BR112014006283B1 - Novos derivados de dihidroquinolina-2-ona - Google Patents

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Peter Mohr
Xuefei Tan
Mingwei Zhou
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Abstract

novos derivados de dihidroquinolina-2-ona a invenção fornece novos compostos tendo a fórmula geral (i) (i) em que r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, a1, a2 e a3 são conforme descrito no presente documento, composições incluindo os compostos e métodos de uso dos compostos.

Description

[001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero e, em particular, para inibidores de aldosterona sintase (CYP11B2 ou CYP11B1) para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.
[002] A presente invenção fornece compostos inovadores de fórmula
Figure img0001
[003] em que
[004] R1 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[005] R2 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[006] R3 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[007] R4 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[008] ou R3 e R4 juntamente com os átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados formam uma ligação dupla;
[009] R5 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[010] R6 é H ou R8, em que no caso R6 é H então pelo menos um dentre A1 e A3 é N;
[011] R7 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[012] ou R1 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[013] R8 é -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q- NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 ou -Sm(O)r- (CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16;
[014] R9 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[015] R10 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[016] R11 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[017] ou R10 e R11 juntamente com os átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados formam uma ligação dupla;
[018] R12 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[019] ou R11 e R12 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila;
[020] R13 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[021] R14 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[022] ou R10 e R14 juntos formam -(CH2)t-;
[023] R15 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila;
[024] R16 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, -S(O)2R18, -S(O)R18, - S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 ou -C(O)NR18R19, em que fenilalquila substituída, arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1;
[025] ou R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, em que a heterocicloalquila substituída e a heteroarila substituída são substituídas por R23, R24 e R25;
[026] ou R13 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que a heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[027] ou R11 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[028] ou R9 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[029] R17 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[030] R18 é alquila, cicloalquila, haloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, halohidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, em que arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila;
[031] R19 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[032] A1 é CR20 ou N;
[033] A2 é CR21 ou N;
[034] A3 é CR22 ou N;
[035] R20 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[036] R21 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[037] R22 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[038] R23, R24 e R25 são selecionados, cada um, independentemente a partir de H, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, -S(O)2R18, -C(O)R18, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila;
[039] em que no caso m é zero e R9 e R15, ou R11 e R15 ou R13 e R15 ou R15 e R16 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, então pelo menos um dentre R23, R24, R25 e R16 é diferente de H, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, em que amino substituído e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo de nitrogênio por uma a duas alquila, e -C(O)R18, - S(O)2R18, em que R18 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, halohidroxialquila, alcoxialquila ou haloalcoxialquila;
[040] m é zero ou 1, em que no caso m é 1, então a soma de n e p é 2, 3 ou 4;
[041] n é zero, 1 ou 2;
[042] p é zero, 1 ou 2;
[043] q é zero, 1 ou 2;
[044] r é zero, 1 ou 2, em que no caso m é zero então r é zero;
[045] t é zero, 1 ou 2;
[046] ou ésteres ou sais aceitáveis farmaceuticamente.
[047] No presente documento, descreve-se inibidores de aldosterona sintase que têm o potencial para proteger do dano de tecido/órgão causado por um excesso absoluto ou relativo de aldosterona. A hipertensão afeta aproximadamente 20% da população adulta em países desenvolvidos. Em indivíduos de 60 anos e mais velhos, essa porcentagem aumenta para acima de 60%. Os sujeitos hipertensos exibem um risco aumentado de outras complicações fisiológicas que incluem derrame, enfarte do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, doença vascular periférica e comprometimento renal. O sistema renina- angiotensina-aldosterona é uma via que tem sido ligada ao equilíbrio de sal, volume e hipertensão e mais recentemente a contribuir diretamente para o fim do dano de órgão em estágios avançados de insuficiência cardíaca ou doença renal. Os bloqueadores de receptor de angiostensina e inibidores de ACE (ARBs) são usados com sucesso para aprimorar a duração e qualidade de vida de pacientes. Esses fármacos não estão rendendo proteção máxima. Em um número relativamente grande de pacientes, ACE e ARBs levam ao assim chamado avanço de aldosterona, um fenômeno em que os níveis de aldosterona, após um primeiro declínio inicial, retornam a níveis patológicos. Demonstrou-se que as consequências prejudiciais de níveis de aldosterona aumentados inapropriadamente (em relação a níveis/admissão de sal) podem ser minimizadas por bloqueio de aldosterona com antagonistas de receptor de mineralocorticoide. Espera-se que uma inibição direta de síntese de aldosterona forneça proteção ainda melhor à medida que a mesma reduzirá também efeitos não genômicos de aldosterona do mesmo modo.
[048] Os efeitos de aldosterona no transporte de Na/K levam a reabsorção aumentada de sódio e água e a secreção de potássio nos rins. Globalmente, isso resulta em volume sanguíneo aumentado e, portanto, pressão sanguínea aumentada. Além do papel da mesma na regulação de renal sódio reabsorção, a aldosterona pode exercer efeitos prejudiciais no rim, no coração e no sistema vascular especialmente em um contexto de “sódio elevado”. Constatou-se que, sob tais condições, a aldosterona leva ao estresse oxidativo aumentado que pode contribuir finalmente para o dano de órgão. A infusão de aldosterona em ratos de via renal comprometida (por tratamento de sal elevado ou por de nefrectomia modo unilateral) induz uma variedade ampla de lesões para o rim que incluem expansão glomerular, lesão de podócito, inflamação intersticial, fibrose e proliferação celular mesangial refletidas por proteinúria. Mais especificamente, constatou-se que a aldosterona aumenta a expressão da molécula de adesão ICAM-1 no rim. ICAM-1 está envolvida de modo crítico na inflamação glomerular. De modo similar, constatou-se que a aldosterona aumenta a expressão de citocinas inflamatórias, tais como interleucina IL-1b e IL- 6, MCP-1 e osteopontina. Em um nível celular, demonstrou-se que em fibroblastos vasculares, a aldosterona aumentou a expressão de mRNA de colágeno do tipo I, um mediador de fibrose. A aldosterona estimula também o acúmulo de colágeno do tipo IV em células mesangiais de rato e induz a expressão de inibidor de ativador de plasminogênio -1 (PAI-1) em células musculares lisas. Em resumo, a aldosterona surgiu como um hormônio chave envolvido no dano renal. A aldosterona exerce um papel igualmente importante na mediação do risco cardiovascular.
[049] Há uma evidência pré-clínica ampla que antagonistas-MR (espironolactona e eplerenona) aprimora pressão sanguínea, função renal e cardíaca em vários modelos pré-clínicos.
[050] Mais recentemente, estudos pré-clínicos destacam a contribuição importante de CYP11B2 para mortalidade de morbidez cardiovascular e renal. O inibidor de CYP11B2 FAD286 e a espironolactona de antagonista MR foram avaliados em um modelo de rato de doença renal crônica (exposição de ansiotensina II elevada; sal elevado e uni- nefrectomia). O tratamento de sal elevado e angiotensina II causou albuminúria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, PAI-1 aumentado e expressão de mRNA osteopontina, assim como fibrose tubulointersticial. Ambos os fármacos impediram esses efeitos renais e atenuaram hipertrofia medial aórtica e cardíaca. Seguindo 4 semanas de tratamento com FAD286, a aldosterona de plasma foi reduzida, enquanto a espironolactona aumentou a aldosterona em 4 e 8 semanas de tratamento. De modo similar, somente a espironolactona, mas não o FAD286 aperfeiçoou a expressão de mRNA de PAI-1 estimulada por sal e angiotensina II na aorta e no coração. Em outros estudos, o inibidor de CYP11B2 FAD286 aprimorou a estrutura e função cardiovascular e pressão sanguínea em ratos com insuficiência cardíaca experimental. Nos mesmos estudos, mostrou-se que o FAD286 aprimora a morfologia e função renal.
[051] A administração de um inibidor de CYP11B2 ativo por via oral, LCI699, a pacientes com aldosteronismo primário, leva à conclusão que o mesmo inibe efetivamente o CYP11B2 em pacientes com aldosteronismo primário resultando em níveis de aldosterona circulantes significativamente inferiores e que o mesmo corrigiu a hipocalemia e pressão sanguínea moderadamente diminuída. Os efeitos no eixo de glicocorticoide foram consistentes com uma seletividade insatisfatória do composto e uma inibição latente de síntese de cortisol. Tomados em conjunto, esses dados suportam o conceito que um inibidor de CYP11B2 pode reduzir inapropriadamente níveis de aldosterona elevados. Alcançar uma seletividade satisfatória contra o CYP11B1 é importante para estar livre de efeitos colaterais indesejados no eixo de HPA e irá diferenciar inibidores de CYP11B2 diferentes.
[052] Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula (I) e ésteres e sais supracitados dos mesmos e o uso dos mesmos como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos ditos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os ditos compostos, os ésteres ou sais aceitáveis farmaceuticamente dos mesmos, o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing e o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.
[053] O termo “alcóxi” denota um grupo da fórmula -O-R’, em que R’ é um grupo alquila. Exemplos de grupo alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi. O grupo alcóxi particular inclui metóxi, etóxi e terc-butóxi.
[054] O termo “alcoxialcóxi” denota um grupo alcóxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituído por outro grupo alcóxi. Exemplos de grupo alcoxialcóxi incluem metoximetóxi, etoximetóxi, metoxietóxi, etoxietóxi, metoxipropóxi e etoxipropóxi. Os grupos alcoxialcóxi particulares incluem metoximetóxi e metoxietóxi.
[055] O termo “alcocialcoxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcoxialcóxi. Exemplos de grupo alcocialcoxialquila incluem metoximetoximetila, etoximetoximetila, metoxietoximetila, etoxietoximetila, metoxipropoximetila, etoxipropoximetila, metoximetoxietila, etoximetoxietila, metoxietoxietila, etoxietoxietila, metoxipropoxietila e etoxipropoxietila.
[056] O termo “alcoxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcóxi. Os grupos alcoxialquila exemplificativos incluem metoximetila, etoximetila, metoximetila, etoxietila, metoxipropila e etoxipropila. O grupo alcoxialquila particular inclui metoximetila e metoxietila. O grupo alcoxialquila mais particular é metoximetila.
[057] O termo “alcoxicarbonila” denota um grupo da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é um grupo alcóxi. Exemplos de grupos alcoxicarbonila incluem grupos da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi. O grupo alcoxicarbonila particular é um grupo da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é metóxi ou terc-butóxi.
[058] O termo “alquila” denota um grupo de hidrocarboneto saturado ramificado ou linear monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. Em modalidades particulares, alquila tem 1 a 7 átomos de carbono e, em modalidades mais particulares, 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, iso- butila, sec-butila, e terc-butila. Os grupos alquila particulares incluem metila, isopropila ou etila. O grupo alquila mais particular é metila.
[059] O termo “alquilcarbonila” da fórmula - C(O)-R’, em que R’ é um grupo alquila. Exemplos de grupos alquilcarbonila incluem grupos da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é metila ou etila.
[060] O termo “alquilcarbonilamino” denota um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio do grupo -NH2 é substituído por um grupo alquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilamino incluem grupos em que R’ é metila ou etila.
[061] O termo “alquilcarbonilaminoalquila” denota um grupo aminoalquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo -NH2 é substituído por um grupo alquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquila incluem grupos em que R’ é metila ou etila.
[062] O termo “alquilcarboniloxialquila” denota um grupo hidroxialquila em que o átomo de hidrogênio do grupo -OH é substituído por um grupo alquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarboniloxialquila incluem alquilcarboniloximetila e alquilcarboniloxietila. O grupo alquilcarboniloxialquila particular é alquilcarboniloximetila. O grupo alquilcarboniloxialquila mais particular é metilcarboniloximetila.
[063] O termo “alquilcicloalquila” denota um grupo cicloalquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila é substituído por um grupo alquila. Exemplos de alquilcicloalquila incluem metil- ciclopropila, dimetil-ciclopropila, metil-ciclobutila, dimetil-ciclobutila, metil-ciclopentila, dimetil- ciclopentila, metil-ciclohexila e dimetil-ciclohexila. Os grupos alquilcicloalquila particulares incluem metil- ciclopropila e dimetil-ciclopropila.
[064] O termo “alquilcicloalquilalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo alquilcicloalquila. Exemplos de alquilcicloalquilalquila incluem metil-ciclopropilmetila, dimetil-ciclopropilmetila, octiletila e dimetil-ciclo-octiletila.
[065] O termo “amino” denota um grupo -NH2.
[066] O termo “aminoalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo amino. Exemplos de aminoalquila incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminometilpropila e diaminopropila.
[067] O termo “aminocarbonila” da fórmula - C(O)-NH2.
[068] O termo “arila” denota um sistema de anel mono ou bicíclico carbocíclico aromático monovalente que compreende 6 a 10 átomos de anel de carbono. Exemplos de grupo arila incluem fenila e naftila. O grupo arila particular é fenila.
[069] O termo “sistema de anel bicíclico” denota dois anéis que são fundidos um ao outro por meio de uma ligação dupla ou simples comum (sistema de anel bicíclico anelado), por de uma sequência de três ou mais átomos comuns (sistema de anel bicíclico em ponte) ou por meio de um átomo simples comum (sistema de anel bicíclico espiro). Os sistemas de anel bicíclico podem ser saturados, parcialmente não saturados, não saturados ou aromáticos. Os sistemas de anel bicíclico podem compreender heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.
[070] O termo “carbonila” denota um grupo - C(O)-.
[071] O termo “ciano” denota um grupo -C=N.
[072] O termo “cicloalcóxi” denota um grupo da fórmula -O-R’, em que R’ é um grupo cicloalquila. Exemplos de grupo cicloalcóxi incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e ciclo- octilóxi. O grupo cicloalcóxi particular é ciclopropóxi.
[073] O termo “cicloalcoxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo cicloalcóxi. Exemplos de grupo cicloalcoxialquila incluem ciclopropoximetila, ciclopropoxietila, ciclobutoximetila, ciclobutoxietila, ciclopentiloximetila, ciclopentiloxietila, ciclohexiloximetila, ciclohexiloxietila, cicloheptiloximetila, cicloheptiloxietila, ciclo- octiloximetila e ciclo-octiloxietila.
[074] O termo “cicloalquila” denota um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono em anel. Em modalidades particulares, cicloalquila denota um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono em anel. Bicíclico significa que consiste em dois carbociclos saturados que têm dois átomos de carbono em comum. Os grupos cicloalquila particulares são monocíclicos. Exemplos para cicloalquila monocíclica são ciclopropila, ciclobutanila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Exemplos para cicloalquila bicíclica são biciclo[2.2.1]heptanila ou biciclo[2.2.2]octanila. O grupo cicloalquila monocíclico particular é ciclopropila.
[075] O termo “cicloalquilalcóxi” denota um grupo alcóxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi é substituído por um grupo cicloalquila. Exemplos de cicloalquilalcóxi incluem ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, ciclohexilmetóxi, cicloheptilmetóxi e ciclo-octilmetóxi.
[076] O termo “cicloalquilalcoxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo cicloalquilalcóxi. Exemplos de cicloalquilalcoxialquila incluem ciclopropilmetoximetila, ciclopropilmetoxietila, ciclobutilmetoximetila, ciclobutilmetoxietila, ciclopentilmetoxietila, ciclopentilmetoxietila, ciclohexilmetoximetila, ciclohexilmetoxietila, cicloheptilmetoximetila, cicloheptilmetoxietila, ciclo- octilmetoximetila e ciclo-octilmetoxietila.
[077] O termo “cicloalquilalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo cicloalquila. Exemplos de cicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilpropila e ciclopentilbutila.
[078] O termo “cicloalquilcarbonila” da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é um grupo cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquilcarbonila incluem os grupos da fórmula -C(O)-R’, em que R’ é ciclopropila.
[079] O termo “cicloalquilcarbonilamino” denota um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio do grupo -NH2 é substituído por um grupo cicloalquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilamino incluem grupos em que R’ é ciclopropila.
[080] O termo “cicloalquilcarbonilaminoalquila” denota um grupo aminoalquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo -NH2 é substituído por um grupo cicloalquilcarbonila. Exemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquila incluem grupos em que R’ é ciclopropila.
[081] O termo “haloalcóxi” denota um grupo alcóxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituído pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes. O termo “per-haloalcóxi” denota um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foram substituídos pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos de haloalcóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, trifluorometiletóxi, trifluorodimetiletóxi e pentafluoroetóxi. Os grupos haloalcóxi particulares são trifluorometóxi e 2,2- difluoroetóxi.
[082] O termo “haloalcoxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo haloalcóxi. Exemplos de haloalcoxialquila incluem fluorometoximetila, difluorometoximetila, trifluorometoximetila, fluoroetoximetila, difluoroetoximetila, trifluoroetoximetila, fluorometoxietila, difluorometoxietila, trifluorometoxietila, fluoroetoxietila, difluoroetoxietila, trifluoroetoxietila, fluorometoxipropila, difluorometoxipropila, trifluorometoxipropila, fluoroetoxipropila, difluoroetoxipropila e trifluoroetoxipropila. A haloalcoxialquila particular é 2,2-difluoroetoxietila.
[083] O termo “haloalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes. O termo “per-haloalquila” denota um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometiletila e pentafluoroetila. Os grupos haloalquila particulares são trifluorometila e trifluoroetila.
[084] O termo “halocicloalquila” denota um grupo cicloalquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila foi substituído pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes, particularmente átomos fluoro. Exemplos de grupos halocicloalquila incluem fluorociclopropila, difluorociclopropila, fluorociclobutila e difluorociclobutila.
[085] O termo “halocicloalquilalquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por uma halocicloalquila. Exemplos de grupos halocicloalquilalquila incluem fluorociclopropilmetila, fluorociclopropiletila, difluorociclopropilmetila, difluorociclopropiletila, fluorociclobutilmetila, fluorociclobutiletila, difluorociclobutilmetila e difluorociclobutiletila.
[086] O termo “halogênio” e “halo” são usados de modo intercambiável no presente documento e denotam fluoro, cloro, bromo, ou iodo. Os halogênios particulares são cloro e fluoro.
[087] O termo “halohidroxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído pelos mesmos átomos de halogênio ou por átomos de halogênio diferentes e pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por hidróxi.
[088] O termo “heteroarila” denota um sistema de anel mono ou bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos em anel, que compreendem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, sendo que os átomos em anel restantes são carbono. Exemplos de grupo heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, azepinila, diazepinila, isoxazolila, benzofuranila, isotiazolila, benzotienila, indolila, isoindolila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzo- oxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila e quinoxalinila. Os grupos heteroarila particulares incluem pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, isoxazolila e isotiazolila. Os grupos heteroarila mais particulares incluem imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, isoxazolila e isotiazolila.
[089] Em particular, na definição de R18, os grupos heteroarila particulares incluem imidazolila, oxazolila, furanila, oxadiazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila e isoxazolila. Mais particularmente, oxazolila, piridinila e pirazolila.
[090] O termo “heterocicloalquila” denota um sistema de anel mono ou bicíclico parcialmente não saturado ou saturado monovalente de 3 a 9 átomos em anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos em anel selecionados a partir de N, O e S, sendo que os átomos em anel restantes são carbono. Em modalidades particulares, heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos em anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos em anel selecionados a partir de N, O e S, sendo que os átomos em anel restantes são carbono. Exemplos para heterocicloalquila saturada monocíclica são aziridinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidro-tienila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, azepanila, diazepanila, homopiperazinila, oxazepanila e tiazinanila. Exemplos para heterocicloalquila saturada bicíclica são 8- aza-biciclo[3.2.1]octila, quinuclidinila, 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octila, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonila, 3-oxa-9- aza-biciclo[3.3.1]nonila, 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonila e 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanila. Exemplos para heterocicloalquila parcialmente não saturada são dihidrofurila, imidazolinila, dihidro-oxazolila, tetrahidro-piridinila, ou dihidropiranila. Exemplos mais particulares de grupo heterocicloalquila são pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, azepanila, diazepanila, homopiperazinila, oxazepanila, tiazinanila e 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanila. Exemplos mais particulares de uma heterocicloalquila são pirrolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila e 2,6-diaza- espiro[3.3]heptanila.
[091] Em particular, na definição de R16, o grupo heterocicloalquila particular é oxetanila.
[092] Em particular, a heterocicloalaquila formada por R9 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou tetrahidro-piridinila. Mais particularmente, pirrolidinila.
[093] Em particular, a heterocicloalaquila formada por R11 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é azetidinila ou pirrolidinila.
[094] Em particular, a heterocicloalaquila formada por R15 e R16 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é pirrolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila, isotiazolidinila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila ou 2,6-diaza- espiro[3.3]heptanila. Mais particularmente, tiomorfolinila ou 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila. Ainda mais particularmente, pirrolidinila ou 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila.
[095] Em particular, a heterocicloalaquila formada por R11 e R12 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é oxetanila.
[096] O termo “hidróxi” denota um grupo -OH.
[097] O termo “hidroxialquila” denota um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo hidróxi. Exemplos de hidroxialquila incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroximetilpropila e dihidroxipropila. O exemplo particular é hidroximetila.
[098] O termo “oxo” denota um átomo de oxigênio divalente =O.
[099] O termo “fenilalquila” denota um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por uma fenila. Exemplos de fenilalquila são benzila e feniletila. O exemplo particular de fenilalquila é benzila.
[0100] O termo “tetrazolilalquila” denota um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por uma tetrazolila. Exemplos de tetrazolilalquila são tetrazolilmetila e tetrazoliletila. O exemplo particular de tetrazolilalquila é tetrazolilmetila.
[0101] O termo “triazolilalquila” denota um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um triazolila. Exemplos de triazolilalquila são triazolilmetila e triazoliletila. O exemplo particular de triazolilalquila é triazolilmetila.
[0102] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se àqueles sais que retêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres ou ácidos livres, que não são indesejáveis biologicamente ou de outro modo. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, em particular, ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso, esses sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados a partir de uma base inorgânica incluem, mas sem limitação, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados a partir de bases orgânicas incluem, mas sem limitação, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, poliimina e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares de compostos de fórmula (I) são os sais de hidrocloreto, sais de ácido metanossulfônico e sais de ácido cítrico.
[0103] “Ést eres farmaceuticamente aceitáveis” significa que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer derivados que têm capacidade para conversão de volta para os compostos de origem in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster metabolicamente lábeis e fisiologicamente aceitáveis, tais como ésteres de metoximetila, ésteres de metiltiometila e ésteres de pivaloiloximetila. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que têm capacidade para produzir os compostos de origem de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do escopo desta invenção.
