RU2689421C2 - Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны - Google Patents
Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689421C2 RU2689421C2 RU2015150614A RU2015150614A RU2689421C2 RU 2689421 C2 RU2689421 C2 RU 2689421C2 RU 2015150614 A RU2015150614 A RU 2015150614A RU 2015150614 A RU2015150614 A RU 2015150614A RU 2689421 C2 RU2689421 C2 RU 2689421C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- chloro
- dimethyl
- isoindol
- dimethylisoindol
- Prior art date
Links
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 238
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- -1 4-methylpyridin-3-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- DAJSZNXVXQBLHP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 DAJSZNXVXQBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- LASILLYPPWBIOP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-(1-propylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound CCCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)c1cncc(c1)N1C(=O)c2ccc(Cl)cc2C1(C)C LASILLYPPWBIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- PEGGBUDFMDKORN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluoro-1-propan-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C#N)(C)C)=C1 PEGGBUDFMDKORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SLWUQOXCKDCZQV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-cyclopropylsulfonyl-4-fluoropiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)(F)CCN1S(=O)(=O)C1CC1 SLWUQOXCKDCZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVHKEILOWUTXEM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonyl-4-fluoropiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 LVHKEILOWUTXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- LJXPGKKMHOZKJM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1CC1 LJXPGKKMHOZKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITSUMPCUGYJART-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonylazetidin-3-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 ITSUMPCUGYJART-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLVQNWWTRXABSE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonylpiperidin-3-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CCCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 XLVQNWWTRXABSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVQXFANOYBQBMW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2)=O)=C1 KVQXFANOYBQBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKTJUKYRWSITHR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-ethylsulfonylpyrrolidin-3-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 KKTJUKYRWSITHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XPDJIIYQGXNEPN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(3-fluoro-1-propan-2-ylsulfonylpyrrolidin-3-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C(C)C)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 XPDJIIYQGXNEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USOFKBSEAPIZDX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(4-fluoro-1-propan-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 USOFKBSEAPIZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLHODKDCWZDXFV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-(1-propan-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 NLHODKDCWZDXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSJCHGXEMNTYTQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-(1-propanoylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 KSJCHGXEMNTYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFVVJBXZQZADLW-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-ethylsulfonyl-4-fluoropiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=NC(OC)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 OFVVJBXZQZADLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VHGJUIJUUARYBB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-acetylpyrrolidin-3-yl)pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 VHGJUIJUUARYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRKWAMCWPNIZGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-cyclopropylsulfonylazetidin-3-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C(C1)CN1S(=O)(=O)C1CC1 HRKWAMCWPNIZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOYCRHWHPFUXHV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(1-propan-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC1C1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2)=O)=C1 QOYCRHWHPFUXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGWMSQLFIUXONV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-(4-fluoro-1-propylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 XGWMSQLFIUXONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMSRHKDOIPSLLN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[1-(4-methylpyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(=O)N1CCC(C=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2)=O)CC1 DMSRHKDOIPSLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHZHYOQVKQMDQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 XHZHYOQVKQMDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYVBUXQLAVBSHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[1-(4-methylpyridine-3-carbonyl)azetidin-3-yl]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(=O)N1CC(C=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)C1 VYVBUXQLAVBSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAPQWWLZOHIIGH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7,7-dimethyl-6-[5-[1-(1-methylpyrazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C=1C=NN(C)C=1 SAPQWWLZOHIIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAUDKMNSXGHQIO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7,7-dimethyl-6-[5-[1-(2-methylpyrazole-3-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=NN1C GAUDKMNSXGHQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIKXOGFJDAEVAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7,7-dimethyl-6-[5-[1-(4-methylpyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1=CN=CC=C1C JIKXOGFJDAEVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRSKJCVLNMJLOH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[1-(3-chloropyridine-2-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1=NC=CC=C1Cl RRSKJCVLNMJLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVBYEEBQOYCPBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[1-(3-chloropyridine-4-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=NC=C1Cl NVBYEEBQOYCPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLGKUZQXISMNHI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[1-(4-methylpyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(=O)N1CCC(C=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)CC1 DLGKUZQXISMNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYXCUXUQJBHXNP-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-cyclopropylsulfonyl-4-fluoropiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)(F)CCN1S(=O)(=O)C1CC1 ZYXCUXUQJBHXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJWUYOXBNIOGIJ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC(CC1)c1cncc(c1)N1C(=O)c2ccc(OC)nc2C1(C)C NJWUYOXBNIOGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXRWDXNALAWHDY-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-fluoro-1-propan-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C1(F)CCN(S(=O)(=O)C(C)C)CC1 FXRWDXNALAWHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAYFSDHFMQDYNJ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-fluoro-1-propylsulfonylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1(F)C1=CN=CC(N2C(C3=NC(OC)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 OAYFSDHFMQDYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HINGYPMDXFQLGS-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[4-fluoro-1-(1-methylimidazole-2-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)(F)CCN1C(=O)C1=NC=CN1C HINGYPMDXFQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCDMCWAVFHHCSN-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[4-fluoro-1-(1-methylpyrazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methoxy-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC1(C)C2=NC(OC)=CC=C2C(=O)N1C(C=1)=CN=CC=1C(CC1)(F)CCN1C(=O)C=1C=NN(C)C=1 NCDMCWAVFHHCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 31
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 24
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 21
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 15
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 12
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 7
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)NC(=O)C2=C1 FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037778 Cytochrome P450 Family 11 Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- DTURJNRMNHSECK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC=CC1 DTURJNRMNHSECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZPBQNVTOMNNTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(azetidin-3-yl)pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)N(C(=O)c2ccc(Cl)cc12)c1cncc(c1)C1CNC1 OZPBQNVTOMNNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-oxo-2h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WILQQOXHELWIEY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-1,2-dihydroisoindole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)NCC2=C1 WILQQOXHELWIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBLKIYQKLITDT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCC=CC1 IVBLKIYQKLITDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZRTIXQQUEOSJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-bromopyridin-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound BrC=1C=C(C=NC=1)C1CCN(CC1)C(CC)=O QDZRTIXQQUEOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 2
- YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C#N)C=C2C1 CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)C2=CC(C#N)=CC=C2C1=O OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUQFOUOYUTBBX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)C2=NC(Cl)=CC=C2C1=O ZKUQFOUOYUTBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRKYIOICHNNDBW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(Cl)N=C2C1 VRKYIOICHNNDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGTAHIPKAWDRFW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7,7-dimethylpyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)C2=NC(OC)=CC=C2C1=O MGTAHIPKAWDRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZWRYLXDGPTZTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7,7-dimethyl-6h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)NC(C)(C)C2=N1 PZWRYLXDGPTZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N HJXIRCMNJLIHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodopyridine Chemical compound IC1=CN=CC(I)=C1 ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIJDNUOIIJYBDA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(O)(C1)c1cncc(Br)c1 ZIJDNUOIIJYBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCVICAAIGMAAOR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C1)c1cncc(Br)c1 YCVICAAIGMAAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQJZTXYHZLWJC-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(Cl)=O BLQJZTXYHZLWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(5-iodopyridin-3-yl)-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C1=CN=CC(I)=C1 GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKCSUSXBKSENU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(Cl)=CC=C21 RQKCSUSXBKSENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMLVCVLSZNSKJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1CBr QMLVCVLSZNSKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWOIRAMMDNSKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1CCl ZKWOIRAMMDNSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIVNKVBDFJAFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1CCl AMIVNKVBDFJAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLAQTMNDXRXIR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C YKLAQTMNDXRXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQNYPAJSAVURS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1C PDQNYPAJSAVURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJJDUMNJRNYGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-(chloromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1CCl TUJJDUMNJRNYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUYWCADMDYCGSA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 UUYWCADMDYCGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LQEGGXPTDKXZER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-bromopyridin-3-yl)-3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CC1)(F)C=1C=NC=C(C=1)Br LQEGGXPTDKXZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRFUFRFSQKHATE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-bromopyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CC1)C=1C=NC=C(C=1)Br FRFUFRFSQKHATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFMVBJPGYBECSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-fluoro-4-[5-(2-methoxy-7,7-dimethyl-5-oxopyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)pyridin-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COc1ccc2C(=O)N(c3cncc(c3)C3(F)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)c2n1 BFMVBJPGYBECSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LKKCSUHCVGCGFA-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCCC1O LKKCSUHCVGCGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIAIYZUNQLQH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC=CC1 KKBIAIYZUNQLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1CCCCC1=O PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTQEBZGQDLEGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)hexanenitrile Chemical compound C1=NC=NN1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 NGTQEBZGQDLEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTYJMQWZHKOTG-UHFFFAOYSA-N 2-(Trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 DVTYJMQWZHKOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKQIPPVIBOFGG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-aminopyridin-3-yl)-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound Nc1cncc(c1)C1=CCN(C1)C(O)=O LDKQIPPVIBOFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOQQCCLCQZSGJL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-aminopyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=C(C=NC1)C1CN(CC1)C(=O)O WOQQCCLCQZSGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZKUCOLPBDJLL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-3-yl)-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=C(C1)c1cncc(Br)c1 PFZKUCOLPBDJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQQRUOCVBLUAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-3-yl)azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC(C1)c1cncc(Br)c1 OIQQRUOCVBLUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOZLVWDZUPEHT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-iodopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(I)=C1 AOOZLVWDZUPEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRASFKASEOUOPD-UHFFFAOYSA-N 3-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)C1 HRASFKASEOUOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDVABAUFQJWEZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpyridine Chemical group C1=CN=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 OFDVABAUFQJWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 4-[(5r)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(O)=O ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKBCTAXSVTOTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PSKBCTAXSVTOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLAWRXHPBKZLR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(5-piperidin-4-ylpyridin-3-yl)-3H-isoindol-1-one Chemical compound ClC=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C=1C=C(C=NC=1)C1CCNCC1 MSLAWRXHPBKZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISOYKNCGQPATB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-(1-methylsulfonylpiperidin-3-yl)pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C(=O)c2ccc(Cl)cc12)c1cncc(c1)C1CCCN(C1)S(C)(=O)=O HISOYKNCGQPATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 102000003804 Adrenodoxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000187 Adrenodoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100385016 Homo sapiens CYP11A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219201 Homo sapiens CYP11B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219207 Homo sapiens CYP11B2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100497944 Rhizopus delemar (strain RA 99-880 / ATCC MYA-4621 / FGSC 9543 / NRRL 43880) cyp11 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050294 Spleen congestion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000021592 benign granular cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical class [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 231100000856 decreased creatinine clearance Toxicity 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical class CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004130 myoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XVQOETYYWUEZAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-aminopyridin-3-yl)-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(=CC1)C=1C=NC=C(C=1)N XVQOETYYWUEZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDVGHOORSKOHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-aminopyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CC1)C=1C=NC=C(C=1)N ZPDVGHOORSKOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCJZHMZEBMRQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-bromopyridin-3-yl)-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(=CC1)C=1C=NC=C(C=1)Br TVCJZHMZEBMRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKSLAOGKDYBKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-bromopyridin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(C1)c1cncc(Br)c1 CYKSLAOGKDYBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRFCPPUTVBPAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-bromopyridin-3-yl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C1=CN=CC(Br)=C1 DZRFCPPUTVBPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVISWGJLZJNEHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-(6-chloro-1,1-dimethyl-3-oxoisoindol-2-yl)pyridin-3-yl]-3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CC1)(F)C=1C=NC=C(C=1)N1C(C2=CC(=CC=C2C1=O)Cl)(C)C ZVISWGJLZJNEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTPTQLIAIOWLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(I)C1 CFTPTQLIAIOWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWOLTOBLPYIBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-aminopyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C=C(N)C=NC=2)=C1 DLWOLTOBLPYIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWWPVZTGZOSMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-aminopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CN=CC(N)=C1 MHWWPVZTGZOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCZWZTYLNCPCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-bromopyridin-3-yl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(CC1)c1cncc(Br)c1 HDCZWZTYLNCPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K tricesium;phosphate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[Cs+].[O-]P([O-])([O-])=O CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R, Rнезависимо выбраны из Н и алкила; Rи Rнезависимо выбраны из Н и галогена; Rи Rвместе образуют -СН-СН-; Rпредставляет собой Н или Rи Rвместе образуют -(CH)-; А представляет собой -С(O)-или -S(O)-; В представляет собой -С- или -N-; Rпредставляет собой алкил, циклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероарил представляет собой одновалентную ароматическую моноциклическую кольцевую систему из 3-6 кольцевых атомов углерода и 1 или 2 гетероатомов, выбранных из N, где замещенный гетероарил замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила и галогена; Rпредставляет собой галоген, циано или алкокси; Rпредставляет собой Н; m и n представляют собой 0; р представляет собой из 0 и 1; w представляет собой 1, 2 или 3; и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей альдостеронсинтазу, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 49 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики у млекопитающих, и в частности к ингибиторам альдостерон синтазы для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
где
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
R5, R6, R7 и R9 независимо выбраны из Н, алкила, галогена и гидрокси;
R8 и R11 вместе образуют -CH2-CH2-;
R10 представляет собой Н или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -C(O)-или -S(O)2-;
В представляет собой -C- или -N-;
R12 представляет собой алкил, циклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероарил замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, циано и галогена;
R13 представляет собой галоген, циано, алкокси или галоалкокси;
R14 представляет собой Н, алкил или галоген;
m, n и p независимо выбраны из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
при условии, что 2-[5-(1-ацетил-пирролидин-3-ил)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он и 2-(1'-ацетил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он исключены;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В настоящей заявке описаны ингибиторы альдостерон синтазы, которые имеют потенциал для защиты от повреждений органа/ткани, вызванных абсолютным или относительным избытком альдостерона. Гипертония затрагивает около 20% взрослого населения в развитых странах. У лиц 60 лет и старше этот показатель возрастает до более 60%. Страдающие от гипертонии показывают повышенный риск других физиологических осложнений, включая инсульт, инфаркт миокарда, мерцательную аритмию, сердечную недостаточность, заболевания периферических сосудов и почек. Система ренин-ангиотензин-альдостерон представляет собой путь, который связан с гипертонией, объемом и солевым балансом и, по последним данным, вносит свой вклад непосредственно в конечное повреждение органов на поздних стадиях сердечной недостаточности или заболеваний почек. Ингибиторы АСЕ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) успешно используются для повышения продолжительности и качества жизни пациентов. Эти препараты не дают максимальной защиты. У относительно большого количества пациентов АСЕ и БРА приводят к так называемому прорыву альдостерона, явлению, при котором уровень альдостерона после первоначального спада возвращается к патологическому уровню. Было показано, что вредные последствия ненадлежащего повышения уровня альдостерона (в отношении потребления соли/уровней) можно свести к минимуму блокадой альдостерона с помощью минералокортикоидных антагонистов. Прямое ингибирование синтеза альдостерона, как ожидается, обеспечит еще более надежную защиту, поскольку это также уменьшит не-геномные эффекты альдостерона как таковые.
Влияние альдостерона на Na/K транспорт приводит к увеличению реабсорбции натрия и воды и выведения калия в почках. В целом это приводит к увеличению объема крови и, следовательно, повышению артериального давления. Помимо своей роли в регуляции реабсорбции натрия почками альдостерон может оказывать вредное воздействие на почки, сердце и сосудистую систему, особенно в условиях "высокого натрия". Было показано, что при таких условиях альдостерон приводит к повышенному окислительному стрессу, который в конечном счете может способствовать повреждению органов. Инфузия альдостерона крысам с нарушенной функцией почек (либо обработанных высокой концентрацией соли, либо с односторонней нефрэктомией) индуцирует широкий спектр травм почки, включая расширение клубочков, травмы подоцитов, интерстициальные воспаления, пролиферацию мезангиальных клеток и фиброз, проявляемый протеинурией. Более конкретно было показано, что альдостерон увеличивает экспрессию молекул адгезии ICAM-1 в почках. ICAM-1 является критически важным участником воспаления клубочков. Аналогичным образом, было показано, что альдостерон увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин IL-1b и IL-6, МСР-1 и остеопонтин. На клеточном уровне было показано, что в фибробластах сосудов альдостерон повышал экспрессию мРНК коллагена I типа, медиатора фиброза, альдостерон также стимулирует накопление коллагена типа IV в мезангиальных клетках птиц и индуцирует экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в клетках гладких мышц. В целом альдостерон является ключевым гормоном, вовлеченным в повреждение почек, гиперальдостерон играет столь же важную роль в опосредовании сердечнососудистого риска.
Существует достаточно доклинических доказательств того, что MR-антагонисты (спиронолактон и эплеренон) улучшают кровяное давление, сердечную и почечную функции в различных доклинических моделях.
Самые последние доклинические исследования подчеркивают важную роль CYP11B2 в сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях и смертности. Ингибитор CYP11B2 FAD286 и MR антагонист спиронолактон были протестированы на крысиной модели хронического заболевания почек (высокий уровень ангиотензина II; высокий уровень соли и уни-нефроэктомия). Ангиотензин II и обработка высокой концентрацией соли вызвали альбуминурию, азотемия, реноваскулярную гипертрофию, травмы клубочков, увеличение PAI-1, и экспрессию мРНК остеопонтина, а также тубулоинтерстициальный фиброз. Оба препарата предотвращают эти почечные эффекты и ослабляются сердечную и аортальную медиальную гипертрофию. После 4 недель лечения с помощью FAD286, уровень альдостерона в плазме сократился, в то время как спиронолактон увеличивал уровень альдостерона через 4 и 8 недель лечения. Аналогично, только спиронолактон, но не FAD286, увеличивает уровень ангиотензина II и стимулированную солью экспрессию мРНК PAI-1 в аорте и сердце. В других исследованиях ингибитор CYP11B2 FAD286 улучшал кровяное давление и сердечно-сосудистую функцию и структуру у крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью. В тех же исследованиях было показано, что FAD286 улучшает функцию и морфологию почек.
Введение перорально активного CYP11B2 ингибитора, LCI699, пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, приводит к заключению, что он эффективно ингибирует CYP11B2 у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, что позволяет значительно снизить уровни циркулирующего альдостерона, и что он корректирует гипокалиемию и мягко снижает артериальное давление. Воздействие на глюкокортикоидные направления соответствовало низкой селективности соединения и скрытому ингибированию синтеза кортизола. Взятые вместе эти данные поддерживают концепцию, что ингибитор CYP11B2 может понизить неуместно высокие уровни альдостерона. Достижение хорошей селективности против CYP11B1 должно сопровождаться отсутствием нежелательных побочных эффектов на НРА направлении и будет отличать различные ингибиторы CYP11В2.
Соединения настоящего изобретения в соответствии с формулой (I) являются сильными ингибиторами CYPB11B2 и обладают улучшенной селективностью по отношении к CYP11B2 по сравнению с CYP11B1, совмещенной с улучшенной метаболической стабильностью.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и сложные эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга и применение указанных соединений, солей или эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
Термин "алкил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода, и в более конкретных вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкилов включают метил, этил, пропил и изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, и т.д. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил и изопропил. Более конкретными алкильными группами являются метил и этил.
Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-10 кольцевых атомов углерода. В конкретных воплощения изобретения циклоалкил обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Конкретной циклоалкильной группой является циклопропил.
Термин "галоген" и "гало" используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретным галогенами являются хлор и фтор. Конкретным галогеном является хлор.
Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из 5-12 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродом. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Конкретная гетероарильная группа представляет собой пиридинил. Также конкретными гетероарильными группами являются имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил и пиримидинил. Дополнительными конкретными гетероарильными группами являются пиридинил и пиразолил.
Термин "гидрокси" обозначает -OH группу.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС).
Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Например, настоящее изобретение также включает меченные изотопами варианты настоящего изобретения, которые идентичны приведенным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от преобладающей атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе атомов. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано, рассматриваются в рамках соединения по изобретению, и их применения. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, например, 2Н ("D"), 3Н ("Т"), 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3Н или 14С) являются полезными для анализа тканевого распределения соединений и/или субстрата. Тритий (3Н) и углерод-14 (14С) изотопы полезны для облегчения их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества, заключающиеся в большей метаболической стабильности (например, увеличение в естественных условиях периода полураспада или снижение необходимой дозировки) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитронно излучающие изотопы, такие как 15O, 13N, 11С и 18F полезны для исследования позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) для изучения занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со способами, аналогичными описанным в схемах и/или в примерах, данных ниже, используя меченный изотопом реагент вместо не меченного изотопом реагента. В частности, соединения формулы (I), где один или более атом Н заменен на атом 2Н, также являются воплощением настоящего изобретения.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.
Настоящее изобретение также относится к соединениям в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
где
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
R5, R6, R7 и R9 независимо выбраны из Н, алкила, галогена и гидрокси;
R8 и R11 вместе образуют -CH2-CH2-;
R10 представляет собой Н или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -C(O)-или -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил, циклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероарил замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила и галогена;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н, алкил или галоген;
m, n и p независимо выбраны из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
при условии, что 2-[5-(1-ацетил-пирролидин-3-ил)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он и 2-(1'-ацетил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он исключены;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 и R2 независимо выбраны из Н и алкила.
Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 и R2 представляют собой алкил.
Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 и R2 представляют собой метил.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где m и n представляют собой 0.
Другим дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где p представляет собой 1.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R7 представляет собой Н или галоген.
Другим частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R7 представляет собой Н или фтор.
Еще частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R7 представляет собой Н.
Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R9 представляет собой Н.
Другим частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R10 представляет собой Н.
Также конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где A представляет собой -S(O)2-.
Также конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где B представляет собой -C-.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R12 представляет собой алкил или циклоалкил.
