BR112014013136B1 - Novos derivados de dihidroisoquinolina-1-ona biciclicos - Google Patents
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Abstract
resumo novos derivados de dihidroisoquinolina-1-ona bicíclicos a invenção provê compostos novos tendo a formula geral (i) (i) a5a1nor1r2r3r4r5r7a4na3a2( )n em que r1, r2, r3, r4¸ r5, r6, a1, a2, a3, a4, a5 e n são como descrito aqui, composições incluindo os compostos e métodos de utilizar os compostos como inibidores de aldosterone synthase (cyp11b2 ou cyp11b1) para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de cushing.
Description
NOVOS DERIVADOS DE DIHIDROISOQUINOLINA-1-ONA BICÍCLICOS
[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibidores de sintase aldosterona (CYP11B2 ou CYP11B1) para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.
[0002] A presente invenção provê novos compostos da fórmula (I)
[0003] Em que
[0004] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, halocicloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, halocicloalquilalquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R12, R13 e R14;
[0005] ou R2 e R4 juntos formam uma ligação dupla, em que no caso de R2 e R4 juntos formarem uma ligação dupla, então R5 é H;
[000 6] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que
2/417
| cicloalquil | substituído e | heterocicloalquil | substituído | são |
| substituídos | com R22, R23 e | R24; | ||
| [0007] | ou R3 e | R4 juntamente com o átomo | de | |
| carbono ao | qual são | ligados formam | um cicloalquil | |
| substituído | ou um heterocicloalquil substituído, em | que | ||
| cicloalquil | substituído e | heterocicloalquil | substituído | são |
| substituídos | com R29, R30 e | R31; | ||
| [0 | 008] ou R | 1 e R3 juntamente | com o átomo | de |
| carbono ao | qual são | ligados formam | um cicloalquil | |
| substituído | ou um heterocicloalquil substituído, em | que | ||
| cicloalquil | substituído e | heterocicloalquil | substituído | são |
| substituídos | com R44, R45 e | ; R46; | ||
| [0009] A1 é | CR8 ou N; | |||
| [00010] | A2 é CR9 ou N; | |||
| [00011] | A3 | é CR10 | ou N; | |
| [00012] | A4 | é CR11 | ou N; | |
| [00013] | A5 | é CR6 | ou N; | |
| [00014] | Um de R5, | R6, R7 e R8 | é | |
| selecionado | de halogênio | , ciano, alcoxi, | hidroxialcoxi, | |
| haloalquil, | haloalcoxi | e hidroxi e | os outros | são |
individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalcoxi e hidroxi;
[00015] R9 é H, halogênio, hidroxi, ciano, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alcoxicicloalquilalquil, dialcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil,
3/417 haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquil, arilalquil substituído, arilidroxialquil substituído, heterocicloalquilalquil ou heteroarilalquil substituído, em que arilalquil substituído, arilidroxialquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R32, R33 e R34;
[00016] R10 é -Om-(CR15R16)p-(CR17R18) q(CR19R20) r-R21;
[00017] ou R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil substituído, um heterocicloalquil substituído, um aril substituído ou um heteroaril substituído, em que cicloalquil substituído, heterocicloalquil substituído, aril substituído e heteroaril substituído são substituídos com R35, R36 e R37;
| [00018] [00019] | R11 é H; R15, | R17 e R19 são |
| individualmente independentemente | selecionados de H, | |
| alquil, cicloalquil, haloalquil e halocicloalquil; | ||
| [00020] | R16, | R18 e R20 são |
| individualmente independentemente | selecionados de H, | |
| hidroxi, halogênio e alquil; | ||
| [00021] | ou R15 | e R16 juntamente com o |
| átomo de carbono ao qual | são ligados | formam um cicloalquil; |
| [00022] | ou R17 | e R18 juntamente com o |
| átomo de carbono ao qual | são ligados | formam a cicloalquil; |
| [00023] | ou R19 | e R20 juntamente com o |
| átomo de carbono ao qual | são ligados | formam um cicloalquil; |
| [00024] | ou R15 | e R17 juntos formam - |
(CH2)v-;
[00025] ou R15 e R19 juntos formam (CH2)w-;
4/417
[00026] ou R17 e R19 juntos formam (CH2)x-;
[00027] R21 é H, halogênio, ciano,
-OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28,
-C(O)NR25R26, cicloalquil, heterocicloalquil substituído, heteroaril substituído ou aril substituído, em que heterocicloalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído e aril substituído são substituídos com R38, R39 e R40;
[00028] R25 é H, alquil, hidroxialquil, carboxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxialquil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxialquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído ou arilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído e arilalquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43;
[00029] R26 e R27 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, haloalquil ou halocicloalquil;
[00030] ou R15 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril substituído, em que o heterocicloalquil substituído e o heteroaril substituído são substituídos com R47, R48 e R49;
5/417
[00031] ou R17 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril substituído, em que o heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R47, R48e R49;
[00032] ou R19 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril substituído, em que o heterocicloalquil substituído e o heteroaril substituído são substituídos com R47, R48e R49;
[00033] R28 é H, hidroxi, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquil heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído ou arilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído e arilalquil substituído são substituídos com R50, R51 e R52;
[00034] R12, R13, R14, R22, R23, R24,
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 e R52 são individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, hidroxialquil, haloalquil,
6/417 cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alquilcarbonilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi, cloropiridinilcarbonil e n é zero ou 1;
m zero ou 1;
p, q e r são de zero e 1;
v e x são independentemente w é zero, 1, 2 ou 3;
com a condição de que não são N;
e seus sais requerentes descrevem que têm o potencial de causado por um excesso haloalcoxialcoxialquil, heterocicloalquil;
[00035]
[00036]
[00037] independentemente selecionados
[00038] selecionados de 1, 2, 3 ou 4;
[00039]
[00040] mais do que dois de A2, A3 e A4
[00041] farmaceuticamente aceitáveis.
[00042] Aqui inibidores de sintase de proteger contra dano de os aldosterona órgão/tecido absoluto ou relativo de aldosterona. Hipertensão afeta aproximadamente 20% da população adulta em países desenvolvidos. Em pessoas com 60 anos e mais velhas, essa percentagem aumenta para acima de 60%. Sujeitos hipertensos apresentam um risco aumentado de outras complicações fisiológicas incluindo derrame, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, doença vascular periférica e dano renal. O sistema de aldosterona
7/417 angiotensina renina é uma via que foi ligada à hipertensão, volume e equilíbrio de sal e mais recentemente para contribuir diretamente com o dano final do órgão em estágios avançados de insuficiência cardíaca ou doença renal. Inibidores de ACE e bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs) são utilizados com sucesso para melhorar a duração e qualidade de vida de pacientes. Essas drogas não estão fornecendo proteção máxima. Em um número relativamente grande e de pacientes ACE e ARB's levam à denominada penetração de aldosterona, um fenômeno onde níveis de aldosterona, após um primeiro declínio inicial, retornam a níveis patológicos. Foi demonstrado que as consequências prejudiciais de níveis de aldosterona inapropriadamente aumentados (em relação a níveis/ingestão de sal) podem ser minimizadas por bloqueio de aldosterona com antagonistas de receptor mineralocorticoide. Uma inibição direta de síntese de aldosterona é esperada fornecer proteção ainda melhor visto que também reduzirá efeitos não genômicos de aldosterona.
[00043] Os efeitos de aldosterona sobre transporte Na/K levam a reabsorção aumentada de sódio e água e a secreção de potássio nos rins. Em geral, isso resulta em volume aumentado de sangue e, portanto, pressão sanguínea aumentada. Além de seu papel na regulação de reabsorção de sódio renal aldosterona pode exercer efeitos prejudiciais sobre o rim, coração e o sistema vascular especialmente em um contexto de sódio elevado”. Foi mostrado que sob tais condições aldosterona leva a tensão oxidativa aumentada que finalmente pode contribuir para dano ao órgão. Infusão de aldosterona em ratos com rim comprometido (por tratamento elevado de sal ou por nefrectomia unilateral) induz uma ampla gama de lesões ao rim incluindo expansão glomerular, lesão de podocito,
8/417 inflamação intersticial, proliferação de célula mesangial e fibrose refletida por proteinúria. Mais especificamente aldosterona foi mostrado como aumente o a expressão da molécula de adesão ICAM-1 no rim. ICAM-1 é criticamente envolvido em inflamação glomerular. Similarmente, aldosterona foi mostrado aumentar a expressão de citosinas inflamatórias, como interleucina IL-1b e IL-6, MCP-1 e osteopontina. Em um nível celular foi demonstrado que em fibroblastos vasculares aldosterona aumentou a expressão de mRNA de colágeno tipo I, um mediador de fibrose. Aldosterona também estimula acúmulo de colágeno do tipo IV em células mesangiais de rato e induz expressão de inibidor-1 de ativador de plasminogênio (PAI-1) em células de músculo liso. Em resumo, aldosterona emergiu como um hormônio principal envolvido em dano renal. Aldosterona desempenha um papel igualmente importante em mediar risco cardiovascular.
