CN105308045B - 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物 - Google Patents

新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105308045B
CN105308045B CN201480030358.7A CN201480030358A CN105308045B CN 105308045 B CN105308045 B CN 105308045B CN 201480030358 A CN201480030358 A CN 201480030358A CN 105308045 B CN105308045 B CN 105308045B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketone
chloro
dimethyl
pyridin
indoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480030358.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105308045A (zh
Inventor
约翰尼斯·埃比
库尔特·阿姆雷因
陈文明
佰努瓦·霍恩斯普格
贝恩德·库恩
李东波
刘永福
汉斯·P·梅尔基
赖纳·E·马丁
亚历山大·V·迈韦格
谭雪菲
王利莎
吴俊�
周明伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to CN201480030358.7A priority Critical patent/CN105308045B/zh
Publication of CN105308045A publication Critical patent/CN105308045A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105308045B publication Critical patent/CN105308045B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，A，B，m，n和p如本文所述，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

新的3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和2,3-二氢-异吲哚-1-酮化 合物
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的醛固酮合酶抑制剂。
本发明提供新的式(I)的化合物，
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，烷基和环烷基；
R5，R6，R7和R9独立地选自H，烷基，卤素和羟基；
R8和R11一起形成-CH2-CH2-；
R10是H或R10和R11一起形成-(CH2)w-；
A是-C(O)-或-S(O)2-；
B是-C-或-N-；
R12是烷基，环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氰基和卤素的取代基取代；
R13是卤素，氰基，烷氧基或卤代烷氧基；
R14是H，烷基或卤素；
m，n和p独立地选自零和1；
w是1，2或3；
条件是2-[5-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和2-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮不包括在内；
及其药用盐。
本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。
醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。
近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
根据式(I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性以及提高的代谢稳定性。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙基，丙基和异丙基。最特别的烷基是甲基和乙基。
术语“环烷基”表示具有3至10个环碳原子的单价饱和单环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。特别的卤素是氯。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是吡啶基。另外特别的杂芳基是咪唑基，异唑基，唑基，吡唑基和嘧啶基。进一步特别的杂芳基是吡啶基和吡唑基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐 等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。
本发明化合物还可以在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均预期在本发明化合物及其用途的范围内。可以结合于本发明化合物中的示例性同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如2H(“D”)，3H(“T”)，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl， 123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测试。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和检测而有用。用较重同位素如氘(即，2H)的进一步取代可以获得某些治疗上的优点，其产生自更大的代谢稳定性(例如，增加的体 内半衰期或减少的剂量要求)，并因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过按照与以下本文中在方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过将非同位素标记的试剂用同位素标记的试剂替换而制备。特别地，其中一个或多个H原子已经被2H原子代替的式(I)化合物也是本发明的实施方案。
式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明还涉及本文所述的根据式(I)的化合物，其中
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，烷基和环烷基；
R5，R6，R7和R9独立地选自H，烷基，卤素和羟基；
R8和11一起形成-CH2-CH2-；
R10是H或R10和R11一起形成-(CH2)w-；
A是-C(O)-或-S(O)2-；
R12是烷基，环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，烷基和卤素的取代基取代；
R13是卤素；
R14是H，烷基或卤素；
m，n和p独立地选自零和1；
w是1，2或3；
条件是2-[5-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和2-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮不包括在内；
及其药用盐。
此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2独立地选自H和烷基。
本发明的一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是烷基。
本发明的一个进一步的特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是甲基。
本发明的一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中m和n是零。
本发明的另一个进一步实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中p是1。
本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H或卤素。
本发明的另一特定实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H或氟。
本发明的更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H。
本发明的一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是H。
本发明的另一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是H。
此外，本发明的一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中A是-S(O)2-。
此外，本发明的一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物， 其中B是-C-。
本发明的另一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是烷基或环烷基。
本发明的另一个特定实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是烷基。
本发明的一个进一步的特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是乙基，丙基，异丙基。
本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是乙基。
此外，本发明的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是氰基或卤素。
此外，本发明的一个实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是氯。本发明的一个进一步的特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R14是H。
本发明的一个特别实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是烷基或环烷基。
本发明的一个更特别的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是烷基。
本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1- 酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
2-[5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
及其药用盐。
本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
及其药用盐。
此外，本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈；
6-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(4-氟-1-丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-[4-氟-1-(1-甲基咪唑-2-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(1-乙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(2-甲基吡唑-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
及其药用盐。
此外，本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
及其药用盐。
此外，本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自
(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈；
及其药用盐。
本文所述的式(I)的化合物的更特别实例是
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
及其药用盐。
本文所述的式(I)的化合物的制备方法是本发明的一个目的。
本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