Другим частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R12 представляет собой алкил.
Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R12 представляет собой этил, пропил, изопропил.
Еще частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R12 представляет собой этил.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R13 представляет собой циано или галоген.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R13 представляет собой хлор.
Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R14 представляет собой Н.
Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 и R2 представляют собой метил, R7, R9, R10 и R14 представляют собой Н, R13 представляет собой хлор, А представляет собой -S(O)2-, m и n представляют собой 0, p представляет собой 1 и R12 представляет собой алкил или циклоалкил.
Еще частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R1 и R2 представляют собой метил, R7, R9, R10 и R14 представляют собой Н, R13 представляет собой хлор, А представляет собой -S(O)2-, m и n представляют собой 0, р представляет собой 1 и R12 представляет собой алкил.
Конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано, выбраны из
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлop-2-[5-[(3R или 3S)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-xлop-2-[5-[(3S или 3R)-1-циклoпpoпилcyльфoнилпиppoлидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(3-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(3-хлорпиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(3-хлорпиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-xлop-3-мeтил-2-[5-(1-пpoпaн-2-илcyльфoнилпипepидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-xnop-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонил-4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
2-[5-(1-Ацетилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)азетидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано выбраны из
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
2-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксо-изоиндолин-5-карбонитрил;
6-[5-(1-этилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-[4-фтор-1-(1-метилпиразол-4-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(4-фтор-1-пропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-[4-фтор-1-(1-метилимидазол-2-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(1-Циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(1-этилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(1-метилпиразол-4-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(2-метилпиразол-3-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонил-4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из:
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
2-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксо-изоиндолин-5-карбонитрил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретным примером соединений формулы (I) как здесь описано является
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I), как здесь описано, являются объектом настоящего изобретения.
Способы получения соединений формулы (I), как здесь описано, являются объектами настоящего изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов имеют значения, указанные здесь.
Следующие сокращения используются в настоящем тексте:
АсОН = уксусная кислота, ВОС = трет-бутоксикарбонил, BuLi = бутиллитий, CDI = 1,1-карбонилдиимидазол, ДХМ = дихлорметан, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидро-пиримидо[1,2-а]азепин, DCE = 1,2-дихлорэтан, DIBALH = ди-изо-бутиалюминия гидрид, DCC = N,N'-дициклогексилкарбодиимид, DMA = N,N-диметилацетамид, DMAP = 4-диметиламинопиридин, DMF = N,N'-диметилфомамид, EDCI = N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, Et2O = диэтиловый эфир, Et3N = триэтиламин, экв = эквиваленты, HATU = O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, НОВТ = 1-гидроксибензотриазол, основание Хунига = iPr2NEt = N-этил диизопропиламин, IPC = при контроле способа, LAH = алюмогидрид лития, LDA = диизопропиламид лития, LiBH4 = борогидрид лития, МеОН = метанол, NaBH3CN = цианоборогидрид натрия, NaBH4 = борогидрид натрия, NaI = йодид натрия, Red-Al = натрия бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид, КТ = комнатная температура, TBDMSCI = трет-бутилдиметилсилилхлорид, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТГФ = тетраидрофуран, колич. = количественно.
Галоген или трифлат, предпочтительно йодозамещенные соединения пиридина 2 взаимодействуют с ариллактамами 1 в растворителях, таких как 1,4-диоксан, в присутствии йодида меди (I), карбоната калия или цезия, хелатирующего 1,2-диаминосоединения, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или транс-1,2-диаминоциклогексан или хелатирующего бета-кетоэфирного соединения, такого как 2-изобутирил-циклогексанон, при повышенных температурах, предпочтительно с использованием нагревания в микроволновой печи с образованием лактамзамещенных гетероциклических соединений 3 как описано на Схеме 1а (стадия а). Соединения 3 могут быть трансформированы в соединения 8 с помощью i) реакции Сузуки с алкенилборонатами 4, 5, 6 или 7 (соединения, которые известны или могут быть легко получены способами, известными в уровне техники) например, в присутствии катализаторов, таких как три-о-толилфосфин/ацетат палладия (II), тетракис-(трифенилфосфин)-палладий, бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий (II) возможно в виде дихлорметанового комплекса (1:1), и в присутствии основания, такого как водный или безводный фосфат калия, карбонат цезия, натрия или калия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, толуол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, в диапазоне температур, предпочтительно между комнатной температурой и приблизительно 130°C; ii) каталитической гидрогенизации (стадия b, с). Соединения 8 с R103 представляющим собой защитную группу, затем могут быть конвертированы в соединения 9 посредством удаления защитной группы R103 и взаимодействия с подходящим активированным карбоксил или сульфонил соединением (стадии d, е). Альтернативно, алкенил боронаты 4, 5, 6 или 7 могут взаимодействовать с амино-пиридинами 10 в условиях, которые описаны для реакции между соединениями 3 и алкенилборонатами 4, 5, 6 или 7 на Схеме 1а с получением амино-пиридиновых соединений 11 (Схема 1b, стадии b, с). Аминопиридиновые соединения 11 затем могут быть конвертированы в соответствующие галосоединения 12 например, с использованием t-BuNO2, CuBr2 или йодида калия, нитрита натрия, п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или этанол при температурах между 0°C и температурой кипения растворителей (Схема 1b, стадии f). Трансформаципя галосоединений 12 в соединения 9 (Схема 1с) может быть проведена, как описано на Схеме 1а.
Cхема 1а
Схема 1b
Схема 1с
Карбаматы 101 (Схема 2а) взаимодействуют с полифосфорной кислотой при повышенной температуре (например, 100-180°C) с образованием 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-оновых производных 102 (стадия а). Трифторацетамиды 103 могут быть циклизованы в 1-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этаноновые соединения 104 посредством обработки параформальдегидом в смеси концентрированной серной кислоты и уксусной кислоты, предпочтительно при околокомнатной температуре (стадия b). Удаление трифторацетильной группы посредством обработки например, гидроксидом калия в растворителе, таком как этанол, при температурах около комнатных дает тетрагидро-изохинолиновые соединения 105 (стадия с). Окисление тетрагидроизохинолиновых соединений 105, например йодозобензолом и бромидом калия, предпочтительно в воде, дает 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-оновые соединения 102 (стадия d). Взаимодействие изоиндол-1,3-дионовых соединений 106 (Схема 2b) с реактивом Гриньяра R1MgX в растворителе, таком как ТГФ, предпочтительно около 0°C дает аддукты 107 (стадия е). Последующая обработка триэтилсиланом и эфиратом трехфтористого бора в растворителе, таком как дихлорметан, и в диапазоне температур предпочтительно между -25°C и КТ, дает изоиндолоновые соединения 108 (стадия f). Введение метоксибензильной защитной группы в изоиндолоновые соединения 109 (например, посредством обработки бис(триметилсилил)амидом натрия и 1-бромметил-4-метокси-бензолом в ТГФ между 0°C и КТ) дает защищенные соединения 110 (стадия g); аналогично, метоксибензильная защитная группа может быть введена в соединения 108. Обработка соединений 108, несущих дополнительную метоксибензильную защитную группу или соединений 110 основанием, таким как гидрид натрия в растворителе, таком как ТГФ, и затем алкилгалидом, мезилатом или тозилатом, предпочтительно между КТ и температурой кипения растворителя, дает соединения 111 с разными или одинаковыми по структуре группами R1 и R2 (стадия h). Альтернативно, обработка соединений 108, несущих дополнительную метоксибензильную защитную группу или соединений 110 основанием, таким как NaH, LDA или LiHMDS, в растворителях, таких как ДМФ, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, и затем одним или последовательно двумя различными алкилгалидами, мезилатами или тозилатами, предпочтительно между -78°C и температурой кипения растворителя, дает соединения 111 с разными или одинаковыми по структуре группами R1 и R2 (стадия h). Удаление защитной группы, например, посредством обработки трифторуксусной кислотой при повышенной температуре дает изоиндолоновые соединения 112 (стадия i). Альтернативно (Схема 2с), соединения 114 с R1 и R2 представляющими алкильные группы, могут быть получены из цианосоединений 113 и подходящих реагентов Гриньяра, либо посредством добавления двух различных реагентов последовательно или одного реагента Гриньяра в избытке (с получением соединений с одинаковыми R1 и R2), предпочтительно в присутствии тетра-изопропоксида титана, в растворителях, таких как ТГФ, предпочтительно в температурном диапазоне между 0°C и КТ (стадия k). Соединения 114 c R1=H и R2 представляющим алкильную группу, могут быть получены из цианосоединений 113 и подходящих реагентов Гриньяра в растворителях, таких как ТГФ, предпочтительно в температурном диапазоне между 0°C и КТ (стадия k) с последующим восстановлением образованного имина с помощью борогидрида натрия в, например метаноле, при приблизительно КТ (стадия k). Соединения 114 подвергаются замыканию кольца посредством взаимодействия с катализаторами, такими как дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(II), в растворителях, таких как ДМФ, в присутствии основания, такого как iPr2NEt, предпочтительно в температурном диапазоне между приблизительно 100°C и 150°C в автоклаве в присутствии монооксида углерода с образованием соединений 115 (стадия I).
Схема 2а
Схема 2b
Схема 2с
Дополнительные и альтернативные варианты получения соединений 12 (Схема 1b) изображены на Схемах 3а и 3b:
Пиридинбороновые эфиры 201 взаимодействуют с йодосоединениями 202 в присутствии NiI2 и транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида в качестве катализаторов и основания, такого как гексаметилдисилазид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, предпочтительно при приблизительно 80°C, предпочтительно при воздействии микроволнового излучения с получением аддуктов 203 (стадия а).
Йодосоединения 202, когда обрабатываются цинковой пылью, TMSCl, 1,2 дибромэтаном в растворителе, таком как диметилацетамид с последующим взаимодействием с дигалоперидиновым соединением 204 в присутствии CuI и PdCl2(dppf) при температурах около 100°C дает аддукты 203 (стадия b).
Дигалопиридиновые соединения 204 взаимодействуют с карбонильными соединениями 205 в присутствии n-BuLi в растворителях, таких как ТГФ или эфир, при температурах между -78°C и КТ с получением аддуктов 206 (стадия с). Обработка аддуктов 206 реагентами, такими как DAST или SOCl2 последующее трансформирование ОН группы в атом галогена дает соединения 207 (стадия d).
Дигалопиридиновые соединения 204 взаимодействуют с олефинами 208 в присутствии муравьиной кислоты, основания, такого как триэтиламин, и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителях, таких как ДМФ, при температурах около 100°C с получением аддуктов 209 и 210 (стадия е).
Так, соединения 203, 206, 207, 209 и 210 представляют собой дополнительные примеры соединений 12 (Схемы 1).
Схема 3а
Схема 3b
Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, m, n и p являются такими, как здесь описано, а X представляет собой галоген или трифлат.