[0104] O termo “grupo de proteção” (PG) denota o grupo que bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional de modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado com o mesmo em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Os grupos de proteção exemplificativos são grupos de proteção amino, grupos de proteção carbóxi ou grupos de proteção hidróxi. Os grupos de proteção particulares são a terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Os grupos de proteção particulares adicionais são a terc-butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo de proteção mais particular é a terc-butoxicarbonila (Boc). A abreviação uM significa microMolar e é equivalente ao símbolo μM.
[0105] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes rotuladas de modo isotópico da presente invenção que são idênticas àquelas recitadas no presente documento, mas para o fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante normalmente observado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular conforme especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, e os usos dos mesmos. Os isótopos exemplificativos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H (“D”), 3H (“T”), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Determinados compostos rotulados de modo isotópico da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H ou 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e /ou substrato. Os isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis pela facilidade dos mesmos de preparação e detectabilidade. A substituição adicional com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os isótopos de emissão de pósitron tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para os estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Os compostos rotulados de modo isotópico das presentes invenções podem ser preparados geralmente seguindo-se procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos no presente documento abaixo, substituindo-se um reagente não rotulado de modo isotópico com um reagente rotulado de modo isotópico. Em particular, os compostos de fórmula (I) em que um ou mais átomos de H foram substituídos por um átomo de 2H também são uma modalidade desta invenção.
[0106] Os compostos de fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.
[0107] De acordo com a Convenção Cahn-Ingold- Prelog, o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração “R” ou “S”.
[0108] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento e os ésteres ou sais aceitáveis farmaceuticamente dos mesmos, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, mais particularmente os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento.
[0109] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que
[0110] R1 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0111] R2 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0112] R3 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0113] R4 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0114] R5 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0115] R6 é H ou R8, em que no caso R6 é H então pelo menos um dentre A1 e A3 é N;
[0116] R7 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0117] R8 é -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q- NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 ou -Sm(O)r- (CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16;
[0118] R9 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0119] R10 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0120] R11 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0121] R12 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0122] ou R11 e R12 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam uma cicloalquila;
[0123] R13 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0124] R14 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0125] ou R10 e R14 juntos formam -(CH2)t-;
[0126] R15 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila;
[0127] R16 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 ou -C(O)NR18R19, em que fenilalquila substituída, arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1;
[0128] ou R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, em que heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por R23, R24 e R25;
[0129] ou R13 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[0130] ou R11 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[0131] ou R9 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25;
[0132] R17 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0133] R18 é alquila, cicloalquila, haloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, halohidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, em que arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila;
[0134] R19 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0135] A1 é CR20 ou N;
[0136] A2 é CR21 ou N;
[0137] A3 é CR22 ou N;
[0138] R20 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0139] R21 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0140] R22 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila;
[0141] R23, R24 e R25 são selecionados cada um independentemente a partir de H, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, -S(O)2R18, -C(O)R18, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila;
[0142] em que no caso m é zero, então pelo menos um dentre R23, R24 e R25 é diferente de H, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, amino, amino substituído, aminocarbonila ou aminocarbonila substituída, em que amino substituído e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo m de nitrogênio por uma que a no duas caso alquila; m é 1,
[0143] é zero ou 1, em então a soma de n e p é 2, 3 ou 4;
[0144] n é zero, 1 ou 2;
[0145] p é zero, 1 ou 2;
[0146] q é zero, 1 ou 2;
[0147] r é zero, 1 ou 2, em que no caso m é zero então r é zero;
[0148] t é zero, 1 ou 2;
[0149] ou ésteres ou sais aceitáveis farmaceuticamente.
[0150] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R1 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0151] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R1 é H ou alquila.
[0152] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R1 é alquila.
[0153] Em uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R1 é metila.
[0154] Outra modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R2 é H.
[0155] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R3 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0156] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R3 é H.
[0157] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R4 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0158] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R4 é H ou alquila.
[0159] Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R4 é H.
[0160] Uma modalidade mais particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R5 é H ou alquila.
[0161] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R5 é H.
[0162] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R6 é H e pelo menos um dentre A1 e A3 é N.
[0163] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R6 é R8.
[0164] Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R7 é H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila. Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R7 é H.
[0165] Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R1 e R7 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalaquila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0166] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R8 é -Om- (CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16.
[0167] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R9 H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0168] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R9 é H, alquila ou cicloalquila.
[0169] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R9 é H ou alquila.
[0170] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R9 é H.
[0171] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R10 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0172] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R10 é H ou alquila.
[0173] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R10 é H.
[0174] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R11 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0175] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R11 é H.
[0176] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R10 e R11 juntamente com os átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados formam uma ligação dupla.
[0177] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R12 é H.
[0178] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R11 e R12 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam uma cicloalquila.
[0179] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R13 é H.
[0180] Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R14 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila.
[0181] Uma modalidade mais particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R14 é H.
[0182] Além disso, uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R10 e R14 juntos formam -(CH2)t-.
[0183] Além disso, uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila ou hidroxialquila.
[0184] Além disso, uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 é H, alquila ou alcoxialquila.
[0185] Além disso, uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 é H ou alquila.
[0186] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 é H.
[0187] Além disso, uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R9 e R15 juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída, em que heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25.
[0188] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 ou -C(O)NR18R19, em que fenilalquila substituída, arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, halocicloalquila, alquilcicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalcóxi, cicloalcóxi, cicloalcoxialquila, cicloalquilalcoxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, haloalcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialcoxialquila, alcoxicarbonila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila, tetrazolilalquila, amino, amino substituído, aminoalquila, aminoalquila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila e cicloalquilcarbonilaminoalquila, em que amino substituído, aminoalquila substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcicloalquilalquila, hidroxialquila e alcoxialquila, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1.
[0189] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é H, hidroxialquila, fenilalquila, heterocicloalaquila substituída por alquila, -S(O)R18, -S(O)2R18, -C(O)R18 ou - C(O)OR18, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1. Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é H, hidroxialquila, fenilalquila, - S(O)2R18, -C(O)R18 ou -C(O)OR18, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1.
[0190] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é hidroxialquila, -S(O)2R18, -C(O)R18 ou -C(O)OR18.
[0191] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é H, hidroxialquila ou fenilalquila, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1.
[0192] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é H, hidroxietila, hidroximetilbutila ou benzila, em que no caso R15 é H ou alquila e R16 é H ou alquila, então a soma de n, p e q é pelo menos 1.
[0193] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é hidroxialquila ou -S(O)2R18.
[0194] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é hidroxialquila.
[0195] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é hidroxietila, hidroximetilbutila ou benzila.
[0196] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é -S(O)2R18.
[0197] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R16 é -C(O)R18.
[0198] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, em que a heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por R23, R24 e R25.
[0199] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída em que a heterocicloalquila substituída é substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcoxicarbonila, oxo, triazolilalquila e aminoalquila substituída, em que aminoalquila substituída é substituída no átomo de nitrogênio por uma a duas alquila.
[0200] Uma modalidade particular adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterocicloalquila substituída em que a heterocicloalquila substituída é substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de hidroxialquila e oxo.
[0201] Uma modalidade mais particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que a heterocicloalaquila formada por R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é selecionada a partir de pirrolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila, isotiazolidinila e 2,6-diaza- espiro[3.3]heptanila. Uma modalidade mais particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que a heterocicloalaquila formada por R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais os mesmos são ligados é selecionada a partir de pirrolidinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiazinanila e 2,6-diaza- espiro[3.3]heptanila.
[0202] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam 2- hidroximetil-pirrolidin-1-ilaa, 2- hidroximetil- 5-oxo-pirrolidin-1-ilaa ou isotiazolidinila substituída no átomo de enxofre por dois oxo.
[0203] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R15 e R16 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam 2- hidroximetil-pirrolidin-1-ilaa ou 2- hidroximetil- 5-oxo-pirrolidin-1-ilaa.
[0204] Outra modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, alquilcarboniloxialquila, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, em que arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila e halogênio.
[0205] Outra modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, alquilcarboniloxialquila ou heterocicloalaquila substituída por um a três alcóxi.
[0206] Outra modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, alquilcarboniloxialquila ou heteroarila substituída por um a três alcóxi.
[0207] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é alquila ou heteroarila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila e halogênio.
[0208] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é heteroarila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila e halogênio.
[0209] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é alquila.
[0210] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R18 é etila.
[0211] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que A1 é CR20.
[0212] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que A2 é CR21.
[0213] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que A3 é CR22.
[0214] Uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R20 é H ou halogênio.
[0215] Uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R20 é H.
[0216] Uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R21 é H, alquila ou halogênio.
[0217] Uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R21 é H ou alquila.
[0218] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R21 é H.
[0219] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R22 é H ou halogênio.
[0220] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R23, R24 e R25 são selecionados cada um independentemente a partir de hidrogênio, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcoxicarbonila, oxo, triazolilalquila e aminoalquila substituída, em que aminoalquila substituída é substituída no átomo de nitrogênio por uma a duas alquila.
[0221] A presente invenção refere-se também aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R22 é H.
[0222] Além disso, uma modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que R23, R24 e R25 são selecionados cada um independentemente a partir de hidrogênio, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcoxicarbonila, oxo, triazolilalquila e aminoalquila substituída, em que aminoalquila substituída é substituída no átomo de nitrogênio por uma a duas alquila.
[0223] Uma modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em que em que R23, R24 e R25 são selecionados cada um independentemente a partir de hidrogênio, hidroxialquila e oxo.
[0224] A presente invenção também relaciona-se com compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que pelo menos um dentre R23, R24 e R25 é diferente de hidrogênio.
[0225] A presente invenção também relaciona-se com compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que A1 é N.
[0226] A presente invenção também relaciona-se com compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que A2 é N.
[0227] A presente invenção também relaciona-se com compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que A3 é N.
[0228] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que m é zero ou 1, em que caso m seja 1, então a soma de n, p e q é 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0229] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que m é 1.
[0230] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que m é zero.
[0231] Uma outra modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que n é zero ou 1.
[0232] Uma modalidade particular da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que n é zero.
[0233] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que p é zero ou 1.
[0234] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que q é zero ou 1.
[0235] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que q é zero.
[0236] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que r é zero e m é zero.
[0237] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que t é 2.
[0238] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I), conforme aqui descrita, em que t é zero.
[0239] Exemplos particulares de compostos da fórmula (I) conforme descrito aqui são selecionadas a partir de
[0240] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-amida de ácido etanossulfônico;
[0241] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilcarbamoil]-éster metílico de ácido acético;
[0242] 2-hidróxi-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-acetamida;
[0243] 6-[5-(2-hidróxi-etilamino)-piridin-3- ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0244] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-pirrolidin-1- ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0245] 6-[5-((R)-2-hidróximetil-pirrolidin-1- ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0246] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0247] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-5-oxo- pirrolidin-1-ilametil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona;
[0248] 6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidin- 1-ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0249] 6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1- ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0250] 1-metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1- ilmetil-pirrolidin-1-ila)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0251] 6-(5-benzilamino-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0252] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-5-oxo- pirrolidin-1-ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0253] 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ila)- piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0254] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0255] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0256] [5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0257] 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0258] 1-metil-6-[5-(2-oxo-piperidin-1- ilmetil)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0259] 6-[5-(1,1-dioxo-1À6—tiomorfolin-4- ilmetil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0260] 6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0261] Éster metílico de ácido (S)-1-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
[0262] 1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro- etoximetil)-pirrolidin-1-ilametil]-piridin-3-il}-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0263] 6-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2- ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0264] 6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0265] 7-fluoro-6-[6-(2-hidróxi-etilamino)- pirazin-2-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0266] 6-(6-benzilamino-pirazin-2-il)-7- fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0267] Éster terc-butílico de ácido 6-[6-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pirazin-2- ila]-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
[0268] Éster terc-butílico de ácido 6-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ila]-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
[0269] 6-[5-((R)-1-hidróximetil-2-metil- propilamino)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0270] 6-[6-((R)-1-hidróximetil-2-metil- propilamino)-pirazin-2-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0271] [5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1,5]naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0272] 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridin-2-ona;
[0273] 1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridin-2-ona;
[0274] 1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H- [1,7]naftiridin-2-ona;
[0275] 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0276] N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[0277] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido propano-2- sulfônico;
[0278] Éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-etil}-carbâmico;
[0279] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metoxi- isoxazol-5-carboxílico;
[0280] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
[0281] Cloridrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)- piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0282] N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}- propionamida;
[0283] 6-[5-(1,1-dioxo-1À6-[1,2]tiazinan-2- ilmetil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0284] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0285] Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I), conforme descrito aqui, são selecionados a partir de
[0286] Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloximetil]-azetidina-1-carboxílico;
[0287] Éster terc-butílico de ácido (R)-3-[5- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0288] Éster terc-butílico de ácido 3-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-azetidina-1-carboxílico;
[0289] Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0290] Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
[0291] Éster terc-butílico de ácido 4-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
[0292] Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0293] Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0294] Éster terc-butílico de ácido (R)-3-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0295] {3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-oxetan-3-il}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0296] [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0297] {(S ou R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0298] {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido (R) 2-metil-propano-2-sulfínico;
[0299] Éster terc-butílico de ácido {(trans)-4- [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-carbâmico;
[0300] 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3- ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0301] Cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0302] 1-metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloxi)- piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0303] 1-metil-6-[5-(piperidin-4-iloxi)- piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cloridrato;
[0304] 6-[5-((S)-1-Azetidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0305] Cloridrato de 6-[5-((S ou R)-1-amino- etil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0306] Cloridrato 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)- piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0307] Cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)-1- pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0308] Cloridrato de 7-fluoro-1-metil-6-[5- ((R)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0309] Cloridrato de 1-metil-6-[5-((R)- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0310] Cloridrato de 6-[5-(3-amino-oxetan-3- il)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0311] Cloridrato de 6-[5-(azetidin-3-iloxi)- piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0312] Cloridrato de 6-[5-((trans)-4-amino- ciclohexiloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0313] 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3- ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0314] 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluoro- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0315] 6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)- 2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-ila]-pirazin-2-il}-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0316] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0317] 6-[5-((S)-1-Ciclopropanocarbonil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0318] 3-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida;
[0319] 3,3,3-Trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- propionamida;
[0320] 2-hidróxi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- propionamida;
[0321] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;
[0322] 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil- piperidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0323] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metoxi- pirimidina-5-carboxílico,
[0324] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil- 1H-imidazol-2-carboxílico;
[0325] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- trifluorometil-furan-3-carboxílico;
[0326] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridazina-3-carboxílico;
[0327] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido pirimidina-5-carboxílico;
[0328] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil- 1H-pirazol-4-carboxílico;
[0329] 1-metil-6-[5-(1-propionil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0330] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridazina-4-carboxílico;
[0331] 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0332] 6-[5-((S)-1-Ciclopropanocarbonil- azetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0333] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil- isoxazol-4-carboxílico;
[0334] 4-fluoro-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- benzamida;
[0335] 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-azetidin- 2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0336] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6- dicloro-piridazina-4-carboxílico;
[0337] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3- ciclopropil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4- carboxílico;
[0338] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridina- 2-carboxílico;
[0339] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1,3- dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0340] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido pirimidina-2-carboxílico;
[0341] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metoxi- piridazina-3-carboxílico;
[0342] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil- isoxazol-4-carboxílico;
[0343] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0344] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0345] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro- piridazina-3-carboxílico;
[0346] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-6- metil-piridazina-4-carboxílico;
[0347] 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil- pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0348] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico;
[0349] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico;
[0350] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metil- oxazol-4-carboxílico;
[0351] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- ciclopropil-oxazol-4-carboxílico;
[0352] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2,5- dimetil-oxazol-4-carboxílico;
[0353] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil- oxazol-4-carboxílico;
[0354] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0355] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro- piridina-2-carboxílico;
[0356] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil- piridina-2-carboxílico;
[0357] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6- dicloro-piridina-2-carboxílico;
[0358] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metil- piridina-2-carboxílico;
[0359] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico;
[0360] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-fluoro- piridina-2-carboxílico;
[0361] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-3- metil-piridina-2-carboxílico;
[0362] 1-metil-6-[5-((R)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0363] 7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0364] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- trifluorometil-pirimidina-2-carboxílico;
[0365] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil- pirazina-2-carboxílico;
[0366] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro- pirazina-2-carboxílico;
[0367] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- trifluorometil-pirazina-2-carboxílico;
[0368] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-Dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0369] 1-metil-6-[5-((R)-1-propionil- pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0370] 1-metil-6-[5-(1-propionil-azetidin-3- iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0371] N-{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-oxetan-3-il}- propionamida;
[0372] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0373] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6-dicloro-piridazina-4-carboxílico;
[0374] 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0375] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-3- metoxi-pirazina-2-carboxílico;
[0376] {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0377] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-5- trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
[0378] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0379] {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0380] {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0381] [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico;
[0382] [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico;
[0383] {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0384] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-metil-piridina-2-carboxílico;
[0385] N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- propionamida;
[0386] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
[0387] 7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin- 3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0388] Éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5- (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0389] Cloridrato de 1-metil-6-[5-((R)-1- pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0390] 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0391] 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3- ila]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0392] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0393] 3-Cloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- benzenossulfonamida;
[0394] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metoxi- piridina-3-sulfônico;
[0395] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-sulfônico;
[0396] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanossulfônico;
[0397] 3,4-Dicloro-N-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- benzenossulfonamida;
[0398] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil- 1H-imidazol-4-sulfônico;
[0399] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro- piridina-3-sulfônico;
[0400] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil- 1H-pirazol-4-sulfônico;
[0401] 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-piperidin-3- iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0402] 6-[5-(1-Etanossulfonil-piperidin-4- iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0403] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2,2,2- trifluoro-etanossulfônico;
[0404] C,C,C-Trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- metanossulfonamida;
[0405] 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-pirrolidin- 3-iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0406] 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-azetidin-2- ilmetoxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0407] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0408] 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-pirrolidin- 2-ilmetoxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0409] 6-[5-((R)-1-Etanossulfonil-pirrolidin- 3-iloxi)-piridin-3-ila]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0410] 6-[5-((R)-1-Etanossulfonil-pirrolidin- 3-iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0411] 6-[5-(1-Etanossulfonil-azetidin-3- iloxi)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0412] {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0413] {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0414] {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0415] {(S ou R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0416] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0417] {2-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-propil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico;
[0418] {ciclopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-metil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico;
[0419] {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido (rac)-etanossulfônico;
[0420] 6-[5-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2- ilmetil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0421] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-propil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico;
[0422] Etil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0423] Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0424] {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0425] Isopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0426] (2-Etoxi-etil)-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0427] (rac)-etanossulfônico metil-{1-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ila]-etil}-amida de ácido (rac)-etanossulfônico;
[0428] Etil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido (rac)-etanossulfônico;
[0429] Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0430] 6-{5-[2-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2- il)-etoxi]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0431] {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0432] {(S ou R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0433] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0434] [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0435] [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0436] Metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0437] Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0438] N-metil-N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}- propionamida;
[0439] Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0440] Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-piridina-2-carboxílico;
[0441] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0442] Metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0443] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0444] [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0445] [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico;
[0446] [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0447] 6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]- piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0448] [5-(7-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0449] [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0450] [5-(8-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0451] [5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0452] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido etanossulfônico;
[0453] N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[0454] (rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- propionamida;
[0455] Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- pirrolidina-1-carboxílico;
[0456] Metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico;
[0457] [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico;
[0458] [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0459] 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cloridrato;
[0460] [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0461] [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0462] [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0463] 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cloridrato;
[0464] [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0465] [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0466] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0467] 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)- 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cloridrato;
[0468] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0469] [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0470] Metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0471] {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0472] Éster terc-butílico de ácido 5’-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro- 4H-[3,3’]bipiridinil-1-carboxílico;
[0473] Éster terc-butílico de ácido {2-[5-(7- fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-iloxi]-etil}-carbâmico;
[0474] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0475] [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0476] [5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H- pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0477] [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0478] Metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0479] Cloridrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)- piridin-3-ila]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0480] {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0481] Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino- etil)-4-metil-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0482] {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0483] {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0484] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0485] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0486] N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- metanossulfonamida;
[0487] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0488] Éster terc-butílico de ácido 5-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,6’-dihidro-2’H- [3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico;
[0489] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil- amida de ácido etanossulfônico;
[0490] {(R ou S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0491] Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino- etil)-4-cloro-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0492] {(R ou S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0493] {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ila]- etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[0494] Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino- etil)-4-metil-piridin-3-ila]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona;
[0495] 6-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0496] 1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0497] Éster etílico de ácido (S)-3-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico;
[0498] {(R ou S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0499] {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ila]- etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0500] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico;
[0501] Éster terc-butílico de ácido 5-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,4’,5’,6’- tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico;
[0502] N-{(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- propionamida;
[0503] 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3- ila]-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
[0504] [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0505] N-{(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3- ila]-etil}-propionamida;
[0506] N-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[0507] N-{(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- propionamida;
[0508] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0509] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0510] Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I), conforme descrito aqui, são selecionados a partir de
[0511] 6-[5-(2-hidróxi-etilamino)-piridin-3- ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0512] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-pirrolidin-1- ila)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0513] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0514] 6-[5-((S)-2-hidróximetil-5-oxo- pirrolidin-1-ilametil)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona;
[0515] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0516] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0517] 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0518] 6-[5-((R)-1-hidróximetil-2-metil- propilamino)-piridin-3-ila]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona;
[0519] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0520] Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I), conforme descrito aqui, são selecionados a partir de
[0521] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0522] 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0523]
[0524] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil- isoxazol-4-carboxílico;
[0525] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0526] {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0527] [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico;
[0528] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0529] 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil- pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-ila]-3,4-dihidro-1H-quinolin- 2-ona;
[0530] {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0531] {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0532] {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico;
[0533] {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0534] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0535] {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0536] 6-{5-[2-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2- il)-etoxi]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona;
[0537] {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0538] {(S ou R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-etil}- amida de ácido etanossulfônico;
[0539] Metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico;
[0540] [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
[0541] N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- metanossulfonamida;
[0542] [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0543] Éster terc-butílico de ácido 5-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,6’-dihidro-2’H- [3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico;
[0544] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil- amida de ácido etanossulfônico;
[0545] {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[0546] 1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[0547] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0548] Processos para a manufatura dos compostos da fórmula (I) conforme descrito aqui são um objeto da invenção.
