UA122061C2 - Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази - Google Patents
Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази Download PDFInfo
- Publication number
- UA122061C2 UA122061C2 UAA201704430A UAA201704430A UA122061C2 UA 122061 C2 UA122061 C2 UA 122061C2 UA A201704430 A UAA201704430 A UA A201704430A UA A201704430 A UAA201704430 A UA A201704430A UA 122061 C2 UA122061 C2 UA 122061C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- diazaspiro
- chloro
- carbonyl
- heptan
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 281
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 39
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 heptane-2-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=C[CH]1 WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FPFPRYFTNAYPPR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 FPFPRYFTNAYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 claims 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 86
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 35
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 25
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- NHIKDNWKXUBYHV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2CNCC2=C1 NHIKDNWKXUBYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FNHVVMJBCILJGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=NNC=1C(O)=O FNHVVMJBCILJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- BXXOXFNLGLMZSO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical group CCN1C=C(C(O)=O)C=N1 BXXOXFNLGLMZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 3
- ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-oxo-2h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLYYXPDTFLUERX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1NN=CC=1C(O)=O HLYYXPDTFLUERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 2
- YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1CCCCC1=O PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RCMUIJKKBWOXLW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-3-yl)-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C1=CN=CC(Br)=C1 RCMUIJKKBWOXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBCFSHWYXZNOTF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-iodopyridin-3-yl)-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound IC=1C=C(C=NC=1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1(C)C)C#N)=O XBCFSHWYXZNOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITKIIIBPMVIQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1CBr MITKIIIBPMVIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C#N)C=C2C1 CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUIYOVMTFYCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)N1 DTUIYOVMTFYCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodopyridine Chemical compound IC1=CN=CC(I)=C1 ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOOZLVWDZUPEHT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-iodopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(I)=C1 AOOZLVWDZUPEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBLSBWHFPXDRHC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC=C1C(O)=O YBLSBWHFPXDRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDKGLRXRBFGEN-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O NIDKGLRXRBFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)NC(=O)C2=C1 FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYKNMRPMJXDBJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)N1 JYKNMRPMJXDBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- ZKWOIRAMMDNSKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1CCl ZKWOIRAMMDNSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIVNKVBDFJAFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1CCl AMIVNKVBDFJAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBCETQAIQDUTB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(Br)C=1C1(N)CC1 ZQBCETQAIQDUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPWHFXOHFISJT-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroisoindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 BLPWHFXOHFISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical class FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)O1 JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C(O)=O XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZIDCBCKDXNKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-3-yl)-5-chloro-3-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound BrC=1C=C(C=NC=1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1C)Cl)=O QCZIDCBCKDXNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)C2=CC(C#N)=CC=C2C1=O OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTPVUNCEFBYHP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C#N XKTPVUNCEFBYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CO1 IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)O1 MARKCZHBQSQUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGCXDAXKBJOGV-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanoic acid oxalic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)O.C(=O)(C(=O)O)O YXGCXDAXKBJOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBDBWCUGHXFTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(C(O)=O)=N1 CDBDBWCUGHXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)C=N1 NMGIXZFBQPETOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1Br BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWDXMXZBYKLR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C(O)=O IOOWDXMXZBYKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTHZBYYZUTCNC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C(C)=N1 QBTHZBYYZUTCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQNMBCMDBUWJV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CN=C1C(O)=O HIQNMBCMDBUWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDJQZNLAXYJBT-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CN=C1C(O)=O DEDJQZNLAXYJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZZLPLGTZFNST-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1NN=C(C(O)=O)C=1C URZZLPLGTZFNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(O)=O ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSSDROYPVWGTA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C(O)=O)=N1 WBSSDROYPVWGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKXZGCLCZIEGP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(5-iodo-4-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound ClC=1C=C2C(N(C(C2=CC=1)=O)C=1C=NC=C(C=1C)I)C HVKXZGCLCZIEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(5-iodopyridin-3-yl)-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C1=CN=CC(I)=C1 GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSKPMMPOGGMKA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=CC=1C(O)=O XUSKPMMPOGGMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108090000187 Adrenodoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003804 Adrenodoxin Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100402341 Caenorhabditis elegans mpk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010046335 Ferredoxin-NADP Reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037221 Hepatic congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010016766 KK 3 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100036777 NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 231100000856 decreased creatinine clearance Toxicity 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLAQTMNDXRXIR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C YKLAQTMNDXRXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical class CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-HOSYLAQJSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#[13C]C1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000013460 sweaty Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
В даному винаході запропоновано нові сполуки загальної формули (І) , фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, і спосіб їх одержання. Запропоновані сполуки є інгібіторами альдостерон-синтази і корисні для застосування в лікуванні або профілактиці хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Description
«3 і | я їй ге «КУ Ко вон ці на чу а НИ: 13 оон
НЕ Е | і | хі і и ок: - т я кое сх і о ее шк ее ех о п о я Ше Зою -в
НН 7 : КЗ й і
Її І Д А
ЩО г в НИ МВ: м с а | ка пок ЖЖ М з фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, і спосіб їх одержання. Запропоновані сполуки є інгібіторами альдостерон-синтази і корисні для застосування в лікуванні або профілактиці хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для лікування або профілактики у ссавців, і зокрема до інгібіторів альдостерон синтази для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
У даному винаході запропоновано нові сполуки формули (1) в! во
З в А! Я в на - в" в в' в? р М | р А: 0 й МУ Тв? о а | в ів во о ІВ
М
(І) де
В', Ве, ВЗ ї КЕ" незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або В! ї В2 разом утворюють -СН2-СНе-;
В» ї Я незалежно вибрані з Н або алкілу;
А! являє собою -СН- або -М-; дг являє собою -С(0)- або -5(0)2-;
В? являє собою гетероарил або заміщений гетероарил, де заміщений гетероарил заміщений одним-трьеома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, ціано і галогену;
В": являє собою галоген, ціано, алкокси або галоалкокси;
В": являє собою Н, алкіл, циклоалкіл або галоген; т являє собою ноль або 1; і
ВУ Її К"я разом утворюють -СНе-, Во ї К" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою ноль; або
ВУ ї "7 разом утворюють -СН2-СНе-, Во ії КЕ" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою 1, а К" і КЗ незалежно вибрані з Н або алкілу; або
В'Її 8" разом утворюють -СНе-, ВЗ ї КЕ" разом утворюють -СН2-СН»е-, п являє собою 1, р являє собою 1, а РЕ? і Б'Є незалежно вибрані з Н або алкілу; та їх фармацевтично прийнятні солі.
У даній заявці описано інгібітори альдостерон синтази, які мають потенціал для захисту від пошкоджень органу/тканини, викликаних абсолютним або відносним надлишком альдостерону.
Гіпертонія зачіпає близько 20 95 дорослого населення в розвинених країнах. У осіб 60 років і старше цей показник зростає до понад 60 95. Страждаючі від гіпертонії показують підвищений
Зо ризик інших фізіологічних ускладнень, включаючи інсульт, інфаркт міокарда, миготливу аритмію, серцеву недостатність, захворювання периферичних судин і нирок. Система ренін-ангіотензин- альдостерон з шляхом, який пов'язаний з гіпертонією, об'ємом і сольовим балансом і, за останніми даними, вносить свій внесок безпосередньо в кінцеве пошкодження органів на пізніх стадіях серцевої недостатності або захворювань нирок. Інгібітори АСЕ і блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) успішно використовуються для підвищення тривалості і якості життя пацієнтів. Ці препарати не дають максимального захисту. У відносно великої кількості пацієнтів
АСЕ і БРА призводять до так званого прориву альдостерону, явищу, при якому рівень альдостерону після початкового спаду повертається до патологічного рівня. Було показано, що шкідливі наслідки неналежного підвищення рівня альдостерону (відносно споживання солі/рівнів) можна звести до мінімуму блокадою альдостерону за допомогою мінералокортикоїдних антагоністів. Пряме інгібування синтезу альдостерону, як очікується, забезпечить ще більш надійний захист, оскільки це також зменшить не-геномні ефекти альдостерону як такі.
Вплив альдостерону на Ма/К транспорт призводить до збільшення реабсорбції натрію і води і виведення калію в нирках. В цілому це призводить до збільшення об'єму крові і, отже, підвищення артеріального тиску. Крім своєї ролі в регуляції реабсорбції натрію нирками альдостерон може мати шкідливий вплив на нирки, серце і судинну систему, особливо в умовах "високого натрію". Було показано, що при таких умовах альдостерон призводить до підвищеного окиснювального стресу, який в кінцевому рахунку може сприяти ушкодженню органів. Інфузія альдостерону щурам з порушеною функцією нирок (або оброблених високою концентрацією солі, або з одностороннєю нефректомією) індукує широкий спектр травм нирки, включаючи розширення клубочків, травми подоцитів, інтерстиціальні запалення, проліферацію мезангіальних клітин і фіброз, який виявляють протеїнурією. Більш конкретно було показано, що альдостерон збільшує експресію молекул адгезії ІСАМ-1 в нирках. ІСАМ-1 є критично важливим учасником запалення клубочків. Аналогічним чином, було показано, що альдостерон збільшує експресію прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін І--16 та І/-6, МСР-1 і остеопонтин. На клітинному рівні було показано, що в фібробластах судин альдостерон підвищував експресію
МРНК колагену І типу, медіатора фіброзу. Альдостерон також стимулює накопичення колагену типу ІМ в мезангіальних клітинах птахів та індукує експресію інгібітора активатора плазміногену- 1 (РА!-1) в клітинах гладких м'язів. В цілому альдостерон є ключовим гормоном, залученим в пошкодження нирок. Альдостерон відіграє настільки ж важливу роль в опосередкуванні серцево-судинного ризику.
Існує досить доклінічних доказів того, що МК-антагоністи (спіронолактон і еплеренон) покращують кров'яний тиск, серцеву і ниркову функції в різних доклінічних моделях.
Найостанніші доклінічні дослідження підкреслюють важливу роль СУР11В2 в серцево- судинних і ниркових захворюваннях і смертності. Інгібітор СУР1182 РАО286 і МК антагоніст спіронолактон були протестовані на щурячій моделі хронічного захворювання нирок (високий рівень ангіотензину ІЇ; високий рівень солі і уні-нефроектомія). Ангіотензин ІІ і обробка високою концентрацією солі викликали альбумінурію, азотемію, реноваскулярну гіпертрофію, травми клубочків, збільшення РАЇ-1, і експресію мРНК остеопонтину, а також тубулоінтерстиціальний фіброз. Обидва препарати запобігають цим нирковим ефектам і послаблюються серцеву і аортальну медіальну гіпертрофію. Після 4 тижнів лікування за допомогою ЕАО286, рівень альдостерону в плазмі збільшився, в той час як спіронолактон збільшував рівень альдостерону через 4 і 8 тижнів лікування. Аналогічно, тільки спіронолактон, але не ЕАО286, збільшує рівень ангіотензину ІІ і стимульовану сіллю експресію мРНК РАЇ-1 в аорті і серці. В інших дослідженнях інгібітор СУР1182 ГАО286 поліпшував кров'яний тиск і серцево-судинну функцію і структуру у щурів з експериментальною серцевою недостатністю. У тих же дослідженнях було показано, що
ЕАО286 покращує функцію і морфологію нирок.
Зо Введення перорально активного СУРІ1182 інгібітора, І! СІбЄ99, пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом, призводить до висновку, що він ефективно інгібує СУР11В2 у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, що дозволяє значно знизити рівні циркулюючого альдостерону, і що він коригує гіпокаліємію і м'яко знижує артеріальний тиск. Вплив на глюкокортикоїдні напрямки відповідав низькій селективності сполуки і прихованому інгібуванню синтезу кортизолу. Взяті разом ці дані підтримують концепцію, що інгібітор СУР1182 може знизити недоречно високі рівні альдостерону. Досягнення гарної селективності проти СУР11В1 повинно супроводжуватися відсутністю небажаних побічних ефектів на НРА напрямку і буде відрізняти різні інгібітори СУР11В2.
Сполуки даного винаходу відповідно до формули (І) є сильними інгібіторами СУРВ11В2 і мають поліпшену селективність по відношенню до СУР11В2 в порівнянні з СУР11В1, суміщеної з поліпшеною метаболічною стабільністю.