В частности, в присутствии йодида меди (I), карбоната калия или цезия, хелатирующее 1,2-диаминосоединение, такое как N,N'-диметилэтилендиамин или транс-1,2-диамино-циклогексан, при повышенных температурах, предпочтительно с использованием микроволнового нагревания и в растворителях, таких как 1,4-диоксан.
Также, объектом настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и терапевтически инертный носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики хронической болезни почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики фиброза почек или сердца.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики хронической болезни почек.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики гипертонии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики первичного гиперальдостеронизма.
Частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики хронической болезни почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
Также конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Другим частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики фиброза почек или сердца.
Также частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики хронической болезни почек.
Также частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Также частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики гипертонии.
Также частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики первичного гиперальдостеронизма.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронической болезни почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики фиброза почек или сердца.
Также воплощением настоящего изобретения является применение соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики хронической болезни почек.
Также воплощением настоящего изобретения является применение соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Также воплощением настоящего изобретения является применение соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики гипертонии.
Также воплощением настоящего изобретения является применение соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики первичного гиперальдостеронизма.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики хронической болезни почек, застойной сердечной недостаточности, гипертонии, первичного гиперальдостеронизма и синдрома Кушинга, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабетической нефропатии, который включает введение эффективное количество соединения формулы (I) как здесь описано.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики фиброза почек или сердца, который включает введение эффективное количество соединения формулы (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики хронического заболевания почек, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики гипертензии, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения является способ лечения или профилактики первичного гиперальдостеронизма, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I) как здесь описано, которое получено по любому из описанных способов.
Методика анализа
В настоящем анализе использовалась клеточная линия G-402 в качестве клеток-хозяев для эктопической экспрессии (транзиентной или стабильной) ферментов семейства CYP11. В частности, авторами изобретения были разработаны стабильные G-402 клетки, эктопически экспрессирующие CYP11B1 человека, CYP11B2 человека, CYP11A1 человека, CYP11B1 яванского макака иди CYP11B2 яванского макака. Важно отметить, что идентифицированная клеточная линия G-402 экспрессирует ко-факторы (адренодоксин и адренодоксинредуктазу), важные для активности семейства CYP11 и не было обнаружено никакой ферментативной активности, релевантной семейству CYP11 (по сравнению с клетками H295R) в указанных клетках. Таким образом, клеточная линия G-402 является уникально подходящей в качестве клеток-хозяев для эктопической экспрессии ферментов семейства CYP11.
G-402 клетки могут быть получены из АТСС (CRL-1440) и они первоначально получены из почечной лейкомиобластомы.
Экспрессионные плазмиды, содержащие ORF (открытую рамку считывания) как для CYP11B1 или CYP11B2 человека/макак под контролем подходящего промотора (CMV-промотор), так и для подходящего резистентного маркера (неомицин). С использованием обычных методик экспрессионную плазмиду трансфицировали в клетки G-402n затем эти клетки отобрали на экспрессию данных резистентных маркеров. Затем отобрали индивидуальные клетки-клоны и протестировали их на наличие требуемой ферментативной активности с использованием 11-деоксикортикостерона (Сур11В2) или 11-деоксикортизола (Сур11В1) в качестве субстрата.
G-402 клетки, экспрессирующие CYP11 конструкты были получены как описано выше и хранились в модифицированной среде McCoy's 5а, каталожный номер АТСС No. 30-2007, содержащей 10% ФБС и 400 мкг/мл G418 (генетицин) при 37°C в атмосфере 5% СO2/95% воздуха.
Клеточный ферментативный анализ проводили в DMEM/F12 среде, содержащей 2.5% угля, обработанного FCS и подходящей концентрации субстрата (0.3-10 мкМ 11-деоксикортикостерона, 11-деоксикортизола или кортикостерона). Для исследования ферментативной активности клетки поместили на 96-луночные планшеты и инкубировали в течение 16 ч. Аликвоту супернатанта затем перемещали и анализировали концентрацию ожидаемого продукта (альдостерон для CYP11B2; кортизол для CYP11B1). Концентрации данных стероидов можно определить с использованием HTRF анализа от компании CisBio, анализируя как альдостерон, так и кортизол.
Ингибирование высвобождения производимых стероидов может быть использовано в качестве измерения ингибирования соответствующего фермента тестируемыми соединениями, добавленными во время ферментативного клеточного анализа. Дозозависимое ингибирование ферментативной активности соединениями рассчитывалось с помощью среднего от точек добавленных концентраций ингибитора (x-ось) по отношению к измеренному уровню стероид/продукт (y-ось). Затем подсчитывал ось ингибирование с помощью следующего аппроксимирования 4-параметрической сигмоидальной фунции (модель Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) на необработанные точки данных с использованием следующего способа квадратов:
где, А представляет собой максимальное значение y, B представляет собой ЕС50 фактор, определяемый с использованием XLFit, С представляет собой минимальное значение y и D представляет собой наклон кривой.
Максимальное значение A соответствует количеству стероида, произведенному в отсутствие ингибитора, значение C соответствует количеству стероида, определяемому при полном ингибировании фермента.
Значения ЕС50 для заявленных соединений определялись с помощью описанной системы тестирования G402. Активность фермента Сур11В2 тестировалась в присутствии 1 мкМ деоксикортикостерона и различных количеств ингибиторов; активность фермента Сур11В1 тестировалась в присутствии 1 мкМ деоксикортизола и различных количеств ингибиторов.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, как здесь описано, обладают значениями ЕС50 (CYP11B2) в диапазоне между 0.000001 мкМ и 1000 мкМ, некоторые соединения обладают значениями ЕС50 (CYP11B2) в диапазоне между 0.00005 мкМ и 500 мкМ, дополнительно, некоторые конкретные соединения обладают значениями ЕС50 (CYP11B2) в диапазоне между 0.0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретно соединения обладают значениями ЕС50 (CYP11B2) между 0.0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием вышеприведенного ферментативного анализа.
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводится внутрь, включая перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных аэрозолей) и ректально (например, в форме суппозиториев). Кроме того, введение может осуществляться парентерально, включая внутримышечно и внутривенно (например, в виде растворов для инъекций).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут перерабатываться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для производства таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут применяться в качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, будет подобрана к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения должна быть подходящей суточная доза от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от около 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделить на 1-3 индивидуальных доз, которые могут состоять, например, из одинакового количества. Однако, будет понятно, что указанный здесь верхний предел может быть превышен когда это необходимо.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться для лечения или профилактики опосредуемых альдостероном заболеваний.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые в настоящем изобретении являются ингибиторами CYP11B2. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры также показывают здесь различное ингибирование CYP11B1, но проявляют улучшенную селективность по отношению к CYP11B2 в сравнении с CYP11B1. Такие соединения могут быть использованы для лечения или профилактики состояний, характеризующихся чрезмерными производством/уровнями кортизола или чрезмерных уровней обоих кортизола и альдостерона (например, синдром Кушинга, пациенты с ожоговой травмой, депрессия, посттравматические стрессовые расстройства, хронический стресс, кортикотрофическая аденома, болезнь Кушинга).
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут применяться для лечения или профилактики сердечно-cосудистых заболеваний (в том числе гипертонии и сердечной недостаточности), сосудистых заболеваний, дисфункции эндотелия, дисфункции барорецепторов, заболеваний почек, заболеваний печени, фиброзных заболеваний, воспалительных заболеваний, ретинопатии, невропатии (например, периферической невропатии), боли, инсульнопатии, отека, депрессии и т.д.
Сердечно-cосудистые заболевания включают застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, аритмию, артериальную фибрилляцию, поражения сердца, снижение фракции выброса, диастолическую и систолическую дисфункции сердца, фибриноидный некроз коронарных артерий, фиброз миокарда, гипертрофическую кардиомиопатию, нарушение податливости сосудистых стенок, нарушение диастолического наполнения, ишемию, гипертрофию левого желудочка, инфаркт и сосудистый фиброз, инфаркт миокарда, инфарктые некротические поражения, сердечную аритмию, профилактику внезапной сердечной смерти, повторного стеноза, инсульт, повреждения сосудов.
Болезни почек включают острую и хроническую почечную недостаточность, нефорпатию, терминальную стадию почечной болезни, диабетическую нефропатию, снижение клиренса креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, расширение сетчатого мезангиального матрикса с или без значительной гиперклеточности, локальный тромбоз капилляров клубочков, общий фибриноидный некроз, гломерулосклероз, ишемические поражения, злокачественный нефросклероз (например, ишемическая ретракция, микроальбуминурия, протеинурия, снижение почечного кровотока, почечной артериопатия, отек и внутрикапиллярная пролиферация (эндотелиальная и мезангиальная) и/или экстракапиллярные клетки (серповидные).
Болезни почек также включают гломерулонефрит (например, диффузный пролиферативный, очаговый пролиферативный, мезангиальный пролиферативный, мембранопролиферативный, мембранный гломерулонефрит с минимальными изменениями), волчаночный нефрит, неиммунные аномалии базальной мембраны (например, синдром Альпорта), фиброз почек и гломерулосклероз (например узловой или глобальный и очагово-cегментарный гломерулосклероз).
Заболевания печени включают, без ограничения, стеатоз печени, стеатогепатит неалкогольный, цирроз печени, асцит печени, застой печени, неалкогольный стеатогепатит, застой печени и т.д.
Сосудистые заболевания включают, без ограничения, тромботические сосудистые заболевания (такие, как интрамуральный фибриноидный некроз, кровоизлияние и фрагментация эритроцитов и люминальный и/или интрамуральный тромбоз), пролиферативные артериопатии (например, опухшие миоинтимальные клетки, окруженные муцинозным внеклеточным матриксом и узловыми утолщениями), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочка и сниженная податливость сосудов), эндотелиальная дисфункция, и т.д.
Воспалительные состояния включают, без ограничения, артрит (например, остеоартрит), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)), и т.д.
Боль включает в себя, без ограничения, острую боль, хроническую боль (например, боль в суставах), и т.д.
Отек включает, без ограничения, отек периферических тканей, застой печени, асцит печени, застой селезенки, респираторный застой или застой легких, и т.д.
Инсулинопатии включают, без ограничения, резистентность к инсулину, диабет I типа, диабет II типа, чувствительность к глюкозе, преддиабетическое состояние, предиабет, синдром X, и т.д.
Фиброзные заболевания включают в себя, без ограничения, инфаркт и внутрипочечный фиброз, интерстициальный фиброз и фиброз печени.
Кроме того, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, как здесь описано, могут также применяться для лечения или профилактики сердечно-cосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из гипертонии, сердечной недостаточности (в частности сердечной недостаточности после инфаркта миокарда), гипертрофии левого желудочка и инсульта.
В другом воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертонию.
В частном воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой устойчивую к лечению гипертонию.
В другом воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
В другом воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертрофию левого желудочка.
В другом воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность, в частности у пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
В другом воплощении, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инсульт.
В другом воплощении, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться для лечения или профилактики заболеваний почек.
В другом воплощении, заболевание почек представляет собой нефропатию.
