UA122061C2 - Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази - Google Patents

Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази Download PDF

Info

Publication number
UA122061C2
UA122061C2 UAA201704430A UAA201704430A UA122061C2 UA 122061 C2 UA122061 C2 UA 122061C2 UA A201704430 A UAA201704430 A UA A201704430A UA A201704430 A UAA201704430 A UA A201704430A UA 122061 C2 UA122061 C2 UA 122061C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
diazaspiro
chloro
carbonyl
heptan
dimethyl
Prior art date
Application number
UAA201704430A
Other languages
English (en)
Inventor
Іоганнес Ебі
Иоганнес Эби
Курт Е. Амрайн
Цзюньлі Чень
Цзюньли Чень
Бенуа Хорнспергер
Бернд Кун
Юнфу ЛЮ
Дунбо Лі
Дунбо ЛИ
Ханс Петер Меркі
Ханс Петер Мерки
Райнер Е. Мартін
Райнер Е. МАРТИН
Алєксандер Майвег
Александер МАЙВЕГ
Сюєфей Тань
Сюефей Тань
Цзюнь У
Цзяньхуа ЮЙ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54256743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122061(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA122061C2 publication Critical patent/UA122061C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

В даному винаході запропоновано нові сполуки загальної формули (І) , фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, і спосіб їх одержання. Запропоновані сполуки є інгібіторами альдостерон-синтази і корисні для застосування в лікуванні або профілактиці хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.

Description

«3 і | я їй ге «КУ Ко вон ці на чу а НИ: 13 оон
НЕ Е | і | хі і и ок: - т я кое сх і о ее шк ее ех о п о я Ше Зою -в
НН 7 : КЗ й і
Її І Д А
ЩО г в НИ МВ: м с а | ка пок ЖЖ М з фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, і спосіб їх одержання. Запропоновані сполуки є інгібіторами альдостерон-синтази і корисні для застосування в лікуванні або профілактиці хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для лікування або профілактики у ссавців, і зокрема до інгібіторів альдостерон синтази для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
У даному винаході запропоновано нові сполуки формули (1) в! во
З в А! Я в на - в" в в' в? р М | р А: 0 й МУ Тв? о а | в ів во о ІВ
М
(І) де
В', Ве, ВЗ ї КЕ" незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або В! ї В2 разом утворюють -СН2-СНе-;
В» ї Я незалежно вибрані з Н або алкілу;
А! являє собою -СН- або -М-; дг являє собою -С(0)- або -5(0)2-;
В? являє собою гетероарил або заміщений гетероарил, де заміщений гетероарил заміщений одним-трьеома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, ціано і галогену;
В": являє собою галоген, ціано, алкокси або галоалкокси;
В": являє собою Н, алкіл, циклоалкіл або галоген; т являє собою ноль або 1; і
ВУ Її К"я разом утворюють -СНе-, Во ї К" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою ноль; або
ВУ ї "7 разом утворюють -СН2-СНе-, Во ії КЕ" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою 1, а К" і КЗ незалежно вибрані з Н або алкілу; або
В'Її 8" разом утворюють -СНе-, ВЗ ї КЕ" разом утворюють -СН2-СН»е-, п являє собою 1, р являє собою 1, а РЕ? і Б'Є незалежно вибрані з Н або алкілу; та їх фармацевтично прийнятні солі.
У даній заявці описано інгібітори альдостерон синтази, які мають потенціал для захисту від пошкоджень органу/тканини, викликаних абсолютним або відносним надлишком альдостерону.
Гіпертонія зачіпає близько 20 95 дорослого населення в розвинених країнах. У осіб 60 років і старше цей показник зростає до понад 60 95. Страждаючі від гіпертонії показують підвищений
Зо ризик інших фізіологічних ускладнень, включаючи інсульт, інфаркт міокарда, миготливу аритмію, серцеву недостатність, захворювання периферичних судин і нирок. Система ренін-ангіотензин- альдостерон з шляхом, який пов'язаний з гіпертонією, об'ємом і сольовим балансом і, за останніми даними, вносить свій внесок безпосередньо в кінцеве пошкодження органів на пізніх стадіях серцевої недостатності або захворювань нирок. Інгібітори АСЕ і блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) успішно використовуються для підвищення тривалості і якості життя пацієнтів. Ці препарати не дають максимального захисту. У відносно великої кількості пацієнтів
АСЕ і БРА призводять до так званого прориву альдостерону, явищу, при якому рівень альдостерону після початкового спаду повертається до патологічного рівня. Було показано, що шкідливі наслідки неналежного підвищення рівня альдостерону (відносно споживання солі/рівнів) можна звести до мінімуму блокадою альдостерону за допомогою мінералокортикоїдних антагоністів. Пряме інгібування синтезу альдостерону, як очікується, забезпечить ще більш надійний захист, оскільки це також зменшить не-геномні ефекти альдостерону як такі.
Вплив альдостерону на Ма/К транспорт призводить до збільшення реабсорбції натрію і води і виведення калію в нирках. В цілому це призводить до збільшення об'єму крові і, отже, підвищення артеріального тиску. Крім своєї ролі в регуляції реабсорбції натрію нирками альдостерон може мати шкідливий вплив на нирки, серце і судинну систему, особливо в умовах "високого натрію". Було показано, що при таких умовах альдостерон призводить до підвищеного окиснювального стресу, який в кінцевому рахунку може сприяти ушкодженню органів. Інфузія альдостерону щурам з порушеною функцією нирок (або оброблених високою концентрацією солі, або з одностороннєю нефректомією) індукує широкий спектр травм нирки, включаючи розширення клубочків, травми подоцитів, інтерстиціальні запалення, проліферацію мезангіальних клітин і фіброз, який виявляють протеїнурією. Більш конкретно було показано, що альдостерон збільшує експресію молекул адгезії ІСАМ-1 в нирках. ІСАМ-1 є критично важливим учасником запалення клубочків. Аналогічним чином, було показано, що альдостерон збільшує експресію прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін І--16 та І/-6, МСР-1 і остеопонтин. На клітинному рівні було показано, що в фібробластах судин альдостерон підвищував експресію
МРНК колагену І типу, медіатора фіброзу. Альдостерон також стимулює накопичення колагену типу ІМ в мезангіальних клітинах птахів та індукує експресію інгібітора активатора плазміногену- 1 (РА!-1) в клітинах гладких м'язів. В цілому альдостерон є ключовим гормоном, залученим в пошкодження нирок. Альдостерон відіграє настільки ж важливу роль в опосередкуванні серцево-судинного ризику.
Існує досить доклінічних доказів того, що МК-антагоністи (спіронолактон і еплеренон) покращують кров'яний тиск, серцеву і ниркову функції в різних доклінічних моделях.
Найостанніші доклінічні дослідження підкреслюють важливу роль СУР11В2 в серцево- судинних і ниркових захворюваннях і смертності. Інгібітор СУР1182 РАО286 і МК антагоніст спіронолактон були протестовані на щурячій моделі хронічного захворювання нирок (високий рівень ангіотензину ІЇ; високий рівень солі і уні-нефроектомія). Ангіотензин ІІ і обробка високою концентрацією солі викликали альбумінурію, азотемію, реноваскулярну гіпертрофію, травми клубочків, збільшення РАЇ-1, і експресію мРНК остеопонтину, а також тубулоінтерстиціальний фіброз. Обидва препарати запобігають цим нирковим ефектам і послаблюються серцеву і аортальну медіальну гіпертрофію. Після 4 тижнів лікування за допомогою ЕАО286, рівень альдостерону в плазмі збільшився, в той час як спіронолактон збільшував рівень альдостерону через 4 і 8 тижнів лікування. Аналогічно, тільки спіронолактон, але не ЕАО286, збільшує рівень ангіотензину ІІ і стимульовану сіллю експресію мРНК РАЇ-1 в аорті і серці. В інших дослідженнях інгібітор СУР1182 ГАО286 поліпшував кров'яний тиск і серцево-судинну функцію і структуру у щурів з експериментальною серцевою недостатністю. У тих же дослідженнях було показано, що
ЕАО286 покращує функцію і морфологію нирок.
Зо Введення перорально активного СУРІ1182 інгібітора, І! СІбЄ99, пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом, призводить до висновку, що він ефективно інгібує СУР11В2 у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, що дозволяє значно знизити рівні циркулюючого альдостерону, і що він коригує гіпокаліємію і м'яко знижує артеріальний тиск. Вплив на глюкокортикоїдні напрямки відповідав низькій селективності сполуки і прихованому інгібуванню синтезу кортизолу. Взяті разом ці дані підтримують концепцію, що інгібітор СУР1182 може знизити недоречно високі рівні альдостерону. Досягнення гарної селективності проти СУР11В1 повинно супроводжуватися відсутністю небажаних побічних ефектів на НРА напрямку і буде відрізняти різні інгібітори СУР11В2.
Сполуки даного винаходу відповідно до формули (І) є сильними інгібіторами СУРВ11В2 і мають поліпшену селективність по відношенню до СУР11В2 в порівнянні з СУР11В1, суміщеної з поліпшеною метаболічною стабільністю.
Об'єктами данного винаходу є сполуки формули (І) та їх вищевказані солі і складні ефіри та їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання зазначених сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, застосування зазначених сполук, солей або ефірів для лікування або профілактики захворювань, особливо для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга та застосування зазначених сполук, солей або ефірів для виготовлення лікарських засобів для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому
Кушинга.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-В'", де ЕК являє собою алкільну групу. Приклади алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет- бутокси. Конкретна алкокси група включає метокси.
Термін "алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. У конкретних варіантах здійснення алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних варіантах здійснення від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілів включають метил, етил, пропіл та ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, і т.д.
Конкретні алкільні групи включають метил, етил та ізопропіл.
Термін "арил" означає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 6 до 10 кільцевих атомів. Приклади арильної групи включають феніл і нафтил. Конкретною арильною групою є феніл.
Термін "ціано" означає -СЕМ групу.
Термін "циклоалкіл" означає моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3- кільцевих атомів вуглецю. У конкретних втіленнях винаходу ціклоалкіл означає моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3-8 кільцевих атомів вуглецю.
Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Конкретною циклоалкільною групою є циклопропіл. 10 Термін "галоалкокси" означає алкокси групу, де щонайменше один атом водню алкокси групи замінений на однакові або різні атоми галогену. Термін "пергалоалкокси" означає алкокси групу, де усі атоми водню алкокси групи замінені на однакові або різні атоми галогенів.
Приклади галоалкокси включають Ффторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси і пентафторетокси.
Термін "галоген" і "гало" використовуються тут як взаємозамінні і означають фтор, хлор, бром або йод. Конкретними галогенами є хлор і фтор. Конкретним галогеном є хлор.
Термін "гетероарил" означає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно-або біциклічну кільцеву систему з 5-12 кільцевих атомів, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних зм, О і
З, інші кільцеві атоми є вуглецем. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл або хіноксалініл.
Конкретними гетероарилами є імідазоліл, оксазоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, ізоксазоліл. Конкретним гетероарилом є піразоліл.
Термін "гідрокси" означає -ОН групу.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим
Зо чином небажаними. Солі утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п., переважно, соляна кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і т. п. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію і магнію і т. п. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни їі основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін,
М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли і т. п. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, солі метансульфонової кислоти і солі лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Термін "захисна група" означає групу, яка селективно блокує реакційноздатну ділянку в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічна реакція може бути проведена селективно в іншій незахищеній реакційноздатній ділянці, в значенні зазвичай зв'язаних з нею в синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені на відповідній стадії. Типові захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи. Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ2), бо флуоренілметилоксикарбоніл (Рітос) і бензил (Вп). Додатково конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (ВОС) і флуоренілметилоксикарбоніл (Ртос). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбоніл (ВОС).
Скорочення мкМ означає мікромоль і є еквівалентним позначенню нм.
