BR112017006829B1 - Derivados de espirodiamina como inibidores de aldosterona sintase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ESPIRODIAMINA COMO INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE. A invenção proporciona novos compostos que são dotados da fórmula geral (I) (I) em que R1, R2, R3, R45 R5, R6, R7, R8, R9, R10S R11, R12, R13, R14, R15, A1, A2, m, n e p são tais como se encontram descritos neste contexto, composições que incluem os compostos e métodos de utilização dos compostos.

Description

[0001] Refere-se a presente invenção a compostos orgânicos que são de utilidade para a terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular aos compostos de aldosterona sintase para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0002] A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I)

em que R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de H, alquila e cicloalquila; ou R1 e R2 em conjunto formam -CH2-CH2-; R5 e R6 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; A1 é compreendido por -CH- ou -N-; A2 é compreendido por -C(O)- ou -S(O)2-; R12 é compreendido por heteroarila ou heteroarila substituído, em que o heteroarila substituído é substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxi, alcoxi, ciano e halogênio; R13 é compreendido por halogênio, ciano, alcoxi ou haloalcoxi; R15 é compreendido por H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m é compreendido por zero ou 1; e R9 e R14 em conjunto formam -CH2-, R10 e R11 em conjunto formam -CH2-, n é compreendido por 1 e p é compreendido por zero; ou R9 e R14 em conjunto formam -CH2-CH2-, R10 e R11 em conjunto formam-CH2-, n é compreendido por 1 e p é compreendido por 1 e R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; ou R7 e R14 em conjunto formam -CH2-, R8 e R11 em conjunto formam -CH2-CH2-, n é compreendido por 1, p é compreendido por 1 e R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0003] Descrevem-se neste contexto inibidores de aldosterona sintase que têm o potencial de proteger órgãos / tecidos contra lesões causadas por um excesso absoluto ou relativo de aldosterona. A hipertensão afeta cerca de 20% da população adulta nos países desenvolvidos. Em pessoas com 60 anos ou mais, esse percentual aumenta para mais de 60%. Os indivíduos hipertensos apresentam um risco aumentado de outras complicações fisiológicas, incluindo AVC, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, enfermidade vascular periférica e insuficiência renal. O sistema renina angiotensina aldosterona é compreendido por uma via que tem sido ligada à hipertensão, volume e equilíbrio salino e, mais recentemente, como contribuindo diretamente para a lesão do órgão final em estágios avançados de insuficiência cardíaca ou de enfermidade renal. Os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARAs) são usados com êxito para melhorar a duração e a qualidade de vida dos pacientes. Estes fármacos não estão produzindo proteção máxima. Em um número relativamente grande de pacientes, a ACE e a ARB levaram ao chamado avanço da aldosterona, fenômeno em que os níveis de aldosterona, após um primeiro declínio inicial, retornam aos níveis patológicos. Foi demonstrado que as consequências prejudiciais de níveis de aldosterona inadequadamente aumentados (em relação à ingestão de sal / níveis) podem ser reduzidas ao mínimo pelo bloqueio de aldosterona com antagonistas de receptores de mineralocorticóides. Prevê- se que uma inibição direta da síntese de aldosterona proporcione proteção ainda melhor, uma vez que também irá reduzir os efeitos não genômicos da aldosterona.

[0004] Os efeitos da aldosterona sobre o transporte de Na / K conduzem a uma maior reabsorção de sódio e água e a secreção de potássio nos rins. De um modo geral, isso resulta em aumento do volume sanguíneo e, portanto, em aumento da pressão arterial. Além da sua função na regulação da re-absorção de sódio renal, a aldosterona pode exercer efeitos prejudiciais no rim, no coração e no sistema vascular, especialmente em um contexto de "elevado teor de sódio". Foi demonstrado que sob tais condições a aldosterona conduz a um aumento do estresse oxidante que, em última instância, pode contribuir para a lesão dos órgãos. A infusão de aldosterona em ratos comprometidos no sistema renal (quer por tratamento com elevado teor de sal quer por nefrectomia unilateral) induz uma vasta gama de lesões ao rim incluindo expansão glomerular, lesão podocitária, inflamação intersticial, proliferação de células mesangiais e fibrose refletida por proteinúria. Mais especificamente, a aldosterona mostrou aumentar a expressão da molécula de adesão ICAM-1 no rim. A ICAM-1 está criticamente envolvida na inflamação glomerular. De forma semelhante, demonstrou-se que a aldosterona aumenta a expressão de citocinas inflamatórias, tais como a interleucina IL-1b e IL-6, MCP-1 e osteopontina. Em nível celular, demonstrou-se que, em fibroblastos vasculares, a aldosterona aumentou a expressão de mRNA de colágeno tipo I, um mediador de fibrose. Aldosterona também estimula o acúmulo de colágeno tipo IV em células mesangiais de ratos e induz a expressão do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1) em células de músculo liso. Em resumo a aldosterona surgiu como um hormônio chave envolvido no dano renal. A aldosterona desempenha um papel igualmente importante na mediação do risco cardiovascular.

[0005] Existe ampla evidência pré-clínica de que os antagonistas de MR (espironolactona e eplerenona) melhoram a pressão arterial, a função cardíaca e renal em vários modelos pré-clínicos.

[0006] Mais recentemente, estudos pré- clínicos realçam a contribuição importante da CYP11B2 para a morbidade e mortalidade cardiovascular e renal. O inibidor de CYP11B2 FAD286 e o espironolactona antagonista de MR foram avaliados em um modelo de rato de enfermidade renal crônica (exposição elevada a angiotensina II, sal elevado e uni-nefrectomia). A angiotensina II e o tratamento com alto teor de sal causaram albuminúria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, aumento da expressão de ARNm de osteopontina e PAI-1, bem como fibrose tubulo intersticial. Ambos os fármacos impediram estes efeitos renais e atenuaram a hipertrofia cardíaca e aórtica mediana. Após 4 semanas de tratamento com FAD286, a aldosterona plasmática foi reduzida, enquanto a espironolactona aumentou a aldosterona depois de 4 e 8 semanas de tratamento. De uma forma assemelhada, apenas a espironolactona, mas não o FAD286, aumentou a expressão de ARNm de angiotensina II e de ARNm de PAI-1 estimulada por sal na aorta e no coração. Em outros estudos, o inibidor do CYP11B2 FAD286 melhorou a pressão sanguínea e a função e estrutura cardiovascular em ratos com insuficiência cardíaca experimental. Nos mesmos estudos foi demonstrado que o FAD286 melhora a função renal e morfologia.

[0007] A administração de um inibidor CYP11B2, LCI699, a pacientes com aldosteronismo primário, conduz à conclusão de que inibe eficazmente o CYP11B2 em pacientes com aldosteronismo primário, resultando em níveis significativamente mais baixos de aldosterona circulante e que corrigiu a hipocalemia e diminuiu ligeiramente a pressão sanguínea. Os efeitos sobre o eixo dos glicocorticóides foram consistentes com uma fraca seletividade do composto e uma inibição latente da síntese de cortisol. Tomados em conjunto, estes dados suportam o conceito de que um inibidor de CYP11B2 pode baixar os níveis de aldosterona inadequadamente elevados. A obtenção de uma boa seletividade contra CYP11B1 é importante para se ficar livre de efeitos secundários indesejados no eixo HPA e irá diferenciar diferentes inibidores de CYP11B2.

[0008] Os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (I) são potentes inibidores de CYPB11B2 e apresentam uma seletividade aperfeiçoada em relação ao CYP11B2 versus CYP11B1 combinada com uma estabilidade metabólica aperfeiçoada.

[0009] Os objetivos da presente invenção são compreendidos pelos compostos de fórmula (I) e os seus sais e ésteres referidos anteriormente e a sua utilização como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais ou ésteres derivados farmaceuticamente aceitáveis, a utilização dos referidos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing e utilização dos referidos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0010] O termo "alcoxi" significa um grupo da fórmula -O-R', em que R' é compreendido por um grupo alquila. Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi. Um grupo alcoxi particular inclui metoxi.

[0011] O termo "alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, monovalente, de 1 a 12 átomos de carbono. De acordo com concretizações particulares, alquila é dotado de 1 a 7 átomos de carbono, e em concretizações mais particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem metil, etil, propil e isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, e grupos alquila particulares incluem metil, etil e isopropil.

[0012] O termo "aril" significa um sistema de anel mono ou bicíclico carbocíclico aromático monovalente que compreende de 6 a 10 átomos de anel de carbono. Exemplos de porções de aril incluem fenil e naftil. Um grupo aril particular é compreendido por fenil.

[0013] O termo "ciano" significa um grupo - C=N.

[0014] O termo “cicloalquila” significa um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente com de 3 a 10 átomos de carbono no anel. De acordo com concretizações particulares, cicloalquila significa um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente com de 3 a 8 átomos de carbono no anel. Exemplos de cicloalquila são compreendidos por ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclo-hexil ou ciclo-heptil. O grupo cicloalquila particular é compreendido por ciclopropil.

[0015] O termo "haloalcoxi" significa um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes. O termo "per-haloalcoxi" significa um grupo alcoxi em que todos os átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foram substituídos por átomos de halogênio iguais ou diferentes. Exemplos de haloalcoxi incluem fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi e pentafluoroetoxi.

[0016] O termo "halogênio" e "halo" são utilizados indiferentemente neste contexto e significam flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halogênios particulares são compreendidos por cloro e flúor. O halogênio particular é compreendido por flúor.