以下缩写用于本文中：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，DCM＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，许尼希碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝过程中控制，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙氨基锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH3CN，氰基硼氢化钠，NaBH4＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
卤素或三氟甲磺酸根(triflate)，优选碘取代的吡啶化合物2与芳基内酰胺1在溶剂如1，4-二烷中，在碘化铜(I)，碳酸钾或碳酸铯，螯合的1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基乙二胺或反式-1，2-二氨基-环己烷或螯合的β酮酸酯化合物如2-异丁酰基-环己酮存在下，在升高的温度，优选通过微波加热，反应，从而形成内酰胺取代的杂环化合物3，如方案1a中所述(步骤a)。可以通过以下各项将化合物3转化为化合物8：i)例如在催化剂，比如任选地以二氯甲烷配合物(1∶1)形式的三-邻甲苯基膦/乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，二(三苯基膦)氯化钯(II)或二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)的存在下，并且在碱，比如水性的或非水性的磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂比如二甲基亚砜，甲苯，乙醇，二烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，并且在惰性气氛比如氩或氮中，在优选在室温至约130℃的范围内的温度内，与硼酸烯基酯4，5，6或7(已知的或可以容易通过本领域已知的方法制备的化合物)的Suzuki反应；ii)催化加氢(步骤b，c)。随后其中R103是保护基团的化合物8可以通过去除保护基团R103并且与合适的活化的羧基或磺酰基化合物反应(步骤d，e)而转化为化合物9。备选地，硼酸烯基酯4，5，6或7可以在对于方案1a中化合物3和硼酸烯基酯4，5，6或7之间的反应所述的条件下，与氨基-吡啶 10反应，产生氨基-吡啶化合物11(方案1b，步骤b，c)。可以随后例如通过使用t-BuNO2，CuBr2或碘化钾，亚硝酸钠，对甲苯磺酸，在溶剂如乙腈，甲醇或乙醇可，在0℃至溶剂的回流温度的温度，将氨基-吡啶化合物11转化为相应的卤代化合物12(方案1b，步骤f)。随后如方案1a中所述进行卤代化合物12向化合物9的转化(方案1c)。
方案1a
方案1b
方案1c
氨基甲酸酯101(方案2a)与多磷酸在升高的温度(例如100-180℃)反应以形成3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮衍生物102(步骤a)。三氟乙酰胺103可以通过用多聚甲醛在浓硫酸和乙酸的混合物中优选在大约室温处理，而环化成1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮化合物104(步骤b)。通过用例如氢氧化钾在溶剂如乙醇中在大约室温的温度处理除去三氟乙 酰基给出四氢-异喹啉化合物105(步骤c)。四氢-异喹啉化合物105例如用亚碘酰苯和溴化钾优选在水中的氧化给出：3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮化合物102(步骤d)。异吲哚-1，3-二酮化合物106(方案2b)与格氏试剂R1MgX在溶剂如THF中优选在大约0℃的反应给出加合物107(步骤e)。随后用三乙基硅烷和三氟化硼醚合物在溶剂如二氯甲烷中并在优选在-25℃至RT之间的温度范围处理给出：异吲哚酮化合物108(步骤f)。将甲氧基苄基保护基引入到异吲哚酮化合物109中(例如通过用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和1-溴甲基-4-甲氧基-苯在THF中在0℃至RT之间处理)给出保护的化合物110(步骤g)；类似地，可以将甲氧基苄基保护基引入到化合物108中。带有另外的甲氧基苄基保护基的化合物108或化合物110用碱如氢化钠在溶剂如THF中的处理，然后用烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯优选在RT至溶剂的回流温度之间的处理给出具有结构上不同或结构上相同的R1和R2基团的化合物111(步骤h)。备选地，带有另外的甲氧基苄基保护基的化合物108或化合物110用碱如NaH，LDA或LiHMDS在溶剂如DMF，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中的处理，然后用一种或顺次用两种不同烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯优选在-78℃至溶剂的回流温度之间的处理给出具有结构上不同或结构上相同的R1和R2基团的化合物111(步骤h)。保护基的除去，例如通过用三氟乙酸在升高的温度处理给出异吲哚酮化合物112(步骤i)。备选地(方案2c)，其中R1和R2是烷基的化合物114可以通过以下方式获得自氰基化合物113和合适的格氏试剂：将两种不同的试剂顺序地或单一格氏试剂以过量加入(以获得具有相同R1和R2的化合物)，优选在四异丙醇钛存在下，在溶剂如THF中，优选在0℃至RT的温度范围(步骤k)。其中R1＝H并且R2是烷基的化合物114可以通过以下方式获得自氰基化合物113和合适的格氏试剂：在溶剂如THF中，优选在0℃至RT的温度范围(步骤k)，继之以在例如甲醇中在RT附近用硼氢化钠形成的亚胺还原(步骤k)。化合物114通过以下方式进行闭环：在溶剂如DMF中，在碱如iPr2NEt存在下，优选在约100℃至150℃的温度范围，在高压釜中，在一氧化碳存在下，与催化剂如二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)反应，形成化合物115(步骤1)。
方案2a
方案2b
方案2c
另外的和替代的用于制备化合物12(方案1b)的选择在方案3a和3b中描述：
在作为催化剂的NiI2和反式-2-氨基环己醇盐酸盐和碱如六甲基-二硅基氨基钠的存在下，在溶剂如乙丙醇中，优选约80℃，优选在微波辐射下，吡啶硼酸酯化合物201与碘代化合物202反应，产生加合物203(步骤a)。
碘代化合物202，当用锌粉，TMSCl，1，2二溴乙烷在溶剂如二甲基乙酰胺中反应处理，接着在约100℃的温度下，在CuI和PdCl2(dppf)的存在下与二卤代吡啶化合物204反应时，产生加合物203(步骤b)。
二卤代-吡啶化合物204与羰基化合物205在正丁基锂的存在下，在溶剂如THF或醚中，在-78℃至室温的温度反应，产生加合物206(步骤c)。随后用试剂如DAST或SOCl2处理加合物206将OH官能团转化为卤素原子，产生化合物207(步骤d)。
二卤代-吡啶化合物204与烯烃208在甲酸，碱如三乙胺和催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下，在溶剂如DMF中，在约100℃的温度反应，产生加合物209和210(步骤e)。
因此，化合物203，206，207，209和210代表化合物12(方案1)的进一步实例。
方案3a
方案3b
此外，本发明的一个实施方案是一种制备上文所述的式(I)的化合物的 方法，所述方法包括在式(III)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，A，m，n和p如本文所述并且X是卤素或三氟甲磺酸根。
尤其是，在碘化铜(I)，碳酸钾或碳酸铯，螯合的1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基亚乙基二胺或反式-1，2-二氨基-环己烷的存在下，在升高的温度，优选通微波加热并且在溶剂如1，4-二烷中。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样地，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发 性醛固酮症的用途。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防高血压。
本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防原发性醛固酮症。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物 中的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮症。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测试程序
本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。
G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。
表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标 准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。
表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的改良的McCoy′s 5a培养基，ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM 11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。
对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：
其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。
最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。
本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。
如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC50(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC50(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之 间的EC50(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的EC50(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。
用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。
本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯是CYP11B2抑制剂。本文 中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯也显示CYP11B1的可变抑制，但是呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，血管病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，肾病症，肝病症，纤维变性病，炎性病症，视网膜病，神经病(如外周神经病)，疼痛，胰岛素病，水肿，水肿病症，抑郁症等。
心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心脏纤维化，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。
肾病症包括急性和慢性肾衰竭，肾病，末期肾病，糖尿病肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖。
肾病症还包括肾小球肾炎(如弥散性增殖，局灶性增殖，网状小球膜增殖，膜性增生性，微小病变性膜性肾小球肾炎)，狼疮肾炎，非免疫性基膜异常(如奥尔波特综合征)，肾纤维化和肾小球硬化症(如结节性或完全性和局灶性节段性肾小球肾炎)。
肝病症包括，但不限于，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血等。
血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能 障碍，等。
炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。
疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。
水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。
胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，前驱糖尿病，综合征X，等。
纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。