[00044] Há evidência pré-clínica ampla de que antagonistas-MR (espironolactona e eplerenona) melhoram a pressão sanguínea, função renal e cardíaca em vários modelos pré-clínicos.
[00045] Mais recentemente estudos pré-clínicos destacam a contribuição importante de CYP11B2 para mortalidade e morbidez renal e cardiovascular. O inibidor CYP11B2 FAD286 e o antagonista MR espironolactona foram avaliados em um modelo de rato de doença renal crônica (exposição elevada a angiotensina II; sal elevado e uninefrectomia). O tratamento de sal elevado e angiotensina II causou albuminúria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, PAI-1 aumentada, e expressão de mRNA de osteopontina, bem como fibrose tubulointersticial. As duas drogas evitaram esses efeitos renais e atenuaram hipertrofia medial aórtica e cardíaca. Após 4 semanas de
9/417 tratamento com FAD286, aldosterona de plasma foi reduzido, ao passo que espironolactona aumentou aldosterona em 4 e 8 semanas de tratamento. Similarmente, somente espironolactona, porém não FAD286 aumentou expressão de mRNA PAI-1 estimulada por sal e angiotensina II na aorta e coração. Em outros estudos o inibidor CYP11B2 FAD286 melhorou a pressão sanguínea e função cardiovascular e estrutura em ratos com insuficiência cardíaca experimental. Nos mesmos estudos FAD286 foi mostrado como melhora a morfologia e função renal.
[00046] A administração de um inibidor CYP11B2 oralmente ativo, LC1699, a pacientes com aldosteronismo primário, leva a conclusão de que efetivamente inibe CYP11B2 em pacientes com aldosteronismo primário resulte o em níveis de aldosterona em circulação significativamente mais baixos e que corrigiu a hipocalcemia e pressão sanguínea suavemente diminuída. Os efeitos sobre o eixo de glicocorticoide foram compatíveis com uma seletividade ruim do composto e uma inibição latente de síntese de cortisol. Tomados juntos esses dados apoiam o conceito de que um inibidor CYP11B2 pode diminuir níveis de aldosterona inapropriadamente elevados. A obtenção de boa seletividade contra CYP11B1 é importante para ser isento de efeitos colaterais indesejáveis no eixo HPA e diferenciará inibidores CYP11B2 diferentes.
[00047] Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula (1) e seus sais e ésteres acima mencionados e seu uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos contendo os compostos, seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de doenças,
10/417 especialmente no tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome Cushing e o uso dos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome Cushing.
[00048] O termo alcoxi indica um grupo da fórmula -O-R', em que R' é um grupo alquila, os exemplos de grupo alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi. O grupo alcoxi específico inclui metóxi.
[00049] O termo alcoxialcoxi” indica um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por outro grupo alcoxi. Os exemplos do grupo alcoxialcoxi incluem metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi e etoxipropoxi. Grupos alcoxialcoxi específicos incluem metoximetoxi e metoxietoxi.
[00050] O termo alcoxialcoxialquil” indica um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcoxialcoxi. Os exemplos do grupo alcoxialcoxialquil incluem metoximetoximetil, etoximetoximetil, metoxietoximetil, etoxietoximetil, metoxipropoximetil, etoxipropoximetil, metoximetoxietil, etoximetoxietil, metoxietoxietil, etoxietoxietil, metoxipropoxietil e etoxipropoxietil.
[00051] O termo alcoxialquil” indica um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo alcoxi. grupos alcoxialquil exemplares incluem metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil, metoxipropil,
11/417 etoxipropil e isopropoximetil. O grupo de alcoxialquil específico inclui metoximetil, metoxietil e isopropoximetil.
| [00052] | O termo alcoxicarbonil indica | um | |
| grupo da | fórmula -C(O)- | R', em que R' é um grupo alcoxi. | Os |
| exemplos | dos grupos | alcoxicarbonil incluem grupos | da |
| fórmula | |||
| -C(O)-R', | em que R' é metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, | ||
| n-butoxi, | isobutoxi e | terc-butoxi. O grupo alcoxicarbonil | |
| específico é um grupo | da fórmula -C(O)-R', em que R' | é | |
| metoxi. |
[00053] O termo alcoxicicloalquilalquil indica um grupo cicloalquilalquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquil é substituído por um grupo alcoxi. Um exemplo do grupo alcoxicicloalquilalquil é ciclopropilmetoximetil.
[00054] O termo alquil indica um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. Em modalidades específicas, alquil tem 1 a 7 átomos de carbono, e em modalidades mais específicas 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos do alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, e grupos alquil específicos incluem metil, etil, propil e isopropil. Grupos de alquil mais específicos são metil, isopropil e etil.
[00055] O termo alquilcarbonil da fórmula C(O)-R', em que R' é um grupo de alquil. Os exemplos dos grupos de alquilcarbonil incluem grupos da fórmula -C(O)R', em que R' é metil ou etil.
[00056] O termo alquilcarbonilamino indica um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio do grupo NH2 é substituído por um grupo alquilcarbonil. Os exemplos dos grupos alquilcarbonilamino incluem grupos em que R' é
12/417 metil ou etil. Grupos alquilcarbonilamino específicos incluem grupos em que R' é etil.
[00057] O termo alquilcarbonilaminoalquil indica um grupo aminoalquil em que um dos átomos de hidrogênio do grupo -NH2 é substituído por um grupo alquilcarbonil. Os exemplos dos grupos alquilcarbonilaminoalquil incluem grupos em que R' é metil ou etil.
[00058] O termo alquilcicloalcoxi indica um grupo cicloalcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalcoxi é substituído por um grupo alquil. Os exemplos do alquilcicloalquil incluem metilciclopropoxi, dimetil- ciclopropoxi, metil-ciclobutoxi, dimetil-ciclobutoxi, metil-ciclopentoxi, dimetilciclopentoxi, metil-ciclohexiloxi e dimetil-ciclohexiloxi.
[00059] O termo alquilcicloalcoxialquil indica um grupo cicloalcoxialquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalcoxialquil é substituído por um grupo alquil. Os exemplos do alquilcicloalquil incluem metil- ciclopropoximetil, dimetil- ciclopropoximetil, metil-ciclobutoximetil, dimetil-ciclobutoximetil, metil-ciclopentoximetil, dimetilciclopentoximetil, metil-ciclohexiloximetil e dimetilciclohexiloximetil.
[00060] O termo alquilcicloalquil indica um grupo cicloalquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquil é substituído por um grupo alquil. Os exemplos do alquilcicloalquil incluem metilciclopropil, dimetil-ciclopropil, metil-ciclobutil, dimetil-ciclobutil, metil-ciclopentil, dimetil-ciclopentil, metil-ciclohexil e dimetil-ciclohexil. Grupos de alquilcicloalquil específicos incluem metil-ciclopropil e dimetil-ciclopropil.
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[00061] O termo alquilcicloalquilalquil indica um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo alquilcicloalquil. Os exemplos do alquilcicloalquilalquil incluem metil-ciclopropilmetil, dimetil-ciclopropilmetil,
| metil-ciclopropiletil, | dimetil-ciclopropiletil, | metil- |
| ciclobutilmetil, | dimetil-ciclobutilmetil, | metil- |
| ciclobutiletil, | dimetil-ciclobutiletil, | metil- |
| cylopentilmetil, | dimetil-cylopentilmetil, | metil- |
| ciclopentiletil, | dimetil-ciclopentiletil, | metil- |
| ciclohexilmetil, | dimetil-ciclohexilmetil, | metil- |
| ciclohexiletil, | dimetil-ciclohexiletil, | metil- |
| cicloheptilmetil, | dimetil-cicloheptilmetil, | metil- |
| cicloheptiletil, | dimetil-cicloheptiletil, | metil- |
| ciclooctilmetil, | dimetil-ciclooctilmetil, | metil- |
ciclooctiletil e dimetil-ciclooctiletil.
| [00062] | O termo alquilsulfonil” | indica | um | |
| grupo da | fórmula -S(O)2 | -R' , em que R' é um grupo | alquil. | Os |
| exemplos | dos grupos | alquilsulfonil incluem | grupos | da |
| fórmula | -S(O)2-R', em | que R' é metil, etil, | n-propil, |
isopropil, n-butil, isobutil e terc-butil.