[0017] O termo “heteroarila” significa um sistema de anel mono- ou bicíclico heterocíclico monovalente aromático de 5 a 12 átomos no anel, que compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, sendo os restantes átomos do anel compreendidos por carbono. Exemplos de heteroarila incluem pirrolil, furanil, tienil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, isoxazolil, benzofuranil, isotiazolil, benzotienil, indolil, isoindolil, isobenzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzooxadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil e quinoxalinil. O heteroarila particular é compreendido por imidazolil, oxazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, isoxazolil. O heteroarila mais particular é compreendido por pirazolil.

[0018] O termo “hidroxi” significa um grupo - OH.

[0019] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros assemelhados, em particular ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico, N- acetil cisteína e assemelhados. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas que se apresentam naturalmente, as aminas cíclicas e as resinas de permuta iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina e outras assemelhadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares de compostos de fórmula (I) são os sais de cloridrato, sais de ácido metanossulfônico e os sais de ácido cítrico.

[0020] "Ést eres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo. Exemplos de tais compostos incluem os derivados de ésteres fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como os ésteres de metoximetil, ésteres de metiltometil e os ésteres de pivaloiloximetil. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), semelhantes aos ésteres metabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos originais de fórmula geral (I) in vivo, estão considerados dentro do escopo desta invenção..

[0021] O termo "grupo de proteção" (PG) significa o grupo que bloqueia seletivamente um local de reação em um composto multifuncional de tal modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro local de reação desprotegido de acordo com o significado que lhe é convencionalmente associado em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Exemplos de grupos de proteção são compreendidos por grupos de proteção de amino, grupos de proteção de carboxi ou grupos de proteção de hidroxi. Grupos de proteção particulares são compreendidos pelo terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), fluorenil metoxicarbonil (Fmoc) e benzil (Bn). Outros grupos de proteção particulares são compreendidos pelo terc-butoxicarbonil (Boc) e pelo fluorenil metoxicarbonil (Fmoc). Um grupo de proteção mais específico é compreendido pelo terc-butoxicarbonil (Boc).

[0022] A abreviatura mM significa microMolar e é equivalente ao símbolo μM.

[0023] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente marcadas da presente invenção que são idênticas àquelas citadas neste contexto, mas pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que é dotado da massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica predominante ou número de massa normalmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular tal como especificado são considerados dentro do âmbito dos compostos da invenção, e as suas utilizações. Exemplos de isótopos que podem ser adicionados aos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H (“D”) , 3H (“T”), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Determinados compostos marcados isotopicamente da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H ou 14C) são de utilidade em ensaios de distribuição de tecidos compostos e / ou substrato. Os isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são de utilidade para a sua facilidade de preparação e facilidade de detecção. A substituição adicional por isótopos mais pesados tais como o deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, por essa razão, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os isótopos emissores de pósitrons, tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos que são marcados isotopicamente da presente invenção podem de uma maneira geral ser preparados seguindo-se procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e / ou nos Exemplos mais adiante, substituindo-se um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente. Em particular, os compostos de fórmula (I) em que um ou mais átomos de H foram substituídos por um átomo de 2H constituem igualmente uma concretização desta invenção.

[0024] Os compostos de fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastéreo isômeros opticamente puros, misturas de diastéreo isômeros, racematos diastéreo isoméricos ou misturas de racematos diastéreo isoméricos.

[0025] De acordo com a convenção Cahn-Ingold- Prelog, o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".

[0026] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com maior particularidade os compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0027] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto em que R1 e R2 são compreendidos por alquila ou R1 e R2 em conjunto formam -CH2-CH2-.

[0028] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R1 e R2 são compreendidos por alquila.

[0029] Outra concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R3 e R4 são compreendidos por H.

[0030] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R13 é compreendido por halogênio.

[0031] Outra concretização mais da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R15 é compreendido por H.

[0032] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que A1 é compreendido por -CH-.

[0033] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que A2 é compreendido por -C(O)-.

[0034] Outra concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R9 e R14 em conjunto formam -CH2-, R10 e R11 em conjunto formam -CH2-, n é compreendido por 1 e p é compreendido por zero.

[0035] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que o grupo heteroarila a partir de R12 são selecionado a partir de imidazolil, isoxazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil e pirimidinil.

[0036] Outra concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, em que R12 é compreendido por pirazolil substituído por alquila ou piridinil substituído por alquila.

[0037] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I), tal como se encontra descrito neste contexto, em que R12 é compreendido por pirazolil substituído por alquila.

[0038] Exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto são selecionados a partir de: 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -etilpirazol -4 -carbonil) -2,6 - diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -isopropilpirazol -4 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilimidazol -2 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(2 -metilpirazol -3 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(3 -metilimidazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 3,3 -Dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 2 -[5 -[2 -(1 -Etilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -1 -oxo - isoindolina -5 -carbonitrila; 2 -[5 -[2 -(1 -Isopropilpirazol -4 -carbonil) -2,6 - diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 3,3 -Dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilimidazol -2 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 3,3 -Dimetil -2 -[5 -[2 -(2 -metilpirazol -3 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 3,3 -Dimetil -2 -[5 -[2 -(3 -metilimidazol -4 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 3,3 -Dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila; 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil]pirrolo[3,4 -b]piridin -5 -ona; 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6 -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil]pirrolo[3,4 -b]piridin -5 -ona; 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6 -[5 -[2 -(2 -metilpirazol -3 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil]pirrolo[3,4 -b]piridin -5 -ona; 5 -Cloro -3 -metil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5' -Cloro -2' -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona; 5' -Cloro -2' -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona; 5' -Cloro -2' -[5 -[2 -(2 -metilpirazol -3 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona; (3R ou 3S) -5 -Cloro -3 -metil -2 -[5 -[2 -(1 - metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan - 6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; (3S ou 3R) -5 -Cloro -3 -metil -2 -[5 -[2 -(1 - metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan - 6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(4 -metoxipiridina -3 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(3,6 -dimetilpirazina -2 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1,5 -dimetilpirazol -4 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(3 -metilisoxazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(6 -metilpirazina -2 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metilpirimidina -5 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(5 -metilpirazina -2 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(2,5 -dimetilpirazol -3 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(5 -metiloxazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(pirimidina -2 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(5 -metilpirimidina -2 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -[3 -(difluorometil) -1 -metil - pirazol -4 -carbonil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 - il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -[6 -[5 -(6 -Cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carbonil]piridina -3 -carbonitrila; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(3 -metoxipirazina -2 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(pirazina -2 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(5 -metilisoxazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(pirimidina -5 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metiloxazol -5 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(oxazol -4 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(2 -metiloxazol -5 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(2,4 -dimetiloxazol -5 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(2 -metiloxazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 2 -[6 -[5 -(6 -Cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carbonil]piridina -3 -carbonitrila; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(5 -cloro -2 -metil -pirimidina -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(4,6 -dimetilpirimidina -5 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(2,4 -dimetilpiridina -3 -carbonil) - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 - dimetil -isoindolin -1 -ona; 3 -[6 -[5 -(6 -Cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carbonil]piridina -4 -carbonitrila; (3S or 3R) -5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -etilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] -3 -metil -isoindolin -1 -ona; (3R or 3S) -5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -etilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] -3 -metil -isoindolin -1 -ona; 6 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 - diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,4 - diidroisoquinolin -1 -ona; (3R or 3S) -5 -Cloro -3 -metil -2 -[4 -metil -5 -[2 -(1 - metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan - 6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; (3S or 3R) -5 -Cloro -3 -metil -2 -[4 -metil -5 -[2 -(1 - metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan - 6 -il] -3 -piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[7 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -2 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[7 -(4 -metilpiridina -3 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -2 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[7 -(1 -etilpirazol -4 -carbonil) -2,7 - diazaspiro [3.5] nonan -2 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -7 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -etilpirazol -4 -carbonil) -2,7 - diazaspiro [3.5] nonan -7 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -7 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0039] Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto são selecionados a partir de 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[2 -(1 -etilpirazol -4 -carbonil) -2,6 - diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(4 -metilpiridina -3 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 2 -[5 -[2 -(1 -Etilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -1 -oxo - isoindolina -5 -carbonitrila; 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 - piridil]pirrolo[3,4 -b]piridin -5 -ona; 5' -Cloro -2' -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 -carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -6 -il] -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[7 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -2 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -2 -[5 -[7 -(1 -etilpirazol -4 -carbonil) -2,7 - diazaspiro [3.5] nonan -2 -il] -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona; 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -7 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0040] Um objetivo da invenção é constituído pelos processos para a manufatura dos compostos da fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0041] A preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se ilustradas nos esquemas gerais apresentados em seguida. As técnicas necessárias para se realizarem a reação e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas das pessoas versadas na matéria. No caso de se produzir uma mistura de enantiômeros ou diastéreo isômeros durante uma reação, estes enantiômeros ou diastéreo isômeros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou conhecidos das pessoas versadas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm o significado dado neste contexto.

[0042] No texto da presente descrição são usadas as seguintes abreviaturas: AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonil, BuLi = butil lítio, CDI= 1,1-carbonil diimidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidro-pirimido [1,2-a] azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidreto de di-i-butilalumínio, DCC = N,N’-diciclo hexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetil acetamida, DMAP = 4- dimetil aminopiridina, DMF = N,N-dimetil formamida, EDCI = cloridrato de N-(3-dimetil aminopropil)-N’- etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etil, EtOH = etanol, Et2O = dietiléter, Et3N = trietilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência, HOBT = 1-hidroxi benzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = N-etil diisopropilamina, IPC= controle em processo, LAH = hidreto de lítio e alumínio, LDA = diisopropil amida de lítio, LiBH4 = borohidreto de lítio, MeOH = metanol, NaBH3CN, ciano borohidreto de sódio, NaBH4 = boroidreto de sódio, NaI = iodeto de sódio, Red-Al = Bis (2-metoxietóxi) alumínio hidreto de sódio, RT = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloreto de t-butildimetilsilil, TFA = ácido trifluoro acético, THF = tetrahidrofurano, quant. = quantitativo.