此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。
在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。
在特别的实施方案中，心血管病症是治疗耐性高血压。
在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。
在另一个实施方案中，心血管病症是充血性心力衰竭，更特别地在具有保留左心室射血分数的患者中。
在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。
在另一个实施方案中，肾病症是肾病。
在另一个实施方案中，肾病症是自身免疫肾小球肾炎。
在另一个实施方案中，慢性肾病是糖尿病肾病。
在另一个实施方案中，纤维化病是肾或心脏纤维化。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防糖尿病视网膜病变。
以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。
假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。
实施例
如果未另外指出，所有实施例和中间体在氩气氛下制备。
中间体A-1
6-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
[A][2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
在0℃，将氯甲酸甲酯(4.6g，48mmol)逐滴加入2-(3-氯-苯基)-乙胺(5.0g，32mmol)和Et3N(6.4g，64mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。加入后，将混合物在室温搅拌0.5小时。将有机层用水(3x 30mL)，1N HCl(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。真空干燥后，获得标题化合物(6.49g，95％)，为白色固体。MS：214.1(M+H)+。
[B]6-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
在N2保护下，将250mL园底烧瓶中的[2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(5.0g，23.4mmol)和PPA(多磷酸)(20g)的混合物在120℃剧烈搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用冰水和氨水溶液处理以将pH调至8。然后，将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除溶剂后，将获得的粗产物进一步用乙醚洗涤，得到标题化合物(1.66g，39％)，为白色固体。MS：182.0(M+H)+。
中间体A-2
5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙胺
在0℃，向2-溴-5-氯苯甲腈(80g，370mmol)在THF(1000mL)中的搅拌溶液中逐滴加入EtMgBr(370mL，1110mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌5小时，之后逐滴加入MeOH(500mL)。将溶液搅拌另外15min后，小心加入NaBH4(28g，740mmol)并且将得到的混合物在室温搅拌16小时。然后将反应溶液倒入水中，用EtOAc(3x)萃取。将有机合并层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，提供标题化合物(30g，35％)，为淡黄色油状物。MS：235.5(M+H)+。
[B]5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将1-(2-溴-5-氯苯基)乙胺(30g，127.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.2g，12.79mmol)，和DIPEA(49.5g，383.7mmol)在DMF(1.2L)中的混合物在高压釜中，在2Mpa的CO下，在130℃搅拌24小时。在将其冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到标题化合物(5.2g，23％)，为棕色固体。MS：181.6(M+H)+。
中间体A-3
5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺
在0℃向2-溴-5-氯-苯甲腈(10g，46mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入MeMgBr(77mL，230mmol)。让反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加入Ti(Oi-Pr)4(13g，46mmol)并且将溶液搅拌另外16小时，之后将其用HCl水溶液猝灭并且用EtOAc洗涤。用NaOH水溶液将水相调节至pH～10并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制标题产物(3.8g，33％)，为油状物，无进一步纯化即将其直接用于下一步骤。MS：249.30(M+H)+。
[B]5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(3.8g，15.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.4 g，0.55mmol)和DIPEA(6g，45.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在高压釜中，在2MPa CO下，在130℃搅拌16小时。在将其冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释。将有机层用盐水(80mL x2)洗涤，过滤，并且在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过色谱纯化，得到标题化合物(1.13g，38％)，为棕色固体。MS：195.70(M+H+)
中间体A-4
3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
[A]4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基-苯甲酸(30.0g，0.14mol)在115mL甲醇中的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(20.25mL，0.28mol)并且将反应混合物在70℃搅拌2小时，之后将其浓缩，提供粗产物，然后将其通过柱色谱纯化，得到标题化合物(30.03g，93.6％)，为固体。
[B]4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(26.0g，113.5mmol)和CuCN(12.48g，140.7mmol)的混合物在180℃加热5小时，之后将其倒入冰水中。通过真空过滤收集固体沉淀，得到粗产物，然后将其通过柱色谱纯化，提供标题化合物(12.53g，63％)，为固体。
[C]2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯
将4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.5g，71.35mmol)，NBS(12.7g，71.35mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(0.8g，3.28mmol)在CCl4(200mL)中的混合物加热至回流温度3小时。然后，将其冷却至室温并且将反应混合物过滤。将滤液在真空中浓缩，得到粗产物(18.2g)，无进一步纯化即将其用于下一步骤反应。
[D]2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
在0℃向2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯(18.1g，71.24mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入PMBNH2(23.4g，178.1mmol)并且将反应混合物在室温搅拌16小时。真空过滤后，将滤液在真空中浓缩。将获得的残留物再溶解在EtOAc中并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化，得到标题化合物(11.69g，56.0％)，为固体。
[E]2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
向2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(11.6g，41.7mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入NaH(8.34g，208.4mmol，60％于矿物油中)并且将反应混合物在室温搅拌1小时，之后加入碘甲烷(35.5g，250.1mmol)。加入后，将反应混合物在70℃搅拌2小时，直到所有起始物质都耗尽。然后，将其冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并 且在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化，提供标题化合物(7.22g，56.5％)，为固体。
[F]3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈
在0℃向2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(3.5g，11.42mmol)在MeCN(70mL)中的溶液中加入在30mL水中的CAN(18.79g，34.27mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌1小时，直到所有起始物质都耗尽。将反应混合物在水和EtOAc之间萃取并且将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化，提供标题化合物(1.06g，49.8％)，为固体。
中间体A-5
2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
[A]3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物
在0℃向2-甲基烟酸甲酯(95g，629mmol)在DCM(1.5L)中的搅拌的溶液中加入m-CPBA(119g，692mmol)。然后，将反应混合物在室温搅拌16小时；随后，将其用饱和Na2SO3和NaHCO3水溶液的混合物洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物(60 g，产率57％)，无进一步纯化即将其用于下一步骤反应。
[B]2-(氯甲基)烟酸甲酯
在室温将粗制3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(35g，210mmol)以小部分加入至POCl3(300g)中。加入后，将反应混合物回流3小时，之后将其在真空中浓缩。将残留物倒入冰水中，用NaHCO3水溶液中和并用AcOEt(125mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供粗产物，将其通过柱色谱纯化，得到标题化合物(12g，产率30％)。
[C]2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
在0℃向2-(氯甲基)烟酸甲酯(20g，108mmol)在DCM(300mL)中的搅拌的溶液中加入m-CPBA(20.5g，119mmol)。然后，将其在室温搅拌16小时；随后，将反应混合物用饱和Na2SO3和NaHCO3水溶液的混合物洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗制标题产物(20g，产率92％)，无进一步纯化即将其用于下一步骤反应。
[D]6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯
在室温将2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物的粗制物(20g，99.5mmol)以小部分加入至POCl3(200g)中。将混合物回流3小时，之后将其 在真空中浓缩。将残留物倒入冰水中，用NaHCO3溶液中和，并用AcOEt(125mL x 3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗制标题产物(17g，产率78％)，无进一步纯化即将其用于下一步骤反应。