Сполуки за даним винаходом можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів одного або більше атомів, які складають такі сполуки. Наприклад, даний винахід також включає мічені ізотопами варіанти винаходу, які ідентичні наведеним у даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінений атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від переважної атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі атомів. Всі ізотопи будь-якого конкретного атома або елемента, як зазначено, розглядаються в рамках сполуки даного винаходу, та їх застосування. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору і йоду, наприклад, 2Н ("0"), ЗН (77, 110, 196, 190, 19М, 15М, 150, 170, 1803, гр, зр, 855, 18, 360), 129) Її 7125). Деякі мічені ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН або 77С) є корисними для аналізу тканинного розподілу сполук та/або субстрату. Тритій (ЗН) і вуглець-14 (170) ізотопи корисні для полегшення їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (наприклад, 2Н), може давати певні терапевтичні переваги, які полягають в більшій метаболічній стабільності (наприклад, збільшення в природних умовах періоду напіврозпаду або зниження необхідного дозування) та, отже, може бути переважним в деяких обставинах. Позитронно випромінюючі ізотопи, такі як 720, М, "с їі ї8Е корисні для дослідження позитронно-емісійною томографією (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки даного винаходу можуть бути одержані відповідно до способів, аналогічних описаним в схемах та/або в прикладах, наданих нижче, використовуючи мічений ізотопом реагент замість не поміченого ізотопом реагенту. Зокрема, сполуки формули (І), де один або більше атом Н замінений на атом 2Н, також є втіленням даного винаходу.
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів та може бути присутньою у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Зо Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "КЕ" або "5" конфігурації.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі або ефіри, зокрема сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно, сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К' і Б? являють собою алкіл, або Е" і 22 разом утворюють -СН2-СНе-.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де Е! і 22 являють собою алкіл.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ ї КЕ" являють собою Н.
Також втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ являє собою галоген.
Додатковим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де В: являє собою Н.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де А! являє собою -СН-.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де А? являє собою -5(0)-.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
ВЗ Її 2" разом утворюють -СНе-, В'Є ї КЕ" разом утворюють -СНе-, п являє собою 1 і р являє собою ноль.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де гетероарильна група з ВБ'? вибрана з імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридинілу і піримідинілу.
Другим втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де
В": являє собою піразоліл заміщений алкілом або піридиніл заміщений алкілом.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, де К!2 являє собою піразоліл заміщений алкілом. бо Конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-Ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1-оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил;
З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі/-1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-
Зо піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он;
Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; (ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6б- іл|І-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або 3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6б- іл|І-3-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(4-метоксипіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(3,6-диметилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1,5-диметилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(6б-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- 60 піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,5-диметилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-ІЗ-(дифторметил)-1-метил-піразол-4-карбоніл/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-
З-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он; 5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил/)|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил;
Б-хлор-2-І(5-(2-(З-метоксипіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|)-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил;
Б-хлор-2-І(5-(2-(5-хлор-2-метил-піримідин-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі|-
З,З-диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он; 3-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-3-піридил|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-4-карбонітрил; (35 або З3К)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он; (ЗК або 35)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он; б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,4- дигідроізохінолін-1-он; (ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або З)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-З-піридил|-3,3- 60 диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; і та їх фармацевтично прийнятні солі.
Додаткові конкретні приклади сполук формули (І), як тут описано, вибрані з наступних:
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксо-ізоіїндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он;
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Способи одержання сполук формули (І), як тут описано, є об'єктами даного винаходу.
Одержання сполук формули (І) за даним винаходом може бути проведено послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом показано на наступних загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів відомі фахівцям в даній області техніки. У разі, якщо під час реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоїзомери можуть бути розділені за допомогою
Ко) способів, описаних тут, або способами, відомими фахівцеві в даній області, такими як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способів мають значення, вказані тут.
Наступні скорочення використовуються в даному описі:
АсСОН - оцтова кислота, ВОС-ї-бутилоксикарбоніл, Виїі - бутиллітій, СОріІ-1,1- карбонілдіїімідазол, ДХМ - дихлорметан, ОВИ-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-піримідо|/1,2-а|азепін,
ОСЕ-1 2-дихлоретан, ІВАН Е ди-і-бутилалюмінію гідрид, рес-М, М'- дициклогексилкарбодіїмід, ОМА-М, М-диметилацетамід, ОМАР-:4-диметиламінопіридин, ДМФ -
М, М-диметилформамід, ЕОСІ-М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид,
ЕЮАс - етилацетат, ЕН - етанол, ЕБО - діеєтиловий ефір, ЕЇїЗМ - триетиламен, екв - еквівалентні, НАТИО-О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат,
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія, НОВТ-1-гідроксибензо-триазол, Основа
Хуніга - ІРггМЕ-М-етилдіїзопропіламін, ІРС- виробничий контроль, ГАН - алюмогідрид літію,
ОА - діїзопропіламід літію, ГіВН. - борогідрид літію, МеОН - метанол, Мавнзсм, ціаноборогідрид натрію, МавВвна - борогідрид натрію, Ма! - йодид натрію, Кеа-АЇ| - натрію біс(2- метоксіетокси)далюмогідрид, КТ - кімнатна температура, ТВОМ5ЗСІ-ї-бутилдиметилсилілу хлорид, ТФО - трифтороцтова кислота, ТГФ - тетрагідрофуран, кільк. - кількісний.
Галоген або трифлат, переважно йодозаміщені піридинові сполуки 2 або 8, взаємодіють з ариллактамами 1 в розчинниках, таких як 1,4-діоксан, в присутності йодиду міді (І), карбонату калію або цезію або фосфату калію, хелатуючої 1,2-діаміносполуки, такої як М, М'- диметилетилендіамін або транс-1,2-діаміноциклогексан або хелатуючої бета-кето-ефірної сполуки такої як 2-ізобутирил-циклогексанон, при підвищених температурах, можливо з нагріванням в мікрохвильовій печі з утворенням лактам-заміщених гетероциклічних сполук З і 5, як описано на Схемі Та і Схемі 15 (стадія а). Аміносполуки 4 або 6 (сполуки, які відомі або можуть бути легко одержані способами, відомими в рівні техніки) взаємодіють з заміщеними піридиновими сполуками З в аналогічних умовах, що використовуються на стадії а (стадія б), або переважно з використанням умов реакції "Бухвальда", наприклад, з використанням каталізаторів таких як РА(ОАс)» і хелатуючих лігандів, таких як Ксантфос, в присутності основи, такої як -ВиОМа, в розчинниках, таких як діоксан, при підвищеній температурі, даючи сполуки 5 або 7. Сполука 5 з КВК"! в якості захисної групи, наприклад, групи Вос, може бути потім конвертована в сполуку 7 видаленням захисної групи КО! і взаємодією з відповідною активованою карбоксильною або сульфонільною сполукою (Стадії с, 4; схеми Та і 15).
Схема а їх че
Кк, КЕ з щі Кк. це - із БУ в дз її Ук,
ШИ ШО Є: | п и бери Же зи х у х за ЖЖ ф В ся МВ я І. | ша бу в дб
ІЧ сен ах - ТК й як г; ій. З 1 2 З є у й Кв
Кк вк ху Кк щі
І ії чи її ї Ул З м В КА и вт н В. у Як о щи й ей х- рак ай нн к ж. ГК
Гера и Ї Ор щи во во віце в щ ря щ А. М. 4 я
І От й й б ри ет к що ра бе х: 153 - ї
ЕН Ше? нтаикнкк В
Ь з і ші ОВ са п в М : не й ч В. ! у «Ве тери чеіії її і ї; В.
К. ж тв їх ях й с ; вд 5 44 т В а І Я З Ше ТУ -й в" вв
Ї ко во Ж п Ск А
Б я в я я Шо й Ул ври здіє ї і Ї БЕ сеча
Я
Ь ї мк - галоген або СПБО2СЕЗ
ЕТ01 - відповідна захисна група
Схема ЛЬ в. зош У В
Й ча аз В вк п як М й М ве в: ши нє "ох ва а а х В че | ав ех їй І пого.
Є шви МН - Л БЕ НА В и її ть
З
1 г т й
Кк. Е що її 1 1; й ке Це Я АТ В рр я я : ! Ї у ча: са
І З : й ; Я З ся с ДА цу ся те ев ї | . Шо В ов Іч4
ЕВ ї- - кн я
Вей в в. ще: щіз ді ІЄ Ка м и а СН її й че Ї ; у де о КК чі. як ; з ей й че ой бе е з с: р У зді с -н М ВК Ех т ж - галоген або СПБО2СЕЗ
ЕТО - відповідна захисна група або А2-НІ2
Карбамати 101 (Схема 2а) взаємодіють з поліфосфорною кислотою при підвищеній температурі (наприклад, 100-1807С) з утворенням лактампохідних 102 (стадія а). 5 Трифторацетаміди 103 можуть бути ціклізовани до 2,2,2-трифторо-етанонових сполук 104 шляхом обробки за допомогою параформальдегіду в суміші концентрованої сірчаної кислоти і оцтової кислоти, переважно при навколокімнатній температурі (стадія Б). Видалення трифторацетильної групи шляхом обробки за допомогою наприклад, гідроксиду калію, в розчиннику, такому як етанол, при навколокімнатних температурах дає вторинні аміносполуки 105 (стадія с). Окислення вторинних аміносполук 105, наприклад, за допомогою йодозобензолу і броміду калію, переважно в воді, дає лакто-сполуку 102 (стадія 4). Взаємодія сполук 106 (Схема 25) з реагентом Гриньяра Е'МОХ в розчиннику, такому як ТГФ, переважо близько 0 "С дає аддукти 107 (стадія е). Подальша обробка триетилсиланом і ефіратом трифтористого бору в розчиннику, такому як дихлорметан і в температурному діапазоні переважно між -25 "С і КТ дає сполуку 108 (стадія ). Введення метоксибензильної захисної групи в сполуку 109 (наприклад, шляхом обробки за допомогою натрію біс(триметилсиліллуаміду і 1-бромометил-4-метокси- бензолу в ТГФ між 0 "С і КТ) дає захищені сполуки 110 (стадія д); аналогічно, метоксибензильна захисна група може бути введена в сполуку 108. Альтернативно, сполуки 110 можуть бути одержані з галометильних сполук 115 шляхом взаємодії з п-метокси-бензиламіном в розчинниках, таких як ТГФ близько КТ (стадія т). Обробка сполук 108, що несуть додаткову метоксибензильну захисну групу або сполук 110 основою, такою як гідрид натрію, в розчиннику, такому як ТГФ, і затем алкілгалідом, мезилатом або тозилатом, переважно між КТ і температурою кипіння розчинника дає сполуку 111 з одною або двома К'і В? групами, що відрізняються від водню (стадія п). Альтернативно, обробка сполук 108, що несуть додаткову метоксибензильну захисну групу або сполук 110 основою, такою як Ман, ГА або ГіІНМО5, в розчинниках, таких як ДМФ, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіеєтан і потім одним або послідовно двома різлними алкілгалідами, мезилатами або тозилатами, переважно між -78 "С і температурою кипіння розчинника дає сполуку 111 із структурно різними або структурно ідентичними ЕК" і 2 групами (стадія Пп). Видалення захисної групи, наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою при підвищеній температурі, дає сполуку 112 (стадія ї). Обробка сполук 110 основою, такою як гідрид натрію в розчиннику, такому як ТГФ і потім за допомогою альфа, омега дигалоетаном, наприклад, 1,2-диброметаном, переважно між КТ і температурою кипіння розчинника, дає спіросполуку 113 (стадія К) і після наступного далі видалення захисної групи спіросполуки 114 (стадія І).
Альтернативно (Схема 2с), сполуки 117 з Е! і КЕ", що являють собою алкільні групи, можуть бути одержані з ціаносполук 116 і відповідних реагентів Гриньяра, або шляхом додавання двох різних реагентів послідовно або одного реганета Гриньяра в надлишку (для одержання сполук з ідентичними радикалами К' і Кг), переважно в присутності тетра-ізопропоксиду титану в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між 0 "С ії КТ (стадія п).
Сполуки 117 з К"-Н і К-, що являють собою алкільну групу, можуть бути одержані з ціаносполук 116 і відповідних реагентів Гриньяра в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між 0 "С і КТ (стадія п) з подальшим відновленням іміну, утвореного за допомогою борогідриду натрію в наприклад, метанолі близько КТ (стадія п). Сполуки 119 одержують з сполук 117 шляхом взаємодії спочатку з етилмагнію бромідом і тетраізопропоксидом титану в розчинниках, таких як ТГФ, переважно в температурному діапазоні між -78 "С і КТ, з подальшою обробкою за допомогою ВЕз-ЕБО (стадія р). Сполуки 117 і 119 піддаються замиканню кільця шляхом взаємодії з каталізатором, таким як дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)- фероцен|паладій(Ії), в розчинниках, таких як ДМФ, в присутності основи, такої як іРггМеї, переважно в температурному діапазоні між приблизно 100 "С і 150 "С в автоклаві в присутності монооксиду вуглецю з утворенням сполук 118 і 120 (стадія 0).