Об'єктами данного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищевказані солі і складні ефіри та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів для лікування або профілактики захворювань, особливо для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга та застосування зазначених сполук, солей або ефірів для виготовлення лікарських засобів для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому
Кушинга.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-В'", де ЕК являє собою алкільну групу. Приклади алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет- бутокси. Конкретна алкокси група включає метокси.
Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. У конкретних варіантах здійснення алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних варіантах здійснення від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілів включають метил, етил, пропіл та ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, і т.д.
Конкретні алкільні групи включають метил, етил та ізопропіл.
Термін "арил" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 6 до 10 кільцевих атомів. Приклади арильної групи включають феніл і нафтил. Конкретною арильною групою є феніл.
Термін "ціано" означає -СЕМ групу.
Термін "циклоалкіл" означає моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3- кільцевих атомів вуглецю. У конкретних втіленнях винаходу ціклоалкіл означає моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю.
Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Конкретною циклоалкільною групою є циклопропіл. 10 Термін "галоалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один атом водню алкокси групи замінений на однакові або різні атоми галогену. Термін "пергалоалкокси" означає алкокси групу, де усі атоми водню алкокси групи замінені на однакові або різні атоми галогенів.
Приклади галоалкокси включають Ффторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси і пентафторетокси.
Термін "галоген" і "гало" використовуються тут як взаємозамінні і означають фтор, хлор, бром або йод. Конкретними галогенами є хлор і фтор. Конкретним галогеном є хлор.
Термін "гетероарил" означає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно-або біциклічну кільцеву систему з 5-12 кільцевих атомів, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних зм, О і
З, інші кільцеві атоми є вуглецем. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл або хіноксалініл.
Конкретними гетероарилами є імідазоліл, оксазоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, ізоксазоліл. Конкретним гетероарилом є піразоліл.
Термін "гідрокси" означає -ОН групу.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим
Зо чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п., переважно, соляна кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і т. п. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію і магнію і т. п. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни їі основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін,
М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли і т. п. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, солі метансульфонової кислоти і солі лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай зв'язаних з нею в синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи. Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2), бо флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос) і бензил (Вп). Додатково конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і флуоренілметилоксикарбоніл (Ртос). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбоніл (ВОС).
Скорочення мкМ означає мікромоль і є еквівалентним позначенню нм.
Сполуки за даним винаходом можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів одного або більше атомів, які складають такі сполуки. Наприклад, даний винахід також включає мічені ізотопами варіанти винаходу, які ідентичні наведеним у даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінений атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від переважної атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі атомів. Всі ізотопи будь-якого конкретного атома або елемента, як зазначено, розглядаються в рамках сполуки даного винаходу, та їх застосування. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору і йоду, наприклад, 2Н ("0"), ЗН (77, 110, 196, 190, 19М, 15М, 150, 170, 1803, гр, зр, 855, 18, 360), 129) Її 7125). Деякі мічені ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН або 77С) є корисними для аналізу тканинного розподілу сполук та/або субстрату. Тритій (ЗН) і вуглець-14 (170) ізотопи корисні для полегшення їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (наприклад, 2Н), може давати певні терапевтичні переваги, які полягають в більшій метаболічній стабільності (наприклад, збільшення в природних умовах періоду напіврозпаду або зниження необхідного дозування) та, отже, може бути переважним в деяких обставинах. Позитронно випромінюючі ізотопи, такі як 720, М, "с їі ї8Е корисні для дослідження позитронно-емісійною томографією (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки даного винаходу можуть бути одержані відповідно до способів, аналогічних описаним в схемах та/або в прикладах, наданих нижче, використовуючи мічений ізотопом реагент замість не поміченого ізотопом реагенту. Зокрема, сполуки формули (І), де один або більше атом Н замінений на атом 2Н, також є втіленням даного винаходу.
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів та може бути присутньою у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Зо Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "КЕ" або "5" конфігурації.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно, сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К' і Б? являють собою алкіл, або Е" і 22 разом утворюють -СН2-СНе-.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де Е! і 22 являють собою алкіл.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ ї КЕ" являють собою Н.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ являє собою галоген.
Додатковим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де В: являє собою Н.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де А! являє собою -СН-.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де А? являє собою -5(0)-.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ Її 2" разом утворюють -СНе-, В'Є ї КЕ" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою ноль.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де гетероарильна група з ВБ'? вибрана з імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридинілу і піримідинілу.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
В": являє собою піразоліл заміщений алкілом або піридиніл заміщений алкілом.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К!2 являє собою піразоліл заміщений алкілом. бо Конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-Ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1-оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі/-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-
Зо піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он;
Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; (ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6б- іл|І-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або 3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6б- іл|І-3-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(4-метоксипіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(3,6-диметилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1,5-диметилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(6б-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- 60 піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,5-диметилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-ІЗ-(дифторметил)-1-метил-піразол-4-карбоніл/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-
З-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он; 5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил/)|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил;
Б-хлор-2-І(5-(2-(З-метоксипіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|)-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил;
Б-хлор-2-І(5-(2-(5-хлор-2-метил-піримідин-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі|-
З,З-диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он; 3-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-4-карбонітрил; (35 або З3К)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он; (ЗК або 35)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он; б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,4- дигідроізохінолін-1-он; (ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або З)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-З-піридил|-3,3- 60 диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; і та їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Способи одержання сполук формули (І), як тут описано, є об'єктами даного винаходу.
Одержання сполук формули (І) за даним винаходом може бути проведено послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом показано на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів відомі фахівцям в даній області техніки. У разі, якщо під час реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоїзомери можуть бути розділені за допомогою
Ко) способів, описаних тут, або способами, відомими фахівцеві в даній області, такими як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів мають значення, вказані тут.
Наступні скорочення використовуються в даному описі:
АсСОН - оцтова кислота, ВОС-ї-бутилоксикарбоніл, Виїі - бутиллітій, СОріІ-1,1- карбонілдіїімідазол, ДХМ - дихлорметан, ОВИ-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-піримідо|/1,2-а|азепін,
ОСЕ-1 2-дихлоретан, ІВАН Е ди-і-бутилалюмінію гідрид, рес-М, М'- дициклогексилкарбодіїмід, ОМА-М, М-диметилацетамід, ОМАР-:4-диметиламінопіридин, ДМФ -
М, М-диметилформамід, ЕОСІ-М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид,
ЕЮАс - етилацетат, ЕН - етанол, ЕБО - діеєтиловий ефір, ЕЇїЗМ - триетиламен, екв - еквівалентні, НАТИО-О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат,
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія, НОВТ-1-гідроксибензо-триазол, Основа
Хуніга - ІРггМЕ-М-етилдіїзопропіламін, ІРС- виробничий контроль, ГАН - алюмогідрид літію,
ОА - діїзопропіламід літію, ГіВН. - борогідрид літію, МеОН - метанол, Мавнзсм, ціаноборогідрид натрію, МавВвна - борогідрид натрію, Ма! - йодид натрію, Кеа-АЇ| - натрію біс(2- метоксіетокси)далюмогідрид, КТ - кімнатна температура, ТВОМ5ЗСІ-ї-бутилдиметилсилілу хлорид, ТФО - трифтороцтова кислота, ТГФ - тетрагідрофуран, кільк. - кількісний.
Галоген або трифлат, переважно йодозаміщені піридинові сполуки 2 або 8, взаємодіють з ариллактамами 1 в розчинниках, таких як 1,4-діоксан, в присутності йодиду міді (І), карбонату калію або цезію або фосфату калію, хелатуючої 1,2-діаміносполуки, такої як М, М'- диметилетилендіамін або транс-1,2-діаміноциклогексан або хелатуючої бета-кето-ефірної сполуки такої як 2-ізобутирил-циклогексанон, при підвищених температурах, можливо з нагріванням в мікрохвильовій печі з утворенням лактам-заміщених гетероциклічних сполук З і 5, як описано на Схемі Та і Схемі 15 (стадія а). Аміносполуки 4 або 6 (сполуки, які відомі або можуть бути легко одержані способами, відомими в рівні техніки) взаємодіють з заміщеними піридиновими сполуками З в аналогічних умовах, що використовуються на стадії а (стадія б), або переважно з використанням умов реакції "Бухвальда", наприклад, з використанням каталізаторів таких як РА(ОАс)» і хелатуючих лігандів, таких як Ксантфос, в присутності основи, такої як -ВиОМа, в розчинниках, таких як діоксан, при підвищеній температурі, даючи сполуки 5 або 7. Сполука 5 з КВК"! в якості захисної групи, наприклад, групи Вос, може бути потім конвертована в сполуку 7 видаленням захисної групи КО! і взаємодією з відповідною активованою карбоксильною або сульфонільною сполукою (Стадії с, 4; схеми Та і 15).
Схема а їх че
Кк, КЕ з щі Кк. це - із БУ в дз її Ук,
ШИ ШО Є: | п и бери Же зи х у х за ЖЖ ф В ся МВ я І. | ша бу в дб
ІЧ сен ах - ТК й як г; ій. З 1 2 З є у й Кв
Кк вк ху Кк щі
І ії чи її ї Ул З м В КА и вт н В. у Як о щи й ей х- рак ай нн к ж. ГК
Гера и Ї Ор щи во во віце в щ ря щ А. М. 4 я
І От й й б ри ет к що ра бе х: 153 - ї
ЕН Ше? нтаикнкк В
Ь з і ші ОВ са п в М : не й ч В. ! у «Ве тери чеіії її і ї; В.
К. ж тв їх ях й с ; вд 5 44 т В а І Я З Ше ТУ -й в" вв
Ї ко во Ж п Ск А
Б я в я я Шо й Ул ври здіє ї і Ї БЕ сеча
Я
Ь ї мк - галоген або СПБО2СЕЗ
ЕТ01 - відповідна захисна група
Схема ЛЬ в. зош У В
Й ча аз В вк п як М й М ве в: ши нє "ох ва а а х В че | ав ех їй І пого.
Є шви МН - Л БЕ НА В и її ть
З
1 г т й
Кк. Е що її 1 1; й ке Це Я АТ В рр я я : ! Ї у ча: са
І З : й ; Я З ся с ДА цу ся те ев ї | . Шо В ов Іч4
ЕВ ї- - кн я
Вей в в. ще: щіз ді ІЄ Ка м и а СН її й че Ї ; у де о КК чі. як ; з ей й че ой бе е з с: р У зді с -н М ВК Ех т ж - галоген або СПБО2СЕЗ
ЕТО - відповідна захисна група або А2-НІ2
Карбамати 101 (Схема 2а) взаємодіють з поліфосфорною кислотою при підвищеній температурі (наприклад, 100-1807С) з утворенням лактампохідних 102 (стадія а). 5 Трифторацетаміди 103 можуть бути ціклізовани до 2,2,2-трифторо-етанонових сполук 104 шляхом обробки за допомогою параформальдегіду в суміші концентрованої сірчаної кислоти і оцтової кислоти, переважно при навколокімнатній температурі (стадія Б). Видалення трифторацетильної групи шляхом обробки за допомогою наприклад, гідроксиду калію, в розчиннику, такому як етанол, при навколокімнатних температурах дає вторинні аміносполуки 105 (стадія с). Окислення вторинних аміносполук 105, наприклад, за допомогою йодозобензолу і броміду калію, переважно в воді, дає лакто-сполуку 102 (стадія 4). Взаємодія сполук 106 (Схема 25) з реагентом Гриньяра Е'МОХ в розчиннику, такому як ТГФ, переважо близько 0 "С дає аддукти 107 (стадія е). Подальша обробка триетилсиланом і ефіратом трифтористого бору в розчиннику, такому як дихлорметан і в температурному діапазоні переважно між -25 "С і КТ дає сполуку 108 (стадія ). Введення метоксибензильної захисної групи в сполуку 109 (наприклад, шляхом обробки за допомогою натрію біс(триметилсиліллуаміду і 1-бромометил-4-метокси- бензолу в ТГФ між 0 "С і КТ) дає захищені сполуки 110 (стадія д); аналогічно, метоксибензильна захисна група може бути введена в сполуку 108. Альтернативно, сполуки 110 можуть бути одержані з галометильних сполук 115 шляхом взаємодії з п-метокси-бензиламіном в розчинниках, таких як ТГФ близько КТ (стадія т). Обробка сполук 108, що несуть додаткову метоксибензильну захисну групу або сполук 110 основою, такою як гідрид натрію, в розчиннику, такому як ТГФ, і затем алкілгалідом, мезилатом або тозилатом, переважно між КТ і температурою кипіння розчинника дає сполуку 111 з одною або двома К'і В? групами, що відрізняються від водню (стадія п). Альтернативно, обробка сполук 108, що несуть додаткову метоксибензильну захисну групу або сполук 110 основою, такою як Ман, ГА або ГіІНМО5, в розчинниках, таких як ДМФ, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіеєтан і потім одним або послідовно двома різлними алкілгалідами, мезилатами або тозилатами, переважно між -78 "С і температурою кипіння розчинника дає сполуку 111 із структурно різними або структурно ідентичними ЕК" і 2 групами (стадія Пп). Видалення захисної групи, наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою при підвищеній температурі, дає сполуку 112 (стадія ї). Обробка сполук 110 основою, такою як гідрид натрію в розчиннику, такому як ТГФ і потім за допомогою альфа, омега дигалоетаном, наприклад, 1,2-диброметаном, переважно між КТ і температурою кипіння розчинника, дає спіросполуку 113 (стадія К) і після наступного далі видалення захисної групи спіросполуки 114 (стадія І).
