 -NH-、芳基-S(O)2 -NH-、芳基-烷基-S(O)2 -NH-、雜芳基-S(O)2 -NH-、雜芳基-烷基-S(O)2 -NH-、烷基-S(O)2 -N(烷基)-、芳基-S(O)2 -N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2 -N(烷基)-、雜芳基-S(O)2 -N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2 -N(烷基)-。該術語包括經取代胺基甲醯基部分。
術語「胺磺醯基」包括H2 NS(O)2 -、烷基-NHS(O)2 -、(烷基)2 NS(O)2 -、芳基-NHS(O)2 -、烷基(芳基)-NS(O)2 -、(芳基)2 NS(O)2 -、雜芳基-NHS(O)2 -、(芳基-烷基)-NHS(O)2 -、(雜芳基-烷基)-NHS(O)2 -。該術語包括經取代胺磺醯基部分。
術語「芳基氧基」包括--O-芳基，其中芳基係如本文所定義。該術語包括經取代芳基氧基部分。
術語「芳基氧基烷基」係指其中烷基經芳基氧基取代之如上文所述烷基。C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基係指經-O-C6-10 芳基取代之C1-7 烷基。該術語包括經取代芳基氧基烷基。
術語「雜芳基氧基」包括其中雜芳基係如本文所定義之--O-雜芳基部分。該術語包括經取代雜芳基氧基部分。
術語雜環基氧基包括其中雜環基係如本文所定義之--O-雜環基。該術語包括經取代雜環基氧基部分。
術語「胺」或「胺基」包含其中氮原子共價鍵結至至少一個碳或雜原子上之化合物。術語「胺」或「胺基」亦包括-NH2 且亦包括經取代部分。該術語包括「烷基胺基」，其包含其中氮鍵結至至少一個額外烷基之基團及化合物。該術語亦包括其中氮原子鍵結至至少兩個獨立選擇之額外烷基的「二烷基胺基」基團。該術語亦包括其中氮分別鍵結至至少一個或兩個獨立選擇之芳基的「芳基胺基」及「二芳基胺基」基團。
術語「酯」包括含有鍵結至氧原子之碳或雜原子且該氧原子鍵結至羰基碳的化合物及部分。術語「酯」包含烷氧基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。該烷基、烯基或炔基均如上文所定義。
術語「羥基」(「hydroxy」或「hydroxyl」)包括具有-OH之基團。
術語「鹵素」包括氟、溴、氯、碘等。術語「全鹵代」通常係指其中所有氫均由鹵素原子代替之部分。
術語「多環基」或「多環基團」係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，例如，該等環係「稠合環」。經由非毗鄰原子連接之環稱作「橋接」環。
術語「雜原子」包括除碳或氫外之任何元素之原子。較佳雜原子係氮、氧及硫。
應注意，本發明某一些化合物之結構包括不對稱碳原子。因此，應瞭解，除非另外指明，否則由該不對稱產生之同分異構體(例如，所有對映異構體及非對映異構體)屬於本發明之範圍。該等同分異構體可以實質上純淨之形式藉由經典分離技術及藉由立體化學控制合成來獲得。此外，本申請案中所論述結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。
如本文所用術語「同分異構體」係指具有相同分子式但原子佈置及構型不同之不同化合物。同樣，如本文所用術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在的各種立體異構構型之任一種且包括幾何同分異構體。應瞭解，取代基可連結至碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」係彼此為不可疊合鏡像之立體異構體對。對映異構體對之1:1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語可用於指示外消旋混合物。「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統來詳細說明絕對立體化學。當化合物係純淨對映異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述某些化合物含有一個或多個不對稱中心且可由此產生對映異構體、非對映異構體、及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有該等可能的同分異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-同分異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦欲包括所有互變異構體形式。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋體或對映異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中均至少50%對映異構體超量、至少60%對映異構體超量、至少70%對映異構體超量、至少80%對映異構體超量、至少90%對映異構體超量、至少95%對映異構體超量、或至少99%對映異構體超量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用本發明化合物可以可能的同分異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中的一種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何(順或反)同分異構體、非對映異構體、光學同分異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
任何所得同分異構體混合物均可基於其成份之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分段結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學同分異構體、非對映異構體、外消旋體。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋體拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如，酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成鹽來將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如，高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及特性之鹽且其通常在生物上或在其他方面係期望的。在許多情形中，本發明化合物藉助所存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬鹽。在某些實施例中，該等鹽可衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、及銅；尤其適宜的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼可包括(例如)一級胺、二級胺、及三級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體化合物，鹼性或酸性部分來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg、或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若可行，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。可在(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)、及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim，德國，2002)中發現其他適宜鹽之列表。
本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。舉例而言，在本文任一式中由「H」表示之任一氫意欲表示氫之所有同位素形式(例如，1 H、2 H或D、3 H)；在本文任一式中由「C」表示之任一碳意欲表示碳之所有同位素形式(例如，11 C、13 C、14 C)；由「N」表示之任一氮意欲表示氮之所有同位素形式(例如，14 N、15 N)。本發明所包括同位素之其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯之同位素，諸如18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、125 I。本發明包括各種如本文所定義經同位素標記之化合物，例如，彼等存在諸如3 H、13 C及14 C等放射性同位素者。在一個實施例中，在本文各式中之各原子係以其天然豐度出現。在另一實施例中，一個或多個氫原子可以2 H富集；或/及一個或多個碳原子可以11 C、13 C或14 C富集；或/及一個或多個氮可以14 N富集。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(14 C)、反應動力學研究(例如，2 H或3 H)、檢測或顯像技術(諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈檢驗)、或患者之放射性治療。具體而言，18 F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
進而言之，較重同位素，尤其是氘(亦即，2 H或D)富集可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應瞭解，在此上下文中氘被視為式I'及I至VII中任一式化合物之取代基。此較重同位素(尤其是氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。如本文所用術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。倘若本發明化合物之取代基指明為氘，則此化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)、或至少6633.3(納入99.5%氘)。
同位素富集之式I'及I至VII中任一式之化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似的方法使用適當同位素富集試劑代替先前採用的未富集化試劑來製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如，D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
含有能夠起氫鍵之供體及/或受體作用的基團之本發明化合物(亦即，式I或I'化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式I或I'化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在式I化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融、或接觸並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含式I或I'化合物之共晶體。
如本發明所用術語「醫藥上可接受之載劑」包括可為一名普通技術人員已知的任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染劑、該等類似材料及其組合(例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁)。除任何與活性成份不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指可使個體產生生物或醫學反應(例如，降低或抑制酵素或蛋白活性)、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進程、或預防疾病等之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時可有效地達成下列目的之本發明化合物的量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之、或(ii)與醛固酮合成酶及/或CYP11B1活性相關之、或(iii)以醛固酮合成酶及/或CYP11B1活性異常為特徵之病況或病症或疾病；或(2)降低或抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1活性；或(3)降低或抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1之活性；或至少部分降低或抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1之表現的本發明化合物之量。
如本文所用術語「個體」係指動物。較佳地，動物係哺乳動物。舉例而言，個體亦係指靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在較佳實施例中，個體係人。
如本文所用術語「抑制」(「inhibition」或「inhibiting」)係指減輕或阻抑給定病況、症狀、或病症、或疾病，或顯著地降低生物活性或過程之基線活性。
在一個實施例中，如本文所用術語「治療」(「treating」或「treatment」)任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指減輕或改善包括彼等患者不能感受到之物理參數在內的至少一個物理參數。在又一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指在物理方面調節疾病或病症(例如，穩定可感受到之症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者均有。在再一實施例中，「治療」(「treating」或「treatment」)係指預防或延遲疾病或病症之開始或發展或進程。
除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中使用的如本文所用術語「一種」(「a」、「an」)、「該」(「the」)及類似術語均應詮釋為涵蓋單數與複數二者。
除非本文另有說明或上下文另外明顯矛盾，否則，本文所述所有方法均可以任何適宜順序實施。除非另外聲明，否則，本文所提供任何及所有實例、或實例性語言(例如，「諸如」)僅意欲用於更好地闡釋本發明且並非對本發明範圍加以限制。
本發明化合物可以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生物形式獲得。
當在相同分子中存在鹼性基團及酸性基團時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如，兩性離子分子。
本發明亦提供在活體內轉化成本發明化合物之本發明化合物的前藥。前藥係活性或非活性化合物，在將前藥投與個體後其經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及諸如此類)經化學修飾轉變成本發明化合物。與製備及使用前藥相關之適用性及技術已為彼等熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上分成兩種非排他性種類：生物前體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry,Ch. 31-32(由Wermuth編寫，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常，生物前體前藥係較相應活性藥物化合物為非活性或活性較低之化合物，其含有一個或多個保護基團且可藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放的代謝產物二者均應具有可接受的低毒性。
載劑前藥係含有輸送部分(例如，改善吸收及/或對作用位點之局部遞送的部分)之藥物化合物。在此載劑前藥中期望藥物部分與輸送部分間之連接為共價鍵，前藥與藥物化合物相比為非活性或活性較低，且任一釋放之輸送部分係可接受性地無毒。對於其中輸送部分意欲增強吸收之前藥而言，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形中，期望使用可提供慢釋放之部分(例如，某些聚合物)或其他部分(諸如，環糊精)。舉例而言，載劑前藥可用於改善一個或多個下列特性：增加親脂性、增加藥理學效應之持久性、增加位點特異性、降低毒性及副反應、及/或改善藥物調配物(例如，穩定性、水溶性、阻抑不期望之感官或生理化學特性)。舉例而言，可藉由(a)羥基與親脂羧酸(例如，具有至少一個親脂部分之羧酸)之酯化、或(b)羧酸基團與親脂醇(例如，具有至少一個親脂部分之醇，例如脂肪醇)之酯化來增加親脂性。
實例性前藥係(例如)游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或苯酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。較佳者係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化成母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單-或二-取代低碳烷基酯(諸如ω-(胺基、單-或二-低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧基羰基或二-低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯(諸如新戊醯基氧基甲基酯))及習用於此項技術之類似物。另外，將胺掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其在活體內可藉由酯酶發生解離從而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。另外，使用N-醯氧基甲基來掩蔽含有酸性NH基團(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及諸如此類)之藥物(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。將羥基掩蔽為酯及醚。歐洲專利EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
另外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式來獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。
一般合成態樣
在本文範圍內，除非上下文另有說明，否則僅將不為本發明化合物之尤其期望最終產物之成份且容易去除之基團稱為「保護基團」。藉由此等保護基團保護之官能團、保護基團自身及其解離反應闡述於(例如)諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press，倫敦及紐約，1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley，紐約1999等標準參考著作中。
具有至少一個鹽形成基團之本發明化合物之鹽可以本身習知之方式製備。舉例而言，具有酸性基團之本發明化合物之鹽可藉由(例如)下列來形成：用金屬化合物(諸如適宜有機羧酸之鹼金屬鹽，例如，2-乙基己酸之鈉鹽)、用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、用相應的鈣化合物或用氨或適宜有機胺處理該等化合物，較佳使用化學計量量或僅稍微過量的鹽形成試劑。本發明化合物之酸加成鹽係以慣用方式獲得，例如，藉由用酸或適宜陰離子交換試劑處理該等化合物。含有酸性及鹼性鹽形成基團(例如，游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽可藉由(例如)用弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由用離子交換劑處理來形成。
鹽可以慣用方式轉化為游離化合物；金屬及銨鹽可藉由(例如)用適宜酸處理進行轉化，且酸加成鹽可藉由(例如)用適宜鹼性試劑處理進行轉化。
根據本發明可獲得之同分異構體之混合物可以本身習知之方式分離成個別的同分異構體；非對映異構體可藉由(例如)在多相溶劑混合物之間分配、重結晶及/或層析分離(例如，經過矽膠或藉由(例如)中等壓力液相層析經過反相管柱)加以分離，且外消旋體可藉由(例如)與光學純鹽形成試劑形成鹽並分離如此獲得之非對映異構體混合物(例如藉助分段結晶或藉由層析經過光學活性管柱材料)加以分離。
可根據標準方法(例如，使用層析方法、分佈方法、(重)結晶及諸如此類)對中間體及最終產物實施處理及/或純化。
一般而言，下列適用於上文及下文所述所有過程。
下文所述所有過程步驟可在本身習知之反應條件下實施，該等條件包括彼等具體所述者：於溶劑或稀釋劑不存在時或(習慣上)存在時，該等溶劑或稀釋劑包括(例如)對所用試劑呈惰性並使其溶解之溶劑或稀釋劑；於觸媒、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如，呈H+ 形式，此端視反應及/或反應物之屬性而定)不存在時或存在時；在低溫、常溫或高溫下(例如溫度介於約-100℃至約190℃之間，包括(例如)約-80℃至約150℃，例如在-80℃至-60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)；在常壓下或在密閉容器中，當需要時，該容器係在壓力下及/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮氣氛中。
在該等反應之所有階段，可將所形成同分異構體之混合物分離成個別的同分異構體(例如，非對映異構體或對映異構體)或分離成任何期望的同分異構體混合物(例如，非對映異構體之混合物或外消旋體)，舉例而言，以與本文所述方法類似的方式加以分離。
除非在闡述該等過程時另有說明，否則可自其選擇彼等適合任一特定反應之溶劑的溶劑包括彼等具體所述者，或者(例如)水、酯(諸如低碳烷基-低碳鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(諸如脂肪族醚，例如二乙醚)或環醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳香族烴(諸如苯或甲苯)、醇(諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈(諸如乙腈)、鹵代烴(諸如二氯甲烷或氯仿)、醯胺(諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、鹼(諸如雜環狀氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮)、羧酸酐(諸如低碳鏈烷酸酐，例如，乙酸酐)、環狀、線型或具支鏈烴(諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷)或彼等溶劑之混合物(例如水溶液)。該等溶劑混合物亦可藉由(例如)層析或分配用於處理中。
化合物(包含其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可(例如)包括用於結晶之溶劑。可存在不同的晶型。
本發明亦係關於下列過程之彼等形式：其中在該過程任一階段作為中間體獲得之化合物係用作起始材料並實施其餘過程步驟，或其中起始材料係在反應條件下形成或以衍生物形式(例如以受保護形式或以鹽形式)使用，或藉由本發明方法獲得之化合物係在過程條件下產生並進一步經受就地處理。
用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒均在市面上有售或可藉由一名普通技術人員所習知之有機合成方法來產生(Houben-Weyl，第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。
本發明化合物可使用在下列反應圖、實例中所述方法及使用業內認可的技術來合成。本發明化合物包括本文所述所有化合物。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可按照在反應圖1至4中所述方法中之至少一種來合成，其中變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及p係如上文對式I或I'中所定義。
一般而言，式(I)或(I')化合物可按照反應圖1來製備。芳基鹵化物(或三氟甲磺酸鹽)1(X=Br、I、OTf)經歷Miyaura硼化或金屬化(例如，鄰位定向鋰化，鹵素-金屬交換)，繼而經歷硼化生成芳基硼酸酯(或酸)2，其接下來與吡啶基鹵生芳基-吡啶基胺4。在吡啶中用磺醯鹵(Z=Cl、F、Br)對4實施磺醯化，產生相應的芳基-吡啶基磺醯胺I。其中環C係雜芳基之式(I)或(I')化合物可藉由用雜芳基硼酸(或酯)代替芳基/苯基硼酸(或酯)2來以類似方式加以製備。
另一選擇為，式(I)或(I')化合物(A係CHR5 或CHR5 CH2 )可按照反應圖2來合成。芳基鹵化物1(X=Br、I、OTf)與吡啶基硼酸酯(或酸)5(即，在-B(OR')2 中，R'係H或烷基或2個R'組合形成雜環基環)Suzuki偶合產生芳基-吡啶基醛6，其首先於烷氧基鈦(IV)存在時經磺醯胺處理且接下來與親核劑(例如，R5 M係氫化物、Grignard、有機鋰、有機鋅或其他有機金屬試劑)反應以產生I。其中環C係雜芳基之式(I)或(I')化合物可藉由用雜芳基鹵化物代替芳基鹵化物(苯基鹵化物)1來以類似方式製備。
式(I)或(I')化合物(n=1)之合成亦可藉由按照反應圖3切換Suzuki與親核加成反應之順序來達成。甲醯基吡啶基鹵化物7於烷氧基鈦(IV)存在時經磺醯胺處理且接下來與親核劑(例如，R5 M係氫化物、Grignard、有機鋰、有機鋅或其他有機金屬試劑)反應以產生8，其經歷與芳基硼酸酯2之Suzuki偶合且產生I。化合物7在市面上有售或可藉由使用(例如)DIBAL(二-異丁基氫化鋁)或其他還原劑將相應的腈還原成醛來容易地獲得。其中環C係雜芳基之式(I)化合物可藉由用雜芳基硼酸(或酯)代替芳基/苯基硼酸(或酯)2來以類似方式製備。
另一選擇為，8可以反應圖4所述方法合成。羧酸或醯胺9(Z=O或NH)可經歷Curtius或Hofmann重排生成胺10，其在吡啶中經磺醯鹵(Z=Cl、F、Br)磺醯化，產生相應的芳基-吡啶基磺醯胺8。
本發明進一步包括該等方法之任一變化形式，其中在其任一階段可獲得之中間體產物用作起始材料並實施其餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下就地形成，或其中各反應組份係以其鹽或光學純淨對映體形式使用。
本發明化合物及中間體亦可按照通常原本已知之方法在彼此之間轉化。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可經調配用以特定投與途徑，例如，經口投與、非經腸投與、及直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)、或以液體形式(包括溶液、懸浮液或乳液)製備。醫藥組合物可經受習用醫藥作業(諸如殺菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑、以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物係包含活性成份以及以下物質之錠劑及明膠膠囊：a)　稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)　潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包括c)　黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要包括d)　崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/或e)　吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