[0549] A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser executada em rotas sintéticas sequenciais ou convergentes. Sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas genéricos. As habilidades requeridas para executar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas por aqueles versados na técnica. Caso uma mistura de enatiômeros ou diastereômeros seja produzida durante uma reação, esses enatiômeros ou diastereômeros podem ser separados por métodos aqui descritos ou conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm a significância dada aqui.
[0550] As abreviações a seguir são utilizadas no presente texto:
[0551] AcOH = ácido acético, BOC = t- butiloxicarbonila, BuLi = butilítio, CDI= 1,1- carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DCM = diclorometano, DIBALH = di-i- butilalumínio hidreto, DCC = N,N’-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)- N’-etilcarbodiimida cloridrato, EtOAc = etilacetato, EtOH = etanol, Et2O = dietiléter, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurânio hexafluorofosfato, HPLC = cromatografia líquida de alta performance, HOBT = 1-hidróxibenzo-triazol, Base de Huenig = iPr2NEt = N-etil diisopropilamina, IPC= em controle de processo, LAH = lítio alumínio hidreto, LDA = lítio diisopropilamida, LiBH4 = lítio boroidreto, MeOH = metanol, NaBH3CN, sódio cianoboroidreto, NaBH4 = sódio boroidreto, NaI = sódio iodeto, Red-Al = sódio bis(2- metoxietoxi) alumínio hidreto, RT = temperatura ambiente, TBDMSCl = t-butildimetilsilil cloreto, TFA = trifluoroácido acético, THF = tetrahidrofurano, quant = quantitativo. Esquema 1a
Figure img0002
[0552] Componentes lactama 1 (Esquema 1a) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos aqui descritos ou conhecidos por aqueles versados na técnica (ver também Esquema 1b para sínteses alternativas dos compostos 5 e 7); compostos 1 podem ser alquilados em nitrogênio utilize uma base como hidreto de sódio ou sódio ou potássio terc- butóxido, seguido pela adição de um agente alquilante de fórmula R1-X, em que Y é halogênio, tosilato ou mesilato, em um solvente como DMF ou THF preferencialmente em uma gama de temperatura entre 0 oC e aproximadamente 80 oC resulte em N- alquilados Lactamas 2 (etapa a).
[0553] Reação de Lactamas 2 com, por exemplo, 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-5 dioxaborolano) em solventes como dimetilsulfóxido ou dioxano na presença de potássio acetato e catalisadores como (1,1’- bis-difenilfosfino)-ferroceno)paládio-(II)dicloreto (1:1 complexo com diclorometano) em temperaturas até aproximadamente 100 °C resultam em compostos éster borônico 3 (etapa b). Condensação de compostos de éster borônico 3 com haletos de arila adequados 4 ou 6 (para possíveis sínteses de haletos de arila 4 ou 6, ver Esquema 2) pode ser realizado utilizando condições Suzuki, por exemplo, na presença de catalisadores, tais como tri-o- tolilfosfina/paládio(II)acetato, tetrakis- (trifenilfosfina)-paládio, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto ou dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) opcionalmente na forma de um diclorometano complexo (1:1), e na presença de uma base, tal como potássio fosfato aquosa ou não aquosa, sódio ou potássio carbonato, em um solvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e em uma atmosfera inerte tal como argônio ou nitrogênio, em uma gama de temperatura entre temperatura ambiente e aproximadamente 130 °C que leva a adutos 5 ou 7 (etapas c). Compostos 7 podem ser adicionalmente transformados em compostos da fórmula geral 5 por métodos descritos nos esquemas seguintes, sendo os exemplos ou métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (etapa d).
[0554] Compostos de halo-nitro piridina 8 (Esquema 1b) com pelo menos um hidrogênio substituinte R7 orto ao grupo nitro reagem com o 1-cloro-1-R5- metanossulfonil-4-metil-benzene em solventes como THF e na presença de uma base como terc-BuOK em uma gama de temperatura entre -78 oC e temperatura ambiente para resultar em sulfonas regioisoméricas 9 e 10 (etapa a). Tratamento de sulfonas 9 e 10 com um composto de haloácido acético éster em um solvente como N,N-dimetilformamida e na presença de uma base fraca como, por exemplo, sódio ou potássio carbonato preferencialmente em uma gama de temperatura entre temperatura ambiente e aproximadamente 80 oC resulta em ácido acético éster adutos 11 e 16 (etapa b). Reações Suzuki de adutos 11 e 16 com derivados de heteroarila-ácido borônico adequados sob condições conforme descrito para a etapa c (Esquema 1a) resultam em adutos 12 e 17 contendo porções éster acrílico pela eliminação concomitante de grupos 4- metil-benzeno-sulfonil (etapa c). Hidrogenação catalítica, por exemplo, utilizando Pd/C e AcOH em metanol em temperaturas elevadas e com pressão de H2 de aproximadamente 50 a 200 psi resulta em componentes lactama 13 e 18 (etapa d). Tratamento de componentes lactama 13 e 18 com um agente alquilante como uma alquila ou cicloalquil haleto, alquila ou cicloalquil tosilato ou uma alquila ou cicloalquil mesilato em um solvente como THF ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base como sódio ou potássio hidreto preferencialmente aproximadamente 0 oC resulta em componentes lactama alquilados 14 e 19 (etapa e). Componentes lactama alquilados 14 e 19 podem ser adicionalmente transformados em compostos da fórmula geral 15 ou 20 por métodos descritos nos esquemas seguintes, sendo os exemplos ou métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (etapa f). Esquema 1b
Figure img0003
Figure img0004
[0555] X é Halogênio ou OSO2CF3
[0556] Os esquemas 2a e 2b descrevem possíveis sínteses de compostos de haletos de arila 103, 105, 110, 114, 117 e 121 que correspondem a haletos de arila 4 e 6 no Esquema 1. Os termos ligante usados no Esquema 2a são definidos como segue:
[0557] Ligantea = -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p- (CR13R14)q-, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q- ou -Sm(O)r- (CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-;
[0558] Liganteb = -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-, - NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p- ou -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-;
[0559] Ligantec = -Om-(CR9R10)n-, -NmR17-(CR9R10)n- ou -Sm(O)r-(CR9R10)n-.
[0560] Compostos 101 (Esquema 2a) que portam um Ligantea alifático reagem com compostos amino 102 ou por si só ou após formação de ânion, por exemplo, com hidreto de sódio em solventes como N,N’-dimetilformamida em uma gama de temperatura entre 0 oC e aproximadamente 100 oC para formar adutos 103 (etapa a). Compostos 101 nos quais Ligantea está ausente reagem com compostos amino 102 (R16 é H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, fenilalquila, fenilalquila substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída) ou diretamente na presença de uma base, como Base de Hunig, em um solvente como butanol e temperatura elevada ou pelo uso de reações de aminação catalisada-Pd(0) (acoplagem de Buchwald-Hartwig) sob uma atmosfera inerte tal como argônio ou nitrogênio na presença de um catalisador de paládio tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) ou paládio(II) acetato (Pd(COOCH3)2), uma liga de fosfina como trifenilfosfino, rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’- binaftalene (rac-BINAP) ou (R)-(-)-1-[(S)-2- (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina e uma base tal como Cs2CO3 ou KOterc-Bu em um solvente como tolueno, etanol ou água ou misturas dos mesmos em temperatura ambiente ou à temperatura elevadas, pelo qual o aquecimento pode ser alcançado convencionalmente ou por meio de irradiação micro-ondas para resultar em adutos substituídos 103 nos quais o Ligantea é ausente (etapa a).
[0561] Compostos 101 nos quais o Ligantea é ausente reagem com compostos amino 102 (R16 é -S(O)2R18, - S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 ou -C(O)NR18R19) em solventes como 1,4-dioxano, na presença de cobre (I) iodeto, potássio ou carbonato de césio, e um sequestrante 1,2-diamino composto como N,N’-dimetiletilenediamino ou trans-1,2- diamino-hexano, em temperaturas elevadas, preferivelmente com a ajuda de aquecimento de micro-ondas para resultar em adutos substituídos 103 nos quais o Ligantea é ausente (etapa a).
[0562] Procedimentos adequados de aminação redutora, como, por exemplo, tratamento de aldeídos ou cetonas 104 e porções de amino adequadas com NaBH(OAc)3 em um procedimento de uma etapa em um solvente como metanol preferencialmente aproximadamente temperatura ambiente ou em um procedimento de duas etapas pelo primeiro tratamento com titânio (IV) isopropóxido em solventes como metanol ou tolueno preferencialmente em temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes seguido por uma reação com NaBH4 preferencialmente entre 0 °C e temperatura ambiente converte aldeídos ou cetonas 104 em compostos amino 105; alternativamente, iminas obtidas após o tratamento com titânio (IV) isopropóxido podem ser evaporadas, e depois ser dissolvidas novamente em um solvente como THF e ser tratadas com um Reagente Grignard R13MgX, preferencialmente entre -40 °C e 0 °C o que leva compostos amino 105 que portam o substituinte R13 específico (etapa b).
[0563] Aldeídos e cetonas 106 reagem em Reações Horner-Emmons utilizando, por exemplo, reagentes como dimetil(metoxicarbonil)metilfosfonado, que portam, opcionalmente, um R13 substituído adicional no grupo metileno, e uma base como hidreto de sódio em um solvente como tetrahidrofurano preferencialmente entre aproximadamente 0 oC e a temperatura de refluxo do solvente para resultar em ésteres insaturados 107 (etapa c). A redução da ligação dupla em ésteres insaturados 107 pode ser realizada, por exemplo, pelo uso de uma mistura de cloreto de níquel e boroidreto de sódio como agentes redutores em solventes como metanol preferencialmente entre aproximadamente 0oC e temperatura ambiente o que leva a compostos de éster 108 (etapa d). Alfa mono ou ésteres dissubstituídos 109 podem ser sintetizados a partir de ésteres 108, pelo tratamento com uma base como LDA ou HMDS em solventes como tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, seguido pela adição de um ou sequencialmente dois diferentes haletos de alquila, uma reação preferencialmente realizada entre -78°C e temperatura ambiente (etapa e). Ésteres 109 podem ser adicionalmente transformados em compostos amino 110 adequados para funcionar como compostos 4 ou 6 no Esquema 1, por exemplo, por formação de amida com amônia em metanol em temperatura aproximadamente ambiente, reorganização Hofmann, tratamento com hidróxido de sódio, e bromina em um solvente como etanol preferencialmente entre aproximadamente 0oC e a temperatura de refluxo do solvente e introdução subsequente de substituintes R15 e R16 (etapas f, g, h) por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0564] Compostos amino 110 também podem ser obtidos por hidrólise de ésteres 109 para os correspondentes ácidos seguidos por tratamento com difenilfosforil azida, TEA em um solvente como tolueno preferencialmente em refluxo e subsequente tratamento com, por exemplo, sódio trimetilsilanoato em um solvente como THF preferencialmente em aproximadamente RT seguido por introdução subsequente de substituintes R15 e R16 (etapas f, g, h) por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0565] Compostos heteroaromáticos substituídos de di-halogênio ou ditriflato 111 (Esquema 2b) reagem com derivados de ácido borômico insaturados 112 sob condições Suzuki conforme descrito no Esquema 1, etapa c, para adutos 113 (etapa i). Remoção da ligação dupla em compostos 113, por exemplo, por hidrogenação catalítica, seguida por modificações sintéticas padrão adicionais transformam compostos 113 em síntons 114 (etapa k).
[0566] Reação de compostos 111 com compostos amino 115, realizada sob condições conforme descrito para a transformação de compostos 101 nos quais o Ligantea é ausente em compostos 103, resulta em compostos 116 ou 117 (etapa l). Compostos 116 podem ser transformados por modificações sintéticas padrão adicionais em síntons 117 (etapa m).
[0567] Fenóis ou tiofenóis 118 reagem com álcoois 119 sob condições Mitsunobu, por exemplo, com trifenilfosfina e di-terc-butil-, diisopropil-, dietil- azodicarboxilato ou di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato como reagentes em solventes como tolueno, diclorometano ou tetrahidrofurano preferencialmente em temperatura ambiente para resultar em adutos 120 ou 121 (etapa n). Compostos 120 podem ser transformados por modificações adicionais em síntons 121, tais modificações incluem oxidação em enxofre para o respectivo sulfóxido ou sulfona, por exemplo, pela utilização de ácido m-cloroperbenzoico (etapa o).
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[0568] Uma outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar um composto da fórmula (I) conforme definido acima que compreende a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);
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[0569] em que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são conforme definido na reivindicação 1 e em que X é halogênio ou triflato, R101 e R102 são alquila, cicloalquila ou juntos ao átomo boro são acoplados para formar um borolanil.
[0570] Em particular, na presença de catalisadores, tal como tri-o- tolilfosfina/paládio(II)acetato, tetrakis- (trifenilfosfina)-paládio, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto ou dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(II) opcionalmente na forma de um complexo de diclorometano (1:1), e na presença de uma base, tal como potássio fosfato aquosa ou não aquosa, sódio ou potássio carbonato, em um solvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e em uma atmosfera inerte tal como argônio ou nitrogênio, em uma gama de temperatura particularmente entre temperatura ambiente e aproximadamente 130 °, em que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são conforme definido na reivindicação 1 e em que X é halogênio ou triflato, R103 e R104 é alquila, cicloalquila ou unido ao átomo boro são acoplados para formar um borolanil.
[0571] Um outro objeto da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para uso como uma substância terapeuticamente ativa.
[0572] Do mesmo modo, um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui e um portador terapeuticamente inerte.
[0573] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.
[0574] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.
[0575] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.
[0576] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[0577] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.
[0578] Uma modalidade particular da presente invenção is a composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.
[0579] Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.
[0580] Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.
[0581] Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[0582] Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.
[0583] A presente invenção também tem relação com o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.
[0584] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.
[0585] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.
[0586] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[0587] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.
[0588] Também é objeto da invenção um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.
[0589] Outra modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.
[0590] Outra modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.
[0591] Outra modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.
[0592] Outra modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.
[0593] Fórmula (I) conforme descrito aqui, quando manufaturada de acordo com qualquer um dos processos descritos Procedimentos de Ensaio
[0594] Aqui identifica-se o uso da linhagem celular G-402 como uma célula hospedeira para expressar ectopicamente (transitoriamente ou de modo estável) enzimas da família CYP11. Especificamente, desenvolveu-se células G- 402 estáveis que expressam atividade de enzima CYP11B1 ectópicamente humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 cinomolgo ou CYP11B2 cinomolgo. De modo importante, a linhagem celular G-402 identificada expressa cofatores (adrenodoxina e adrenodoxina redutase) importantes para a atividade da família CYP11 e foi detectada atividade de enzima irrelevante da família CYP11 (em comparação às células H295R) nessas células. Desse modo a linhagem celular G-402 é unicamente adequada como uma célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas da família CYP11.
[0595] Células G-402 podem ser obtidas a partir de ATCC (CRL-1440) e foram originalmente derivadas a partir de um leiomioblastoma renal.
[0596] Os plasmídeos de expressão contém o ORF para ambas humana / cino CYP11B1 ou CYP11B2 sob o controle de um promotor adequado (promotor-CMV) e um marcador de resistência adequado (neomicina). Pela utilização de técnicas padrão o plasmídeo de expressão é transfectado para células G-402 e essas células são então selecionadas para expressar os dados marcadores de resistência. Clones de células individuais são então selecionados e avaliados para exibir a atividade enzimática desejada usando 11- Deoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11-Deoxicortisol (Cyp11B1) como um substrato.
[0597] Células G-402 que expressam construções CYP11 foram estabelecidas conforme descrito acima e mantidas em McCoy’s 5a Medium Modified, Catálogo n° 30-2007 que contém 10% FCS e 400 μg/ml G418 (Geneticin) a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar. Ensaios de enzima celular foram realizados no meio DMEM/F12 que contém 2,5% de carvão vegetal tratado FCS e concentração apropriada de substrato (0,3 a 10 uM 11-Deoxicorticosterona, 11-Deoxicortisol ou Corticosterona). Para ensaiar atividade enzimática, células foram plaqueadas em 96 placas e incubados por 16h. Uma alíquota do sobrenadante é então transferida e analisada para a concentração do produto esperado (Aldosterona para CYP11B2; Cortisol para CYP11B1). A concentração desses esteroides pode ser determinada pela utilização de ensaios HTRF de CisBio para analisar ambas Aldosterona ou Cortisol.
[0598] A inibição dependente de dose da atividade enzimática por um composto é calculada através da diagramação de concentrações de inibidor adicionadas (eixo geométrico x) versus nível de esteroide/produto medido (eixo geométrico y) A inibição é então calculada pelo ajuste do parâmetro-4 seguinte de função sigmoidal (modelo Morgan- Mercer-Flodin (MMF)) aos pontos de dados brutos pela utilização do método dos mínimos quadrados: I AB + CxD
[0599] em que, A é o valor máximo y, B é o fator EC50 determinado pela utilização de XLFit, C é o valor mínimo y e D é o valor de declive.
[0600] O valor máximo A corresponde à quantidade de esteroide produzida na ausência de um inibidor, o valor C corresponde à quantidade de esteroide detectada quando a enzima está completamente inibida.
[0601] Os valores EC50 para compostos aqui reivindicados foram testados com o sistema de ensaio baseado em G402 descrito. A atividade da enzima Cyp11B2 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicorticosterona e quantidades variáveis de inibidores; A atividade de enzima Cyp11B1 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicortisol e quantidades variáveis de inibidores.
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[0602] Os compostos da fórmula (I) e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme descritos no presente documente têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,000001 μM e 1.000 μM, os compostos em particular têm EC50 (CYP11B2) entre 0,00005 μM e 500 μM, os compostos em particulares adicionais têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,0005 μM e 5 μM. Esses resultados têm sido obtidos usando- se o ensaio enzimático descrito.
[0603] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, como, por exemplo, por via oral (por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas gelatinosas duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões), via nasal (por exemplo, na forma de pulverizadores nasais) ou via retal (por exemplo, na forma de supositórios). Porém, a administração também pode ser efetuada via parental, como, por exemplo, de forma intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções de injeção).
[0604] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas gelatinosa duras. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para tabletes, drágeas e cápsulas gelatinosa duras.
[0605] Os adjuvantes adequados para cápsulas gelatinosa moles, são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc.
[0606] Os adjuvantes adequados para a produção das soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
[0607] Os adjuvantes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
[0608] Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc.
[0609] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizadores, substâncias de viscosidade crescente, estabilizadores, agentes de molhagem, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Os mesmos também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente disponíveis.
[0610] A dosagem pode variar em limites amplos e será, naturalmente, encaixada aos requisitos individuais em cada caso em particular. Em geral, no caso da administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida preferencialmente em 1 a 3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, deverá ser apreciada. Será, porém, claro que o limite superior dado no presente documento pode ser excedido quando se mostra isso como sendo indicado.
[0611] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia das doenças mediadas de aldosterona.
[0612] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis no presente documento também exibe inibição variável de CYP11B1. Esses compostos podem ser usados para inibição de CYP11B1 em combinação com a inibição variável de CYP11B2. Tais compostos podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia de condições que exibem produção/níveis de cortisol excessivo ou ambos níveis de cortisol e aldosterona excessivos (por exemplo síndrome de Cushing, pacientes vítimas de trauma de queimadura, depressão, desordens de estresse pós-traumático, estresse crônico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).
[0613] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia de condições cardiovasculares (que incluem hipertensão e falha cardíaca), condições renais, condições hepáticas, condições vasculares, condição inflamatória, dor, retinopatia, neuropatia (como, por exemplo, neuropatia periférica), insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção de barorreceptora; doenças fibróticas, depressão e similares.
[0614] As condições cardiovasculares incluem falha cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, arritmia, fibrilação arterial, lesões cardíaca, fração de ejeção diminuída, disfunção cardíaca diastólica e sistólica, necrose fibrinoide de artérias coronárias, falha cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, complacência arterial prejudicada, preenchimento diastólico prejudicado, isquemia, hipertrofia ventricular esquerda, fibrose do miocárdio e vascular, infarto do miocárdio, lesões necróticas do miocárdio, arritmias cardíacas de lesões necróticas do miocárdio, prevenção de morte cardíaca repentina, reestenose, acidente vascular cerebral, dano vascular.
[0615] As condições renais incluem falha renal aguda e crónica, doença renal de estágio final, depuração da creatinina diminuída, taxa de filtração glomerular diminuída, nefropatia diabética, expansão de reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, trombose focal de capilares glomerulares, fibrinoide de necrose global, glomeruloesclerose, lesões isquêmicas, nefroesclerose maligna (como, por exemplo, retração isquêmica, microalbuminúria, nefropatia, proteinúria, redução do fluxo sanguíneo renal, arteriopatia renal, inchaço e proliferação de células intracapilares (endotelial e mesangial) e/ou extracapilar (crescentes).
[0616] As condições hepáticas incluem, mas não são limitadas a, cirrose hepática, ascite hepática, congestão hepática, esteato-hepatite não alcoólica e similares.
[0617] As condições vasculares incluem, mas não são limitadas a, doença vascular trombótica (como, por exemplo, fibrinoide de necrose mural, extravasação e fragmentação de eritrócitos e trombose luminal e/ou mural ), arteriopatia proliferativa (como, por exemplo, células miointimais dilatadas circundadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), ateroesclerose, conformidade vascular diminuída (como, por exemplo, dureza, conformidade ventricular reduzida e conformidade ventricular reduzida), disfunção endotelial e similares.
[0618] As condições inflamatórias incluem, mas não são limitadas a, artrite (por exemplo, osteoartrite), doenças de vias aéreas inflamatórias (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)) e similares.
[0619] A dor inclui, mas não é limitada a, dor aguda, dor crônica (por exemplo, artralgia) e similares.
[0620] O edema inclui, mas não é limitado a, edema de tecido periférico, congestão hepática, congestão esplênica, ascite hepático, congestão respiratória ou pulmonar e similares.
[0621] As insulinopatias incluem, mas não são limitadas a, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, sensibilidade a glicose, estado pré-diabético, síndrome X e similares.
[0622] As doenças fibróticas incluem, mas não são limitadas a, fibrose miocardial e intrarenal, fibrose intersticial renal e fibrose hepática.
[0623] Ademais, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis conforme descritos no presente documento também podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia da condição cardiovascular selecionada a partir do grupo que consiste na hipertensão, na falha cardíaca (particularmente a falha cardíaca pós infarto do miocárdio), na hipertrofia ventricular esquerda e no acidente vascular cerebral.