[E]2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
在0℃向粗制6-氯-2-(氯甲基)烟酸甲酯(10g，45.4mmol)在THF(150mL)中的搅拌的溶液中加入PMBNH2(15.5g，113.5mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时，之后将其在减压下浓缩，得到粗产物。用MTBE(100mL x 3)洗涤后，获得标题化合物(8.8g，产率67％)，为白色固体。MS：288.8(M+H+，1Cl)。
[F]2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
在室温向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(5.8g，20.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，1.7g，42.0mmol)。将得到的反应混合物搅拌30min，之后加入碘甲烷(6.0g，42.0mmol)。在室温搅拌过夜后，将混合物用水猝灭并且用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，然后将其通过急骤柱色谱(硅胶20g，5％至20％乙酸乙酯于DCM中)纯化。获得标题化合物(3.8g，57％)，为白色固体。MS：316.2(M+H+)。
[G]2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶- 5-酮
在室温向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(3.15g，10mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.813g，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用水猝灭并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.8g，90％)，为固体。MS：313.1(M+H+)。
[H]2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
在室温向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(0.31g，1.0mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入硝酸铈铵(1.64g，3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后将水和EtOAc加入混合物中。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，然后将其通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(0.12g，63％)，为固体。MS：193.1(M+H+)。
实施例1
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
[A]1-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙-1-酮
向1，2，3，6-四氢-哌啶(800mg，9.6mmol)和三乙胺(1.82g，18mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入丙酰氯(1.06g，11.5mmol)。加入后，将混合物在室温搅拌30分钟，之后加入水。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺次洗涤并经无水Na2SO4干燥。去除溶剂后，获得粗产物为黄色油状物(1.1g)并且无进一步纯化即用于下一步骤。MS：140.1(M+H)+。
[B]1-(5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-丙-1-酮
将1-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙-1-酮(708mg，5.1mmol)，3-溴-5-碘-吡啶(2.5g，8.8mmol)，三乙胺(1.03g，10.2mmol)，甲酸(350mg，7.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(360mg，0.51mmol)在DMF(12mL)中的混合物在90℃在氮下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥。去除溶剂后，通过急骤色谱纯化残留物，提供标题化合物，为与其较少的区域异构体的混合物(比例＝大约9∶1)，并且为黄色油状物(200mg)。MS：298.6(M+H)+。
[C]5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
将5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-3，200mg，1.02mmol)，1-(5-溴-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-丙-1-酮(200mg，0.67 mmol)，CuI(40mg，0.21mmol)，(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(48mg，0.42mmol)和Cs2CO3(460mg，1.41mmol)的混合物溶解在二烷(5mL)中。将反应混合物在150℃进行微波反应2.5小时，之后将其倒入NaHCO3水溶液(20mL)中并且用EtOAc(30mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，然后将其通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(36mg，13％)，为白色固体。MS：412.3(M+H)+。
实施例2
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]1-乙磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶
与对于实施例1[A]的制备所述的步骤类似，使用乙磺酰氯，获得粗产物，为白色固体(89％)。MS：176.1(M+H)+。
[B]5-溴-1′-乙磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶
与对于实施例1[B]的制备所述的步骤类似，使用1-乙磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶，获得标题化合物，为与其区域异构体的混合物(比例：大约1∶1)，并且为淡黄色油状物(250mg)。MS：335.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
与对于实施例1[C]的制备所述的步骤类似，使用5-溴-1′-乙磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶，获得标题化合物(9mg)，为白色固体。MS：448.2(M+H)+。
实施例3
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
与对于实施例1的制备所述的步骤类似，使用甲磺酰氯(步骤A)，1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶(步骤B)，和5-溴-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶(步骤C)，获得标题化合物(26mg)，为白色固体。MS：434.3(M+H)+。
实施例4
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]5′-溴-1-乙磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-[3，3′]联吡啶
与对于实施例1[B]的制备所述的步骤类似，使用1-乙磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶，获得标题化合物，为淡黄色油状物(250mg)，为与其区域异构体的混合物(比例：大约1∶1)。MS：335.1(M+H)+。
[B]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
与对于实施例1[C]的制备所述的步骤类似，使用5-溴-1′-乙磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶，获得标题化合物(8mg)，为白色固体。MS：448.2(M+H)+。
实施例5和实施例6
(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
将5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮的对映体混合物(与对于实施例4的制备所述的步骤类似制备)进行SFC分离(AD 250mm x30mm，20um，流动相A：超临界的CO2，B：EtOH(0.05％NH3.H2O)，A∶B＝55∶45，以80mL/min)，提供(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(2.4mg，实施例5)，MS：434.2(M+H)+和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(2mg，实施例6)。MS：434.2(M+H)+。
实施例7
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]3，5-二碘-吡啶
将3，5-二溴-吡啶(20g，84mmol)，CuI(4.76g，25mmol)，KI(83.7g，504mmol)和N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(4.4g，50.4mmol)在二烷(400mL)中的混合物在110℃搅拌16小时。将反应溶液过滤并将滤液在减压下浓缩，得到粗制固体，将其用EtOAc(100mL)和DCM(100mL)洗涤，得到标题产物，为白色固体(13g，47％)。MS：331.5(M+H)+。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。
[B]3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向Zn粉(1.1g，16.6mmol)在DMA(15mL)中的悬浮液中加入TMSCl和1，2-二溴乙烷(1.2mL，7∶5)的混合物。将混合物在40℃搅拌15min，之后加入3-碘-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，15.1mmol)在DMA(15mL)中的溶液。在室温搅拌2小时后，加入3，5-二碘-吡啶(6g，18.1mmol)，CuI(435mg，2.3mmol)和PdCl2(dppf)(1.42g，1.8mmol)的混合物并将得到的混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(100mL，3×)萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，1.4％)。MS：327.2(M+H)+。
[C]3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)，5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(49mg，0.25mmol)，N，N-二甲基苯-1，2-二胺(19mg，0.13mmol)，CuI(12mg，0.064mmol)和Cs2CO3(137mg， 0.42mmol)在二烷(5mL)中的混合物在微波下在150℃搅拌2小时。将得到的混合物倒入水(50mL)中并且将水层用EtOAc(30mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗制标题产物(70mg，74％)。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1- 酮
将3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)和TFA(5mL)在DCM(25mL)中的溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，之后加入水(20mL)。用Na2CO3水溶液将pH调节至9并且将混合物用DCM(30mL，3x)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到油状物。将该棕色油状物和DCM(25mL)中的TEA(32.3mg，0.32mmol)在0℃搅拌，之后加入乙磺酰氯(41mg，0.32mmol)。搅拌30min后，将反应溶液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，18％)，为白色固体。MS：433.8(M+H)+。