[00063] O termo alquilsulfonilamino” indica um grupo da fórmula -NH2-S(O)2-R', em que R' é um grupo de alquil. Os exemplos dos grupos de alquilsulfonil incluem grupos da fórmula -NH2-S(O)2-R', em que R' é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil e terc-butil.
[00064] O termo amino” indica um grupo -NH2.
[00065] O termo aril” indica um Sistema de anel mono- ou bicíclico carbocíclico aromático monovalente compreendendo 6 a 10 átomos de anel de carbono. Os exemplos do grupo aril incluem fenil e naftil. O grupo de aril específico é fenil.
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[00066] O termo arilalquil indica um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo de aril. O grupo de aril alquil específico é fenil alquil. O grupo de aril alquil mais específico é benzila.
[00067] O termo arilhidroxialquil indica um grupo hidroxialquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo hidroxialquil grupo foi substituído por um grupo de arila. O grupo de aril aquil específico é fenil hidroxi metil.
[00068] O termo sistema de anel biciclico indica dois anéis que são fundidos entre si através de uma ligação única ou dupla comum (Sistema de anel bicíclico anelado), através de uma sequencia de três ou mais átomos comuns (sistema de anel bicíclico ligado) ou através de um átomo único comum (sistema de anel bicíclico espiro). Sistemas de anel bicíclico podem ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados ou aromáticos. Sistemas de anel bicíclico podem compreender heteroátomos selecionados de N, O e S.
| [00069] | O | termo carbonil indica um | grupo - | |
| C(O)-. | ||||
| [00070] | O | termo carboxil indica um | grupo - | |
| C(O)OH. | ||||
| [00071] | O | termo carboxialquil indica | um grupo | |
| alquila | em que pelo | menos um dos átomos de hidrogênio do |
grupo alquila foi substituído por um grupo de carboxi. Os exemplos são carboximetil, carboxietil, carboxipropil e 1carboxi-2-metilpropil. O exemplo específico é 1-carboxi-2metilpropil.
[00072] O termo ciano indica um grupo -C=N.
[00073] O termo cicloalcoxi indica um grupo da fórmula -O-R', em que R' é um grupo cicloalquil. Os
15/417 exemplos do grupo cicloalcoxi incluem ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi e ciclooctiloxi. O grupo cicloalcoxi específico é ciclopropoxi.
[00074] O termo cicloalcoxialquil indica um grupo alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo cicloalcoxi. Os exemplos do grupo cicloalcoxialquil incluem ciclopropoximetil, ciclopropoxietil, ciclobutoximetil, ciclobutoxietil, ciclopentiloximetil, ciclopentiloxietil, ciclohexiloximetil, ciclohexiloxietil, cicloheptiloximetil, cicloheptiloxietil, ciclooctiloximetil e ciclooctiloxietil.
[00075] O termo cicloalquil” indica um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anel. Em modalidades específicas, cicloalquil indica um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anel. Bicíclico significa consistir em dois carbociclos saturados tendo dois átomos de carbono em comum. Grupos cicloalquil específicos são monocíclicos. Os Exemplos para cicloalquil monocíclico são ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Os Exemplos para cicloalquil bicíclico são biciclo[2.2.1]heptanil ou biciclo[2.2.2]octanil. Grupos de cicloalquil monocíclico específicos são ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil e ciclohexil. O grupo de cicloalquil monocíclico mais específico é ciclopropil. Em particular, o cicloalquil formado por R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual são ligados é ciclohexil e ciclopentil. Ainda especificamente o cicloalquil formado por R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual ligaram é ciclohexil.
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[00076] Em particular o cicloalquil formado por R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono ao qual ligaram é ciclopropil.
[00077] O termo cicloalquilalcoxi indica um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi é substituído por um grupo cicloalquil. Os Exemplos de cicloalquilalcoxi incluem ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi e ciclooctilmetóxi.
[00078] O termo cicloalquilalcoxi alquil indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil é substituído por um grupo cicloalquilalcoxi. Os Exemplos de cicloalquilalcoxialquil incluem ciclopropilmetoximetil, ciclopropilmetoxietil, ciclobutilmetoximetil, ciclobutilmetoxietil, ciclopentilmetoxietil, ciclopentilmetoxietil, ciclohexilmetoximetil, ciclohexilmetoxietil, cicloheptilmetoximetil, cicloheptilmetoxietil, ciclooctilmetoximetil e ciclooctilmetoxietil.
[00079] O termo cicloalquilalquil indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil é substituído por um grupo cicloalquil. Os Exemplos de cicloalquilalquil incluem ciclopropilmetil, ciclopropiletil, ciclopropilbutil, ciclobutilpropil, 2ciclopropilbutil e ciclopentilbutil. Exemplos específicos de grupos cicloalquilalquil são ciclopropilmetil, ciclopropilbutil e 2-ciclopropilbutil.
| [00080] | O termo | cicloalquilcarbonil | da | |
| fórmula | -C(O)-R', | em que R' | é um grupo cicloalquil. | Os |
| Exemplos | de grupos | cicloalquilcarbonil incluem grupos | de |
fórmula -C(O)-R', em que R' é ciclopropil.
[00081] O termo cicloalquilcarbonilamino indica um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio
17/417 do grupo -NH2 é substituído por um grupo cicloalquilcarbonil. Os Exemplos de grupos alquilcarbonilamino incluem grupos em que R' é ciclopropil.
[00082] O termo cicloalquilcarbonilaminoalquil indica um grupo aminoalquil em que um dos átomos de hidrogênio do grupo NH2 é substituído por um grupo cicloalquilcarbonil. Os Exemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquil incluem grupos em que R' é ciclopropil.
[00083] O termo dialcoxialquil indica um grupo alquil em que dois dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos por dois grupos alcoxi. Grupos dialcoxialquil exemplares incluem dimetoximetil, dietoximetil, dimetoxietil, dietoxietil, dimetoxipropil, dietoxipropil e diisopropoximetil. O grupo dialcoxialquil específico é dimetoximetil.
[00084] O termo haloalcoxi” indica um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes. O termo perhaloalcoxi” indica um grupo alcoxi onde todos os átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foram substituídos por átomos de halogênio iguais ou diferentes. Os Exemplos de haloalcoxi incluem flúormetoxi, diflúormetoxi, triflúormetoxi, triflúoretoxi, triflúormetiletoxi, triflúordimetiletoxi e pentaflúoretoxi. Grupos de haloalcoxi específicos são triflúormetoxi e 2,2diflúoretoxi.
[00085] O termo haloalcoxialcoxi” indica um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por um grupo haloalcoxi. Exemplos de haloalcoxialquil incluem flúormetoximetoxi, diflúormetoximetoxi, triflúormetoximetoxi, flúoretoximetoxi, diflúoretoximetoxi,
18/417 triflúoretoximethyoxy, flúormetoxietoxi, diflúormetoxietoxi, triflúormetoxietoxi, flúoretoxietoxi, diflúoretoxietoxi, triflúoretoxietoxi, flúormetoxipropoxi, diflúormetoxipropoxi, triflúormetoxipropoxi, flúoretoxipropoxi, diflúoretoxipropoxi e triflúoretoxipropoxi.
[00086] O termo haloalcoxialcoxialquil indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo haloalcoxialcoxi. Os Exemplos de haloalcoxialquil incluem flúormetoximetoximetil, diflúormetoximetoximetil, triflúormetoximetoximetil, flúoretoximetoximetil, diflúoretoximetoximetil, triflúoretoximethyoxymetil, flúormetoxietoximetil, diflúormetoxietoximetil, triflúormetoxietoximetil, flúoretoxietoximetil, diflúoretoxietoximetil, triflúoretoxietoximetil, flúormetoxipropoximetil, diflúormetoxipropoximetil, triflúormetoxipropoximetil, flúoretoxipropoximetil, diflúoretoxipropoximetil e triflúoretoxipropoximetil.