[0043] Halogênio ou triflato, de preferência compostos de piridina substituídos com iodo 2 ou 8 reagem com aril lactamas 1 em solventes tais como 1,4-dioxano, na presença de iodeto de cobre (I), carbonato de potássio ou césio ou fosfato de potássio, um composto 1,2-diamino de quelação semelhante a N,N'-dimetil etileno diamina ou trans-1,2-diamino-ciclohexano ou um composto beta ceto éster de quelação tal como 2-isobutiril-ciclohexanona, sob temperaturas elevadas, opcionalmente com o auxílio de aquecimento por microondas para formar compostos heterocíclicos 3 e 5 substituídos por lactama tal como descrito no Esquema 1a e no Esquema 1b (etapa a). Os compostos amino 4 ou 6 (compostos conhecidos ou que podem ser facilmente preparados por meio de métodos conhecidos na técnica) reagem com os compostos de piridina substituídos 3 em condições semelhantes às utilizadas na etapa a (etapa b), ou de preferência utilizando-se condições de "Buchwald", por exemplo, utilizando-se catalisadores tais como Pd (OAc) 2 e ligantes quelantes tais como Xanphos na presença de uma base, tal como t- BuONa, em solventes tais como dioxano sob a temperatura elevada, proporcionando-se os compostos 5 ou 7. Os compostos 5 com R101 sendo um grupo de proteção, por exemplo, o grupo Boc pode ser então convertido nos compostos 7 por meio de remoção do grupo de proteção R101 e reação com um composto carboxil ou sulfonil ativado adequado (etapas c, d) Esquemas 1a e 1b).

[0044] Carbamatos 101 (Esquema 2a) reagem com o ácido polifosfórico em temperatura elevada (por exemplo, 100-180aC) para formarem derivados de lactama 102 (etapa a). As trifluroacetamidas 103 podem ser ciclizadas para os compostos 2,2,2-trifluoro-etanona 104 por meio de tratamento com paraformaldeído em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e ácido acético de preferência em torno da temperatura ambiente (etapa b). A remoção do grupo trifluoro actil por meio de tratamento com, por exemplo, hidróxido de potássio em um solvente tal como o etanol sob temperaturas próximas da temperatura ambiente proporciona os compostos amino secundários 105 (etapa c). A oxidação de compostos amino secundários 105, por exemplo, com benzeno iodoso e brometo de potássio de preferência em água proporciona os compostos de lactama 102 (etapa d). A reação dos compostos 106 (Esquema 2b) com um reagente de Grignard R1MgX em um solvente tal como THF, de preferência em torno de 0aC produz os adutores 107 (etapa e). O tratamento subsequente com trietilsilano e eterato de trifluoreto de boro em um solvente tal como diclorometano e sob uma gama de temperaturas situadas de preferência entre -25aC e a temperatura ambiente proporciona os compostos 108 (etapa f). A introdução de um grupo de proteção de metoxibenzil nos compostos 109 (por exemplo, por meio de tratamento com bis (trimetilsilil) amida de sódio e 1-bromometil-4-metoxi- benzeno em THF entre 0aC e a RT) proporciona os compostos protegidos 110 (etapa g); de um modo semelhante, um grupo de proteção de metoxibenzil pode ser introduzido nos compostos 108. De uma forma alternativa, os compostos 110 podem ser obtidos a partir de compostos halometil 115 por meio de reação com p-metoxi-benzilamina em solventes tais como THF em torno da temperatura ambiente (etapa m). O tratamento dos compostos 108 contendo um ou mais grupos de proteção de metoxibenzil 110 com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como THF e depois com um halogeneto de alquila, mesilato ou tosilato de preferência entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente proporciona os compostos 111 com ona ou os dois grupos R1 e R2 diferentes do hidrogênio (etapa h). De uma forma alternativa, o tratamento dos compostos 108 que contêm um ou mais grupos de proteção de metoxibenzil 110 com uma base, tais como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes, tais como DMF, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano e depois com ona ou sequencialmente com dois halogenetos de alquila diferentes, mesilatos ou tosilatos, de preferência entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente proporciona os compostos 111 com os grupos R1 e R2 estruturalmente diferentes ou estruturalmente idênticos (etapa h). A remoção do grupo de proteção, por exemplo, por tratamento com ácido trifluoro acético sob temperatura elevada proporciona os compostos 112 (etapa i). O tratamento dos compostos 110 com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como THF e depois com um alfa, ômega di-haloetano, por exemplo, 1,2-dibromoetano, de preferência entre a RT e a temperatura de refluxo do solvente, proporciona os compostos espiro 113 (etapa k) e após remoção subsequente do grupo de proteção, os compostos espiro 114 (etapa 1).

[0045] De uma forma alternativa (Esquema 2c), os compostos 117 com R1 e R2 sendo compreendidos por grupos alquila podem ser obtidos a partir de compostos ciano 116 e reagentes de Grignard adequados, quer por adição de dois reagentes diferentes sequencialmente ou por meio de um único reagente de Grignard em excesso (para se obterem os compostos com R1 e R2 idênticos) de preferência na presença de tetra-isopropóxido de titânio em solventes tais como THF de preferência em uma faixa de temperaturas entre 0°C e a RT (etapa n). Os compostos 117 com R1 = H e R2 sendo compreendidos por um grupo alquila podem ser obtidos a partir de compostos de ciano 116 e reagentes de Grignard adequados em solventes tais como THF de preferência em uma gama de temperaturas situada entre 0°C e a RT (etapa n) seguido por redução da imina formada com borohidreto de sódio em, por exemplo, metanol, em torno da RT (etapa n). Os compostos 119 são obtidos a partir dos compostos 117 por meio de reação primeiro com brometo de etil magnésio e tetra-isopropóxido de titânio em solventes tais como THF preferencialmente em uma gama de temperaturas situadas entre -78°C e a RT seguido por tratamento com BF3-Et2O (etapa p). Os compostos 117 e 119 sofrem um fechamento de anel por reação com catalisadores tais como dicloro [1,1'- bis (difenilfosfino) -ferroceno] paládio (II) em solventes tais como DMF na presença de uma base tal como iPr2NEt de preferência em uma faixa de temperaturas situadas entre cerca de 100°C e 150°C em uma autoclave na presença de monóxido de carbono para formar os compostos 118 e 120 (etapa o).

[0046] Os compostos 8 substituídos por halogênio ou triflato podem ser preparados por meio de reação dos compostos amino 4 com piridinas 2 di-halo ou di-triflato substituídas utilizando-se condições tais como descritas no Esquema 1 (etapa a), (Esquema 3).

[0047] Também uma concretização da presente invenção incompreendida por um processo para preparar um composto da fórmula (I) tal como definido anteriormente que compreende: a) a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

ou b) a reação de um composto da fórmula (IV) na presença de um composto da fórmula (V);

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A1, A2 m, n e p são tal como se encontra descrito neste contexto e X na etapa a) é compreendido por halogênio ou triflato e é compreendido por halogênio na etapa b).

[0048] Em particular, na etapa a), na presença de iodeto de cobre (I), carbonato de potássio ou césio ou fosfato de potássio, um composto 1,2-diamino quelante tais como N, N'-dimetiletileno diamina ou trans- 1,2-diamino-ciclohexano ou um composto beta ceto éster quelante tal como 2-isobutiril-ciclo-hexanona, sob temperaturas elevadas, de preferência com o auxílio de aquecimento por meio de microondas e em solventes tais como 1,4-dioxano.

[0049] Em particular, na etapa b), na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente tal como diclorometano sob uma temperatura compreendida entre -10°C e a RT.

[0050] Também um objetivo da presente invenção é compreendido por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para utilização como uma substância uma quantidade terapeuticamente ativa.

[0051] De forma assemelhada um objetivo da presente invenção é compreendido por uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto e um carreador terapeuticamente inerte.

[0052] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0053] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[0054] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca.

[0055] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[0056] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0057] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[0058] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0059] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida por a composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0060] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[0061] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca.

[0062] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[0063] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0064] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[0065] Também uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0066] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.

[0067] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[0068] A presente invenção refere-se igualmente ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca.

[0069] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica.

[0070] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.

[0071] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[0072] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelo uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.

[0073] Também um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0074] Também um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0075] Também um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de fibrose renal ou cardíaca, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0076] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de enfermidade renal crônica, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0077] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0078] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0079] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um método para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto.

[0080] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um composto de fórmula (I) tal como se encontra descrito neste contexto, quando manufaturado de acordo com qualquer um dos processos descritos.

Procedimentos de ensaio

[0081] Os inventores identificaram neste contexto o uso da linha de células G-402 como uma célula hospedeira para expressar ectopicamente (de forma transiente ou estável) enzimas da família CYP11. Especificamente, os inventores desenvolveram células G-402 estáveis que expressam ectopicamente CYP11B1 humano, CYP11B2 humano, CYP11A1 humano, CYP11B1 de cinomolgos ou atividade da enzima CYP11B2 de cinomolgos. É importante destacar que a linha de células identificada por G-402 expressa co-fatores (adrenodoxina e adrenodoxina reductase) importantes para a atividade da família CYP11 e não foi detectada nenhuma atividade enzimática relevante da família CYP11 (em comparação com as células H295R) nestas células. Por conseguinte, a linha de células G-402 é particularmente adequada como célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas da família CYP11.