[0624] Em uma outra modalidade, a condição cardiovascular é a hipertensão.
[0625] Em uma outra modalidade, a condição cardiovascular é a falha cardíaca.
[0626] Em uma outra modalidade, a condição cardiovascular é a hipertrofia ventricular esquerda.
[0627] Em uma outra modalidade, a condição cardiovascular é o acidente vascular cerebral.
[0628] Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia de condição renal.
[0629] Em uma outra modalidade, a condição renal é a nefropatia.
[0630] Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus tipo II.
[0631] Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou a profilaxia de diabetes mellitus tipo I.
[0632] A invenção é ilustrada doravante por meio de Exemplos, que não têm nenhum carácter limitante.
[0633] No caso em que os exemplos preparatórios são obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados através dos métodos descritos no presente documento ou através de métodos de conhecimento do indivíduo versado na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Exemplos
[0634] Todos os exemplos e os intermediários foram preparados sob atmosfera de argônio se não especificado de outro modo. Intermediário A-1 1-metil-6-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0012
[A] 6-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0013
[0635] A uma solução de 6-bromo-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmoles) em DMF (100 ml) resfriada a 0 °C adicionou-se potássio terc-butóxido (4,96 g, 44,2 mmoles) em porções e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. Então, iodeto de metila (4,08 g, 28,8 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação permitida para aquecer até temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. Mais MeI (1,25 g, 8,86 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 40 °C até a complexão da reação. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em 100 ml de 1M HCl e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradientes de 0 a 30% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (4,23 g, 80%) como um sólido esbranquiçado. MS: 240,0, 242,1 (M+H+). [B]1-metil-6- (4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0014
[0636] Um frasco foi carregado com 6-bromo-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,5 mmoles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmoles), acetato de potássio (3,68 g, 37,5 mmoles) e dioxano (48 ml). A mistura foi purgada com Ar, então, complexo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II) diclorometano (1:1) [PdCl2(DPPF)- CH2Cl2 aduto] (457 mg, 0,625 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 150 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, secado com Na2SO4, filtrado e evaporado até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (2,63 g, 73%) como um sólido esbranquiçado. MS: 288,0 (M+H+). Intermediário A-2 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona cloridrato
Figure img0015
[A]2,2-Dimetila-N- [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ila]-propionamida
Figure img0016
[0637] Um conceptáculo de micro-ondas foi carregado com N-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (0,2 g, 0,778 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) (0,246 g, 0,856 mmol) e DMF (4 ml). A mistura de reação foi purgada com Argônio; então, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (0,055 g, 0,078 mmol), seguido de solução de 1N aquoso Na2CO3 (2,33 ml, 2,33 mmoles) foram adicionadas e a reação foi aquecida no microondas a 120 °C por 5 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 20 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, secado com Na2SO4, filtrado e evaporado até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH- DCM para originar o composto do título (0,195 g, 74%) como um sólido branco. MS: 338,2 (M+H+). [B] 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona cloridrato
Figure img0017
[0638] Uma suspensão de 2,2-dimetila-N-[5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ila]-propionamida (0,195 g, 0,578 mmol) em 1N de HCl aquoso (5,78 ml) foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até o ressecamento e o material sólido resultante foi triturado em MeOH, removido por filtração e adicionalmente seco em um alto vácuo para origina o composto do título (0,115 g, 69%) como um sólido esbranquiçado como o sal de HCl. MS: 254.1 (M+H+). Intermediário A-3 6-{5-[(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-1-ilaa]-piridin-3-il}--1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Figure img0018
[A](S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidina
Figure img0019
[0639] A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ila- metanol (0,69 g, 6,82 mmoles) em DCM (3 ml) resfriada a 0 °C adicionou-se TEA (1,38 g, 13,6 mmoles) seguido por TBDMS-Cl (1,03 g, 6,82 mmoles) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite e despejada em NH4Cl (20 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (1,11 g, 76%) como um óleo amarelo. MS: 216,2 (M+H+). [B]3-Bromo-5- [(S)-2-( terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilaa]-piridina
Figure img0020
[0640] A uma solução de (S)-2-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirrolidina (0,455 g, 2,11 mmoles) em tolueno (20 ml) adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) (0,039 g, 0,042 mmol) e rac-2,2’-bis(difenilfosfin)-1,1’-binaftaleno (rac-BINAP) (0,066 g, 0,106 mmol). A solução foi purgada com Argônio e aquecida a 85 °C por 10 min. Após o resfriamento a temperatura ambiente, sódio terc-butóxido (0,406 g, 4,22 mmoles) e 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi, então, aquecida a 85 °C durante a noite. A mistura foi despejada em NH4Cl saturada ( 20 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOHDCM para originar o composto do título (0,412 g, 53%) como um óleo amarelo. MS: 371,0, 372,9 (M+H+). [C] 6-{5-[(S)-2-(terc-Butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidin-1-ilaa]-piridin-3-il}--1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0021
[0641] Um conceptáculo de micro-ondas foi carregado com 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidin-1-ilaa]-piridina (0,091 g, 0,245 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1, 0,077 g, 0,270 mmol) e DMF (1,5 ml). A mistura de reação foi purgada com Argônio; então, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (0,017 g, 0,025 mmol), seguido por uma solução aquosa de 1N Na2CO3 (0,980 ml, 0,980 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 120 °C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em NaHCO3 aquosa (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 ml). Os orgânicos combinados foram lavado com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto do título (0,1 g, 90%) como um sólido branco. MS: 452,1 (M+H+). Intermediário A-4 6-{5-[(R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-1-ilaa]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1Hquinolin-2-ona
Figure img0022
[A] (R)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidina
Figure img0023
[0642] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [A], (R)-pirrolidin- 2-ila-metanol foi reagido com TBDMS-Cl na presença de TEA para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 216,3 (M+H+). [B]3-Bromo-5- [(R) -2- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil) -pirrolidin-1-ila]-piridina
Figure img0024
[0643] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [B], (R)-2-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina foi reagida com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)3, rac-BINAP e sódio terc-butóxido para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 371,0, 372,9 (M+H+). [C]6- {5- [(R) -2 - (terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilaa]-piridin-3-il}--1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
Figure img0025
[0644] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [C], 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) foi acoplada ao 3- bromo-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-1-ilaa]-piridina para originar o composto do título como um sólido branco. MS: 452,1 (M+H+). Intermediário A-5 3-Bromo-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetilpirrolidin-1-ilaa)-piridina
Figure img0026
[A][(S)-1-(5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2- ila]-metanol
Figure img0027
[0645] A uma solução de 3-bromo-5-[(S)-2-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilaa]-piridina (intermediário A-3 [B], 0,1 g, 0,269 mmol) em MeOH (2 ml) adicionou-se 4M HCl em dioxano (0,202 ml, 0,808 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi evaporada até o ressecamento, o resíduo diluído com DCM, despejado em NaHCO3 aquosa (10 ml) e extraído com DCM (25 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e evaporada para originar o composto do título (0,060 g, 87%) como um óleo amarelo. MS: 257,0, 259,0 (M+H+). [B]3-Bromo-5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1- ilaa)-piridina
Figure img0028
[0646] A uma solução de (S)-(1-(5-bromopiridin- 3-il)pirrolidin-2-il)metanol (0,060 g, 0,233 mmol) em DCM (1 ml) resfriada a 0 °C adicionou-se cloreto de tionila (0,112 g, 0,932 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura durante 30 min e, então, permitida para aquecer até temperatura ambiente e a agitação foi continua durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, despejada em NaHCO3 aquosa (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,055 g, 86%) como um óleo laranja. MS: 275,0, 277,0 (M+H+). [C]3-Bromo-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil- pirrolidin-1-ila)-piridina
Figure img0029
[0647] A uma solução de NaH (0,011 g, 0,272 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se 1H-1,2,4-triazol (0,016 g, 0,236 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Então, 3-bromo-5-((S)-2-clorometil- pirrolidin-1-ilaa)-piridina (0,05 g, 0,181 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada à mistura de reação que foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, despejada em NaHCO3 aquosa (5 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,04 g, 72%) como um óleo amarelo. MS: 308,0, 310,0 (M+H+). Intermediário A-6 3-Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilaa)- piridina
Figure img0030
[0648] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [B], (S)-2- metoximetil-pirrolidina foi reagida com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)3, rac-BINAP e sódio terc-butóxido para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 271,1, 273,1 (M+H+). Intermediário A-7 [2-(5-Bromo-piridin-3-ilóxi)-etila]-ácido carbâmico terc-éster butílico
Figure img0031
[0649] A uma solução de 5-bromopiridin-3-ol (0,5 g, 2,87 mmoles) em THF (30 ml) resfriada a 0 °C adicionou-se trifenilfosfina (0,829 g, 3,16 mmoles) e terc- butila 2-hidróxietilcarbamato (0,51 g, 3,16 mmoles) em THF (5 ml) seguido de di-(4-clorobenzila)azodicarboxilato (1,16 g, 3,16 mmoles), adicionado em porções e a mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em NaHCO3 aquosa(50 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi tomado em éter dietílico (50 ml) e deixado para permanecer na geladeira por 2h. Após esse tempo, a precipitado sólida foi removida por filtração e o filtrado resultante evaporado até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradientes de 0 a 30% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (0,57 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. MS: 317,0 e 319,0 (M+H+). Intermediário A-8 Benzil-(5-bromo-piridin-3-il)-amina
Figure img0032
[0650] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [B], benzilamina foi reagida com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)3, rac-BINAP e sódio terc-butóxido para originar o composto do título como um sólido amarelo. MS: 262,9, 264,9 (M+H+). Intermediário A-9 (S)-1-(5-Bromo-piridin-3-il)-5-hidróximetil- pirrolidin-2-ona
Figure img0033
[0651] Em um tubo vedado, 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmoles) foi combinada com (S)-5- (hidroximetila)pirrolidin-2-ona (0,243 g, 2,11 mmoles), cobre (I) iodeto (0,040 g, 0,021 mmol), carbonato de potássio (0,583 g, 4,22 mmoles) e N,N’-dimetiletilenodiamina (0,037g, 0,042 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Dicalite e lavada com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 10% de MeOH-DCM para originar o composto do título (0,140 g, 25%) como um óleo amarelo claro. MS: 271,1, 273,1 (M+H+). Intermediário A-10 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
Figure img0034
[0652] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-9, pirrolidin-2-ona foi acoplada ao 3,5-dibromopiridina para render o composto do título como um sólido amarelo claro. MS: 241,0, 243,0 (M+H+). Intermediário A-11 Ácido etano sulfônico (5-bromo-piridin-3- ilmetil)-amida
Figure img0035
[0653] Um frasco foi carregado com 5- bromonicotinaldeído (2,55 g, 13,7 mmoles), etanossulfonamida (2,99 g, 27,4 mmoles) e tolueno (250 ml), então, titânio isopropóxido (5,84 g, 20,6 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida a 115 °C durante a noite e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi tomado em DCM (200 ml) e MeOH (200 ml) e adicionou-se NaBH4 (1,04 g, 27,4 mmoles) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e, então, despejada em água (100 ml) e a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de Dicalite e lavada com DCM (3 x 100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e pré-adsorvidos em gel de sílica. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto do título (3,01 g, 79%) como um sólido laranja. MS: 279,0, 281,0 (M+H+). Intermediário A-12 1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
Figure img0036
[A] 3-Bromo-5-clorometil-piridina
Figure img0037
[0654] A uma solução de (5-bromopiridin-3- il)metanol (3 g, 16,0 mmoles) em DCM (15 ml) resfriada a 0 °C adicionou-se tionilcloreto (7,59 g, 63,8 mmoles) por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada em gelo/água (20 ml), basificada com NaOH concentrada (8 ml) e extraída (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc- Heptano para originar o composto do título (3,08 g, 93%) como um sólido branco. MS: 206,0, 207,9 (M+H+). [B]1- (5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2- ona
Figure img0038
[0655] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,044 g, 1,09 mmol) em DMF (2 ml) adicionou- se pirrolidin-2-ona (0,081 g, 0,945 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Então, 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,15 g, 0,727 mmol) foi adicionada e a suspensão resultante foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura foi bruscamente arrefecido com água (2 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto do título (0,217 g, 87%) como um sólido branco. MS: 251,1, 257,1 (M+H+). Intermediário A-13 1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-ona
Figure img0039
[0656] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], piperidin-2- ona foi reagida com 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo incolor. MS: 269,2, 271,2 (M+H+). Intermediário A-14 4-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-tiomorfolina 1,1- dióxido
Figure img0040
[0657] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], tiomorfolina 1,1-dióxido foi reagida com 3-bromo-5-chloromethyl-pyridine (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um sólido branco. MS: 304,9, 307,0 (M+H+). Intermediário A-15 3-Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1- ilametil)-piridina
Figure img0041
[0658] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], (S)-2- (metóximetil)pirrolidina foi reagida com 3-bromo-5- clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 285,0, 286,9 (M+H+). Intermediário A-16 6-{5-[(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-1-ilametil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona
Figure img0042
[A]3-Bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilametil]-piridina
Figure img0043
[0659] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], (S)-2-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina (Intermediário A-3 [A]) foi reagida com 3-bromo-5-clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um sólido amarelo. MS: 385,2, 387,2 (M+H+). 6-{5-[(S)-2-(terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilametil]-piridin-3-il}-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0044
[0660] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [C], 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (intermediário A-1) foi acoplado ao 3- bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-1-ilametil]-piridina para originar o composto do título como um sólido ceroso esbranquiçado. MS: 352,3 (M+H+). Intermediário A-17 (S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidina-2- ácido carboxílico metil éster
Figure img0045
[0661] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], (S)- pirrolidina-2-ácido carboxílico metil éster foi reagida com 3-bromo-5-clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo amarelo claro. MS: 299,2, 301,1 (M+H+). Intermediário A-18 6-{5-[(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- 5-oxo-pirrolidin-1-ilametil]-piridin-3-il}--1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0046
[A](S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-2-ona
Figure img0047
[0662] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [A], (S)-5- hidróximetil-pirrolidin-2-ona foi reagida com TBDMS-Cl na presença de TEA para originar o composto do título como um líquido incolor. MS: 230,3 (M+H+). [B](S)-1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
Figure img0048
[0663] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [B], (S)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona foi reagida com 3-bromo-5-clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo incolor. MS: 399,2, 401,2 (M+H+). [C]6 - {5- [(S) - 2- (terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-ilametil]-piridin-3- il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0049
[0664] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [C], 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (Intermediário A-1) foi acoplado ao (S)- 1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butil-dimetil - silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona para originar o composto do título como uma espuma marrom. MS: 480,3 (M+H+). Intermediário A-19 3-Bromo-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)- pirrolidin-1-ilametil]-piridina
Figure img0050
[A] (S)-1-benzil-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil) - pirrolidina
Figure img0051
[0665] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,314 g, 7,84 mmoles) em THF (20 ml) adicionou-se (S)-(1-benzila-pirrolidin-2-il)-metanol (1,0 g, 5,23 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Então, adicionou-se 2,2,2-trifluoroetila metanossulfonato (1,4 g, 7,84 mmoles) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto do título (0,706 g, 37%) como um líquido amarelo claro. MS: 274,3 (M+H+). [B] (S)-2-(2,2,2-Trifluoro-etoximetil)-pirrolidina
Figure img0052
[0666] A uma solução de (S)-1-benzil-2-(2,2,2- trifluoroetoximetil)-pirrolidina (0,5 g, 1,83 mmol) em MeOH (20 ml) adicionou-se base de Hunig (1,18 g, 9,15 mmoles). O frasco foi purgado três vezes com Ar e adicionou-se 10% Pd/C (0,487 g, 0,457 mmol) à mistura. O frasco foi purgado três vezes com hidrogênio e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com MeOH (20 ml) e a solução resultante foi concentrada a vácuo para originar o composto do título (0,250 g, 75%) como um semissólido incolor. MS: 184,1 (M+H+). [C] 3—Bromo—5—[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil) —pirrolidin—1—ilametil]-piridina
Figure img0053
[0667] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-12 [[B], (S)-2-(2,2,2- trifluoro-etoximetil)-pirrolidina foi reagida com 3-bromo- 5-clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 353,1, 355,1 (M+H+). Intermediário A-20 2-(6-Cloro-pirazin-2-ilamino)-etanol
Figure img0054
[0668] Em um tubo vedado, misturou-se 2,6- dicloropirazina (1 g, 6,71 mmoles) com 2-aminoetanol (0,492 g, 8,05 mmoles), base de Hunig (1,13 g, 8,73 mmoles) em BuOH (7 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo particionado entre NaHCO3 (20 ml) e EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até o ressecamento para originar o composto do título (0,583 g, 50%) como uma espuma amarelo clara. MS: 174,1 (M+H+). Intermediário A-21 Benzil-(6-cloro-pirazin-2-il)-amina
Figure img0055
[0669] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-20, benzil-amina foi reagida com 2,6-dicloropirazina na presença de base de Hunig para originar o composto do título como uma espuma amarela clara. MS: 220,1 (M+H+). Intermediário A-22 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0056
[A]6-Bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Figure img0057
[0670] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-1 [A], 6-bromo-7- fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona foi reagida com iodeto de metila na presença de potássio terc-butóxido para originar o composto do título como uma espuma branca. MS: 258,0, 259,9 (M+H+). [B]7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0058
[0671] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-1 [B], 6-bromo-7- fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona foi reagida com 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2- dioxaborolano) na presença de acetato de potássio e PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 para originar o composto do título como um sólido branco. MS: 306,1 (M+H+). Intermediário A-23 1,4,4-trimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0059
[0672] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-1 [B], 6-bromo-1,4,4- trimetila-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona foi reagida com 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) na presença de acetato de potássio e PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 para originar o composto do título como um sólido esbranquiçado. MS: 316,1 (M+H+). Intermediário A-24 6-(6-Cloro-pirazin-2-il)-2,6-diaza- espiro[3.3]heptano-2-ácido carboxílico terc-éster butílico
Figure img0060
[0673] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-20, 2,6-diaza- espiro[3.3]heptano-2-ácido carboxílico terc-éster butílico foi reagida com 2,6-dicloropirazina na presença de base de Hunig para originar o composto do título como um sólido branco. Intermediário A-25 6-(5-Bromo-piridin-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-ácido carboxílico terc-éster butílico
Figure img0061
[0674] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-3 [B], 2,6-diaza- espiro[3.3]heptano-2-ácido carboxílico terc-éster butílico foi reagida com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)3, rac-BINAP e sódio terc-butóxido para originar o composto do título como um sólido branco. Intermediário A-26 (S)-2-(5-Bromo-piridin-3-iloximetil)-azetidina-1- ácido carboxílico terc-éster butílico
Figure img0062
[0675] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com (S)-2-hidróximetil-azetidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzila)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um sólido amorfo incolor. MS: 343,1 e 345,1 (M+H+). Intermediário A-27 (R)-3-(5-Bromo-piridin-3-ilóxi)-pirrolidina-1- ácido carboxílico terc-éster butílico
Figure img0063
[0676] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com (S)-3-hidróxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzila)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um sólido branco. MS: 343,1 e 345,1 (M+H+). Intermediário A-28 3-(5-Bromopiridin-3-ilóxi)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-éster butílico
Figure img0064
[0677] A uma solução de 5-bromopiridin-3-ol (0,285 g, 1,64 mmol) em DMF (2,5 ml) adicionou-se K2CO3 (0,453 g, 3,28 mmoles), seguido de 3-bromo-azetidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico (0,425 g, 1,8 mmol) em DMF (0,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução de NaHCO3 (10 ml) e a camada aquosa foi extraída EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradientes de 0 a 50% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (0,539 g, 100%) como um sólido cristalino incolor. MS: 329,1 (M+H+). Intermediário A-29 (S)-3-(5-Bromo-piridin-3-ilóxi)-pirrolidina-1- ácido carboxílico terc-éster butílico
Figure img0065