錠劑可根據業內已知方法經膜包衣或腸包衣。
適用於經口投與之組合物包括有效量的呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明化合物。意欲口服使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一種或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成份與適於製造錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，此等賦形劑為：惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑係無包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供較長時間之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。用於口服使用之調配物可提供為硬明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或可提供為軟明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑較佳係自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物係分別根據習用混和、造粒或包衣方法來製備且含有約0.1-75%、或含有約1-50%之活性成份。
適用於經皮施用之組合物包括有效量的本發明化合物與載劑。載劑包括可吸收性藥理上可接受之溶劑，以助於穿過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，包含背襯元件；含有該化合物(視情況使用載劑)之儲存器；視情況包含速度控制障壁以便依控制之預定速度長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚上之構件。
適用於外敷施用(例如，施用至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等外敷遞送系統尤其適用於皮膚施用，以(例如)治療皮膚癌、用於(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防用途。因而，其特別適用於外敷施用，包括業內熟知之化妝品用調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用外敷施用亦可係關於吸入或鼻內施用。其係在使用或未使用適宜推進劑時，以乾燥粉末形式(單獨呈混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物，或與(例如)磷脂形成混合組份顆粒形式)自乾燥粉末吸入器、或以氣溶膠噴霧投遞形式，自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴霧器方便地遞送。
本發明進一步提供包含作為活性成份之本發明化合物的無水醫藥組合物及劑型，此乃因水會促使某些化合物降解。
可使用無水或含低水分之成份，在低水分或低濕氣條件下製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。可製備成無水醫藥組合物並儲存，以維持其無水屬性。因此，較佳使用已知可防止曝露於水中之材料來包裝無水組合物，以使其可包括於適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供包含一種或多種可降低作為活性成份之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱作「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式的式I化合物呈現有價值之藥理特性，例如，醛固酮合成酶及/或CYP11B1調節特性，例如，如在以下部分中提供之活體外及活體內測試中所指示且因此指示可用於療法。
本發明化合物可用於治療選自下列之適應症：低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭(諸如充血性心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、或冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死)、庫欣氏症候群、可體松含量過量、異位ACTH症候群、腎上腺皮質質量變化、原發性色素結節性腎上腺皮質疾病(PPNAD)、卡奈綜合徵(CNC)、神經性厭食、慢性酒精中毒、尼古丁或古柯鹼戒斷症候群、創傷後緊張症候群、中風後認知缺損、可體松誘導之鹽皮質激素過量。
因此，作為另一實施例，本發明提供式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽在療法中之用途。在另一實施例中，該療法係選自可藉由抑制醛固酮合成酶及/或CYP11B1加以改善之疾病。在另一實施例中，該疾病係選自上述列表，適宜地，係低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房顫動、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、諸如繼高血壓及內皮功能障礙後之心臟性及心肌性纖維化及重塑等纖維化，更適宜地，係充血性心臟衰竭、心臟性或心肌性纖維化、腎衰竭、高血壓或心室心律失常。
在另一實施例中，本發明提供一種治療可藉由抑制醛固酮合成酶及/或 CYP11B1加以改善之疾病的方法，包含投與治療上可接受之量的式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該疾病係選自上述列表，適宜地，係低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房顫動、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、諸如繼高血壓及內皮功能障礙後之心臟性或心肌性纖維化及重塑等纖維化，更為適宜地，係充血性心臟衰竭、心臟性或心肌性纖維化、腎衰竭、高血壓或心室心律失常。
本發明之醫藥組合物或組合對於約50-70 kg之個體而言可呈約0.01-500 mg活性成份、或約0.01-250 mg或約0.01-150 mg或約0.01-100 mg、或約0.01-50 mg活性成份的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量應視個體種族、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。熟悉此項技術的內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需各活性成份的有效量。
在活體外試驗中可證實上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如，較佳為水溶液)形式於活體外施用。活體外劑量可介於約10-3 莫耳濃度與10-9 莫耳濃度之間。視投與途徑而定，活體內之治療有效量可介於約0.0001 mg/kg與500 mg/kg之間，或介於約0.0001 mg/kg與100 mg/kg之間，或介於約0.0003 mg/kg與10 mg/kg之間。
本發明化合物之活性可藉由下文所述活體外方法加以評定。
具體而言，活體外醛固酮合成酶抑制活性可藉由下列檢驗來測定。
人類腎上腺皮質癌瘤NCI-H295R細胞系可自美國典型培養物保藏中心(Manassas,VA)獲得。胰島素/鐵傳遞蛋白/硒(ITS)-A補充物(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗黴菌劑(100x)及胎牛血清(FBS)可自Invitrogen(Carlsbad,CA)購得。抗小鼠PVT閃爍親近檢驗(SPA)珠粒及NBS 96-孔板分別自GE Health Sciences(Piscataway,NJ)及Corning(Acton,MA)獲得。純黑色96-孔平坦底板係自Costar(Corning,NY)購得。醛固酮及血管緊張素(Ang II)係自Sigma(St. Louis,MO)購得。D-[1,2,6,7-3 H(N)]醛固酮係自PerkinElmer(Boston,MA)獲取。Nu-血清係BD Biosciences(Franklin Lakes,NJ)之產品。
對於醛固酮活性之活體外量測而言，在NBS 96-孔板中將人類腎上腺皮質癌瘤NCI-H295R細胞以25,000個細胞/孔密度播種於含有補充有10% FCS、2.5% Nu-血清、1 μg ITS/ml及1x抗生素/抗黴菌劑之DMEM/F12的100 μL生長培養基中。在37℃下於5% CO2 /95%空氣氣氛中培養3小時後，改變該培養基。次日，將細胞用100 μL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗並用含有1 μM Ang II及不同濃度化合物之100 μL處理培養基在37℃下於一式四份孔中培育24 h。在培育結束時，自每個孔抽取50 μL培養基以便藉由SPA使用小鼠抗-醛固酮單株抗體量測醛固酮產生。
醛固酮活性之量測亦可使用96-孔板格式來實施。將每一測試試樣與0.02 μCi D-[1,2,6,7-3 H(N)]醛固酮及0.3 μg抗-醛固酮抗體一起在含有0.1% Triton X-100、0.1%牛血清白蛋白及12%甘油之PBS(總體積為200 μL)中於室溫下培育1 h。隨後向每個孔中添加抗小鼠PVT SPA珠粒(50 μL)並在室溫下培育過夜，然後以Microbeta板計數器計數。藉由與使用已知數量的激素所產生標準曲線對比來計算每一試樣之醛固酮量。
可藉由下列檢驗來測定CYP11B1之活體外抑制活性。
細胞系NCI-H295R最初自腎上腺皮質癌瘤分離得且在文獻中藉由類固醇激素之可刺激分泌及對於類固醇生成十分重要之酵素存在來表徵。因此，NCI-H295R細胞具有CYP11 B1(類固醇11 β-羥化酶)。該等細胞顯示出在區域上無分化之人類胎兒腎上腺皮質細胞之生理學特性，然而，其能夠產生類固醇激素，類固醇激素可在成人腎上腺皮質中於3個表型可區分區域中形成。
使NCI-H295R細胞(美國典型培養物保藏中心，ATCC,Rockville,MD,USA)在75 cm2 細胞培養容器中在達爾伯克氏改良伊格爾氏Ham F-12培養基(DME/F12)中於37℃下及在95%空氣-5%二氧化碳氣氛中生長，該達爾伯克氏改良伊格爾氏Ham F-12培養基補充有Ulroser SF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe，法國)、胰島素、鐵傳遞蛋白、玄精石(I-T-S,Becton Dickinson Biosiences,Franklin lakes,NJ,USA)及抗生素。接下來將用於菌落形成之細胞轉移至24-孔培育容器中。在該24-孔培育容器中於現在補充有0.1%牛血清代替Ultroser SF之DME/F12培養基中將該等細胞栽培24小時。藉由於細胞興奮劑存在或不存在時在補充有0.1%牛血清白蛋白及測試化合物之DME/F12培養基中將該等細胞栽培72小時來開始該實驗。添加濃度介於0.2奈莫耳至20毫莫耳之間的測試物質。可使用的細胞興奮劑係血管緊張素II(1D或100奈莫耳)、鉀離子(16毫莫耳)、福司柯林(forskolin)(10微莫耳)或兩種興奮劑之組合。
藉由市售特定單株抗體在放射免疫檢驗中按照生產商說明來檢測及定量排泄至培養基中之醛固酮、可體松、皮質酮及雌二醇/雌酮。
某些類固醇釋放之抑制可用作所添加測試化合物抑制對應酵素之量度。可藉助由IC50 表徵之抑制曲線來計算化合物對酶活性之劑量依賴性抑制。
可藉由簡單的線性回歸分析來確定活性測試化合物之IC50 值以便於在無需數據加權時構建抑制曲線。藉由使用最小平方方法將4-參數對數函數擬合至原始數據點來計算抑制曲線。4-參數對數函數等式計算如下：Y=(d-a)/((1+(x/c)b))+a，其中：a=最小數據級，b=傾斜度，Ic=ICED，d=最大數據級，x=抑制劑濃度。
所產生醛固酮之抑制活性亦可表示為在給定濃度下之百分比抑制(%抑制)(例如，在1 μM下之%抑制)，其係相對於細胞在不含本發明化合物時所排泄醛固酮在用給定濃度(例如，濃度為1 μM)本發明化合物處理細胞時之醛固酮含量：
所產生醛固酮之%抑制=[(Y-X)/Y]×100
其中X係在用式I化合物處理細胞時之醛固酮含量；且Y係在細胞不含式I化合物時之醛固酮含量。
所產生CYP11B1之抑制活性亦可表示為在給定濃度下之百分比抑制(%抑制)(例如，在1 μM下之%抑制)，其係相對於細胞在不含本發明化合物時所排泄可體松在用給定濃度(例如，濃度為1 μM)本發明化合物處理細胞時之可體松含量。
所產生可體松之%抑制=[(Y'-X')/Y']×100
其中X'係在用式I化合物處理細胞時之可體松含量；且Y係在細胞不含式I化合物時之可體松含量。
使用該等測試檢驗(如上文所述)可使本發明化合物呈現如在下文所提供表1中所示抑制功效。
本發明化合物可在投與至少一種其他治療劑的同時、或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑分開投與、或以相同醫藥組合物一起投與。
在一個實施例中，本發明提供一種產品，其包含式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種其他治療劑作為在療法中可同時、分開或依序使用之組合製劑。在一個實施例中，該療法係藉由醛固酮合成酶及或CYP11B1介導之疾病或病況之治療。作為組合製劑提供之產品包括組合物，其包含一起存於相同醫藥組合物中的式I'及I至VI中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他治療劑，或包含呈獨立形式之式I至VI化合物與其他治療劑，例如，呈套組形式。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及其他治療劑。視情況，該醫藥組合物可包含如上文所述醫藥上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種包含兩種或更多種獨立的醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有式I-VII化合物。在一個實施例中，該套組包含用於獨立地保留該等組合物之構件，諸如容器、分立式瓶、或分立式箔片包。此套組之實例係泡罩包裝，通常用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類。
本發明套組可用於投與不同的劑型(例如，口服及非經腸劑型)，以不同的劑量間隔投與獨立的組合物，或逐步地增加獨立的組合物相對於彼此之劑量。為有助於順應性，本發明套組通常包含關於投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與其他治療劑可由相同的或不同的生產商生產及/或調配。進而言之，可將本發明化合物與其他治療劑一起帶入組合療法中：(i)在對內科醫師發放組合產品之前(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組情形中)；(ii)在即將投藥前由內科醫師自身(或在內科醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如，在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間。
因此，本發明提供式I-VII化合物在製造藥物中的用途，該藥物用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況，其中該藥物準備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑在製造藥物中的用途，該藥物用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況，其中該藥物準備與式I-VII化合物一起投與。
本發明亦提供式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況之方法中，其中式I'或I-VII化合物準備與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況之方法中，其中該另一治療劑準備與式I'及I-VII中任一式之化合物一起投與。本發明亦提供式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況之方法中，其中該式I'或I-VII化合物與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況之方法中，其中該另一治療劑與式I'及I-VII中任一式之化合物一起投與。
本發明亦提供式I'及I-VII中任一式之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造藥物中的用途，該藥物用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況，其中患者先前(例如，在24小時內)經另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑在製造藥物中之用途，該藥物用於治療由醛固酮合成酶及/或CYP11B1介導之疾病或病況，其中患者先前(例如，在24小時內)經式I'及I-VII中任一式之化合物治療。
在一個實施例中，該另一治療劑係選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病藥劑、減肥藥劑、醛固酮受體阻滯劑、內皮縮血管肽受體阻滯劑、或CETP抑制劑。
在再一實施例中，本發明至少部分地係關於其中本發明化合物(例如，式I'及I-VII中任一式之化合物或本文所述其他化合物或其醫藥上可接受之鹽)與第二藥劑組合投與之方法。
術語「與第二藥劑或治療組合」包括共同投與本發明化合物(例如，式I'及I-VII中任一式之化合物或本文所述其他化合物或其醫藥上可接受之鹽)與第二藥劑或組合；首先投與本發明化合物，繼而投與第二藥劑或治療；及首先投與第二藥劑或治療，繼而投與本發明化合物。
術語「第二藥劑」包括業內已知可治療、預防或減輕本文所述疾病或病症之症狀的任一藥劑，例如，諸如(例如)下列等與醛固酮合成酶相關之病症：低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病、腎衰竭(尤其是慢性腎衰竭)、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭，例如充血性心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、及冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死。進而言之，該第二藥劑可為在與本發明化合物組合投與時可使患者受益之任一藥劑。
第二藥劑之實例包括HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病藥劑、減肥藥劑、醛固酮受體阻滯劑、內皮縮血管肽受體阻滯劑、及CETP抑制劑。
血管緊張素II受體拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽應理解為可結合血管緊張素II受體之AT1 -受體亞型但不會活化該受體之活性成份。舉例而言，作為抑制AT1 受體之結果，此等拮抗劑可用作抗高血壓藥或用於治療充血性心臟衰竭。
該類別AT1 受體拮抗劑包含具有不同的結構特徵之化合物，非肽類為尤佳。舉例而言，可提及選自由下列組成之群之化合物：纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、具有下式之命名為E-1477之化合物
具有下式之命名為SC-52458之化合物
及具有下式之命名為ZD-8731之化合物
或(在任一情形中)其醫藥上可接受之鹽。
較佳AT1 -受體拮抗劑係彼等有市售之藥劑，最佳者係纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽。
術語「HMG-Co-A還原酶抑制劑」(亦稱為β-羥基-β-甲基戊二醯基-輔酶-A還原酶抑制劑)包括可用於降低血液中脂質(包括膽固醇)含量之活性藥劑。實例包括阿托伐坦丁(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(compactin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫美伐他汀(dihydrocompactin)、氟因多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、皮塔伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、及維羅他汀(velostatin)、或其醫藥上可接受之鹽。
術語「ACE-抑制劑」(亦稱為血管緊張素轉化酶抑制劑)包括能夠中斷血管緊張素I至血管緊張素II之酶降解的分子。此等化合物可用於調節血壓及治療充血性心臟衰竭。實例包括阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫維普利(moveltipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、及群多普利(trandolapril)、或其醫藥上可接受之鹽。
術語「鈣通道阻滯劑(CCB)」包括二氫吡啶(DHP)及非DHP(例如，地爾硫卓(diltiazem)型及維拉帕米(verapamil)型CCB)。實例包括胺氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、柳的平(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為選自由下列組成之群之非DHP代表：氟桂利嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米貝拉地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、噻帕米(tiapamil)及維拉帕米、或其醫藥上可接受之鹽。CCB可用作抗高血壓藥、抗心絞痛藥、或抗心律失常藥。
術語「血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑」包括奧馬曲拉(omapatrilate)(參照歐洲專利EP 629627)、法西多曲(fasidotril)或法西多曲拉(fasidotrilate)、或其醫藥上可接受之鹽。
術語「內皮縮血管肽拮抗劑」包括波生坦(bosentan)(參照歐洲專利EP 526708 A)、替唑生坦(tezosentan)(參照WO 96/19459)、或其醫藥上可接受之鹽。
術語「腎素抑制劑」包括地替吉侖(ditekiren)(化學名稱：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)胺基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]-N-a-甲基-L-組胺酸醯胺)；特拉吉侖(terlakiren)(化學名稱：[R-(R*,S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-側氧基丙基]-S-甲基-L-半胱胺酸醯胺)；阿利吉侖(Aliskiren)(化學名稱：(2S,4S,5S,7S)-5-胺基-N-(2-胺基甲醯基-2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬醯胺)及佔吉侖(zankiren)(化學名稱：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺醯基]甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺)、或其鹽酸鹽、或如由Speedel研發之SPP630、SPP635及SPP800、或具有式(A)及(B)之RO 66-1132及RO 66-1168：及或其醫藥上可接受之鹽。
倘若未明確定義，則術語「阿利吉侖」應理解為游離鹼及其鹽，尤其是其醫藥上可接受之鹽，最佳為其半-富馬酸鹽。
術語「利尿劑」包括噻嗪衍生物(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、及氯噻酮)。
術語「ApoA-I模擬物」包括D4F肽(例如，式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
術語「抗糖尿病藥劑」包括可促進胰島素自胰β-細胞分泌之胰島素分泌增強劑。實例包括雙胍衍生物(例如，二甲雙胍)、磺醯脲類(SU)(例如，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸已脲、4-氯-N-[(1-吡咯啶基胺基)羰基]-苯磺醯胺(格隆平脲(glycopyramide))、格列本脲(glibenclamide、glyburide)、甲磺吡脲(gliclazide)、1-丁基-3-間胺基苯磺醯脲、磺胺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑(glibuzole)、格列已脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、及格列環脲(tolylcyclamide)、或其醫藥上可接受之鹽。其他實例包括苯基丙胺酸衍生物(例如，具有下式之那格列胺(nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基羰基)-D-苯基丙胺酸](參照歐洲專利EP 196222及歐洲專利EP 526171)
瑞格列奈(repaglinide)[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-六氫吡啶基)苯基]丁基]胺基]-2-側氧基乙基}苯甲酸](參照歐洲專利EP 589874、歐洲專利EP 147850 A2(具體而言，係第61頁之實例11)及歐洲專利EP 207331 A1)；(2S)-2-苄基-3-(順-六氫-2-異二氫引哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(例如，米替格列(mitiglinide)(參照歐洲專利EP 507534))；及格列美脲(glimepiride)(參照歐洲專利EP 31058)。其他實例包括DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1激動劑。
DPP-IV負責滅活GLP-1。更具體而言，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑並藉此縮短對GLP-1之生理學響應。GLP-1係胰胰島素分泌之主要刺激物並對葡萄糖處理具有直接有益的效果。
DPP-IV抑制劑可為肽或較佳地，為非肽。DPP-IV抑制劑在每一情形中概括地及具體地揭示於(例如)WO 98/19998、德國專利DE 196 16 486 A1、WO 00/34241及WO 95/15309中，在每一情形中具體揭示於化合物申請專利範圍及工作實例之最終產物中，最終產物之標的物、醫藥製劑及申請專利範圍在此以引用該等公開案之方式併入本申請案中。較佳者係彼等分別具體揭示於WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1中的化合物。
GLP-1係促胰島素蛋白，其闡述於(例如)W.E. Schmidt等人，Diabetologia,28,1985,704-707及美國專利US 5,705,483中。