Альтернативно (Схема 2с), сполуки 117 з Е! і КЕ", що являють собою алкільні групи, можуть бути одержані з ціаносполук 116 і відповідних реагентів Гриньяра, або шляхом додавання двох різних реагентів послідовно або одного реганета Гриньяра в надлишку (для одержання сполук з ідентичними радикалами К' і Кг), переважно в присутності тетра-ізопропоксиду титану в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між 0 "С ії КТ (стадія п).
Сполуки 117 з К"-Н і К-, що являють собою алкільну групу, можуть бути одержані з ціаносполук 116 і відповідних реагентів Гриньяра в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між 0 "С і КТ (стадія п) з подальшим відновленням іміну, утвореного за допомогою борогідриду натрію в наприклад, метанолі близько КТ (стадія п). Сполуки 119 одержують з сполук 117 шляхом взаємодії спочатку з етилмагнію бромідом і тетраізопропоксидом титану в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між -78 "С і КТ, з подальшою обробкою за допомогою ВЕз-ЕБО (стадія р). Сполуки 117 і 119 піддаються замиканню кільця шляхом взаємодії з каталізатором, таким як дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)- фероцен|паладій(Ії), в розчинниках, таких як ДМФ, в присутності основи, такої як іРггМеї, переважно в температурному діапазоні між приблизно 100 "С і 150 "С в автоклаві в присутності монооксиду вуглецю з утворенням сполук 118 і 120 (стадія 0).
Схема 23
БУ я Ше кя З й цк ке ї3 я Мк, зіЗ м ку
Е зо, Х я В з м ра пий Ж чи й п » Її ве й М ї 1 2 х
К я
У х с х ї хм вк у Не вд У Я я я у ше й а й др я г Е в те Же чай Кк є те х я те
Її ; ЖК ї ж лАААКАННТННН ВВ. Е ! ї Шк лАКАААНННННКН ТІ У І у с ей й я Е те тест : и еш Мр зл н т рік я
Схема 26 а ї НІ В й їЗ КЗ в
ЩЕ и Ко вії дв! У за ; Кк в в а мая Ех п А рі
З Мн і зи м
В А ; --23я ГЕ | ВК --в Ії І ще еще Я В я В ; В ес те ще що Х й м, й й ду в ше і о у ї о Но са! 07 чай дД.н сп В. В сек
ЗЕ і 35 х тк т Зк 4 хе я в'Ї я і ке до х Е Е в'Ї в г | Е чи ау Ге) Ма ей ч м ні Ши в одн Фе У й ще
М ї м щ ж ся З В щ- «же й и р нини | є есе ЕВ х 7 ші АЮ щу Сет
В к і
Я ЕК та ща то а ик рій х Шо ш
Шій : Н й й ши ан ен й о те і З ї Ки
ЕЙ КК 3 Х 7
Не Во
Счаб Жре Ах па у Ї РЕМ
Е з Ех о 2 ; і -- ви 5 К їх Ї с ' М с У ее у,
Мол Ж, я ЕЕ ІЗ ІЗ ІЗ КЕ
Ше й вЯ І ре що пеесссеессссфрх | КІ у ї і Ки че ас, у с Є с х я ЖК ї і КВ
Не
З 84 ж - галоген або ОБО2СЕЗ
КЕ - алкіл
Схема де т? 0-8 а що і що Кк 33 : Я де му М вії я е щ'ї а дя т 1 й ве щі К а вач п ші ри ра о Мк вай "ми
ГКУ ше шк і
М б 117 в в ї 13 БОГ в' д і» мая й ше а и Не я: НІ І щ ей вк й М 120 на жк - галоген або ОБО2СЕЗ
Галоген або трифлат заміщені сполуки 8 можуть бути одержані за допомогою взаємодії аміно сполук 4 з ди-гало або ди-трифлат заміщених піридинів 2 з використанням умов, як 5 описано на Схемах 1 (стадія а), (Схема 3).
Схема З і ше заз
ЩЕ х : де У
Хе Те в Й Ь пи Кі - т 4 іх м Ж ою
Єкри «Жак в
М
? 4 нн авв і Її 124 а м А пол М ай
Ї с с і 8 мк - галоген або СОБО2СЕЗ
ЕТ01 - відповідна захисна група або Аг-Н12
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, що містить а) взаємодію сполуки формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (1); 1 1 2 ву в: з В, в з в А! й 4 в А. й А їх - Кк в? | їх - к в? - в' ві х М М ч 4 Ш-е7 х й ЧУ учи
Ц. к | -ШШ3Ш33Ш37- й к | Вб ово ви Це в в' Е ( | 2 (д ни р А я Мт ед'? в в во в'ї І (І або р) взаємодію сполуки формули (ІМ) в присутності сполуки формули (М); в! во
З
ВЗ д п, 2
АК ци 14 7 ОВ Ас гиг в
Ух - в Ї те х й | й (ОЙ -33 нн3 () й - ж у (М)
де К", Ве, ВЗ, Ви. Ко, Не, Ви, АВ, Ая, ВТО КК", В, В, Я, А", дД2 т, п і р є такими, як тут описано, а Х на стадії а) являє собою галоген або трифлат, і являє собою галоген на стадії Б).
Зокрема, на стадії а), в присутності йодиду міді (І), карбонату калію або цезію або фосфату калію, хелатуючу 1,2-діаміно сполуку, таку як М, М'-диметилетилендіамін або транс-1,2- діаміноциклогексан або хелатуючу бета-кето-ефірну сполуку, таку як 2-ізобутирил- циклогексанон, при підвищених температурах, переважно за допомогою нагрівання мікрохвильовим опромінюванням і в розчинниках, таких як 1,4-діоксан.
Зокрема, на стадії Б), в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан при температурі між -10 "С і КТ.
Також об'єктом даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для застосування як терапевтично активної речовини.
Аналогічно, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до формули (І), як тут описано, і терапевтично інертний носій.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано,
Зо для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики діабетичної нефропатії, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики фіброзу нирок або серця, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики застійної серцевої недостатності, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики гіпертонії, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є сполука формули (І), як тут описано, одержана відповідно до будь-якого з описаних тут способів.
Методика аналізу
Зо У даному аналізі використовувалася клітинна лінія -402 в якості клітин-хазяївів для ектопічної експресії (транзієнтної або стабільної) ферментів сімейства СУРІ11. Зокрема, авторами винаходу були розроблені стабільні (3-402 клітини, ектопічно експресуючі СУР11В1 людини, СУР1182 людини, СУРІТАТї людини, СУР11В1 яванского макака або СУРІ11В2 яванского макака. Важливо відзначити, що ідентифікована клітинна лінія (3-402 експресує ко- фактори (адренодоксин і адренодоксинредуктазу), важливі для активності сімейства СУРІ11 і не було виявлено жодної ферментативної активності, релевантної сімейству СУР'11 (в порівнянні з клітинами Н295) в зазначених клітинах. Таким чином, клітинна лінія С-402 є унікально підходящою в якості клітин-хазяївів для ектопічної експресії ферментів сімейства СУР11. с-402 клітини можуть бути одержані з АТСС (СЕ -1440) і вони спочатку одержані з ниркової лейкоміобластоми.
Експресійні плазміди, що містять ОКЕ (відкриту рамку зчитування) як для СУР11В1 або
СУРІ1182 людини/макак під контролем відповідного промотора (СММ-промотор), так і для відповідного резистентного маркера (неоміцин). З використанням звичайних методик експресійну плазмиду трансфікували в клітини 5-402 і потім ці клітини відібрали на експресію даних резистентних маркерів. Потім відібрали індивідуальні клітини-клони і протестували їх на наявність необхідної ферментативної активності з використанням 11-деоксикортикостерону (Сур11В2) або 11-деоксикортизолу (Сур118В1) в якості субстрату. с-402 клітини, експресуючі СУР11 конструкти були одержані як описано вище і зберігалися в модифікованому середовищі МеСоуз 5а, каталожний номер АТОСС Мо. 30-2007, що містить 10 95 ФБС і 400 мкг/мл 5418 (генетицин) при 37 "С в атмосфері 5 95 СО2/95 95 повітря.
Клітинний ферментативний аналіз проводили в ОМЕМ/Е12 середовищі, що містить 2.5 Фо вугілля, обробленого Сб і відповідної концентрації субстрату (0.3-10 мкм 11- деоксикортикостерону, 11-деоксикортизолу або кортикостерону). Для дослідження ферментативної активності клітини помістили на 96-лункові планшети та інкубували протягом 16 г. Аліквоту супернатанту потім переміщували і аналізували концентрацію очікуваного продукту (альдостерон для СУРІ11В2; кортизол для СУР11В1). Концентрації даних стероїдів можна визначити з використанням НТКЕ аналізу від компанії СізВіо, аналізуючи як альдостерон, так і кортизол.
Інгібування вивільнення вироблених стероїдів може бути використано в якості вимірювання бо інгібування відповідного ферменту тестованими сполуками, що були додані під час ферментативного клітинного аналізу. Дозозалежне інгібування ферментативної активності сполуками розраховувалося за допомогою середнього від точок доданих концентрацій інгібітору (х-вісь) по відношенню до виміряного рівню стероїд/продукт (у-вісь). Потім підраховувалося інгібування за допомогою наступного апроксимування 4-параметричної сигмоїдальної функції (модель Могдап-Мегсегї-РіІодіп (ММЕ)) на необроблені точки даних з використанням наступного способу квадратів:
АВС" 7 Влх?" де, А являє собою максимальне значення у, В являє собою ЕС50О фактор, що визначається з використанням ХІІ РЇїї, С являє собою мінімальне значення у і О являє собою нахил кривої.
Максимальне значення А відповідає кількості стероїду, зробленому під час відсутності інгібітора, значення С відповідає кількості стероїду, що визначається при повному інгібуванні ферменту.
Значення ЕС5О для заявлених сполук визначалися за допомогою описаної системи тестування (53402. Активність ферменту Сур1!18В2 тестувалася в присутності 1 мкм деоксикортикостерону і різних кількостей інгібіторів; активність ферменту Сур11В1 тестувалася в присутності 1 мкМ деоксикортизолу і різних кількостей інгібіторів.
НМ пМ 6111111111111111111110017777111171111111111111111794331 нини нини ши КЕ ЕТ: Я ПОТ по 811111111171111111111116009777777771711111111111112а37891
НМ пМ 1000607777771711717111111111111000244.7777777777 17171711 о8916С1С
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, як тут описано, мають значення ЕСво (СУР11В2) в діапазоні між 0.000001 мкМ і 1000 мкМ, деякі сполуки мають значення ЕСво (СУР11В82) в діапазоні між 0.000005 мкМ ї 500 мкМ, додатково, деякі конкретні сполуки мають значення ЕСво (СУР1182) в діапазоні між 0.0005 мкМ і 50 мкМ, більш конкретно сполуки мають значення ЕСво (СУР1182) між 0.0005 мкМ і 5 мкМ. Ці результати були одержані з використанням вищенаведеного ферментативного аналізу.