[0678] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com (R)-3-hidróxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um óleo incolor. MS: 343,1 e 345,1 (M+H+). Intermediário A-30 (S)-3-(5-Bromopiridin-3-ilóxi)-piperidina-1-ácido carboxílico tert-éster butílico
Figure img0066
[0679] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com (R)-3-hidróxi-piperidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um óleo amarelo claro. MS: 357,1 e 359,1 (M+H+). Intermediário A-31 4-(5-Bromopiridin-3-ilóxi)-piperidina-1-ácido carboxílico tert-éster butílico
Figure img0067
[0680] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com 4-hidróxi-piperidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 357,0 e 359,0 (M+H+). Intermediário A-32 (S)-2-((5-Bromopiridin-3-ilóxi)metil)pirrolidina- 1-ácido carboxílico tert-éster butílico
Figure img0068
[0681] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-7, 5-bromopiridin-3-ol foi reagida com (S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-ácido carboxílico terc-éster butílico na presença de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto do título como um óleo incolor. MS: 357,0 e 359,0 (M+H+). Intermediário A-33 (R)-N-(3-(5-Bromopiridin-3-il)oxetan-3-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0069
[A] (R)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)-propano -2- sulfinamida
Figure img0070
[0682] A uma solução de Ti(OEt)4 (2,02 g, 7,53 mmoles) em THF (20 ml) adicionou-se (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,854 g, 7,05 mmoles) seguida de oxetan-3-ona (0,493 g, 6,84 mmoles) em THF (5 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e uma solução saturada de salmoura (20 ml) foi vagarosamente adicionados sob agitação. Após 15 min, a mistura foi filtrada através de um plugue de Dicalite e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada com Na2SO4 e evaporada até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (0,242 g, 20%) como um óleo amarelo claro. MS: 176,2 (M+H+). [B] (R)- N-(3-(5-Bromopiridin-3-il) oxetan-3-il) - 2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0071
[0683] A uma solução de 3-bromo-5-iodopiridina (0,14 g, 0,493 mmol) em THF (2 ml) resfriada a -78 °C adicionou-se nBuLi (462 μl, 0,74 mmol) por gotejamento durante 5 min. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 15 min, então, (R)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)- propano-2- sulfinamida (0,1 g, 0,567 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 10 min, então, permitida aquecer até RT. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (2 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc- heptano para originar o composto do título (0,096 g, 58%) como um óleo amarelo claro. MS: 333,0 e 335,1 (M+H+). Intermediário A-34 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Figure img0072
[0684] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-1 [B], 6-bromo-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona foi reagida com 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) na presença de acetato de potássio e PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 para originar o composto do título como um sólido incolor. MS: 274,4 (M+H+). Intermediário A-35 (R)-2-metil-propano-2-ácido sulfínico [(S e R)-1- (5-bromo-piridin-3-il)-etila]-amida [A] (R, E)-N-(1-(5-Bromopiridin-3-il)etilideno) - 2-metil propano-2—sulfinamida
Figure img0073
[0685] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-3- il)etanona (1,01 g, 5,04 mmoles) em DCM (20 ml) adicionou- se (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,555 g, 4,58 mmoles) seguida de Ti(OEt)4 (1,23 g, 4,58 mmoles) por gotejamento e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante a noite. Após o resfriamento, o solvente foi removido perante vácuo e o resíduo tomado em EtOAc (80 ml). Essa solução foi vigorosamente agitada enquanto uma solução saturada de salmoura (20 ml) foi vagarosamente adicionada. Após 15 min, a mistura foi filtrada através de um plugue de Dicalite e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada com Na2SO4 e evaporada até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc-heptano para originar o composto do título (0,964 g, 69%) como um óleo amarelo claro. MS: 303,1 e 305,0 (M+H+). [B] (R)-2-metil-propano-2-ácido sulfínico [(S e R)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-etila]-amid
Figure img0074
[0686] A uma solução de (R, E)-N-(1-(5- bromopiridin-3-il)etilideno)-2-metil propano-2-sulfinamida (0,3 g, 0,989 mmol) em MeOH (20 ml) resfriada a 0 °C com um banho de gelo foi adicionada NaBH4 (0,075 g, 1,98 mmol) em porções e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura durante 30 min e, então, a temperatura ambiente durante outros 30 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado (10 ml), o solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,293 g, 97%) como um sólido incolor como uma mistura 2:1 de ambos diastereoisômeros. MS: 305,0 e 307,1 (M+H+). Intermediário A-36 6-(6-(2,6-Diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirazin-2- il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 2,2,2-trifluoro- acetato
Figure img0075
[0687] A uma solução de 6-[6-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pirazin-2-ila]-2,6-diaza- espiro[3.3]heptan-2-ácido carboxílico tert-éster butílico (exemplo 28, 0,231 g, 0,53 mmol) em DCM (3 ml) adicionou-se TFA (0,605 g, 5,3 mmoles) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada várias vezes com tolueno e, então, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna de Gemini- NX, que elui com um gradiente de 20 a 98% de MeOH-H2O (0,05% TEA) para originar o composto do título (0,203 g, 99%) como um sólido amarelo (sal de TFA). MS: 336,3 (M+H+). Intermediário A-37 (rac)-N-(1-(5-Bromopiridin-3-il)etila)etanossul- fonamida
Figure img0076
[0688] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-11, 1-(5-bromo-piridin- 3-il)-etanona foi reagida com etanossulfonamida na presença de titânio tetra-isopropóxido e, então, NaBH4 para originar o composto do título como um óleo amarelo claro. MS: 293,1 e 295,3 (M+H+). Intermediário A-38 (rac)-N-(1-(5-Bromopiridin-3- il)propil)etanossulfonamida
Figure img0077
[0689] Um frasco foi carregado com 5- bromonicotinaldeído (0,5 g, 2,69 mmoles), etanossulfonamida (0,367 g, 3,36 mmoles) e tolueno (25 ml), então, titânio tetra-isopropóxido (1,53 g, 5,38 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (25 ml) e resfriado a -40 °C. Uma solução de 3 M de brometo de etilmagnésio em éter (2,24 ml, 6,72 mmoles) foi adicionada por gotejamento nessa temperatura e a mistura resultante foi vagarosamente aquecida a -20 °C e agitada durante 2,5 hrs. A mistura foi despejada em um solução saturada de NH4Cl (15 ml), a suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto do título (0,5 g, 56%) como óleo amarelo claro. MS: 307,1 e 308,9. Intermediário A-39 (rac)-N-((5-Bromopiridin-3- il)(ciclopropila)metil)etanossulfonamida
Figure img0078
[0690] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-38, 5- bromonicotinaldeído foi reagida com etanossulfonamida na presença de titânio tetra-isopropóxido e, então, brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF) para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 319,0 e 320,9 (M+H+). Intermediário A-40 (rac)-N-(1-(5-Bromopiridin-3-il)-2- metilpropil)etanossulfonamida
Figure img0079
[0691] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-38, 5- bromonicotinaldeído foi reagido com etanossulfonamida na presença de titânio tetra-isopropóxido e, então, cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF) para originar o composto do título como um óleo vermelho. MS: 321,0 e 323,0 (M+H+). Intermediário A-41 N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-N- metiletanossulfonamida
Figure img0080
[0692] A uma solução de ácido etanossulfônico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (Intermediário A-11, 0,21 g, 0,752 mmol) em DMF (6 ml) resfriado a 0 °C com um banho de gelo adicionou-se 60% NaH em óleo mineral (0,039 g, 0,98 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 min. Então, MeI (0,136 g, 0,96 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C durante outros 15 min antes de ser bruscamente arrefecido com amônia aquosa (2 ml). A mistura foi adicionalmente diluída com salmoura e, então, extraída com EtOAc (2 x 15 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,209 g, 85%) como um óleo amarelo que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS: 293,1 e 295,1 (M+H+). Intermediário A-42 N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-N-etiletanossulfo- namida
Figure img0081
[0693] A uma solução de ácido etano sulfônico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (Intermediário A-11, 0,051 g, 0,182 mmol) em DMF (3 ml) resfriada a 0 °C com um banho de gelo adicionou-se 60% de NaH em óleo mineral (0,011 g, 0,274 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Então, iodoetano (0,045 g, 0,292 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 hrs antés de ser bruscamente arrefecida com água (5 ml). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,051 g, 82%) como óleo de laranja que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS: 307,1 e 309,2 (M+H+). Intermediário A-43 N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-N-isopropiletano- sulfonamida
Figure img0082
[0694] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-42, ácido etano sulfônico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (Intermediário A-11) foi reagido com 2-iodopropano na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto do título como sólido branco após da purificação através de HPLC de fase reversa em uma coluna do tipo Gemini-NX. MS: 323,1 (M+H+). Intermediário A-44 N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-N-2-etóxi- etiletanossulfonamida
Figure img0083
[0695] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-42, ácido etano sulfônico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (Intermediário A-11) foi reagido com 2-bromoetila éter etílico na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto do título como óleo amarelo após a purificação por HPLC de fase reversa em uma coluna do tipo Gemini-NX. MS: 351,0 e 353,1 (M+H+). Intermediário A-45 (rac)-N-(1-(5-Bromopiridin-3-il)etila)-N- metiletanossulfonamida
Figure img0084
[0696] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-41, N-(1-(5- bromopiridin -3-il)etila)etanossulfonamida (Intermediário A-37) foi reagida com MeI na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto do título como um sólido amarelo claro. MS: 307,1 e 309,2 (M+H+). Intermediário A-46 (rac)-N-(1-(5-Bromopiridin-3-il)etila)-N- etiletanossulfonamida
Figure img0085
[0697] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-42, N-(1-(5- bromopiridin-3-il)etila)etanossulfonamida (Intermediário A- 37) foi reagida com iodoetano na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto do título como um óleo amarelo. MS: 321,0 e 323,1 (M+H+). Intermediário A-47 1-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (5-bromo - piridin-3-ilmetil)-amida
Figure img0086
[0698] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de example 75, o acoplamento de (5- bromopyridin-3-il)metanamina com 1-metil-1H-pirazol -4- carboxílico originou o composto do título como um sólido incolor. MS: 297,1 e 295,0 (M+H+). Intermediário A-48 2-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-isotiazolidina 1,1- dióxido
Figure img0087
[0699] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12 [B], isotiazolidina 1,1-dióxido foi reagida com 3-bromo-5-clorometil-piridina (Intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar o composto do título como um óleo de amarelo claro. MS: 292,8 e 290,9 (M+H+). Intermediário A-49 N-(2-(5-Bromopiridin-3-il)propan-2- il)etanossulfonamida
Figure img0088
[0700] Um frasco foi carregado com 1-(5- bromopiridin-3-il)etanona (0,5 g, 2,5 mmoles), etanossulfonamida (0,341 g, 3,12 mmoles) e tolueno (25 ml), então, titânio tetra-isopropóxido (1,42 g, 5 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite e, então, concentrada a vácuo para originar a imina intermediária (0,73 g) como um óleo marrom claro. Uma parte desse intermediário de imina (0,4 g) foi dissolvida em THF (10 ml) e a mistura foi resfriada a -78 °C. Uma solução de 3 M de brometo de metilmagnésio em éter (1,14 ml, 3,43 mmoles) foi adicionada por gotejamento nessa temperatura e a mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 3 hrs. Permitiu-se, então, aquecer a 0 °C antes de ser bruscamente arrefecida com uma solução saturada de NH4Cl (10 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (2 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto do título (0,1 g, 17%) como um óleo amarelo que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS: 307,1 e 309,1 (M+H+). Intermediário A-50 N-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-N,3,5- trimetilisoxazolo-4-carboxamida
Figure img0089
[0701] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-41, 3,5-dimetila - isoxazol-4-ácido carboxílico (5-bromo-piridin-3-ilmetil) - metil-amida (preparada conforme descrito para a preparação de Intermediário A-47) foi reagida com MeI na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto do título como um sólido amarelo. MS: 326,3 e 324,2 (M+H+). Intermediário A-51 3-Bromo-5-[2-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2-il)- etóxi]-piridina
Figure img0090
[A] 2-(2-Cloro-etila)-isotiazolidin-1,1-dióxido
Figure img0091
[0702] A uma solução de 2-(1,1-dioxo -1À6- isotiazolidin-2-il)-etanol (0,14 g, 0,847 mmol) em DCM (4 ml) adicionou-se SOCl2 (0,151 g, 1,27 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 2 hrs. A mistura foi resfriado até a temperatura ambiente, diluída com DCM, despejada em uma solução de NaHCO3 saturada (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até o ressecamento para originar o composto do título (0,046 g, 30%) como um óleo de laranja que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS: 184,1 (M+H+). [B] 3-bromo-5-[2-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidina-2- il)-etoxi]-piridina
Figure img0092
[0703] A uma solução de 2-(2-cloro-etil)- isotiazolidina-1,1-dióxido (0,046 g, 0,253 mmol) e 5- adicionado K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol), seguido por KI (0,008 g, 0,046 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em uma solução saturada de NaHCO3 (5 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,015 g, 20%) como um óleo amarelo que foi usado com nenhuma purificação adicional. MS: 321,3 e 323,2 (M+H+). Intermediário A-52 N-((5-bromo-4-metilpiridina-3- il)metil)etanossulfonamida
Figure img0093
[0707] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-11, 5-bromo-4-metil- piridina-3-carbaldeído foi reagido primeiro com etanossulfonamida, seguido pela redução da então formada imina com NaBH4 em MeOH para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 293,1 e 295,3 (M+H+). Intermediário A-53 N-((5-bromo-4-cloropiridina-3- il)metil)etanossulfonamida
Figure img0094
[0708] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-11, 5-bromo-4-cloro- piridina-3-carbaldeído foi reagido primeiro com etanossulfonamida, seguido pela redução da então formada imina com NaBH4 em MeOH para originar o composto titular como um sólido alaranjado claro. MS: 313,2 e 315,1 (M+H+). Intermediário A-54 terc-Butil (trans)-4-(5-bromopiridina-3-iloxi)- ciclohexilcarbamato
Figure img0095
[0709] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-7, 5-bromopiridina-3- ol foi reagido com éster terc-butílico de ácido (cis)-(4- hidróxi-ciclohexil)-carbâmico na presença de di-(4- clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 371,3 e 373,3 (M+H+). Intermediário A-55 Éster terc-butílico de ácido (R)-2-((5- bromopiridina-3-iloxi)metil)pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0096
[0710] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-7, 5-bromopiridina-3- ol foi reagido com éster terc-butílico de ácido (R)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxílico na presença de di- (4-clorobenzil)azodicarboxilato e trifenilfosfina para originar o composto titular como um óleo alaranjado. MS: 357,3 e 359,3 (M+H+). Intermediário A-56 N-((5-bromopiridina-3-il)metil)-3- cloropicolinamida
Figure img0097
[0711] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 75, o acoplamento de (5- bromopiridina-3-il)metanamina com ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico originou o composto titular como sólido esbranquiçado. MS: 326,2 e 328,2 (M+H+). Intermediário A-57 N-((5-bromopiridina-3-il)metil)-3-cloro-N- metilpicolinamida
Figure img0098
[0712] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-41, N-((5- bromopiridina-3-il)metil)-3-cloropicolinamida (intermediário A-56) foi reagida com MeI na presença de NaH (60% em óleo mineral) para originar o composto titular como um óleo marrom escuro. MS: 340,2 e 342,2 (M+H+). Intermediário A-58 (R)-N-((5-bromo-4-cloropiridina-3-il)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0099
[0713] A 1-(5-bromo-4-cloro-piridina-3-il) - met-(E)-ilideneamida de ácido (R)-2-metil-propano -2- sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano -2- sulfinamida e 5-bromo-4-cloro-piridina-3-carbaldeído em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-35 [A], foi reduzida com NaBH4 em MeOH em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-35 [B] para originar o composto titular como um óleo amarelo. MS: 325,2 (M+H+). Intermediário A-59 (5-bromo-4-metil-piridina-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0100
[0714] 1-(5-bromo-4-metil-piridina-3-il)-met- (E)-ilideneamida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida e 5- bromo-4-metil-piridina-3-carbaldeído em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A- 35 [A], foi reduzida com NaBH4 em MeOH em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A- 35 [B] para originar o composto titular como sólido incolor. MS: 305,3 e 307,4 (M+H+). Intermediário A-60 [(R ou S)-1-(5-bromo-4-metil-piridina-3-il)-etil] -amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0101
[0715] 1-(5-bromo-4-metil-piridina-3-il)-met- (E)-ilideneamida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida e 5- bromo-4-metil-piridina-3-carbaldeído em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A- 35 [A], foi reagido com bromida de metilmagnésio em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-49 a partir do intermediário de imina correspondente para originar o composto titular como sólido amorfo amarelo claro. MS: 319,2 e 321,3 (M+H+). Intermediário A-61 [(R ou S)-1-(5-bromo-4-cloro-piridina-3-il)-etil] -amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0102
[0716] 1-(5-bromo-4-cloro-piridina-3-il)-met- (E)-ilideneamida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida e 5- bromo-4-cloro-piridina-3-carbaldeído em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A- 35 [A], foi reagido com bromida de metilmagnésio em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-49 a partir do intermediário de imina correspondente para originar o composto titular como óleo alaranjado. MS: 341,2 (M+H+). Exemplo 1 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-il]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0103
[0717] A uma solução de 6-(5-amino-piridina-3- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-2, 0,02 g, 0,079 mmol) em DMC (0,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,024 g, 0,237 mmol) seguida por cloreto de etanossulfonila (0,01 g, 0,079 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura foi diluída com DCM, despejada em água (5 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 10% de MeOH- DCM para originar o composto titular (0,007 g, 23%) como um sólido marrom. MS: 346.0 (M+H+). Exemplo 2 Éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolina-6-il)-piridina-3-ilcarbamoil]-metílico de ácido acético
Figure img0104
[0718] A uma solução de cloridrato de 6-(5- amino-piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-2, 0,045 g, 0,155 mmol) em DMC (1,5 ml) foi adicionado TEA (0,039 g, 0,388 mmol) seguido por 2-cloro-2- oxoetil acetato (0,017 g, 0,124 mmol) em DMC (1 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi diluída com DCM, despejada em NaHCO3 aquoso (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,025 g, 46%) como um sólido marrom claro. MS: 354,2 (M+H+). Exemplo 3 2-hidróxi-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolina-6-il)-piridina-3-il]-acetamida
Figure img0105
[0719] A uma solução de éster [5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3- ilcarbamoil]-metílico de ácido acético (exemplo 2, 0,025 g, 0,071 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado uma solução aquosa de Na2CO3 de 1M (0,354 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com NaHCO3 aquoso (5 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura para originar o composto titular (0,02 g, 91%) como sólido marrom claro. MS: 312,1 (M+H+). Exemplo 4 6-[5-(2-hidróxi-etilamino)-piridina-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0106
[A] 6-{5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)- etilamino]-piridina-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolina- 2-ona
Figure img0107
[0720] A uma solução de cloridrato de 6-(5- amino-piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-2, 0,062 g, 0,214 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado AcOH (0,154 g, 2,57 mmoles), seguido por 2- (terc-butildimetilsililoxi)acetaldeído (0,039 g, 0,225 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Então, NaBH3CN (0,027 g, 0,428 mmol) em THF (0,6 ml) foi adicionado à mistura de reação e a agitação em temperatura ambiente foi continuada por 2h. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em NaHCO3 aquoso (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,06 g, 68%) como um sólido amarelo. MS: 412,3 (M+H+). [B] 6-[5-(2-hidróxi-etilamino)-piridina-3-il] -1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0108
[0721] À solução de 6-{5-[2-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-etilamino]-piridina-3-il}-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolina-2-ona (0,06 g, 0,146 mmol) em MeOH (2,5 ml) foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,255 ml, 1,02 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi concentrada em vácuo, o resíduo dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com NaHCO3 aquoso (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 2% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,01 g, 22%) como um sólido esbranquiçado. MS: 298,3 (M+H+).
[0722] Os compostos listados a seguir na Tabela 1 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 4 [B] com o uso de materiais de partida apropriados Tabela 1
Figure img0109
Figure img0110
Exemplo 9 6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidina-1-il)- piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0111
[A] 6-[5-((S)-2-Clorometil-pirrolidina-1-il) piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolina-2-ona
Figure img0112
[0723] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-5 [B], 6-[5-((S)-2- hidróximetil-pirrolidina-1-il)-piridina-3-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 5) foi reagida com cloreto de tionila para originar o composto titular como um óleo alaranjado. MS: 356,1 (M+H+). [B] 6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidina -1- il)-piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0113
[0724] Em um tubo vedado, uma solução de 6-[5- ((S)-2-clorometil-pirrolidina-1-il)-piridina-3-il]-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (0,066 g, 0,185 mmol) in CH3CN (2,5 ml) foi misturada com K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol), TEA (0,188 g, 1,85 mmol), iodeto de sódio (0,028 g, 0,185 mmol) e cloridrato de etanamina (0,151 g, 1,85 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em NaHCO3 aquoso (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica, eluente com um gradiente de 0 a 15% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,02 g, 30%) como um goma alaranjada. MS: 365,2 (M+H+). Exemplo 10 6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidina-1-il)- piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0114
[0725] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-3 [C], 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) foi acoplada a 3- bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidina-1-il)-piridina (intermediário A-6) para originar o composto titular como um óleo amarelo. MS: 352,3 (M+H+).