術語「GLP-1激動劑」包括GLP-1(7-36)NH2 之變化形式及類似物，該等具體揭示於美國專利US 5,120,712、美國專利US 5,118666、美國專利US 5,512,549、WO 91/11457及C. Orskov等人，J. Biol. Chem. 264(1989) 12826中。其他實例包括GLP-1(7-37)(其中化合物之Arg36 羧基末端醯胺官能團係由GLP-1(7-36)NH2 分子第37位之Gly代替)及其變化形式及類似物，包括GLN9 -GLP-1(7-37)、D-GLN9 -GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9 -GLP-1(7-37)、LYS18 -GLP-1(7-37)且尤其是GLP-1(7-37)OH、VAL8 -GLP-1(7-37)、GLY8 -GLP-1(7-37)、THR8 -GLP-1(7-37)、MET8 -GLP-1(7-37)及4-咪唑并丙醯基-GLP-1。尤佳者亦為由Greig等人闡述於Diabetologia 1999,42,45-50中之GLP激動劑類似物愛伸叮-4。
「抗糖尿病藥劑」定義亦包括胰島素敏感性增強劑，其可恢復受損胰島素受體功能以降低胰島素抗性及因此增強胰島素敏感性。實例包括降血糖藥噻唑啶二酮衍生物(例如，格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苄基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(吡格列酮(pioglitazone))、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(曲格列酮(troglitazone))、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺(KRP297))。
其他抗糖尿病藥劑包括胰島素傳訊途徑調節劑，如蛋白酪胺酸磷酸酶(PTPase)之抑制劑、抗糖尿病性非小分子模擬物化合物及麩胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制劑；影響肝葡萄糖產生失調之化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)之抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶(F-1,6-Bpase)之抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)之抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)之抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空之抑制劑；胰島素；GSK-3之抑制劑；類視色素X受體(RXR)激動劑；β-3AR之激動劑；解偶聯蛋白(UCP)之激動劑；非格列酮型PPARγ激動劑；PPARα/PPARγ雙重激動劑；抗糖尿病性含釩化合物；腸降血糖素激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及GLP-1激動劑；β-細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇(miglito1)；α2 -腎上腺素能拮抗劑；及其醫藥上可接受之鹽。
術語「減肥藥劑」包括脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat))及食欲抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine)及芬特明(phentermine))。
術語「醛固酮受體阻滯劑」包括螺內酯及依普利酮。
術語「內皮縮血管肽受體阻滯劑」包括波生坦。
術語「CETP抑制劑」係指可抑制各種膽固醇酯及甘油三酸酯自HDL至LDL及VLDL之膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導之轉運的化合物。此CETP抑制活性可由彼等熟習此項技術者按照標準檢驗(例如，美國專利第6,140,343號)來容易地測定。實例包括揭示於美國專利第6,140,343號及美國專利第6,197,786號中之化合物(例如，[2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托徹普(torcetrapib))；揭示於美國專利第6,723,752號中之化合物(例如，(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；揭示於美國專利申請案第10/807,838號中之化合物；揭示於美國專利第5,512,548號中之多肽衍生物；分別揭示於J. Antibiot.，49(8): 815-816(1996)及Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954(1996)中之膽固醇酯之玫瑰酮內酯(rosenonolactone)衍生物及含磷酸類似物。進而言之，該等CETP抑制劑亦包括彼等揭示於WO2000/017165、WO2005/095409及WO2005/097806中者。
本發明例證
常用縮寫： app　表觀ACN　乙腈BINAP　外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘BOC　第三丁基羧基br　寬峰BSA　牛血清白蛋白cPr　環丙基d　雙重峰dd　雙重峰之雙重峰DCM　二氯甲烷DIEA　二乙基異丙基胺DIPA　二異丙基胺DME　1,4-二甲氧基乙烷DMF　N,N-二甲基甲醯胺DMSO　二甲亞碸EtOAc　乙酸乙酯ESI　電噴霧離子化EtOAc　乙酸乙酯h　小時HPLC　高壓液相層析法HRMS:　高解析度質譜法IR　紅外光譜IPA　異丙醇KOTMS　三甲基矽醇化鉀LCMS　液相層析及質譜法MeOH　甲醇MS　質譜法MW　微波m　多重峰min　分鐘mL　毫升m/z　質荷比NMR　核磁共振ppm　百萬份數rac　外消旋rt　室溫s　單峰PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 　二氯[1,1'-二茂鐵基雙(二苯基-膦)]鈀(II)二氯甲烷PdCl2 (PPh3 )2 　雙(三苯基膦)氯化鈀(II)Pd2 (dba)3 　叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)s-PHOS　2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯Pd(PPh3 )4 　四(三苯基膦)鈀(0)t　三重峰TEA　三乙胺TFA　三氟乙酸THF　四氫呋喃TLC　薄層層析RT　室溫SFC　超臨界流體層析
下列實例意欲闡明本發明且不應將其詮釋為對本發明加以限制。溫度係以攝氏度給出。倘若未另外述及，則所有蒸發均在減壓(較佳地，介於約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133 mbar)之間)下實施。最終產物、中間體及起始材料之結構可藉由標準分析方法來證實，例如，微量分析及光譜特徵分析，例如，MS、IR、NMR。所用縮寫係彼等常用於此項技術中者。
用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒均在市面上有售或可藉由熟悉此項技術者所習知之有機合成方法來製得(Houben-Weyl，第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明化合物可藉由如下列實例中所示為熟悉此項技術者所習知之有機合成方法來製得。
實例
實例1：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺
步驟1：2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈之合成
將4-溴-2-氯苄腈(15 g,69.3 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(17.60 g,69.3 mmol)、乙酸鉀(13.60 g,139 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(2.83 g,3.46 mmol)存於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物加熱至80℃，4.5 h。在過濾及濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 中並與矽藻土混合。在濃縮後，將殘留物裝載至管柱(120 g isco)並用乙酸乙酯/庚烷(v/v,0%-5%)沖洗且產生無色固體16.4 g。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.35(s,12H),7.61(d,J=7.6 Hz,1H),7.70(d,J=7.6 Hz,1H),7.87(s,1H)。
步驟2：4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈之合成
(一般Suzuki反應程序1)將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(1.32 g,5 mmol)、5-溴-吡啶-3-基胺(865 mg,5 mmol)、s-PHOS(103 mg,0.25 mmol)、磷酸鉀(2.12 g,10 mmol)及Pd2 (dba)3 (41.2 mg,0.1 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至95℃過夜(18 h)。在過濾及濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 中並與矽藻土混合。在濃縮後，將殘留物裝載至管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,1%-3.5%)且產生淡褐色固體(500 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ4.82(brs,2H),7.11(t,J=2 Hz,1H),7.55(dd,J=2 Hz,8 Hz,1H),7.69(d,J=2 Hz,1H),7.75(d,J=8 Hz,1H),8.16(d,J=2 Hz,1H),8.22(d,J=2 Hz,1H)。步驟3：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺之合成
(一般磺醯化程序1)在0℃下，將乙基磺醯氯(77 mg,0.6 mmol,4 eq.)逐滴添加至4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(34.5 mg,0.15 mmol,1 eq)存於無水吡啶(1 mL)之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物濃縮並藉由急驟管柱(二氯甲烷/甲醇,v/v,1%-10%)純化殘留物並產生無色產物。ESI-MS m/z: 322.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.59(t,J=7.3 Hz,3H),3.33-3.34(m,2H),7.72(d,1H),7.78(s,1H),7.79(d,1H),8.00(s,1H),8.60(s,1H),8.88(s,1H)。
下列化合物係以類似方式合成：(一般磺醯化程序2)：向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加磺醯氯衍生物(1.1 eq)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在藉由分析型LC-MS分析一等份反應混合物顯示反應完全時，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌所得溶液。用乙酸乙酯反萃取水性相(鹼性pH)。經合併有機相經Na2 SO4 乾燥並過濾。將所獲得濾液在真空中濃縮以得到粗製材料，藉由下列純化該粗製材料：-　矽膠管柱之ISCO急驟層析系統，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫。
-　製備型TLC，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫。
-　或在甲醇中沉澱並過濾。
將經分離產物凍乾並藉由LC-MS及NMR鑑別之。分析型LC-MS(系統1) ：Waters Acquity UPLC，運行時間：6.00 min,Acquity管柱2.1×50 mm HSS T3 1.8 μ。溶劑A：水+3 mM乙酸銨+0.05%甲酸(自98%至2%)，溶劑B：乙腈+0.04%甲酸(自2%至98%) 1 H NMR(系統2)： 400 Mhz Brucker Analytik GmbH，在DMSO-d6 中實驗 1 H NMR(系統3)： 500 Mhz Brucker BioSpin GmbH，在DMSO-d6 中實驗
實例2：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基1-4-甲氧基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-甲氧基-苯磺醯氯(19.8 mg,96 μmol,1.1 eq)。
藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺醯胺(15 mg，>95%純度，產率：43%)。
將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 400[M+H]+ ，滯留時間=2.61 min，1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.77(s,3H)7.02-7.06(m,2H)7.69-7.72(m,2H)7.73(d,J=1.89 Hz,1H)7.75(d,J=1.77 Hz,1H)7.99(d,J=1.64 Hz,1H)8.06(d,J=8.08 Hz,1H)8.27(d,J=2.27 Hz,1H)8.60(d,J=1.89 Hz,1H)10.58(br. s.,1H)。
實例3：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基1-4-氟-苯-磺醯 胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-氟-苯磺醯氯(18.6 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由在甲醇中沉澱來純化產物並凍乾以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺醯胺(13.5 mg，>95%純度，產率：40%)。藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別所分離得產物：ESI-MS m/z: 388[M+H]+ ，滯留時間=2.29 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.38-7.44(m,3H)7.78(d,J=1.83 Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)7.83-7.90(m,2H)8.05(d,J=1.53 Hz,1H)8.10(d,J=8.24 Hz,1H)8.31(d,J=2.44 Hz,1H)8.69(d,J=1.83 Hz,1H)10.78(s,1H)。實例4：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-乙基-苯磺醯氯(15.5 μl,96 μmol,1.1 eq)。藉由在甲醇中沉澱來純化產物並凍乾以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺醯胺(14.3 mg,>95%純度，產率：41.4%)。藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別所分離得產物：ESI-MS m/z: 398[M+H]+ ，滯留時間=2.54 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.14(t,J=7.55 Hz,3H) 2.63(q,J=7.63 Hz,2H) 7.39(d,J=8.39 Hz,2H) 7.71(d,J=8.24 Hz,2H) 7.76(d,J=1.68 Hz,1H) 7.77-7.78(m,1H) 8.01(d,J=1.53 Hz,1H) 8.09(d,J=8.09 Hz,1H) 8.31(d,J=2.44 Hz,1H) 8.64(d,J=1.68 Hz,1H) 10.70(br. s.,1H)。實例5：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-氰基-苯磺醯氯(19.3 mg,96 μmol,1.1 eq)。
藉由製備型TLC純化產物，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫平板以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯磺醯胺(15.5 mg,>95%純度，產率：39.4%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別之：ESI-MS m/z: 395[M+H]+ ，滯留時間=2.20 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.81(d,J=8.09 Hz,1H)7.84(br. s.,1H) 7.94-7.97(m,2H) 8.03-8.05(m,2H) 8.06(br. s.,1H) 8.10(d,J=8.24 Hz,1H) 8.31(s,1H) 8.71(s,1H) 11.03(br. s.,1H)。實例6：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-三氟甲基-苯磺醯氯(23.4 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺(15 mg,>95%純度，產率：40%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別之：ESI-MS m/z: 438[M+H]+ ，滯留時間=2.57 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.80(dd,J=8.24,1.53 Hz,1H) 7.82(d,J=1.98 Hz,1H) 7.93-7.98(m,2H) 7.98-8.03(m,2H) 8.04(s,1H) 8.09(d,J=8.09 Hz,1H) 8.31(s,1H) 8.68(br. s.,1H) 11.00(br. s.,1H)。實例7：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-氟-2-甲基-苯磺醯氯(14 μl,96 μmol,1.1 eq)。藉由在甲醇中沉澱來純化產物並凍乾以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺醯胺(17 mg,>95%純度，產率：48.7%)。藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別所分離得產物：ESI-MS m/z: 402[M+H]+ ，滯留時間=2.44 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.61(s,3H) 7.17-7.23(m,1H) 7.30(dd,J=9.92,2.14 Hz,1H) 7.70(s,1H) 7.74(dd,J=8.09,1.68 Hz,1H) 7.99(d,J=1.53 Hz,1H) 8.01(d,J=5.80 Hz,1H) 8.09(d,J=8.24 Hz,1H) 8.33(d,J=2.14 Hz,1H) 8.60(br. s.,1H)10.94(br. s.,1H)。實例8：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加2,2,2-三氟-乙烷磺醯氯(10.6 μl,96 μmol,1.1 eq)。藉由製備型TLC純化產物，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫平板以得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺(9 mg,>95%純度，產率：27.6%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別之：ESI-MS m/z: 376[M+H]+ ，滯留時間=2.10 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.75(q,J=9.66 Hz,2H) 7.87-7.91(m,2H) 8.11-8.14(m,1H) 8.14(s,1H) 8.46(d,J=2.44 Hz,1H) 8.74(d,J=1.83 Hz,1H) 10.94(br. s.,1H)。實例9：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲烷磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(18.3 mg,96 μmol,1.1 eq).藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(14.3mg,>95%純度，產率：42.8%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 384[M+H]+ ，滯留時間=2.22 min,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.65(s,2H) 7.29-7.32(m,5H) 7.63(t,J=2.21 Hz,1H) 7.76(dd,J=8.15,1.71 Hz,1H) 8.00(d,J=1.64 Hz,1H) 8.09(d,J=8.21 Hz,1H) 8.35(d,J=2.53 Hz,1H) 8.61(d,J=2.02 Hz,1H) 10.24(br. s.,1H)。實例10：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙烷磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加2-苯氧基-乙烷磺醯氯(21.14 mg,96 μmol，1.1 eq)。藉由製備型TLC純化產物，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫平板以得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙烷磺醯胺(8.1 mg,>95%純度，產率：22.5%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 414[M+H]+ ，滯留時間=2.32 min，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.73(t,J=5.43 Hz,2H) 4.31(t,J=5.49 Hz,2H) 6.75-6.80(m,2H) 6.89(t,J=7.33 Hz,1H) 7.18-7.24(m,2H) 7.77(dd,J=8.08,1.77 Hz,1H) 7.83(t,J=2.27 Hz,1H) 8.00(d,J=1.64 Hz,1H) 8.07(d,J=8.21 Hz,1H) 8.45(d,J=2.40 Hz,1H) 8.62(d,J=2.02 Hz,1H) 10.38(br. s.,1H)。實例11：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol, 1eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加4-甲基-苯磺醯氯(18.3 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺醯胺(14.8mg,>95%純度，產率：44.3%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 384[M+H]+ ，滯留時間=2.35 min,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 2.32(s,3H) 7.31-7.36(m,2H) 7.64-7.68(m,2H) 7.73(d,J=1.64 Hz,1H) 7.75(d,J=2.02 Hz,1H) 7.99(d,J=1.52 Hz,1H) 8.07(d,J=8.21 Hz,1H) 8.28(d,J=2.27 Hz,1H) 8.62(d,J=1.77 Hz,1H) 10,64(br. s.,1H)。實例12：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-氰苯基)甲烷磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加(2-氯-苯基)-甲烷磺醯氯(21.6 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-甲烷磺醯胺(15.1 mg，純度>95%，產率：41.5%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 418[M+H]+ ，滯留時間=2.34 min,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.80(s,2H) 7.30-7.32(m,2H) 7.37-7.39(m,1H) 7.47-7.49(m,1H) 7.69(t,J=2.27 Hz,1H) 7.75(dd,J=8.08,1.77 Hz,1H) 7.98(d,J=1.77 Hz,1H) 8.09(d,J=8.08 Hz,1H) 8.37(d,J=2.53 Hz,1H) 8.61(d,J=1.89 Hz,1H) 10.50(br.s.,1H)。實例13：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmok,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加(4-氟-苯基)-甲烷磺醯氯(20 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(4-氟-苯基)-甲烷磺醯胺(8.2 mg,>95%純度，產率：23.4%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 402[M+H]+ ，滯留時間=2.24 min,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 4.67(s,2H) 7.09-7.16(m,2H) 7.29-7.37(m,2H) 7.66(t,J=2.27 Hz,1H) 7.78(dd,J=8.15,1.71 Hz,1H) 8.02(d,J=1.64 Hz,1H) 8.09(d,J=8.08 Hz,1H) 8.34(d,J=2.40 Hz,1H) 8.61(d,J=2.02 Hz,1H) 10.24(br. s.,1H)。實例14：環丙烷磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加環丙烷磺醯氯(9.8 μl,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到環丙烷磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-醯胺(8.5 mg,>95%純度，產率：29.2%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 334[M+H]+ ，滯留時間=1.90 min,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.93-0.99(m,4H) 2.80-2.85(m,1H) 7.84(dd,J=8.08,1.64 Hz,1H) 7.89(t,J=2.21 Hz,1H) 8.08(d,J=8.08 Hz,1H) 8.10(s,1H) 8.48(d,J=2.40 Hz,1H) 8.70(d,J=1.89 Hz,1H) 10.15(br. s.,1H)。實例15：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡定(500 μl)之溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(10.8 μl,96 μmol,1.1 eq)。藉由Isco CombiflashCompanionTM 急驟層析系統使用正相(4 g SiO2 ，流速18 mL/min)純化粗製產物，用二氯甲烷/甲醇之混合物洗脫以得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺(13.6 mg,>95%純度，產率：46.5%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統2)鑑別之：ESI-MS m/z: 336[M+H]+ ，滯留時間=2.02 min，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.92(t,J=7.39 Hz,3H)1.62-1.69(m,2H)2.90-2.94(m,2H)7.62(t,J=2.27 Hz,1H)7.76(dd,J=8.15,1.71 Hz,1H)7.98(d,J=1.39 Hz,1H)8.03(d,J=8.21 Hz,1H)8.20(d,J=2.40 Hz,1H)8.28(d,J=2.02 Hz,1H)10.12(br. s.,1H)。實例16：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺醯胺：