实施例8和实施例9
(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在N2下向3，5-二溴-吡啶(30g，0.13mol)在Et2O(500mL)中的搅拌的溶液中加入n-BuLi(50mL，0.13mol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃加入3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23.7g，0.13mol)在Et2O(100mL)中的溶液并且让混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物(20g，44％)，为黄色固体。MS：343.1(M+H)+。
[B]3-(5-溴-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15g，0.044mol)在DCM中的溶液中加入Et3N(8.9g，0.088mol)和MsCl(15.1g，0.132mol)。让混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并且 用DCM萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物(10g，67％)，为黄色固体。MS：325.1(M+H)+。
[C]3-(5-氨基-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在螺旋盖压力管中，向CuI(0.1g，3mmol)，H-Hyp-OH(0.11g，0.62mmol)，和3-(5-溴-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.5mmol)在DMSO(25mL)中的混合物加入浓NH3.H2O(20mL)。将其在80℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供粗制标题化合物(0.35g，86％)，为油状物。MS：261.3(M+H)+。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。
[D]3-(5-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-氨基-吡啶-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.011mol)在MeOH(10mL)中的溶液用Pd/C(0.1g)处理。将烧瓶排空并且用H2回充三次并且在H2气氛(50psi)下在25℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，提供标题化合物(0.3g，当量)，为油状物。MS：264.2(M+H+)。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。
[E]3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向3-(5-氨基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在MeCN(50mL)中的搅拌的溶液中加入t-BuNO2(1.2g，9.4mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，之后加入CuBr2(1.6g，7.2mmol)并让混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入盐水中，用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物(1.08g，48％)，为白色固体。MS：329.1(M+H)+。
[F]3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)，5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(49mg，0.25mmol)，N，N-二甲基苯-1，2-二胺(19mg，0.13mmol)，CuI(12mg，0.064mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在二烷(5mL)中的混合物在微波下在150℃搅拌2小时。将得到的混合物倒入水(50mL)中。将水层用EtOAc(30mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制标题产物(70mg，74％)，无进一步纯化直接将其用于下一步骤。
[G](+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3- 基]异吲哚-1-酮和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡 啶-3-基]异吲哚-1-酮
与对于实施例7(步骤D)的制备所述的步骤类似，使用丙烷-1-磺酰氯获得标题化合物的外消旋混合物(10mg)，在SFC分离(柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；流动相：A用于CO2并且B用于甲醇(0.1％NH3.H2O)；梯度：40％B；流速：50mL/min)后，其提供(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(2.9mg，实施例8)，MS：448.2(M+H)+和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(2.5mg，实施例9).MS：448.2(M+H)+。
实施例10和实施例11
(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
与对于实施例7(步骤D)的制备所述的步骤类似，使用丙烷-2-磺酰氯获得标题化合物的外消旋混合物(13mg)，在SFC分离(柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；流动相：A用于CO2且B用于甲醇(0.1％NH3.H2O)；梯度：40％B；流速：50mL/min)后，其提供标题化合物(+)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(4mg，实施例10)，MS：448.1(M+H)+和(-)-5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮(3.1mg，实施例11)。MS：448.1(M+H)+。
实施例12和实施例13
(+)-5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮和(-)-5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
与对于实施例7(步骤D)的制备所述的步骤类似，使用环丙烷磺酰氯获得标题化合物的外消旋混合物(17mg)，在SFC分离(柱：chiralPak AD-H，250×30mm ID；流动相：A用于CO2且B用于甲醇(0.1％NH3.H2O)；梯度：40％B；流速：50mL/min)后，其提供标题化合物(+)-5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮(4.7mg，实施例12)，MS：446.1(M+H)+和(-)-5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮(4.1mg，实施例13)。MS：446.1(M+H)+
实施例14
5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将Dast(1.3g，8mmol)逐滴加入至3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例8[A])(1.37g，4mmol)在DCM中的溶液中。让反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在LC-MS和TLC显示起始物料完成后，将NaHCO3水溶液缓慢引入反应混合物中。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制残留物，将其通柱色谱(乙醚∶EA＝1∶1)纯化，得到标题化合物(410mg，30％)，为黄色固体。
[B]3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-3- 氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
与对于实施例7[C]的制备所述的步骤类似，使用3-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物，为粗产物。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：345.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异 吲哚-1-酮
与对于实施例7[D]的制备所述的步骤类似，使用丙烷-2-磺酰氯获得标题化合物，为白色固体。MS：466.2(M+H)+。
实施例15
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
[A]5-氨基-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
将5-溴吡啶-3-胺(5.5g，31.79mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(9.83g，31.79mmol)，Pd(dppf)Cl2(1g)，Cs2CO3(20.72g)在二烷(80mL)和H2O(2mL)中的混合物在回流温度加热12小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并且将有机层用盐水(80mL，2x)洗涤，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到标题化合物(7g)，为黄色固体。MS：276.5(M+H)+。
[B]5-氨基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
将5-氨基-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(7g，25.4mmol)和Pd/C(700mg)在MeOH(50mL)中的混合物在35psi的H2下在室温搅拌8小时。在TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)显示起始物料完全耗尽后，将混合物过滤并将滤液真空中浓缩，得到粗产物(7g)。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：278.0(M+H)+。
[C]5-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
在-10℃向4-(5-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7g，25.2mmol)和p-TsOH(8.7g，50.48mmol)在MeCN(100mL)中的混合物中逐滴加入KI(6.28g，37.86mmol)和NaNO2(2.61g，37.86mmol)在水(20mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。在TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)显示起始物料完全耗尽后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。将水层用EtOAc(300mL，3x)萃取，并且将合并的有机层用水(200mL)，盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(EA∶石油醚＝1∶1)纯化，得到标题化合物(5.5g)，为黄色固体。MS：332.7(M+H)+。
[D]5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3′，4′，5′，6′-四氢- 2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
与对于实施例的制备所述的步骤类似7[C]，使用5-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为粗产物。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：456.1(M+H)+。