В другом воплощении, заболевание почек представляет собой аутоиммунный гломерулонефрит.
В другом воплощении, хроническое заболевание почек представляет собой диабетическую нефропатию.
В другом воплощении, фиброз представляет собой фиброз почек или сердца.
В другом воплощении, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.
В другом воплощении, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться для лечения или профилактики сахарного диабета I типа
В другом воплощении, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики диабетической ретинопатии.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется Примерами, которые не имеют ограничивающего характера.
В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Все примеры и промежуточные соединения получили в атмосфере аргона, если не указано иного.
Промежуточное соединение А-1
6-хлор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он
[А] [2-(3-хлор-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
При 0°C, метилхлорформиат (4.6 г, 48 ммоль) добавили по каплям в раствор 2-(3-хлор-фенил)-этиламина (5.0 г, 32 ммоль) и Et3N (6.4 г, 64 ммоль) в ДХМ (100 мл). После добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часов. Органический слой промыли водой (3×30 мл), 1 н HCl (20 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. После вакуумной сушки, соединение, указанное в заголовке, получили (6.49 г, 95%) в виде белого осадка. MS: 214.1 (М+Н)+.
[В] 6-хлор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он
Под защитой N2, смесь [2-(3-хлор-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты метилового эфира (5.0 г, 23.4 ммоль) и РРА (полифосфорной кислоты) (20 г) в 250 мл круглодонной колбе интенсивно перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обработали водой со льдом и водным раствором аммония для доведения рН до 8. Затем, смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4 и отфильтровали. После удаления растворителя при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт дополнительно промыли этилацетатом с получением соединения, указанного в заголовке (1.66 г, 39%), в виде белого осадка. MS: 182.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение А-2
5-хлор-3-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
[А] 1-(2-бромо-5-хлор-фенил)-этиламин
К перемешанному раствору 2-бромо-5-хлорбензонитрила (80 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при 0°C добавили EtMgBr (370 мл, 1110 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 5 часов перед тем, как МеОН (500 мл) добавили по каплям. Затем раствор перемешивали в течение дополнительных 15 мин, осторожно добавили NaBH4 (28 г, 740 ммоль) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор затем влили в воду, экстрагировали EtOAc (3 x). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили с помощью колонки (петролейный эфир : EtOAc = 3:1) с получением соединения, указанного в заголовке (30 г, 35%), в виде желтоватого масла. MS: 235.5 (М+Н)+.
[В] 5-хлор-3-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Смесь 1-(2-бромо-5-хлорфенил)этанамина (30 г, 127.9 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (3.2 г, 12.79 ммоль), и DIPEA (49.5 г, 383.7 ммоль) в ДМФ (1.2 л) перемешивали в автоклаве при давлении СО 2 МПа при 130°C в течение 24 часов. Затем ее охладили до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc (500 мл). Органический слой промыли солевым раствором, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили посредством хроматографии (петролейный эфир : EtOAc = 3:1) с получением соединения, указанного в заголовке (5.2 г, 23%), в виде коричневого осадка. MS: 181.6 (M+H)+.
Промежуточное соединение А-3
5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
[А] 1-(2-бромо-5-хлор-фенил)-1-метил-этиламин
К перемешанному раствору 2-бромо-5-хлор-бензонитрила (10 г, 46 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°C, добавили MeMgBr (77 мл, 230 ммоль) по каплям. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Ti(Oi-Pr)4 (13 г, 46 ммоль) добавили и раствор перемешивали в течение дополнительных 16 часов перед тем, как ее погасили водным раствором HCl и промыли EtOAc. Водную фазу довели до рН ~ 10 с помощью водного раствора NaOH, и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сконцентрировали с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке (3.8 г, 33%) в виде масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 249.30 (М+Н)+.
[В] 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Смесь 1-(2-бромо-5-хлор-фенил)-1-метил-этиламина (3.8 г, 15.3 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0.4 г, 0.55 ммоль) и DIPEA (6 г, 45.9 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали в автоклаве под давлением 2 Мпа CO при 130°C в течение 16 часов. Затем ее охладили до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc (300 мл). Органический слой промыли солевым раствором (80 мл × 2), отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили посредством хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (1.13 г, 38%) в виде коричневого осадка. MS: 195.70 (М+Н+)
Промежуточное соединение А-4
3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбонитрил
[А] 4-бромо-2-метил-бензойной кислоты метиловый эфир
К раствору 4-бромо-2-метил-бензойной кислоты (30.0 г, 0.14 моль) в 115 мл метанола медленно добавили тионилхлорид (20.25 мл, 0.28 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов перед тем, как ее сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (30.03 г, 93.6%) в виде осадка.
[В] 4-циано-2-метил-бензойной кислоты метиловый эфир
Смесь 4-бромо-2-метил-бензойной кислоты метилового эфира (26.0 г, 113.5 ммоль) и CuCN (12.48 г, 140.7 ммоль) нагревали при 180°C в течение 5 часов перед тем, как ее влили в воду со льдом. Твердый преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации с получением неочищенного продукта, который затем очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (12.53 г, 63%), в виде осадка.
[С] 2-Бромметил-4-циано-бензойной кислоты метиловый эфир
Смесь 4-циано-2-метил-бензойной кислоты метилового эфира (12.5 г, 71.35 ммоль), NBS (12.7 г, 71.35 ммоль) и дибензоилпероксида (ВРО) (0.8 г, 3.28 ммоль) в CCl4 (200 мл) нагревали до температуры кипения течение 3 часов. Затем ее охладили до комнатной температуры и реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (18.2 г), который использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
[D] 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору 2-бромметил-4-циано-бензойной кислоты метилового эфира (18.1 г, 71.24 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавили PMBNH2 (23.4 г, 178.1 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После вакуумной фильтрации, фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток перерастворили в EtOAc и промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (11.69 г, 56.0%), в виде осадка.
[Е] 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила (11.6 г, 41.7 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавили NaH (8.34 г, 208.4 ммоль, 60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед тем как добавили йодометан (35.5 г, 250.1 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов пока весь исходный материал не использовался. Затем ее охладили до комнатной температуры, добавили насыщ. водн. раствор NH4Cl и смесь экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои высушили над безводным MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (7.22 г, 56.5%), в виде осадка.
[F] 3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила (3.5 г, 11.42 ммоль) в MeCN (70 мл) добавили CAN (18.79 г, 34.27 ммоль) в 30 мл воды при 0°C. Получившуюся реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, пока весь исходный материал не израсходовался. Реакционную смесь экстрагировали водой и EtOAc и объединенные органические слои высушили над безводным MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (1.06 г, 49.8%), в виде осадка.
Промежуточное соединение А-5
2-метокси-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
[А] 3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридина 1-оксид
К перемешанному раствору метил-2-метилникотината (95 г, 629 ммоль) в ДХМ (1.5 л) добавили m-CРВА (119 г, 692 ммоль) при 0°C. Затем, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; после этого ее промыли смесью насыщ. водн. растворов Na2SO3 и NaHCO3. Органический слой затем высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (60 г, выход 57%), который использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
[В] Метил 2-(хлорметил)никотинат
Неочищенный 3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-1-оксид (35 г, 210 ммоль) добавили малыми порциями к POCl3 (300 г) при комнатной температуре. После добавления, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов перед тем, как ее сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в воду со льдом, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали AcOEt (125 мл × 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который затем очистили посредством колоночной хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке (12 г, выход 30%).
[С] 2-(Хлорметил)-3-(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид
К перемешанному раствору метил-2-(хлорметил)никотината (20 г, 108 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавили m-CРВА (20.5 г, 119 ммоль) при 0°C. Затем его перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; после этого, реакционную смесь промыли смесью насыщ. водн. растворов Na2SO3 и NaHCO3. Органический слой высушили над безводн. Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (20 г, выход 92%), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
[D] Метил 6-хлор-2-(хлорметил)никотинат
Неочищенный 2-(хлорметил)-3-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксид (20 г, 99.5 ммоль) добавили малыми порциями к POCl3 (200 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов перед тем, как ее сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в воду со льдом, нейтрализовали раствором NaHCO3, и экстрагировали AcOEt (125 мл × 3). Объединенные органические слои сконцентрировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (17 г, выход 78%), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
[Е] 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
К перемешанному раствору неочищенного метил 6-хлор-2-(хлорметил)никотината (10 г, 45.4 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавили PMBNH2 (15.5 г, 113.5 ммоль) при 0°C. Получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов перед тем, как ее сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. После промывки МТВЕ (100 мл × 3), соединение, указанное в заголовке, получили (8.8 г, выход 67%) в виде белого осадка. MS: 288.8 (М+Н+, 1Cl).
[F] 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
К раствору 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (5.8 г, 20.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1.7 г, 42.0 ммоль) при комнатной температуре. Получившуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем как добавили йодометан (6.0 г, 42.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой затем промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который затем очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (силикагель 20 г, 5%-20% этилацетат в ДХМ). Соединение, указанное в заголовке, получили (3.8 г, 57%) в виде белого осадка. MS: 316.2 (М+Н+).
[G] 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
К раствору 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (3.15 г, 10 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавили метанолят натрия (0.813 г, 15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем погасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.8 г, 90%), в виде осадка. MS: 313.1 (М+Н+).
[Н] 2-метокси-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
К раствору 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (0.31 г, 1.0 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавили аммония-церия нитрат (1.64 г, 3.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов перед тем как в смесь добавили воду и EtOAc. Органический слой разделили, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который затем очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (0.12 г, 63%), в виде осадка. MS: 193.1 (М+Н+).
Пример 1
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
[А] (3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-пропан-1-он
К раствору 1,2,3,6-тетрагидро-пиперидина (800 мг, 9.6 ммоль) и триэтиламина (1.82 г, 18 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили пропионилхлорид (1.06 г, 11.5 ммоль) по каплям. После добавления, смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре перед тем, как добавили воду. Органический слой промыли насыщ. водн. раствором бикарбоната натрия и солевым раствором последовательно и высушили над безводным Na2SO4. После удаления растворителей, неочищенный продукт получили в виде желтого масла (1.1 г) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 140.1 (М+Н)+.
[В] 1-(5-бромо-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-ил)-пропан-1-он
Смесь 1-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-пропан-1-она (708 мг, 5.1 ммоль), 3-бромо-5-йод-пиридина (2.5 г, 8.8 ммоль), триэтиламина (1.03 г, 10.2 ммоль), муравьиной кислоты (350 мг, 7.65 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (360 мг, 0.51 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обработали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над безводн. Na2SO4. После удаления растворителей, остаток очистили с помощью флеш-хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси с его второстепенным региоизомером (соотношение = приблизительно 9:1) и в виде желтого масла (200 мг). MS: 298.6 (М+Н)+.