[0726] Os compostos listados a seguir na Tabela 2 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-3 [C], com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 2
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Exemplo 30 6-[5-((R)-1-hidróximetil-2-metil-propilamino)- piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0121
[A] 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-2-metil-propilamino]-piridina-3-il}-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0122
[0727] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação do intermediário A-3 [B] e A-3 [C]: i) (R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil- propilamina foi reagida com 3,5-dibromopiridina para originar (5-bromo-piridina-3-il)-[(R)-1-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-2-metil-propil]-amina; ii) a condensação subsequente com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) originou o composto titular como sólido amorfo amarelo claro. MS: 454,3 (M+H+). [B]6- [5- ((R) -1-hidróximetil-2-metil- propilamino)-piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolina-2-ona
Figure img0123
[0728] Em um frasco de fundo arredondado de 10 ml, 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2- metil-propilamino]-piridina-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolina-2-ona (60 mg, 132 μmmol) foi dissolvida em THF (1,5 ml) para originar uma solução amarela clara e resfriada a 0°C. TBAF, 1 M sol. em THF (132 μl, 132 μmmol) foi adicionado em gotas. A solução foi agitada a 0°C por 1,5h e particionada entre a solução aquosa saturada de NaHCO3 e AcOEt (3 x). As camadas orgânicas foram coletadas, secas em Na2SO4 e evaporadas em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em modo flash (gel de sílica, 20 g, 100% de EtOAc seguido por 1% de MeOH em EtOAc) para originar o composto titular (22 mg, 49%) como uma espuma amarela clara. MS: 340,2 (M+H+). Exemplo 31 6-[6-((R)-1-hidróximetil-2-metil-propilamino)- pirazina-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0124
[0729] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação do intermediário A-20 e A-3 [C]: i) (R)- 2-amino-3-metil-butan-1-ol foi reagido com 2,6- dicloropirazina para originar (R)-2-(6-cloro-pirazina-2- ilamino)-3-metil-butan-1-ol; ii) condensação subsequente com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)- 3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) originou o composto titular como um sólido amarelo claro. MS: 341,2 (M+H+). Exemplo 32 [5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1,5]naftiridina-2-il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0125
[A] 6-bromo-3-nitro-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)- piridina piridina
Figure img0126
[0730] A um solução agitada de 2-bromo-5-nitro- piridina (3,4 g, 25,0 mmoles) e 1-clorometanossulfonil-4- metil-benzeno (3,4 g, 25 mmoles) em THF (100 ml) foi adicionada a solução de t-BuOK (1,0 M em THF, 55 ml) a - 78°C. Após agitação por 30 minutos, AcOH (3,0 ml) foi adicionado à solução acima e permitiu se que a mistura de reação aquecesse à TA e fosse agitada por mais 20 minutos. Após a extração da mistura de reação com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar uma suspensão (50 ml), na qual, após a filtração originou 2-bromo-5-nitro- 4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina como um sólido branco pálido (3,25 g, 35%); o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 6-bromo-3-nitro-2-(tolueno-4- sulfonilmetil)-piridina como um sólido amarelo claro (4,2 g, 45%). MS: 371,1 & 373,1 (M+H+). [B] éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitro- piridina-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiônico
Figure img0127
[0731] Uma mistura de 6-bromo-3-nitro-2- (tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina (3,3 g, 9,0 mmoles), éster metílico de ácido bromo-acético (2,1 ml, 22,5 mmoles) e K2CO3 (8,4 g, 60,8 mmoles) foram suspensos em DMF (18,0 ml) e agitados em 40°C por 1 hora antes de serem despejados em água (50 ml). Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridina-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)- propiônico (3,9 g, quant.) como um sólido amarelo claro. MS: 443,1 & 445,1 (M+H+). [C] éster metílico de ácido 6-(2-metoxicarbonil- vinil)-5-nitro-[2,3’]bipiridinil-5‘-carboxílico
Figure img0128
[0732] Éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3- nitro-piridina-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiônico (1,2 g, 2,7 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (190 mg, 0,27 mmol), Na2CO3 (572 mg, 5,4 mmoles) e pinacol éster de ácido 3- (metoxicarbonil)piridina-5-borônico (926 mg, 3,5 mmoles) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4,0 ml) e a mistura resultante de reação foi aquecida em 120°C por 3 horas antes de a mesma ser despejada em H2O (50 ml). Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar éster metílico de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro- [2,3’]bipiridinil-5’-carboxílico (926 mg, quant.) como um sólido amarelo claro. MS: 344,1 (M+H+). [D] éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-[1,5]naftiridina-2-il)-nicotínico
Figure img0129
[0733] Éster metílico de ácido 6-(2- metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3’]bipiridinil-5’- carboxílico (926 mg, 2,7 mmoles), 10% Pd/C (300 mg) e AcOH (1,3 ml) foram suspensos em metanol (300 ml) e a mistura de reação foi agitada em 50°C sob 0,344 Mpa (50 psi)pressão de H2 por 13 horas. Após a filtração, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para originar um produto bruto de éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1,5]naftiridina-2-il)-nicotínico (500 mg, 65,4%) como um sólido amarelo claro. MS: 284,1 (M+H+). [E] éster metílico de ácido 5-(5-metil-6-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridina-2-il)-nicotínico
Figure img0130
[0734] A um solução agitada de éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridina-2- il)-nicotínico (430 mg, 1,52 mmol) em THF (15,0 ml) foi adicionado 60% de NaH (91 mg, 2,28 mmoles) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em 2 a 5°C por 0,5h antes que CH3I (0,3 ml, 4,56 mmoles) fosse adicionado. Após a agitação durante a noite em TA, a mesma foi despejada em água (5,0 ml). Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar éster metílico de ácido 5-(5-metil-6- oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridina-2-il)-nicotínico (383,7 mg, 85%) como um sólido amarelo claro. MS: 298,1 (M+H+). [F] 6-(5-hidróximetil-piridina-3-il)-1-metil-3,4- dihidro-1 H- [1,5]naftiridina-2-ona
Figure img0131
[0735] A um solução agitada de éster metílico de ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1,5]naftiridina-2-il)-nicotínico (270 mg, 0,91 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (300 mg, 8,0 mmoles) em TA. Após agitação durante a noite, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se água (5,0 ml). A mesma foi então concentrada em vácuo para originar um óleo amarelo claro. Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar 6-(5- hidróximetil-piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridina-2-ona (190 mg, 77,6%) como um sólido branco. MS: 270,1 (M+H+). [G]6-(5-Clorometil-piridina-3-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-[1,5]naftiridina-2-ona
Figure img0132
[0736] A 0°C, 6-(5-hidróximetil-piridina-3- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridina-2-ona (170 mg, 0,63 mmol) em DMC (15 ml) foi tratada com cloreto de tionila (0,32 ml, 4,0 mmoles). Após a adição, permitiu-se que a mistura de reação agitasse a 2 a 5°C por 2 horas antes que a mesma fosse despejada em solução de NaHCO3 aquoso saturado (50 ml). Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar 6-(5-clorometil-piridina- 3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridina-2-ona (156 mg, 86,3%) como óleo amarelo. MS: 288,1 (M+H+). [H][5- (5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- [1,5]naftiridina-2-il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0133
[0737] A um solução agitada de amida de ácido etanossulfônico (118 mg, 1,08 mmol) em DMF (5,0 ml) foi adicionado 60% de NaH (35 mg, 0,81 mmol) em TA e a mistura resultante de reação foi agitada por 0,5 hora antes que 6- (5-clorometil-piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridina-2-ona (156 mg, 0,54 mmol) fosse adicionado. Após agitação continuada em TA por mais 2 horas, água (1,0 ml) foi adicionada. Após a extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para originar um produto bruto que foi purificado por HPLC de preparação para originar o composto titular (15 mg, 7,7%) como um sólido amarelo claro. MS: 361,1 (M+H+). Exemplo 33 6-piridina-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridina- 2-ona de ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridina-2-il)-3-(tolueno-4- sulfonil)-propiônico e ácido 3-piridina borônico como materiais de partida correspondentes. MS: 226,1(M+H+).
Figure img0134
[0738] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 32 (etapas [C] à [D]), o composto titular foi preparado com o uso de éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridina-2-il)-3-(tolueno-4- sulfonil)-propiônico e ácido 3-piridina borônico como materiais de partida correspondentes. MS: 226,1(M+H+). Exemplo 34 1-metil-6-piridina-3-il-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridina-2-ona
Figure img0135
[0739] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 32 (etapa [E]), o composto titular foi preparado com o uso de 6-piridina-3-il-3,4- dihidro-1H-[1,5]naftiridina-2-ona (exemplo 33) como material de partida correspondente. MS: 240,2 (M+H+). Exemplo 35 1-metil-6-piridina-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,7] naftiridina-2-ona
Figure img0136
[0740] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 32 (etapas [B] a [E]), o composto titular foi preparado com o uso de 2-bromo-5-nitro- 4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina (exemplo 32 [A]) e ácido 3-piridina borônico como materiais de partida correspondentes. MS: 240,1 (M+H+). Exemplo 36 6-(5-aminometil-piridina-3-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0137
[0741] Um frasco de fundo arredondado foi carregado com 5-bromo-piridina-3-il-metilamina (0,5 g, 2,67 mmoles), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano -2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1, 0,845 g, 2,94 mmoles) e EtOH (48 ml). Então, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,093 g, 0,080 mmol), seguido por solução aquosa de Na2CO3 (8 ml, 0,312 g, 2,94 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo foi absorvido em EtOAc, filtrado através de Dicalite e lavado com EtOAc (2 x 50 ml). O filtrado foi evaporado até a secura. Então, o resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 20% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,7 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. MS: 268,2 (M+H+). Exemplo 37 N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 6-il)-piridina-3-ilmetil]-propionamida
Figure img0138
[0742] A uma solução de 6-(5-aminometil- piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) em DMF seco (1 ml) foram adicionados EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) e ácido propiônico (0,021 g, 0,282 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução saturada de NH4Cl (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 10% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,029 g, 48%) como um sólido branco. MS: 324,4 (M+H+). Exemplo 38 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido propano-2-sulfônico
Figure img0139
[0743] A uma solução de 6-(5-aminometil- piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) em DMC (1 ml) resfriada a 0°C foram adicionados trietilamina (0,038 g, 0,374 mmol) e isopropilssulfonilcloreto (0,029 g, 0,206 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0°C por 4h e então permitida a aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 2h. A mistura de reação foi diluída com DCM, despejada em H2O (5 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 10% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,023 g, 33%) como uma espuma branca. MS: 374,1 (M+H+). Exemplo 39 Éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3-iloxi]-etil}- carbâmico
Figure img0140
[0744] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-3 [C], 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) foi acoplada a éster terc-butílico de ácido [2-(5-bromo-piridina-3-iloxi)-etil]- carbâmico (intermediário A-7) para originar o composto titular como um sólido branco. MS: 398,1 (M+H+). Exemplo 40 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metoxi-isoxazol-5- carboxílico
Figure img0141
[0745] A uma solução de 6-(5-aminometil- piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) em DCM seco (1 ml) foram adicionados EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), hidroxibenzotriazol (0,032 g, 0,206 mmol), Base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) e ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico (0,040 g, 0,281 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução saturada de NaHCO3 (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 10% de MeOH(1% NH4OH)-DCM para originar o composto titular (0,03 g, 41%) como um sólido branco. MS: 393,1 (M+H+). Exemplo 41 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Figure img0142
[0746] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 37, 6-(5-aminometil-piridina- 3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 36) foi reagido com ácido ciclopropanocarboxílico para originar o composto titular como um sólido branco. MS: 336,3 (M+H+). Exemplo 42 Cloridrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridina-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0143
[0747] A uma solução de éster terc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-iloxi]-etil}-carbâmico (exemplo 39, 0,06 g, 0,151 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,151 ml, 0,604 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e material sólido foi triturada em éter dietílico, filtrada e adicionalmente seca em um alto vácuo para originar o composto titular (0,046 g, 91%) como um sólido branco. MS: 298,3 (M+H+). Exemplo 43 N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolina -6-il)-piridina-3-iloxi]-etil}-propionamida
Figure img0144
[0748] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 37, cloridrato de 6-[5-(2-amino- etoxi)-piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2- ona (exemplo 42) foi reagido com ácido propiônico para originar o composto titular como um sólido branco. MS: 354,3 (M+H+). Exemplo 44 6-[5-(1,1-dioxo-1À6-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)- piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0145
[0749] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-12 [B] e ao procedimento descrito para a preparação do intermediário A-3 [C], 1,1- dióxido de [1,2]tiazinano foi reagido com 3-bromo-5- clorometil-piridina (intermediário A-12 [A]) na presença de NaH para originar 2-(5-bromo-piridina-3-ilmetil)-1,1- dióxido de [1,2]tiazinano, que foi subsequentemente reagido com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2- il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 386,2 (M+H+). Exemplo 45 Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3- iloximetil]-azetidina-1-carboxílico Chiral
Figure img0146
[0750] Um tubo vedado foi carregado com éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-bromo-piridina-3- iloximetil)-azetidina-1-carboxílico (intermediário A-26, 0,260 g, 0,76 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1, 0,239 g, 0,83 mmol) e DMF (3 ml). Então, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (0,053 g, 0,076 mmol), seguido por solução aquosa de Na2CO3 de 1N (2,27 ml, 2,27 mmoles) foram adicionados e a reação foi aquecida a 110°C (banho de óleo pré-aquecido) por 1h. A mistura foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (20 ml). O filtrado resultante foi despejado em NaHCO3 aquoso (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc-heptano para originar o composto titular (0,277 g, 86%) como uma espuma marrom clara. MS: 424,1 (M+H+).
[0751] Os compostos listados a seguir na Tabela 3 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 45, com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 3
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Exemplo 59 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridina-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0152
[A] 1-(5-bromopiridina-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila
Figure img0153
[0752] A uma solução de 2-(5-bromopiridina-3- il)acetato de metila (4 g, 17,4 mmoles) em DMF (80 ml), resfriada a 0°C com um banho de gelo, foi adicionado 60% de NaH em óleo mineral (0,918 g, 38,3 mmoles) e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min. Então, uma solução de 1,2-dibromoetano (3,27 g, 17,4 mmoles) em DMF (16 ml) foi adicionada a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Outas duas porções de 60% de NaH em óleo mineral (2 x 0,2 g) foram adicionadas sequencialmente, até que a conversão estivesse completa. Então, a mistura de reação foi despejada em H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 125 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura para originar o composto titular (4,764 g, 99%) como um óleo marrom, que foi usado com nenhuma purificação adicional. MS: 256,0 e 258,0 (M+H+). [B] 1-(5-bromopiridina-3-il)ciclopropanocarboxilato de potássio
Figure img0154
[0753] A uma solução de 1-(5-bromopiridina-3- il)ciclopropanocarboxilato de metila (4,764 g, 18,6 mmoles) em THF (190 ml) foi adicionado 90% de trimetilsilanolato de potássio (2,65 g, 18,6 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura foi filtrada e lavada com THF para originar o produto desejado (2,668 g) como um sólido marrom claro. Os licores- mãe foram concentrados à cerca de 50 ml de THF. Outra porção de 90% de trimetilsilanolato de potássio (0,43 g) foi adicionada e a agitação foi continuada por 5h em temperatura ambiente. Então, a mistura foi filtrada e lavada novamente com THF para originar um segundo lote de produto desejado (0,953 g) que foi combinado com o primeiro lote para originar o composto titular (3,621 g, 59,1%) como um sólido marrom claro. MS:242,0 e 244,1 (M+H+). [C] ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolina-6-il)piridina-3il)ciclopropano-carboxílico
Figure img0155
[0754] Um frasco foi carregado com 1-(5- bromopiridina-3-il)ciclopropanocarboxilato de potássio (0,5 g, 1,52 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1, 0,479 g, 1,67 mmol) e DMF (7 ml). Então, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (0,106 g, 0,152 mmol), seguido por solução aquosa de Na2CO3 de 1N (3,64 ml, 2,4 mmoles) foram adicionados e a reação foi aquecida a 120°C (banho de óleo pré-aquecido) por 1h. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 15% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,551 g, 100%) como um sólido marrom. MS: 323,4 (M+H+). [D] 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridina-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1 H-quinolina-2-ona
Figure img0156
[0755] À solução de 1-(5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-il)piridina-3-il)ácido ciclopropanocarboxílico (0,551 g, 1,52 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados TEA (0,185 g, 1,83 mmol) e azida de difenilfosforila (0,419 g, 1,52 mmol) e então a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 4h. Após o resfriamento a 0°C, um solução de 1M de trimetilsilanoato de sódio em THF (3,04 ml, 3,04 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 45 min em temperatura ambiente. Após o arrefecimento brusco com 0,1 M de HCl aquoso (40 ml), a solução aquosa foi lavada com éter (2 vezes), então basificada com 1 M aq. NaOH e então extraída com DCM (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura para originar o composto titular (0,333 g, 71%) como um espuma amarela. MS: 294,4 (M+H+).
[0756] Os compostos listados a seguir na Tabela 4 foram preparados por tratamento do material de partida apropriado com HCl em metanol em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 42 (isolamento dos compostos como sais de HCl por evaporação direta ou por extração básica seguida por gel de sílica ou cromatografia de fase reversa): Tabela 4
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
Exemplo 72 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridina-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0161
[A] 2-(5-bromopiridina-3-il)-2-metilpropanoato de metila
Figure img0162
[0757] A uma solução de 2-(5-bromopiridina-3- il)acetato de metila (0,7 g, 3,04 mmoles) em DMF (14 ml) resfriada a 0°C com um banho de gelo foi adicionado 60% de NaH em óleo mineral (0,244 g, 6,09 mmoles) e a mistura de reação foi agitada por 15 min. Então, uma solução de MeI (0,864 g, 6,09 mmoles) em DMF (16 ml) foi adicionada em gotas a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Uma outra porção de 60% de NaH em óleo mineral (0,073 g) foi adicionada à mistura que foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi despejada em H2O (15 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura para originar o composto titular (0,617 g, 75%) como um óleo marrom que foi usado com nenhuma purificação adicional. MS: 258,2 e 260,3 (M+H+). [B] 2-(5-bromopiridina-3-il)-2-metilpropanoato de potássio
Figure img0163
[0758] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 59 [B], 2-(5-bromopiridina-3- il)-2-metilpropanoato de metila (exemplo 72 [A]) foi reagido com 90% de trimetilsilanolato de potássio para originar o composto titular como um sólido marrom claro. MS: 244,3 (M+H+). [C] ácido 2-metil-2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolina-6-il)piridina-3-il)propanóico
Figure img0164
[0759] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 59 [C], 2-(5-bromopiridina-3- il)-2-metilpropanoato de potássio (exemplo 72 [B]) foi reagido com 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) na presença de bis(trifenilfosfina) paládio(II)cloreto e Na2CO3 (solução aquosa de 1M) para originar o composto titular como uma espuma marrom. MS: 325,4 (M+H+). [D] 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridina-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0165
[0760] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 59 [D], ácido 2-metil-2-(5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-il)piridina-3- il)propanóico (exemplo 72 [C]) foi reagido com azida de difenilfosforila na presença de TEA e então trimetilsilanoato de sódio (1M em THF) para originar o composto titular como um sólido amorfo marrom claro. MS: 296,5 (M+H+). Exemplo 73 6-(5-aminometil-piridina-3-il)-7-fluoro-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0166
[0761] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 45, a reação de 3-aminometil- 5-bromopiridina e 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-22) originou o composto titular como um sólido amarelo claro. MS: 286,7 (M+H+). Exemplo 74 6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-2,6-diaza- spiro[3,3]hept-2-il]-pirazina-2-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolina-2-ona
Figure img0167
[0762] A uma solução de 6-(6-(2,6- diazaspiro[3,3]heptan-2-il)pirazina-2-il)-1-metil-3,4- dihidroquinolina-2(1H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato (intermediário A-36, 0,030 g, 0,067 mmol) em DMC (1 ml) foram adicionados ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxílico (0,014 g, 0,1 mmol) e TBTU (0,024 g, 0,073 mmol) seguido pela Base de Hünig (0,022 g, 0,167 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução saturada de NaHCO3 (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,007 g, 20%) como um sólido amarelo. MS: 461,3 (M+H+). Exemplo 75 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico
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[0763] A uma solução de 6-(5-aminometil- piridina-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (exemplo 36, 0,047 g, 0,177 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,037 g, 0,266 mmol) e TBTU (0,063 g, 0,195 mmol) seguido pela base de Hünig (0,048 g, 0,372 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificado diretamente por HPLC de fase reversa em uma coluna Gemini-NX, eluente com um gradiente de 20 a 98% de MeOH-H2O (0,05% TEA) para originar o composto titular (0,041 g, 59%) como um sólido incolor. MS: 391,3 (M+H+). Exemplo 76 6-[5-((S)-1-Ciclopropanocarbonil-pirrolidina-3- iloxi)-piridina-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2- ona
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[0764] A uma solução de cloridrato de 1-metil- 6-[5-((S)-pirrolidina-3-iloxi)-piridina-3-il]-3,4-dihidro- 1H-quinolina-2-ona (exemplo 60, 0,05 g, 0,139 mmol) em DCM seco (1,5 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,015 g, 0,139 mmol) seguido pela TEA (0,035 g, 0,347 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Então, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução saturada de NaHCO3 (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,032 g, 59%) como um espuma incolor. MS: 392,2 (M+H+).
[0765] Os compostos listados a seguir na Tabela 5 foram preparados por tratamento dos materiais de partida apropriados sob as condições apropriadas de acoplamento conforme descrito nos exemplos 40, 74, 75 ou 76. Tabela 5
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Exemplo 146 7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidina-3-iloxi)- piridina-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
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[0766] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 42, a reação de éster terc- butílico de ácido (S)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3-iloxi]-pirrolidina-1- carboxílico (exemplo 52) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo. MS: 342,1 (M+H+). Exemplo 147 éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3- iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico
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[0767] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 45, a reação de éster terc- butílico de ácido (R)-2-((5-bromopiridina-3- iloxi)metil)pirrolidina-1-carboxílico (intermediário A-55) e 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano-2-il)- 3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) originou o composto titular como um sólido incolor. MS: 438,6 (M+H+). Exemplo 148 Cloridrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidina-2- ilmetoxi)-piridina-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
Figure img0192
[0768] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 42, a reação de éster terc- butílico de ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3-iloximetil]- pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 147) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo. MS: 338,2 (M+H+). Exemplo 149 6-(5-aminometil-piridina-3-il)-3,4-dihidro-1H- quinolina-2-ona
Figure img0193
[0769] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 45, a reação de 3-aminometil- 5-bromopiridina e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidroquinolina-2(1H)-ona (intermediário A-34) originou o composto titular como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 254,4 (M+H+). Exemplo 150 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridina-3-il]-7- fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
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[0770] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 59, 1-(5-bromopiridina-3- il)ciclopropanocarboxilato de potássio (exemplo 59 [B]) foi reagido com 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-22) e subsequentemente com azida de difenilfosforila e trimetilsilanolato de sódio para originar o composto titular como um óleo amarelo claro. MS: 312,5 (M+H+).
[0771] Os compostos listados a seguir na Tabela 6 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 38, com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 6
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[0772] Os compostos listados a seguir na Tabela 7 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 45, com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 7
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Exemplo 195 Metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolina-6-il)-piridina-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico
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[0773] A uma solução de {2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3-iloxi]-etil}- amida de ácido etanossulfônico(exemplo 151, 0,06 g, 0,154 mmol) em DMF (1,5 ml) resfriada a 0°C com um banho de gelo foi adicionado 60% de NaH em óleo mineral (0,008 g, 0,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 15 min. Então, MeI (0,026 g, 0,185 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por mais 30 min. A mistura foi arrefecida bruscamente com amônia aquosa (1 ml), diluída com salmoura (5 ml) e então extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (0,050 g, 80%) como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 404,4 (M+H+).
[0774] Os compostos listados a seguir na Tabela 8 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 195, com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 8
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Exemplo 203 [5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6- il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0216
[0775] A uma solução de [5-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-il)-piridina-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 55, 0,681 g, 0,197 mmol) em DMF (1 ml) aquecida a 65°C foi adicionada N-cloro-succinimida (0,034 g, 0,256 mmol) e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, despejada em água (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna Gemini-NX, eluente com um gradiente de MeOH-H2O (0,05% TEA) para originar o composto titular (0,025 g, 33%) como um sólido amorfo incolor. MS: 380,4 (M+H+).