[0082] As células G-402 podem ser obtidas a partir de ATCC (CRL-1440) e foram originalmente derivadas de um leiomioblastoma renal.

[0083] Os plasmídeos de expressão contêm a ORF para CYP11B1 humano ou cino ou CYP11B2 sob o controlo de um promotor adequado (promotor CMV) e um marcador de resistência adequado (neomicina). Usando técnicas padrão o plasmídeo de expressão é transfectado em células G-402 e estas células são então selecionadas para expressar os marcadores de resistência dados. As células - clonas individuais são então selecionadas e avaliadas para apresentar a atividade enzimática desejada utilizando 11- desoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como substrato.

[0084] As células G-402 que expressam as construções CYP11 foram estabelecidas da forma que se encontra descrita anteriormente neste contexto e mantidas em Meio Modificado 5a de McCoy, N°. de catálogo 30-2007 ATCC contendo 10% de FCS e 400 μg / ml de G418 (Geneticina) a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2 / 95% de ar. Os ensaios enzimáticos celulares foram realizados em meio DMEM / F12 contendo FCS a 2,5% tratado com carvão vegetal e concentração apropriada de substrato (Deoxi corticosterona 11-10, 11-Desoxicortisol ou Corticosterona). Para ensaiar a atividade enzimática, as células foram colocadas em placas de 96 poços e incubadas durante 16 h. Uma alíquota do sobrenadante é então transferida e analisada quanto à concentração do produto esperado (Aldosterona para CYP11B2, Cortisol para CYP11B1). As concentrações destes esteróides podem ser determinadas utilizando-se ensaios HTRF a partir de CisBio analisando-se seja Aldosterona ou Cortisol.

[0085] A inibição da liberação de esteróides produzidos pode ser utilizada como uma medida da inibição enzimática respectiva por compostos de teste adicionados durante o ensaio enzimático celular. A inibição dependente da dose da atividade enzimática por parte de um composto é calculada por meio do traçado das concentrações de inibidor adicionadas (eixos x) em comparação com o nível de esteróide / produto medido (eixos-y). A inibição é então calculada ajustando-se a seguinte função sigmoidal de 4 parâmetros (modelo Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) aos pontos de dados brutos utilizando o método dos mínimos quadrados:

em que, A é compreendido por pelo valor y máximo, B é compreendido pelo fator EC50 determinado utilizando-se XLFit, C é compreendido pelo valor y mínimo e D é compreendido pelo valor de inclinação.

[0086] O valor A máximo corresponde à quantidade de esteróide produzido na ausência de um inibidor, o valor C corresponde à quantidade de esteróide detectado quando a enzima é completamente inibida.

[0087] Os valores EC50 para os compostos aqui reivindicados foram testados com o sistema de ensaio baseado em G402 descrito. A atividade da enzima Cyp11B2 foi testada na presença de Deoxicorticosterona 1 μM e quantidades variáveis de inibidores; A atividade da enzima Cyp11B1 foi testada na presença de Deoxicortisol 1 μM e quantidades variáveis de inibidores.

[0088] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis são dotados de valores EC50 (CYP11B2) situados entre 0,000001 uM e 1000 uM, os compostos particulares são dotados de valores de EC50 (CYP11B2) situados entre 0,00005 uM e 500 uM, adicionalmente compostos particulares são dotados de valores de EC50 (CYP11B2) situados entre 0,0005 uM e 50 uM, compostos mais particulares são dotados de valores de EC50 (CYP11B2) situados entre 0,0005 uM e 5 uM. Estes resultados foram obtidos utilizando-se o ensaio enzimático descrito.

[0089] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, tal como por via oral (por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmente (por exemplo, na forma de pulverizações nasais) ou retal, por exemplo, na forma de supositórios). Não obstante, a administração também pode ser efetuada por via parentérica, tal como intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções para injeção).

[0090] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, e outros assemelhados, podem ser utilizados, por exemplo, como adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[0091] Os adjuvantes que são adequados para as cápsulas de gelatina mole são compreendidos, por exemplo, por óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e poliois líquidos, e outros assemelhados.

[0092] Os adjuvantes que são adequados para a produção de soluções e xaropes são compreendidos, por exemplo, por água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros assemelhados.

[0093] Os adjuvantes que são adequados para o uso como soluções de injeção são compreendidos, por exemplo, por água, alcoóis, poliois, glicerol, óleos vegetais, e outros assemelhados.

[0094] Os adjuvantes que são adequados para o uso como supositórios são compreendidos, por exemplo, por óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos ou líquidos, e outros assemelhados.

[0095] Além disso, os preparados farmacêuticos podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes de umedecimento, emulsionadores, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de dissimulação ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0096] A dosagem pode variar em amplos limites e será, obviamente, adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. De um modo geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferência cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida de preferência em 1-3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, devem ser apropriadas. Não obstante, será evidente que o limite superior dado neste contexto pode ser excedido quando isto se mostrar indicado.

[0097] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de enfermidades mediadas por aldosterona.

[0098] Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis são inibidores de CYP11B2. Os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis neste contexto apresentam também inibição variável de CYP11B1 mas são dotados de uma seletividade aperfeiçoada em relação a CYP11B2 versus CYP11B1. Tais compostos podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condições que apresentam níveis excessivos de produção de cortisol ou níveis excessivos de cortisol e aldosterona (por exemplo, síndrome de Cushing, pacientes com traumatismo por queimadura, depressão, estresse pós-traumático, estresse crônico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).

[0099] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para condições cardiovasculares (incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca), condições vasculares, disfunção endotelial, disfunção de barorreceptores, condições renais, enfermidades hepáticas, enfermidades fibróticas, estados inflamatórios, retinopatia, neuropatia (tal como neuropatia periférica), dor, insulinopatia, edema, condições edematosas, depressão e outras assemelhadas.

[0100] As condições cardiovasculares incluem insuficiência cardíaca congestiva, enfermidade cardíaca coronariana, arritmia, fibrilação arterial, lesões cardíacas, diminuição da fração de ejeção, disfunção cardíaca diastólica e sistólica, necrose fibrinoide das artérias coronárias, fibrose cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, comprometimento da complacência diastólica, isquemia, hipertrofia ventricular esquerda, fibrose miocárdica e vascular, infarto do miocárdio, lesões necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevenção da morte súbita cardíaca, re-estenose, acidente vascular cerebral, lesão vascular.

[0101] As condições renais incluem insuficiência renal aguda e crônica, nefropatia, enfermidade renal terminal, nefropatia diabética, diminuição da depuração da creatinina, diminuição da taxa de filtração glomerular, expansão da matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, trombose focal de capilares glomerulares, necrose fibrinoide global, glomerulosclerose, lesões isquêmicas, nefroesclerose maligna (tais como retração isquêmica, microalbuminúria, proteinúria, diminuição do fluxo sanguíneo renal, arteriopatia renal, inchaço e proliferação de células intracapilares (endoteliais e mesangiais) e / ou extracapilares (crescentes).

[0102] As condições renais também incluem glomerulonefrite (tais como glomerulonefrite difusa proliferante, proliferante focal, proliferante mesangial, membrano proliferante, glomerulonefrite membranosa de alteração mínima), nefrite lúpica, anomalias da membrana basal não imunes (tais como síndrome de Alport), fibrose renal e glomerulosclerose (tais como glomerulosclerose segmentar nodular ou global e focal).

[0103] As condições do fígado incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, esteatose do fígado, esteato hepatite não alcoólica, cirrose hepática, ascite do fígado, congestão hepática e outras assemelhadas.

[0104] As condições vasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, trombose luminal e / ou mural), arteriopatia proliferante (tais como células miointimais inchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), aterosclerose, diminuição da complacência vascular (tais como rigidez, redução da complacência ventricular e diminuição da complacência vascular), disfunção endotelial e outras assemelhadas.

[0105] As condições inflamatórias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, artrite (por exemplo, osteoartrite), doenças inflamatórias das vias aéreas (por exemplo, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)) e outras assemelhadas.

[0106] A dor inclui, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor aguda, dor crônica (por exemplo, artralgia) e outras assemelhadas.

[0107] O edema inclui, sendo que não se fica limitado aos mesmos, edema de tecido periférico, congestão hepática, ascite do fígado, congestão esplênica, congestão respiratória ou pulmonar, e outros assemelhados.

[0108] As insulinopatias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, pré- diabetes, síndrome X e outras assemelhadas.

[0109] As enfermidades fibróticas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, fibrose miocárdica e intra-renas, fibrose intersticial renal e fibrose hepática.

[0110] Além disso, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de uma condição cardiovascular selecionada a partir do grupo constituído por hipertensão, insuficiência cardíaca (com particularidade Insuficiência cardíaca pós-infarto do miocárdio), hipertrofia ventricular esquerda e acidente vascular cerebral.

[0111] De acordo com outra concretização, a condição cardiovascular é compreendida por hipertensão.

[0112] Em particular, a condição cardiovascular é compreendida por o hipertensão resistente ao tratamento.

[0113] De acordo com outra concretização, a condição cardiovascular é compreendida por insuficiência cardíaca.