[00087] O termo haloalcoxialquil” indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo haloalcoxi. Os Exemplos de haloalcoxialquil incluem flúormetoximetil, diflúormetoximetil, triflúormetoximetil, flúoretoximetil, diflúoretoximetil, triflúoretoximetil, flúormetoxietil, diflúormetoxietil, triflúormetoxietil, flúoretoxietil, diflúoretoxietil, triflúoretoxietil, flúormetoxipropil, diflúormetoxipropil, triflúormetoxipropil, flúoretoxipropil, diflúoretoxipropil e triflúoretoxipropil. Haloalcoxialquil específico é 2,2diflúoretoxietil.
[00088] O termo haloalquil” indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do
19/417 grupo alquil foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes. O termo perhaloalquil indica um grupo alquil onde todos os átomos de hidrogênio do grupo alquil foram substituídos por átomos de halogênio iguais ou diferentes. Os Exemplos de haloalquil incluem flúormetil, diflúormetil, triflúormetil, triflúoretil, triflúormetiletil e pentaflúoretil. Grupos de haloalquil específicos são triflúormetil. São também grupos específicos diflúormetil.
[00089] O termo halocicloalcoxi” indica um grupo cicloalcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalcoxi foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes, particularmente átomos de flúor. Os Exemplos de grupos halocicloalcoxi incluem flúorciclopropoxi, diflúorciclopropoxi, flúorciclobutoxi e diflúorciclobutoxi.
[00090] O termo halocicloalcoxialquil” indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo halocicloalcoxi, particularmente átomos de fluor. Os Exemplos de grupos halocicloalcoxialquil incluem flúorciclopropoximetil, diflúorciclopropoximetil, flúorciclobutoximetil e diflúorciclobutoximetil.
[00091] O termo halocicloalquil” indica um grupo cicloalquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo cicloalquil foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes, particularmente átomos de fluor. Os Exemplos de grupos de halocicloalquil incluem flúorciclopropil, diflúorciclopropil, flúorciclobutil e diflúorciclobutil.
[00092] O termo halocicloalquilalquil” indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um
20/417 halocicloalquil. Os Exemplos de grupos halocicloalquilalquil incluem flúorciclopropilmetil, flúorciclopropiletil, diflúorciclopropilmetil, diflúorciclopropiletil, flúorciclobutilmetil, flúorciclobutiletil, diflúorciclobutilmetil e diflúorciclobutiletil.
[00093] O termo halogênio e halo são utilizados de forma intercambiável e indicam flúor, cloro, bromo, ou iodo. Halogênios específicos são cloro e flúor.
[00094] O termo heteroaril indica um
Sistema de anel mono- ou bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, os átomos de anel restantes sendo carbono. Os exemplos do grupo de heteroaril incluem pirrolil, furanil, tienil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, azepinil, diazepinil, isoxazolil, benzofuranil, isotiazolil, benzotienil, indolil, isoindolil, isobenzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzooxadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil e quinoxalinil. Grupos de heteroaril específicos incluem pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, benzoimidazolil, indazolil, indolil, piridinil, isooxazolil e oxazolil.
[00095] Em particular, os grupos de heteroaril formados por R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual são ligados são pirrolil e pirazolil. Em particular, no caso de R21, o termo heteroaril indica os grupos imidazolil, pirazolil, triazolil, benzoimidazolil,
21/417 indazolil, indolil, piridinil e izooxazolil. Mais particularmente o grupo pirazolil.
[00096] Em particular, no caso de R25, o termo heteroaril indica os grupos piridinil, pirazolil e oxazolil. Em particular, no caso de R25, o termo heteroaril indica os grupos pirazolil e oxazolil. Ainda particularmente, heteroaril no caso de R25 é pirazolil e piridinil. Mais particularmente é pirazolil.
[00097] O termo heteroarilalquil indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo heteroaril. Os Exemplos são pirazolilalquil e imidazolilalquil. Exemplos mais particulares são pirazolilmetil e imidazolilmetil.
[00098] Em particular, no caso de R25, o termo heteroarilalquil indica os grupos pirazolilmetil e imidazolilmetil. Em particular o grupo pirazolilmetil.
[00099] O termo heterocicloalquil indica um Sistema de anel mono- ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, de 3 a 9 átomos de anel, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S, os átomos de anel restantes sendo carbono. Em modalidades específicas, heterocicloalquila é um sistema de anel monocíclico saturado, monovalente, de 4 a 7 átomos de anel, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel selecionados de N, O e S, os átomos de anel restantes sendo carbono. Os exemplos para heterocicloalquila saturada monocíclica são aziridinil, oxiranil, azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrothiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oxazepanil e
22/417 tiazinanil. Os Exemplos para heterocicloalquil saturado bicíclico são 8-aza-biciclo[3.2.1]octil, quinuclidinil, 8oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octil, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonil,
3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonil, 3-tia-9-azabiciclo[3.3.1]nonil e 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanil. Os Exemplos para heterocicloalquil parcialmente insaturado são diidrofuril, imidazolinil, diidro-oxazolil, tetraidropiridinil, ou diidropiranil. Os Exemplos mais específicos do grupo heterocicloalquil são pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetraidropiranil, tetraidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxotiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, oxazepanil, tiazinanil e 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanil. Os exemplos mais específicos de um heterocicloalquil são pirrolidinil, piperidinil, tiomorfolinil, tiazinanil e 2,6diaza-espiro[3.3]heptanil.
[000100] Em particular, no caso de R21, o termo heterocicloalquil indica os grupos pirrolidinil, tiazinan-2-il, isotiazolidin-2-il, piperidinil, morfonlinil, tiomorfonlinil, oxazolidinil, imidazolidinil, piperazinil, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]heptanil e 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanil. São adicionalmente particularmente os grupos piperazinil e 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octanil Mais particularmente o grupo 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octanil. Também mais particularmente o grupo piperazinil.
[000101] Em particular, no caso de R25, o termo heterocicloalquil indica o grupo oxetanil.
[000102] Em particular, no caso de R28, o termo heterocicloalquil indica os grupos morfolinil, pirrolidinil e piperidinil.
[000103] Em particular o heterocicloalquil formado por R15 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e
23/417 o átomo de carbono ao qual são ligados são azetanil, pirrolidinil e piperidinil.
[000104] O termo heterocicloalquilalquil indica um grupo de alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo heterocicloalquil. Os Exemplos são tetraidrofuranilalquil, pirrolidinilalquil e piperazin-1-ilalquil. Mais particularmente, tetraidrofuraniletil, pirrolidinilmetil e piperazin-1-ilmetil.
| [000105] Em particular, | no | caso de | R9, | o termo | |
| heterocicloalquilalquil indica | o | grupo | piperazin-1- | ||
| ilalquil. | Mais particularmente, | o | grupo | piperazin-1- | |
| ilalquil. | |||||
| [000106] Em particular, | no | caso de | R25, | o termo | |
| heterocicloalquilalquil indica | os | grupos |
tetraidrofuranilalquil e pirrolidinilalquil. Mais particularmente, os grupos tetraidrofuraniletil e pirrolidinilmetil.
[000107] O termo hidroxi indica um grupo -OH.
[000108] O termo hidroxialcoxi indica um grupo alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído por um grupo hidroxi grupo. Exemplos de hidroxialquil incluem hidroxietetoxi, hidroxipropoxi e hidroximetilpropoxi.
[000109] O termo hidroxialquil indica um grupo alquil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil foi substituído por um grupo hidroxi. Os Exemplos de hidroxialquil incluem hidroximetil, hidroxietil, hidroxi-1-metil-etil, hidroxipropil, hidroximetilpropil e diidroxipropil. Exemplos específicos são hidroximetil e hidroxietil.
[000110] O termo oxo indica um átomo de oxigênio divalente =O.
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[000111] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar, em particular ácido clorídrico, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetil cisteína e similares. Além disso, esses sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, porém não são limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não são limitadas a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básica, como isopropil amina, trimetil amina, dietil amina, trietil amina, tripropil amina, etanol amina, lisina, arginina, N-etil piperidina, piperidina, resinas de poliimida e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis específicos de compostos da fórmula (I) são os sais de cloridrato, sais de ácido metanossulfônico e sais de ácido cítrico.
[000112] “Ést eres farmaceuticamente aceitáveis” significa que compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes de conversão de volta para os compostos de
25/417 origem in vivo. Os exemplos de tais compostos incluem derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente instáveis, como ésteres de metoxi metila, ésteres de metil tiometil e ésteres de pivaloíloxi metila. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente instáveis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral (I) in vivo, estão compreendidos no escopo da presente invenção.