Схема 23
БУ я Ше кя З й цк ке ї3 я Мк, зіЗ м ку
Е зо, Х я В з м ра пий Ж чи й п » Її ве й М ї 1 2 х
К я
У х с х ї хм вк у Не вд У Я я я у ше й а й др я г Е в те Же чай Кк є те х я те
Її ; ЖК ї ж лАААКАННТННН ВВ. Е ! ї Шк лАКАААНННННКН ТІ У І у с ей й я Е те тест : и еш Мр зл н т рік я
Схема 26 а ї НІ В й їЗ КЗ в
ЩЕ и Ко вії дв! У за ; Кк в в а мая Ех п А рі
З Мн і зи м
В А ; --23я ГЕ | ВК --в Ії І ще еще Я В я В ; В ес те ще що Х й м, й й ду в ше і о у ї о Но са! 07 чай дД.н сп В. В сек
ЗЕ і 35 х тк т Зк 4 хе я в'Ї я і ке до х Е Е в'Ї в г | Е чи ау Ге) Ма ей ч м ні Ши в одн Фе У й ще
М ї м щ ж ся З В щ- «же й и р нини | є есе ЕВ х 7 ші АЮ щу Сет
В к і
Я ЕК та ща то а ик рій х Шо ш
Шій : Н й й ши ан ен й о те і З ї Ки
ЕЙ КК 3 Х 7
Не Во
Счаб Жре Ах па у Ї РЕМ
Е з Ех о 2 ; і -- ви 5 К їх Ї с ' М с У ее у,
Мол Ж, я ЕЕ ІЗ ІЗ ІЗ КЕ
Ше й вЯ І ре що пеесссеессссфрх | КІ у ї і Ки че ас, у с Є с х я ЖК ї і КВ
Не
З 84 ж - галоген або ОБО2СЕЗ
КЕ - алкіл
Схема де т? 0-8 а що і що Кк 33 : Я де му М вії я е щ'ї а дя т 1 й ве щі К а вач п ші ри ра о Мк вай "ми
ГКУ ше шк і
М б 117 в в ї 13 БОГ в' д і» мая й ше а и Не я: НІ І щ ей вк й М 120 на жк - галоген або ОБО2СЕЗ
Галоген або трифлат заміщені сполуки 8 можуть бути одержані за допомогою взаємодії аміно сполук 4 з ди-гало або ди-трифлат заміщених піридинів 2 з використанням умов, як 5 описано на Схемах 1 (стадія а), (Схема 3).
Схема З і ше заз
ЩЕ х : де У
Хе Те в Й Ь пи Кі - т 4 іх м Ж ою
Єкри «Жак в
М
? 4 нн авв і Її 124 а м А пол М ай
Ї с с і 8 мк - галоген або СОБО2СЕЗ
ЕТ01 - відповідна захисна група або Аг-Н12
Також втіленням даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, що містить а) взаємодію сполуки формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (1); 1 1 2 ву в: з В, в з в А! й 4 в А. й А їх - Кк в? | їх - к в? - в' ві х М М ч 4 Ш-е7 х й ЧУ учи
Ц. к | -ШШ3Ш33Ш37- й к | Вб ово ви Це в в' Е ( | 2 (д ни р А я Мт ед'? в в во в'ї І (І або р) взаємодію сполуки формули (ІМ) в присутності сполуки формули (М); в! во
З
ВЗ д п, 2
АК ци 14 7 ОВ Ас гиг в
Ух - в Ї те х й | й (ОЙ -33 нн3 () й - ж у (М)
де К", Ве, ВЗ, Ви. Ко, Не, Ви, АВ, Ая, ВТО КК", В, В, Я, А", дД2 т, п і р є такими, як тут описано, а Х на стадії а) являє собою галоген або трифлат, і являє собою галоген на стадії Б).
Зокрема, на стадії а), в присутності йодиду міді (І), карбонату калію або цезію або фосфату калію, хелатуючу 1,2-діаміно сполуку, таку як М, М'-диметилетилендіамін або транс-1,2- діаміноциклогексан або хелатуючу бета-кето-ефірну сполуку, таку як 2-ізобутирил- циклогексанон, при підвищених температурах, переважно за допомогою нагрівання мікрохвильовим опромінюванням і в розчинниках, таких як 1,4-діоксан.
Зокрема, на стадії Б), в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан при температурі між -10 "С і КТ.
Також об'єктом даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для застосування як терапевтично активної речовини.
Аналогічно, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до формули (І), як тут описано, і терапевтично інертний носій.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано,
Зо для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Другим конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Також конкретним втіленням даного винаходу є сполука відповідно до формули (І), як тут описано, для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики діабетичної нефропатії.
Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики фіброзу нирок або серця.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики застійної серцевої недостатності.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики гіпертонії.
Також втіленням даного винаходу є застосування сполуки відповідно до формули (І), як тут описано, для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики первинного гіперальдостеронізму.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики діабетичної нефропатії, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики фіброзу нирок або серця, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики застійної серцевої недостатності, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики гіпертонії, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму, який включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), як тут описано.
Також втіленням даного винаходу є сполука формули (І), як тут описано, одержана відповідно до будь-якого з описаних тут способів.
Методика аналізу
Зо У даному аналізі використовувалася клітинна лінія -402 в якості клітин-хазяївів для ектопічної експресії (транзієнтної або стабільної) ферментів сімейства СУРІ11. Зокрема, авторами винаходу були розроблені стабільні (3-402 клітини, ектопічно експресуючі СУР11В1 людини, СУР1182 людини, СУРІТАТї людини, СУР11В1 яванского макака або СУРІ11В2 яванского макака. Важливо відзначити, що ідентифікована клітинна лінія (3-402 експресує ко- фактори (адренодоксин і адренодоксинредуктазу), важливі для активності сімейства СУРІ11 і не було виявлено жодної ферментативної активності, релевантної сімейству СУР'11 (в порівнянні з клітинами Н295) в зазначених клітинах. Таким чином, клітинна лінія С-402 є унікально підходящою в якості клітин-хазяївів для ектопічної експресії ферментів сімейства СУР11. с-402 клітини можуть бути одержані з АТСС (СЕ -1440) і вони спочатку одержані з ниркової лейкоміобластоми.
Експресійні плазміди, що містять ОКЕ (відкриту рамку зчитування) як для СУР11В1 або
СУРІ1182 людини/макак під контролем відповідного промотора (СММ-промотор), так і для відповідного резистентного маркера (неоміцин). З використанням звичайних методик експресійну плазмиду трансфікували в клітини 5-402 і потім ці клітини відібрали на експресію даних резистентних маркерів. Потім відібрали індивідуальні клітини-клони і протестували їх на наявність необхідної ферментативної активності з використанням 11-деоксикортикостерону (Сур11В2) або 11-деоксикортизолу (Сур118В1) в якості субстрату. с-402 клітини, експресуючі СУР11 конструкти були одержані як описано вище і зберігалися в модифікованому середовищі МеСоуз 5а, каталожний номер АТОСС Мо. 30-2007, що містить 10 95 ФБС і 400 мкг/мл 5418 (генетицин) при 37 "С в атмосфері 5 95 СО2/95 95 повітря.
Клітинний ферментативний аналіз проводили в ОМЕМ/Е12 середовищі, що містить 2.5 Фо вугілля, обробленого Сб і відповідної концентрації субстрату (0.3-10 мкм 11- деоксикортикостерону, 11-деоксикортизолу або кортикостерону). Для дослідження ферментативної активності клітини помістили на 96-лункові планшети та інкубували протягом 16 г. Аліквоту супернатанту потім переміщували і аналізували концентрацію очікуваного продукту (альдостерон для СУРІ11В2; кортизол для СУР11В1). Концентрації даних стероїдів можна визначити з використанням НТКЕ аналізу від компанії СізВіо, аналізуючи як альдостерон, так і кортизол.
Інгібування вивільнення вироблених стероїдів може бути використано в якості вимірювання бо інгібування відповідного ферменту тестованими сполуками, що були додані під час ферментативного клітинного аналізу. Дозозалежне інгібування ферментативної активності сполуками розраховувалося за допомогою середнього від точок доданих концентрацій інгібітору (х-вісь) по відношенню до виміряного рівню стероїд/продукт (у-вісь). Потім підраховувалося інгібування за допомогою наступного апроксимування 4-параметричної сигмоїдальної функції (модель Могдап-Мегсегї-РіІодіп (ММЕ)) на необроблені точки даних з використанням наступного способу квадратів:
АВС" 7 Влх?" де, А являє собою максимальне значення у, В являє собою ЕС50О фактор, що визначається з використанням ХІІ РЇїї, С являє собою мінімальне значення у і О являє собою нахил кривої.
Максимальне значення А відповідає кількості стероїду, зробленому під час відсутності інгібітора, значення С відповідає кількості стероїду, що визначається при повному інгібуванні ферменту.
Значення ЕС5О для заявлених сполук визначалися за допомогою описаної системи тестування (53402. Активність ферменту Сур1!18В2 тестувалася в присутності 1 мкм деоксикортикостерону і різних кількостей інгібіторів; активність ферменту Сур11В1 тестувалася в присутності 1 мкМ деоксикортизолу і різних кількостей інгібіторів.
НМ пМ 6111111111111111111110017777111171111111111111111794331 нини нини ши КЕ ЕТ: Я ПОТ по 811111111171111111111116009777777771711111111111112а37891
НМ пМ 1000607777771711717111111111111000244.7777777777 17171711 о8916С1С
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, як тут описано, мають значення ЕСво (СУР11В2) в діапазоні між 0.000001 мкМ і 1000 мкМ, деякі сполуки мають значення ЕСво (СУР11В82) в діапазоні між 0.000005 мкМ ї 500 мкМ, додатково, деякі конкретні сполуки мають значення ЕСво (СУР1182) в діапазоні між 0.0005 мкМ і 50 мкМ, більш конкретно сполуки мають значення ЕСво (СУР1182) між 0.0005 мкМ і 5 мкМ. Ці результати були одержані з використанням вищенаведеного ферментативного аналізу.
Сполуки формули І, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можуть вводиться всередину, включаючи перорально (наприклад, у формі таблеток, вкритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних аерозолів) і ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Крім того, введення може здійснюватися парентерально, включаючи внутрішньом'язово і внутрішньовенно (наприклад, у вигляді розчинів для ін'єкцій).
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть перероблятися разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ексципієнтами для виробництва таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі і т.д. можуть застосовуватися в якості таких ексципієнтів, наприклад, для таблеток, драже і твердих желатинових капсул.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.д.
Відповідними ад'ювантами для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т.д.
Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д.
Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, природні або гідрогенізовані масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.д.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини.
Дозування може варіюватися в широких межах і, звичайно, буде підібрано до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. Загалом, в разі перорального введення повинна бути відповідною добова доза від близько 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від близько 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно розділена на 1-
З індивідуальних доз, які можуть складатися, наприклад, з однакової кількості. Однак, буде зрозуміло, що зазначена тут верхня межа може бути перевищена коли це необхідно.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики опосередковуваних альдостероном захворювань.
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, розкриті в даному винаході є інгібіторами СУР11В2. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри також показують тут різне інгібування СУР11В1, але виявляють поліпшену селективність по відношенню до СУР11В2 в порівнянні з СУР11В1. Такі сполуки можуть бути використані для лікуванння або профілактики станів, що характеризуються надмірними виробництвом/рівнями кортизолу або надмірних рівнів обох кортизолу і альдостерону (наприклад, синдром Кушинга, пацієнти з опікової травмою, депресія, посттравматичні стресові розлади, хронічний стрес, кортикотрофічна аденома, хвороба Кушинга).
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики серцево-судинних захворювань (в тому числі гіпертонії і серцевої недостатності), судинних захворювань, дисфункції ендотелію, дисфункції барорецепторів, захворювань нирок, захворювань печінки, фіброзних захворювань, запальних захворювань, ретинопатії, нейропатії (наприклад, периферичної невропатії), болю, інсулінопатії, набряку, депресії і т.д.
Серцево-судинні захворювання включають застійну серцеву недостатність, ішемічну хворобу серця, аритмію, артеріальну фібриляцію, ураження серця, зниження фракції викиду, діастолічну і систолічну дисфункції серця, фібриноїдний некроз коронарних артерій, фіброз міокарда, гіпертрофічну кардиоміопатію, порушення податливості судинних стінок, порушення діастолічного наповнення, ішемію, гіпертрофію лівого шлуночка, інфаркт і судинний фіброз, інфаркт міокарда, інфарктні некротичні ураження, серцеву аритмію, профілактику раптової серцевої смерті, повторного стенозу, інсульт, пошкодження судин.