Сполуки формули І, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можуть вводиться всередину, включаючи перорально (наприклад, у формі таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних аерозолів) і ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Крім того, введення може здійснюватися парентерально, включаючи внутрішньом'язово і внутрішньовенно (наприклад, у вигляді розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть перероблятися разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ексципієнтами для виробництва таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть застосовуватися в якості таких ексципієнтів, наприклад, для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т.д.
Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, природні або гідрогенізовані масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.д.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини.
Дозування може варіюватися в широких межах і, звичайно, буде підібрано до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення повинна бути відповідною добова доза від близько 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від близько 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно розділена на 1-
З індивідуальних доз, які можуть складатися, наприклад, з однакової кількості. Однак, буде зрозуміло, що зазначена тут верхня межа може бути перевищена коли це необхідно.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики опосередковуваних альдостероном захворювань.
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, розкриті в даному винаході є інгібіторами СУР11В2. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри також показують тут різне інгібування СУР11В1, але виявляють поліпшену селективність по відношенню до СУР11В2 в порівнянні з СУР11В1. Такі сполуки можуть бути використані для лікуванння або профілактики станів, що характеризуються надмірними виробництвом/рівнями кортизолу або надмірних рівнів обох кортизолу і альдостерону (наприклад, синдром Кушинга, пацієнти з опікової травмою, депресія, посттравматичні стресові розлади, хронічний стрес, кортикотрофічна аденома, хвороба Кушинга).
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики серцево-судинних захворювань (в тому числі гіпертонії і серцевої недостатності), судинних захворювань, дисфункції ендотелію, дисфункції барорецепторів, захворювань нирок, захворювань печінки, фіброзних захворювань, запальних захворювань, ретинопатії, нейропатії (наприклад, периферичної невропатії), болю, інсулінопатії, набряку, депресії і т.д.
Серцево-судинні захворювання включають застійну серцеву недостатність, ішемічну хворобу серця, аритмію, артеріальну фібриляцію, ураження серця, зниження фракції викиду, діастолічну і систолічну дисфункції серця, фібриноїдний некроз коронарних артерій, фіброз міокарда, гіпертрофічну кардиоміопатію, порушення податливості судинних стінок, порушення діастолічного наповнення, ішемію, гіпертрофію лівого шлуночка, інфаркт і судинний фіброз, інфаркт міокарда, інфарктні некротичні ураження, серцеву аритмію, профілактику раптової серцевої смерті, повторного стенозу, інсульт, пошкодження судин.
Хвороби нирок включають гостру і хронічну ниркову недостатність, нефропатію, термінальну
Зо стадію ниркової хвороби, діабетичну нефропатію, зниження кліренсу креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації, розширення сітчастого мезангіального матриксу з або без значної гіперклітинності, локальний тромбоз капілярів клубочків, загальний фібриноїдний некроз, гломерулосклероз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (наприклад, ішемічна ретракція, мікроальбумінурія, протеїнурія, зниження ниркового кровотоку, ниркової артеріопатії, набряку і внутрішньокапілярної проліферації (ендотеліальна і мезангіальна) та або екстракапілярні клітини (серповидні).
Хвороби нирок також включають гломерулонефрит (наприклад, дифузний проліферативний, осередковий проліферативний, мезангіальний проліферативний, мембранопроліферативний, мембранний гломерулонефрит з мінімальними змінами), вовчаковий нефрит, неімунні аномалії базальної мембрани (наприклад, синдром Альпорта), фіброз нирок і гломерулосклероз (наприклад вузловий або глобальний і осередково-сегментарний гломерулосклероз).
Захворювання печінки включають, без обмеження, стеатоз печінки, стеатогепатит неалкогольний, цироз печінки, асцит печінки, застій печінки, неалкогольний стеатогепатит, застій печінки і т.д.
Судинні захворювання включають, без обмеження, тромботичні судинні захворювання (такі, як інтрамуральний фібриноїдний некроз, крововилив та фрагментація еритроцитів і люмінальний та/або інтрамуральний тромбоз), проліферативні артеріопатії (наприклад, опухлі міоінтимальні клітини, оточені муцинозним позаклітинним матриксом і вузловими стовщеннями), атеросклероз, зниження піддатливості судин (наприклад, жорсткість, знижена податливість шлуночка і знижена податливість судин), ендотеліальна дисфункція, і т.д.
Запальні стани включають, без обмеження, артрит (наприклад, остеоартрит), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ)), і т.д.
Біль включає в себе, без обмеження, гострий біль, хронічний біль (наприклад, біль в суглобах), і т.д.
Набряк включає, без обмеження, набряк периферичних тканин, застій печінки, асцит печінки, застій селезінки, респіраторний застій або застій легень, і т.д.
Інсулінопатії включають, без обмеження, резистентність до інсуліну, діабет І типу, діабет ЇЇ типу, чутливість до глюкози, переддіабетичний стан, передіабет, синдром Х, і т.д.
Фіброзні захворювання включають в себе, без обмеження, інфаркт і внутрішньонирковий фіброз, інтерстиціальний фіброз і фіброз печінки.
Крім того, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, як тут описано, можуть також застосовуватися для лікуванння або профілактики серцево-судинних захворювань, вибраних з групи, що складається з гіпертонії, серцевої недостатності (зокрема серцевої недостатності після інфаркту міокарда), гіпертрофії лівого шлуночка та інсульту.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою гіпертонію.
В окремому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою стійку до лікування гіпертонію.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою серцеву недостатність.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою гіпертрофію лівого шлуночка.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою застійну серцеву недостатність, зокрема у пацієнтів із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою інсульт.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики захворювань нирок.
В іншому втіленні, захворювання нирок являє собою нефропатію.
В іншому втіленні, захворювання нирок являє собою аутоїмунний гломерулонефрит.
В іншому втіленні, хронічне захворювання нирок являє собою діабетичну нефропатію.
В іншому втіленні, фіброз являє собою фіброз нирок або серця.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики сахарного діабету ІЇ типу.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики сахарного діабету І типу.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики діабетичної ретинопатії.
Даний винахід далі ілюструються Прикладами, які не мають обмежувального характеру.
У разі, якщо препаративні приклади одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті
Зо енантіомери можуть бути розділені за допомогою описаних тут способів або за допомогою способів, відомих фахівцеві в даній області, таких як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація.
Приклади
Всі приклади і проміжні сполуки одержали в атмосфері аргону, якщо не вказано іншого.
Проміжна сполука А-1 б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он
СІ ев; о;
ІА) (2-(З-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти метиловий ефір не ще
СС
При 0 "С, метилхлорформіат (4.6 г, 48 ммоль) додали по краплях в розчин 2-(3З-хлор-феніл)- етиламіну (5.0 г, 32 ммоль) і Еї8зМ (6.4 г, 64 ммоль) в ДХМ (100 мл). Після додавання, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 години. Органічний шар промили водою (3 х 30 мл), 1 н НСЇ (20 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над безводним Маг50Оа, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Після вакуумного сушіння, сполуку, зазначену в заголовку, одержали (6.49 г, 95 95) у вигляді білого осаду. М5: 214.1 (МАН).
ІВ) б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он
СІ о; о)
Під захистом М», суміш (2-(З-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти метилового ефіру (5.0 г, 23.4 ммоль) і РРА (поліфосфорна кислота) (20 г) в 250 мл круглодонній колбі інтенсивно перімешували при 120 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш обробили водою з льодом і водним розчином амонію для доведення до рн 8.
Потім суміш екстрагували Е(ОАс, і органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О: і відфільтрували. Після видалення розчинника при зниженому тиску, неочищений одержаний продукт додатково промили етиловим ефіром з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.66 г, 39 95), у вигляді білого осаду. М: 182.0 (МАН) У.
Проміжна сполука А-2
Б-хлор-3-метил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
Мн с)
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-етиламін
СІ
МН,
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлорбензонітрилу (80 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при 0 "С додали МемовВг (370 мл, 1110 ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішували при 0-57С протягом 5 годин перед тим, як МеоОнН (500 мл) додали по краплях. Потім розчин перемішували протягом додаткових 15 хв, Мавна (28 г, 740 ммоль) додали обережно і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин потім влили в воду, екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»505, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:
ЕЮАсС-З: 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (30 г, 35 95), у вигляді жовтуватого масла. М5: 235.5 (МАН).
ІВ) 5-хлор-3-метил-2,3-дигідро-ізоїіндол-1-он
СІ
МН в)
Суміш 1-(2-бромо-5-хлорфеніл)етанаміну (30 г, 127.9 ммоль), Ра(аррОсСіІ» (3.2 г, 12.79 ммоль), і ОІРЕА (49.5 г, 383.7 ммоль) в ДМФ (1.2 І) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа
СО при 130 "С протягом 24 годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну
Зо суміш розбавили ЕІОАс (500 мл). Органічний шар промили сольовим розчином, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: ЕЮАс-3: 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5.2 г, 23 95) у вигляді коричневого осаду. М5: 181.6 (М.Н).
Проміжна сполука А-3
Б-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
М о)
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-1-метил-етиламін
СІ
М
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлор-бензонітрилу (10 г, 46 ммоль) в ТГФф (200 мл) при 0" С, додали МемоВг (77 мл, 230 ммоль) по краплях. Реакційній сумішійи дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Ті(Оі-РіІ)4 (13 г, 46 ммоль) додали і розчин перемішували протягом додаткових 16 годин перед тим, як її погасили за допомогою насиченого водного розчину НСІ ї промили за допомогою Е(Ас. Водну фазу довели до рН - 10 за допомогою водного розчину Маон, і екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (3.8 г, 33 95) у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5: 249.30 (МАН).
ІВ) 5-хлор-3,3-диметил-2,З-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
М о)
Суміш 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-1-метил-етиламіну (3.8 г, 15.3 ммоль), Ра(арросі» (0.4 г, 0.55 ммоль) і ОІРЕА (6 г, 45.9 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа
СО при 130 "С протягом 16 годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили за допомогою ЕОАс (300 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (80 мл х2), відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.13 г, 38 9о) у вигляді коричневого осаду. Ме: 195.70 (МАН)
Проміжна сполука А-4
З,З-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрил
Мо
ІА) 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти метиловий ефір
Вг ох о)
До розчину 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти (30.0 г, 0.14 моль) в 115 мл метанолу додали тіонілхлорид (20.25 мл, 0.28 моль) повільно і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин перед тим, як її сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (30.03 г, 93.6 9о), у вигляді осаду.
ІВ) 4-ціано-2-метил-бензойної кислоти метиловий ефір
МІФ в сю. о)
Суміш 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти метилового ефіру (26.0 г, 113.5 ммоль) і СиСМ (12.48 г, 140.7 ммоль) нагрівали при 180 "С протягом 5 годин перед тим, як її влили в воду із льодом. Осаджений преципітат зібрали вакуумною фільтрацією з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12.53 г, 63 Фо), у вигляді осаду.
ІС 2-Бромометил-4-ціано-бензойної кислоти метиловий ефір
МІФ
Вг о. о)
Суміш 4-ціано-2-метил-бензойної кислоти метилового ефіру (12.5 г, 71.35 ммоль), МВ5 (12.7 г, 71.35 ммоль) і дибензоїлпероксиду (ВРО) (0.8 г, 3.28 ммоль) в ССі4 (200 мл) нагріли до температури кипіння протягом З годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (18.2 г), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІВ 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-5-карбонітрил
Мо о.
М о)
До розчину 2-бромометил-4-ціано-бензойної кислоти метилового ефіру (18.1 г, 71.24 ммоль) в ТГФ (300 мл) додали РМВМНг (23.4 г, 178.1 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після вакуумної фільтрації фільтрат сконцентрували під вакуумом. Одержаний залишок перерозчинили в Е(ОАс і промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над безводним Ма25О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (11.69 г, 56.0 Фо) у вигляді осаду.