[000113] O termo “grupo de proteção” (PG) indica o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional de tal modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado ao mesmo em química sintética. Grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos de proteção exemplares são grupos de proteção amino, grupos de proteção carboxi ou grupos de proteção hidroxi. Grupos de proteção específicos são o terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxi carbonil (Cbz), fluorenil metoxi carbonil (Fmoc) e benzil (Bn). Grupos de proteção específicos adicionais são o tercbutoxi carbonil (Boc) e o fluorenil metoxi carbonil (Fmoc). O grupo de proteção mais específico é o terc-butoxi carbonil (Boc).
[000114] A abreviatura uM significa microMolar e é equivalente ao símbolo pM.
[000115] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atómicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente rotuladas da presente invenção que são idênticas àquelas mencionadas aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo
26/417 tendo a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica predominante ou número de massa normalmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado são considerados compreendidos no escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, nO, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H ou 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (3H) e carbono-14 (14C) são uteis por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Substituição adicional com isótopos mais pesados como deutério (isto é, 2H) podem fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Isótopos de emissão de pósitron como 15O, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem ser genericamente preparados por seguir procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, por substituir um reagente não isotopicamente rotulado com um reagente isotopicamente rotulado. Em particular, os compostos da fórmula (I) em que um ou mais átomo H foi substituído por um átomo 2H são também uma modalidade da presente invenção.
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[000116] Os compostos da fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.
[000117] De acordo com a Convenção de CahnIngold-Prelog o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração “R ou “S.
[000118] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, mais particularmente compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
| [000119] | Também | uma | modalidade | da | presente | |
| invenção | são compostos de | acordo | com a fórmula | (I) como | ||
| descritos | aqui, em | que | ||||
| [000120] | R1, | R2, R3 | e | R4 são | ||
| independentemente | selecionados de | H, alquil, | cic | loalquil, |
cicloalquilalquil, haloalquil, halocicloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, halocicloalquilalquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído, em que o heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R12, R13 e R14;
[000121] ou R2 e R4 juntos formam uma ligação dupla, em que no caso R2 e R4 juntos formam uma ligação dupla, então R5 é H;
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[000122] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituídos com R22, R23 e R24;
[000123] ou R3 e R4 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que o cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são
| substituídos [0 | com R29, R30 00124] ou | e R31; R1 e R3 juntamente com o átomo de |
| carbono ao | qual são | ligados formam um cicloalquil |
| substituído | ou um heterocicloalquil substituído, em que o | |
| cicloalquil | substituído | e heterocicloalquil substituídos |
| são substituídos com R44, | R45 e R46; | |
| [000125] A1 | é CR8 ou N; | |
| [000126] | A2 é CR9 ou N; | |
| [000127] | A3 é CR10 ou N; | |
| [000128] | A4 é CR11 ou N; | |
| [000129] | A5 é CR6 ou N; | |
| [000130] | um de R5, R6, R7 e R8 é | |
| selecionado | de halogênio, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, | |
| haloalquil, | haloalcoxi | e hidroxi e os outros são |
individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalcoxi e hidroxi;
[000131] R9 é H, halogênio, hidroxi, ciano, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi,
29/417 alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alcoxicicloalquilalquil, dialcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquil, arilalquil substituído, arilidroxialquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído ou heteroarilalquil substituído, em que arilalquil substituído, arilidroxialquil, heterocicloalquilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R32, R33 e R34;
[000132] R10 é -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21;
[000133] ou R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil substituído, um heterocicloalquil substituído, um aril substituído ou um heteroaril substituído, em que cicloalquil substituído, heterocicloalquil substituído, aril substituído e heteroaril substituído são substituídos com R35, R36 e R37;
[000134] R11 é H;
[000135] R15, R17 e R19 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, haloalquil e halocicloalquil;
[000136] R16, R18 e R20 são individualmente independentemente selecionados de H, hidroxi, halogênio e alquil;
[000137] ou R15 e R16 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil;
[000138] ou R17 e R18 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam a cicloalquil;
[000139] ou R19 e R20 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um cicloalquil;
[000140] ou R15 e R17 juntos formam (CH2)v-;
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| [000141] | ou | R15 | e R19 juntos | formam - | |
| (CH2)w-; | |||||
| (CH2)x-; | [000142] | ou | R17 | e R19 juntos | formam - |
| [000143] | R21 | é H | , halogênio, | ciano, -OR25, | |
| -SR25, -S(O)R25, | -S(O)2R25, | -NR25R26, -NR2 | 6SO2R25, - |
NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, C(O)NR25R26, cicloalquil, heterocicloalquil substituído, heteroaril substituído ou aril substituído, em que heterocicloalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído e aril substituído são substituídos com R38, R39e R40;
[000144] R25 é H, alquil, hidroxialquil, carboxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxialquil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxialquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído ou arilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído e arilalquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43;
[000145] R26 e R27 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, haloalquil ou halocicloalquil;
[000146] ou R15 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril
31/417 substituído, em que heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R47, R48 e R49;
[000147] ou R17 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril substituído, em que heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R47, R48e R49;
[000148] ou R19 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heterocicloalquil substituído ou um heteroaril substituído, em que heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R47, R48e R49;
[000149] R28 é H, hidroxi, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquil heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído ou arilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído e arilalquil substituído são substituídos com R50, R51 e R52;
[000150] R12, R13, R14, R22, R23, R24,
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 e R52 são individualmente independentemente selecionados de H,
32/417 halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alquilcarbonilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi,
| haloalcoxialcoxialquil, | cloropiridinilcarbonil | e | |
| heterocicloalquil; | |||
| [000151] | n é zero ou 1; | ||
| [000152] | m zero ou 1; | ||
| [000153] | p, q e | r | são |
independentemente selecionados de zero e 1;
[000154] v e x são independentemente selecionados de 1, 2, 3 ou 4;
[000155] w é zero, 1, 2 ou 3;
[000156] com a condição de que não mais do que dois de A2, A3 e A4 são N;
[000157] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000158] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, halocicloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, halocicloalquilalquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído, em que heterocicloalquil
33/417 substituído, heterocicloalquilalquil substituído, arilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituído com R12, R13 e R14.
[000159] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R2 e R4 juntos formam uma ligação dupla, em que no caso de R2 e R4 juntos formarem uma ligação dupla, então R5 é H.
[000160] Em uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituído com R22, R23e R24
[000161] Outra modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R3 e R4 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituídos com R29, R30 e R31.
[000162] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituídos com R44, R45 e R46.
[000163] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como
34/417 descrito aqui, em que R1 é H, alquil ou arilalquil substituído com R12, R13 e R14.
[000164] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 é H ou alquil.
[000165] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 é H.
[000166] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 é alquil.
[000167] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 é metil ou etil.
[000168] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H, alquil ou arilalquil substituído com R12, R13 e R14.
[000169] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que é R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de H ou alquil.
[000170] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 é H, alquil ou arilalquil substituído com R12, R13 e R14 e em que R12, R13 e R14 são H.
[000171] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R2 é H ou alquil.
[000172] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R2 é H.
35/417
| [000173] | Outra modalidade da | presente | |
| invenção | são compostos | de acordo com a fórmula | (I) como |
| descrito | aqui, em que R2 | é alquil. | |
| [000174] | A presente invenção também | ||
| se refere a compostos | de acordo com a fórmula | (I) como | |
| descrito | aqui, em que R2 | é metil. | |
| [000175] | Outra modalidade da | presente | |
| invenção | são compostos | de acordo com a fórmula | (I) como |
| descrito | aqui, em que R1 e R2 juntamente com o | átomo de |
carbono ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído ou um heterocicloalquil substituído, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituídos com R22, R23e R24.
[000176] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam a cicloalquil substituído com R22, R23 e R24.
[000177] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam a ciclopropil.
[000178] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R3 é H ou alquil.
[000179] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R3 é H.
[000180] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R4 é H.
36/417
[000181] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A1 é CR8.
[000182] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A1 é N.
[000183] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A2 é CR9.
[000184] Também uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A2 é N.
[000185] Também uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A3 é CR10.
[000186] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A3 é N.
[000187] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A4 é CR11.
[000188] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A4 é N.
[000189] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A5 é CR6.
[000190] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que A5 é N.
[000191] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que um de R5, R6, R7 e R8 é
37/417 selecionado de halogênio, alcoxi e hidroxi e os outros são individualmente independentemente selecionados de H e halogênio.