Хвороби нирок включають гостру і хронічну ниркову недостатність, нефропатію, термінальну
Зо стадію ниркової хвороби, діабетичну нефропатію, зниження кліренсу креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації, розширення сітчастого мезангіального матриксу з або без значної гіперклітинності, локальний тромбоз капілярів клубочків, загальний фібриноїдний некроз, гломерулосклероз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (наприклад, ішемічна ретракція, мікроальбумінурія, протеїнурія, зниження ниркового кровотоку, ниркової артеріопатії, набряку і внутрішньокапілярної проліферації (ендотеліальна і мезангіальна) та або екстракапілярні клітини (серповидні).
Хвороби нирок також включають гломерулонефрит (наприклад, дифузний проліферативний, осередковий проліферативний, мезангіальний проліферативний, мембранопроліферативний, мембранний гломерулонефрит з мінімальними змінами), вовчаковий нефрит, неімунні аномалії базальної мембрани (наприклад, синдром Альпорта), фіброз нирок і гломерулосклероз (наприклад вузловий або глобальний і осередково-сегментарний гломерулосклероз).
Захворювання печінки включають, без обмеження, стеатоз печінки, стеатогепатит неалкогольний, цироз печінки, асцит печінки, застій печінки, неалкогольний стеатогепатит, застій печінки і т.д.
Судинні захворювання включають, без обмеження, тромботичні судинні захворювання (такі, як інтрамуральний фібриноїдний некроз, крововилив та фрагментація еритроцитів і люмінальний та/або інтрамуральний тромбоз), проліферативні артеріопатії (наприклад, опухлі міоінтимальні клітини, оточені муцинозним позаклітинним матриксом і вузловими стовщеннями), атеросклероз, зниження піддатливості судин (наприклад, жорсткість, знижена податливість шлуночка і знижена податливість судин), ендотеліальна дисфункція, і т.д.
Запальні стани включають, без обмеження, артрит (наприклад, остеоартрит), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ)), і т.д.
Біль включає в себе, без обмеження, гострий біль, хронічний біль (наприклад, біль в суглобах), і т.д.
Набряк включає, без обмеження, набряк периферичних тканин, застій печінки, асцит печінки, застій селезінки, респіраторний застій або застій легень, і т.д.
Інсулінопатії включають, без обмеження, резистентність до інсуліну, діабет І типу, діабет ЇЇ типу, чутливість до глюкози, переддіабетичний стан, передіабет, синдром Х, і т.д.
Фіброзні захворювання включають в себе, без обмеження, інфаркт і внутрішньонирковий фіброз, інтерстиціальний фіброз і фіброз печінки.
Крім того, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри, як тут описано, можуть також застосовуватися для лікуванння або профілактики серцево-судинних захворювань, вибраних з групи, що складається з гіпертонії, серцевої недостатності (зокрема серцевої недостатності після інфаркту міокарда), гіпертрофії лівого шлуночка та інсульту.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою гіпертонію.
В окремому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою стійку до лікування гіпертонію.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою серцеву недостатність.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою гіпертрофію лівого шлуночка.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою застійну серцеву недостатність, зокрема у пацієнтів із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка.
В іншому втіленні, серцево-судинне захворювання являє собою інсульт.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики захворювань нирок.
В іншому втіленні, захворювання нирок являє собою нефропатію.
В іншому втіленні, захворювання нирок являє собою аутоїмунний гломерулонефрит.
В іншому втіленні, хронічне захворювання нирок являє собою діабетичну нефропатію.
В іншому втіленні, фіброз являє собою фіброз нирок або серця.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики сахарного діабету ІЇ типу.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики сахарного діабету І типу.
В іншому втіленні, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і ефіри можуть застосовуватися для лікуванння або профілактики діабетичної ретинопатії.
Даний винахід далі ілюструються Прикладами, які не мають обмежувального характеру.
У разі, якщо препаративні приклади одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті
Зо енантіомери можуть бути розділені за допомогою описаних тут способів або за допомогою способів, відомих фахівцеві в даній області, таких як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація.
Приклади
Всі приклади і проміжні сполуки одержали в атмосфері аргону, якщо не вказано іншого.
Проміжна сполука А-1 б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он
СІ ев; о;
ІА) (2-(З-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти метиловий ефір не ще
СС
При 0 "С, метилхлорформіат (4.6 г, 48 ммоль) додали по краплях в розчин 2-(3З-хлор-феніл)- етиламіну (5.0 г, 32 ммоль) і Еї8зМ (6.4 г, 64 ммоль) в ДХМ (100 мл). Після додавання, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 години. Органічний шар промили водою (3 х 30 мл), 1 н НСЇ (20 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над безводним Маг50Оа, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом. Після вакуумного сушіння, сполуку, зазначену в заголовку, одержали (6.49 г, 95 95) у вигляді білого осаду. М5: 214.1 (МАН).
ІВ) б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он
СІ о; о)
Під захистом М», суміш (2-(З-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти метилового ефіру (5.0 г, 23.4 ммоль) і РРА (поліфосфорна кислота) (20 г) в 250 мл круглодонній колбі інтенсивно перімешували при 120 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш обробили водою з льодом і водним розчином амонію для доведення до рн 8.
Потім суміш екстрагували Е(ОАс, і органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О: і відфільтрували. Після видалення розчинника при зниженому тиску, неочищений одержаний продукт додатково промили етиловим ефіром з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.66 г, 39 95), у вигляді білого осаду. М: 182.0 (МАН) У.
Проміжна сполука А-2
Б-хлор-3-метил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
Мн с)
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-етиламін
СІ
МН,
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлорбензонітрилу (80 г, 370 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при 0 "С додали МемовВг (370 мл, 1110 ммоль) по краплях. Реакційну суміш перемішували при 0-57С протягом 5 годин перед тим, як МеоОнН (500 мл) додали по краплях. Потім розчин перемішували протягом додаткових 15 хв, Мавна (28 г, 740 ммоль) додали обережно і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин потім влили в воду, екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма»505, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:
ЕЮАсС-З: 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (30 г, 35 95), у вигляді жовтуватого масла. М5: 235.5 (МАН).
ІВ) 5-хлор-3-метил-2,3-дигідро-ізоїіндол-1-он
СІ
МН в)
Суміш 1-(2-бромо-5-хлорфеніл)етанаміну (30 г, 127.9 ммоль), Ра(аррОсСіІ» (3.2 г, 12.79 ммоль), і ОІРЕА (49.5 г, 383.7 ммоль) в ДМФ (1.2 І) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа
СО при 130 "С протягом 24 годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну
Зо суміш розбавили ЕІОАс (500 мл). Органічний шар промили сольовим розчином, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: ЕЮАс-3: 1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (5.2 г, 23 95) у вигляді коричневого осаду. М5: 181.6 (М.Н).
Проміжна сполука А-3
Б-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
М о)
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-1-метил-етиламін
СІ
М
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлор-бензонітрилу (10 г, 46 ммоль) в ТГФф (200 мл) при 0" С, додали МемоВг (77 мл, 230 ммоль) по краплях. Реакційній сумішійи дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Ті(Оі-РіІ)4 (13 г, 46 ммоль) додали і розчин перемішували протягом додаткових 16 годин перед тим, як її погасили за допомогою насиченого водного розчину НСІ ї промили за допомогою Е(Ас. Водну фазу довели до рН - 10 за допомогою водного розчину Маон, і екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (3.8 г, 33 95) у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5: 249.30 (МАН).
ІВ) 5-хлор-3,3-диметил-2,З-дигідро-ізоіндол-1-он
СІ
М о)
Суміш 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)-1-метил-етиламіну (3.8 г, 15.3 ммоль), Ра(арросі» (0.4 г, 0.55 ммоль) і ОІРЕА (6 г, 45.9 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа
СО при 130 "С протягом 16 годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили за допомогою ЕОАс (300 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (80 мл х2), відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.13 г, 38 9о) у вигляді коричневого осаду. Ме: 195.70 (МАН)
Проміжна сполука А-4
З,З-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрил
Мо
ІА) 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти метиловий ефір
Вг ох о)
До розчину 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти (30.0 г, 0.14 моль) в 115 мл метанолу додали тіонілхлорид (20.25 мл, 0.28 моль) повільно і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин перед тим, як її сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (30.03 г, 93.6 9о), у вигляді осаду.
ІВ) 4-ціано-2-метил-бензойної кислоти метиловий ефір
МІФ в сю. о)
Суміш 4-бромо-2-метил-бензойної кислоти метилового ефіру (26.0 г, 113.5 ммоль) і СиСМ (12.48 г, 140.7 ммоль) нагрівали при 180 "С протягом 5 годин перед тим, як її влили в воду із льодом. Осаджений преципітат зібрали вакуумною фільтрацією з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12.53 г, 63 Фо), у вигляді осаду.
ІС 2-Бромометил-4-ціано-бензойної кислоти метиловий ефір
МІФ
Вг о. о)
Суміш 4-ціано-2-метил-бензойної кислоти метилового ефіру (12.5 г, 71.35 ммоль), МВ5 (12.7 г, 71.35 ммоль) і дибензоїлпероксиду (ВРО) (0.8 г, 3.28 ммоль) в ССі4 (200 мл) нагріли до температури кипіння протягом З годин. Потім її охолодили до кімнатної температури, реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (18.2 г), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІВ 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-5-карбонітрил
Мо о.
М о)
До розчину 2-бромометил-4-ціано-бензойної кислоти метилового ефіру (18.1 г, 71.24 ммоль) в ТГФ (300 мл) додали РМВМНг (23.4 г, 178.1 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після вакуумної фільтрації фільтрат сконцентрували під вакуумом. Одержаний залишок перерозчинили в Е(ОАс і промили водою і сольовим розчином. Органічний шар висушили над безводним Ма25О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (11.69 г, 56.0 Фо) у вигляді осаду.
ГЕ) 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндол-о-карбонітрил
МІФ о
М о)
До розчину 2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрилу (11.6 г, 41.7
Зо ммоль) в ТГФ (300 мл) додали Ман (8.34 г, 208.4 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г перед тим, як додали йодометан (35.5 г, 250.1 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин до тих пір, поки увесь вихідний матеріал не витратили. Потім її охолодили до кімнатної температури, додали насиченний водний розчин МНАСІ і суміш екстрагували за допомогою
Ес (3х200 мл). Об'єднані органічні шари висушили над безводним Мд5О, відфільтрували, і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (7.22 г, 26.5 Фо), у вигляді осаду.
ІН 3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-карбонітрил
МО
МН о)
До розчину 2-(4-метокси-бензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-5-карбонітрилу (3.5 г, 11.42 ммоль) в МесМм (70 мл) додали САМ (18.79 г, 34.27 ммоль) в 30 мл води при 0 "С.
Одержану реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години до тих пір поки увесь вихідний матеріал не витратили. Реакційну суміш екстрагували водою і ЕЇОАс і об'єднані органічні шари висушили над безводним Ма5О»:, відфільтрували, і сконцентрували при
Ззниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (1.06 г, 49.8 90), у вигляді осаду.
Проміжна сполука А-5 2г-метокси-7,7-диметил-б, 7-дигідро-піроло|/З,4-б|піридин-5-он в) М ве у МН о
ІА) З-(метоксикарбоніл)-2-метилпіридину 1-ОКксид о-
М хх уд о в)
До перемішаного розчину метил-2-метилнікотинату (95 г, 629 ммоль) в ДХМ (1.5 л) додали т-СРВА (119 г, 692 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, її промили за допомогою суміші насиченого водного розчину
Маг5Оз і МансСоз. Органічний шар потім висушили над безводним Маг5О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (60 г, 57 в), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІВІ Метил 2-(хлорометил)нікотинат ,;
ВО р СІ
М
Неочищений матеріал 3-(метоксикарбоніл)-2-метилпіридин-1-оксид (35 г, 210 ммоль) додали малими порціями до РОСІіз (300 г) при кімнатній температурі. Після додавання, реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин перед тим, як її сконцентрували під вакуумом. Залишок влили в воду із льодом, нейтралізували за допомогою водного розчину
Зо Мансо:з і екстрагували за допомогою ЕЮАс (125 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12 г, 30 Об).