[E]5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
与对于实施例7[D]的制备所述的步骤类似，使用丙烷-1-磺酰氯获得标题化合物，为白色固体。MS：462.1(M+H)+
与对于实施例15的制备所述的步骤类似，使用适当的起始物料，制备表1中列出的以下实施例：
表1
实施例21
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
[A]5-(5-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联 吡啶-1′-甲酸叔丁酯
将5-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(71mg，0.43mmol)，5-碘-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)(实施例15[C])，CuI(22mg，0.11mmol)，(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(0.03mL，0.22mmol)和K3PO4(165mg，0.77mmol)在二烷(10mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。将得到的混合物倒入水(50mL)中并且将水层用EtOAc(30mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(EtOAc∶PE＝1∶1)纯化，提供标题化合物(100mg，61％)，为黄色泡沫。MS：428.1(M+H)+。
[B]5-氯-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-2，3-二氢-异吲哚- 1-酮
将5-(5-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(100mg)和乙酰氯(0.56mL)在甲醇(12mL)中的混合物在室温搅拌2小时。在真空中浓缩后，其给出粗产物，无进一步纯化即使用它，为浅黄色泡沫。MS：328.1(M+H)+。
[C]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
在0℃向5-氯-2-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(33mg，0.1mmol)和Et3N(0.50mL)在DCM(5mL)中的搅拌的棕色溶液中加入乙磺酰氯(0.014mL，0.13mmol)并将混合物在0℃搅拌1小时。将得到的混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(18mg，43％)为白色泡沫。MS：420.1(M+H)+。
实施例22
5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
与对于实施例21[C]的制备所述的步骤类似，使用丙烷-2-磺酰氯，获得标题化合物，为白色固体。MS：434.1(M+H)+。
实施例23
5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
与对于实施例21[C]的制备所述的步骤类似，使用4-甲基-烟酰氯获得标题化合物，为白色固体。MS：447.1(M+H)+。
实施例24和实施例25
(+)-(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮和(-)-(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮
与对于实施例21的制备所述的步骤类似，使用5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-2)(步骤A)和乙磺酰氯(步骤C)获得标题化合物，为粗制外消旋混合物(50mg)，其在SFC分离(IC 250mm x 50mm，5um，流动相A：超临界CO2，B：乙醇(0.05％NH3.H2O)，A∶B＝50∶50，以2mL/min)后提供(+)-(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮(12mg，实施例24)，为灰白色泡沫，MS：434.1(M+H)+和(-)-(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮(15mg，实施例25)，为灰白色泡沫。MS：434.1(M+H)+。
实施例26和实施例27
(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮和(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
与对于实施例21的制备所述的步骤类似，使用5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-2)(步骤A)和丙烷-2-磺酰氯(步骤C)获得标题化合物，为粗制外消旋混合物(20mg)，其在SFC分离(IC 250mm x 50mm，5um，流动相A：超临界CO2，B：乙醇(0.05％NH3H2O)，A∶B＝50∶50，以2mL/min)后提供(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮(4mg，实施例26)，为灰白色泡沫，MS：448.1(M+H)+和(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮(5mg，实施例27)，为灰白色泡沫。MS：448.1(M+H)+。
实施例28和实施例29
(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮和(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮
与对于实施例21的制备所述的步骤类似，使用5-氯-3-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-2)(步骤A)和4-甲基-烟酰氯(步骤C)获得标题化合物，为粗制外消旋混合物(50mg)，其在SFC分离(IC 250mm x 50mm，5um，流动相A：超临界的CO2，B：乙醇(0.05％NH3.H2O)，A∶B＝50∶50，以2mL/min)后提供(+)-(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮(13mg，实施例28)，为淡黄色(off-yellow)泡沫，MS：461.1(M+H)+和(-)-(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮(17mg，实施例29)，为淡黄色泡沫。MS：461.1(M+H)+。
实施例30
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]5-溴-4′-羟基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
与对于实施例8[A]的制备所述的步骤类似，使用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物(2g，56％)，为白色固体。MS：357.0(M+H)+
[B]5-溴-4′-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
与对于实施例14[A]的制备所述的步骤类似，使用5-溴-4′-羟基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯，获得标题化合物(500mg，48％)，为白色固体。MS：359.1(M+H)+
[C]5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4′-氟-3′，4′，5′，6′- 四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯
与对于实施例7[C]的制备所述的步骤类似，使用5-溴-4′-氟-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯获得标题化合物，为粗产物。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：474.1(M+H)+。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚- 1-酮
与对于实施例7[D]的制备所述的步骤类似，使用乙磺酰氯获得标题化合物(6mg)，为白色固体。MS：466.2(M+H)+。
实施例31
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
与对于实施例30[D]的制备所述的步骤类似，使用丙烷-2-磺酰氯获得标题化合物(6mg)，为白色固体。MS：480.2(M+H)+。
实施例32
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
[A]5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(中间体A-3)(2.3g，11.8mmol)，3，5-二碘-吡啶(实施例7[A])(6.9g，21mmol)，CuI(673mg，3.54mmol)，K3PO4(5.0g，23.6mmol)和反式-环己烷-1，2-二胺(810mg，7.1mmol)在二烷(50mL)中的混合物在110℃搅拌2小时。将反应物过滤并将滤液在减压下浓缩，得到粗制固体，将其通过急骤色谱纯化，得到标题产物，为白色固体(1.7g，36％)。MS：398.7(M+H)+。
[B]5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-吡啶-3-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(200mg，0.5mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(153mg，0.6mmol)，KOAc(98mg，1.0mmol)在1，4-二烷(1mL)和DMSO(5mL)中的混合物用氮吹扫10min，之后加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯DCM加合物(11mg，0.015mmol)。将混合物用氮吹扫另外5min并随后在回流下加热2小时。冷却至室温后，将混合物用乙醚和盐水洗涤，并将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供粗产物，为淡黄色油状物。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：339.0(M+H)+。
[C]3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(170mg，0.5mmol)，NiI2(5mg，0.015mmol)，反式-2-氨基环己醇盐酸盐(3mg，0.015mmol)和NaHMDS(92mg，0.5mmol)在无水iPrOH(5mL)中的混合物在室温在N2下搅拌5min。加入3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.5mmol)在无水iPrOH(1mL)中的溶液并将得到的混合物在微波辐射下加热至80℃达30min。将反应溶液在减压下浓缩，得到粗制混合物，将其通过急骤色谱纯化，得到标题产物为浅黄色油状物(15mg，经两个步骤7％)。MS：428.3(M+H)+。
[D]5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲 哚-1-酮
在0℃向3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.04mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入AcCl(58mg，1mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶液在真空中浓缩，得到淡黄色油状物。在高真空中干燥2小时后，直接将其用于下一步骤。在0℃将淡黄色油状物和DCM(25mL)中的TEA(1g，10mmol)搅拌并加入乙磺酰氯(64mg，0.5mmol)。搅拌过夜后，将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(2.7mg)，为白色固体。MS：420.2(M+H)+。
实施例33
2-[5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基异吲哚-1- 酮