[0114] De acordo com outra concretização, a condição cardiovascular é compreendida por hipertrofia ventricular esquerda.

[0115] De acordo com outra concretização, a condição cardiovascular é compreendida por insuficiência cardíaca congestiva, com particularidade em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada.

[0116] De acordo com outra concretização, a condição cardiovascular é compreendida por acidente vascular cerebral.

[0117] De acordo com outra concretização, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento da condição renal.

[0118] De acordo com outra concretização, a condição renal é compreendida por nefropatia.

[0119] De acordo com outra concretização, a condição renal é compreendida por glomerulonefrite auto- imune.

[0120] De acordo com outra concretização, a enfermidade renal crônica é compreendida por nefropatia diabética.

[0121] De acordo com outra concretização, a enfermidade fibrótica é compreendida por fibrose renal ou cardíaca.

[0122] Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados para o tratamento de diabetes mellitus tipo II.

[0123] Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento de diabetes mellitus tipo I.

[0124] De acordo com outra concretização, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para a profilaxia da retinopatia diabética.

[0125] A invenção é ilustrada a seguir por meio de Exemplos, os quais não têm caráter limitativo.

[0126] No caso dos exemplos de preparação serem obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por meio dos métodos descritos neste contexto ou por meio de métodos conhecidos das pessoas versadas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização..

Exemplos

[0127] Todos os exemplos e intermediários foram preparados sob atmosfera de argônio se não estiver especificado de outro modo. Intermediário A-1 6 -Cloro -3,4 -diidro -2H -isoquinolin -1 -ona

[A] Éster metílico de ácido [2-(3-Cloro-fenil)-etil]- carbâmico

[0128] Sob 0°C, metil cloroformato (4,6 g, 48 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-(3- cloro-fenil)-etilamina (5,0 g, 32 mmol) e Et3N (6,4 g, 64 mmol) em DCM (100 mL). Depois da adição, a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 0,5 hora. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL), 1N HCl (20 mL) e solução salina (30 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Depois da secagem a vácuo, o composto do título foi obtida (6.49 g, 95%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 214,1 (M+H)+. [B] 6-Cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona

[0129] Sob a proteção de N2, uma mistura de éster metílico de ácido [2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbâmico (5,0 g, 23,4 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (20 g) em um balão de vidro de fundo redondo de 250 mL foi vigorosamente submetida a agitação sob 120°C durante 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água gelada e solução aquosa de amônia para ajustar o pH para 8. Então, a mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro e filtrada. Depois de remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto obtido foi ainda lavado com éter etílico para se proporcionar o composto do título (1,66 g, 39%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 182,0 (M+H)+. Intermediário A-2 5 -Cloro -3 -metil -2,3 -diidro -isoindol -1 –ona

[A] 1-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-etilamina

[0130] A uma solução submetida a agitação de 2 - bromo - 5 - clorobenzonitrila (80 g, 370 mmol) em THF (1000 mL) em 0°C foi adicionado MeMgBr (370 mL, 1110 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 05°C durante 5 horas antes de MeOH (500 mL) ser adicionado gota a gota. Depois de a solução ser submetida a agitação durante outros 15 min., NaBH4 (28 g, 740 mmol) foi adicionado cuidadosamente e a mistura resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi então vazada em água, extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo: EtOAc =3: 1) para proporcionar o composto do título (30 g, 35%) na forma de um óleo de cor amarelada. MS: 235,5 (M+H)+. [B] 5-Cloro-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona

[0131] Uma mistura de 1-(2-bromo-5- clorofenil) etanamina (30 g, 127,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,2 g, 12,79 mmol), e DIPEA (49,5 g, 383,7 mmol) em DMF (1,2 L ) foi submetida a agitação em uma autoclave sob 2 MPa de CO em 130°C durante 24 horas. depois de ter sido resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina, filtrada, e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo : EtOAc = 3: 1) para se proporcionar o composto do título (5,2 g, 23%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 181,6 (M+H)+. Intermediário A-3 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona

[A] 1-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-1-metil-etilamina

[0132]A uma solução submetida a agitação de 2- bromo-5-cloro-benzonitrila (10 g, 46 mmol) em THF (200 mL) em 0°C, foi adicionado MeMgBr (77 mL, 230 mmol) gota a gota. Deixou-se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 2 horas. Ti(Oi-Pr)4 (13 g, 46 mmol) foi adicionado e a solução foi submetida a agitação durante outras 16 horas antes de ser finalizada com solução aq. de HCl e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada para pH = 10 com solução aq. de NaOH, e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se proporcionar um produto bruto do título (3,8 g, 33%) na forma de óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 249,30 (M+H)+. [B] 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2,3 -diidro -isoindol -1 -ona

[0133] Uma mistura de 1-(2-bromo-5-cloro- fenil)-1-metil-etilamina (3.8 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.4 g, 0.55 mmol) e DIPEA (6 g, 45,9 mmol) em DMF (20 mL) foi submetida a agitação em uma autoclave sob 2 MPa de CO sob 130°C durante 16 horas. Depois de ter sido resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina (80 mL x2), filtrada, e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para se proporcionar o composto do título (1,13 g, 38%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 195,70 (M+H+) Intermediário A-4 3,3 -Dimetil -1 -oxo -2,3 -diidro -1H -isoindol -5 - carbonitrila

[A] Éster metílico de ácido 4-Bromo-2-metil-benzoico

[0134] A uma solução de ácido 4-bromo-2- metil-benzoico (30,0 g, 0,14 mol) em 115 mL de metanol foi adicionado cloreto de tionil (20,25 mL, 0,28 mol) lentamente e a mistura de reação foi submetida a agitação sob 70C durante 2 horas antes de ser concentrada para proporcionar um produto bruto que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para se proporcionar o composto do título (30,03 g, 93,6%) na forma de um sólido. [B] Éster metílico de ácido 4-ciano-2-metil-benzoico

[0135] Uma mistura de éster metílico de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (26,0 g, 113,5 mmol) e CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) foi aquecida para 180° durante 5 horas antes de ser vazada em água gelada. O precipitado sólido foi coletado por meio de filtração a vácuo para se proporcionar um produto bruto que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (12,53 g, 63%) na forma de um sólido. [C] Éster metílico de ácido 2-Bromometil-4-ciano-benzoico

[0136] Uma mistura de éster metílico de ácido 4-ciano-2-metil-benzoico (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) e peróxido de di-benzoil (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) em CCl4 (200 mL) foi aquecida para a temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois de ser resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para se proporcionar um produto bruto (18,2 g) que foi usado na reação da etapa seguinte sem qualquer outra purificação. [D] 2 -(4 -Metoxi -benzil) -1 -oxo -2,3 -diidro -1H - isoindol -5 -carbonitrila

[0137] A uma solução de éster metílico de ácido 2-bromometil-4-ciano-benzoico (18,1 g, 71,24 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado PMBNH2 (23,4 g, 178,1 mmol) sob 0° e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de filtração a vácuo, o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo obtido foi re-dissolvido em EtOAc e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (11,69 g, 56,0%) na forma de um sólido. [E] 2 -(4 -Metoxi -benzil) -3,3 -dimetil -1 -oxo -2,3 - diidro -1H -isoindol -5 -carbonitrila

[0138] A uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)- 1-oxo-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (11,6 g,41,7 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser adicionado iodometano (35,5 g, 250,1 mmol). Depois da adição, a mistura de reação foi submetida a agitação sob 70° durante 2 horas até ser consumida a totalidade do material de partida. Depois de ser resfriada para a temperatura ambiente, solução satd. aq. de NH4Cl foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (7,22 g, 56,5%) na forma de um sólido. [F] 3,3 -Dimetil -1 -oxo -2,3 -diidro -1H -isoindol -5 - carbonitrila

[0139] A uma solução de 2 -(4 -metoxi -benzil) - 3,3 -dimetil -1 -oxo -2,3 -diidro -1H -isoindol -5 - carbonitrila (3,5 g, 11,42 mmol) em MeCN (70 mL) foi adicionado CAN (18,79 g, 34,27 mmol) em 30 mL de água sob 0°C. A mistura de reação resultante foi submetida a agitação sob 0°C durante 1 hora até ser consumida a totalidade do material de partida. A mistura de reação foi extraída entre água e EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (1,06 g, 49,8%) na forma de um sólido. Intermediário A-5 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6,7 -diidro -pirrolo[3,4 - b]piridin -5 -ona

[A] 3-(Metoxicarbonil)-2-metilpiridina 1-óxido

[0140] A uma solução submetida a agitação de metil-2-metilnicotinato (95 g, 629 mmol) em DCM (1,5 L) foi adicionado m-CPBA (119 g, 692 mmol) sob 0°C. Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, ela foi lavada com uma solução satd. aq. da mistura de Na2SO3 e NaHCO3. A camada orgânica foi então submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto (60 g, 57%), que foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. [B] Metil 2-(clorometil) nicotinato

[0141] O material bruto de 3- (metoxicarbonil)-2-metilpiridina-1-óxido (35 g, 210 mmol) foi adicionado em uma pequena parte a POCl3 (300 g) sob a temperatura ambiente. Depois da adição, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi vazado em água gelada, neutralizador com solução aq. de NaHCO3 e extraído com EtOAc (125 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas in vacuo para proporcionar um produto bruto que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para se proporcionar o composto do título (12 g, 30%). [C] 2-(Clorometil)-3-(metoxicarbonil)piridina 1-oxido