ІСІ 2-(Хлорометил)-3-(метоксикарбоніл)піридину 1-оксид в) в м с ця )
До перемішаного розчину метил-2-(хлорометил)нікотинату (20 г, 108 ммоль) в ДХМ (300 мл) додали т-СРВА (20.5 г, 119 ммоль) при 0 "С. Потім його перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш промили за допомогою суміші насиченого водного розчину Маг5Оз і МаНСоОз. Органічний шар висушили над безводним Маг50О», відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (20 г, 92 95), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ІОЇ Метил б-хлор-2-(хлорометил)нікотинат о ва д- СІ 0 СІ М
Неочищений матеріал 2-(хлорометил)-3-(метоксикарбоніл)піридин-1-оксид (20 г, 99.5 ммоль) додали малими порціями до РОСІз (200 г) при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин перед тим, як її сконцентрували під вакуумом.
Залишок влили в воду із льодом, нейтралізували насиченим водним розчином МанНсо», і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (125 мл х 3). Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, зазначеного в заголовку (17 г, 78 95), який використовували на наступній реакційній стадії без додаткового очищення.
ГЕ) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он
СІ М
Ме о. ші в)
До перемішаного розчину неочищеного матеріалу метил б-хлор-2-(хлорометил)нікотинату (10 г, 45.4 ммоль) в ТГФ (150 мл) додали РМВМН»» (15.5 г, 113.5 ммоль) при 0 "С. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин перед тим, як її сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Після відмивання за допомогою МТВЕ (100 мл х 3), сполуку, зазначену в заголовку, одержали (8.8 г, 67 95) у вигляді білого осаду. М5: 288.8 (Ма-НУ, 1С1).
ІН 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он
СІ М ай м й г) уд
До розчину 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-6,7-дигідро-піролоЇ3,4-Б|Іпіридин-5-ону (5.8 г, 20.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) додали гідрид натрію (60 95 в мінеральному маслі, 1.7 г, 42.0 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хв перед тим, як додали йодометан (6.0 г, 42.0 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, суміш погасили водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар потім промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш- хроматографії на силікагелі (5 95 - 20 906 етилацетат в ДХМ). Сполуку, зазначену в заголовку, одержали (3.8 г, 57 95) у вигляді білого осаду. М5: 316.2 (МН).
ІСІ 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-5-он в) М т -х
М
ДО о
Р
До розчину 2-хлор-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло/3,4-б|Іпіридин-5-ону (3.15 г, 10 ммоль) в ДМФ (30 мл) додали метанолят натрію (0.813 г, 15 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин перед тим, як її погасили водою і екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г, 90 95), у вигляді осаду. Ме: 313.1 (Ману).
ІНІ 2-метокси-7,7-диметил-6,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он о М - й МН о
До розчину 2-метокси-6-(4-метокси-бензил)-7,7-диметил-б,7-дигідро-піроло|3,4-б|Іпіридин-5- ону (0.31 г, 1.0 ммоль) в СНІСМ (5 мл) додали церій амонію нітрат (1.64 г, 3.0 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин перед тим, як воду і ЕОАс додали в суміш. Органічний шар розділили, висушили над безводним Ма»50О5, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (0.12 г, 63 95), у вигляді осаду. М: 193.1 (М.--НУ).
Проміжна сполука А-6
Б-Хлороспіро|Іциклопропан-1,3'-ізоіндолін(|-1-он
ІА) 1-(2-бромо-5-хлор-феніл)уциклопропанамін
СІ
МН,
Вг
До перемішаного розчину 2-бромо-5-хлорбензонітрилу (10 г, 46 ммоль) і Ті(ОЇі-Рг)4 (16.64 мл, 55 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78 "С додали ЕІМОВг (138 мл, 138 ммоль) по краплях. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. ВЕз-ЕСО (17.2 мл) додали, і розчин перемішували протягом додаткових 16 годин перед тим, як її погасили за допомогою насиченого водного розчину НСІ і промили за допомогою ЕТОАс. Водну фазу довели до рН «10 за допомогою водного розчину Маон, і екстрагували за допомогою ЕІОАс три рази.
Об'єднані органічні шари сконцентрували з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2 г, 17.6 У). М5: 246.7 (М.-НУ, 1СІ), у вигляді масла.
ІВ) 5'-Хлороспіро|циклопропан-1,3'-ізоіндолін|-1-он (Фі
МН
(є,
Суміш 1-(2-бромо-5-хлорфеніл)циклопропанаміну (2 г, 8.1 ммоль), Ра(аррОосі» (0.2 г), ОІРЕА (3.1 г, 24-33 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемішували в автоклаві під тиском 2 МПа СО (г) при 130 С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавили ЕОАс (300 мл), і промили сольовим розчином.
Органічний шар висушили над безводним Ма»5О»:, відфільтрували, і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (700 мг, 44.6 95), у вигляді жовтого осаду. М: 193.8 (М.а-НУ, 1С1).
Проміжна сполука В-1 б-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил/|-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ Мн
М М й о що
М
ІА) б-хлор-2-(5-йод-З-піридил)-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ
М й
Ф,; м
М
Суміш б-хлор-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-ону (проміжна сполука А-1, 380 мг, 2 ммоль), 3,5- діідопіридину (1.192 г, 3.6 ммоль), Си! (152 мг, 0.8 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2-діаміну (182.4 мг, 1.6 ммоль) і КзРО» (848 мг, 4 ммоль) в діоксані (5 мл) нагрівали до температури кипіння протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин МансСоО»з (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮАс (3 х 30 мл).
Ко) Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5бОх, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 46 95), у вигляді білого осаду. М5: 385.1 (М.Н).
ІВІ Трет-Бутил-6-(5-(6-хлор-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2-іл)-3-піридил|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
Ї Ж сі «о
М М
(0) що
М
До розчину 6б-хлор-2-(5-йод-З-піридил)-3,4-дигідроіїзохінолін-1-ону (480 мг, 1.25 ммоль), трет- бутил 2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-карбоксилату оксалату (500 мг, 1.74 ммоль), Рагабаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і «ВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали крапель триетиламіну. Одержану реакційну суміш потім нагрівали до 85 "С протягом 2 годин.
Потім її охолодили до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили 10 над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (283 мг, 50 Фо), у вигляді коричневого осаду. М5: 455.1 (М.АНУ).
ІСІ б-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил/|-3,4-дигідроізохінолін-1-он
СІ Мн
М М
(Ф,; п
М
Трет-бутил 6-(5-(6б-хлор-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2-іл)-З-піридил|-2,6-діазаспірої|3.3 гептан-2-карбоксилат (454 мг, 1.0 ммоль) обробили за допомогою ТФО (5 мл) в ДХМ (5 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин перед тим, як її сконцентрували при зниженому тиску з одержанням необхідної сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 98 905) у вигляді масла. М5: 355.1 (М.--НУ). Його використовували відразу на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В-2
Б-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил|-З-метил-ізоіндолін-1-он
СІ Мн
М М
ІФ) хх
М
ІА) 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3-метил-ізоіндолін-1-он
СІ
М Вг
Ух "ше
М
В 75-мл закритій колбі, 3-бромо-5-йод-піридин (4.3 г, 15 ммоль), 2-(5-бромо-3З-піридил)-5- хлор-3-метил-ізоіндолін-1-он (проміжна сполука А-2, 1.81 г, 10 ммоль), Си! (1.4 г, 6 ммоль),
КзРО» (4.24 г, 20 ммоль) і (8)-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.7 мл, 6 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл). Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.8 г, 83.1 9Уо) у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 337.1 5 339.1 (МН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
СІ ) ук є
М М сх "ШИ
М
Суміш 2-(5-бромо-3З-піридил)-5-хлор-3-метил-ізоіндолін-1-ону (674 мг, 2 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилатоксалату (870 мг, З ммоль), Раз(ара)з (137 мг), ВІМАР (165 мг), 1-ВиОМа (580 мг, 6 ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕІЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (800 мг, 88.9 Фо), у вигляді світло-жовтої піни. Ме: 455.2 (МАН).
ІСІ 5-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил|-З-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ МН
М М й о -
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/і-2,6- діазаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилату (800 мг, 0.889 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед тим, як його сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (900 мг) у вигляді світло-жовтого масла. М5: 355.1 (М-НУ). Його використовували відразу на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В-3
Б-хлор-2-І5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ МН
М М й (Ф,; що
М
Коо)
ІА) 5-хлор-2-(5-йод-3З-піридил)-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ
М
(в) г
М
Суміш 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідро-ізоїндол-1-ону (проміжна сполука А-3, 2.5 г, 12.68 ммоль), З,5-діідопіридину (8.7 г, 26.8 ммоль), Си! (2.0 г, 10.2 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2- діаміну (2.0 г, 20.9 ммоль) і КзРОх (6.3 г, 28.5 ммоль) в діоксані (40 мл) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин Мансоз (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(ОАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним
Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.5 г, 49 95), у вигляді білого осаду. М: 399.0 (МАН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-2-карбоксилат
СІ (Ф,; р «о
М М й "шу
М
До розчину 5-хлор-2-(5-йод-3-піридил)-3,3-диметил-ізоіндолін-1-ону (300 мг, 1.25 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (500 мг, 1.74 ммоль), Рагабаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і ІЇВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали 10 крапель триетиламінау. Реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (460 мг, 52 95), у вигляді коричневого осаду. М5: 469.1 (М.-НУ).
ІСІ 5-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-З-піридил|-3,3-диметил-ізоіїндолін-1-он
СІ МН
М М ай (Ф,; в
М
Трет-бутил-6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-З-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/)|-2,6-діазаспірої|3.3 гептан-2-карбоксилат (920 мг, 1.96 ммоль) обробили ТФО (10 мл) в ДХМ (12 мл) при 0 "с.
Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з
Зо одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М: 369.1 (Ман).
Проміжна сполука В-4 2-І5-(2,6-Діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил
М
Ве МН
М М й
ІФ) м
М
ІА) 2-(5-йодо-З-піридил)-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил
М
Ох
М ай (Ф) в
М
Розчин 3,3-диметил-1-оксо-ізоїндолін-5--карбонітрилу (проміжна сполука А-4, 650 мг, 3.5 ммоль), 3,5-діїідопіридину (2.0 г, 6.0 ммоль), Сиї (200 мг, 1.05 ммоль), (15, 25)-циклогексан-1,2- діаміну (240 мг, 2.1 ммоль) і КзРО» (1.5 г, 7 ммоль) в діоксані (8 мл) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в насичений водний розчин МанНсоз (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(ОАс (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним
Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 26 95), у вигляді білого осаду. М: 389.6 (МАН).
ІВІ трет-бутил 6-(5-(6-ціано-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат о; мах. ре
Ех М (в)
М М р: й (Ф,; м м
До розчину 2-(5-йод-З-піридил)-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрилу (561 мг, 1.44 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіроІ3.З|Ігептан-2-карбоксилат оксалату (500 мг, 1.74 ммоль),
Рагавбаз (100 мг, 0.11 ммоль), ВІМАР (120 мг, 0.19 ммоль) і ІВиОМа (400 мг, 4.8 ммоль) в толуолі (10 мл) додали 10 крапель триетиламіну. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури, суміш влили в сольовий розчин і екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О:, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який потім очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (300 мг, 45 95), у вигляді коричневого осаду. М5: 460.1 (М.-НУ).
ІСІ 2-(І5-(2,6-Діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-1-оксо-ізоіндолін-5- карбонітрил
Ма ве МН
М М й
ІФ) в
М
Зо
Трет-бутил-6-(5-(6-ціано-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат (300 мг, 0.65 ммоль) обробили за допомогою 30 95 ФО в
ДХМ (12 мл) при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційний розчин сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: 360.1 (Ма-НУ)
Проміжна сполука В-5 6-(5-(2,6-Діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-2-метокси-7, 7-диметил-піролої|3,4-б|піридин-5- он в) М г
М М
(Ф) хх
М
ІА) 6-(5-йодо-3З-піридил)-2-метокси-7, 7-диметил-піроло!3,4-бБ|Іпіридин-5-он -0 -М
М І сх "ШИ ще
М
В 75-мл закритій колбі, З,5-дідопіридин (2.5 г, 7.5 ммоль), 2-метокси-7,7-диметил-біН- піроло|3,4-б|Іпіридин-5-он (проміжна сполука А-5, 576 мг, З ммоль), Си! (345 мг, 1.8 ммоль),
КзРОх» (1.28 г, 6 ммоль) і (я)-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.12 мл, 1 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл). Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма25О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (474 мг, 40.1 Фо), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 396.1 (МН).