按照實例1之一般磺醯化程序2，向4-(5-胺基-吡啶-3-基)-2-氯-苄腈(20 mg,87 μmol,1 eq)存於無水吡啶(500 μl)之溶液中添加丁烷-1-磺醯氯(12.4 mg,96 μmol,1.1 eq)。藉由製備型TLC純化產物，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫平板以得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺醯胺(14.2 mg,>95%純度，產率：46.6%)。將所分離得產物凍乾並藉由LC-MS(系統1)及NMR(系統3)鑑別之：ESI-MS m/z: 350[M+H]+ ，滯留時間=2.21 min,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.84(t,J=7.32Hz,3H)1.33-1.41(m,2H) 1.63-1.70(m,2H) 3.24(t,J=7.72 Hz,2H) 7.84-7.88(m,2H) 8.12(d,J=8.09 Hz,1H) 8.11(d,J=1.68Hz,1H) 8.48(d,J=2.44 Hz,1H) 8.70(d,J=1.83 Hz,1H) 10.24(br. s.,1H)。實例17：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺：
步驟1：2-甲氧基-4(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄腈之合成
將4-溴-2-甲氧基-苄腈(1g,4.72 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.198 g,4.72 mmol)、乙酸鉀(0.926 g,9.43 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(0.193 g,0.236 mmol)存於1,4-二噁烷(10 mL，乾燥)中之混合物加熱至80℃，5 h。將該混合物濃縮並藉由isco管柱(乙酸乙酯-庚烷，v/v,10%-20%)純化殘留物且產生無色固體(850 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.35(s,12H),3.97(s,3H),7.35(s,1H),7.54(d,J=7.5 Hz,1H),7.42(d,J=7.5 Hz,1H)。
步驟2：4-(5-胺基吡啶-3-基)-2-甲氧基苄腈之合成
在此使用未經修改的實例1之一般Suzuki反應程序1。ESI(M+H)226.1。步驟3：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺之合成
在此使用實例1之一般磺醯化程序1。ESI-MS m/z: 372.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz, MeOD)δppm 4.05(s,3H),4.36(q,J=9.4 Hz,2H),7.35(dd,J=1.4,7.9 Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J=7.9 Hz,1H),8.00(d,J=2 Hz,1H),8.49(d,J=2 Hz,1H),8.68(d,J=1.7 Hz,1H)。
下列化合物係以類似方式合成：實例18：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙烷磺醯胺
在此使用實例1之一般磺醯化程序1：ESI-MS m/z: 318.1[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 1.35(t,J=7.3 Hz,3H),3.22(q,J=7.3 Hz,2H),4.05(s,3H),7.34(dd,J=1.44,8 Hz,1H),7.40(s,1H),7.74(d,J=8 Hz,1H),7.97(t,J=2 Hz,1H),8.47(d,J=2 Hz,1H),8.62(d,J=2 Hz,1H)。實例19：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)環丙烷-磺醯胺：
在此使用實例1之一般磺醯化程序1。ESI-MS m/z: 330.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.90-1.10(m,4H),2.60-2.70(m,1H),4.05(s,3H), 7.34(dd,J=1.40,8 Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J=8 Hz,1H),8.00(t,J=2 Hz,1H),8.51(d,J=2 Hz,1H),8.65(d,J=2 Hz,1.8H)。實例20：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲烷-磺醯胺：
步驟1：4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苄腈之合成
將4-溴-2-甲氧基苄腈(0.424 g,2.000 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)煙鹼醛(0.466 g,2.000 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.058 g,0.050 mmol)及碳酸鈉(2 M，存於水中，2.00 mL,4.00 mmol)存於DME(50 mL)中之混合物加熱至90℃，6 h。在經由乾燥Na2 SO4 墊過濾及濃縮後，藉由管柱純化殘留物且產生無色固體(430 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ4.04(s,3H),6.99(s,1H),7.27(d,J=4.7 Hz,1H),7.71(d,J=7.9 Hz,1H),8.34(t,J=2 Hz,1H),9.07(d,J=2.36 Hz,1H),9.12(d,J=1.9 Hz,1H),10.22(s,1H)。步驟2：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺醯胺之合成
(一般還原胺化反應程序)：將異丙醇鈦(IV)(0.098 ml,0.336 mmol)逐滴添加至4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苄腈(40 mg,0.168 mmol)及甲烷磺醯胺(23.96 mg,0.252 mmol)存於甲苯(10 mL)之混合物中。將所得混合物加熱至140℃(浴溫)，3 hr。在濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 (10 mL)中。在室溫下添加NaBH(OAc)3 (107 mg,0.504 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜(18 h)。藉由添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)來淬滅該反應。將該混合物過濾並分離有機層。用CH2 Cl2 (15 mL×3)萃取水性層。使經合併萃取物經Na2 SO4 乾燥。在過濾及濃縮後，藉由isco管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,15至3%)純化殘留物且產生無色固體(31 mg)。HRMS 317.08431 M+,C15 H15 N3 O3 S需要317.08341,ESI-MS m/z: 318.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.94(s,3H),3.96(s,3H),4.38(d,J=6.3 Hz,2H),4.70(m,1H),7.06(d,J=1.24 Hz,1H),7.16(m,1H),7.60(d,J=8 Hz,1H),7.87(s,1H),8.57(d,J=2 Hz,1H),8.73(d,J=2 Hz,1H)。下列化合物係以類似方式合成。實例21：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙 烷磺醯胺：
在此使用在實例20中所述一般還原胺化反應程序：HRMS 332.10777(M+H)+ ,C16 H18 N3 O3 S需要332.09911 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.39(t,J=7.2 Hz,3H),3.07(q,J=7.2 Hz,2H),4.02(s,3H),4.42(d,J=5.8 Hz,2H),4.80(m,1H),7.12(s,1H),7.18(d,J=8 Hz,1H),7.66(d,J=8 Hz,1H),7.94 s,1H),8.62(s,1H),8.78(s,1H)。實例22：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺：
在此使用在實例20中所述一般還原胺化反應程序：HRMS 371.05582 M+,C15 H12 F3 N3 O3 S需要371.05515;ESI-MS m/z: 371.9[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ3.96(s,3H),4.51(s,2H),7.04(s,1H),7.13(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(d,J=7.4 Hz,1H),7.83(s,1H),8.53(s,1H),8.74(s,1H)。實例23：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺
步驟1：2-氯-4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈之合成
將4-溴-2-氯苄腈(1.082 g,5 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)煙鹼醛(1.165 g,5.00 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.144 g,0.125 mmol)、碳酸鈉(2.5 mL,5.00 mmol)存於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至回流6 h。在冷卻至室溫後，將固體過濾出並藉由乙酸乙酯及水洗滌。在真空中乾燥後，收集到黃色粉末(1 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ7.63(dd,J=1.68,8 Hz,1H),7.79(d,J=1.68 Hz,1H),7.83(d,J=8 Hz,1H),8.35(dd,J=2.24 Hz,2.04 Hz,1H),9.07(d,J=2.36 Hz,1H),9.15(d,J=1.88 Hz,1H),10.22(s,1H)。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
在此使用在實例20中所述一般還原胺化反應程序：ESI-MS m/z: 336.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(t,J=7.37 Hz,3H),3.01(q,J=7.37 Hz,2H),4.37(d,J=6.3 Hz,2H),4.50(m,1H),7.53(dd,J=1.7,8 Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),7.73(d,J=8 Hz,1H),7.89(s,1H),8.58(d,J=2 Hz,1H),8.72(d,J=2 Hz,1H)。實例24：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺
步驟1：4-溴-2-乙氧基-苄腈之合成
將4-溴-2-氟-苄腈(5 g,25.00 mmol)、碳酸鉀(10.37 g,75.0 mmol)、乙醇(6.86 mL,117 mmol)存於DMF(50 mL)中之混合物在60℃下加熱過夜。在過濾及濃縮後，將殘留物溶於乙酸乙酯(150 mL)中並用水(30 mL)及鹽水(50 mL)洗滌該溶液。在經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮後，在未經進一步純化時獲得淡褐色固體(5.7 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.49(t,J=7 Hz,3H),4.14(q,J=7 Hz,2H),7.11(d,J=1.7 Hz,1H),7.14(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H)。步驟2：2-乙氧基-4-(5-甲醯基吡啶-3-基)苄腈之合成
將4-溴-2-乙氧基苄腈(1.13 g,5.00 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)煙鹼醛(1.165 g,5.00 mmol)、碳酸鈉(5.00 mL,10.00 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.136 g,0.125 mmol)存於DME(20 mL)中之混合物加熱至回流6 h。在冷卻至室溫、過濾、經Na2 SO4 乾燥、濃縮後，獲得無色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ7.14(d,J=1.5 Hz,1H),7.23(dd,J=8,1.5 Hz,1H),7.70(d,J 8=Hz,1H),8.33(t,J=2 Hz,1H),9.06(d,J=2 Hz,1H),9.11(d,J=2 Hz,1H),10.21(s,1H)。步驟3：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將異丙醇鈦(IV)(234 μL,0.800 mmol)逐滴添加至2-乙氧基-4-(5-甲醯基吡啶-3-基)苄腈(101 mg,0.400 mmol)、乙烷磺醯胺(52.4 mg,0.480 mmol)存於甲苯(20 mL)之混合物中。將所得混合物在140℃下加熱2 hr。在濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 (10 mL)中並在室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(254 mg,1.200 mmol)。將所得混合物攪拌過夜並用NaHCO3 溶液淬滅。在過濾、萃取及濃縮後，藉由急驟管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,1%-3.5%)純化殘留物且產生無色油狀物(100 mg)，其在靜置後變為無色固體。ESI-MS m/z: 317.9[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.40(t,J=7.4 Hz,3H),1.53(t,J=7 Hz,3H),3.08(q,J=7.4 Hz,2H),4.25(q,J=7 Hz,2H),4.43(d,J=6.2 Hz,2H),4.59(brs,1H),7.10(d,J=1.4 Hz,1H),7.19(dd,J=8,1.6 Hz,1H),7.66(d,J=8 Hz,1H),7.93(s,1H),8.62(s,1H),8.77(s,1H)。實例25：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丙基)乙烷磺醯胺：
(一般格氏(Grignard)加成反應程序)：將2-氯-4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈(0.243 g,1 mmol)、異丙醇鈦(IV)(0.586 mL,2.000 mmol)、乙烷磺醯胺(0.109 g,1.000 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流4 hr。在濃縮後，將殘留物溶於THF(15 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加異丙烯基溴化鎂溶液(1.500 mL,3.000 mmol)並將所得混合物緩慢地升溫至-20℃且在此溫度下攪拌4 hr。在藉由NH4 Cl溶液淬滅、過濾、用CH2 Cl2 萃取後，該溶液經Na2 SO4 乾燥並濃縮，藉由急驟管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,1%-3%)純化殘留物且產生黃色固體(90 mg)。藉由40%EtOH 60%庚烷使用Chiralpak IA管柱分離對映異構體。第一峰14 min(對映異構體1)，第二峰20 min(對映異構體2)。ESI-MS m/z: 378.1[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):50.93(d,J=6.7 Hz,3H),1.06(d,J=6.7 Hz,3H),1.21(t,J=8.0 Hz,3H),2.04-2.11(m,1H),2.76-2.91(m,2H),4.36(t,J=7.4 Hz,1H),4.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(d,J=8.2 Hz,1H),7.72(s,1H),7.77(s,1H),7.78(d,J=8.2 Hz,1H),8.61(s,1H),8.77(s,1H)。下列化合物係以類似方式合成：實例26：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺：
在此使用在實例25中所述一般格氏加成反應程序。藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA管柱，MeOH 20%，存於SFC中，Flow 40,Pressure 20.00)分離兩種對映異構體，對映異構體-1：t1=1.47 min，對映異構體-2：t2=2.13 min。HRMS 345.11623，M+,C17 H19 N3 O3 S需要345.11471。ESI-MS m/z: 346.0[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δppm 1.25(t,J=7.29 Hz,3H),1.58(d,J=6.76 Hz,3H),2.77-2.88(m,2H),3.96(s,3H),4.58(d,J=5.04 Hz,IH),4.71-4.75(m,1H),7.06(s,1H),7.14(d,J=8 Hz Hz,1H),7.6(d,J=8 Hz,1H),7.80(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,1H)。實例27：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺
在此使用在實例25中所述一般格氏加成反應程序。藉由對掌性HPLC(chiralpak IA-H管柱，MeOH 20%存於SFC中，Flow 80,Pressure 130)分離兩種對映異構體得對映異構體-1：t1=5 min，對映異構體-2：t2=10 min。ESI-MS m/z: 349.9[M+H]+,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.46(t,J=8 Hz,3H),1.79(d,J=8 Hz,3H),2.95-3.10(m,2H),4.65-4.70(m,1H),4.90-5.00(m,1H),7.74(d,J=8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.94(d,J=8 Hz,1H),8.00(s,1H),8.85(s,1H),8.92(s,1H)。實例28：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁基)乙烷磺醯胺
在此使用在實例25中所述一般格氏加成反應程序。藉由對掌性HPLC(ChiralpaK IA-H管柱，庚烷-乙醇，v/v,60:40)分離兩種對映異構體得對映異構體-1：t1=10 min,對映異構體-2：t2=16.9 min。ESI-MS m/z: 378.2[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD):δ0.99(m,3H),1.17(m,3H),1.29-1.52(m,2H),1.73-1.91(m,2H),2.79-2.99(m,2H),4.56(m,1H),7.82(dd,J=1.6,8 Hz,1H),7.94(d,J=8 Hz,1H),8.01(d,J=1.3 Hz,1H),8.62(s,1H),8.80(d,J=2 Hz,1H)。實例29：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
步驟1(方法1)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
在室溫下，向2-氯-4-(5-甲醯基吡啶-3-基)苄腈(如在實例23，步驟1中所製備；0.151 g,0.622 mmol)、乙烷磺醯胺(0.085 g,0.778 mmol)存於甲苯(10 mL)之混合物中添加異丙醇鈦(IV)(0.365 mL,1.245 mmol)。將所得混合物加熱至回流4 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(5 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加環丙基溴化鎂(3.73 mL,1.867 mmol)並將所得混合物緩慢地升溫至室溫且攪拌過夜。在藉由飽和NH4 Cl溶液淬滅後，藉由急驟管柱(乙酸乙酯-庚烷，v/v,40%-60%)純化殘留物，產生淡黃色固體。步驟1(方法2)：N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將5-溴煙鹼醛(372 mg,2 mmol)、乙烷磺醯胺(273 mg,2.500 mmol)及異丙醇鈦(IV)(1172 μl,4.00 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(25 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加環丙基溴化鎂溶液(10 mL,5.00 mmol)並將所得混合物緩慢地升溫至-20℃且在此溫度下攪拌4 h。在藉由飽和NH4 Cl溶液淬滅、過濾、用CH2 Cl2 萃取後，將該溶液經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，v/v,10%-35%)純化殘留物並產生油狀標題產物(430 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J=4.8 Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。步驟2(方法2)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(5 g,15.66 mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(如在實例1，步驟1中所製備；4.13 g,15.66 mmol)、碳酸鈉(15.66 mL,31.3 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(0.320 g,0.392 mmol)存於DMF(100 mL)中之混合物加熱至100℃，25 min。在濃縮後,將殘留物溶於CH2 Cl2 中並經由Na2 SO4 墊過濾。使該溶液吸收於矽藻土中並濃縮。藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，30%-50%-80%,v/v)純化殘留物且產生無色固體狀標題化合物(5.0 g)。藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD-H，使用超臨界流體層析，25%甲醇(以65克/分鐘)及超臨界CO2 )實施對掌性分離，提供對映異構體1(S)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=3 min)及對映異構體2(R)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=4 min)。ESI-MS m/z: 376.2[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ0.37-0.40(m,1H),0.51-0.55(m,1H),0.57-0.68(m,1H),0.70-0.77(m,1H),1.15-1.27(m,3H),2.70-2.88(m,2H),3.85(dd,J=5 Hz,9 Hz,1H),4.68(d,J=5 Hz,1H),7.53(dd,J=1.5 Hz,8 Hz,1H),7.67(d,J=1.5 Hz,1H),7.73(d,J=8 Hz,1H),7.80(t,J=2 Hz,1H),8.67(d,J=2 Hz,1H),8.72(d,J=2 Hz,1H)。實例30：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)甲烷磺醯胺：