[0142] A uma solução submetida a agitação de metil-2-(clorometil) nicotinato (20 g, 108 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado m-CPBA (20,5 g, 119 mmol) sob 0°C. Depois ela foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi lavada com uma solução satd. aq. de Na2SO3 e NaHCO3 misturados. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para se proporcionar o produto do título bruto (20 g, 92%), que foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. [D] Metil 6-cloro-2-(clorometil) nicotinato

[0143] O material bruto de 2-(clorometil)-3- piridina-1-óxido (20 g, 99,5 mmol) foi adicionado em pequena porção a POCl3 (200 g) sob a temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi vazado em água gelada, neutralizador com solução satd. aq. de NaHCO3, e extraída com EtOAc (125 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se proporcionar o produto do título bruto (17 g, 78%), que foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. [E] 2 -Cloro -6 -(4 -metoxibenzil) -6,7 -diidro -5H - pirrolo[3,4 -b]piridin -5 –ona

[0144] A uma solução submetida a agitação de material em bruto de metil 6-cloro-2-(clorometil) nicotinato (10 g, 45,4 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado PMBNH2 (15,5 g, 113,5 mmol) sob 0°C. A mistura de reação resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida para se proporcionar um produto bruto. Depois de lavagem com MTBE (100 mL x 3), o composto do título foi obtido (8,8 g, 67%) na forma de na forma de um sólido de cor branca. MS: 288,8 (M+H+, 1Cl). [F] 2 -Cloro -6 -(4 -metoxi -benzil) -7,7 -dimetil -6,7 - diidro -pirrolo [3,4 -b] piridin -5 -ona

[0145] A uma solução de 2-cloro-6-(4-metoxi- benzil)-6,7-diidro-pirrolo [3,4-b] piridin-5-ona (5,8 g, 20,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,7 g, 42,0 mmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi submetida a agitação durante 30 min. antes de ser adicionado iodometano (6,0 g, 42,0 mmol). Depois de ser submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi finalizada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se proporcionar o produto bruto que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (5% a 20% acetato de etil em DCM). O composto do título foi obtido (3,8 g, 57%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 316,2 (M+H+). [G] 2 -Metoxi -6 -(4 -metoxi -benzil) -7,7 -dimetil -6,7 - diidro -pirrolo[3,4 -b]piridin -5 -ona

[0146] À solução de 2-cloro-6-(4-metoxi- benzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo [3,4-b] piridin-5- ona (3,15 g, 10 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado metanolato de sódio (0,813 g, 15 mmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser finalizada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se proporcionar o composto do título (2,8 g, 90%) na forma de um sólido. MS: 313,1 (M+H+). [H] 2 -Metoxi -7,7 -dimetil -6,7 -diidro -pirrolo[3,4 - b]piridin -5 -ona

[0147] À solução de 2-metoxi-6-(4-metoxi- benzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo [3,4-b] piridin-5- ona (0,31 g, 1,0 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado nitrato de amônio cérico (1,64 g, 3,0 mmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 horas antes de serem adicionados à mistura água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para se proporcionar o composto do título (0,12 g, 63%) na forma de um sólido. MS: 193,1 (M+H+). Intermediário A-6 5' -Cloroespiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona

[A] 1-(2-Bromo-5-cloro-fenil) ciclopropanamina

[0148] A uma solução submetida a agitação de 2- bromo-5-clorobenzonitrila (10 g, 46 mmol) e Ti(Oi-Pr)4 (16,64 mL, 55 mmol) em THF (200 mL) sob -78°C foi adicionado EtMgBr (138 mL, 138 mmol) gota a gota. Deixou- se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante 2 horas. BF3-Et2O (17,2 mL) foi adicionado, e a solução foi submetida a agitação durante outras 16 horas antes de ser finalizada com solução aq. de HCl e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada para pH ~ 10 com solução aq. de NaOH, e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (2 g, 17,6%). MS: 246,7 (M+H+, 1Cl) na forma de um óleo. [B] 5'-Cloroespiro [ciclopropano-1,3'-isoindolina]-1'-ona

[0149] Uma mistura de 1-(2-bromo-5 - clorofenil) ciclo propanamina (2 g, 8,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,2 g), DIPEA (3,1 g, 24,3 mmol) em DMF (20 mL) foi submetida a agitação em uma autoclave sob 2 MPa de CO (g) sob 130°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL), e lavada com solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para se proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (700 mg, 44.6%) na forma de um sólido de cor amarela. MS: 193,8 (M+H+, 1Cl). Intermediário B-1 6 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 - piridil] -3,4 -diidroisoquinolin -1 -ona

[A] 6-Cloro-2-(5-iodo-3-piridil)-3,4-diidroisoquinolin-1- ona

[0150] Uma mistura de 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (intermediário A-1, 380 mg, 2 mmol), 3,5- diiodopiridina (1,192 g, 3,6 mmol), CuI (152 mg, 0,8 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (182,4 mg, 1,6 mmol) e K3PO4 (848 mg, 4 mmol) em dioxano (5 mL) foi aquecida para a temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução satd. aq. de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (350 mg, 46%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 385.1 (M+H+). [B] terc -Butil6 -[5 -(6 -cloro -1 -oxo -3,4 - diidroisoquinolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0151] A uma solução de 6-cloro-2-(5-iodo-3- piridil)-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (480 mg, 1.25 mmol), terc-butil 2,6-diazaspiro [3.3] heptano-2-carboxilato oxalato (500 mg, 1,74 mmol), Pd2dba3 (100 mg, 0,11 mmol), BINAP (120 mg, 0,19 mmol) e tBuONa (400 mg, 4,8 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionadas 10 gotas de trietilamina. A mistura de reação resultante foi então aquecida para 85°C durante 2 horas. Depois de ser resfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução salina e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, o qual foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (283 mg, 50%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 455.1 (M+H+). [C] 6 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] -3,4 -diidroisoquinolin -1 -ona

[0152] terc-Butil 6-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-2-il)-3-piridil]-2,6-diazaspiro [3.3] heptano-2-carboxilato (454 mg, 1,0 mmol) foi tratado com TFA (5 mL) em DCM (5 mL) sob 0°C. Deixou-se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título desejado (350 mg, 98%) na forma de um óleo. MS: 355,1 (M+H+). Ele foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Intermediário B-2 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 - piridil] -3 -metil -isoindolin -1 –ona

[A] 2-(5-Bromo-3-piridil)-5-cloro-3-metil-isoindolin-1-ona

[0153] Em um tubo vedado de 75-mL, 3-bromo-5- iodo-piridina (4,3 g, 15 mmol), 2-(5-bromo-3-piridil)-5- cloro-3-metil-isoindolin-1-ona (intermediário A-2, 1,81 g, 10 mmol), CuI (1,4 g, 6 mmol), K3PO4 (4,24 g, 20 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diamino ciclohexano (0,7 mL, 6 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida sob 120°C durante 3 horas antes de ser vazada em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (0-60% de gradiente de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (2,8 g, 83,1%) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 337,1 & 339,1 (M+H+). [B] terc -Butil 6 -[5 -(5 -cloro -3 -metil -1 -oxo - isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0154] Uma mistura de 2-(5-bromo-3-piridil)- 5-cloro-3-metil-isoindolin-1-ona (674 mg, 2 mmol), terc- butil 2,6-diazasprio [3.3] heptano-2-carboxilato oxalato (870 mg, 3 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg), BINAP (165 mg), t- BuONa (580 mg, 6 mmol) e TEA (1 mL, 7.2 mmol) em tolueno (20 mL) foi submetida a agitação sob 110°C durante 12 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vazada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 30100% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (800 mg, 88,9%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS: 455,2 (M+H+). [C] 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] -3 -metil -isoindolin -1 -ona

[0155] Uma solução de terc -butil 6 -[5 -(5 - cloro -3 -metil -1 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] - 2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato (800 mg, 0.889 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título bruto (900 mg) na forma de óleo de cor amarelo claro. MS: 355.1 (M+H+). Ele foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Intermediário B-3 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 - piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[A] 5 -Cloro -2 -(5 -iodo -3 -piridil) -3,3 -dimetil - isoindolin -1 -ona

[0156] Uma mistura de 5-cloro-3,3-dimetil- 2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-3, 2,5 g, 12,8 mmol), 3,5-diiodopiridina (8,7 g, 26,8 mmol), CuI (2,0 g, 10,2 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano -1,2-diamina (2,0 g, 20,9 mmol) e K3PO4 (6,3 g, 28,5 mmol) em dioxano (40 foi aquecida sob temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução satd. aq. de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentratedas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (2,5 g, 49%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 399,0 (M+H+). [B] terc -butil 6 -[5 -(6 -cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo - isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0157] A uma solução de 5 -cloro -2 -(5 -iodo -3 -piridil) -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona (300 mg, 1,25 mmol), terc -butil 2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carboxilato oxalato (500 mg, 1,74 mmol), Pd2dba3 (100 mg, 0,11 mmol), BINAP (120 mg, 0,19 mmol) e tBuONa (400 mg, 4,8 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionadas 10 gotas de trietilamina. A mistura de reação foi aquecida para 85°C durante 2 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução salina e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (460 mg, 52%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 469,1 (M+H+). [C] 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[0158] terc -Butil -6 -[5 -(6 -cloro -1,1 - dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 - diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato (920 mg, 1.96 mmol) foi tratado com TFA (10 mL) em DCM (12 mL) sob 0°C. Deixou-se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título na forma de um óleo, que foi usado diretamente ma etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 369,1 (M+H+). Intermediário B-4 2 -[5 -(2,6 -Diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] - 3,3 -dimetil -1 -oxo -isoindolina -5 -carbonitrila