ІВ трет-бутил 6-(5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-піроло|3,4-Б|Іпіридин-б-іл)-3-піридил|)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат -о0 в) -м ре ра х / М ()
М М ех
ГУ
М
Суміш 6-(5-йод-З-піридил)-2-метокси-7,7-диметил-піроло|3,4-бБ|Іпіридин-5--ону (395 мг, 1 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (435 мг, 1.5 ммоль),
Рагх(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-ВиОМа (290 мг, З ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»,
Зо відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (350 мг, 75.2 95) у вигляді світло-жовтої піни. М5: 466.1 (М.-НУ).
ІСІ 6-(5-(2,6-Діазаспіро|3.З|)гептан-2-іл)-3-піридил|-2-метокси-7,7-диметил-піролої|3,4-
Б|піридин-5-он
- -М х / я
М М
Ух "ШИ ЩО
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(2-метокси-7,7-диметил-5-оксо-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3-піридилі|- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (350 мг, 0.75 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (450 мг), у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5: 366.1 (М.Н).
Проміжна сполука В-6
Б'-хлор-2'-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-піридилі|спіроЇциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он
СІ МН
М М
(в, в
М
ІА) 5'-хлор-2-(5-йод-3-піридил)спіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|-1"-он (Фі
М І ех
М
В 75-мл закритій колбі, З,5-діїідопіридин (2.5 г, 7.5 ммоль), 5'-хлороспіро|циклопропан-1,3'- ізоїндолін|-1-он (проміжна сполука А-6, 579 мг, З ммоль), Си! (345 мг, 1.8 ммоль), КзРОх (1.28 г, 6 ммоль) і ()-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.12 мл, 1 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл).
Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (436 мг, 36.7 90), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 397.1 (Мане).
ІВ трет-бутил 6-(5-(6'-хлор-3'-оксо-спіро|Їциклопропан-1,1"-ізоіндолін|-2'-іл)-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
СІ (в) р «о
М М
Ох
Гу
М
Розчин /5'-хлор-2-(5-йод-З-піридил)спіро|циклопропан-1,3'-ізоїндолін|І-ї-ону (396 мг, 1 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилат оксалату (435 мг, 1.5 ммоль),
Рагх(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-ВиОМа (290 мг, З ммоль) і ТЕА (1 мл, 7.2 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма25О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (414 мг, 88.9 95), у вигляді світло-жовтої піни. М5: 467.1 (М.-НУ).
ІСІ 5'-хлор-2'-(5-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3-піридиліІспіро|(циклопропан-1,3"-ізоіндолін|- 1-он сі МН
М М і (о); хх
М
Розчин трет-бутил 6-(5-(6'-хлор-3'-оксо-спіроЇциклопропан-1,1"-ізоіндоліні|-2'-іл)-З-піридилі|- 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилату (414 мг, 0.889 ммоль) і ТФО (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (550 м) у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: 367.1 (М.-НУ).
Проміжна сполука В-7
Б-хлор-2-І5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-4-метил-З-піридил|-З-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ Мн
М М й
ІФ) хх
М
ІАЇ 3,5-Діїдо-4-метил-піридин
І І й й
М
Розчин 3,5-дибром-4-метил-піридину (10.0 г, 39.8 ммоль), КІ (70.0 г, 422 ммоль), М, М'- диметилетан-1,2-діаміну (4.0 г, 45.4 ммоль), Сиї (4.0 г, 21.0 ммоль) в діоксані (150 мл) нагрівали при 130"С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш відфільтрували і фільтрат сконцентрували під вакуумом з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (8.9 г, 65 95), у вигляді жовтого осаду. М: 346.1 (М.Н).
ІВ|б-хлор-2-(5-йод-4-метил-З-піридил)-3-метил-ізоіїндолін-1-он
СІ
М І
0 (в) м
М
Суміш 3,5-діідо-4-метил-піридину (3.45 г, 10.0 ммоль), 5-хлор-З-метил-ізоіндолін-1-ону
Зо (проміжна сполука А-2, 1.0 г, 5.5 ммоль), трано-циклогексан-1 2-діаміну (500мг, 4.3 ммоль) і
КзРО» (2.7 г, 12.2 ммоль) в діоксані (30 мл) нагрівали при 120 "С протягом б годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник евапорували. Залишок очистили шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕЖОАсС-3:1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (600 мг, 15 95), у вигляді жовтого осаду. Ме: 399.3 (М--НУ).
ІСІ трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-4-метил-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат
Ї щ
СІ «о хх! М (Ф,; в
М
Суміш 5-хлор-2-(5-йод-4-метил-З-піридил)-3-метил-ізоіндолін-1-ону (300 мг, 0.75 ммоль), трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат оксалату (300 мг, 1.04 ммоль), Разх(ава)з (80 мг), ВІМАР (80 мг), ІВиОМа (240 мг, 2.5 ммоль) і триетиламіну (0.5 мл) в толуолі (5 мл) нагрівали при 100 "С протягом 10 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавили насиченим водним розчином Масі (5 мл), екстрагували за допомогою ЕЮАс (4 х 10 мл), висушили над безводним Ма»5О»4, відфільтрували, і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (РЕЗЕЮАсС-2:1) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (160 мг, 45 9б5), у вигляді жовтого осаду. М: 369.1 (М--НУ).
СІ МН
М М
(Ф) щ
М
ІВ) 5-хлор-2-І(5-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-4-метил-З-піридил|-З-метил-ізоїндолін-1-он
Розчин трет-бутил 6-(5-(5-хлор-3-метил-1-оксо-ізоіндолін-2-іл)-4-метил-З-піридил/|-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (160 мг, 0.34 ммоль) в ДХМ// ФО (4 мл/4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник потім евапорували насухо і одержали сполуку, зазначену в заголовку (300 мг, 100 95), у вигляді коричневатого масла. М5: 469.1 (Ману).
Проміжна сполука В-8
Б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін- 1-он сі о
М М
(6) Я
М
ІА) 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он (Фу й Вг ех о У
М
В 75-мл закритій колбі, З3-бромо-5-йод-піридин (4.3 г, 15 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил- ізоїндолін-1-он (проміжна сполука А-3, 1.95 г, 10 ммоль), Си! (1.4 г, 6 ммоль), КзРОх (4.24 г, 20 ммоль) і (3-(5, 5)-1,2-діаміноциклогексан (0.7 мл, б ммоль) розчинили в діоксані (20 мл).
Одержану реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин перед тим, як її влили в воду (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕІЮАс-гексан градієнт), з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2.5 г, 71.2 9), у вигляді світло-жовтого осаду. Ме: 351.1 5 353.1 (МН).
ІВІ трет-бутил 2-І(І5-(6-хлор-1,1-диметил-З3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2, 7- діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат (в)
СІ р о в) й
М М ох
Й не
М
Розчин 2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоіндолін-1-ону (351 мг, 1 ммоль), трет- бутил 2,7-діазаспіроІ3.5|нонан-7-карбоксилату (400 мг, 1.7 ммоль), Раг(двба)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), ЕВиОМа (400 мг, 4 ммоль) і ТЕА(0.5 мл, 4 ммоль) в толуолі (10 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕІЮАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (370 мг, 74.6 Фо), у вигляді світло-жовтого масла. М: 497.1 (Мане).
ІСІ 5-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он
СІ о)
М М ех
ГУ
М
Розчин трет-бутил 2-І(5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/|-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (370 мг, 0.746б6 ммоль) і ТФО (1 мл) в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний змішаний розчин сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (400 мг) у вигляді світло- жовтого масла, яке відразу використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: 397.1 (М.-НУ).
Проміжна сполука 8-9
Б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін- 1-он
СІ Мн
М М
Гу
М
Зо ІА) трет-бутил 1-І5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилат й ХА
М є)
М М
-х о й
М
Розчин /2-(5-бромо-3-піридил)-5-хлор-3,3-диметил-ізоїндолін-ії-ону (351 мг, 1 ммоль,
Проміжна сполука В-8(АЇ), трет-бутил 2,7-діазаспіроІЗ.5|Інонан-2-карбоксилату (400 мг, 1.7 ммоль), Раз(ара)з (70 мг), ВІМАР (85 мг), 1-«ВиОМа (400 мг, 4 ммоль) і ТЕА(0.5 мл, 4 ммоль) в толуолі (10 мл) перемішували при 11 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш влили в воду (20 мл) і екстрагували за допомогою Е(Ас (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту, який очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі (30-100 95 ЕОАс-гексан градієнт) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (330 мг, 66.6 90), у вигляді світло-жовтого масла.
М: 497.1 (М.-НУ).
ІВ) б-хлор-2-І(5-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он сі МН
М М
(в) що
М
Розчин трет-бутил 1-І5-(6б-хлор-1,1-диметил-З-оксо-ізоіндолін-2-іл)-З-піридил/-2,7- діазаспіро(3.5|нонан-2-карбоксилату (330 мг, 0.66б6 ммоль) і ТФО (1 мл) в ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержану суміш сконцентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (400 мг) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: 397.1 (МН).
Приклад 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.3|-гептан-б-іл|-3- піридиліізоіїндолін-1-он
СІ (о;
М
М М
Б Х
91
М
До розчину 5-хлор-2-(5-(2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3З-піридил|-3,3-диметил-ізоіїндолін- 1- ону (проміжна сполука В-3, 1.6 г, 3.2 ммоль) і 1-метилпіразол-4-карбонової кислоти (1.1 г, 8.7 ммоль) в ДХМ додали ВОР-СІ (3.7 г. 8.4 ммоль) і ОІЕРА (2.0 г, 15.5 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Сольовий розчин додали для гасіння реакції і суміш екстрагували за допомогою ДХМ двічі. Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О», відфільтрували і сконцентрували під вакуумом з одержанням жовтого маслянистого залишку, який очистили
Зо шляхом флеш хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (680 мг, 45 95), у вигляді білої піни. М5: 477.3 (Мен).
Наступні приклади, перелічені в Таблиці 1 одержали за аналогією зі способом, описаним для одержання прикладу 1. І в разі потреби використовували хіральне розділення з одержанням відповідних хіральних сполук.