在室溫下，向2-氯-4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈(480 mg,1.98 mmol)及甲烷磺醯胺(188 mg,1.98 mmol)存於甲苯(15 mL)之混合物中添加異丙醇鈦(1.16 mL,3.96 mmol)。將所得混合物回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(10 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加c-PrMgBr溶液(0.5 M，存於THF中,11.9 mL,5.93 mmol)並將所得混合物在-36℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NH4 Cl溶液來淬滅該反應。將所得混合物過濾並分離有機層。在濃縮後，藉由急驟管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,0-3%)純化殘留物以得到N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)甲烷磺醯胺(351 mg,49%);ESI-MS m/z: 362[M+1]+ ,1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ8.83(d,J=2.0 Hz,1H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H),8.24(t,J=2.0 Hz,1H),7.93(4H,s),3.96(d,J=9.2 Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.30(m,1H),1.30(t,J=7.2 Hz,1H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)。藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA-H管柱，EtOH/庚烷，v/v,60/40)將對映異構體分離得對映異構體1(第1峰，t=12.46 min)，對映異構體2(第2峰，t=17.09 min)。實例31：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
在此使用在實例25中所述一般格氏加成反應程序。藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD-H，使用超臨界流體層析，15% MeOH:IPA(1:1)分離對映異構體。ESI-MS m/z: 372.2[M+H]+ ,1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ0.3-0.8(m,4H),1.20(m,1H),1.24(t,J=7 Hz,3H),2.72-2.86(m,2H),3.86(m,1H),3.96(s,3H),4.73(brS,1H),7.06(s,1H),7.15(dd,J=7.8 Hz,1H),7.60(d,J=7.8 Hz,1H),7.80(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。實例32：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
步驟1：4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄腈之合成
將4-溴-3-甲氧基-苄腈(400 mg,1.88 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-甲醛(440 mg,1.88 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (108 mg,0.15 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，1.88 mL,3.77 mmol)存於1,4-二噁烷(8 mL)中之混合物在100℃下加熱1.5 h。在真空中濃縮後，藉由急驟管柱純化所得殘留物以得到白色固體狀標題化合物(449 mg,100%)；ESI-MS m/z: 239[M+1]+ 。步驟2：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺
在室溫下，向4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄腈(449 mg,1.88 mmol)及乙烷磺醯胺(226 mg,2.07 mmol)存於甲苯(10 mL)之混合物中添加異丙醇鈦(1.1 mL,3.77 mmol)。將所得混合物加熱至回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(7 mL)中且在-40℃下逐滴添加c-PrMgBr溶液(0.5 M，存於THF中,18.8 mL,9.42 mmol)。將所得混合物在-36℃下攪拌1 h。向該反應混合物中添加飽和NH4 Cl溶液。將所得混合物用乙酸乙酯及鹽水稀釋且接下來過濾。將有機層分離出並濃縮。藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-60%)純化殘留物以得到標題化合物(182 mg，產率26%)；ESI-MS m/z: 372[M+1];1 H-NMR(MeOD,400 MHz)δ8.59(1H,d,J=2.0 Hz),8.57(1H,d,J=2.0 Hz),8.07(1H,t,J=2.0 Hz),7.54(1H,d,J=7.6 Hz),7.49(1H,s),7.45(1H,d,J=7.6 Hz),7.42(1H,d,J=8.4 Hz),3.89(3H,s),3.88(1H,d,J=9.2 Hz),3.01-2.88(2H,m),1.30-1.25(1H,m),1.25(1H,t,J=7.2 Hz),0.77-0.70(1H,m),0.64-0.54(2H,m),0.48-0.42(1H,m)藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD-H管柱，EtOH/庚烷，v/v,50/50)分離對映異構體得對映異構體1(R)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=11.38 min)及對映異構體2(S)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=16.62 min)。實例33：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
步驟1：2-氟-4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈之合成
將4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.495 g,3 mmol)、5-溴煙鹼醛(0.558 g,3.00 mmol)、碳酸鈉(2 M，存於水中，3.00 mL,6.00 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.053 g,0.075 mmol)存於DMF(10 mL)中之混合物加熱至95℃，3 h。在濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 -MeOH中並與矽膠混合且濃縮。在實施急驟管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,0.5%-1%)後，產生無色固體(170 mg)ESI-MS m/z: 227[M+1]+ 。步驟2：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)-甲基)乙烷磺醯胺之合成
在RT下，向2-氟-4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈(380 mg,1.68 mmol)及乙烷磺醯胺(183 mg,1.68 mmol)存於甲苯(14 mL)之混合物中添加異丙醇鈦(0.98 mL,3.36 mmol)。將所得混合物加熱至回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(10 mL)中並在-40℃下溶液逐滴添加c-PrMgBr(0.5 M，存於THF中，16.8 mL,8.40 mmol)且將所得混合物在-36℃下攪拌1 h。向該反應混合物中添加飽和NH4 Cl溶液。將所得混合物用乙酸乙酯及鹽水稀釋且接下來過濾。將有機層分離以便濃縮且藉由急驟管柱(10% MeOH/DCM=0-30%)純化以得到標題化合物(185 mg,30%);ESI-MS m/z: 360[M+1]+ ,1 HNMR(MeOD,400 MHz)δppm 8.85(1H,d,J=2.0 Hz),8.72(1H,d,J=2.0 Hz),8.25(1H,t,J=2.0 Hz),7.94(1H,d,J=8.0 Hz),7.82-7.77(2H,m),3.95(1H,d,J=9.2 Hz),3.89(3H,s),3.07-2.96(2H,m),1.34-1.29(1H,m),1.31(1H,t,J=7.2 Hz),0.81-0.76(1H,m),0.67-0.62(2H,m),0.55-0.51(1H,m)藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA-H,EtOH/庚烷，v/v,70/30)分離對映異構體得對映異構體-1(S)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=10.51 min)及對映異構體-2(R)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(滯留時間=18.59 min)。實例34：N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷-磺醯胺之合成
將5-溴煙鹼醛(1.860 g,10 mmol)、乙烷磺醯胺(1.091 g,10.00 mmol)及異丙醇鈦(IV)(5.86 mL,20.00 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(25 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加環丙基溴化鎂溶液(50.0 mL,25.00 mmol)並將所得混合物緩慢地升溫至-20℃且在此溫度下攪拌4 h。在用NH4 Cl溶液淬滅、過濾並用CH2 Cl2 萃取後，將該溶液經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以得到殘留物，藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，v/v,10%-35%)純化該殘留物以產生標題化合物(1.5 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J=4.8 Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。步驟2:N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
(一般Suzuki反應程序2)將3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄腈(333 mg,1.35 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(430 mg,1.35 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (77 mg,0.10 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，1.35 mL,2.70 mmol)存於DMF(6 mL)中之混合物在100℃下於N2 中加熱2 h。在真空中移除溶劑並藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷，v/v,0-50%)純化殘留物以得到標題化合物(270 mg，產率為56%)；ESI-MS m/z: 360[M+1]+ 。1 HNMR(MeOD,400 MHz)δ8.72(1H,d,J=2.0 Hz),8.71(1H,d,J=2.0 Hz),8.17(1H,bs),7.83-7.75(3H,m),3.95(1H,d,J=8.8Hz),3.52(3H,s),3.05-2.92(2H,m),1.32-1.28(1H,m),1.30(1H,t,J=7.2 Hz),0.80-0.76(1H,m),0.67-0.61(2H,m),0.52-0.48(1H,m)。藉由對掌性HPLC(Chiralpak AS-H,EtOH/庚烷，v/v,30/70)分離對映異構體得第一峰(對映異構體1,t=9.68 min)及第二峰(對映異構體2,t=13.68 min)。實例35：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環戊基)甲基)乙烷磺醯胺：
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環戊基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將5-溴煙鹼醛(930 mg,5 mmol)、乙烷磺醯胺(546 mg,5.00 mmol)及異丙醇鈦(IV)(2930 μl,10.00 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流4 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(25 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加環戊基溴化鎂溶液(2 M，存於THF中，6.25 mL,12.5 mmol)並將所得混合物經4 h緩慢地升溫至0℃。用飽和NH4 Cl溶液淬滅該反應。將該混合物過濾、分離並用CH2 Cl2 萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮且藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，v/v,10%-30%)純化殘留物以得到黃色油狀物(480 mg)。ESI-MS m/z: 348.9[M+1]+ ;1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.13-1.80(m,7H),1.26(t,J=7.4 Hz,3H),1.97-2.05(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.67-2.92(m,2H),4.27(t,J=8.8 Hz,1H),5.59(brs,1H),7.87(s,1H),8.56(s,1H),8.68(s,1H)。
步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環戊基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄腈(205 mg,0.77 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環戊基)甲基)乙烷-磺醯胺(270 mg,0.77 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (45 mg,0.06 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，0.97 mL,1.94 mmol)存於DMF(4 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。在真空中移除溶劑。將殘留物溶於DCM中並過濾。將DCM層濃縮並藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷，v/v,0-50%)純化以得到標題化合物(104 mg,33%);ESI-MS m/z: 404[M+1]+ ;1 HNMR(MeOD,400 MHz)δ8.80(1H,d,J=2.0 Hz),8.61(1H,d,J=2.0 Hz),8.15(1H,t,J=2.0 Hz),8.01(1H,d,J=1.6 Hz),7.94(1H,d,J=8.0 Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,1.6 Hz),4.29(1H,d,J=10 Hz),2.92-2.72(2H,m),2.34-2.27(1H,m),2.03-1.97(1H,m),1.77-1.53(6H,m),1.38-1.28(1H,m),1.15(1H,t,J=7.2 Hz)。實例36：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)丙烷-2-磺醯胺
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)丙烷-2-磺醯胺之合成
將5-溴煙鹼醛(0.930 g,5 mmol)、丙烷-2-磺醯胺(0.616 g,5.00 mmol)及異丙醇鈦(IV)(2.93 mL,10.00 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流4 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(25 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加環丙基溴化鎂溶液(25 mL,12.50 mmol)並將所得混合物經4 h緩慢地升溫至0℃。在用NH4 Cl溶液淬滅後，過濾並用CH2 Cl2 萃取，有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以得到殘留物，藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，v/v,10%-35%)純化殘留物以得到黃色固體(1.1 g)。ESI-MS m/z: 335.0[M+1]+ 。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-丙烷-2-磺醯胺之合成
將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄腈(198 mg,0.75 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)丙烷-2-磺醯胺(250 mg,0.75 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (43 mg,0.06 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，0.94 mL,1.88 mmol)存於DMF(6 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。在濃縮後，將所得殘留物溶於DCM中並過濾。將濾液濃縮並藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷，v/v,0-40%)純化以得到標題化合物(195 mg,67%)；ESI-MS m/z: 390[M+1]+ ;1 H-NMR(MeOD,400 MHz)δ8.84(1H,s),8.71(1H,s),8.25(1H,s),8.05(1H,bs),7.98(1H,d,J=8.0 Hz),7.86(1H,d,J=8.0 Hz),3.97(1H,d,J=9.2 Hz),3.16-3.09(1H,m),1.37-1.33(1 H,m),1.36(3H,d,J=7.2 Hz),1.29(3H,d,J=7.2 Hz),0.81-0.76(1H,m),0.66-0.63(2H,m),0.53-0.48(1H,m)；藉由對掌性HPLC(ChiralPak IA-H,EtOH/庚烷,v/v,60/40)分離對映異構體以得到第一峰(對映異構體1,t=10.11 min)及第二峰(對映異構體2,t=12.95 min)。實例37：N-(環丙基(5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺：
將3-甲氧基苯基硼酸(48 mg,0.31 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(100 mg,0.31 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (18 mg,0.02 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，0.39 mL,0.78 mmol)存於DMF(2 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。在濃縮後，將所得殘留物溶於DCM中並過濾。將濾液濃縮並藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷，v/v,0-40%)純化以得到標題化合物(38 mg,35%); ESI-MS m/z: 347[M+1]+ 。1 H-NMR(MeOD,400 MHz)δ8.75(1H,bs),8.61(1H,bs),8.17(1H,bs),7.46(1H,t,J=8.0 Hz),7.27(1H,dd,J=8.0,2.4 Hz),7.24(1H,t,J=2.4 Hz),7.05(1H,dd,J=8.0,2.4 Hz),3.94(1H,d,J=9.2 Hz),3.91(3H,s),3.03-2.89(2H,m),1.35-1.29(1H,m),1.29(3H,t,J=7.2 Hz),0.81-0.75(1H,m),0.676-0.60(2H,m),0.53-0.48(1H,m)實例38：N-((5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺：
將2-氯苯基硼酸(24 mg,0.16 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(50 mg,0.16 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (9 mg，0.01 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，0.16 mL,0.32 mmol)存於DMF(1.5 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。在濃縮後，將殘留物溶於DCM中並過濾。將濾液濃縮並藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷，v/v,0-40%)純化以得到標題化合物(12 mg,23%);ESI-MS m/z: 351[M+1]+ ,1 H-NMR(MeOD,400 MHz)δ8.65(1H,d,J=2.0 Hz),8.55(1H,d,J=2.0 Hz),8.04(1H,t,J=2.0 Hz),7.61-7.58(1H,m),7.48-7.44(3H,m),4.29(1H,d,J=8.8 Hz),3.02-2.89(2H,m),1.34-1.28(1H,m),1.28(1H,t,J=7.2 Hz),0.80-0.75(1H,m),0.67-0.60(2H,m),0.51-0.47(1H,m)實例39：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺
步驟1：4-(5-甲醯基吡啶-3-基)苄腈之合成
將4-氰基苯基硼酸(735 mg,5.00 mmol)、5-溴煙鹼醛(930 mg,5.000 mmol)、碳酸鈉(5000 μl,10.00 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(88 mg,0.125 mmol)存於DMF(15 mL，乾燥)中之混合物加熱至120℃，3 h。在濃縮後，將殘留物溶於CH2 Cl2 -MeOH中，與矽膠混合並濃縮。藉由急驟管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,0%-1%)純化，產生無色固體狀4-(5-甲醯基吡啶-3-基)苄腈(550 mg)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ7.55(d,J=8.57 Hz,2H),7.82(d,J=8.57 Hz,2H),8.36(s,1H),9.08(d,J=2 Hz,1H),9.12(d,J=2 Hz,1H),10.21(s,1H)。步驟2：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
在室溫下向4-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-苄腈(250 mg,1.20 mmol)及乙烷磺醯胺(144 mg,1.32 mmol)存於甲苯(10 mL)之混合物中添加異丙醇鈦(0.70 mL,2.40 mmol)。將所得混合物加熱至回流2 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(10 mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加c-PrMgBr(0.5 M，存於THF中，12.0 mL，6.00 mmol)並將所得混合物在-36℃下攪拌1 h。隨後向反應混合物中添加飽和NH4 Cl溶液。將所得溶液用乙酸乙酯及鹽水稀釋。將該混合物過濾並分離有機層。在濃縮後，藉由急驟管柱(MeOH/DCM,v/v,0-3%)純化殘留物以得到N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(210 mg,51%);ESI-MS m/z: 342[M+1]+ ,1 H-NMR(MeOD,400 MHz) d 8.83(d,J=2.0 Hz,1H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H),8.24(t,J=2.0 Hz,1H),7.92(s,4H),3.96(d,J=9.2 Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.31(m,1H),1.31(t,J=7.2 Hz,3H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)；藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA-H,EtOH/庚烷，v/v,70/30)分離對映異構體得第一峰(對映異構體1，t=10.20 min)及第二峰(對映異構體2，t=15.99 min)。實例40：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙烷磺醯胺
步驟1：N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙烷磺醯胺之合成