[С] 5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
Смесь 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (промежуточное соединение А-3, 200 мг, 1.02 ммоль), 1-(5-бромо-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-ил)-пропан-1-она (200 мг, 0.67 ммоль), CuI (40 мг, 0.21 ммоль), (1S,2S)-циклогексан-1,2-диамина (48 мг, 0.42 ммоль) и CS2CO3 (460 мг, 1.41 ммоль) растворили в диоксане (5 мл). Реакционную смесь подвергли взаимодействию в микроволновой печи при 150°C в течение 2.5 часов перед тем, как ее влили в водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл, 3х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который затем очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, 13%) в виде белого осадка. MS: 412.3 (М+Н)+.
Пример 2
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] 1-этансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1[А], этансульфонилхлорид использовали с получением неочищенного продукта в виде белого осадка (89%). MS: 176.1 (М+Н)+.
[В] 5-бромо-1'-этансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1[В], 1-этансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси с его региоизомером (соотношение: примерно 1:1) и в виде желтоватого масла (250 мг). MS: 335.1 (М+Н)+.
[С] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1[С], 5-бромо-1'-этансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил использовали с получением соединения, указанного в заголовке (9 мг), в виде белого осадка. MS: 448.2 (М+Н)+.
Пример 3
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1, метансульфонилхлорид (стадия А), 1-метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин (стадия b), и 5-бромо-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил (стадия С) использовали с получением соединения, указанного в заголовке (26 мг) в виде белого осадка. MS: 434.3 (М+Н)+.
Пример 4
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметил изоиндол-1-он
[А] 5'-бромо-1-этансульфонил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[3,3']бипиридинил
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1[В], 1-этансульфонил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого масла (250 мг) в смеси с его региоизомером (соотношение: примерно 1:1). MS: 335.1 (М+Н)+.
[В] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 1[С], 5-бромо-1'-этансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил использовали с получением соединения, указанного в заголовке (8 мг) в виде белого осадка. MS: 448.2 (М+Н)+.
Пример 5 и Пример 6
(+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
и
Энантиомерную смесь 5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-метилсульфонилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-она (полученную по аналогии со способами, описанными для получения примера 4) подвергли СКЖХ разделению (AD 250 мм × 30 мм, 20 мкм, подвижная фаза A: сверхкритический СO2, В: EtOH (0.05% NH3.H2O), А : В=55:45 при 80 мл/мин) с получением (+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она (2.4 мг, пример 5), MS: 434.2 (М+Н)+ и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она (2 мг, пример 6). MS: 434.2 (М+Н)+.
Пример 7
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] 3,5-Дийод-пиридин
Смесь 3,5-дибром-пиридина (20 г, 84 ммоль), CuI (4.76 г, 25 ммоль), KI (83.7 г, 504 ммоль) и N,N'-диметил-этан-1,2-диамина (4.4 г, 50.4 ммоль) в диоксане (400 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционный раствор отфильтровали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного осадка, который промыли EtOAc (100 мл) и ДХМ (100 мл) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде белого осадка (13 г, 47%). MS: 331.5 (М+Н)+. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[B] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К суспензии Zn пыли (1.1 г, 16.6 ммоль) в DMA (15 мл) добавили смесь TMSCl и 1,2-дибромэтана (1.2 мл, 7:5). Смесь перемешивали при 40°C в течение 15 мин перед тем, как добавили раствор 3-йод-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4.5 г, 15.1 ммоль) в DMA (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, смесь 3,5-дийод-пиридина (6 г, 18.1 ммоль), CuI (435 мг, 2.3 ммоль) и PdCl2(dppf) (1.42 г, 1.8 ммоль) добавили и получившуюся смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь влили в воду (200 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл, 3х), промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (80 мг, 1.4%). MS: 327.2 (М+Н)+.
[C] 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 0.21 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (49 мг, 0.25 ммоль), N,N-диметилбензол-1,2-диамина (19 мг, 0.13 ммоль), CuI (12 мг, 0.064 ммоль) и CS2CO3 (137 мг, 0.42 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 150°C под микроволновым облучением в течение 2 часов. Получившуюся смесь влили в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл, 3х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке (70 мг, 74%). Его использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки.
[D] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
Раствор 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил] -пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (70 мг, 0.16 ммоль) и ТФУ (5 мл) в ДХМ (25 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении перед тем, как добавили воду (20 мл). рН довели до 9 с помощью водн. раствора Na2CO3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл, 3х). Объединенные органические слои сконцентрировали под вакуумом с получением масла. Это коричневое масла и TEA (32.3 мг, 0.32 ммоль) в ДХМ (25 мл) перемешивали при 0°C перед тем, как добавили этансульфонилхлорид (41 мг, 0.32 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг, 18%), в виде белого осадка. MS: 433.8 (М+Н)+.
Пример 8 и Пример 9
(+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
и
[А] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору 3,5-дибром-пиридина (30 г, 0.13 моль) в Et2O (500 мл) добавили n-BuLi (50 мл, 0.13 моль) при -78°C под N2. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавили раствор 3-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (23.7 г, 0.13 моль) в Et2O (100 мл) при -78°C и смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (20 г, 44%) в виде желтого осадка. MS: 343.1 (М+Н)+.
[В] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (15 г, 0.044 моль) в ДХМ добавили Et3N (8.9 г, 0.088 моль) и MsCl (15.1 г, 0.132 моль) при 0°C. Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь влили в воду со льдом и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промыли насыщ. водн. раствором NH4Cl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (10 г, 67%) в виде желтого осадка. MS: 325.1 (М+Н)+.
[С] 3-(5-амино-пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
В пробирке для работы под давлением с завинчивающейся крышкой, к смеси CuI (0.1 г, 3 ммоль), Н-Hyp-ОН (0.11 г, 0.62 ммоль), и 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.5 г, 1.5 ммоль) в ДМСО (25 мл) добавили концентрированную NH3.H2O (20 мл). Ее нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили насыщ. водн. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (0.35 г, 86%), в виде масла. MS: 261.3 (М+Н)+. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[D] 3-(5-амино-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор 3-(5-амино-пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.3 г, 0.011 моль) в МеОН (10 мл) обработали Pd/C (0.1 г). Колбу откачали и снова заполнили H2 три раза и перемешивали в атмосфере Н2 (50 фунт/кв. дюйм) при 25°C в течение ночи. Смесь отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.3 г, колич.) в виде масла. MS: 264.2 (М+Н+). Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[Е] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешанному раствору 3-(5-амино-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в MeCN (50 мл) добавили t-BuNO2 (1.2 г, 9.4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа перед тем как добавили CuBr2 (1.6 г, 7.2 ммоль) и смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь влили в солевой раствор, экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промыли водой, высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке (1.08 г, 48%) в виде белого осадка. MS: 329.1 (М+Н)+.
[F] 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 0.21 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (49 мг, 0.25 ммоль), N,N-диметилбензол-1,2-диамина (19 мг, 0.13 ммоль), CuI (12 мг, 0.064 ммоль) и CS2CO3 (137 мг, 0.42 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 150°C под микроволновым излучением в течение 2 часов. Получившуюся смесь влили в воду (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл, 3х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке (70 мг, 74%), который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[G] (+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7 (стадия D), пропан-1-сульфонилхлорид использовали с получением рацемической смеси соединения, указанного в заголовке (10 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (колонка: chiralPak AD-H, 250×30 мм ID; подвижная фаза: А для СO2 и В для метанола (0.1% NH3.H2O); градиент: 40% В; скорость потока: 50 мл/мин) дала (+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он (2.9 мг, пример 8), MS: 448.2 (М+Н)+ и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он (2.5 мг, пример 9). MS: 448.2 (М+Н)+.
Пример 10 и Пример 11
(+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7 (стадия D), пропан-2-сульфонилхлорид использовали с получением рацемической смеси соединения, указанного в заголовке (13 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (колонка: chiralPak AD-H, 250×30 мм ID; подвижная фаза: А для СO2 и В для метанола (0.1% NH3.H2O); градиент: 40% В; скорость потока: 50 мл/мин) дала соединения, указанные в заголовке (+)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он (4 мг, пример 10), MS: 448.1 (М+Н)+ и (-)-5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он (3.1 мг, пример 11). MS: 448.1 (М+Н)+.
Пример 12 и Пример 13
(+)-5-xлop-2-[5-[(3R или 3S)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он и (-)-5-хлор-2-[5-[(3S или 3R)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7 (стадия D), циклопропансульфонилхлорид использовали с получением рацемической смеси соединения, указанного в заголовке (17 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (колонка: chiralPak AD-H, 250×30 мм ID; подвижная фаза: А для СO2 и В для метанола (0.1% NH3.H2O); градиент: 40% В; скорость потока: 50 мл/мин) дала соединения, указанные в заголовке (+)-5-хлор-2-[5-[(3R или 3S)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он (4.7 мг, пример 12), MS: 446.1 (М+Н)+ и (-)-5-хлор-2-[5-[(3S или 3R)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он (4.1 мг, пример 13). MS: 446.1 (М+Н)+
Пример 14
5-хлор-2-[5-(3-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[A] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-3-фтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Dast (1.3 г, 8 ммоль) добавили по каплям в раствор 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 8[А]) (1.37 г, 4 ммоль) в ДХМ при 0°C. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После того, как ЖХ-МС и ТСХ показали израсходование исходного материала, водный раствор NaHCO3 медленно добавили в реакционную смесь. Отделенный органический слой высушили над безводн. Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очистили колоночной хроматографией (петролейный эфир : ЕА=1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (410 мг, 30%), в виде желтого осадка.
[В] 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-3-фтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[С], использовали 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-3-фтор-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного продукта. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 345.1 (М+Н)+.
[С] 5-хлор-2-[5-(3-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[D], использовали пропан-2-сульфонилхлорид с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 466.2 (М+Н)+.
Пример 15
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
[А] 5-амино-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 5-бромпиридин-3-амина (5.5 г, 31.79 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (9.83 г, 31.79 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1 г), CS2CO3 (20.72 г) в диоксане (80 мл) и Н2O (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем ее охладили до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc (300 мл) и органический слой промыли солевым раствором (80 мл, 2х), отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили посредством хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 10:1) с получением соединения, указанного в заголовке (7 г) в виде желтого осадка. MS: 276.5 (М+Н)+.
[В] 5-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь трет-бутил 5-амино-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-карбоксилата (7 г, 25.4 ммоль) и Pd/C (700 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали при давлении 35 фунт/кв. дюйм Н2 при комнатной температуре в течение 8 часов. После того, как ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 3:1) показала полное расходование исходного материала, смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (7 г). Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 278.0 (М+Н)+.
[С] 5-йодо-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К смеси трет-бутил 4-(5-аминопиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (7 г, 25.2 ммоль) и p-TsOH (8.7 г, 50.48 ммоль) в MeCN (100 мл) добавили раствор KI (6.28 г, 37.86 ммоль) и NaNO2 (2.61 г, 37.86 ммоль) в воде (20 мл) по каплям при -10°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. После того, как ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 3:1) показала полное расходование исходного материала, реакционную смесь разбавили EtOAc (300 мл) и подщелачили с помощью водного раствора NaHCO3 до рН=8. Водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл, 3х), и объединенные органические слои промыли водой (200 мл), солевым раствором (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (ЕА : петролейный эфир = 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (5.5 г) в виде желтого осадка. MS: 332.7 (М+Н)+.