[0776] Os compostos listados a seguir na Tabela 9 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 203, com o uso dos materiais de partida apropriados. Tabela 9
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Exemplo 206 6-{5-[(3-etil-oxetano-3-ilamino)-metil]-piridina- 3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona
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[A] 6-(5-hidróximetil-piridina-3-il)-1-metil-3,4- dihidro-1 H-quinolina-2-ona
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[0777] Um conceptáculo de micro-onda foi carregado com (5-bromo-piridina-3-il)-metanol (376 mg, 2,0 mmoles), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano -2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolina-2-ona (intermediário A-1) (574 mg, 2,0 mmoles) e DMF (4 ml). Depois de purgar a mistura de reação com árgon, bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto (140 mg, 0,2 mmol) e solução de Na2CO3 aquoso de 2N (2,0 ml, 4 mmoles) foram adicionados e a reação foi aquecida na microonda em 120°C por 50 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Dicalite e lavada com EtOAc (2 x 20 ml). O filtrado resultante foi lavado com salmoura, seco em Na2SO4 anidro, filtrado e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluente com um gradiente de 0 a 5% de MeOH-DCM para originar o composto titular (198 mg, 74%) como um sólido branco. MS: 269,2 (M+H+). [B]6-(5-Clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0220
[0778] A 0 °C, 6-(5-hidróximetil-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (190 mg, 0,7 mmol) em DCM (15 ml) foi tratada lentamente com cloreto de tionila (0,32 ml, 4,0 mmoles). Após a adição, a mistura de reação foi permitida a ser agitada a 2 a 5 °C por 2 horas antes de ser despejada em solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 ml). Após extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar o composto titular (190 mg, 93,5%) como um óleo amarelo. MS: 287,1 (M+H+). [C]6- {5- [(3-etil-oxetan-3-ilamino) -metil] - piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0221
[0779] A uma solução agitada de 6-(5- clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona (190 mg, 0,66 mmol) em DMF (5,0 ml) foi adicionado K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoles) e 3-etil-oxetan-3-ilamine (415 mg, 3,0 mmoles) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas adicionais. Após extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar um produto bruto que foi purificado através de HPLC de preparação para originar o composto titular (35 mg, 17,2%) como um sólido amarelo claro. MS: 352,1 (M+H+). Exemplo 207 [5-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
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[A]N-(4-Bromo-3-cloro-fenil) -3-cloro- propionamida
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[0780] A uma solução de 4-bromo-3-cloroanilina (6,0 g, 29, 1 mmoles) e piridina (3,45 g, 43,6 mmoles) em 1,2-dicloroetano (50 ml) foi adicionado cloreto de 3- cloropropionila (5,53 g, 43,6 mmoles) por gotejamento a 15 oC. Após agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi lavada com água e em seguida ácido clorídrico (2 N, aquoso). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro- propionamida (8,20 g, rendimento: 95%) foi obtido como um óleo. MS: 298,0 (M+H)+. [B] 6-Bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0224
[0781] Um frasco de 50 ml seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (1,0 g, 3,36 mmoles) e cloreto de alumínio (0,67 g, 5,04 mmoles). Em um banho de óleo pré-aquecido, o frasco foi aquecido entre 135 a 140 °C por 2 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada lentamente com água gelada, em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência e seca sobre Na2SO4 anidro. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de recristalização a partir de EtOAc (2 ml) o que originou o composto titular (0,44 g, 50%) como um sólido. MS: 260,0 (M+H)+. [C]6-Bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Figure img0225
[0782] Terc-butóxido de potássio (0,45 g, 4,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-7-cloro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmoles) em DMF (5 ml) a 0 oC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e iodeto de metila (0,18 g, 1,29 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 horas antes de água ser adicionada. Após a extração da mistura de reação com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência. Em seguida, a mesma foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar um produto bruto (0,49 g, 90%) como um sólido branco. MS: 274,0 (M+H)+. [D]7-Cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0226
[0783] Uma mistura de 6-bromo-7-cloro-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paládio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol) e acetato de potássio (0,11 g, 1,08 mmol) em dioxano (3 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 100 °C por 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto titular (82 mg, 70%) como um sólido branco. MS: 322,1 (M+H)+. [E] [5-(7-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il) -piridin-3-ilmetil] -amida de ácido etanossulfônico
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[0784] Uma mistura de 7-cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), (5-bromo-piridin-3- ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico(A-11 intermediário, 26 mg, 0,09 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)- paládio(II) (4,2 mg, 0,006 mmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 N, 0,06 ml) em DMF (1 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 120 °C por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de preparação para proporcionar o produto titular (7,1 mg, 30%) como um sólido branco. MS, 394,2 (M+H)+. Exemplo 208 [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0228
[A] 3-Cloro-N- (2-fluoro-fenil)-propionamida
Figure img0229
[0785] A uma solução de 2-fluoroanilina (6,67 g, 60 mmoles) e piridina (5,21 g, 66 mmoles) em 1,2- dicloroetano (50 ml) foi adicionado cloreto de 3- cloropropionil (8,38 g, 66 mmoles) por gotejamento a 15 °C. Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi lavada com água e, em seguida, ácido clorídrico (2 N, aquoso). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular (10,9 g, rendimento: 90%) como um óleo. MS: 202,1 (M+H)+. [B] 8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0230
[0786] Um frasco de 50 ml seco por chama com uma barra de agitação magnética foi carregado com 3-cloro- N-(2-fluoro-fenil)-propionamida (5,33 g, 26,5 mmoles) e cloreto de alumínio (5.30 g, 39,7 mmoles). Em um banho de óleo pré-aquecido, o frasco foi aquecido a 160 °C por 1,5 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi tratada lentamente com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi então purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto titular (3,1 g, 70%) como um sólido. MS: 166,0 (M+H)+. [C]6-Bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona
Figure img0231
[0787] A 0 °C, NBS (0,62 g, 3,5 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 8-fluoro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) em DMF (5 ml). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas antes de ser tratada com água. O sólido precipitado foi coletado através de filtração, lavado com éter, e seco em um vácuo para proporcionar o composto titular (0,65 g, 85%) como um sólido branco. MS: 244,1 (M+H)+. [D]6-Bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Figure img0232
[0788] Uma solução de 6-bromo-8-fluoro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) em DMF (2 ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (0,19 g, 1,72 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 minutos antes de iodeto de metila (0,18 g, 1,29 mmol) ser adicionado. Após agitação por 2 horas, a mistura de reação foi tratada com água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura em sequência, e seca sobre Na2SO4 anidro. Após remoção de solvente sob pressão reduzida, o produto bruto (0,18 g, 80%) foi obtido como um sólido branco. MS: 258,0 (M+H)+. [E]8-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0233
[0789] Uma mistura de 6-bromo-8-fluoro-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (II) (28,6 mg, 0,035 mmol) e acetato de potássio (0,21 g, 2,1 mmoles) em dioxano (3 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 100 °C por 3 horas. Após diluição com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto titular (0,15 g, 70%) como um sólido branco. MS: 306,2 (M+H)+. [F][5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0234
[0790] Uma mistura de 8-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (20 mg, 0,066 mmol), (5-bromo-piridin-3- ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A-11 intermediário, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)- paládio(II) (4,6 mg, 0,0066 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 N, 0,07 ml) em DMF (1 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 120 °C por 30 min. A mistura de reação resultante foi, então, diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de preparação para proporcionar o composto titular (12,4 mg, 50%) como um sólido branco. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 209 [5-(8-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0235
[A] N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3-cloro- propionamida
Figure img0236
[0791] A uma solução de 4-bromo-2-cloro- fenilamina (32 g, 0,15 mol) e piridina (13,45 g, 0,17 mol) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de 3-cloropropionila (21,65 g, 0,17 mol) por gotejamento a 15 °C. Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi lavada com água e, em seguida, ácido clorídrico (2 N, aquoso). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular (10,9 g, rendimento: 90%) como um sólido branco. [B] 6-Bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0237
[0792] Um frasco de 500 ml seco por chama equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (29,7 g, 0,1 mol) e cloreto de alumínio (53,3 g, 0,4 mol). Em um banho de óleo pré-aquecido, o frasco foi aquecido a 140 °C por 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi tratada lentamente com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura em sequência, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi então purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto titular (7,0 g, 27%) como um sólido branco. [C]6-Bromo-8-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Figure img0238
[0793] Uma solução de 6-bromo-8-cloro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (7,0 g, 26,9 mmoles) em DMF (100 ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (6,0 g, 53,8 mmoles) a 0 °C em porções. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 minutos antes de iodeto de metila (5,0 g, 35,0 mmoles) ser adicionado. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi tratada com água, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura em sequência, e seca sobre Na2SO4 anidro. Após a remoção de solvente sob pressão reduzida, o produto bruto (3,3 g, 45%) foi obtido como um sólido branco. [D]8-Cloro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0239
[0794] Uma mistura de 6-bromo-8-cloro-1-metil- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,23 g, 0,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,255 g, 1,01 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno-dicloropaládio (II) (30,7 mg, 0,04 mmol) e acetato de potássio (0,247 g, 2,52 mmoles) em dioxano (5 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 80 °C durante a noite. Após diluição com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 30% de acetato de etila em hexano) para proporcionar o composto titular (0,17 g, 63%) como um sólido branco. [E] [5-(8-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il) -piridin-3-ilmetil] -amida de ácido etanossulfônico
Figure img0240
[0795] Sob proteção de árgon, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (4 mg, 0,05 mmol) seguido de 1 N de solução aquosa de Na2CO3 (1 ml), foi adicionado a uma solução de 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (160 mg, 0,5 mmol) e (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A-11 intermediário, 158 mg, 0,6 mmol) em DMF (3 ml). A mistura de reação resultante foi, então, aquecida em um micro-ondas a 110 °C por 45 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e despejada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para originar um produto bruto que foi então purificado através de HPLC de preparação para originar um composto titular (65 mg, 45%) como um sólido branco. MS: 394,1 (M+H)+. Exemplo 210 [5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0241
[A] 3-Cloro-N- (3-fluoro-fenil)-propionamida
Figure img0242
[0796] A uma solução de 3-fluoroanilina (10 ml, 104,02 mmoles) em DCM (100 ml) foram adicionados piridina (21 ml, 260,2 mmoles) e cloreto de 3-cloropropionila (12 ml, 124,4 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente até que todo o material de partida tivesse desaparecido conforme mostrado através de análise de LC-MS. A mistura de reação foi, então, diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular como um sólido. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [B]7-fluoro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (composto A) e 5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (composto B)
Figure img0243
[0797] Um frasco de 50 ml seco por chama com uma barra de agitação magnética foi carregado com 3-cloro- N-(3-fluoro-fenil)-propionamida (10 g, 49,6 mmoles) e AlCl3 (23,1 g, 173,6 mmoles). Em um banho de óleo pré-aquecido, o frasco foi aquecido entre 120 a 125 °C por 2 horas até que a LC-MS indicou que a reação estava concluída. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi tratada lentamente com água gelada. Após extração com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura em sequência. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um sólido branco como uma mistura bruta de dois produtos regioisoméricos (A:B) em uma razão de 5,3:1. (7,63 g, 93,2%). [C]7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona e 5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0244
[0798] A uma solução gelada de uma mistura de 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona e 5-fluoro-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) em DMF (200 ml) foi adicionado potássio terc-butóxido (22,4 g, 0,2 mol) em 2 porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos antes de MeI (25,4 g, 0,18 mol) ser adicionado. Após a adição, a mistura de reação foi permitida a aquecer à TA lentamente e agitada em TA durante a noite. A mesma foi, então, diluída com EtOAc (500 ml) e despejada em 200 ml de HCl aquoso a 1 M. Após extração com EtOAc (200 ml, 3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para originar os compostos titulares brutos como um óleo (16,0 g, 89 %). O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [D]6-Bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona e 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Figure img0245
(composto A) e (composto B)
[0799] A uma solução gelada da mistura de 7- fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona e 5-fluoro-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmoles) em DMF (200 ml) foi adicionado NBS (16,0 g, 89,4 mmoles). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida à TA e agitada por 3 horas. Quando a LC-MS indicou a conclusão da reação, a mistura foi diluída com EtOAc (500 ml) e despejada em 500 ml de água. A camada aquosa foi, então, extraída com EtOAc (200 ml, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para originar o composto titular bruto como um óleo (18,0 g, 78 %). O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. [E][5- (5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0246
[0800] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de A-1 intermediários [B], a mistura de 6- bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona e 6- bromo-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona foi reagida com 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2- dioxaborolano) na presença de acetato de potássio e PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 e o produto de reação foi subsequentemente reagido com (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A-11 intermediário) em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45. O produto de reação bruto foi separado através de HPLC preparatória para originar [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 16) bem como o composto titular como um sólido branco. MS: 378,1 (M+H)+. Exemplo 211 [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0247
[0801] A uma solução de [5-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]- amida de ácido etanossulfônico (exemplo 16, 0,15 g, 0,39 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (67,2 mg, 0,60 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a 0 °C antes de iodeto de metila (84,6 mg, 0,6 mmol) ser adicionado por gotejamento. Após agitação por 2 horas, a mistura foi tratada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram, então, lavadas com água e salmoura em sequência, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em modo flash (gel de sílica, 5% metanol em diclorometano) para proporcionar o composto titular (93 mg, 60%) como um sólido branco. MS: 392,1(M+H)+. Exemplo 212 N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure img0248
[A] N-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida
Figure img0249
[0802] A uma solução de propionamida (146 mg, 2,0 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (61 mg, 2,4 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos antes da adição de 3-bromo-5-clorometil-piridina (A- 12 intermediário [A], 412 mg, 2,0 mmoles). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de água ser adicionada. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em modo flash para originar o composto titular (400 mg, 82%) como um sólido. [B]N-[5- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure img0250
[0803] A uma mistura de 7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-22 intermediário, 168 g, 0,55 mmol) e N-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida (122 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 ml), purgada com árgon por 1 minuto, foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (38 mg, 0,054 mmol) e Na2CO3 aquoso a 1 N (2,5 ml). Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida em um microondas a 110 °C por 45 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a mesma foi diluída com EtOAc (5 ml) e despejada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi então purificado através de HPLC de preparação para proporcionar o composto titular (30 mg, 18%) como um sólido branco. MS: 342,1(M+H)+. Exemplo 213 (rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure img0251
[A] 5-Bromo- N-metoxi- N-metil-nicotinamida
Figure img0252
[0804] A uma solução de ácido 5-bromo- nicotínico(2,02 g,10 mmoles) e O,N-dimetil-hidróxilamina (670 mg, 11 mmoles) em DMF (100 ml) foram adicionados HOBt (400 mg, 0,3 mmol), EDCI (2,09 g, 11 mmoles) e Et3N ( 1,11 g, 11 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e a mesma foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca por Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em modo flash para originar o composto titular (2,08 g, 85%) como um sólido. [B] 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-etanona
Figure img0253
[0805] A uma solução de 5-bromo-N-metoxi-N- metil-nicotinamida (2,08 g, 8,5 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionado MeMgBr (1,52 g, 12,75 mmoles) a -78 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes de ser arrefecida bruscamente com água. Após extração com EtOAC, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia em coluna flash para proporcionar o composto titular (1,5 g, 88%). [C] (rac)-1-(5-Bromo-piridin-3-il)-etilamina
Figure img0254
[0806] A uma solução de 1-(5-bromo-piridin-3- il)-etanona (400 mg, 2 mmoles) em amônia metanólica (10 ml) foi adicionado Ti(O-iPr)4 (1,14 g, 4 mmoles). A mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo e agitada durante a noite. Após esfriar a 0 °C, NaBH4 foi adicionado à mistura e a mesma foi permitida a aquecer à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. A mesma foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. (rac) -N-[1-(5-Bromo-piridin-3-il)-etil]- propionamida
Figure img0255
[0807] A 0 °C, cloreto de propionila (138 mg, 1,5 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (rac)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-etilamina (201 mg, 1 mmol) e Et3N (153 mg, 1,5 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser concentrada à secura. O resíduo foi dissolvido novamente em EtOAc e lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash para originar o composto titular (200 mg, 78%). [E] (rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}- propionamida
Figure img0256
[0808] A uma mistura de 7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-22 intermediário, 168 g, 0,55 mmol) e (rac)-N-[1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-propionamida (125 mg, 0,5 mmol) em DMF (3 ml), purgada com árgon por 1 minuto, foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (38 mg, 0,054 mmol) e 1 N de Na2CO3 aquoso (2,5 ml). Em seguida, a mistura de reação resultante foi aquecida em um micro-ondas a 100 °C por 45 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a mesma foi diluída com EtOAc (5 ml) e despejada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi, então, purificado através de HPLC de preparação para originar o composto titular (35 mg, 20%) como um sólido branco. MS: 356,3 (M+H)+. Exemplo 214 Terc-butil éster de ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1- carboxílico
Figure img0257
[0809] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (A- 34 intermediário) foi pareado a terc-butil éster de ácido (S)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (A-29 intermediário) para originar o composto titular como um sólido amorfo cinza escuro. MS: 410,6 (M+H+). Exemplo 215 Metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico
Figure img0258
[0810] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (A- 34 intermediário) foi pareado a N-((5-bromopiridin-3- il)metil)-3-cloro-N-metilpicolinamida (A-57 intermediário) para originar o composto titular como um sólido amorfo marrom claro. MS: 407,5 (M+H+). Exemplo 216 [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido piridina-2-carboxílico
Figure img0259
[0811] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 203, metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico (exemplo 215) foi reagida com N-cloro-succinimida para originar o composto titular como um sólido marrom claro. MS: 441,5 (M+H+). Exemplo 217 [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2- metil-propano-2-sulfínico
Figure img0260
[0812] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (A-1 intermediário) foi pareado a (R)-N-((5- bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (A-58 intermediário) para originar o composto titular como um sólido laranja. MS: 406,4 (M+H+). Exemplo 218 Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0261
[0813] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de [4-cloro-5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (exemplo 217) com cloreto de hidrogênio(em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo. MS: 302,4 (M+H+). Exemplo 219 [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0262
[0814] A uma solução de cloridrato de 6-(5- aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 218, 0,05 g, 0,148 mmol) em DMF seco (1 ml) foram adicionados EDCI (0,034 g, 0,077 mmol), hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,077 mmol), base de Hünig (0,057 g, 0,443 mmol) e ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4- carboxílico (0,021 g, 0,148 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, despejada em solução saturada de NaHCO3 (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em modo flash em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de MeOH-DCM de 0 a 5% para originar o composto titular (0,03 g, 48%) como um sólido incolor. MS: 425,4 (M+H+). Exemplo 220 [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico
Figure img0263
[0815] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 218) foi pareado com ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 441,3 (M+H+). Exemplo 221 [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2- metil-propano-2-sulfínico I o^^N.^.