[000192] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que um de R5, R6 e R8 são H.
[000193] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que um de R5, R6 e R8 são H e R7 é halogênio ou alcoxi.
[000194] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é diferente de H.
[000195] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R5 é H ou halogênio e em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é diferente de H.
[000196] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R6 é H ou halogênio e em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é diferente de H.
[000197] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R7 é H, halogênio, alcoxi ou hidroxi e em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é diferente de H.
[000198] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R7 é halogênio ou alcoxi.
38/417
[000199] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R7 é halogênio.
[000200] Outra modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R7 é cloro.
[000201] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R8 é H ou halogênio e em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é diferente de H.
[000202] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 é H, halogênio, hidroxi, ciano, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxicicloalquilalquil, halocicloalquilalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquil, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alcoxicicloalquilalquil, dialcoxialquil, haloalcoxi, haloalcoxialquil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquil, arilalquil substituído, arilhidroxialquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído ou heteroarilalquil substituído, em que arilalquil substituído, arilhidroxialquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R32, R33 e R34.
[000203] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 é H, halogênio, ciano, alquil, hidroxialquil, haloalquil, alcoxialquil,
39/417 alcoxicicloalquilalquil, dialcoxialquil, arilhidroxialquil substituído ou heterocicloalquilalquil substituído, em que arilhidroxialquil substituído e heterocicloalquilalquil substituído são substituídos com R32, R33 e R34.
[000204] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 é H ou halogênio.
[000205] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 é H.
[000206] Uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 e R10 juntamente com o átomo de carbonos ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído, um heterocicloalquil substituído, um aril substituído ou um heteroaril substituído, em que cicloalquil substituído, heterocicloalquil substituído, aril substituído e heteroaril substituído são substituídos com R35, R36 e R37.
[000207] Uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 e R10 juntamente com o átomo de carbonos ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído, um aril substituído ou um heteroaril substituído, em que cicloalquil substituído, aril substituído e heteroaril substituído são substituídos com R35, R36 e R37.
[000208] Uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 e R10 juntamente com o átomo de carbonos ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído ou um aril substituído, em que o
40/417 cicloalquil substituído e aril substituído são substituídos com R35, R36 e R37.
[000209] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 e R10 juntamente com o átomo de carbonos ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil substituído com R35, R36 e R37.
[000210] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R9 e R10 juntamente com o átomo de carbonos ao qual os mesmos são ligados formam cicloalquil substituído com R35, R36 e R37.
[000211] Uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R15, R17 e R19 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, haloalquil ou halocicloalquil.
[000212] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R15, R17 e R19 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil e haloalquil.
[000213] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R17 é H.
[000214] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 é H, alquil, cicloalquil e haloalquil.
[000215] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 é H ou alquil.
41/417
[000216] Uma modalidade adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 é H.
[000217] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 é alquil.
[000218] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 é metil.
[000219] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R16, R18 e R20 são individualmente independentemente selecionados de H, hidroxi, halogênio ou alquil.
[000220] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R16, R18 e R20 são individualmente independentemente selecionados de H, hidroxi e alquil.
[000221] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R18 é H.
[000222] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R20 é H, hidroxi e alquil.
[000223] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R20 é H.
[000224] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 e R20 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam um cicloalquil.
42/417
[000225] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R19 e R20 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados formam a ciclopropil.
[000226] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é H, halogênio, ciano, -OR25,SR25, -S(O)R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25,NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, cicloalquil, heterocicloalquil substituído, heteroaril substituídoou aril substituído, em que heterocicloalquil substituído, heteroaril substituído e aril substituído são substituídos com R38, R39 e R40.
[000227] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é H, halogênio, -OR25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25, heterocicloalquil substituído ou heteroaril substituído, em que heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R38, R39 e R40.
[000228] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é H, halogênio, -OR25, -NR25R26, heterocicloalquil substituído ou heteroaril substituído, em que heterocicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R38, R39e R40.
[000229] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é -OR25, -NR25R26, -NR26SO2R25 ou -NR26C(O)R25.
[000230] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com
43/417 a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é -NR25R26, NR26SO2R25 ou -NR26C(O)R25.
[000231] Uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é -OR25.
[000232] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R25 é H, alquil, hidroxialquil, carboxialquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído ou arilalquil substituído, em que heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído, heteroarilalquil substituído, aril substituído e arilalquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43.
[000233] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R25 é H, alquil, haloalquil, cicloalquil, heteroaril substituído ou heteroarilalquil substituído, em que heteroaril substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43 .
[000234] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R21 é -NR25R26 e R25 é heteroaril substituído ou heteroarilalquil substituído.
[000235] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R25 é H, alquil, haloalquil, cicloalquil, heterocicloalquil substituído, heterocicloalquilalquil substituído, heteroaril substituído ou heteroarilalquil substituído, em que heteroaril
44/417 substituído e heteroarilalquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43.
[000236] A presente invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R26 e R27 são individualmente independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, haloalquil ou halocicloalquil.
[000237] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R26 e R27 são individualmente independentemente selecionados de H e alquil.
[000238] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R26 é H.
| [000239] | Também | uma modalidade | da | |||
| presente invenção são | compostos de acordo | com | a fórmula | (I) | ||
| como descrito aqui, | em que R12, R13, | R14, | R22, | R23, | R24, | R29, |
| R30, R31, R32, R33, R34 | , R35, R36, R37, | R38, | R39, | R40, | R41, | R42, |
| r43 r44 R45 R46 | R47, R48, R49, | R50, | R51 | e | R52 | são |
| individualmente independentemente | selecionados | de | H, | |||
| halogênio, hidroxi, | amino, nitro, | ciano, | oxo, | alquil, |
alquilcarbonil, alquilsulfonil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi, cloropiridinilcarbonil e heterocicloalquil.
| [000240] | Também | uma modalidade | da | |||
| presente invenção são | compostos de acordo | com | a fórmula | (I) | ||
| como descrito aqui, i | em que R12, R13, | R14, | R22, | R23, | R24, | R29, |
| R30, R31, R32, R33, R34 | , R35, R36, R37, | R38, | R39, | R40, | R41, | R42, |
| R43 R44 R45 R46 | R47, R48, R49, | R50, | R51 | e | R52 | são |
| individualmente independentemente | selecionados | de | H, | |||
| halogênio, hidroxi, | amino, nitro, | ciano, | oxo, | alquil, | ||
| hidroxialquil, | haloalquil, | cicloalquil, |
45/417 alquilcarbonilamino, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi e heterocicloalquil.
[000241] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que em que R12, R13, R14, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R50, R51 e R52 são individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi e heterocicloalquil.
[000242] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R12, R13, R14, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R50, R51 e R52 são individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonil, alcoxialquil, haloalcoxi e heterocicloalquil.
[000243]
Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R12, R13 e R14 são
H.
[000244]
Uma modalidade mais
| particular | da | presente | invenção são compostos de | acordo | com |
| a fórmula | (I) | como descrito aqui, em que R32 é | alquil | ou | |
| halogênio, | e | R33 e R34 | são H. | ||
| [000245] | Também uma | modalidade | |||
| específica | da | presente | invenção são compostos de | acordo | com |
| a fórmula | (I) como | descrito aqui, em que | R35 é | H, |
halogênio, hidroxi, alquil, haloalquil ou alquilcarbonilamino, e R36 e R37 são H.
46/417
[000246] Também uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R35 é H ou alquil, e R36 e R37 são H.
[000247] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R38 é H, halogênio, hidroxi, ciano, oxo, alquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxicarbonil ou alcoxialquil, R39 é H, halogênio, oxo, alquil ou hidroxialquil, e R40 é H.
[000248] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R38 é H, halogênio, hidroxi, ciano, oxo, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cicloalquil, alcoxicarbonil ou alcoxialquil, R39 é H, halogênio, oxo, alquil ou hidroxialquil, e R40 é H.
[000249] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R38 é H, alquil alquilcarbonil ou alquilsulfonil, e R39 e R40 é H.
[000250] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R38 é H ou alquil, e R39 e R40 é H.
[000251] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R41 é H, halogênio, alquil ou haloalquil, e R42 e R43 são H.
[000252] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R41 é alquil, e R42 e R43 são H.
[000253] Também uma modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I)
47/417 como descrito aqui, em que R50, R51 e R52 são individualmente independentemente selecionados de H, halogênio, hidroxi ou alquil, R51 é H ou halogênio, e R52 é H.