將1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(200 mg,1.000 mmol)、乙烷磺醯胺(136 mg,1.250 mmol)及異丙醇鈦(IV)(586 μL,2.0 mmol)存於甲苯(20 mL)中之混合物加熱至回流8 h。在濃縮後,將殘留物溶於THF(5 mL)中。在-50℃下逐滴添加甲基溴化鎂溶液(1000 μl,3.00 mmol)。將所得混合物經2 h時間緩慢地升溫至室溫。將該混合物在此溫度下攪拌過夜並用NH4 Cl溶液淬滅。在過濾後，用CH2 Cl2 洗滌並濃縮，藉由急驟管柱(乙酸乙酯/庚烷，v/v,10%至50%)純化殘留物且產生黃色油狀物(35 mg)。ESI-MS m/z: 309.1[M+1]+ ，滯留時間=1.22 min。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.43(t,J=7.4 Hz,3H),1.84(s,6H),2.98(q,J=7.4 Hz,2H),5.07(brs,1H),8.04(s,1H),8.66(s,1H),8.77(s,1H)。步驟2：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙烷磺醯胺之合成
將N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙烷磺醯胺(30 mg,0.098 mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(27.0 mg,0.103 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(1.994 mg,2.441 μmol)及碳酸鈉(98 μl,0.195 mmol)存於DMF(10 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。在濃縮後，藉由管柱(MeOH-CH2 Cl2 ,v/v,10-20%)純化殘留物,產生油狀標題化合物(1 mg)。ESI-MS m/z:[M+1]+ 364.0，滯留時間=1.40 min。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.31(t,J=7.37 Hz,3H),1.76(s,6H),2.86-2.91(m,2H),4.54(brs,1H),7.52(dd,J=1.7,8 Hz,1H),7.67(d,J=1.6 Hz,1H),7.72(d,J=8 Hz,1H),7.95(t,J=2.2 Hz,1H),8.67(d,J=2.2 Hz,1H),8.76(d,J=2.2 Hz,1H)。
實例41-53：
用於N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺與硼酸/酯間之Suzuki偶合反應之一般程序。
在微波小瓶中，將N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(63 μmol,1 eq)溶於DMF:H2 O(600 μl:100 μl)中。隨後添加Na2 CO3 (125 μmol,2 eq)及一硼酸(69 μmol,1.1 eq)。向經攪拌混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.25 μmol,0.02 eq)。使用Biotage InitiatorTM (預攪拌：10 s，吸收位準：極高)在密封容器經微波加熱時於150℃下實施反應10分鐘。隨後將該混合物冷卻至室溫，過濾出Pd觸媒。將該混合物用甲醇稀釋並藉由製備型LC-MS(溶劑1：水0.1% TFA，溶劑2：甲醇0.1% TFA)直接純化粗製產物。藉由LC-MS鑑別所分離得產物。
實例66：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺
步驟1：6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑之合成
向微波燒瓶中填裝氯化亞銅(I)(1.87 g,18.95 mmol)、碘化亞銅(I)(0.36 g,1.895 mmol)及6-溴-1-甲基-苯并咪唑(2.00 g,9.48 mmol)並向該瓶中通入氮。添加NMP(18 mL)。將該燒瓶在微波輻照下加熱至200℃，1.5 h。將該混合物用乙酸乙酯稀釋(1.5 L)並添加9:1飽和氯化銨-氫氧化銨水溶液(0.25 L)。將該混合物劇烈地攪拌15 min並經由矽藻土過濾。將兩個相分開並用水(0.2 L*5)洗滌有機相。經合併有機相經MgSO4 乾燥、過濾並濃縮以得到被NMP污染之濕潤淡褐色固體。將固體重新溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥、過濾並濃縮以得到6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。ESI-MS: m/z 167.1,(M+H)+ 。步驟2：6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑之合成
將填裝有6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2 g,12 mmol)存於THF(100 mL)中之溶液的燒瓶冷卻至-78℃並逐滴添加存於THF/己烷/乙基苯中之1.8 M LDA(9.34 mL,16.81 mmol)並將該混合物在-78℃下攪拌1 h。逐滴添加1,2-二碘乙烷(3.72 g,13.2 mmol)存於THF(50 mL)中之溶液並將該混合物在-78℃下攪拌1 h。相繼添加水(0.3 mL)及矽膠(20 g)並將該混合物在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，用存於庚烷中之EtOAc(v/v,10%至50%)洗脫以得到6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.76(s,3H) 7.19(dd,J=8.59,2.02 Hz,1H) 7.58(d,J=8.59 Hz,1H) 7.78(d,J=2.02 Hz,1H)。步驟3：5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙鹼醛之合成
向燒瓶中填裝6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(627 mg,2.145 mmol)、DMF(10 mL)、2 M碳酸鈉水溶液(2.145 mL,4.29 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)煙鹼醛(1 g,4.29 mmol)。向該混合物中通入氮10 min並添加結合聚合物之Pd(PPh3 )4 (1.19 g,0.107 mmol)。將該混合物在微波輻照下加熱至160℃，30 min。將該混合物經由薄矽藻土墊過濾，用EtOAc(100 mL)洗滌。將濾液注入水(200 mL)中並用EtOAc(500 mL)萃取。將有機相用水(50 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，用存於庚烷中之20%至100% EtOAc洗脫以得到5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙鹼醛。ESI-MS: m/z 272.1(M+H)+ 。步驟4：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
向燒瓶中填裝5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙鹼醛(100 mg,0.368 mmol)、乙烷磺醯胺(80 mg,0.736 mmol)及甲苯(3 mL)並逐滴添加異丙醇鈦(157 mg,0.552 mmol)。將該混合物於120℃下攪拌過夜。將該混合物在真空中濃縮並使殘留物吸收於DCM(20 mL)及MeOH(20 mL)中且在0℃下添加NaBH4 (0.0557 g,1.47 mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30 min。添加水(1 mL)並將該混合物攪拌5 min。添加DMF(5 mL)並過濾懸浮液。藉由Xbridge RP 18純化濾液，用20-70% ACN-水梯度洗脫以得到標題化合物。HRMS: (ESI) m/z 365.0839[(M+H)+ 計算得C16 H18 ClN4 O2 S 365.0834]。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.21(t,J=7.33 Hz,3H) 3.06(q,J=7.33 Hz,2H) 3.92(s,3H) 4.33(s,2H) 7.30(dd,J=8.46,2.15 Hz,1H) 7.73(d,J=8.59 Hz,1H) 7.77(s,1H) 7.86(d,J=2.02 Hz,1H) 8.25(t,J=2.02 Hz,1H) 8.72(d,J=2.02 Hz,1H) 8.97(d,J=2.27 Hz,1H)。實例67：乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
步驟1：6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之合成
在0℃下向6-氯-7-氮雜吲哚(1.00 g,6.55 mmol)存於DMF(30 mL)之溶液中添加氫化鈉(0.524 g,13.11 mmol)並將該混合物在0℃下攪拌20 min。在0℃下添加碘甲烷(0.512 mL,8.19 mmol)並將該混合物升溫至室溫且攪拌2 h。使該反應終止，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌。其隨後經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到1.01 g褐色油狀期望產物。ESI-MS: m/z 167.0(M+H)+ 。步驟2：6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸之合成
在-78℃下向6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.02 g,6.12 mmol))存於THF(60 mL)之溶液中添加存於戊烷中之1.7 M t-BuLi(9.00 mL,15.31 mmol)並將該混合物在-78℃下攪拌2 h。在-78℃下添加硼酸三甲酯(1.026 mL,9.18 mmol)並將該混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌過夜。添加水(2 mL)並將該混合物在真空中濃縮。將固體置於高真空中過夜以提供2.1 g 6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸。ESI-MS: m/z 211.1(M+H)+ 。步驟3：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛之合成
在N2 中向存於二噁烷(40 mL)之6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸(1.00 g,4.75 mmol)中添加5-溴-3-吡啶甲醛(0.589 g,3.17 mmol)、Na2 CO3 水溶液(2 M,4.75 mL,9.50 mmol)及結合聚合物之Pd(PPh3 )4 (1.760 g,0.158 mmol)。將該反應物在85℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體並用甲醇充分地洗滌沉澱。將濾液在真空中濃縮以得到褐色油狀物。藉由矽膠急驟層析使用DCM-MeOH(90-10,v/v)純化粗製物以提供固體狀純淨產物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛。ESI-MS: m/z 272.1(M+H)+ 。步驟4：乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺之合成
向25 mL燒瓶中填裝5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛(91 mg,0.335 mmol)、乙烷磺醯胺(73.1 mg,0.670 mmol)及甲苯(5 mL)。逐滴添加異丙醇鈦(IV)(0.147 mL,0.502 mmol)。將該混合物在120℃下攪拌過夜。將該混合物在真空中濃縮。使殘留物吸收於DCM(5 mL)及MeOH(5 mL)中並在0℃下添加硼氫化鈉(50.7 mg,1.340 mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30 min。添加水(1 mL)並將該混合物攪拌5 min，隨後在真空中濃縮。添加DMF(5 mL)並過濾懸浮液。藉由Xbridge RP 18純化濾液，用5-95% ACN-水梯度洗脫以提供乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺。ESI-MS: m/z 365.2(M+H)+ 1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 1.38(t,J=7.3 Hz,2H),3.23(q,J=7.4 Hz,2H),4.08-4.17(m,2H),4.59(dd,J=8.8,7.3 Hz,2H),7.10(d,J=8.3 Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),7.63(d,J=2.3 Hz,1H),7.92(t,J=2.1 Hz,1H),8.40(d,J=2.5 Hz,1H),8.56(d,J=2.0 Hz,2H)。HRMS:(ESI) m/z 365.08373[(M+H)+ 計算得C16 H17 ClN4 O2 S 365.08335]。實例68：乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
步驟1：2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺之合成
向100 mL圓底燒瓶中填裝2-氯-4-胺基吡啶(3.0 g,23.34 mmol)、乙酸鈉(11.49 g,140 mmol)及乙酸(60 mL)。向此混合物中添加一氯化碘(3.98 g,24.50 mmol)並將該反應混合物在60℃下攪拌2 h。將該反應物冷卻至室溫並用1 N飽和亞硫酸氫納溶液淬滅且用DCM萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析使用DCM-MeOH:95-5純化粗製物。獲得白色固體狀2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺。ESI-MS: m/z 255.0(M+H)+ 。步驟2：5-乙炔基-煙酸甲酯之合成
在N2 中，向存於TEA(50 mL)之5-溴煙酸甲酯(3.0 g,13.89 mmol)中添加乙炔基三甲基矽烷(5.83 mL,41.7 mmol)、碘化亞銅(I)(0.132 g,0.694 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.487 g,0.694 mmol)。將該反應物在50℃下攪拌1 h。將該反應物冷卻至室溫並過濾以移除固體。用乙酸乙酯充分地洗滌沉澱。隨後將濾液用水洗滌兩次並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以提供黑色固體。假定100%轉化，對此混合物實施下一步驟以移除TMS。將粗製物溶於MeOH(50 mL)中並向其中添加碳酸鉀(0.480 g,3.47 mmol)。將該反應混合物攪拌30 min。過濾出固體，將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析使用DCM-MeOH:90-10純化粗製物以得到淡黃色固體狀純淨產物5-乙炔基-煙酸甲酯。ESI-MS: m/z 162.1(M+H)+ 。步驟3：5-(4-胺基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯之合成
向通入N2 之250 mL圓底燒瓶中填裝2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺(1.00 g,3.93 mmol)、5-乙炔基-煙酸甲酯(0.633 g,3.93 mmol)、碘化亞銅(I)(0.037 g,0.196 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.138 g,0.196 mmol)及三乙胺(50 mL)。將該反應混合物在100℃下攪拌3 h。將該反應物冷卻至室溫、過濾並用乙酸乙酯充分地洗滌沉澱。將濾液用水洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以提供褐色固體狀粗製產物5-(4-胺基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯，其在未經任一純化時進入下一步驟中。ESI-MS: m/z 288.0(M+H)+ 。步驟4：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯之合成
向存於NMP(15 mL)之5-(4-胺基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯(0.950 mg,3.30 μmol)中添加KOt Bu(1.112 mg,9.91 μmol)並將該反應物在室溫下攪拌過夜。將該反應物冷卻至0℃並添加碘甲烷(0.619 μl,9.91 μmol)。將該反應混合物攪拌30 min。將該反應物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併有機層用水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以提供褐色油狀期望產物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯，其在未經進一步純化時進入下一步驟中。ESI-MS: m/z 302.0(M+H)+ 。步驟5：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇之合成
在0℃下向存於THF(10 mL)之5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯(0.780 g,2.59 mmol)中添加LAH(5.17 mL,5.17 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌45 min。將該反應混合物用水(1 mL)淬滅，隨後用2 N NaOH溶液(2 mL)洗滌並用DCM萃取兩次。有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析使用DCM-MeOH:90-10純化粗製物以得到淡黃色固體狀5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇。ESI-MS: m/z 274.1(M+H)+ 。步驟6：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛之合成
向存於二噁烷(5 ml)之5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(128 mg,0.468 mmol)中添加二氧化錳(407 mg,4.68 mmol)。將該反應混合物回流過夜。將該反應物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。用MeOH充分地洗滌矽藻土層。將濾液在真空中濃縮以提供黃色固體狀純淨產物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛。ESI-MS: m/z 272.0(M+H)+ 。步驟7：乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺之合成
在此使用與實例55相似的程序。ESI-MS: m/z 365.1(M+H)+ 1 HNMR(400 MHz,MeOD)δppm 1.38(t,J=7.5 Hz,3H),3.15(q,J=7.3 Hz,3H),3.83(s,3H),4.44(s,2H),6.91(s,1H),7.66(s,1H),8.14(t,J=1.9 Hz,1H),8.67(s,1H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H),8.75(d,J=2.0 Hz,1H) HRMS:(ESI) m/z 365.08448[(M+H)+ 計算得C16 H17 ClN4 O2 S365.08338]。實例69：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基乙烷磺醯胺
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基乙烷磺醯胺之合成
在室溫下，向N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(200 mg,0.627 mmol)及碳酸鉀(130 mg,0.940 mmol)存於DMF(6 mL)之混合物中添加碘甲烷(0.059 mL,0.940 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱24 h。用EtOAc及水稀釋該反應混合物並用H2 O及鹽水洗滌該混合物。將有機層分離出且經無水Na2 SO4 乾燥。在過濾及濃縮後,藉由急驟管柱純化殘留物以得到32 mg N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基乙烷磺醯胺。ESI-MS: m/z 334.9(M+H)+ 。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基乙烷磺醯胺之合成
在此使用與實例34相似的Suzuki偶合條件。ESI-MS: m/z 390.1(M+H)+ ;1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.44-0.50(m,1H),0.61-0.67(m,1H),0.79-0.91(m,2H),1.35(t,J=7.6 Hz,3H),1.60-1.69(m,1H),2.86(s,3H),3.19(q,J=7.6 Hz,2H),4.31(d,J=10.4 Hz,1H),7.81(dd,J=8,1.6 Hz,1H),7.94(d,J=8 Hz,1H),8.01(d,J=1.6 Hz,1H),8.25(t,J=1.6 Hz,1H),8.79(d,J=1.6 Hz,1H),8.82(d,J=1.6 Hz,1H)。實例70：2-氯-4-[5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈
步驟1：3-溴-5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶之合成
向40 mL閃爍瓶中填裝1,1-二側氧基-異噻唑啶(115 mg,0.949 mmol)及DMF(3 mL)。將該反應混合物冷卻至0℃並添加氫化鈉(95 mg,2.373 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌20 min，繼而添加3-溴-5-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(277 mg,1.139 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌3 h，隨後用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌兩次、經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷-乙酸乙酯(60-40,v/v)純化粗製物以提供無色油狀3-溴-5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶。MS(ES+) m/z 292.9(M+H)+ 。步驟2：2-氯-4-[5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈之合成
向存於DMF(4 mL)之2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苄腈(217 mg,0.824 mmol)中添加3-溴-5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶(200 mg,0.687 mmol)及2 M碳酸鈉水溶液(0.687 mL,1.374 mmol)。將該反應混合物用N2 吹掃並抽真空3次，繼而添加PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(28.0 mg,0.034 mmol)。將該反應混合物在100℃下攪拌1小時。將該反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌3次。將有機層分離出，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將粗製物溶於DMF(5 mL)中並使用xbridge C18純化，用10-100% ACN-水洗脫以提供白色固體狀2-氯-4-[5-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苄腈。HRMS:(ESI) m/z 348.0575[(M+H)+ 計算得C16 H14 ClN3 O2 S 348.0573]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 2.33-2.47(m,2H),3.24-3.33(m,4H),4.37(s,2H),7.87(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),7.97(d,J=8.1 Hz,1H),8.06(d,J=1.5 Hz,1H),8.22(t,J=2.1 Hz,1H),8.68(d,J=2.0 Hz,1H),8.87(d,J=2.3 Hz,1H)。實例71：乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺
向40 mL閃爍瓶中填裝乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-醯胺(0.075 g,0.200 mmol)及DMF(3 mL)。將該反應混合物冷卻至0℃並添加氫化鈉(0.012 g,0.299 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌20 min，繼而添加碘乙烷(0.050 g,0.319 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌過夜。將該反應物用水(0.5 mL)淬滅並過濾。將濾液溶於DMF(3 mL)中並使用Xbridge C18純化，用10-100% ACN-水洗脫以提供白色固體狀純淨產物乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺。HRMS:(ESI) m/z 404.1190[(M+H)+ 計算得C20 H22 ClN3 O2 S 404.1199]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.52-0.68(m,1H),0.71-0.82(m,1H),0.91-1.05(m,2H),1.22(t,J=7.1 Hz,3H),1.43(t,J=7.5 Hz,3H),1.60-1.88(m,1H),3.28(q,J=7.3 Hz,2H),3.39-3.51(m,1H),3.55-3.66(m,1H),4.32(d,J=10.6 Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),8.06(d,J=8.3 Hz,1H),8.15(d,J=1.5 Hz,1H),8.87(s,1H),9.04(d,J=1.8 Hz,1H),9.14(d,J=1.8 Hz,1H)。按照在實例71中所述程序來製備實例72-74。實例72：乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-(3-甲基-丁基)-醯胺