[A] 2 -(5 -Iodo -3 -piridil) -3,3 -dimetil -1 -oxo - isoindolina -5 -carbonitrila

[0159] Uma solução de 3,3 -dimetil -1 -oxo - isoindolina -5 -carbonitrila (intermediário A-4, 650 mg, 3,5 mmol), 3,5-diiodopiridina (2,0 g, 6,0 mmol), CuI (200 mg, 1,05 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (240 mg, 2,1 mmol) e K3PO4 (1,5 g, 7 mmol) em dioxano (8 mL) foi aquecida sob temperatura de submetida a refluxo durante 4 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução satd. aq. de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (350 mg, 26%) na forma de um sólido de cor branca. MS: 389,6 (M+H+). [B] terc -butil 6 -[5 -(6 -ciano -1,1 -dimetil -3 -oxo - isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0160] A uma solução de 2-(5-iodo-3-piridil)- 3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5-carbonitrila (561 mg, 1.44 mmol), terc -butil 2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carboxilato oxalato (500 mg, 1,74 mmol), Pd2dba3 (100 mg, 0,11 mmol), BINAP (120 mg, 0,19 mmol) e tBuONa (400 mg, 4.8 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionadas 10 gotas de trietilamina. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 3 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vazada em solução salina e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi então purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (300 mg, 45%) na forma de um sólido de cor castanha. MS: 460,1 (M+H+). [C] 2 -[5 -(2,6 -Diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 - piridil] -3,3 -dimetil -1 -oxo -isoindolina -5 - carbonitrila

[0161] terc -butil -6 -[5 -(6 -ciano -1,1 - dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,6 - diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato (300 mg, 0,65 mmol) foi tratado com TFA a 30% em DCM (12 mL) sob a temperatura ambiente durante 15 min. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título na forma de um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 360,1 (M+H+). Intermediário B-5 6 -[5 -(2,6 -Diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] - 2 -metoxi -7,7 -dimetil -pirrolo [3,4 -b] piridin -5 -ona

[A] 6 -(5 -Iodo -3 -piridil) -2 -metoxi -7,7 -dimetil - pirrolo[3,4 -b]piridin -5 –ona

[0162] Em um tubo vedado de 75-mL, 3,5- diiodopiridina ( 2.5 g, 7.5 mmol), 2 -metoxi -7,7 -dimetil -6H -pirrolo [3,4 -b] piridin -5 -ona (intermediário A-5, 576 mg, 3 mmol), CuI (345 mg, 1,8 mmol), K3PO4 (1,28 g, 6 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diamino ciclohexano (0.12 mL, 1 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida sob 120°C durante 3 horas antes da mesma ser vazada em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 0-60% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (474 mg, 40,1%) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 396,1 (M+H+). [B] terc -butil 6 -[5 -(2 -metoxi -7,7 -dimetil -5 -oxo - pirrolo [3,4 -b] piridin -6 -il) -3 -piridil] -2,6 - diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0163] Uma mistura de 6 -(5 -iodo -3 - piridil) -2 -metoxi -7,7 -dimetil -pirrolo [3,4 -b] piridin -5 -ona (395 mg, 1 mmol), terc -butil 2,6 -diazasprio [3.3] heptano -2 -carboxilato oxalato (435 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg), BINAP (85 mg), t-BuONa (290 mg, 3 mmol) e TEA (1 mL, 7,2 mmol) em tolueno (20 mL) foi submetida a agitação sob 110°C durante 12 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vazada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 30-100% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (350 mg, 75.2%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS: 466,1 (M+H+). [C] 6 -[5 -(2,6 -Diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 - piridil] -2 -metoxi -7,7 -dimetil -pirrolo[3,4 -b]piridin - 5 -ona

[0164] Uma solução de terc -butil 6 -[5 -(2 - metoxi -7,7 -dimetil -5 -oxo -pirrolo [3,4 -b] piridin -6 - il) -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 - carboxilato (350 mg, 0,75 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. a mistura resultante foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título em bruto (450 mg) na forma de óleo de cor amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 366,1 (M+H+). Intermediário B-6 5' -Cloro -2' -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona

[A] 5' -Cloro -2' -(5 -iodo -3 -piridil)espiro[ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' -ona

[0165] Em um tubo vedado de 75-mL, 3,5- diiodopiridina ( 2,5 g, 7,5 mmol), 5'-cloro espiro [ciclopropano -1,3'-isoindolina]-1'-ona (intermediário A-6, 579 mg, 3 mmol), CuI (345 mg, 1,8 mmol), K3PO4 (1,28 g, 6 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diamino ciclohexano (0,12 mL, 1 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida sob 120°C durante 3 horas antes de ser vazada em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 0-60% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (436 mg, 36,7%) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 397,1 (M+H+). [B] terc -butil 6 -[5 -(6' -cloro -3' -oxo - espiro[ciclopropano -1,1' -isoindolina] -2' -il) -3 - piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0166] Uma solução de 5' -cloro -2' -(5 -iodo -3 -piridil) espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] -1' - ona (396 mg, 1 mmol), terc -butil 2,6 -diazasprio [3.3] heptano -2 -carboxilato oxalato (435 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg), BINAP (85 mg), t-BuONa (290 mg, 3 mmol) e TEA(1 mL, 7,2 mmol) em tolueno ( 20 mL) foi submetida a agitação sob 110°C durante 12 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vazada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 30-100% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (414 mg, 88,9%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS: 467,1 (M+H+). [C] 5' -Cloro -2' -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 - il) -3 -piridil] espiro [ciclopropano -1,3' -isoindolina] - 1' -ona

[0167] Uma solução de terc-butil 6-[5-(6'- cloro-3'-oxo-espiro [ciclopropano-1,1'-isoindolina]-2'-il)- 3-piridil]-2,6-diazaspiro [3.3] heptano-2-carboxilato (414 mg, 0,889 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título bruto (550 mg) na forma de um óleo de cor amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 367,1 (M+H+). Intermediário B-7 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -4 - metil -3 -piridil] -3 -metil -isoindolin -1 -ona

[A] 3,5-Diiodo-4-metil-piridina

[0168] Uma solução de 3,5-dibromo-4-metil- piridina (10,0 g, 39,8 mmol), KI (70,0 g, 422 mmol), N,N'- dimetiletano-1,2-diamina (4,0 g, 45,4 mmol), CuI (4,0 g, 21,0 mmol) em dioxano (150 mL) foi aquecida sob 130°C durante 16 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para se proporcionar o composto do título (8,9 g, 65%) na forma de um sólido de cor amarela. MS: 346,1 (M+H+). [B]5 -Cloro -2 -(5 -iodo -4 -metil -3 -piridil) -3 -metil - isoindolin -1 -ona

[0169] Uma mistura de 3,5-diiodo-4-metil- piridina (3,45 g, 10,0 mmol), 5-cloro-3-metil-isoindolin-1- ona (intermediário A-2, 1,0 g, 5,5 mmol), trans- ciclohexano-1,2-diamina (500 mg, 4,3 mmol) e K3PO4 (2,7 g, 12,2 mmol) em dioxano (30 mL) foi aquecida sob 120°C durante 6 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (PE:EtOAc=3:1 ) para proporcionar o composto do título (600 mg, 15% ) na forma de um sólido de cor amarela. MS: 399,3 (M+H+). [C] terc -butil 6 -[5 -(5 -cloro -3 -metil -1 -oxo - isoindolin -2 -il) -4 -metil -3 -piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato

[0170] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-iodo-4- metil-3-piridil)-3-metil-isoindolin-1-ona (300 mg, 0,75 mmol), terc-butil 2,6-diazaspiro [3.3] heptano-2- carboxilato oxalato (300 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg), BINAP (80 mg), tBuONa (240 mg, 2,5 mmol) e trietilamina (0,5 mL) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob 100°C durante 10 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com solução satd. aq. de NaCl (5 ml), extraída com EtOAc (4 x 10 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada sob vácuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (PE:EtOAc=2:1 ) para proporcionar o composto do título (160 mg, 45% ) na forma de um sólido de cor amarela. MS: 369,1 (M+H+).