ГЕ) 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-о-карбонітрил
МІФ о
М о)
До розчину 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрилу (11.6 г, 41.7
Зо ммоль) в ТГФ (300 мл) додали Ман (8.34 г, 208.4 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г перед тим, як додали йодометан (35.5 г, 250.1 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин до тих пір, поки увесь вихідний матеріал не витратили. Потім її охолодили до кімнатної температури, додали насиченний водний розчин МНАСІ і суміш екстрагували за допомогою
Ес (3х200 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мд5О, відфільтрували, і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7.22 г, 26.5 Фо), у вигляді осаду.
ІН 3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрил
МО
МН о)
До розчину 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-5-карбонітрилу (3.5 г, 11.42 ммоль) в МесМм (70 мл) додали САМ (18.79 г, 34.27 ммоль) в 30 мл води при 0 "С.
Одержану реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години до тих пір поки увесь вихідний матеріал не витратили. Реакційну суміш екстрагували водою і ЕЇОАс і об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма5О»:, відфільтрували, і сконцентрували при
Ззниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.06 г, 49.8 90), у вигляді осаду.
Проміжна сполука А-5 2г-метокси-7,7-диметил-б, 7-дигідро-піроло|/З,4-б|піридин-5-он в) М ве у МН о
ІА) З-(метоксикарбоніл)-2-метилпіридину 1-ОКксид о-
М хх уд о в)
До перемішаного розчину метил-2-метилнікотинату (95 г, 629 ммоль) в ДХМ (1.5 л) додали т-СРВА (119 г, 692 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, її промили за допомогою суміші насиченого водного розчину
Маг5Оз і МансСоз. Органічний шар потім висушили над безводним Маг5О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (60 г, 57 в), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІВІ Метил 2-(хлорометил)нікотинат ,;
ВО р СІ
М
Неочищений матеріал 3-(метоксикарбоніл)-2-метилпіридин-1-оксид (35 г, 210 ммоль) додали малими порціями до РОСІіз (300 г) при кімнатній температурі. Після додавання, реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин перед тим, як її сконцентрували під вакуумом. Залишок влили в воду із льодом, нейтралізували за допомогою водного розчину
Зо Мансо:з і екстрагували за допомогою ЕЮАс (125 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12 г, 30 Об).
ІСІ 2-(Хлорометил)-3-(метоксикарбоніл)піридину 1-оксид в) в м с ця )
До перемішаного розчину метил-2-(хлорометил)нікотинату (20 г, 108 ммоль) в ДХМ (300 мл) додали т-СРВА (20.5 г, 119 ммоль) при 0 "С. Потім його перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш промили за допомогою суміші насиченого водного розчину Маг5Оз і МаНСоОз. Органічний шар висушили над безводним Маг50О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (20 г, 92 95), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІОЇ Метил б-хлор-2-(хлорометил)нікотинат о ва д- СІ 0 СІ М
Неочищений матеріал 2-(хлорометил)-3-(метоксикарбоніл)піридин-1-оксид (20 г, 99.5 ммоль) додали малими порціями до РОСІз (200 г) при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин перед тим, як її сконцентрували під вакуумом.
Залишок влили в воду із льодом, нейтралізували насиченим водним розчином МанНсо», і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (125 мл х 3). Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (17 г, 78 95), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ГЕ) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он
СІ М
Ме о. ші в)
До перемішаного розчину неочищеного матеріалу метил б-хлор-2-(хлорометил)нікотинату (10 г, 45.4 ммоль) в ТГФ (150 мл) додали РМВМН»» (15.5 г, 113.5 ммоль) при 0 "С. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин перед тим, як її сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Після відмивання за допомогою МТВЕ (100 мл х 3), сполуку, зазначену в заголовку, одержали (8.8 г, 67 95) у вигляді білого осаду. М5: 288.8 (Ма-НУ, 1С1).
ІН 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он
СІ М ай м й г) уд
До розчину 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-6,7-дигідро-піролоЇ3,4-Б|Іпіридин-5-ону (5.8 г, 20.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали гідрид натрію (60 95 в мінеральному маслі, 1.7 г, 42.0 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хв перед тим, як додали йодометан (6.0 г, 42.0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, суміш погасили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар потім промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш- хроматографії на силікагелі (5 95 - 20 906 етилацетат в ДХМ). Сполуку, зазначену в заголовку, одержали (3.8 г, 57 95) у вигляді білого осаду. М5: 316.2 (МН).
ІСІ 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-5-он в) М т -х
М
ДО о
Р
До розчину 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло/3,4-б|Іпіридин-5-ону (3.15 г, 10 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали метанолят натрію (0.813 г, 15 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин перед тим, як її погасили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г, 90 95), у вигляді осаду. Ме: 313.1 (Ману).
ІНІ 2-метокси-7,7-диметил-6,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он о М - й МН о
До розчину 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5- ону (0.31 г, 1.0 ммоль) в СНІСМ (5 мл) додали церій амонію нітрат (1.64 г, 3.0 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим, як воду і ЕОАс додали в суміш. Органічний шар розділили, висушили над безводним Ма»50О5, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0.12 г, 63 95), у вигляді осаду. М: 193.1 (М.--НУ).
Проміжна сполука А-6
Б-Хлороспіро|Іциклопропан-1,3'-ізоіндолін(|-1-он
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)уциклопропанамін
СІ
МН,
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлорбензонітрилу (10 г, 46 ммоль) і Ті(ОЇі-Рг)4 (16.64 мл, 55 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78 "С додали ЕІМОВг (138 мл, 138 ммоль) по краплях. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. ВЕз-ЕСО (17.2 мл) додали, і розчин перемішували протягом додаткових 16 годин перед тим, як її погасили за допомогою насиченого водного розчину НСІ і промили за допомогою ЕТОАс. Водну фазу довели до рН «10 за допомогою водного розчину Маон, і екстрагували за допомогою ЕІОАс три рази.
Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2 г, 17.6 У). М5: 246.7 (М.-НУ, 1СІ), у вигляді масла.
ІВ) 5'-Хлороспіро|циклопропан-1,3'-ізоіндолін|-1-он (Фі
МН
(є,
Суміш 1-(2-бромо-5-хлорфеніл)циклопропанаміну (2 г, 8.1 ммоль), Ра(аррОосі» (0.2 г), ОІРЕА (3.1 г, 24-33 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа СО (г) при 130 С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавили ЕОАс (300 мл), і промили сольовим розчином.
Органічний шар висушили над безводним Ма»5О»:, відфільтрували, і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (700 мг, 44.6 95), у вигляді жовтого осаду. М: 193.8 (М.а-НУ, 1С1).
Проміжна сполука В-1 б-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил/|-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ Мн
М М й о що
М
ІА) б-хлор-2-(5-йод-З-піридил)-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ
М й
Ф,; м
М
Суміш б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-ону (проміжна сполука А-1, 380 мг, 2 ммоль), 3,5- діідопіридину (1.192 г, 3.6 ммоль), Си! (152 мг, 0.8 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2-діаміну (182.4 мг, 1.6 ммоль) і КзРО» (848 мг, 4 ммоль) в діоксані (5 мл) нагрівали до температури кипіння протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин МансСоО»з (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (3 х 30 мл).
Ко) Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5бОх, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 46 95), у вигляді білого осаду. М5: 385.1 (М.Н).
ІВІ Трет-Бутил-6-(5-(6-хлор-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2-іл)-3-піридил|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
Ї Ж сі «о
М М
(0) що
М
До розчину 6б-хлор-2-(5-йод-З-піридил)-3,4-дигідроіїзохінолін-1-ону (480 мг, 1.25 ммоль), трет- бутил 2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-карбоксилату оксалату (500 мг, 1.74 ммоль), Рагабаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і «ВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали крапель триетиламіну. Одержану реакційну суміш потім нагрівали до 85 "С протягом 2 годин.
Потім її охолодили до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили 10 над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (283 мг, 50 Фо), у вигляді коричневого осаду. М5: 455.1 (М.АНУ).
ІСІ б-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил/|-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ Мн
М М
(Ф,; п
М
Трет-бутил 6-(5-(6б-хлор-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2-іл)-З-піридил|-2,6-діазаспірої|3.3 гептан-2-карбоксилат (454 мг, 1.0 ммоль) обробили за допомогою ТФО (5 мл) в ДХМ (5 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин перед тим, як її сконцентрували при зниженому тиску з одержанням необхідної сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 98 905) у вигляді масла. М5: 355.1 (М.--НУ). Його використовували відразу на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В-2
Б-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он
СІ Мн
М М
ІФ) хх
М
ІА) 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3-метил-ізоіндолін-1-он
СІ
М Вг
Ух "ше
М
В 75-мл закритій колбі, 3-бромо-5-йод-піридин (4.3 г, 15 ммоль), 2-(5-бромо-3З-піридил)-5- хлор-3-метил-ізоіндолін-1-он (проміжна сполука А-2, 1.81 г, 10 ммоль), Си! (1.4 г, 6 ммоль),
КзРО» (4.24 г, 20 ммоль) і (8)-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.7 мл, 6 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл). Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г, 83.1 9Уо) у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 337.1 5 339.1 (МН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
СІ ) ук є
М М сх "ШИ
М
Суміш 2-(5-бромо-3З-піридил)-5-хлор-3-метил-ізоіндолін-1-ону (674 мг, 2 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилатоксалату (870 мг, З ммоль), Раз(ара)з (137 мг), ВІМАР (165 мг), 1-ВиОМа (580 мг, 6 ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕІЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (800 мг, 88.9 Фо), у вигляді світло-жовтої піни. Ме: 455.2 (МАН).
ІСІ 5-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил|-З-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ МН
М М й о -
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/і-2,6- діазаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилату (800 мг, 0.889 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед тим, як його сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (900 мг) у вигляді світло-жовтого масла. М5: 355.1 (М-НУ). Його використовували відразу на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В-3
Б-хлор-2-І5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ МН
М М й (Ф,; що
М
Коо)
ІА) 5-хлор-2-(5-йод-3З-піридил)-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ
М
(в) г
М
Суміш 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-ізоїндол-1-ону (проміжна сполука А-3, 2.5 г, 12.68 ммоль), З,5-діідопіридину (8.7 г, 26.8 ммоль), Си! (2.0 г, 10.2 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2- діаміну (2.0 г, 20.9 ммоль) і КзРОх (6.3 г, 28.5 ммоль) в діоксані (40 мл) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин Мансоз (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(ОАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним
Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.5 г, 49 95), у вигляді білого осаду. М: 399.0 (МАН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-2-карбоксилат
СІ (Ф,; р «о
М М й "шу
М
До розчину 5-хлор-2-(5-йод-3-піридил)-3,3-диметил-ізоіндолін-1-ону (300 мг, 1.25 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (500 мг, 1.74 ммоль), Рагабаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і ІЇВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали 10 крапель триетиламінау. Реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (460 мг, 52 95), у вигляді коричневого осаду. М5: 469.1 (М.-НУ).
ІСІ 5-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил|-3,3-диметил-ізоіїндолін-1-он
СІ МН
М М ай (Ф,; в
М
Трет-бутил-6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-З-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/)|-2,6-діазаспірої|3.3 гептан-2-карбоксилат (920 мг, 1.96 ммоль) обробили ТФО (10 мл) в ДХМ (12 мл) при 0 "с.
Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з
Зо одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М: 369.1 (Ман).
Проміжна сполука В-4 2-І5-(2,6-Діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил
М
Ве МН
М М й
ІФ) м
М
ІА) 2-(5-йодо-З-піридил)-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил
М
Ох
М ай (Ф) в
М
Розчин 3,3-диметил-1-оксо-ізоїндолін-5--карбонітрилу (проміжна сполука А-4, 650 мг, 3.5 ммоль), 3,5-діїідопіридину (2.0 г, 6.0 ммоль), Сиї (200 мг, 1.05 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2- діаміну (240 мг, 2.1 ммоль) і КзРО» (1.5 г, 7 ммоль) в діоксані (8 мл) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин МанНсоз (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(ОАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним
Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 26 95), у вигляді білого осаду. М: 389.6 (МАН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(6-ціано-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат о; мах. ре
Ех М (в)
М М р: й (Ф,; м м
До розчину 2-(5-йод-З-піридил)-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрилу (561 мг, 1.44 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіроІ3.З|Ігептан-2-карбоксилат оксалату (500 мг, 1.74 ммоль),
Рагавбаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і ІВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали 10 крапель триетиламіну. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (300 мг, 45 95), у вигляді коричневого осаду. М5: 460.1 (М.-НУ).