HRMS:(ESI) m/z 446.1660[(M+H)+ 計算得C23 H28 ClN3 O2 S 446.1669]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.56-0.69(m,1H),0.72-0.82(m,1H),0.87(d,J=6.3 Hz,3H),0.89(d,J=6.3 Hz,3H),0.93-1.08(m,2H),1.32-1.40(m,1H),1.43(t,J=7.3 Hz,3H),1.50-1.62(m,2H),1.67-1.80(m,1H),3.28(q,J=7.3 Hz,2H),3.37-3.44(m,1H),3.54-3.60(m,1H),4.31(d,J=10.4 Hz,1H),7.92(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),8.06(d,J=8.1 Hz,1H),8.14(d,J=1.5 Hz,1H),8.85(s,1H),9.04(d,J=1.8 Hz,1H),9.13(d,J=2.0 Hz,1H)。實例73：({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙烷磺醯基-胺基)-乙酸甲酯
HRMS:(ESI) m/z 448.1088[(M+H)+ 計算得C21 H22 ClN3 O4 S 448.1098]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.55-0.60(m,1H),0.76-0.81(m,1H),0.87-0.91(m,2H),1.38(t,J=7.3 Hz,3H),1.54-1.61(m,1H),3.34(q,J=7.3 Hz,2H),3.66(s,3H),4.27(d,J=18.7 Hz,1H),4.36(d,J=10.4 Hz,1H),4.38(d,J=18.7 Hz,1H),7.92(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),8.02(d,J=8.3 Hz,1H),8.14(d,J=1.5 Hz,1H),8.94-8.96(m,1H),9.05(d,J=2.0 Hz,1H),9.09(d,J=2.0 Hz,1H)。實例74：乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-異丁基-醯胺
HRMS: (ESI) m/z 432.1503[(M+H)+ 計算得C22 H26 ClN3 O2 S432.1512]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.38-0.56(m,1H),0.71-0.80(m,1H),0.85(d,J=6.6 Hz,3H),0.87(d,J=6.6 Hz,3H),0.92-1.01(m,2H),1.42(t,J=7.5 Hz,3H),1.70-1.88(m,2H),3.11(dd,J=14.3,8.7 Hz,1H),3.19-3.29(m,2H),3.36-3.37(m,1H),4.25(d,J=10.6 Hz,1H),7.88(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),8.02(d,J=8.1 Hz,1H),8.08(d,J=1.5 Hz,1H),8.62(s,1H),8.97(d,J=4.3Hz,2H)。實例75：乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-(2-羥基-乙基)-醯胺
向40 mL閃爍瓶中填裝存於THF(5 mL)中之({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙烷磺醯基-胺基)-乙酸甲酯(130 mg,0.290 mmol)。將該反應混合物冷卻至-78℃並添加氫化鋰鋁(1 M，存於THF中,0.726 mL,0.726 mmol)。將該反應物在-78℃下攪拌1 h。將該反應物用水(1 mL)淬滅、升溫至室溫並在真空中濃縮。將粗製物溶於DMSO(4 mL)中且使用Xbridge C18純化，用10-100% ACN-水洗脫以提供白色固體狀乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-(2-羥基-乙基)-醯胺。HRMS:(ESI) m/z 420.1130[(M+H)+ 計算得C20 H22 ClN3 O3 S 420.1148]。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.48-0.59(m,1H),0.70-0.79(m,1H),0.85-1.02(m,2H),1.40(t,J=7.3 Hz,3H),1.66-1.79(m,1H),3.29(q,J=7.3 Hz,2H),3.41-3.49(m,1H),3.54-3.63(m,2H),3.63-3.71(m,1H),4.27(d,J=10.4 Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),8.06(d,J=1.8 Hz,1H),8.41(t,J=1.9 Hz,1H),8.85(d,J=2.0 Hz,1H),8.89(d,J=2.0 Hz,1H)。實例76：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷-磺醯胺
步驟1：2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯之合成
在0℃下，向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(5 g,23.14 mmol)存於MeOH(100 mL)之懸浮液中添加亞硫醯溴(1.858 mL,25.5 mmol)並將該混合物在0℃下攪拌2 h。將該混合物在真空中濃縮，重新溶於DCM(100 mL)及MeOH(10 mL)中並添加存於水(5 mL)中之飽和NaHCO3 ，繼而添加NaHCO3 (10 g)。向該混合物中添加矽膠(10 g)並將該混合物濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，用0-50% EtOAc-庚烷洗脫以得到2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 3.64(s,3H),3.80(s,2H),8.01(dd,J=2.0 Hz,1H),8.48(d,J=1.8 Hz,1H),8.61(d,J=2.3 Hz,1H)。步驟2：1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯之合成
向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4.8 g,20.86 mmol)存於DMF(100 mL)之溶液中添加存於礦物油中之60% NaH(1.1 g,45.9 mmol)並將該混合物在0℃下攪拌15 min。添加1,2-二溴乙烷(3.92 g,20.86 mmol)存於DMF(20 mL)中之溶液並將該混合物在室溫下攪拌1 h。依序添加另外兩份存於礦物油中之60% NaH(200 mg及450 mg)直至轉化完全。將該混合物注入EtOAc(1 L)中並用水(60 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以得到油狀物，其在未經進一步純化時用於下一步驟中。步驟3：1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸鉀之合成
向1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(1 g,3.9 mmol)存於THF(40 mL)之溶液中添加90% KOTMS(0.557 g,3.9 mmol)並將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物過濾並用THF洗滌以得到1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸鉀。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.63-0.69(m,2H),1.09-1.15(m,2H),7.79-7.80(m,1H),8.34-8.37(m,2H)。步驟4：1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸之合成
向1-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸鉀(28 mg,0.1 mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(26 mg,0.1 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (4.08 mg,5.0 μmol)存於DMF(1 mL)之懸浮液中添加2 M Na2 CO3 (0.1 mL,0.2 mmol)並將該混合物加熱至100℃，2h。將該混合物濃縮並藉由矽膠層析純化，用0-10% MeOH-DCM梯度洗脫以得到1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸MS:(ESI)m/z 299.0,301.0(M+H)+ 。步驟5：4-(5-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈之合成
向1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸(900 mg,3.01 mmol)存於甲苯(50 mL)之溶液中添加TEA(0.63 mL,4.52 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.977 mL,4.52 mmol)並將該混合物加熱至100℃，4 h。隨後將該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘留物重新溶於THF(100 mL)中並添加KOtBu(2.03 g,18.08 mmol)存於THF(40 mL)中之溶液。將該混合物在0℃下攪拌1 h。隨後將該混合物升溫至室溫過夜。添加矽膠(10 g)並將該混合物在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，用0-10% MeOH-DCM梯度洗脫以得到4-(5-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈。m/z 270.0,272.0(M+H)+ 。步驟6：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷磺醯胺之合成
在室溫下，向4-(5-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基)-2-氯苄腈(70 mg,0.26 mmol)存於DCM(3 mL)之溶液中逐滴添加TEA(0.109 mL,0.779 mmol)及EtSO2 Cl(74 μL,0.779 mmol)並將該混合物在室溫下攪拌1 h。將該混合物在真空中濃縮，重新溶於DMF(3 mL)中並過濾。相繼藉由XbridgePhenyl及Xbridge C18純化濾液，用20-80% ACN-水梯度洗脫以得到N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷磺醯胺。HRMS:(ESI) m/z 362.0712[(M+H)+ 計算得C17 H16 ClN3 O2 S 362.0725]。1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 1.28(t,J=7.3 Hz,3H),1.32-1.38(m,2H),1.49-1.54(m,2H),2.90(q,J=7.4 Hz,2H),7.60(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.74(d,J=1.8 Hz,1H),7.79(d,J=8.1 Hz,1H),8.01(t,J=2.3 Hz,1H),8.67(d,J=2.3 Hz,1H),8.72(d,J=2.3 Hz,1H)。實例77：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺(LHV599)
步驟1：N-(環丙基亞甲基)甲烷磺醯胺之合成
向環丙烷甲醛(0.374 mL,5 mmol)及甲烷磺醯胺(0.523 g,5.5 mmol)存於甲苯(15 mL)之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(2.93 mL,10 mmol)並將該混合物加熱至100℃，1天。將該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將該殘留物置於高真空中30 min以得到兩相混合物。將頂層丟棄。殘留物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：N-((5-溴-4-氣吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺之合成
在-78℃下，向DIPA(1.71 mL,12 mmol)存於THF(50 mL)之溶液中添加1.6 M BuLi(7.5 mL,12.0 mmol)並將該混合物在-78℃下攪拌2 h。在-78℃下，將LDA溶液導入3-溴-4-氯吡啶(2.117 g,11 mmol)存於THF(50 mL)之溶液中並將該混合物在-78℃下攪拌1 h。添加N-(環丙基亞甲基)甲烷磺醯胺(10 mmol，粗製混合物)存於THF(50 mL)中之溶液並將該混合物在-78℃下攪拌1 h。添加MeI(0.625 mL,10 mmol)存於THF(10 mL)中之溶液並將該混合物升溫至室溫且攪拌過夜。添加水(0.5 mL)並將該混合物在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，用0-50% EtOAc-庚烷梯度洗脫以得到N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺。MS(ESI): m/z 353.0,355.0(M+H)+ 。步驟3：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺之合成
向N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺(1.03 g,2.9 mmol)及2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(2.29 g,8.7 mmol)存於DMF(20 mL)之溶液中添加PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (118 mg,0.145 mmol)及存於水中之2 M Na2 CO3 (2.9 mL,5.8 mmol)並將該混合物加熱至85℃，7 h。將該混合物冷卻至室溫，注入水(100 mL)中，用EtOAc(200 mL*3)萃取，用水(20 mL*3)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。藉由矽膠層析純化混合物，用0-50% EtOAc-庚烷梯度洗脫以得到N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺。MS(ESI): m/z 410.1,412.1(M+H)+ 。步驟4：2-氯-4-(4-環丙基-3-甲基-2,2-二側氧基-1,2,3,4-四氫-2-硫雜-3,6-二氮雜-萘-8-基)-苄腈之合成
向N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺(51 mg,0.124 mmol)存於THF(10 mL)及DMSO(0.1 mL)之溶液中添加存於THF中之1 M KotBu(0.37 mL,0.37 mmol)並將該混合物在微波輻照下加熱至65℃，10 min。將該混合物用MeOH(2 mL)淬滅並濃縮。藉由Xbridge C18純化殘留物，用20-100% ACN-水洗脫以得到2-氯-4-(4-環丙基-3-甲基-2,2-二側氧基-1,2,3,4-四氫-2-硫雜-3,6-二氮雜-萘-8-基)-苄腈。
HRMS:(ESI) m/z 374.0731[(M+H)+ 計算得C18 H16 ClN3 O2 S 374.0725]。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm-0.79--0.69(m,1H),0.12-0.21(m,1H),0.29-0.41(m,2H),0.99-1.11(m,1H),2.86(s,3H),3.98(d,J=9.1 Hz,1H),4.71-4.84(m,2H), .7.35(d,J=4.8 Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.84(d,J=1.3 Hz,1H),8.07(d,J=8.3 Hz,1H),8.57(d,J=5.1 Hz,1H)。實例78：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷-磺醯胺
步驟1：6-溴-2-萘甲醯胺之合成
將存於亞硫醯溴(13.28 ml)中之6-溴-2-萘甲酸(2 g,7.97 mmol)在70℃下攪拌16 h。在真空中濃縮後，將殘留物在CH2 Cl2 中重新稀釋並再次濃縮。向醯氯中間體中添加存於MeOH中之氨(7 M,13.66 ml,96 mmol)並將該混合物在室溫下攪拌3 h。隨後濃縮該混合物。使殘留物吸收於AcOEt中、過濾、用AcOEt沖洗且隨後經MgSO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。分離出灰色固體狀標題化合物(1.802 g,90%)。LC-MS(M+1) 251.9,t=1.34 min。
步驟2：6-溴-2-萘甲腈之合成
在0℃下向存於二噁烷(8.00 ml)之6-溴-2-萘甲醯胺(1 g,4.00 mmol)中依次逐滴添加吡啶(0.647 ml,8.00 mmol)及TFAA(0.621 ml,4.40 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌3 h。將該混合物用H2 O淬滅並用EtOAc萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。分離得灰色固體狀標題化合物(653 mg,70%)且其直接用於下一步驟中。
步驟3：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-萘甲腈之合成
將6-溴-2-萘甲腈(653 mg,2.81 mmol)、雙(戊醯)二硼(857 mg,3.38 mmol)、乙酸鉀(552 mg,5.63 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(115 mg,0.141 mmol)存於1,4-二噁烷(9.379 mL)中之混合物加熱至100℃，1 h。將該混合物濃縮並藉由Biotage(0-10% EtOAc/庚烷；SNAP50管柱)純化殘留物，得到灰色固體狀標題化合物(466 mg,59%)。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d)δppm 1.33(s,12H) 7.53(dd,J=8.53,1.58 Hz,1H) 7.80(d,J=8.27 Hz,1H) 7.83-7.92(m,2H) 8.15(s,1H) 8.32(s,1H)。
步驟4：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷-磺醯胺之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-萘甲腈(335 mg,1.200 mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺(319 mg,1 mmol)、碳酸鈉水溶液(2 M)(1.000 mL,2.000 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(40.8 mg,0.050 mmol)存於DMF(4.000 mL)中之混合物加熱至100℃，30 min。將該混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。藉由Biotage(10-100% EtOAc/庚烷；SNAP25管柱)純化殘留物，得到白色固體狀標題化合物(106 mg,27%)。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 0.43-0.55(m,1H) 0.56-0.69(m,2H) 0.69-0.83(m,1H) 1.28(t,J=7.36 Hz,3H) 1.25-1.39(m,1H) 2.82-3.10(m,2H) 3.95(d,J=9.09 Hz,1H) 7.73(dd,J=8.53,1.45 Hz,1H) 8.00(dd,J=8.59,1.71 Hz,1H) 8.15(s,1H) 8.17(s,1H) 8.28-8.35(m,2H) 8.44(s,1H) 8.65(d,J=2.02 Hz,1H) 8.90(d,J=2.08 Hz,1H)。LC-MS(M+1) 392.2。藉由對掌性HPLC(IA 21×250 mm，流速：14 mL/min，60%庚烷20%甲醇20%乙醇)分離對映異構體且產生對映異構體-1(滯留時間為14.10 min)及對映異構體-2(滯留時間為18.16 min)。
使用與在實例78之步驟4中所述者相同的程序來製備實例79-83。相應的中間體之合成係如下文所述。2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈之合成
將4-溴-2-甲基苄腈(1 g,5.10 mmol)、雙(戊醯)二硼(1.554 g,6.12 mmol)、乙酸鉀(1.001 g,10.20 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(0.208 g,0.255 mmol)存於1,4-二噁烷(12.75 ml)中之混合物加熱至80℃，5 h。將該混合物濃縮並藉由Biotage(0-10% EtOAc/庚烷；SNAP50管柱)純化殘留物，得到白色固體狀化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苄腈(860 mg,69%)。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d) d ppm 1.28(s,12H)2.38-2.52(m,3H) 7.51(d,J=7.64 Hz,1H) 7.55-7.64(m,1H) 7.67(s,1H)。5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸之合成
在-78℃下，向存於THF(9.98 mL)之苯并呋喃-5-甲腈(500 mg,3.49 mmol)中逐滴添加存於己烷中之nBuLi 1.6 M(2.401 mL,3.84 mmol)。將該混合物在此溫度下攪拌30 min且隨後逐滴添加硼酸三甲酯(0.858 mL,7.68 mmol)。將該混合物攪拌20 min且隨後添加HCl 2 N(11.52 mL,23.05 mmol)。移除浴並繼續攪拌30 min。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取3次、經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。粗製5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸(623 mg,87%)隨後經乾燥且直接用於下一步驟中。
實例84：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙烷-磺醯胺
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙烷磺醯胺之合成
將5-溴-吡啶-3-甲醛(0.930 g,5 mmol)、乙烷磺醯胺(0.682 g,6.25 mmol)及異丙醇鈦(IV)(2.93 ml,10.00 mmol)存於甲苯(10 mL)中之混合物加熱至100℃，4 h。在濃縮後，將殘留物溶於THF(12.5 ml)中並在-78℃下逐滴添加(4-氟苯基)溴化鎂(1 M，存於THF中,12.50 mL,12.50 mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌45 min。將該混合物用飽和NH4 Cl淬滅且用EtOAc萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由Biotage(10-40% AcOEt/庚烷；SNAP25管柱)純化殘留物，得到灰色固體狀標題化合物(986 mg,53%)。LC-MS(M+1) 375.0。
步驟2：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙烷-磺醯胺之合成
按照在實例78之步驟4中所述程序獲得標題化合物(413 mg，產率75%)。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 1.19(t,J=7.39 Hz,3H) 2.61(s,3H) 2.92-3.00(m,2H) 5.89(s,1H) 7.06-7.22(m,2H) 7.37-7.51(m,2H) 7.57-7.69(m,1H) 7.69-7.75(m,1H) 7.78(d,J=8.02 Hz,1H) 8.12(td,J=2.15,0.63 Hz,1H) 8.55(d,J=2.08 Hz,1H) 8.78(d,J=2.21 Hz,1H)。LC-MS(M+1) 410.3。
實例85：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙烷-磺醯胺
步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
將5-溴-吡啶-3-甲醛(2 g,10.75 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.434 g,11.83 mmol)及異丙醇鈦(IV)(12.60 ml,43.0 mmol)存於甲苯(53.8 ml)中之混合物在室溫下攪拌16 h。添加鹽水並移除沉澱且用AcOEt洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥、過濾並濃縮以得到可直接用於下一步驟中之標題化合物。LC-MS(M+1) 291.0。
步驟2：N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之合成