[A]3-(5-溴-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.18g，5.8mmol)，NiI2(200mg，0.64mmol)，反式-2-氨基环己醇盐酸盐(100mg，0.66mmol)和NaHMDS(2.2g，12mmol)在无水iPrOH(10mL)中的混合物在室温在N2下搅拌5min。然后加入3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，8.8mmol)在无水iPrOH(1mL)中的溶液。将得到的混合物在微波辐射加热至80℃达50min。将反应溶液在减压下浓缩，得到棕色混合物，将其通过急骤色谱纯化，得到标题产物，为无色油状物(400mg，22％)。MS：313.1(M+H)+。
[B]3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.3mmol)，5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(396mg，2mmol)，CuI(100mg，0.52mmol)，Cs2CO3(700mg，2mmol)和反式-环己烷-1，2-二胺(100mg，0.88mmol)在二烷(5mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将溶液过滤并 将滤液在减压下浓缩，得到粗制固体，将其通过急骤色谱纯化，得到标题产物，为浅黄色油状物(100mg，19％)。MS：428.3(M+H)+。
[C]2-(5-氮杂环丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1- 酮盐酸盐
在0℃向3-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.33mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入AcCl(5mL，7.1mmol)并且随后将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩，得到淡黄色油状物，将其在高真空中干燥2小时。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：328.2(M+H)+。
[D]2-[5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基异吲哚-1- 酮
在0℃向2-(5-氮杂环丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮盐酸盐(35mg，0.096mmol)和TEA(101mg，1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入AcCl(30mg，0.38mmol)。在0℃搅拌30min后，将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(4.8mg)，为白色固体。MS：370.2(M+H)+。
实施例34
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
与用于实施例33的制备的步骤类似，使用丙烷-1-磺酰氯得到标题化合物(5.1mg)，为白色固体。MS：434.2(M+H)+。
实施例35
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮
与用于实施例33的制备的步骤类似，使用环丙烷磺酰氯得到标题化合物(19.4mg)，为白色固体。MS：432.2(M+H)+。
实施例36
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮
在0℃向2-(5-氮杂环丁烷-3-基-吡啶-3-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮盐酸盐(实施例33[C])(30mg，0.082mmol)和DIEPA(50mg，0.39mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4-甲基-烟酸(30mg，0.22mmol)和HATU(50mg，0.13)。在0℃搅拌2小时后，将反应溶液在减压下浓缩。 将残留物通过制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(10.8mg)，为白色固体。MS：447.3(M+H)+。
实施例37
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮
与对于实施例30[D]的制备所述的步骤类似，使用丙烷-1-磺酰氯获得标题化合物(5mg)，为白色固体。MS：480.1(M+H)+。
实施例38
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮
与对于实施例30[D]的制备所述的步骤类似，使用环丙烷磺酰氯获得标题化合物(6mg)，为白色固体。MS：478.2(M+H)+。
实施例39
2-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈
与对于实施例30的制备所述的步骤类似，使用3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲腈(步骤C)和丙烷-2-磺酰氯(步骤D)获得标题化合物(5mg)，为白色固体。MS：471.2(M+H)+。
实施例40
6-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
[A]4-氟-4-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡 啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
与对于实施例7[C]的制备所述的步骤类似，使用4-(5-溴-3-吡啶基)-4-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-甲氧基-7，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮获得标题化合物，为粗产物。无进一步纯化直接将其用于下一步骤。MS：471.1(M+H)+。
[B]6-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡 咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
与对于实施例7[D]的制备所述的步骤类似，使用乙磺酰氯获得标题化合物(14mg，30％)，为白色固体。MS：463.1(M+H)+。
实施例41
6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮
在0℃向4-氟-4-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.0mg，0.1mmol)(实施例40[A])在MeOH(10mL)中的溶液中加入AcCl(0.5mL，0.71mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩，得到粗制中间体，为淡黄色油状物(MS：371.1(M+H)+。将其在高真空下干燥2小时，之后在0℃将其再溶解在5mL DCM中，接着加入DIEPA(0.5mL)，1-甲基吡唑-4-甲酸(28mg，0.22mmol)和HATU(50mg，0.13)。将得到的混合物在0℃搅拌2小时并且在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到所需标题化合物(13mg，27％)，为白色固体。MS：479.1(M+H)+。
与对于实施例40和41的制备所述的步骤类似，使用适当的起始物料制备表2中列出的以下实施例：
表2
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：

Claims (25)

1.式(I)的化合物
其中
R1，R2，R3和R4独立地选自H，C1-7烷基和C3-8环烷基；
R5，R6，R7和R9独立地选自H，C1-7烷基，卤素和羟基；
R8和R11一起形成-CH2-CH2-；
R10是H或R10和R11一起形成-(CH2)w-；
A是-C(O)-或-S(O)2-；
B是-CH-或-N-；
R12是C1-7烷基，C3-8环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，C1-7烷基，C3-8环烷基，羟基，C1-7烷氧基，氰基和卤素的取代基取代；
R13是卤素，氰基，C1-7烷氧基或卤代C1-7烷氧基；
R14是H，C1-7烷基或卤素；
m，n和p独立地选自零和1；
w是1，2或3；
条件是2-[5-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和2-(1′-乙酰基-1′，2′，3′，4′，5’，6′-六氢-[3，4′]联吡啶-5-基)-5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮不包括在内；
其中“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个环原子包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H和C1-7烷基。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是C1-7烷基。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中m和n是零。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中p是1。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R7是H或卤素。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R7是H。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R9是H。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R10是H。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中A是-S(O)2-。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是C1-7烷基或C3-8环烷基。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是C1-7烷基。
14.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是乙基，丙基，异丙基。
15.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R12是乙基。
16.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R13是氯。
17.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R14是H。
18.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是C1-7烷基或C3-8环烷基。
19.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基，R7，R9，R10和R14是H，R13是氯，A是-S(O)2-，m和n是零，p是1并且R12是C1-7烷基。
20.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-甲基磺酰基哌啶-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3R或3S)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[(3S或3R)-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[(3R或3S)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[(3S或3R)-1-环丙基磺酰基吡咯烷-3-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(3-氟-1-丙-2-基磺酰基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-4-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(3-氯吡啶-2-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]吡啶-3-基]-3H-异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
2-[5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-5-氯-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(4-氟-1-丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈；