ІСІ 2-(І5-(2,6-Діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5- карбонітрил
Ма ве МН
М М й
ІФ) в
М
Зо
Трет-бутил-6-(5-(6-ціано-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат (300 мг, 0.65 ммоль) обробили за допомогою 30 95 ФО в
ДХМ (12 мл) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційний розчин сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: 360.1 (Ма-НУ)
Проміжна сполука В-5 6-(5-(2,6-Діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-2-метокси-7, 7-диметил-піролої|3,4-б|піридин-5- он в) М г
М М
(Ф) хх
М
ІА) 6-(5-йодо-3З-піридил)-2-метокси-7, 7-диметил-піроло!3,4-бБ|Іпіридин-5-он -0 -М
М І сх "ШИ ще
М
В 75-мл закритій колбі, З,5-дідопіридин (2.5 г, 7.5 ммоль), 2-метокси-7,7-диметил-біН- піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он (проміжна сполука А-5, 576 мг, З ммоль), Си! (345 мг, 1.8 ммоль),
КзРОх» (1.28 г, 6 ммоль) і (я)-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.12 мл, 1 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл). Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма25О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (474 мг, 40.1 Фо), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 396.1 (МН).
ІВ трет-бутил 6-(5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-піроло|3,4-Б|Іпіридин-б-іл)-3-піридил|)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат -о0 в) -м ре ра х / М ()
М М ех
ГУ
М
Суміш 6-(5-йод-З-піридил)-2-метокси-7,7-диметил-піроло|3,4-бБ|Іпіридин-5--ону (395 мг, 1 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (435 мг, 1.5 ммоль),
Рагх(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-ВиОМа (290 мг, З ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»,
Зо відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 75.2 95) у вигляді світло-жовтої піни. М5: 466.1 (М.-НУ).
ІСІ 6-(5-(2,6-Діазаспіро|3.З|)гептан-2-іл)-3-піридил|-2-метокси-7,7-диметил-піролої|3,4-
Б|піридин-5-он
- -М х / я
М М
Ух "ШИ ЩО
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3-піридилі|- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (350 мг, 0.75 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (450 мг), у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5: 366.1 (М.Н).
Проміжна сполука В-6
Б'-хлор-2'-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридилі|спіроЇциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он
СІ МН
М М
(в, в
М
ІА) 5'-хлор-2-(5-йод-3-піридил)спіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|-1"-он (Фі
М І ех
М
В 75-мл закритій колбі, З,5-діїідопіридин (2.5 г, 7.5 ммоль), 5'-хлороспіро|циклопропан-1,3'- ізоїндолін|-1-он (проміжна сполука А-6, 579 мг, З ммоль), Си! (345 мг, 1.8 ммоль), КзРОх (1.28 г, 6 ммоль) і ()-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.12 мл, 1 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл).
Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (436 мг, 36.7 90), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 397.1 (Мане).
ІВ трет-бутил 6-(5-(6'-хлор-3'-оксо-спіро|Їциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-2'-іл)-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
СІ (в) р «о
М М
Ох
Гу
М
Розчин /5'-хлор-2-(5-йод-З-піридил)спіро|циклопропан-1,3'-ізоїндолін|І-ї-ону (396 мг, 1 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилат оксалату (435 мг, 1.5 ммоль),
Рагх(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-ВиОМа (290 мг, З ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма25О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (414 мг, 88.9 95), у вигляді світло-жовтої піни. М5: 467.1 (М.-НУ).
ІСІ 5'-хлор-2'-(5-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3-піридиліІспіро|(циклопропан-1,3"-ізоіндолін|- 1-он сі МН
М М і (о); хх
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(6'-хлор-3'-оксо-спіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндоліні|-2'-іл)-З-піридилі|- 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилату (414 мг, 0.889 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (550 м) у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: 367.1 (М.-НУ).
Проміжна сполука В-7
Б-хлор-2-І5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-4-метил-З-піридил|-З-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ Мн
М М й
ІФ) хх
М
ІАЇ 3,5-Діїдо-4-метил-піридин
І І й й
М
Розчин 3,5-дибром-4-метил-піридину (10.0 г, 39.8 ммоль), КІ (70.0 г, 422 ммоль), М, М'- диметилетан-1,2-діаміну (4.0 г, 45.4 ммоль), Сиї (4.0 г, 21.0 ммоль) в діоксані (150 мл) нагрівали при 130"С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш відфільтрували і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8.9 г, 65 95), у вигляді жовтого осаду. М: 346.1 (М.Н).
ІВ|б-хлор-2-(5-йод-4-метил-З-піридил)-3-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ
М І
0 (в) м
М
Суміш 3,5-діідо-4-метил-піридину (3.45 г, 10.0 ммоль), 5-хлор-З-метил-ізоіндолін-1-ону
Зо (проміжна сполука А-2, 1.0 г, 5.5 ммоль), трано-циклогексан-1 2-діаміну (500мг, 4.3 ммоль) і
КзРО» (2.7 г, 12.2 ммоль) в діоксані (30 мл) нагрівали при 120 "С протягом б годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник евапорували. Залишок очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕЖОАсС-3:1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (600 мг, 15 95), у вигляді жовтого осаду. Ме: 399.3 (М--НУ).
ІСІ трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-4-метил-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
Ї щ
СІ «о хх! М (Ф,; в
М
Суміш 5-хлор-2-(5-йод-4-метил-З-піридил)-3-метил-ізоіндолін-1-ону (300 мг, 0.75 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (300 мг, 1.04 ммоль), Разх(ава)з (80 мг), ВІМАР (80 мг), ІВиОМа (240 мг, 2.5 ммоль) і триетиламіну (0.5 мл) в толуолі (5 мл) нагрівали при 100 "С протягом 10 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили насиченим водним розчином Масі (5 мл), екстрагували за допомогою ЕЮАс (4 х 10 мл), висушили над безводним Ма»5О»4, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (РЕЗЕЮАсС-2:1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (160 мг, 45 9б5), у вигляді жовтого осаду. М: 369.1 (М--НУ).
СІ МН
М М
(Ф) щ
М
ІВ) 5-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-4-метил-З-піридил|-З-метил-ізоїндолін-1-он
Розчин трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-4-метил-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (160 мг, 0.34 ммоль) в ДХМ// ФО (4 мл/4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник потім евапорували насухо і одержали сполуку, зазначену в заголовку (300 мг, 100 95), у вигляді коричневатого масла. М5: 469.1 (Ману).
Проміжна сполука В-8
Б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін- 1-он сі о
М М
(6) Я
М
ІА) 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он (Фу й Вг ех о У
М
В 75-мл закритій колбі, З3-бромо-5-йод-піридин (4.3 г, 15 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил- ізоїндолін-1-он (проміжна сполука А-3, 1.95 г, 10 ммоль), Си! (1.4 г, 6 ммоль), КзРОх (4.24 г, 20 ммоль) і (3-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.7 мл, б ммоль) розчинили в діоксані (20 мл).
Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІЮАс-гексан градієнт), з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.5 г, 71.2 9), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 351.1 5 353.1 (МН).
ІВІ трет-бутил 2-І(І5-(6-хлор-1,1-диметил-З3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2, 7- діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат (в)
СІ р о в) й
М М ох
Й не
М
Розчин 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоіндолін-1-ону (351 мг, 1 ммоль), трет- бутил 2,7-діазаспіроІ3.5|нонан-7-карбоксилату (400 мг, 1.7 ммоль), Раг(двба)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), ЕВиОМа (400 мг, 4 ммоль) і ТЕА(0.5 мл, 4 ммоль) в толуолі (10 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕІЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (370 мг, 74.6 Фо), у вигляді світло-жовтого масла. М: 497.1 (Мане).
ІСІ 5-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ о)
М М ех
ГУ
М
Розчин трет-бутил 2-І(5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (370 мг, 0.746б6 ммоль) і ТФО (1 мл) в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний змішаний розчин сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (400 мг) у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: 397.1 (М.-НУ).
Проміжна сполука 8-9
Б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін- 1-он
СІ Мн
М М
Гу
М
Зо ІА) трет-бутил 1-І5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилат й ХА
М є)
М М
-х о й
М
Розчин /2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоїндолін-ії-ону (351 мг, 1 ммоль,
Проміжна сполука В-8(АЇ), трет-бутил 2,7-діазаспіроІЗ.5|Інонан-2-карбоксилату (400 мг, 1.7 ммоль), Раз(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-«ВиОМа (400 мг, 4 ммоль) і ТЕА(0.5 мл, 4 ммоль) в толуолі (10 мл) перемішували при 11 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(Ас (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (330 мг, 66.6 90), у вигляді світло-жовтого масла.
М: 497.1 (М.-НУ).
ІВ) б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он сі МН
М М
(в) що
М
Розчин трет-бутил 1-І5-(6б-хлор-1,1-диметил-З-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,7- діазаспіро(3.5|нонан-2-карбоксилату (330 мг, 0.66б6 ммоль) і ТФО (1 мл) в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (400 мг) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: 397.1 (МН).
Приклад 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.3|-гептан-б-іл|-3- піридиліізоіїндолін-1-он
СІ (о;
М
М М
Б Х
91
М
До розчину 5-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-ізоіїндолін- 1- ону (проміжна сполука В-3, 1.6 г, 3.2 ммоль) і 1-метилпіразол-4-карбонової кислоти (1.1 г, 8.7 ммоль) в ДХМ додали ВОР-СІ (3.7 г. 8.4 ммоль) і ОІЕРА (2.0 г, 15.5 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Сольовий розчин додали для гасіння реакції і суміш екстрагували за допомогою ДХМ двічі. Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням жовтого маслянистого залишку, який очистили
Зо шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (680 мг, 45 95), у вигляді білої піни. М5: 477.3 (Мен).
Наступні приклади, перелічені в Таблиці 1 одержали за аналогією зі способом, описаним для одержання прикладу 1. І в разі потреби використовували хіральне розділення з одержанням відповідних хіральних сполук.