Таблиця 1
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро/3.3|-гептан-б-іл|-З-піридилі/- 3,З-диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-(5-(2,6- сі (в) діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- 2 х піридил|-3,3-диметил- 494 4 с | ізоіндолін-1-он (проміжна І р вч сполука В-3) і 1-етилпіразол- 8 я 4-карбонова кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(1-ізопропілпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- : п . Б-хлор-2-І5-(2,6- піридилі 8,3-диметил'ізоїндоліни -он діазаспіро/3.3|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил-
З ок ох ізоіндолін-1-он (проміжна БОБ. її с М сполука В-3) і 1- не ,- ізопропілпіразол-4- о м карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(1- метилімідазол-2-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.3)гептан-6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- 4 - ізоіндолін-1-он (проміжна 4774 те її сполука В-3) і 1-
М хи / метилімідазол-2-карбонова ва й кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2-метилпіразол-
З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил-
Є ізоіндолін-1-он (проміжна 4774
Ц 5 Лк сполука В-3) і 2- й: метилпіразол-3-карбонова (в) й кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(3- метилімідазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.3)гептан-6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- о ізоіндолін-1-он (проміжна 4774 ре г сполука В-3) і 3-
М хи / метилімідазол-4-карбонова в й кислота
Біла піна
Таблиця 1 бБ-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о-хлор-2-15-(2,6- , сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 7 й і ізоїіндолін-1-он (проміжна 488.2
Її с з сполука В-3) і 4- й: метилпіридин-3-карбонова (в) я кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо-
М х ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 ре | (проміжна сполука В-4) і 1-
М. ик М метилпіразол-4-карбонова д й кислота
Біла піна 2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-(5-(2,6- м Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х (2) піридил|-3,3-диметил-1-оксо-
М Х ізоїндолін-5-карбонітрил 482.1 с Щи (проміжна сполука В-4) і 1- ссу вч етилпіразол-4-карбонова 9 І. кислота
М
Біла піна 2-І5-(2-(1-Ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметил-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-(5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х (в) піридил|-3,3-диметил-1-оксо- м х ізоїндолін-5-карбонітрил 496.2 с | (проміжна сполука В-4) і 1- хх М ізопропілпіразол-4- в су ,- карбонова кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6- хх Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 11 о ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 те 77 (проміжна сполука В-4) і 1-
М хи / метилімідазол-2-карбонова д У кислота
М
Біла піна
Таблиця 1
З,З-диметил-2-І(5-(2-(2-метилпіразол-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 12 є ізоїндолін-5-карбонітрил 468.2 ре Що (проміжна сполука В-4) і 2-
М :
М ик 4 метилпіразол-З-карбонова в У кислота
М
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3- і; о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 13 ах ізоіїндолін-5-карбонітрил 468.2 с БИ (проміжна сполука В-4) і 3-
М хх / метилімідазол-4-карбонова д й кислота
Біла піна
З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-1-оксо-ізоіндолін-5-карбонітрил 2-І5-(2,6-
М Діазаспіро|З3.З|гептан-2-іл)-3-
Х о піридил|-3,3-диметил-1-оксо- 14 м д ізоїндолін-5-карбонітрил 479.1 те що (проміжна сполука В-4) і 4-
М. ми М метилпіридин-3-карбонова д У кислота
М
Біла піна 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- в-І15-(2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- ДіазаспіроїЗ ЗІгептан-2-іл)-3- піридилі|піроло!3,4-б|піридин-5-он піридил|-2-метокси-7 7. - М ГТ диметил-піроло!|3,4- 4741
Щі є БІпіридин-5-он (проміжна хи | - о с М сполука В-5) і 1- "у х метилпіразол-4-карбонова о се кислота
Біла піна 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4- метилпіридин-3-карбоніл)-2,6- в-І15-(2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- ДіазаспіроїЗ ЗІгептан-2-іл)-3- піридилі|піроло!3,4-б|піридин-5-он піридил|-2-метокси-7 7. 16 -59 щ Ії диметил-піроло|3,4- 48541
Ос ай БІпіридин-5-он (проміжна і с х сполука В-5) і 4- "у метилпіридин-3-карбонова о с кислота
Біла піна
Таблиця 1 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2- метилпіразол-3-карбоніл)-2,6- в-тв-(2 в- діазаспіро|3.ЗІгептан-б-ілі-3- ДіазасіроїЗ з|гептан-2-іл)-3- піридиліпіролої біпіридин 5 он піридилі|-2-метокси-7,7- 17 м диметил-піроло!|3,4- 4744
Ф є бБІпіридин-5-он (проміжна І і с л-н сполука В-5) і 2- су метилпіразол-З-карбонова о з кислота
Біла піна
Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-З-метил-ізоіндолін- 18 ши, 1-он (проміжна сполука В-2) і 463.1
М. дич и М 1-метилпіразол-4-карбонова в су кислота
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- 19 М х 1,3-ізоіндолін|-1"-он 475.4 те | (проміжна сполука В-6) і 1-
М. дян ИЙ М метилпіразол-4-карбонова а су кислота о
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- д 1,3"-ізоіндолін|-1"-он 486.1 г щ | (проміжна сполука В-6) і 4-
М М М метилпіридин-3-карбонова
К С кислота
С.
М
Біла піна
Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-3- піридиліспіроЇциклопропан-1,3'-ізоіндолін|- в'-хлор-2'-(5-(2,6- 1-он діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- сі о піридиліспіроЇциклопропан- 21 є 1,3-ізоіндолін|-1"-он 475.4 ге тк (проміжна сполука В-6) і 2- ве / метилпіразол-3-карбонова в | кислота о
М
Біла піна
Таблиця 1 (ЗК або / 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он 5-хлор-2-(5-(2,6-
Хіральний діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- г гу піридил|-З-метил-ізоіндолін- 22 У- у кат К 1-он (проміжна сполука В-2) і 463.1
Щодня ни 1-метилпіразол-4-карбонова ки АТ т кислота
ГИ І М х Хіральне розділення а ще
Біла піна (35 або /3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1- метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І(5-(2,6- хХіральний діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
СЕ п піридил|-З-метил-ізоіндолін- 23 р І 1-он (проміжна сполука В-2)і| 463.1
Я й к г В зн 1-метилпіразол-4-карбонова нн ЧИ ЩО ше - кислота й й м: МИ » Хіральне розділення зо я
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(4-метоксипіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-(5-(2,6- с о о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 24 М й ізоіндолін-1-он (проміжна 504.1 що сполука В-3) і 4-
Мих м метоксипіридин-3-карбонова (в) У кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(3,6-диметилпіразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- ог де ізоіндолін-1-он (проміжна 5О2.1 й Га х сполука В-3) і 3,6-
У диметилпіразин-2-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-2-І15-(2-(1,5-диметилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 26 Ї ве ізоіндолін-1-он (проміжна 491.1 ї Та М сполука В-3) і 1,5- йо: х диметилпіразол-4-карбонова (в) й кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(3- метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 27 м Х ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 г (м сполука В-3) і 3-
М. чи о метилізоксазол-4-карбонова а у кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(б-метилпіразин- п ПРО кет вхлоронвчов сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 28 ог жк ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1 й Та х сполука В-3) і 6-
У метилпіразин-2-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4- метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро(3.3)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 23 М Дек ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1 г сі сполука В-3) і 4-
М хи М метилпіримідин-5-карбонова а но кислота ле
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(5-метилпіразин- п ПРО кет вхлоронвчов сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М піридил|-3,3-диметил- ке | ізоіїндолін-1-он (проміжна 489.1 ог с У. сполука В-3) і 5- й метилпіразин-2-карбонова о 2 кислота
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(2,5-диметилпіразол-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 31 о: бу. ізоіндолін-1-он (проміжна 491.1
Та Лк сполука В-3) і 2,5- су диметилпіразол-3-карбонова о м кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 32 М М ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 те ІЗ сполука В-3) і 5-
М лий о метилоксазол-4-карбонова да У кислота ле
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- 33 -к піридил)-3,3-диметил- 475 ге Кі ізоіндолін-1-он (проміжна
М фа сполука В-3) і піримідин-2- в У карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- Б-хлор-2-(5-(2,6- піридиліізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі (о) піридил|-3,3-диметил-
ЗА -к ізоіндолін-1-он (проміжна 489.1
Та у сполука В-3) і 5-
М. их метилпіримідин-2-карбонова в й кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-ІЗ-дифторметил)-1-метил- піразол-4-карбоніл)|-2,6- діазаспіро(3.3)гептан-6б-іл|-З-піридил/-3,3- в-хлор-2-(5-(2,6- диметил-ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3- сі Ге! Р ж піридил|-3,3-диметил- ізоіндолін-1-он (проміжна 5274
Та І сполука В-3) і 3-
М М (дифторметил)-1-метил- й У х піразол-4-карбонова кислота 4
Біла піна 5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіро|3.3З)|гептан-2-карбоніл|піридин-3- | 5-хлор-2-(5-(2,6- карбонітрил діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- сі (в) М піридил|-3,3-диметил- 36 «ХМ ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1 г | сполука В-3) і 5- хи М ціанопіридин-3-карбонова д СУ кислота
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-2-(5-(2-(З-метоксипіразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил/|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-15-(2,6- , сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М піридил|-3,3-диметил- 37 Є Ї ізоіндолін-1-он (проміжна 505.1
Її, г да сполука В-3) і 3-
У | метоксипіразин-2-карбонова о ро кислота
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- з8 9: м ДА піридил)-3,З-диметил- 4751 ге щ Ї ізоіндолін-1-он (проміжна
М хи М сполука В-3) і піразин-2- в У карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-(2-(5- метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|)гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил!|-3,3-диметил- 39 м х ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 г | м сполука В-3) і 5- м , о метилізоксазол-4-карбонова а у кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 40 ог ОС ізоіндолін-1-он (проміжна 475.
М хи М сполука В-3) і піримідин-5- в не карбонова кислота кл
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4- метилоксазол-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил/ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3- с о піридил|-3,3-диметил- 41 - ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 ге 5 Що сполука В-3) і 4-
М. фа метилоксазол-5-карбонова а У кислота р
М
Біла піна
Таблиця 1
Назва Структура Вигляд М5 (Мане
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он Б-хлор-2-|5-(2,6- сі о діазаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-3- 42 - я піридил)-3,З-диметил- 4644 щу; ізоіндолін-1-он (проміжна фа сполука В-3) і оксазол-4- в | карбонова кислота 4
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2- метилоксазол-5-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил- 43 «ее ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1
ИЙ сполука В-3) і 2-
М ке 5-карб хх метилоксазол-5-карбонова ва | кислота р
М
Біла піна
Б-хлор-2-15-(2-(2,4-диметилоксазол-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,З-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 44 ОМ ізоіндолін-1-он (проміжна 492.1
В Ку сполука В-3) і 2,4- й: диметилоксазол-5-карбонова ів) ро кислота
М
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(2- метилоксазол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридил|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)-3- ві о піридил/|-3,3-диметил- 45 о ізоіндолін-1-он (проміжна 478.1 ге о сполука В-3) і 2-
Ми ме метилоксазол-4-карбонова ва | кислота р
М
Біла піна 2-І6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- аб ридину Б-хлор-2-ІБ-(2,6- діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3-
М . сі (о) 7-4 піридил|-3,3-диметил- 46 ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1
І сполука В-3) і 3-
М М ціанопіридин-2-карбонова
У кислота о -
М
Біла піна
Таблиця 1
Б-хлор-2-15-(2-(5-хлор-2-метил-піримідин-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-ІБ-(2,6- піридилі З.З-диметил-ізоіндолін- -он діазаспіро/3.3З|гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 47 ве ізоіндолін-1-он (проміжна БВ й Га сій сполука В-3) і 5-хлор-2-
У метил-піримідин-4-карбонова о м кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 48 а; ізоіндолін-1-он (проміжна 503.1
ІЙ ее зн сполука В-3) і 4,6- т диметилпіримідин-5- (в) ФІ карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-2-(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил!|-3,3-диметил-ізоіндолін-1-он о5-хпор-2-(5-(2,6- сі о діазаспіро|3.З)гептан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 49 ог 2 ізоіндолін-1-он (проміжна 5О2.1 й с сі сполука В-3) і 2,4- с диметилпіридин-3-карбонова (в) С кислота
М
Біла піна 3-І6-(5-(б-хлор-1,1-диметил-3-оксо- ізоіндолін-2-іл)-З-піридил|-2,6- діазаспіроїз.зігептан-2-карбоніліпіридин-я Б-хлор-2-(5-(2,6- кароонітрил діазаспіро|3.ЗІгептан-2-іл)-3- ра -
Ге (о) 2 піридил|-3,3-диметил- ізоіндолін-1-он (проміжна 499.1
От | сполука В-3) і 4-
М БУЄ ціанопіридин-3-карбонова
ФІ кислота о що
Біла піна (35 або З3К)-5-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил)-З-метил-ізоіндолін-1 -он 5-хлор-2-|5-(2,6-
Кіральний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3-
Я В піридилі|-З-метил-ізоіндолін- 51 Га й па, слу 1-он (проміжна сполука В-2) і 477.2
В ит -- ік 1-етилпіразол-4-карбонова вон хх кислота
Б ЩІ Хіральне розділення
Біла піна
Таблиця 1
Назва Структура Вигляд М5 (Мане (ЗЕ або 35)-5-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4- карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридилі|-З-метил-ізоіндолін-1-он 5-хлор-2-І|5-(2,6-
Хіральний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-3- я Її піридил|-З-метил-ізоіїндолін- 52 Пан ре на 1-он (проміжна сполука В-2) і 477.2 ле й їх 1-етилпіразол-4-карбонова у нн Кк кислота
Я В Хіральне розділення
Біла піна б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)- 2,6-діазаспіро|3.З)гептан-6-іл|-З-піридилі- б-хлор-2-(5-(2,6- 3,4-дигідроізохінолін-1-он діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-3-
Ті піридилі-3,4- 53 сі є дигідроізохінолін-1-он 463.1
Та зам (проміжна сполука В-1) і 1-
С метилпіразол-4-карбонова миша: кислота