Figure img0264
[0816] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (A-1 intermediário) foi pareado a (5-bromo- 4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de (R)-2-metil-propano-2- sulfínico (A-59 intermediário) para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 386,5 (M+H+). Exemplo 222 Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0265
[0817] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de [4-metil-5-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3- ilmetil]-amida de (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (exemplo 221) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo. MS: 282,5 (M+H+). Exemplo 223 [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0266
[0818] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-(5- aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 222) foi pareado com ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 405,5 (M+H+). Exemplo 224 [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico
Figure img0267
[0819] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-(5- aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 222) foi pareado com ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 421,5 (M+H+). Exemplo 225 [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0268
[0820] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-22 intermediário) foi pareada a (5- bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de (R)-2-metil- propano-2-sulfínico (A-59 intermediário) para originar o composto titular como um sólido amorfo marrom. MS: 404,5 (M+H+). Exemplo 226 Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3- il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0269
[0821] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de [5-(7-fluoro- 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2- sulfínico (exemplo 225) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido marrom claro. MS: 300,5 (M+H+). Exemplo 227 [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0270
[0822] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-(5- aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 226) foi pareado com ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 439,4 (M+H+). Exemplo 228 [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0271
[0823] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 195, [4-cloro-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico (exemplo 220) foi reagida com hidreto de sódio e iodeto de metila para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 455,1 (M+H+). Exemplo 229 Metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0272
[0824] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 195, [4-metil-5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico (exemplo 224) foi reagida com hidreto de sódio e iodeto de metila para originar o composto titular como um sólido amorfo marrom claro. MS: 435,5 (M+H+). Exemplo 230 {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico
Figure img0273
[0825] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação do exemplo 74, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 65) foi pareado com ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 421,4 (M+H+). Exemplo 231 Terc-butil éster de ácido 5’-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H- [3,3’]bipiridinil-1-carboxílico
Figure img0274
[0826] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 6-(5-bromo-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (A-1 intermediário) e 3,5- dibromo piridina também com um procedimento conforme usado para a preparação do exemplo 45) foi pareado a terc-butil éster de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 420,5 (M+H+). Exemplo 232 Terc-butil éster de ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- etil}-carbâmico
Figure img0275
[0827] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 7-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-22 intermediário) foi pareada a terc- butil éster de ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]- carbâmico (A-7 intermediário) para originar o composto titular como um sólido ceroso amarelo. MS: 416.4 (M+H+). Exemplo 233 {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico
Figure img0276
[0828] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-[5-(2-amino- etoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 42) foi pareado com ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico para originar o composto titular como um óleo viscoso amarelo claro. MS: 437,4 (M+H+). Exemplo 234 [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0277
[0829] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-4(2H)-ona foi pareada a (5-bromo-piridin-3- ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A-11 intermediário) para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 372,2 (M+H+). Exemplo 235 [5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1- ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0278
[0830] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 9-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1- ij]quinolin-3(5H)-ona (preparada a partir de 9-bromo- 1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]quinolin-3(5H)-ona e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) em analogia ao procedimento descrito para a preparação de A- 1 intermediário [B]) foi pareada a (5-bromo-piridin-3- ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A-11 intermediário) para originar o composto titular como um sólido amorfo esbranquiçado. MS: 386,2 (M+H+). Exemplo 236 [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0279
[0831] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-4(2H)-ona foi pareada a N-((5-bromopiridin-3- il)metil)-3-cloropicolinamida (A-56 intermediária) para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 419,3 (M+H+). Exemplo 237 Metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0280
[0832] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 195, N-metilação de [5-(4-oxo- 1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico (exemplo 236) originou o composto titular como um sólido amarelo claro. MS: 433,4 (M+H+). Exemplo 238 Cloridrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]- 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0281
[0833] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de terc-butil éster de ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbâmico (exemplo 232) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo claro. MS: 316,5 (M+H+). Exemplo 239 {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0282
[0834] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, a reação de 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-1 intermediário) com [(R ou S)-1-(5- bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2- metil-propano-2-sulfínico (A-60 intermediário) originou o composto titular como um sólido amorfo marrom escuro. MS: 400,5 (M+H+). Exemplo 240 Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0283
[0835] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de {(R ou S)-1-[4- metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2- sulfínico(exemplo 239) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido marrom claro. MS: 296,5 (M+H+). Exemplo 241 {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0284
[0836] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 240) foi pareada com ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 435,6 (M+H+). Exemplo 242 {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0285
[0837] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 240) foi pareado com ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 419,6 (M+H+). Exemplo 243 {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0286
[0838] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 38, cloridrato de 6-[5-(2-amino- etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 238) e cloreto de etanossulfonila originaram o composto titular como um sólido laranja amorfo. MS: 408,4 (M+H+). Exemplo 244 {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0287
[0839] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-[5-(2-amino- etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 238) foi pareado com ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 455,3 (M+H+). Exemplo 245 N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}- metanosulfonamida
Figure img0288
[0840] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 38, cloridrato de 6-[5-((trans)- 4-amino-ciclohexiloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 71) e metanossulfonil cloreto originaram o composto titular como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 430,4 (M+H+). Exemplo 246 [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0289
[0841] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-(5- aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 226) foi pareado com ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 423,6 (M+H+). Exemplo 247 Terc-butil éster de ácido 5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,6’-dihidro-2’H- [3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico
Figure img0290
[0842] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, 6-(5-bromo-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (A-1 intermediário) e 3,5- dibromo piridina também com um procedimento conforme usado para a preparação do exemplo 45) foram pareadas a terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico para originar o composto titular como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 420,5 (M+H+). Exemplo 248 {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0291
[0843] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 195, {2-[5-(7-fluoro-1-metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- etil}-amida de ácido etanossulfônico (exemplo 243) foi reagida com hidreto de sódio e iodeto de metila para originar o composto titular como um sólido laranja amorfo. MS: 422,4 (M+H+). Exemplo 249 {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0292
[0844] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, a reação de 1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (A-1 intermediário) com [(R ou S)-1-(5- bromo-4-cloro-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2- metil-propano-2-sulfínico (A-61 intermediário) originou o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 420,4 (M+H+). Exemplo 250 Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0293
[0845] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de {(R ou S)-1-[4- cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2- sulfínico (exemplo 249) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido amarelo. MS: 316,4 (M+H+). Exemplo 251 {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0294
[0846] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 250) foi pareado com ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 455,5 (M+H+). Exemplo 252 {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure img0295
[0847] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 45, a reação de 7-fluoro-1- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (A-22 intermediário) com [(R ou S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (A-60 intermediário) originou o composto titular como um sólido amarelo amorfo. MS: 418,5 (M+H+). Exemplo 253 Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Figure img0296
[0848] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 42, a reação de {(R ou S)-1-[5- (7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- 4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil- propano-2-sulfínico(exemplo 252) com cloreto de hidrogênio (em dioxano) em metanol originou o composto titular como um sólido marrom claro. MS: 314,5 (M+H+). Exemplo 254 6-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure img0297
[0849] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3- iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 60) foi reagido com cloreto de acetila para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 366,4 (M+H+). Exemplo 255 1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Figure img0298
[0850] A uma solução de cloridrato de 1-metil- 6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (0,04 g, 0,111 mmol, exemplo 60), ácido 1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,167 mmol) e base de Hunig (0,036 g, 0,278 mmol) em EtOAc (2 ml) foi adicionada a uma solução de anidrido de ácido propilfosfônico (trímero cíclico) (50% em EtOAc, 0,177 ml, 0,25 mmol) por gotejamento e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, despejado em uma solução saturada de NaHCO3 (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em modo flash em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de MeOH-DCM de 0 a 10% para originar o composto titular (0,036 g, 75,1%) como um sólido incolor amorfo. MS: 432,4 (M+H+). Exemplo 256 Etil éster de ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- pirrolidina-1-carboxílico
Figure img0299
[0851] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3- iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 60) foi reagido com etil éster de ácido clorofórmico para originar o composto titular como um sólido amorfo amarelo claro. MS: 396,5 (M+H+). Exemplo 257 {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0300
[0852] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 250) foi pareado com ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido amorfo esbranquiçado. MS: 439,4 (M+H+). Exemplo 258 {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico
Figure img0301
[0853] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 75, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 253) foi pareado com ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 453,4 (M+H+). Exemplo 259 [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- metil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0302
[0854] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-(5- aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 226) foi pareado com ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 409,6 (M+H+). Exemplo 260 Terc-butil éster de ácido 5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro- 2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico
Figure img0303
[0855] Terc-butil éster de ácido 5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,6’-dihidro-2’H- [3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (exemplo 247, 0,128 g, 0,305 mmol) em MeOH (50 ml) foi passado através do cubo de H por 2 horas (taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto; temperatura: 60 °C; catalisador: 10 % de Pd/C (THS 01111); modo de hidrogênio completo). A solução resultante foi evaporada à secura para originar o composto titular (0,106 g, 74 %) como um sólido amarelo amorfo. MS: 422,5 (M+H+). Exemplo 261 N-{(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure img0304
[0856] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 250) foi reagido com cloreto de propionila para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 372,5 (M+H+). Exemplo 262 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil- 1H-quinolin-2-ona
Figure img0305
[0857] A uma solução de ácido 1-(5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (exemplo 59 [C], 0,3 g, 0,931 mmol) em tolueno (15 ml) foram adicionados TEA (0,141 g, 1,4 mmol) e azida de difenilfosforila (0,384 g, 1,4 mmol) e em seguida a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em THF (30 ml) e a solução resfriada a 0 °C. Em seguida, uma solução de KOtBu (0,627 g, 5,58 mmoles) em THF (13 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e, então, durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi pré-adsorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia em modo flash em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de MeOH-DCM de 0 da 10% para originar um sólido amarelo amorfo (0,104 g). Esse material foi, então, purificado adicionalmente através de HPLC de fase inversa em uma coluna Gemini-NX, eluindo-se com um gradiente de MeOH-H2O (0,05 % de TEA) para originar o composto titular (0,02 g, 7 %) como um sólido incolor amorfo. MS: 292,3 (M+H+). Exemplo 263 [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico
Figure img0306
[0858] Uma mistura de 8-fluoro-1-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona (exemplo 208 [E], 20 mg, 0,066 mmol), (5- bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanossulfônico (A- 11 intermediário, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (4,6 mg, 0,0066 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 N, 0,07 ml) em DMF (1 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 120 °C por 30 minutos. Após diluição da mistura de reação com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi então purificado através de HPLC de preparação para proporcionar o composto titular (2,5 mg, 10%) como um sólido branco. MS: 376,3 (M+H)+. Exemplo 264 N-{(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}- propionamida
Figure img0307
[0859] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 253) foi reagido com cloreto de propionila para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 370,6 (M+H+). Exemplo 265 N-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure img0308
[0860] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin- 3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 218) foi reagida com cloreto de propionila para originar o composto titular como um sólido esbranquiçado. MS: 358,4 (M+H+). Exemplo 266 N-{(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure img0309
[0861] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 76, cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4- metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (exemplo 240) foi reagido com cloreto de propionila para originar o composto titular como um sólido incolor amorfo. MS: 352,5 (M+H+). Exemplo 267 {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure img0310
[0862] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 219, cloridrato de 6-[5-(2- amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona (exemplo 238) foi pareado com ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico para originar o composto titular como um sólido incolor. MS: 439,4 (M+H+). Exemplo A
[0863] Um composto de fórmula (I) pode ser usado de uma maneira conhecida por si só como o ingrediente ativo para a produção de tabletes da seguinte composição:
Figure img0311
Exemplo B
[0864] Um composto de fórmula (I) pode ser usado de uma maneira conhecida por si só como o ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:
Figure img0312

Claims (12)

1. Composto de fórmula (I)
Figure img0313
caracterizado por R1 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R2 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R3 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R4 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; ou R3 e R4, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem uma ligação dupla; R5 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R6 ser R8; R7 ser H, halogênio, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; ou R1 e R7, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formarem uma heterocicloalquila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R8 ser -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17- (CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 ou -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p- (CR13R14)q-NR15R16; R9 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R10 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R11 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; ou R10 e R11, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem uma ligação dupla; R12 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; ou R11 e R12, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma cicloalquila C3-8 ou uma heterocicloalquila; R13 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R14 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; ou R10 e R14 juntos formarem -(CH2)t-; R15 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8, halocicloalquila C3-8, alcoxialquila C1-7, haloalcoxi-C1-7- alquila C1-7 ou hidroxialquila C1-7; R16 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8, halocicloalquila C3-8, hidroxialquila C1-7, alcoxi-C1-7- alquila C1-7, haloalcoxi-C1-7-alquila C1-7, fenilalquila C1-7, fenilalquila C1-7 substituída, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, -S(O)2R18, -S(O)R18, -S(O)2OR18, - S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 ou -C(O)NR18R19, em que fenilalquila C1-7 substituída, arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-7, hidroxialquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila C3-8, halocicloalquila C3-8, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8-alquila C1-7, halocicloalquil-C3-8-alquila C1-7, cicloalquil-C3-8-alquila C1-7, cicloalquil-C3-8-alcóxi C1-7, cicloalcóxi C3-8, cicloalcoxi-C3-8- alquila C1-7, cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-7-alquila C1-7, alcóxi C17, alcoxi-C1-7-alquila C1-7, haloalcóxi C1-7, haloalcoxi-C1-7- alquila C1-7, alcoxi-C1-7-alcóxi C1-7, alcoxi-C1-7-alcoxi-C1-7- alquila C1-7, alcoxicarbonila C1-7, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila C1-7, tetrazolilalquila C1-7, amino, amino substituído, aminoalquila C1-7, aminoalquila C1-7 substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquil-C1-7- carbonilamino, cicloalquila-C3-8-carbonilamino, alquil-C1-7- carbonilaminoalquila C1-7 e cicloalquil-C3-8-carbonilaminoalquila C1-7, em que amino substituído, aminoalquila C1-7 substituída e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila C1-7, cicloalquila C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila C3-8, cicloalquil-C3-8-alquila C1-7, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8-alquila C1-7, hidroxialquila C1-7 e alcoxi-C1-7-alquila C1-7, em que caso R15 seja H ou alquila C1-7 e R16 seja H ou alquila C1-7, então a soma de n, p e q será pelo menos 1; ou R15 e R16, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais são ligados, formarem uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, em que a heterocicloalquila substituída e a heteroarila substituída são substituídas por R23, R24 e R25; ou R13 e R15, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais são ligados, formarem uma heterocicloalquila substituída, em que a heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25; ou R11 e R15, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais são ligados, formarem uma heterocicloalquila substituída, em que a heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25; ou R9 e R15, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais são ligados, formarem uma heterocicloalquila substituída, em que a heterocicloalquila substituída é substituída por R23, R24 e R25; R17 ser H, alquila C1-7, haloalquila C1-7, cicloalquila C3-8 ou halocicloalquila C3-8; R18 ser alquila C1-7, cicloalquila C3-8, haloalquila C17, halocicloalquila C3-8, hidroxialquila C1-7, halohidroxialquila C1-7, alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, haloalcoxi-C1-7-alquila-C1-7, alquil-C1-7-carboniloxialquila-C1-7, arila, arila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, em que arila substituída, heterocicloalquila substituída e heteroarila substituída são substituídas por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila-C1-7, hidroxialquila-C1-7, haloalquila-C1-7, cicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila-C3-8, halocicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8-alquila-C1-7, halocicloalquil-C3-8-alquila-C1-7, cicloalquil-C3-8-alquila-C1-7, cicloalquil-C3-8-alcóxi-C1-7, cicloalcóxi-C3-8, cicloalcoxi-C3-8- alquila-C1-7, cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, alcóxi-C1- 7, alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, haloalcóxi-C1-7, haloalcoxi-C1-7- alquila-C1-7, alcoxi-C1-7-alcóxi-C1-7, alcoxi-C1-7-alcoxi-C1-7- alquila-C1-7, alcoxicarbonila-C1-7, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila-C1-7, tetrazolilalquila-C1-7-, amino, amino substituído, aminoalquila-C1-7, aminoalquila-C1-7 substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquil-C1-7- carbonilamino, cicloalquil-C3-8-carbonilamino, alquil-C1-7- carbonilaminoalquila-C1-7 e cicloalquil-C3-8- carbonilaminoalquila-C1-7, em que amino substituído, aminoalquila-C1-7 substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila-C1-7, cicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila-C3-8, cicloalquil-C3-8- alquila-C1-7, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8-alquila-C1-7-, hidroxialquila-C1-7 e alcoxi-C1-7-alquila-C1-7; R19 ser H, alquila-C1-7, haloalquila-C1-7-, cicloalquila- C3-8 ou halocicloalquila-C3-8; A1 ser CR20; A2 ser CR21; A3 ser CR22; R20 ser H, halogênio, alquila-C1-7, haloalquila-C1-7, cicloalquila-C3-8 ou halocicloalquila-C3-8; R21 ser H, halogênio, alquila-C1-7, haloalquila-C1-7, cicloalquila-C3-8 ou halocicloalquila-C3-8; R22 ser H, halogênio, alquila-C1-7, haloalquila-C1-7, cicloalquila-C3-8 ou halocicloalquila-C3-8; R23, R24 e R25 serem selecionados cada um independentemente a partir de H, alquila-C1-7, hidroxialquila-C1- 7, haloalquila-C1-7-, cicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila- C3-8, halocicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8alquila-C1- 7, halocicloalquil-C3-8alquila-C1-7, cicloalquil-C3-8-alquila-C1-7-, cicloalquil-C3-8-alcóxi-C1-7, cicloalcóxi-C3-8, cicloalcoxi-C3-8- alquila-C1-7, cicloalquil-C3-8-alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, alcóxi-C1- 7, alcoxi-C1-7-alquila-C1-7, haloalcóxi-C1-7-, haloalcoxi-C1-7- alquila-C1-7, alcoxi-C1-7-alcóxi-C1-7-, alcoxi-C1-7-alcoxi-C1-7- alquila-C1-7, alcoxi-C1-7-carbonila, -S(O)2R18, -C(O)R18, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, triazolilalquila-C1-7, tetrazolilalquila-C1- 7, amino, amino substituído, aminoalquila-C1-7, aminoalquila-C1-7 substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, alquil-C1-7-carbonilamino, cicloalquil-C3-8-carbonilamino, alquil-C1-7-carbonilaminoalquila-C1-7 e cicloalquil-C3-8- carbonilaminoalquila-C1-7, em que amino substituído, aminoalquila-C1-7 substituída e aminocarbonila substituída são substituídas no átomo de nitrogênio por um a dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila-C1-7, cicloalquila-C3-8, alquil-C1-7-cicloalquila-C3-8, cicloalquil-C3-8- alquila-C1-7, alquil-C1-7-cicloalquil-C3-8-alquila-C1-7, hidroxialquila-C1-7 e alcoxi-C1-7-alquila-C1-7; em que, caso m seja zero e R9 e R15, ou R11 e R15 ou R13 e R15 ou R15 e R16, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais são ligados, formam uma heterocicloalquila substituída ou uma heteroarila substituída, então pelo menos um dentre R23, R24, R25 e R16 será diferente de H, alquila-C1-7, haloalquila-C1-7-, alcóxi-C1-7, haloalcóxi-C1-7, halogênio, hidróxi, ciano, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, em que amino substituído e aminocarbonila substituída são substituídos no átomo de nitrogênio por uma ou duas alquila-C1-7 e -C(O)R18, -S(O)2R18, em que R18 é alquila-C1-7, haloalquila-C1-7-, hidroxialquila-C1-7, halohidroxialquila-C1-7, alcoxi-C1-7-alquila- C1-7 ou haloalcoxi-C1-7-alquila-C1-7; m ser zero ou 1, em que caso m seja 1, então a soma de n e p será 2, 3 ou 4; n ser zero, 1 ou 2; p ser zero, 1 ou 2; q ser zero, 1 ou 2; r ser zero, 1 ou 2, em que caso m seja zero então r será zero; t ser zero, 1 ou 2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis; em que o termo “heteroarila” denota um sistema de anel heterocíclico mono- ou bicíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos no anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, os átomos restantes do anel sendo carbono; e o termo "heterocicloalquila" denota um sistema de anel monovalente saturado ou parcialmente insaturado mono- ou bicíclico de 3 a 9 átomos no anel, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel selecionados dentre N, O e S, os átomos de anel restantes sendo carbono.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser alquila-Ci-7.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por R8 ser -Om-(CR9R10)n- (CRiiRi2)p-(CRi3Ri4)q-NRi5Ri6.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R16 ser -C(O)R18.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R15 ser alquila-C1-7.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R18 ser heteroarila substituída por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila-C1-7 e halogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser selecionado a partir de: [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-il]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilcarbamoil]-metiléster de ácido acético; 2-hidroxi-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-qui- nolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida; 6-[5-(2-hidroxietilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-etilaminometilpirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-il-metilpirroli- din-1-ila)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(5-benzilaminopiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-piri- din-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6- [5- (1,1 — dioxo-1X6—tiomorfolin-4-ilmetil) -piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)-piridin- 3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Metil éster de ácido (S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidina-2- carboxílico; 1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)- pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona; 6-[6-(2-hidroxietilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(6-benzilaminopirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; 7-fluoro-6-[6-(2-hidroxietilamino)-pirazin-2-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(6-benzilaminopirazin-2-il)-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; Terc-butil éster de ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diaza- espiro[3.3]heptano-2-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 6-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-2,6-diaza- espiro[3.3]heptano-2-carboxílico; 6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)-piridin- 3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[6-((R)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)-pirazin- 2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(5-aminometilpiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido propano-2-sulfônico; Terc-butil éster de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}- carbâmico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metoxiisoxazol-5- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; Cloridrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida; 6-[5-(1,1-dioxo-1À6- [1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin- 3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser selecionado a partir de: Terc-butil éster de ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]- azetidina-1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido (R)-3-[5-(7-fluoro-1- metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- pirrolidina-1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-azetidina-1- carboxílico; Terc-butil éster de ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina- 1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidina- 1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 4-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidina- 1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]- pirrolidina-1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido (S)-3-[5-(7-fluoro-1- metil- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]- pirrolidina-1-carboxílico; Terc-butil éster de ácido (R)-3-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina- 1-carboxílico; {3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-amida de ácido (R)-2-metil- propano-2-sulfínico; [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3- ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; {(S ou R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroqui- nolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metilpro- pano-2-sulfínico; {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroqui- nolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2- metil- propano-2-sulfínico; Terc-butil éster de ácido {(trans)-4-[5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohe- xil}-carbâmico; 6-[5-(1-aminociclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]- 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 1-metil-6-[5-(piperidin-4-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-azetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 6-[5-((S ou R)-1-amino-etil)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 1-metil-6-[5-((S)-1-pirrolidin-2-ilme- toxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-pirrolidin- 3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 1-metil-6-[5-((R)-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 6-[5-(3-amino-oxetan-3-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 6-[5-(azetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Cloridrato de 6-[5-((trans)-4-aminociclohexiloxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(1-amino-1-metiletil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(5-aminometilpiridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4- carboxílico; 6-[5-((S)-1-Ciclopropanocarbonilpirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 3-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquino- lin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida; 3,3,3-trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahi- droquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2- carboxílico; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionilpiperidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metoxipirimidina-5- carboxílico, [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-2- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-trifluorometilfuran-3- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridazina-3-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido pirimidina-5-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico; 1-metil-6-[5-(1-propionilpiperidin-4-iloxi)-piridin- 3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridazina-4-carboxílico; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionilpirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-Ciclopropanocarbonilazetidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-isoxazol-4- carboxílico; 4-fluoro-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionilazetidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6-dicloropiridazina-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-ciclopropil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido piridino-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido pirimidina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metoxipiridazina-3- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4- carboxílico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol- 4-carboxílico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloropiridazina-3- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-6-metil-piridazina-4- carboxílico; 1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-ciclopropilisoxazol-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metil-5-trifluorometiloxa- zol-4-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-ciclopropiloxazol-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2,5-dimetiloxazol-4- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-oxazol-4-carboxílico; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metilpiridina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6-dicloropiridina-2- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-fluoropiridina-2- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-3-metilpiridina-2- carboxílico; 1-metil-6-[5-((R)-1-propionilpirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-1-propionilpirrolidin-3- iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-trifluorometilpirimidina-2- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2- carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-trifluorometilpirazina-2- carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; 1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloxi)-piridin- 3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; N-{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-propionamida; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquino- lin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridina-2- carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,6-dicloro- piridazina-4-carboxílico; 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3- iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-cloro-3-metoxi-pirazina-2- carboxílico; {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-5-trifluorometil- isoxazol-4-carboxílico; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido 3-cloro-piridina- 2-carboxílico; {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin- 3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico; [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin- 3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido 3-metil-piridina- 2-carboxílico; N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-propionamida; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-trifluorometil-isoxazol-4- carboxílico; 7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Terc-butil éster de ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]- pirrolidina-1-carboxílico; Cloridrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidin-2- ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona; 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; 3-Cloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzenosulfonamida; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-metoxi-piridina-3-sulfônico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-Dimetil-isoxazol-4- sulfônico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanosulfônico; 3,4-Dicloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzenosulfonamida; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-4- sulfônico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 6-cloro-piridina-3-sulfônico; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- sulfônico; 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-piperidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(1-Etanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 2,2,2-trifluoro- etanossulfônico; C,C,C-Trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida; 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-azetidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido etanossulfônico; 6-[5-((S)-1-Etanossulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-Etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-Etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(1-Etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido etanossulfônico; {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-amida de ácido etanossulfônico; {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; {(S ou R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico; {2-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico; {Ciclopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-metil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico; {1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico; 6-[5-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin- 3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-il]-propil}-amida de ácido (rac)-etanossulfônico; Etil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; {1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; Isopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; (2-Etoxi-etil)-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; Metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico; Etil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (rac)- etanossulfônico; Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4- carboxílico; 6-{5-[2-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin-2-il)-etoxi]- piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; {(S ou R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; Metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico; N-metil-N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida; Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico; Metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil-piridina-2- carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; Metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 1-metil- 1H-pirazol-4-carboxílico; [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico; [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4- carboxílico; 6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(7-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(8-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido etanossulfônico; N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; (rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida; Terc-butil éster de ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1- carboxílico; Metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico; [5-(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico; [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil- propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil- propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil- isoxazol-4-carboxílico; [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2- metil-propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)- 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; [4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; Metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; {(R ou S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 5’-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3’]bipiridinil-1- carboxílico; Terc-butil éster de ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}- carbâmico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2- carboxílico; [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1- ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; Metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; Cloridrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7- fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-metil- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; {(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanossulfônico; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro- piridina-2-carboxílico; N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,6’-dihidro-2’H-[3,4’]bipiridinil- 1’-carboxílico; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida de ácido etanossulfônico; {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-cloro- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3- cloro-piridina-2-carboxílico; {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico; Cloridrato de 6-[5-((R ou S)-1-amino-etil)-4-metil- piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]- 1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)- pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona; Etil éster de ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1- carboxílico; {(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; {(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5- metil-isoxazol-4-carboxílico; Terc-butil éster de ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H- [3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico; N-{(R ou S)-1-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida; 6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H- quinolin-2-ona; [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6- il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; N-{(R ou S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}- propionamida; N-[4-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida; N-{(R ou S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5- dimetil-isoxazol-4-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser selecionado a partir de: 6-[5-(2-hidroxietilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4- dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1- ilametil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)- piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico; 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)- piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 9, caracterizado por ser [5-(1-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.
12. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um carreador terapeuticamente inerte.
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