6-[5-(1-乙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-[4-氟-1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(4-氟-1-丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-[4-氟-1-(1-甲基咪唑-2-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
6-[5-(1-乙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(1-甲基吡唑-4-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(2-甲基吡唑-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[1-(4-甲基吡啶-3-羰基)-4-哌啶基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；
及其药用盐。
21.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-3，3-二甲基-2-[5-(1-丙-2-基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]异吲哚-1-酮；
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
(3R或3S)-5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3-甲基-3H-异吲哚-1-酮
5-氯-2-[5-(1-环丙基磺酰基-4-氟-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[5-(4-氟-1-异丙基磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲腈；
及其药用盐。
22.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
5-氯-2-[5-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-3，3-二甲基异吲哚-1-酮；
及其药用盐。
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在式(III)的化合物的存在下式(II)的化合物的反应；
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，A，m，n和p如权利要求1中所定义并且X是卤素或三氟甲磺酸根。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。
CN201480030358.7A 2013-05-27 2014-05-26 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物 Active CN105308045B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480030358.7A CN105308045B (zh) 2013-05-27 2014-05-26 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013076276 2013-05-27
CNPCT/CN2013/076276 2013-05-27
PCT/EP2014/060784 WO2014191336A1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
CN201480030358.7A CN105308045B (zh) 2013-05-27 2014-05-26 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105308045A CN105308045A (zh) 2016-02-03
CN105308045B true CN105308045B (zh) 2017-05-17

Family

ID=50841775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480030358.7A Active CN105308045B (zh) 2013-05-27 2014-05-26 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9505742B2 (zh)
EP (2) EP3719019B1 (zh)
JP (1) JP6581970B2 (zh)
KR (1) KR102217285B1 (zh)
CN (1) CN105308045B (zh)
AR (1) AR096423A1 (zh)
CA (1) CA2911473C (zh)
ES (1) ES2804271T3 (zh)
HK (1) HK1214258A1 (zh)
MX (1) MX366678B (zh)
RU (1) RU2689421C2 (zh)
TW (1) TWI642668B (zh)
WO (1) WO2014191336A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA122061C2 (uk) * 2014-10-08 2020-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази
CN104529854B (zh) * 2015-01-14 2016-10-05 武汉金联药业有限公司 一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法
CN107325112A (zh) * 2017-06-05 2017-11-07 毛琳琳 具有抗肝炎活性的2H‑苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制备方法
CA3078769A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine carbonyl derivatives and therapeutic uses thereof as trpc6 inhibitors
WO2022034146A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia
WO2023063851A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108871A (zh) * 2010-09-16 2013-05-15 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI400232B (zh) * 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
US9353081B2 (en) * 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
CA2850700C (en) * 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108871A (zh) * 2010-09-16 2013-05-15 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015016400A (es) 2016-04-11
MX366678B (es) 2019-07-19
EP3719019B1 (en) 2022-01-19
TW201504237A (zh) 2015-02-01
TWI642668B (zh) 2018-12-01
BR112015029696A2 (pt) 2017-07-25
RU2015150614A (ru) 2017-07-03
CA2911473A1 (en) 2014-12-04
JP6581970B2 (ja) 2019-09-25
CN105308045A (zh) 2016-02-03
US20160075686A1 (en) 2016-03-17
US9505742B2 (en) 2016-11-29
KR20160014669A (ko) 2016-02-11
EP3004089A1 (en) 2016-04-13
AR096423A1 (es) 2015-12-30
KR102217285B1 (ko) 2021-02-22
CA2911473C (en) 2022-05-03
JP2016520105A (ja) 2016-07-11
WO2014191336A1 (en) 2014-12-04
EP3719019A1 (en) 2020-10-07
ES2804271T3 (es) 2021-02-05
RU2689421C2 (ru) 2019-05-28
HK1214258A1 (zh) 2016-07-22
EP3004089B1 (en) 2020-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106852142A (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物
CN105308045B (zh) 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
CN103814021B (zh) 二氢喹啉‑2‑酮衍生物
CN103827101B (zh) 双环二氢喹啉-2-酮衍生物
CN105764905B (zh) 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
JP6382108B2 (ja) 新規二環式ジヒドロイソキノリン−１−オン誘導体
CN109415367A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢吡咯并嘧啶类化合物
AU2021203650A1 (en) Chemical compounds
CN107849017A (zh) 作为magl抑制剂的1,1,1‑三氟‑3‑羟基丙‑2‑基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1‑三氟‑4‑羟基丁‑2‑基氨基甲酸酯衍生物
AU2021202973A1 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
CN110062758A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物
TW200800166A (en) Inhibitors of AKT activity
CN109641873A (zh) N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途
CN106232587A (zh) 新型二取代1，2，4‑三嗪化合物
CN110382479A (zh) 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
CN105143204B (zh) 3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
CN107108587A (zh) 醛固酮合成酶抑制剂
CN103958478B (zh) 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
CA2902848C (en) 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
CN105143205B (zh) 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
CN106604917A (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物
CN105593212B (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物
CN105073732B (zh) 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物
CN106795120A (zh) 新的吡啶基氧基‑和苯基氧基‑吡唑基化合物
CN101374515B (zh) Akt活性抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1214258

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1214258

Country of ref document: HK