將N-((5-溴吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.75 mmol)及四丁基銨二氟三苯基矽酸鹽(IV)(6.38 g,11.83 mmol)存於THF(53.8 ml)中之混合物冷卻至-78℃。隨後逐滴添加存於THF中之2 M(三氟甲基)三甲基矽烷溶液(6.45 ml,12.90 mmol)並將該混合物在-78℃下攪拌2 h。添加鹽水並移除沉澱且用AcOEt洗滌。濾液經MgSO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由Biotage(0-15% MeOH/CH2 Cl2 ;SNAP50管柱)純化殘留物，得到淡黃色固體狀標題化合物(2.96 g,77%)。LC-MS(M+1) 361.0。
步驟3：1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙胺之合成
向存於MeOH(8.35 ml)之N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.5 g,4.18 mmol)中逐滴添加存於二噁烷(2.088 ml,8.35 mmol)中之4 N HCl並將該混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮且隨後用飽和NaHCO3 淬滅該混合物並用EtOAc萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。分離得淡黃色油狀標題化合物，其直接用於下一步驟中。LC-MS(M+1) 257.0,t=1.05 min。
步驟4：4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈之合成
按照上文在實例78之步驟4中所述程序獲得標題化合物(322 mg,53%)。LC-MS(M+1) 292.2。
步驟5：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙烷-磺醯胺之合成
在0℃下，向4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基苄腈(322 mg,1.105 mmol)存於CH2 Cl2 (5.5 mL)之溶液中添加三乙胺(462 μl,3.32 mmol)及乙烷磺醯氯(115 μl,1.216 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16 h。將該混合物用飽和NaHCO3 淬滅且用EtOAc萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮。藉由Biotage(10-50% EtOAc/庚烷；SNAP25管柱)純化殘留物，得到標題化合物(67 mg,16%)。LC-MS(M+1) 384.1。1 H NMR(400 MHz,MeOD)δppm 1.28(t,J=7.33 Hz,3H) 2.63(s,3H) 2.96-3.19(m,2H) 5.47(q,J=7.89 Hz,1H) 7.66-7.72(m,1H) 7.76-7.79(m,1H) 7.81(d,J=8.02 Hz,1H) 8.24-8.43(m,1H) 8.76(d,J=2.27 Hz,1H) 8.93(d,J=2.21 Hz,1H)。
藉由對掌性HPLC(OD-H,21×250 mm,18 mL/min，70%庚烷30%乙醇)分離對映異構體得對映異構體-1(滯留時間為7.03 min)及對映異構體-2(滯留時間為11.46 min)。
實例86：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺
步驟1：3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯之合成
在0℃下向膦醯基乙酸甲酯二乙酯(methyl diethylphosphonoacetate)(2.4 ml,13.13 mmol)存於THF(40 mL)之溶液中逐滴添加BuLi(8.21 ml,13.13 mmol)。在10 min後，在此溫度下添加5-溴-3-吡啶甲醛(2.443 g,13.13 mmol)存於THF(10 mL)中之溶液。將該反應混合物升溫至室溫並攪拌30 min，隨後用水淬滅。將該混合物用EtOAc萃取、用鹽水洗滌。將經合併有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以得到白色固體狀3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(3.25 g,13.43 mmol，產率為100%)。ESI-MS m/z: 243[M+1]+ ;1 HNMR(MeOD,400 MHz)δ3.80(s,3H),6.52(d,J=16 Hz,1H),7.63(d,J=16 Hz,1H),8.33(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。
步驟2：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯之合成
在0℃下向3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(180 mg,0.744 mmol)及氯化鎳六水合物(17.6 mg,0.074 mmol)存於MeOH(3 ml)之溶液中添加硼氫化鈉(56.3 mg,1.487 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30 min。添加鹽水及乙酸乙酯並將有機層分離出且用鹽水洗滌兩次。將經合併有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以得到155 mg粗製3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯。ESI-MS m/z: 246[M+1]+ 。
步驟3：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯之合成
在100℃下加熱3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(155 mg)、2,3-二氯苯硼酸(142 mg,0.744 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(48.6 mg,0.059 mmol)及Na2 CO3 (2 M,0.929 ml,1.859 mmol)存於DMF(5 ml)中之混合物。在40 min後，於真空中移除溶劑。藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-20-25%,v/v)純化殘留物以得到3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(101 mg,0.326 mmol，產率為43%)。ESI-MS m/z: 310[M+1]+ ;1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ2.71(t,J=7.6 Hz,2H),3.05(t,J=7.6 Hz,2H),3.70(s,3H),7.23(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.30(t,J=7.6 Hz,1H),7.53(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.63(s,1H),8.52(s,2H)。
步驟4：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙醯胺之合成
將3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯及氨(7 N，存於MeOH中,2 ml,14.00 mmol)之混合物在室溫下攪拌24小時。添加氨(7 N，存於MeOH中,1 ml,7.00 mmol)並將該反應混合物再攪拌24小時。於真空中移除溶劑。粗製產物未經純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z: 295[M+1]+ 。
步驟5：2-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-乙基胺之合成
將氫氧化鈉(78 mg,1.951 mmol)存於水(4 ml)中之溶液冷卻至0℃並添加溴(0.020 ml,0.390 mmol)。在將該混合物攪拌幾分鐘後，添加存於EtOH(1.000 ml)中之3-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)丙醯胺(96 mg,0.325 mmol)。在0℃下持續攪拌直至溶液變澄清。將反應物溫度升高至95℃並攪拌1 h。用二氯甲烷稀釋該反應混合物並用二氯甲烷萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並在減壓下濃縮。獲得粗製2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35 mg,0.131 mmol，產率為40.3%)且其在未經進一步純化時用於下一步驟中。ESI-MS m/z: 267[M+1]+ 。
步驟6：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺之合成
在0℃下，向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35 mg,0.131 mmol)存於吡啶(3 ml)之溶液中添加乙烷磺醯氯(0.037 ml,0.393 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將該反應混合物用EtOAc及水稀釋、用EtOAc萃取。經合併有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由PTLC(洗脫劑：60% EtOAc/庚烷，v/v)純化，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺(8.1 mg,0.023 mmol，產率為17%)。ESI-MS m/z: 359[M+1]+ 。1 H NMR(MeOD,400 MHz)δ1.33(t,J=7.2 Hz,3H),2.99(t,J=7.6 Hz,2H),3.01(t,J=7.6 Hz,2H),3.47(q,J=7.2 Hz,2H),4.33(s,1H),7.25(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.31(t,J=7.6 Hz,1H),7.54(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.69(t,J=2.0 Hz,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H)。
實例87：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷-磺醯胺
步驟1：2-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯之合成
向氫化鈉(0.215 g,5.37 mmol)及三甲基碘化亞碸(1.227 g,5.58 mmol)之混合物中緩慢地添加DMSO(20 ml)。將該混合物在室溫下攪拌15 min且隨後添加存於DMSO(8 ml)中之3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸(E)-甲基酯(1 g,4.13 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌3 min。添加冰水及EtOAc。將有機層用水及鹽水洗滌。將水性層用EtOAc萃取兩次。將合併有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-30%,v/v)純化殘留物以得到2-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(257 mg,1.004 mmol，產率為24%)。ESI-MS m/z: 358[M+1]+ ;1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz);δ1.33-1.38(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.49-2.54(m,1H),3.75(s,3H),7.51(t,J=2.0 Hz,1H),8.37(d,J=2.0 Hz,1H),8.53(t,J=2.0 Hz,1H)。
步驟2：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯之合成
在100℃下於氮氣氛中加熱2,3-二氯苯基硼酸(279 mg,1.464 mmol)、2-(5-溴吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(357 mg,1.394 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 加合物(114 mg,0.139 mmol)及Na2 CO3 (2 M，存於水中，1.743 ml,3.49 mmol)存於DMF(7 ml)中之混合物。在1 h後，在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-25%,v/v)純化殘留物以得到2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(335 mg,1.040 mmol，產率為74%)。ESI-MS m/z: 322[M+1]+ ;1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz) 1.38-1.41(m,1H),1.68-1.73(m,1H),1.97-2.01(m,1H),2.58-2.63(m,1H),3.75(s,3H),7.21(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.30(t,J=7.6 Hz,1H),7.43(bs,1H),7.53(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),8.48(d,J=1.6 Hz,1H),8.50(d,J=1.6 Hz,1H)。
步驟3：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙基胺基甲酸苄基酯之合成
在室溫下，向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙烷甲酸甲酯(270 mg,0.838 mmol)存於MeOH(3 ml)之溶液中添加NaOH(5 M，存於水中，0.503 ml,2.51 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。藉由添加HCl(5 M，存於水中)來淬滅該反應並將該混合物用AcOEt/三氟乙醇(10:1)萃取。將萃取物用水及鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。將所得粗製物溶於甲苯(7 ml)中。向該溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.272 ml,1.257 mmol)、三乙胺(0.175 ml,1.257 mmol)，將該混合物在100℃下攪拌12 h。向該反應混合物中添加苄醇(0.523 ml,5.03 mmol)並將此混合物再攪拌4 h。在室溫下添加飽和NaHCO3 溶液並將該混合物用AcOEt萃取。將萃取物用水及鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。
藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-50%,v/v)純化，得到2-(5-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)環丙基胺基甲酸苄基酯(94.1 mg,0.228 mmol，產率為27%)。ESI-MS m/z: 413[M+1]+ 。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δppm 1.27-1.33(m,2H),2.15-2.28(m,1H),2.81-2.87(m,1H),5.13(s,2H),7.21(bs,1H),7.29(t,J=8.0 Hz,1H),7.35(s,5H),7.52(dd,J=8.0,0.6 Hz,2H),8.48(s,2H)。
步驟4：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷磺醯胺之合成
在0℃下，向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙基胺基甲酸苄酯(94 mg,0.227 mmol)存於DCM(3 ml)之溶液中添加BBr3 (0.682 ml,0.682 mmol)。將此反應混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NaHCO3 溶液來淬滅該反應物並用AcOEt萃取該混合物。將萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘留物溶於吡啶(3.00 ml)中並向溶液中添加乙烷磺醯氯(0.086 ml,0.910 mmol)。在室溫下攪拌此反應混合物。在1 h後，添加存於水中之飽和NH4 Cl溶液。用AcOEt萃取該混合物。將萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱(EtOAc/庚烷=0-50%,v/v)純化殘留物，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環丙基)乙烷磺醯胺(6.2 mg,0.017 mmol，產率為7%)。ESI-MS m/z: 371[M+1]+ 。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz) 1.31(t,J=7.2 Hz,3H),1.38-1.43(m,2H),2.35-2.38(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.14(q,J=7.2 Hz,2H),7.41(dd,J=7.6,2.0 Hz,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.57(t,J=2.0 Hz,1H),7.65(dd,J=7.6,2.0 Hz,1H),8.46(d,J=2.4 Hz,1H),8.53(d,J=2.4 Hz,1H)。
可見本發明化合物可用作醛固酮合成酶活性之抑制劑且因此可用於治療由醛固酮合成酶介導之疾病及病況，諸如本文所揭示代謝病症。
應理解，本發明可僅藉助實例來闡述且在不背離本發明之範圍及精神時對本發明加以修飾。

Claims (16)

  1. 一種式(II)化合物 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係鍵、-CH2 -、-CHR5 -或-CR5 R6 -；R1 係C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-7 烷基、C6-10 芳基氧基-C1-7 烷基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環基視情況經1個至5個R7 取代；R2 係H、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基或C3-7 環烷基；R3 係H、鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、C1-7 烷氧基、羥基、硝基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)或-N(C1-7 烷基)2 ；各R4 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、鹵代-C1-7 烷基、C3-7 環烷基、氰基、-NH2 、-NH(C1-7 烷基)、-N(C1-7 烷基)2 、C1-7 烷氧基、鹵代-C1-7 烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、C6-10 芳基、雜環基、C6-10 芳基氧基、雜環基氧基、-SH、-S-C1-7 烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜環基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2 -C1-7 烷基、-C(O)NR2 -C6-10 芳基、-C(O)NR2 - 雜芳基、-C(O)NR2 -雜環基、-NR2 C(O)-C1-7 烷基、-NR2 C(O)-C6-10 芳基、-NR2 C(O)-雜芳基、-NR2 C(O)-雜環基、-OC(O)-C1-7 烷基、-OC(O)-C6-10 芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基；其中R4 視情況經1個至5個R7 取代；R5 及R6 獨立地為C1-7 烷基、C3-7 環烷基、鹵代-C1-7 烷基、雜環基；各R7 獨立地選自由下列組成之群：鹵基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基、C1-7 烷氧基、C6-10 芳基氧基、雜環基、C6-10 芳基、雜芳基、CN及鹵代-C1-7 烷基；p係0、1、2、3、4或5；且該式(II)化合物不為2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺醯胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)苯甲酸。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(III)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中C為苯基，且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及p係如在請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(IV)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中C為苯基，且R1 、R2 、R3 、R4 及p係如在請求項1中所定義。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基、鹵代-C1-4 烷基或鹵代-C1-7 烷氧基。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A係CHR5 。
  6. 如請求項4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A係CHR5 。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C1-4 烷基，R2 係H，R3 係H，A係CHR5 ，R5 係C1-4 烷基或C3-6 環烷基，p係1或2；且各R4 獨立地為C1-4 烷基、鹵代-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、CN、鹵基或鹵代-C1-4 烷氧基。
  8. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群：(R)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺； (S)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(S)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(R)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(R)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(S)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(R)-N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；(S)-N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一種或多種醫藥上可接受之載劑。
  10. 一種醫藥組合，其包含治療有效量的如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一種或多種選自下列之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、腎素 抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病藥劑、減肥藥劑、醛固酮受體阻滯劑、內皮縮血管肽受體阻滯劑、及CETP抑制劑。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造在需要之個體抑制醛固酮合成酶活性的藥物。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造治療個體之由醛固酮合成酶介導之病症或疾病的藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該病症或該疾病係選自低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病(Conn's disease)、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、及冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽，其用作藥物。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造治療個體中以醛固酮合成酶活性異常為特徵之病症或疾病。
  16. 如請求項15之用途，其中該病症或疾病係選自低鉀血症、高血壓、康恩氏疾病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄症、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、繼高血壓及內皮功能障礙後之纖維化及重塑、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病變、神經病變、胰島素病變、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心臟衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充血不良、收縮期功能障礙、局部缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌及血管纖維化、動脈順應性不良、心肌壞死斑、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、射出率減少、心臟受損、血管壁肥大、內皮增厚、及冠狀動脈之纖維蛋白樣壞死。
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