[000254] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 e R43 são individualmente independentemente selecionados de H e alquil.
[000255] Uma modalidade específica adicional da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que p é zero.
[000256] Uma modalidade mais específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que q é zero.
[000257] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que r é zero ou 1.
[000258] Outra modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que m é zero.
[000259] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que n é zero.
[000260] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que n é 1.
[000261] Uma modalidade específica da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui, em que R2 e R4 juntos formam uma ligação dupla, R5 é H, n é 1 e da formula (Ia).
48/417
(Ia)
[000262] Exemplos específicos de compostos da fórmula (I) como descrito aqui são selecionados de
6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il) nicotinonitrila;
6-Cloro-2-(5-hidroxymetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-cloro-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona;
6-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1-ona;
2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona;
6-Cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridina-
3-carbaldeído;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
49/417
6-Cloro-2-[5-( (R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
2-(5-Amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-
3.4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-
3.4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona
6-Cloro-2-[5-(ciclopropil-hidroxi-metil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-triflúormetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-8'-hidroxi-3,4,5',6',7',8'-hexaidro[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
N- ( 6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
50/417
6-Cloro-2-{5-[hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(3,4-diflúor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(3,5-diflúor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[ (4-etil-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1-hidroxi-etil]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1-hidroxi-etil]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1-ona;
6-Cloro-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-N,Ndimetil-nicotinamida;
6- Cloro-2-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-metilnicotinamida ;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-Nciclopropil-nicotinamida;
5- ( 6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(4flúor-fenil)-nicotinamida;
51/417
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-fenilnicotinamida;
6- Cloro-2-[5-(4,4-diflúor-piperidine-1-carbonil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-pirimidin-5-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-piridazin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-Cloro-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
2-[5-(1-Amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-dimetoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{4-[ (4-flúor-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
52/417
6-Cloro-2-[4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il) - 3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3,4-diidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
3-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)isonicotinonitrila;
6-Cloro-2-(5-flúor-4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
53/417
6-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1À6-[1,2]thiazinan-2-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-isothiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Éster metílico de (S)-1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidina-2-ácido carboxílico;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3-metil-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1- ona;
(R) -6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
(S) -6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
8-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1ona;
6-Metoxi-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5,6-Dicloro-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2- Cloro-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-diidro-6H-
[1,6]naftiridin-5-ona;
2-Metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-diidro-6H-
[1,6]naftiridin-5-ona;
54/417
2-Metoxi-6-piridin-3-il-7,8-diidro-6H-[1,6]naftiridin-5ona;
6-Cloro-5-flúor-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-7-flúor-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-7-flúor-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1ona;
6-Cloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-4-metil-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
5-Cloro-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3diidro-isoindol-1-ona;
55/417
Ácido etanossulfônico [5-(5-cloro-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
5-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-
2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3-metil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
3-Benzil-5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol-1-ona;
56/417
5-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-
3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-
3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-
2.3- diidro-isoindol-1-ona;
2- Hidroxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-diidro-6H-
[1,6]naftiridin-5-ona;
6- Cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3.4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Propano-2-ácido sulfônico [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-
3- il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
57/417
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil]-acetamida
6-Cloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-thiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Éster etílico de 1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1H-imidazol-2-ácido carboxílico;
6-Cloro-2-[5-(2-hidroximetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(oxetan-3-ilaminometil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
58/417
6-Cloro-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4,4-diflúor-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-6-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,3-diflúor-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-cloro-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
59/417
6-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(6-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(7-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-ciclopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-Aminometil-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-metil-etoximetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
60/417
6-Cloro-2-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoximetil]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopentyloxymetil-piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropilmetoximetil-piridin-3-il) -3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-flúor-fenoxymetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-ciclopropilmetoximetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(tetraidro-furan-2-ilmetoximetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclobutoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metanossulfonil-benzil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,3-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
61/417
6-Cloro-2-[5-(2,5-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-benzil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,6-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-benzenesulfonamida;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-metanosulfonamida;
Ciclopropano ácido sulfônico [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida;
6-Cloro-2-[5-(4-flúor-benzilamino)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-etilamino)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-propionamida;
6-Cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-ilamino]-2-metil-ácido propiônico;
62/417
6-Cloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-flúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-triflúormetil-fenil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-triflúormetoxi-fenil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-cloro-3-flúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-fenil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isoxazol-4-il-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
63/417
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-isobutiramida
Ciclopropano ácido carboxílico [5-(6-cloro-1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-4-flúor-benzamida
1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-3-ciclohexyl-ureia
1- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-3-(3-triflúormetil-fenil)-ureia
6- Cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
2- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-iloxi]-acetamida;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-iloxi]-N-metil-acetamida;
Éster metílico de [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-ácido acético;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida;
6-Cloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(4-flúor-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(3-flúor-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
64/417
6-Cloro-2-{5-[(4-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[ (3-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida;
6-Cloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-
3- il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-imidazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-pirazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(oxazol-2-ilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
65/417
N-{1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-3-il]-etil}-metanosulfonamida;
6-Cloro-2-{5-[1-(3-flúor-fenilamino)-etil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metanosulfinil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também exemplos específicos de compostos da fórmula (I) como descritos aqui são selecionados de 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2,3diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5- Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
6- Cloro-5'-nitro-3,4-diidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona; 6-Cloro-8'-nitro-3,4-diidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
8'-Amino-6-cloro-3,4-diidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona; Ácido etanossulfônico (6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-amida;
6'-Cloro-2'-(5-flúorpiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-3'(2'H)-ona;
6'-Cloro-2'-[5-(diflúormetoxi)piridin-3il]spiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
66/417
2-Cloro-6-(5-flúor-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Cloro-6-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-Diflúormetoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-Cloro-2'-(piridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-diidro-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona;
2-Etoxi-6-(5-flúor-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-diidropirrolo [3,4-b]piridin-5-ona;
2-Metoxi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-diidropirrolo [3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-3-ciclopropil-2-piridin-3-il-2,3-diidro-isoindol1-ona;
5- Cloro-3-ciclopropil-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-
2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- (5-Diflúormetoxi-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
6'-Cloro-2'-(4-cloropiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-6-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
67/417 (R ou S)-6-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
(R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il )-2,3diidro-isoindol-1-ona;
2-(8-Amino-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-2,3diidro-isoindol-1-ona;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
Ácido etanossulfônico [4-(5-cloro-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-amida;
Ácido etanossulfônico [(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]amida;
Ácido etanossulfônico [(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]amida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
68/417
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)5,6,7, 8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
5.6.7.8- tetraidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
5.6.7.8- tetraidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexaidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
Ácido etanossulfônico [(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]amida;
69/417
Ácido etanossulfônico [(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]amida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
5-Cloro-2-((S ou R)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-4-il)-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-((R ou S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-4-il)-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[4-(5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
70/417
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
71/417
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-ciclopropil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-ciclopropil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
72/417
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-ciclopropil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-ciclopropil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-
2.3- diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-Amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5-cloro-
3.3- dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-Amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6-cloro-
3.4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Metoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Etoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
73/417
6'-Cloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3il}espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Ácido etanossulfônico [5-(6-flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Ácido etanossulfônico [5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
Ácido etanossulfônico [5-((S ou R)-5-cloro-3-etil-1-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-N-metil-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}ethanesulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-N-metilethanesulfonamida;
Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida;
N-{[5-(6'-Cloro-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-acetamida;
N-{[5-(5'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida;
74/417
N-[5-(6-Ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida;
N-[5-((S ou R)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-((R ou S)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
5-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-isothiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-[1,2]thiazinan-2-ilmetil)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-2-[5-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
75/417
5- Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2- Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
(R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
3- Metil-piridina-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida;
3-Cloro-piridina-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida;
1-Metil-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida;
76/417
2- Cloro-N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
Piridina-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida;
3- Metil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-6-metil-nicotinamida;
3-Cloro-N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-isonicotinamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-2-metil-nicotinamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-4-metil-nicotinamida;
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-( (R)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-( (S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((R)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-( (S)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
77/417
2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1-Acetil-azetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-{5-[4-(3-cloro-piridina-2-carbonil)-piperazin-1il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-(1'-Acetil-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[3,4']bipiridinil5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona ;
2-[6-(1-Acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)pirazin-2-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[6-(1-etanossulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
78/417
5-Cloro-2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000263] Exemplos específicos adicionais dos compostos da fórmula (I) como descritos aqui são selecionados de 6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1- ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
2- Metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-diidro-6H[1,6]naftiridin-5-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona;
5- Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
79/417
6-Cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]piridin-3-il}-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000264] Também exemplos específicos adicionais dos compostos da fórmula (I) como descritos aqui são selecionados de (R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1-ona;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
80/417
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
6'-Cloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3il}spiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
3-Metil-piridina-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amida;
2-[5-((R)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((R)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((S)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
81/417
2-(1'-Acetil-1',2',3',4',5',6'-hexaidro-[3,4']bipiridinil5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000265] Processos para a preparação de compostos da fórmula (I) como descrito aqui são um objetivo da invenção.