Таблиця 1
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро/3.3|-гептан-б-іл|-З-піридилі/- 3,З-диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-(5-(2,6- сі (в) діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- 2 х піридил|-3,3-диметил- 494 4 с | ізоіндолін-1-он (проміжна І р вч сполука В-3) і 1-етилпіразол- 8 я 4-карбонова кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(1-ізопропілпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- : п . Б-хлор-2-І5-(2,6- піридилі 8,3-диметил'ізоїндоліни -он діазаспіро/3.3|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил-
З ок ох ізоіндолін-1-он (проміжна БОБ. її с М сполука В-3) і 1- не ,- ізопропілпіразол-4- о м карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(1- метилімідазол-2-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.3)гептан-6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- 4 - ізоіндолін-1-он (проміжна 4774 те її сполука В-3) і 1-
М хи / метилімідазол-2-карбонова ва й кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2-метилпіразол-
З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил-
Є ізоіндолін-1-он (проміжна 4774
Ц 5 Лк сполука В-3) і 2- й: метилпіразол-3-карбонова (в) й кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(3- метилімідазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.3)гептан-6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- о ізоіндолін-1-он (проміжна 4774 ре г сполука В-3) і 3-
М хи / метилімідазол-4-карбонова в й кислота
Біла піна
Таблиця 1 бБ-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о-хлор-2-15-(2,6- , сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 7 й і ізоїіндолін-1-он (проміжна 488.2
Її с з сполука В-3) і 4- й: метилпіридин-3-карбонова (в) я кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо-
М х ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 ре | (проміжна сполука В-4) і 1-
М. ик М метилпіразол-4-карбонова д й кислота
Біла піна 2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-(5-(2,6- м Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х (2) піридил|-3,3-диметил-1-оксо-
М Х ізоїндолін-5-карбонітрил 482.1 с Щи (проміжна сполука В-4) і 1- ссу вч етилпіразол-4-карбонова 9 І. кислота
М
Біла піна 2-І5-(2-(1-Ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-(5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х (в) піридил|-3,3-диметил-1-оксо- м х ізоїндолін-5-карбонітрил 496.2 с | (проміжна сполука В-4) і 1- хх М ізопропілпіразол-4- в су ,- карбонова кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6- хх Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 11 о ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 те 77 (проміжна сполука В-4) і 1-
М хи / метилімідазол-2-карбонова д У кислота
М
Біла піна
Таблиця 1
З,З-диметил-2-І(5-(2-(2-метилпіразол-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 12 є ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 ре Що (проміжна сполука В-4) і 2-
М :
М ик 4 метилпіразол-З-карбонова в У кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- і; о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 13 ах ізоіїндолін-5-карбонітрил 468.2 с БИ (проміжна сполука В-4) і 3-
М хх / метилімідазол-4-карбонова д й кислота
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 14 м д ізоїндолін-5-карбонітрил 479.1 те що (проміжна сполука В-4) і 4-
М. ми М метилпіридин-3-карбонова д У кислота
М
Біла піна 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- в-І15-(2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- ДіазаспіроїЗ ЗІгептан-2-іл)-3- піридилі|піроло!3,4-б|піридин-5-он піридил|-2-метокси-7 7. - М ГТ диметил-піроло!|3,4- 4741
Щі є БІпіридин-5-он (проміжна хи | - о с М сполука В-5) і 1- "у х метилпіразол-4-карбонова о се кислота
Біла піна 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4- метилпіридин-3-карбоніл)-2,6- в-І15-(2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- ДіазаспіроїЗ ЗІгептан-2-іл)-3- піридилі|піроло!3,4-б|піридин-5-он піридил|-2-метокси-7 7. 16 -59 щ Ії диметил-піроло|3,4- 48541
Ос ай БІпіридин-5-он (проміжна і с х сполука В-5) і 4- "у метилпіридин-3-карбонова о с кислота
Біла піна
Таблиця 1 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2- метилпіразол-3-карбоніл)-2,6- в-тв-(2 в- діазаспіро|3.ЗІгептан-б-ілі-3- ДіазасіроїЗ з|гептан-2-іл)-3- піридиліпіролої біпіридин 5 он піридилі|-2-метокси-7,7- 17 м диметил-піроло!|3,4- 4744
Ф є бБІпіридин-5-он (проміжна І і с л-н сполука В-5) і 2- су метилпіразол-З-карбонова о з кислота
Біла піна
Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін- 18 ши, 1-он (проміжна сполука В-2) і 463.1
М. дич и М 1-метилпіразол-4-карбонова в су кислота
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- 19 М х 1,3-ізоіндолін|-1"-он 475.4 те | (проміжна сполука В-6) і 1-
М. дян ИЙ М метилпіразол-4-карбонова а су кислота о
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- д 1,3"-ізоіндолін|-1"-он 486.1 г щ | (проміжна сполука В-6) і 4-
М М М метилпіридин-3-карбонова
К С кислота
С.
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1-он діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- 21 є 1,3-ізоіндолін|-1"-он 475.4 ге тк (проміжна сполука В-6) і 2- ве / метилпіразол-3-карбонова в | кислота о
М
Біла піна
Таблиця 1 (ЗК або / 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он 5-хлор-2-(5-(2,6-
Хіральний діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- г гу піридил|-З-метил-ізоіндолін- 22 У- у кат К 1-он (проміжна сполука В-2) і 463.1
Щодня ни 1-метилпіразол-4-карбонова ки АТ т кислота
ГИ І М х Хіральне розділення а ще
Біла піна (35 або /3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І(5-(2,6- хХіральний діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
СЕ п піридил|-З-метил-ізоіндолін- 23 р І 1-он (проміжна сполука В-2)і| 463.1
Я й к г В зн 1-метилпіразол-4-карбонова нн ЧИ ЩО ше - кислота й й м: МИ » Хіральне розділення зо я
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(4-метоксипіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-(5-(2,6- с о о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 24 М й ізоіндолін-1-он (проміжна 504.1 що сполука В-3) і 4-
Мих м метоксипіридин-3-карбонова (в) У кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(3,6-диметилпіразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- ог де ізоіндолін-1-он (проміжна 5О2.1 й Га х сполука В-3) і 3,6-
У диметилпіразин-2-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(1,5-диметилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 26 Ї ве ізоіндолін-1-он (проміжна 491.1 ї Та М сполука В-3) і 1,5- йо: х диметилпіразол-4-карбонова (в) й кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(3- метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 27 м Х ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 г (м сполука В-3) і 3-
М. чи о метилізоксазол-4-карбонова а у кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(б-метилпіразин- п ПРО кет вхлоронвчов сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 28 ог жк ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1 й Та х сполука В-3) і 6-
У метилпіразин-2-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4- метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро(3.3)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 23 М Дек ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1 г сі сполука В-3) і 4-
М хи М метилпіримідин-5-карбонова а но кислота ле
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(5-метилпіразин- п ПРО кет вхлоронвчов сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М піридил|-3,3-диметил- ке | ізоіїндолін-1-он (проміжна 489.1 ог с У. сполука В-3) і 5- й метилпіразин-2-карбонова о 2 кислота
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(2,5-диметилпіразол-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 31 о: бу. ізоіндолін-1-он (проміжна 491.1
Та Лк сполука В-3) і 2,5- су диметилпіразол-3-карбонова о м кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 32 М М ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 те ІЗ сполука В-3) і 5-
М лий о метилоксазол-4-карбонова да У кислота ле
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- 33 -к піридил)-3,3-диметил- 475 ге Кі ізоіндолін-1-он (проміжна
М фа сполука В-3) і піримідин-2- в У карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- Б-хлор-2-(5-(2,6- піридиліізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі (о) піридил|-3,3-диметил-
ЗА -к ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1
Та у сполука В-3) і 5-
М. их метилпіримідин-2-карбонова в й кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-ІЗ-дифторметил)-1-метил- піразол-4-карбоніл)|-2,6- діазаспіро(3.3)гептан-6б-іл|-З-піридил/-3,3- в-хлор-2-(5-(2,6- диметил-ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3- сі Ге! Р ж піридил|-3,3-диметил- ізоіндолін-1-он (проміжна 5274
Та І сполука В-3) і 3-
М М (дифторметил)-1-метил- й У х піразол-4-карбонова кислота 4
Біла піна 5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіро|3.3З)|гептан-2-карбоніл|піридин-3- | 5-хлор-2-(5-(2,6- карбонітрил діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі (в) М піридил|-3,3-диметил- 36 «ХМ ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1 г | сполука В-3) і 5- хи М ціанопіридин-3-карбонова д СУ кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-2-(5-(2-(З-метоксипіразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-15-(2,6- , сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М піридил|-3,3-диметил- 37 Є Ї ізоіндолін-1-он (проміжна 505.1
Її, г да сполука В-3) і 3-
У | метоксипіразин-2-карбонова о ро кислота
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- з8 9: м ДА піридил)-3,З-диметил- 4751 ге щ Ї ізоіндолін-1-он (проміжна
М хи М сполука В-3) і піразин-2- в У карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 39 м х ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 г | м сполука В-3) і 5- м , о метилізоксазол-4-карбонова а у кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 40 ог ОС ізоіндолін-1-он (проміжна 475.
М хи М сполука В-3) і піримідин-5- в не карбонова кислота кл
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4- метилоксазол-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3- с о піридил|-3,3-диметил- 41 - ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 ге 5 Що сполука В-3) і 4-
М. фа метилоксазол-5-карбонова а У кислота р
М
Біла піна
Таблиця 1
Назва Структура Вигляд М5 (Мане
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- 42 - я піридил)-3,З-диметил- 4644 щу; ізоіндолін-1-он (проміжна фа сполука В-3) і оксазол-4- в | карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2- метилоксазол-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- 43 «ее ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1
ИЙ сполука В-3) і 2-
М ке 5-карб хх метилоксазол-5-карбонова ва | кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(2,4-диметилоксазол-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,З-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 44 ОМ ізоіндолін-1-он (проміжна 492.1
В Ку сполука В-3) і 2,4- й: диметилоксазол-5-карбонова ів) ро кислота
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2- метилоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- ві о піридил/|-3,3-диметил- 45 о ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 ге о сполука В-3) і 2-
Ми ме метилоксазол-4-карбонова ва | кислота р
М
Біла піна 2-І6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- аб ридину Б-хлор-2-ІБ-(2,6- діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М . сі (о) 7-4 піридил|-3,3-диметил- 46 ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1
І сполука В-3) і 3-
М М ціанопіридин-2-карбонова
У кислота о -
М
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-2-15-(2-(5-хлор-2-метил-піримідин-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 47 ве ізоіндолін-1-он (проміжна БВ й Га сій сполука В-3) і 5-хлор-2-
У метил-піримідин-4-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 48 а; ізоіндолін-1-он (проміжна 503.1
ІЙ ее зн сполука В-3) і 4,6- т диметилпіримідин-5- (в) ФІ карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил!|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о5-хпор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 49 ог 2 ізоіндолін-1-он (проміжна 5О2.1 й с сі сполука В-3) і 2,4- с диметилпіридин-3-карбонова (в) С кислота
М
Біла піна 3-І6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіроїз.зігептан-2-карбоніліпіридин-я Б-хлор-2-(5-(2,6- кароонітрил діазаспіро|3.ЗІгептан-2-іл)-3- ра -
Ге (о) 2 піридил|-3,3-диметил- ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1
От | сполука В-3) і 4-
М БУЄ ціанопіридин-3-карбонова
ФІ кислота о що
Біла піна (35 або З3К)-5-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)-З-метил-ізоіндолін-1 -он 5-хлор-2-|5-(2,6-
Кіральний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3-
Я В піридилі|-З-метил-ізоіндолін- 51 Га й па, слу 1-он (проміжна сполука В-2) і 477.2
В ит -- ік 1-етилпіразол-4-карбонова вон хх кислота
Б ЩІ Хіральне розділення
Біла піна
Таблиця 1
Назва Структура Вигляд М5 (Мане (ЗЕ або 35)-5-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридилі|-З-метил-ізоіндолін-1-он 5-хлор-2-І|5-(2,6-
Хіральний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- я Її піридил|-З-метил-ізоіїндолін- 52 Пан ре на 1-он (проміжна сполука В-2) і 477.2 ле й їх 1-етилпіразол-4-карбонова у нн Кк кислота
Я В Хіральне розділення
Біла піна б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6-іл|-З-піридилі- б-хлор-2-(5-(2,6- 3,4-дигідроізохінолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3-
Ті піридилі-3,4- 53 сі є дигідроізохінолін-1-он 463.1
Та зам (проміжна сполука В-1) і 1-
С метилпіразол-4-карбонова миша: кислота
Біла піна (ЗЕ або 35)-5-хлор-3-метил-2-(4-метил-5-(2- (1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридиліїзоіндолінстоноальний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-4- вальний метил-З-піридил|-З-метил-
М ГІ ізоіндолін-1-он (проміжна з и вет, сполука В-7) і 1- М а: | та ія метилпіразол-4-карбонова
Шия ної й кислота 8 щ Хіральне розділення
Біла піна (35 або З3К)-5-хлор-3-метил-2-(4-метил-5 або //3-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридиліізоіндолін-1-он і діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-4-
Хіральний метил-З-піридил|-3-метил- с, ГИ ізоіндолін-1-он (проміжна й й пе ту . сполука В-7) і 1- 773 ; ді | те Я метилпіразол-4-карбонова
М яд х кислота її КН їй : :
К Її я Хіральне розділення