Біла піна (ЗЕ або 35)-5-хлор-3-метил-2-(4-метил-5-(2- (1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро/3.З)гептан-б6-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридиліїзоіндолінстоноальний діазаспіро|3.3)гептан-2-іл)-4- вальний метил-З-піридил|-З-метил-
М ГІ ізоіндолін-1-он (проміжна з и вет, сполука В-7) і 1- М а: | та ія метилпіразол-4-карбонова
Шия ної й кислота 8 щ Хіральне розділення
Біла піна (35 або З3К)-5-хлор-3-метил-2-(4-метил-5 або //3-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- Б-хлор-2-|5-(2,6- піридиліізоіндолін-1-он і діазаспіро|3.3|гептан-2-іл)-4-
Хіральний метил-З-піридил|-3-метил- с, ГИ ізоіндолін-1-он (проміжна й й пе ту . сполука В-7) і 1- 773 ; ді | те Я метилпіразол-4-карбонова
М яд х кислота її КН їй : :
К Її я Хіральне розділення
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І5-|7-(1-метилпіразол- 4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- 5Б-хлор-2-|5-(2,7- піридиліізоіндолін-1-он діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- сі о піридил|-3,3-диметил-
М х ізоіндолін-1-он (проміжна 56 ого сполука В-8) і 1- 505.1
М дяк М х метилпіразол-4-карбонова
ФІ кислота о х
М
Біла піна
Таблиця 1 бБ-хлор-3,3-диметил-2-І5-(7-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридилі|ізоіндолін-1-он о-хлор-2-(5-(2,7- с о діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 57 о ізоіндолін-1-он (проміжна 516.1
К о сполука В-8) і 4- с метилпіридин-3-карбонова (в у кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І|5-(2,7- сі о діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 58 ОО ізоіндолін-1-он (проміжна 519
М уч сполука В-8) і 1-етилпіразол- в я 4-карбонова кислота
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(1-метилпіразол- 4-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл/|-3- Б-хлор-2-|5-(2,7- піридилі|ізоіндолін-1-он діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-3-
Ге о піридил|-3,3-диметил-
М х ізоіндолін-1-он (проміжна 59 ог с ох сполука В-9) і 1- 505.1
М. дек М х метилпіразол-4-карбонова
Кі ФІ кислота
М
Біла піна
Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)- 2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7 -іл|-З-піридил|-3,3- диметил-ізоіндолін-1-он Б-хлор-2-І|5-(2,7- сі (в) діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- сх ізоіндолін-1-он (проміжна 519
М ЧИ сполука В-9) і 1-етилпіразол- й ФІ 4-карбонова кислота с,
Біла піна
Б-хлор-3,3-диметил-2-І(5-(2-(4-метилпіридин-
З-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он о5-хпор-2-(5-(2,7- с о діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл)-3- піридил|-3,3-диметил- 61 9 со ізоіндолін-1-он (проміжна 516.1 ся сполука В-9) і 4-
М М. - с метилпіридин-3-карбонова (в с кислота
М
Біла піна
Приклад А
Сполука формули (І) може застосовуватися відомими способами сама по собі в якості активного інгредієнта для одержання таблеток наступного складу:
На таблетку
Активний інгредієнт 200 мг
Мікрокристалічна целюлоза 155 мг
Кукурудзяний крохмаль 25 мг
Тальк 25 мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 20 мг 425 мг
Приклад В
Сполука формули (І) може застосовуватися відомими способами сама по собі в якості активного інгредієнта для одержання капсул наступного складу:
На капсулу
Активний інгредієнт 100.0 мг
Кукурудзяний крохмаль 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магнію 0.5 мг 220.0 мг

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) «5 ; 4 й Кк В ОА КО и сома с со аб ово я б бо би Мч і Ек б Ше о тоді і і і : Е г Уа я у КІ ї, ї ви : й ; (І) де К", В-, ВЗ ії КЕ" незалежно вибрані з Н, алкілу і циклоалкілу; або К! і 22 разом утворюють -СНо-СнНе-; Во ї КУ незалежно вибрані з Н або алкілу; А! являє собою -СН- або -М-; А? являє собою -С(0)-; В"? являє собою гетероарил або заміщений гетероарил, де заміщений гетероарил заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, ціано і галогену; В": являє собою галоген, ціано, алкокси або галоалкокси; В": являє собою Н, алкіл, циклоалкіл або галоген; т являє собою нуль або 1; і ВЗ її А" разом утворюють -СНе-, В'Я ї КЕ" разом утворюють -СНео-, п являє собою 1, і р являє собою нуль; або ВЗА разом утворюють -СНо-СНе-, В'Є ї К" разом утворюють -СНе»-, п являє собою 1, а р являє собою 1, і К" і КЕ? незалежно вибрані з Н або алкілу; або В Кк" разом утворюють -СНе-, ВВ ї К" разом утворюють -СН2-СНе-, п являє собою 1, р являє собою 1, і ЕР і КЕ? незалежно вибрані з Н або алкілу; та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де ЕК" і В? являють собою алкіл або ЕВ" і В? разом утворюють -СНо-СНе-. Ко)
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, де ЕК" і Б? являють собою алкіл.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де ЕЗ і КЕ" являють собою Н.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де К"З являє собою галоген.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К'» являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де А' являє собою -СН-.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де КУ і Е"" разом утворюють -СНе-, В'Є ї К" разом утворюють - СнНе-, п являє собою 1, і р являє собою нуль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де гетероарильна група з В'? вибрана з імідазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридинілу і піримідинілу.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де КК"? являє собою піразоліл, заміщений алкілом, або піридиніл, заміщений алкілом.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де В"? являє собою піразоліл, заміщений алкілом.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, вибрана з наступних: Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-І5-(2-(1-ізопропілпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(2-метилпіразол-З-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/Д-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(З-метилімідазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі|-1- Ко) оксоізоіндолін-5-карбонітрил; З,З-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридилі/-1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; Б-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; (ЗЕ або 35)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; (35 або 3К)-5-хлор-3-метил-2-(5-(2-(1 -метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(4-метоксипіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(3,6-диметилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1,5-диметилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(6-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- 60 піридиліізоіндолін-1-он; 5О0
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
Б-хлор-2-І(5-(2-(2,5-диметилпіразол-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-З-піридил/|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилпіримідин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-ІЗ-(дифторметил)-1-метилпіразол-4-карбоніл|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|-3,3-диметилізоіндолін-1-он;
5-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-3-оксоізоіндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил; Б-хлор-2-І(5-(2-(З-метоксипіразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піразин-2-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(5-метилізоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(піримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндол ін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(оксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|)-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(2-метилоксазол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он;
2-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3З-оксоізоіїндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|піридин-3-карбонітрил; Б-хлор-2-І(5-(2-(5-хлор-2-метилпіримідин-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридилі/- З,З-диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(4,6-диметилпіримідин-5-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3-
диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(2,4-диметилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; 3-І6-(5-(6б-хлор-1,1-диметил-З3З-оксоізоіїндолін-2-іл)-3-піридил/|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл|Іпіридин-4-карбонітрил;
(35 або 3К)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.З)гептан-б-іл|-З-піридилі/- З-метилізоіндолін-1-он;
(ЗК або 35)-5-хлор-2-(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро/3.З)гептан-б-іл|-З-піридилі/- З-метилізоіндолін-1-он; б-хлор-2-І(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,4-
дигідроізохінолін-1-он;
(ЗК або 35)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он; (35 або ЗК)-5-хлор-3-метил-2-І(4-метил-5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-6-іл|-З-піридиліізоіїндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3-
піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3-
60 диметилізоіндолін-1-он;
Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-7-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з наступних: Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(4-метилпіридин-3-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; 2-І5-(2-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3-піридил|-3,3-диметил- 1- оксоізоіндолін-5-карбонітрил; 2-метокси-7,7-диметил-6-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридил|піроло|3,4-б|піридин-5-он; Б'-хлор-2'-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-б-іл|-3- піридиліІспіро(Їциклопропан-1,3'-ізоіїндолін|-1"-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(7-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; Б-хлор-2-І(5-(7-(1-етилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-2-іл|-З-піридил|-3,3- диметилізоіндолін-1-он; Б-хлор-3,3-диметил-2-(5-(2-(1-метилпіразол-4-карбоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-іл|-3- піридиліізоіндолін-1-он; та її фармацевтично прийнятні солі.
14. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-13, за яким: а) вводять в реакцію сполуку формули (ІЇ) в присутності сполуки формули (11): Коо) Кк АК М ; й І в Ка У Кк 4 ! я зи Шини в ві и и шщ- дей в в ві о Ед ХА М А х и УТА, М, А о де ре ОА, й во З ша Мен в шк м х я де п. щі ех ще - Я А чу в я Ок або р) вводять в реакцію сполуку формули (ІМ) в присутності сполуки формули (М): пі шо Й 133 ї ц Й ка зиму ето в во ри їй НА де А", В, ІЗ, Не, А», Не, В", НВ, Ве, ВТО, В, ІВ", ВЗ, Вя, А", АД: т, п і р є такими, як описано в будь-якому з пп. 1-13, а Х на стадії а) являє собою галоген або трифлат і являє собою галоген на стадії Б).
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування як терапевтично активної речовини.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-13 і терапевтично інертний носій.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 для одержання лікарського засобу для лікуванння або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга.
20. Спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертонії, первинного гіперальдостеронізму і синдрому Кушинга, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-13.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, одержана способом за п. 14.
UAA201704430A 2014-10-08 2015-10-05 Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази UA122061C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014088133 2014-10-08
PCT/EP2015/072887 WO2016055394A1 (en) 2014-10-08 2015-10-05 Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122061C2 true UA122061C2 (uk) 2020-09-10

Family

ID=54256743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201704430A UA122061C2 (uk) 2014-10-08 2015-10-05 Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10035804B2 (uk)
EP (1) EP3204383B1 (uk)
JP (1) JP6613306B2 (uk)
KR (1) KR102550852B1 (uk)
CN (1) CN106852142B (uk)
AU (1) AU2015330141B2 (uk)
BR (1) BR112017006829B1 (uk)
CA (1) CA2962122A1 (uk)
CL (1) CL2017000804A1 (uk)
CO (1) CO2017003132A2 (uk)
CR (1) CR20170118A (uk)
EA (1) EA035185B1 (uk)
ES (1) ES2850198T3 (uk)
IL (1) IL251106B (uk)
MX (1) MX2017004541A (uk)
NZ (1) NZ729966A (uk)
PE (1) PE20171057A1 (uk)
PH (1) PH12017500658A1 (uk)
SG (1) SG11201702335VA (uk)
UA (1) UA122061C2 (uk)
WO (1) WO2016055394A1 (uk)
ZA (1) ZA201701846B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US10961249B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Modulators of the sigma-2 receptor and their method of use
JP7164542B2 (ja) 2017-04-06 2022-11-01 インベンティバ 新規な化合物であるｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄ相互作用阻害剤、および悪性中皮腫の治療でのその使用
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2021532157A (ja) * 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3632908A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Inventiva Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2609579T3 (es) * 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
US9073881B2 (en) * 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
CA2850700C (en) * 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
CN103958478B (zh) * 2011-11-30 2017-08-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
PL3004076T3 (pl) * 2013-05-27 2020-04-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe związki 3,4-dihydro-2h-izochinolin-1-onowe i 2,3-dihydroizoindol-1-onowe
TWI642668B (zh) * 2013-05-27 2018-12-01 赫孚孟拉羅股份公司 新穎３，４－二氫－２ｈ－異喹啉－１－酮及２，３－二氫異吲哚－１－酮化合物
HUE046773T2 (hu) * 2013-05-27 2020-03-30 Hoffmann La Roche Új 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on és 2,3-dihidro-izoindol-1-on vegyületek

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017500658B1 (en) 2017-10-02
PH12017500658A1 (en) 2017-10-02
AU2015330141B2 (en) 2019-12-05
CO2017003132A2 (es) 2017-07-11
ZA201701846B (en) 2018-05-30
CL2017000804A1 (es) 2017-12-15
JP6613306B2 (ja) 2019-11-27
MX2017004541A (es) 2017-06-27
KR20170057307A (ko) 2017-05-24
AU2015330141A1 (en) 2017-03-30
CA2962122A1 (en) 2016-04-14
EA035185B1 (ru) 2020-05-12
IL251106B (en) 2020-04-30
PE20171057A1 (es) 2017-07-21
CN106852142B (zh) 2020-08-21
WO2016055394A1 (en) 2016-04-14
KR102550852B1 (ko) 2023-07-05
IL251106A0 (en) 2017-04-30
JP2017534606A (ja) 2017-11-24
NZ729966A (en) 2024-02-23
CR20170118A (es) 2017-07-10
BR112017006829A2 (pt) 2017-12-12
BR112017006829B1 (pt) 2023-01-31
CN106852142A (zh) 2017-06-13
EP3204383B1 (en) 2020-11-18
EP3204383A1 (en) 2017-08-16
SG11201702335VA (en) 2017-04-27
ES2850198T3 (es) 2021-08-26
EA201790765A1 (ru) 2017-08-31
US20170204107A1 (en) 2017-07-20
US10035804B2 (en) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122061C2 (uk) Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази
EP2785695B1 (en) New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
RU2689421C2 (ru) Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны
RU2695524C2 (ru) Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы
RU2693698C2 (ru) Новые соединения 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-она
KR102322959B1 (ko) 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물