[D] 5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[С], 5-йод-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного продукта. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 456.1 (М+Н)+.
[Е] 5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[D], пропан-1-сульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 462.1 (М+Н)+
Следующие примеры, перечисленные в Таблице 1 получили по аналогии со способами, описанными для получения примера 15, с использованием подходящих исходных соединений:
Пример 21
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
[А] 5-(5-хлор-1-оксо-1.3-дигидро-изоиндол-2-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 5-хлор-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (71 мг, 0.43 ммоль), 5-йод-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (150 мг, 0.38 ммоль) (Пример 15[С]), CuI (22 мг, 0.11 ммоль), (1S, 2S)-циклогексан-1,2-диамина (0.03 мл, 0.22 ммоль) и K3PO4 (165 мг, 0.77 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Получившуюся смесь влили в воду (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл, 3х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очистили посредством колоночной хроматографии (EtOAc : РЕ=1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (100 мг, 61%) в виде желтой пены. MS: 428.1 (М+Н)+.
[В] 5-хлор-2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Смесь 5-(5-хлор-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг) и ацетилхлорида (0.56 мл) в метаноле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования под вакуумом, она дала неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки в виде светло-желтой пены. MS: 328.1 (М+Н)+.
[С] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
К перемешанному коричневому раствору 5-хлор-2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-ил)-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (33 мг, 0.1 ммоль) и Et3N (0.50 мл) в ДХМ (5 мл) добавили этансульфонилхлорид (0.014 мл, 0.13 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Получившуюся смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (18 мг, 43%) в виде белой пены. MS: 420.1 (М+Н)+.
Пример 22
5-хлор-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 21 [С], пропан-2-сульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 434.1 (М+Н)+.
Пример 23
5-хлор-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 21 [С], 4-метил-никотиноилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. MS: 447.1 (М+Н)+.
Пример 24 и Пример 25
(+)-(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3H-изоиндол-1-он и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 21, 5-хлор-3-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он (промежуточное соединение А-2) (стадия А) и этансульфонилхлорид (стадия С) использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенной рацемической смеси (50 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (IС 250 мм × 50 мм, 5 мкм, подвижная фаза А: сверхкритический СO2, В: этанол (0.05% NH3.H2O), А : В = 50:50 при 2 мл/мин) дала (+)-(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он (12 мг, пример 24) в виде серо-белой пены, MS: 434.1 (М+Н)+ и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он (15 мг, пример 25) в виде серо-белой пены. MS: 434.1 (M+H)+.
Пример 26 и Пример 27
(+)-(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 21, 5-хлор-3-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он (промежуточное соединение А-2) (стадия А) и пропан-2-сульфонилхлорид (стадия С) использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенной рацемической смеси (20 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (IС 250 мм × 50 мм, 5 мкм, подвижная фаза A: сверхкритический СO2, В: этанол (0.05% NH3H2O), А : В = 50:50 при 2 мл/мин) дала (+)-(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он (4 мг, пример 26) в виде серо-белой пены, MS: 448.1 (М+Н)+ и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он (5 мг, пример 27) в виде серо-белой пены. MS: 448.1 (М+Н)+.
Пример 28 и Пример 29
(+)-(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он
и
По аналогии со способом, описанным для получения примера 21, 5-хлор-3-метил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он (промежуточное соединение А-2) (стадия А) и 4-метил-никотиноилхлорид (стадия С) использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенной рацемической смеси (50 мг), которая после разделения с помощью СКЖХ (IС 250 мм × 50 мм, 5 мкм, подвижная фаза A: сверхкритический СO2, В: этанол (0.05% NH3.H2O), А : В = 50:50 при 2 мл/мин) дала (+)-(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он (13 мг, пример 28) в виде серо-желтой пены, MS: 461.1 (М+Н)+ и (-)-(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он (17 мг, пример 29) в виде серо-желтой пены. MS: 461.1 (М+Н)+.
Пример 30
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонил-4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] 5-бромо-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
По аналогии со способом, описанным для получения примера 8[А], 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир использовали с получением соединения, указанного в заголовке (2 г, 56%), в виде белого осадка. MS: 357.0 (М+Н)+
[В] 5-бромо-4'-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
По аналогии со способом, описанным для получения примера 14[А], 5-бромо-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир использовали с получением соединения, указанного в заголовке (500 мг, 48%), в виде белого осадка. MS: 359.1 (М+Н)+
[С] 5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-4'-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[С], 5-бромо-4'-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного продукта. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 474.1 (М+Н)+.
[D] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонил-4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[D], этансульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг), в виде белого осадка. MS: 466.2 (М+Н)+.
Пример 31
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметил изоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 30[D], пропан-2-сульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг), в виде белого осадка. MS: 480.2 (М+Н)+.
Пример 32
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] 5-хлор-2-(5-йод-пиридин-3-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Смесь 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (промежуточное соединение А-3) (2.3 г, 11.8 ммоль), 3,5-дийод-пиридина (Пример 7[А]) (6.9 г, 21 ммоль), CuI (673 мг, 3.54 ммоль), K3PO4 (5.0 г, 23.6 ммоль) и транс-циклогексан-1,2-диамина (810 мг, 7.1 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного осадка, который очистили с помощью флеш-хроматографии с получением продукта, указанного в заголовке, в виде белого осадка (1.7 г, 36%). MS: 398.7 (М+Н)+.
[В] 5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-ил1-2,3-дигидро-изоиндол-1-он
Смесь 5-хлор-2-(5-йод-пиридин-3-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (200 мг, 0.5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2,-би(1,3,2-диоксаборолана) (153 мг, 0.6 ммоль), КОАс (98 мг, 1.0 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и ДМСО (5 мл) продули азотом в течение 10 ми перед тем, как добавили [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия дихлорметановый аддукт (11 мг, 0.015 ммоль). Смесь продули азотом в течение дополнительных 5 мин и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь промыли эфиром и солевым раствором, и органический слой высушили над безводн. Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтоватого масла. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 339.0 (М+Н)+.
[C] 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (170 мг, 0.5 ммоль), NiI2 (5 мг, 0.015 ммоль), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (3 мг, 0.015 ммоль) и NaHMDS (92 мг, 0.5 ммоль) в безводном iPrOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 5 мин. Раствор 3-йод-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (141 мг, 0.5 ммоль) в безводном iPrOH (1 мл) добавили и получившуюся смесь нагревали до 80°C при воздействии микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которую очистили с помощью флеш-хроматографии с получением продукта, указанного в заголовке, в виде светло-желтоватого масла (15 мг, 7% за две стадии). MS: 428.3 (М+Н)+.
[D] 5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
К раствору 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (15 мг, 0.04 ммоль) в МеОН (7 мл) добавили AcCl (58 мг, 1 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор сконцентрировали под вакуумом с получением желтоватого масла. После того, как высушили в глубоком вакууме в течение 2 часов, его сразу использовали на следующей стадии. Желтоватое масло и TEA (1 г, 10 ммоль) в ДХМ (25 мл) перемешали при 0°C и добавили этансульфонилхлорид (64 мг, 0.5 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта, указанного в заголовке (2.7 мг), в виде белого осадка. MS: 420.2 (М+Н)+.
Пример 33
2-[5-(1-Ацетилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
[A] 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 3-бромо-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридина (1.18 г, 5.8 ммоль), NiI2 (200 мг, 0.64 ммоль), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (100 мг, 0.66 ммоль) и NaHMDS (2.2 г, 12 ммоль) в безводном iPrOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 5 мин. Затем добавили раствор 3-йод-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1.6 г, 8.8 ммоль) в безводном iPrOH (1 мл). Получившуюся смесь нагрели до 80°C при воздействии микроволнового излучения в течение 50 мин. Реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении с получением коричневой смеси, которую очистили с помощью флеш-хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (400 мг, 22%). MS: 313.1 (М+Н)+.
[В] 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 3-(5-бромо-пиридин-3-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (400 мг, 1.3 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (396 мг, 2 ммоль), CuI (100 мг, 0.52 ммоль), CS2CO3 (700 мг, 2 ммоль) и транс-циклогексан-1,2-диамина (100 мг, 0.88 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. Раствор отфильтровали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного осадка, который очистили с помощью флеш-хроматографии с получением продукта, указанного в заголовке, в виде светло-желтоватого масла (100 мг, 19%). MS: 428.3 (М+Н)+.
[C] 2-(5-азетидин-3-ил-пиридин-3-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она гидрохлорид
К раствору 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (140 мг, 0.33 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили AcCl (5 мл, 7.1 ммоль) при 0°C и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор сконцентрировали под вакуумом с получением желтоватого масла, которое высушили в глубоком вакууме в течение 2 часов. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 328.2 (М+Н)+.
[D] 2-[5-(1-Ацетилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
К раствору 2-(5-азетидин-3-ил-пиридин-3-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она гидрохлорида (35 мг, 0.096 ммоль) и TEA (101 мг, 1 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавили AcCl (30 мг, 0.38 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C, реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта, указанного в заголовке (4.8 мг), в виде белого осадка. MS: 370.2 (М+Н)+.
Пример 34
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил] изоиндол-1-он
По аналогии со способом для получения примера 33, пропан-1-сульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (5.1 мг) в виде белого осадка. MS: 434.2 (М+Н)+.
Пример 35
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
По аналогии со способом для получения примера 33, циклопропансульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (19.4 мг) в виде белого осадка. MS: 432.2 (М+Н)+.
Пример 36
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)азетидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он
К раствору 2-(5-азетидин-3-ил-пиридин-3-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-она гидрохлорида (Пример 33[С]) (30 мг, 0.082 ммоль) и DIEPA (50 мг, 0.39 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавили 4-метил-никотиновую кислоту (30 мг, 0.22 ммоль) и HATU (50 мг, 0.13). После перемешивания при 0°C в течение 2 часов, реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (10.8 мг), в виде белого осадка. MS: 447.3 (М+Н)+.
Пример 37
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 30[D], пропан-1-сульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг), в виде белого осадка. MS: 480.1 (М+Н)+.
Пример 38
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 30[D], циклопропансульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг), в виде белого осадка. MS: 478.2 (М+Н)+.
Пример 39
2-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксо-изоиндолин-5-карбонитрил
По аналогии со способом, описанным для получения примера 30, 3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрил (стадия С) и пропан-2-сульфонилхлорид (стадия D) использовали с получением соединения, указанного в заголовке (5 мг), в виде белого осадка. MS: 471.2 (М+Н)+.