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-|7-(1-метилпіразол- 4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- 5Б-хлор-2-|5-(2,7- піридиліізоіндолін-1-он діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил-
М х ізоіндолін-1-он (проміжна 56 ого сполука В-8) і 1- 505.1
М дяк М х метилпіразол-4-карбонова
ФІ кислота о х
М
Біла піна
Таблиця 1 бБ-хлор-3,3-диметил-2-І5-(7-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридилі|ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,7- с о діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 57 о ізоіндолін-1-он (проміжна 516.1
К о сполука В-8) і 4- с метилпіридин-3-карбонова (в у кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І|5-(2,7- сі о діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 58 ОО ізоіндолін-1-он (проміжна 519
М уч сполука В-8) і 1-етилпіразол- в я 4-карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(1-метилпіразол- 4-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл/|-3- Б-хлор-2-|5-(2,7- піридилі|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3-
Ге о піридил|-3,3-диметил-
М х ізоіндолін-1-он (проміжна 59 ог с ох сполука В-9) і 1- 505.1
М. дек М х метилпіразол-4-карбонова
Кі ФІ кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7 -іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І|5-(2,7- сі (в) діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- сх ізоіндолін-1-он (проміжна 519
М ЧИ сполука В-9) і 1-етилпіразол- й ФІ 4-карбонова кислота с,
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о5-хпор-2-(5-(2,7- с о діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 61 9 со ізоіндолін-1-он (проміжна 516.1 ся сполука В-9) і 4-
М М. - с метилпіридин-3-карбонова (в с кислота
М
Біла піна
Приклад А
Сполука формули (І) може застосовуватися відомими способами сама по собі в якості активного інгредієнта для одержання таблеток наступного складу:
На таблетку
Активний інгредієнт 200 мг
Мікрокристалічна целюлоза 155 мг
Кукурудзяний крохмаль 25 мг
Тальк 25 мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 20 мг 425 мг
Приклад В
Сполука формули (І) може застосовуватися відомими способами сама по собі в якості активного інгредієнта для одержання капсул наступного складу:
На капсулу
Активний інгредієнт 100.0 мг
Кукурудзяний крохмаль 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магнію 0.5 мг 220.0 мг
Claims (21)
1. Сполука формули (І) «5 ; 4 й Кк В ОА КО и сома с со аб ово я б бо би Мч і Ек б Ше о тоді і і і : Е г Уа я у КІ ї, ї ви : й ; (І) де К", В-, ВЗ ії КЕ" незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або К! і 22 разом утворюють -СНо-СнНе-; Во ї КУ незалежно вибрані з Н або алкілу; А! являє собою -СН- або -М-; А? являє собою -С(0)-; В"? являє собою гетероарил або заміщений гетероарил, де заміщений гетероарил заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, ціано і галогену; В": являє собою галоген, ціано, алкокси або галоалкокси; В": являє собою Н, алкіл, циклоалкіл або галоген; т являє собою нуль або 1; і ВЗ її А" разом утворюють -СНе-, В'Я ї КЕ" разом утворюють -СНео-, п являє собою 1, і р являє собою нуль; або ВЗА разом утворюють -СНо-СНе-, В'Є ї К" разом утворюють -СНе»-, п являє собою 1, а р являє собою 1, і К" і КЕ? незалежно вибрані з Н або алкілу; або В Кк" разом утворюють -СНе-, ВВ ї К" разом утворюють -СН2-СНе-, п являє собою 1, р являє собою 1, і ЕР і КЕ? незалежно вибрані з Н або алкілу; та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де ЕК" і В? являють собою алкіл або ЕВ" і В? разом утворюють -СНо-СНе-. Ко)
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, де ЕК" і Б? являють собою алкіл.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ЕЗ і КЕ" являють собою Н.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К"З являє собою галоген.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К'» являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де А' являє собою -СН-.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де КУ і Е"" разом утворюють -СНе-, В'Є ї К" разом утворюють - СнНе-, п являє собою 1, і р являє собою нуль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де гетероарильна група з В'? вибрана з імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридинілу і піримідинілу.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де КК"? являє собою піразоліл, заміщений алкілом, або піридиніл, заміщений алкілом.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де В"? являє собою піразоліл, заміщений алкілом.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, вибрана з наступних: Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- Ко) оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі/-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; (ЗЕ або 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; (35 або 3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1 -метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(4-метоксипіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(3,6-диметилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1,5-диметилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(6-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- 60 піридиліізоіндолін-1-он; 5О0
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,5-диметилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-ІЗ-(дифторметил)-1-метилпіразол-4-карбоніл|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметилізоіндолін-1-он;
5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксоізоіндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил; Б-хлор-2-І(5-(2-(З-метоксипіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндол ін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|)-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
2-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3З-оксоізоіїндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил; Б-хлор-2-І(5-(2-(5-хлор-2-метилпіримідин-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/- З,З-диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3-
диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; 3-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3З-оксоізоіїндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|Іпіридин-4-карбонітрил;
(35 або 3К)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.З)гептан-б-іл|-З-піридилі/- З-метилізоіндолін-1-он;
(ЗК або 35)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.З)гептан-б-іл|-З-піридилі/- З-метилізоіндолін-1-он; б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,4-
дигідроізохінолін-1-он;
(ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або ЗК)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3-
60 диметилізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-7-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з наступних: Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та її фармацевтично прийнятні солі.
14. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-13, за яким: а) вводять в реакцію сполуку формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (11): Коо) Кк АК М ; й І в Ка У Кк 4 ! я зи Шини в ві и и шщ- дей в в ві о Ед ХА М А х и УТА, М, А о де ре ОА, й во З ша Мен в шк м х я де п. щі ех ще - Я А чу в я Ок або р) вводять в реакцію сполуку формули (ІМ) в присутності сполуки формули (М): пі шо Й 133 ї ц Й ка зиму ето в во ри їй НА де А", В, ІЗ, Не, А», Не, В", НВ, Ве, ВТО, В, ІВ", ВЗ, Вя, А", АД: т, п і р є такими, як описано в будь-якому з пп. 1-13, а Х на стадії а) являє собою галоген або трифлат і являє собою галоген на стадії Б).
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування як терапевтично активної речовини.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-13 і терапевтично інертний носій.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
20. Спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-13.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, одержана способом за п. 14.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2014088133 | 2014-10-08 | ||
PCT/EP2015/072887 WO2016055394A1 (en) | 2014-10-08 | 2015-10-05 | Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122061C2 true UA122061C2 (uk) | 2020-09-10 |
Family
ID=54256743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201704430A UA122061C2 (uk) | 2014-10-08 | 2015-10-05 | Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10035804B2 (uk) |
EP (1) | EP3204383B1 (uk) |
JP (1) | JP6613306B2 (uk) |
KR (1) | KR102550852B1 (uk) |
CN (1) | CN106852142B (uk) |
AU (1) | AU2015330141B2 (uk) |
BR (1) | BR112017006829B1 (uk) |
CA (1) | CA2962122A1 (uk) |
CL (1) | CL2017000804A1 (uk) |
CO (1) | CO2017003132A2 (uk) |
CR (1) | CR20170118A (uk) |
EA (1) | EA035185B1 (uk) |
ES (1) | ES2850198T3 (uk) |
IL (1) | IL251106B (uk) |
MX (1) | MX2017004541A (uk) |
NZ (1) | NZ729966A (uk) |
PE (1) | PE20171057A1 (uk) |
PH (1) | PH12017500658B1 (uk) |
SG (1) | SG11201702335VA (uk) |
UA (1) | UA122061C2 (uk) |
WO (1) | WO2016055394A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201701846B (uk) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
BR112016018555B1 (pt) | 2014-02-13 | 2024-01-23 | Incyte Holdings Corporation | Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1 |
SG11201606689VA (en) | 2014-02-13 | 2016-09-29 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
WO2016007731A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
US9944647B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-04-17 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
US10329255B2 (en) | 2015-08-12 | 2019-06-25 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
EP3573967A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
US10961249B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Modulators of the sigma-2 receptor and their method of use |
CN110709396A (zh) | 2017-04-06 | 2020-01-17 | 伊文蒂瓦公司 | Yap/taz-tead相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途 |
WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
EP3630745A2 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Covalent inhibitors of kras |
AU2019312670A1 (en) * | 2018-08-01 | 2021-02-04 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
EP3632908A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-08 | Inventiva | Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8664213B2 (en) * | 2011-08-29 | 2014-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors |
US9073881B2 (en) * | 2011-09-23 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzoic acid derivatives |
PT2785695T (pt) * | 2011-11-30 | 2020-08-20 | Hoffmann La Roche | Novos derivados bicíclicos de dihidroisoquinolina-1-ona |
CN103958478B (zh) * | 2011-11-30 | 2017-08-01 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物 |
SI3004077T1 (sl) * | 2013-05-27 | 2020-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novi spojini 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on in 2,3-dihidro-izoindol-1-on |
LT3004076T (lt) * | 2013-05-27 | 2020-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nauji 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-ono ir 2,3-dihidro-izoindol-1-ono junginiai |
EP3004089B1 (en) * | 2013-05-27 | 2020-05-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds |
-
2015
- 2015-10-05 BR BR112017006829-0A patent/BR112017006829B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-05 MX MX2017004541A patent/MX2017004541A/es unknown
- 2015-10-05 SG SG11201702335VA patent/SG11201702335VA/en unknown
- 2015-10-05 UA UAA201704430A patent/UA122061C2/uk unknown
- 2015-10-05 CA CA2962122A patent/CA2962122A1/en active Pending
- 2015-10-05 EP EP15775433.4A patent/EP3204383B1/en active Active
- 2015-10-05 KR KR1020177009208A patent/KR102550852B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-05 CR CR20170118A patent/CR20170118A/es unknown
- 2015-10-05 AU AU2015330141A patent/AU2015330141B2/en active Active
- 2015-10-05 ES ES15775433T patent/ES2850198T3/es active Active
- 2015-10-05 JP JP2017518822A patent/JP6613306B2/ja active Active
- 2015-10-05 EA EA201790765A patent/EA035185B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-10-05 NZ NZ729966A patent/NZ729966A/en unknown
- 2015-10-05 WO PCT/EP2015/072887 patent/WO2016055394A1/en active Application Filing
- 2015-10-05 PE PE2017000519A patent/PE20171057A1/es unknown
- 2015-10-05 CN CN201580054658.3A patent/CN106852142B/zh active Active
-
2017
- 2017-03-12 IL IL251106A patent/IL251106B/en active IP Right Grant
- 2017-03-15 ZA ZA2017/01846A patent/ZA201701846B/en unknown
- 2017-03-30 CO CONC2017/0003132A patent/CO2017003132A2/es unknown
- 2017-04-03 CL CL2017000804A patent/CL2017000804A1/es unknown
- 2017-04-05 US US15/479,701 patent/US10035804B2/en active Active
- 2017-04-07 PH PH12017500658A patent/PH12017500658B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2017004541A (es) | 2017-06-27 |
CN106852142B (zh) | 2020-08-21 |
ES2850198T3 (es) | 2021-08-26 |
IL251106B (en) | 2020-04-30 |
US20170204107A1 (en) | 2017-07-20 |
CO2017003132A2 (es) | 2017-07-11 |
PH12017500658A1 (en) | 2017-10-02 |
AU2015330141A1 (en) | 2017-03-30 |
JP6613306B2 (ja) | 2019-11-27 |
US10035804B2 (en) | 2018-07-31 |
IL251106A0 (en) | 2017-04-30 |
AU2015330141B2 (en) | 2019-12-05 |
KR102550852B1 (ko) | 2023-07-05 |
PH12017500658B1 (en) | 2017-10-02 |
JP2017534606A (ja) | 2017-11-24 |
EP3204383B1 (en) | 2020-11-18 |
CR20170118A (es) | 2017-07-10 |
SG11201702335VA (en) | 2017-04-27 |
KR20170057307A (ko) | 2017-05-24 |
NZ729966A (en) | 2024-02-23 |
BR112017006829B1 (pt) | 2023-01-31 |
CA2962122A1 (en) | 2016-04-14 |
WO2016055394A1 (en) | 2016-04-14 |
ZA201701846B (en) | 2018-05-30 |
EP3204383A1 (en) | 2017-08-16 |
PE20171057A1 (es) | 2017-07-21 |
CL2017000804A1 (es) | 2017-12-15 |
CN106852142A (zh) | 2017-06-13 |
EA035185B1 (ru) | 2020-05-12 |
EA201790765A1 (ru) | 2017-08-31 |
BR112017006829A2 (pt) | 2017-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA122061C2 (uk) | Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази | |
EP2785695B1 (en) | New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives | |
EP2838883B1 (en) | New phenyl-tetrahydroisoquinoline derivatives | |
RU2689421C2 (ru) | Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны | |
EP3004077B1 (en) | New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds | |
RU2693698C2 (ru) | Новые соединения 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-она | |
KR102322959B1 (ko) | 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 | |
KR20160068788A (ko) | 알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 |