[D] 5 -Cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -4 -metil -3 -piridil] -3 -metil -isoindolin -1 -ona

[0171] Uma solução de terc -butil 6 -[5 -(5 - cloro -3 -metil -1 -oxo -isoindolin -2 -il) -4 -metil -3 - piridil] -2,6 -diazaspiro [3.3] heptano -2 -carboxilato (160 mg, 0,34 mmol) in DCM/TFA (4 mL/4 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi então evaporado para secagem e proporcionar o composto do título (300 mg, 100%) na forma de um óleo de cor acastanhada. MS: 469,1 (M+H+). Intermediário B-8 5 -Cloro -2 -[5 -(2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -2 -il) -3 - piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[A] 2-(5-Bromo-3-piridil)-5-cloro-3,3-dimetil-isoindolin-1- ona

[0172] Em um tubo vedado de 75-mL, 3-bromo-5- iodo-piridina (4,3 g, 15 mmol), 5-cloro-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona (intermediário A-3, 1,95 g, 10 mmol), CuI (1,4 g, 6 mmol), K3PO4 (4,24 g, 20 mmol) e (+)-(S,S)-1,2- diamino ciclohexano (0,7 mL, 6 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida sob 120°C durante 3 horas antes de ser vazada em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 0-60% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (2,5 g, 71,2%) na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 351,1 & 353,1 (M+H+). [B] terc-butil 2-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolin- 2-il)-3-piridil]-2,7-diazaspiro [3.5] nonano-7-carboxilato

[0173] Uma solução de 2 -(5 -bromo -3 - piridil) -5 -cloro -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona (351 mg, 1 mmol), terc -butil 2,7 -diazaspiro [3.5] nonano -7 - carboxilato (400 mg, 1,7 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg), BINAP (85 mg), t-BuONa (400 mg, 4 mmol) e TEA(0,5 mL, 4 mmol) em tolueno ( 10 mL) foi submetida a agitação sob 110°C durante 12 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vazada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 30-100% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (370 mg, 74.6%) na forma de óleo de cor amarelo claro. MS: 497,1 (M+H+). [C] 5 -Cloro -2 -[5 -(2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -2 -il) - 3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[0174] Uma solução de terc -butil 2 -[5 -(6 - cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo -isoindolin -2 -il) -3 - piridil] -2,7 -diazaspiro [3.5] nonano -7 -carboxilato (370 mg, 0,746 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (3 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. A solução da mistura resultante foi concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto (400 mg) na forma de óleo de cor amarelo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: 397,1 (M+H+). Intermediário B-9 5 -Cloro -2 -[5 -(2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -7 -il) -3 - piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[A] terc -butil 7 -[5 -(6 -cloro -1,1 -dimetil -3 -oxo - isoindolin -2 -il) -3 -piridil] -2,7 -diazaspiro [3.5] nonano -2 -carboxilato

[0175] Uma solução de 2-(5-bromo-3-piridil)- 5-cloro-3,3-dimetil-isoindolin-1-ona (351 mg, 1 mmol, Intermediário B-8[A]), terc-butil 2,7-diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (400 mg, 1,7 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg), BINAP (85 mg), t-BuONa (400 mg, 4 mmol) e TEA (0,5 mL, 4 mmol) em tolueno (10 mL) foi submetida a agitação sob 11°C durante 12 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vazada em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel (gradiente 30-100% de EtOAc - hexano) para proporcionar o composto do título (330 mg, 66,6%) na forma de óleo de cor amarelo claro. MS: 497,1 (M+H+). [B] 5 -Cloro -2 -[5 -(2,7 -diazaspiro [3.5] nonan -7 -il) - 3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona

[0176] Uma solução de terc-butil 7-[5-(6- cloro-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolin-2-il)-3-piridil]-2,7- diazaspiro [3.5] nonano-2-carboxilato (330 mg, 0,666 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (3 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para se proporcionar um produto bruto (400 mg) na forma de óleo de cor amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte etapa sem qualquer outra purificação. MS: 397,1 (M+H+). Exemplo 1 5 -Cloro -3,3 -dimetil -2 -[5 -[2 -(1 -metilpirazol -4 - carbonil) -2,6 -diazaspiro [3.3] -heptan -6 -il] -3 - piridil] isoindolin -1 -ona

[0177] A uma solução de 5 -cloro -2 -[5 -(2,6 -diazaspiro [3.3] heptan -2 -il) -3 -piridil] -3,3 -dimetil -isoindolin -1 -ona (intermediário B-3, 1,6 g, 3,2 mmol) e ácido 1-metilpirazol-4-carboxílico (1,1 g, 8,7 mmol) em DCM foi adicionado BOP-Cl (3,7 g. 8,4 mmol) e DIEPA (2,0 g, 15,5 mmol) sob 0°C. Deixou-se que a mistura de reação fosse aquecida para a temperatura ambiente e foi submetida a agitação durante a noite. Solução salina foi adicionada para finalizar a reação e a mistura foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar um resíduo oleoso de cor amarela, que foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (680 mg, 45%) na forma de uma espuma de cor branca. MS: 477,3 (M+H+).

[0178] Os exemplos seguintes listados na Tabela 1 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 1. E sempre que necessário, utilizou-se separação quiral para se proporcionar os respectivos compostos quirais.

[0179] Tabela 1

Exemplo A

[0180] Um composto de fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida como o ingrediente ativo para a produção de comprimidos da seguinte composição:

Exemplo B

[0181] Um composto da fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida como o ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:

Claims (14)

1. Compostos de fórmula (I)

caracterizados pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente a partir de H, alquila e cicloalquila; ou R1 e R2 em conjunto formam -CH2-CH2-; R5 e R6 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; A1 é -CH- ou -N-; A2 é -C(O)-; R12 é heteroarila ou heteroarila substituído, em que o heteroarila substituído é substituído por um a três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxi, alcoxi, ciano e halogênio; R13 é halogênio, ciano, alcoxi ou haloalcoxi; R15 é H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m é zero ou 1; e R9 e R14 em conjunto formam -CH2-, R10 e R11 em conjunto formam -CH2-, n é 1 e p é zero; ou R9 e R14 em conjunto formam -CH2-CH2-, R10 e R11 em conjunto formam -CH2-, n é 1 e p é 1 e R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; ou R7 e R14 em conjunto formam -CH2-, R8 e R11 em conjunto formam -CH2-CH2-, n é 1, p é 1 e R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de H ou alquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são alquila ou R1 e R2 em conjunto formam -CH2-CH2-.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são alquila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A1 é -CH-.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R9 e R14 em conjunto formam -CH2-, R10 e R11 em conjunto formam - CH2-, n é 1 e p é zero.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila de R12 é selecionado a partir de imidazolil, isoxazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil e pirimidinil.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R12 é pirazolil substituído por alquila ou piridinil substituído por alquila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R12 é pirazolil substituído por alquila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser selecionado a partir de: 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(1-isopropilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(1-metilimidazol-2-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(2-metilpirazol-3-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(3-metilimidazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] isoindolin-1- ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 3,3-Dimetil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 2-[5-[2-(1-Etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo- isoindolina-5-carbonitrila; 2-[5-[2-(1-Isopropilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo- isoindolina-5-carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[2-(1-metilimidazol-2-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[2-(2-metilpirazol-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[2-(3-metilimidazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 3,3-Dimetil-2-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-1-oxo-isoindolina-5- carbonitrila; 2-Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 2-Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 2-Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-[2-(2-metilpirazol-3-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 5-Cloro-3-metil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] isoindolin-1-ona; 5'-Cloro-2'-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] espiro [ciclopropano-1,3'-isoindolina]-1'-ona; 5'-Cloro-2'-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] espiro [ciclopropano-1,3'-isoindolina]-1'-ona; 5'-Cloro-2'-[5-[2-(2-metilpirazol-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] espiro [ciclopropano-1,3'-isoindolina]-1'-ona; (3R ou 3S)-5-Cloro-3-metil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4- carbonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-Cloro-3-metil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4- carbonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil] isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(4-metoxipiridina-3-carbonil)-2,6- diazaspiro [3.3] heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(3,6-dimetilpirazina-2-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(1,5-dimetilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(3-metilisoxazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(6-metilpirazina-2-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(4-metilpirimidina-5-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(5-metilpirazina-2-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(2,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(pirimidina-2-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(5-metilpirimidina-2-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-[3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4- carbonil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3- dimetil-isoindolin-1-ona; 5-[6-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolin-2-il)-3- piridil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil]piridina-3- carbonitrila; 5-Cloro-2-[5-[2-(3-metoxipirazina-2-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(pirazina-2-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(5-metilisoxazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(pirimidina-5-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(4-metiloxazol-5-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(oxazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(2-metiloxazol-5-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(2,4-dimetiloxazol-5-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(2-metiloxazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 2-[6-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolin-2-il)-3- piridil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil]piridina-3- carbonitrila; 5-Cloro-2-[5-[2-(5-cloro-2-metil-pirimidina-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(4,6-dimetilpirimidina-5-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(2,4-dimetilpiridina-3-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 3-[6-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolin-2-il)-3- piridil]-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carbonil]piridina-4- carbonitrila; (3S ou 3R)-5-Cloro-2-[5-[2-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3-metil-isoindolin- 1-ona; (3R ou 3S)-5-Cloro-2-[5-[2-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3-metil-isoindolin- 1-ona; 6-Cloro-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,4- diidroisoquinolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-Cloro-3-metil-2-[4-metil-5-[2-(1-metilpirazol- 4-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3- piridil]isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-Cloro-3-metil-2-[4-metil-5-[2-(1-metilpirazol- 4-carbonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3- piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[7-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[7-(4-metilpiridina-3-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[7-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser selecionado a partir de: 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[2-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(4-metilpiridina-3-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 2-[5-[2-(1-Etilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo- isoindolina-5-carbonitrila; 2-Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 5'-Cloro-2'-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-6-il]-3-piridil]espiro[ciclopropano- 1,3'-isoindolina]-1'-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[7-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; 5-Cloro-2-[5-[7-(1-etilpirazol-4-carbonil)-2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il]-3-piridil]-3,3-dimetil- isoindolin-1-ona; 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[2-(1-metilpirazol-4-carbonil)- 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il]-3-piridil]isoindolin-1-ona; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

11. Processo para preparar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por compreender: a) a reação de um composto de fórmula (II) na presença de um composto de fórmula (III);

ou b) a reação de um composto de fórmula (IV) na presence de um composto de fórmula (V);

em que R1, R2, R3, R4¸ R5, R6, R7, R8, R9, R10¸ R11, R12, R13, R14, R15, A1, A2, m, n e p são conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e X na etapa a) é halogênio ou triflato e é halogênio na etapa b).

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.

13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veículo terapeuticamente inerte.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso no tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.