Пример 40
6-[5-(1-этилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
[А] трет-бутил 4-фтор-4-[5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-пирроло[3,4-b]-пиридин-6-ил)-3-пиридил]пиперидин-1-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[С], трет-бутил 4-(5-бромо-3-пиридил)-4-фтор-пиперидин-1-карбоксилат и 2-метокси-7,7-диметил-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он использовали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного продукта. Его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 471.1 (М+Н)+.
[В] 6-[5-(1-этилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
По аналогии со способом, описанным для получения примера 7[D], этансульфонилхлорид использовали с получением соединения, указанного в заголовке (14 мг, 30%), в виде белого осадка. MS: 463.1 (М+Н)+.
Пример 41
6-[5-[4-фтор-1-(1-метилпиразол-4-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
К раствору трет-бутил 4-фтор-4-[5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-3-пиридил]пиперидин-1-карбоксилата (47.0 мг, 0.1 ммоль) (Пример 40 [А]) в МеОН (10 мл) добавили AcCl (0.5 мл, 0.71 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения в виде желтоватого масла (MS: 371.1 (М+Н)+. Его высушили в глубоком вакууме в течение 2 часов перед тем, как перерастворили в 5 мл ДХМ с последующим добавлением DIEPA (0.5 мл), 1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты (28 мг, 0.22 ммоль) и HATU (50 мг, 0.13) при 0°C. Получившуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения, указанного в заголовке (13 мг, 27%), в виде белого осадка. MS: 479.1 (М+Н)+.
Следующие примеры, перечисленные в Талице 2 получили по аналогии со способами, описанными для получения примеров 40 и 41 с использованием подходящих исходных соединений:
Пример A
Соединение формулы (I) может применяться известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент | 200 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 155 мг |
Кукурузный крахмал | 25 мг |
Тальк | 25 мг |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 20 мг |
425 мг |
Пример B
Соединение формулы (I) может применяться известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент | 100.0 мг |
Кукурузный крахмал | 20.0 мг |
Лактоза | 95.0 мг |
Тальк | 4.5 мг |
Стеарат магния | 0.5 мг |
220.0 мг |
Claims (96)
1. Соединения формулы (I)
где
R1, R2 независимо выбраны из Н и алкила;
R7 и R9 независимо выбраны из Н и галогена;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -С(O)- или -S(O)2-;
В представляет собой -С- или -N-;
R12 представляет собой алкил, циклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероарил представляет собой одновалентную ароматическую моноциклическую кольцевую систему из 3-6 кольцевых атомов углерода и 1 или 2 гетероатомов, выбранных из N, где замещенный гетероарил замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила и галогена;
R13 представляет собой галоген, циано или алкокси;
R14 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
р представляет собой из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
при условии, что 2-[5-(1-ацетил-пирролидин-3-ил)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он и 2-(1'-ацетил-1',2',3'4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-ил)-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидро-изоиндол-1-он исключены;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой алкил.
3. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой метил.
4. Соединение по п. 1, где р представляет собой 1.
5. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой Н.
6. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой Н.
7. Соединение по п. 1, где R10 представляет собой Н.
8. Соединение по п. 1, где А представляет собой -S(O)2-.
9. Соединение по п. 1, где R12 представляет собой алкил или циклоалкил.
10. Соединение по п. 1, где R12 представляет собой алкил.
11. Соединение по п. 1, где R12 представляет собой этил, пропил, изопропил.
12. Соединение по п. 1, где R12 представляет собой этил.
13. Соединение по п. 1, где R13 представляет собой хлор.
14. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой метил, R7, R9, R10 и R14 представляют собой Н, R13 представляет собой хлор, А представляет собой -S(O)2-, m и n представляют собой 0, р представляет собой 1 и R12 представляет собой алкил или циклоалкил.
15. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой метил, R7, R9, R10 и R14 представляют собой Н, R13 представляет собой хлор, А представляет собой -S(O)2-, m и n представляют собой 0, р представляет собой 1 и R12 представляет собой алкил.
16. Соединение, выбранное из
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[(3R или 3S)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[(3S или 3R)-1-циклопропилсульфонилпирролидин-3-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(3-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(3-хлорпиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(3-хлорпиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонил-4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
2-[5-(1-ацетилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилазетидин-3-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)азетидин-3-ил]пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(4-фтор-1-пропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
2-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксо-изоиндолин-5-карбонитрил;
6-[5-(1-этилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-[4-фтор-1-(1-метилпиразол-4-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(4-фтор-1-пропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-[4-фтор-1-(1-метилимидазол-2-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
6-[5-(1-этилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-2-метокси-7,7-диметил-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(1-метилпиразол-4-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(2-метилпиразол-3-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
2-метокси-7,7-диметил-6-[5-[1-(4-метилпиридин-3-карбонил)-4-пиперидил]-3-пиридил]пирроло[3,4-b]пиридин-5-он.
17. Соединение по п. 1, выбранное из
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-(1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он;
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-[5-(1-циклопропилсульфонил-4-фтор-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-изоиндолин-1-он;
2-[5-(4-фтор-1-изопропилсульфонил-4-пиперидил)-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксо-изоиндолин-5-карбонитрил.
18. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
5-хлор-2-[5-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения в качестве ингибитора альдостеронсинтазы.
20. Фармацевтическая композиция, ингибирующая альдостеронсинтазу, содержащая соединение по любому из пп. 1-18 и терапевтически инертный носитель.
21. Применение соединение по любому из пп. 1-18 для ингибирования альдостеронсинтазы.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-18 для получения лекарственного средства для ингибирования альдостеронсинтазы.
23. Способ ингибирования альдостеронсинтазы, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2013/076276 | 2013-05-27 | ||
CN2013076276 | 2013-05-27 | ||
PCT/EP2014/060784 WO2014191336A1 (en) | 2013-05-27 | 2014-05-26 | New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015150614A RU2015150614A (ru) | 2017-07-03 |
RU2689421C2 true RU2689421C2 (ru) | 2019-05-28 |
Family
ID=50841775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015150614A RU2689421C2 (ru) | 2013-05-27 | 2014-05-26 | Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9505742B2 (ru) |
EP (2) | EP3004089B1 (ru) |
JP (1) | JP6581970B2 (ru) |
KR (1) | KR102217285B1 (ru) |
CN (1) | CN105308045B (ru) |
AR (1) | AR096423A1 (ru) |
CA (1) | CA2911473C (ru) |
ES (1) | ES2804271T3 (ru) |
HK (1) | HK1214258A1 (ru) |
MX (1) | MX366678B (ru) |
RU (1) | RU2689421C2 (ru) |
TW (1) | TWI642668B (ru) |
WO (1) | WO2014191336A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2783521C1 (ru) * | 2021-10-13 | 2022-11-14 | Общество с ограниченной ответственностью «Таргет Медикалс» | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека |
WO2023063851A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | «Target Medicals» Limited Liability Company | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112017006829B1 (pt) * | 2014-10-08 | 2023-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de espirodiamina como inibidores de aldosterona sintase |
CN104529854B (zh) * | 2015-01-14 | 2016-10-05 | 武汉金联药业有限公司 | 一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法 |
CN107325112A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-11-07 | 毛琳琳 | 具有抗肝炎活性的2H‑苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法 |
HRP20230502T1 (hr) * | 2017-10-27 | 2023-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitori trpc6 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2409565C2 (ru) * | 2004-09-13 | 2011-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102008022221A1 (de) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
US8946260B2 (en) * | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
BR112014006283B1 (pt) * | 2011-09-15 | 2021-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novos derivados de dihidroquinolina-2-ona |
US9353081B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives |
PT2785695T (pt) * | 2011-11-30 | 2020-08-20 | Hoffmann La Roche | Novos derivados bicíclicos de dihidroisoquinolina-1-ona |
-
2014
- 2014-05-26 EP EP14726954.2A patent/EP3004089B1/en active Active
- 2014-05-26 ES ES14726954T patent/ES2804271T3/es active Active
- 2014-05-26 WO PCT/EP2014/060784 patent/WO2014191336A1/en active Application Filing
- 2014-05-26 AR ARP140102071A patent/AR096423A1/es active IP Right Grant
- 2014-05-26 TW TW103118317A patent/TWI642668B/zh active
- 2014-05-26 CN CN201480030358.7A patent/CN105308045B/zh active Active
- 2014-05-26 KR KR1020157036404A patent/KR102217285B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-26 EP EP20170547.2A patent/EP3719019B1/en active Active
- 2014-05-26 CA CA2911473A patent/CA2911473C/en active Active
- 2014-05-26 MX MX2015016400A patent/MX366678B/es active IP Right Grant
- 2014-05-26 RU RU2015150614A patent/RU2689421C2/ru active
- 2014-05-26 JP JP2016515758A patent/JP6581970B2/ja active Active
-
2015
- 2015-11-20 US US14/947,730 patent/US9505742B2/en active Active - Reinstated
-
2016
- 2016-02-25 HK HK16102172.8A patent/HK1214258A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2409565C2 (ru) * | 2004-09-13 | 2011-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2783521C1 (ru) * | 2021-10-13 | 2022-11-14 | Общество с ограниченной ответственностью «Таргет Медикалс» | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека |
WO2023063851A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | «Target Medicals» Limited Liability Company | Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2015016400A (es) | 2016-04-11 |
US9505742B2 (en) | 2016-11-29 |
US20160075686A1 (en) | 2016-03-17 |
EP3004089A1 (en) | 2016-04-13 |
TW201504237A (zh) | 2015-02-01 |
AR096423A1 (es) | 2015-12-30 |
BR112015029696A2 (pt) | 2017-07-25 |
CN105308045A (zh) | 2016-02-03 |
WO2014191336A1 (en) | 2014-12-04 |
EP3719019B1 (en) | 2022-01-19 |
RU2015150614A (ru) | 2017-07-03 |
HK1214258A1 (zh) | 2016-07-22 |
JP6581970B2 (ja) | 2019-09-25 |
JP2016520105A (ja) | 2016-07-11 |
KR102217285B1 (ko) | 2021-02-22 |
CA2911473C (en) | 2022-05-03 |
KR20160014669A (ko) | 2016-02-11 |
EP3004089B1 (en) | 2020-05-06 |
EP3719019A1 (en) | 2020-10-07 |
MX366678B (es) | 2019-07-19 |
CN105308045B (zh) | 2017-05-17 |
TWI642668B (zh) | 2018-12-01 |
CA2911473A1 (en) | 2014-12-04 |
ES2804271T3 (es) | 2021-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2015330141B2 (en) | Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors | |
RU2689421C2 (ru) | Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны | |
JP6670906B2 (ja) | 新しい3,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−1−オン及び2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン化合物 | |
JP2019014738A (ja) | 新規3,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−1−オン及び2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン化合物 | |
CA2898349A1 (en) | Dihydroquinoline-2-one derivatives for use as aldosterone synthase inhibitors | |
KR102322959B1 (ko) | 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 | |
BR112015029696B1 (pt) | Novos compostos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolina-1-ona e de 2,3-dihidro- isoindol-1-ona |