[000266] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas gerais. As habilidades exigidas para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas por aqueles versados na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros ser produzida durante uma reação, esses enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por métodos descritos aqui ou conhecidos pela pessoa versada na técnica, como por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na seguinte descrição dos processos têm a importância dada aqui.
[000267] As seguintes abreviaturas são utilizadas no presente texto:
[000268] AcOH = ácido acético, BOC = tbutiloxicarbonil, BuLi = butil lítio, CDI= 1,1-carbonildi imidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10octaidro-pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidreto de di-i-butilalumínio, DCC = N,N'diciclohexilcarbodiimida, DMA = Ν,Ν-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = Ν,Ν-dimetilformamida, EDCI = cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3
82/417 hexaflúorfosfato de tetrametilurônio, HPLC = cromatografia liquida de desempenho elevado, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, base de Huenig = iPr2NEt = N-etil diisopropilamina, IPC= controle em processo, LAH = hidreto de alumínio de lítio, LDA = diisopropilamida de lítio, LÍBH4 = boroidreto de lítio, MeOH = metanol, NaBHaCN, cianoboroidreto de sódio, NaBFU = boroidreto de sódio, NaI = iodeto de sódio, Red-Al = bis(2-metoxietoxi) hidreto de alumínio de sódio, RT = temperatura ambiente, TBDMSC1 =
| cloreto de t-butildimetilsilila, TFA | = ácido | ||
| triflúoracético, | THF | tetraidrofurano, | quant = |
| quantitativo. | |||
| [000269] | Compostos | heterocíclicos | substituídos |
por triflato ou halogênio 2 reagem com lactamas de arila 1 em solventes como 1,4-dioxano, na presença de iodeto de cobre (I), carbonato de césio ou potássio, um composto 1,2diano quelante como N,Ν'-dimetiletileno diamina ou trans1,2-diamino-hexano, em temperaturas elevadas, preferivelmente com o auxílio de aquecimento de micro-ondas para formar compostos heterocíclicos substituídos por lactama 3 (etapa a) como descrito no Esquema 1.
Esquema 1
X é halogênio ou OSO2CF2
83/417
[000270] O tratamento de compostos de álcool ligados por heteroarila 51 (esquema 2b) com um hidreto de sódio semelhante à base em um solvente como THF ou DMF e subsequentemente com um agente de alquilação apropriado como haleto, mesilato ou tosilato preferivelmente entre RT e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 52 (etapa a) . Alternativamente (esquema 2a) , compostos de álcool ligados por heteroarila 51 podem, por exemplo, ser convertidos nos cloretos correspondentes por tratamento com cloreto de tionila em um solvente como diclorometano preferivelmente entre 0°C e temperatura ambiente (etapa b). os cloretos ligados por heteroarila, compostos 53, reagem com frações de amino nucleofilicos 54a ou compostos de arila, heteroarila ou heterocicloalquila 54b por si ou após formação de ânion, por exemplo, com hidreto de sódio em solventes como Ν,Ν'-dimetil formamida em uma faixa de temperatura entre 0°C e aproximadamente 100°C para formar aductos 55a ou 55b (etapa c).
Esquema 2a
Jji· a
' é heteroarila hetero□i clila substitu ida |ΜΊΓ R-ΊΒ; TLHM, RflC]
Esquema 2b
84/417
m- (C R 1£Rie) p-(C R17R1J%-C R16P?D-0 H
O^fCR’^R’^p-fC R17Rie)q-C R^R^-O R25
[000271] Alternativamente (Esquema 2c), compostos de cloreto ligado por heteroarila 53 reagem com ésteres ou ácidos borônicos 56 i) utilizando condições Suzuki, por exemplo na presença de catalisadores, como acetato de tri-o-tolil fosfina/paládio (II), tetraquis(trifenil fosfina)-paládio, cloreto de bis(trifenil fosfina) paládio (II) ou dicloro[1,1'-bis (difenil fosfino)-ferroceno] paládio (II) opcionalmente na forma de um complexo de diclorometano (1:1), e na presença de uma base, como fosfato de potássio aquoso não aquoso, sódio ou carbonato de potássio, em um solvente, como sulfóxido de dimetila, tolueno, etanol, dioxano, tetraidrofurano ou N,Ndimetil formamida, e em uma atmosfera inerte como argônio ou nitrogênio, em uma faixa de temperatura preferivelmente entre temperatura ambiente e aproximadamente 130°C ou ii) utilizando um catalisador de níquel (0), por exemplo, bis(1,5-ciclooctadieno) níquel (0) na presença de fosfato de potássio, bis(l-metil-lH-imidazol-2-il) metano em N,N85/417 dimetil acetamida em temperaturas em torno de 100°C fornecendo aductos 57 (etapa d).
Esquema 2c
0R1C1
R.101 e R102 são H ou alquila, ou
R.101 e R.102 juntamente com o átomo de boro ao qual são ligados formam
R21 é arila substituída ou heteroarila substituida
[000272] Aldeidos ou cetonas 58 (esquema 2d) podem ser tratados com frações de amino apropriadas 59 na presença de NaBH(OAc)a em um procedimento de uma etapa em um solvente como metanol preferivelmente em torno da temperatura ambiente ou em um procedimento de duas etapas pelo primeiro tratamento com isopropóxido de titânio (IV) em solventes como metanol ou toluene preferivelmente em temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos solventes seguido por reação com NaBH4 preferivelmente entre 0°C e temperatura ambiente que converte aldeidos ou cetonas 58 em compostos de amino 60; alternativamente iminas obtidas após tratamento com isopropóxido de titânio (IV) podem ser evaporadas, a seguir ser redissolvidas em um solvente como THF e sendo tratada com um reagente Grignard R20MgX, preferivelmente entre 40°C e 0°C levando a compostos de amino 60 que carregam o substituinte R20 especifico (etapa e) .
86/417
H-N
R25 59
Om-{CR1ERie)p-{CR17R1s)q-CR19R20-NR1()‘lR2fi R1O4 é RS -SfO^R25, -C(O)Ra or -C(D)NR2-R27
[000273] Haletos de heteroarila 101 (esquema 2e) reagem com ésteres ou ácidos borônicos 102 utilizando condições Suzuki como descrito acima para fornecer aductos 103 (etapa a). fenóis 104 reagem com álcoois 105 sob condições Mitsunobu, por exemplo, com trifenil fosfina e di-terc-butil, diisopropil-, dietil-azodicarboxilato ou di(4-clorobenzil) azodicarboxilato como reagentes em solventes como tolueno, diclorometano ou tetraidrofurano preferivelmente em temperatura ambiente para fornecer aductos 106 (etapa b) . os compostos 106 podem ser
87/417 transformados por modificações padrão adicionais em
106
-(C R1i R16 J^-fC R17R1 R19R2a) r- R21
R101 e R102 são H, ou alquila, ou R101 e R102 juntamente com o átomo de boro ao qual são ligados formam
88/417
R21 é arila substituída ou heteroarila substituída
X é halogênio ou OSO2CF3
R109 representa substituintes como definidos em R21 ou substituintes que podem ser transformados facilmente em R21 (etapa c) .
[000274] Carbamates 201 (esquema 3) reagem com ácido polifosfórico em temperatura elevada (por exemplo, 100-180°C) para formar derivados de 3,4-diidro-2Hisoquinolin-l-ona 202 (etapa a) . Triflúoracetamidas 203 podem ser ciclizados em compostos l-(3,4-diidro-lHisoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluor-etanona 204 por tratamento com paraformaldeído em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e ácido acético preferivelmente em torno da temperatura ambiente (etapa b) . A remoção do grupo triflúoracteíla por tratamento com, por exemplo, hidróxido de potássio em um solvente como etanol em temperaturas em torno da temperatura ambiente fornece compostos de tetraidro-isoquinolina 205 (etapa c) . a oxidação de compostos de tetraidro-isoquinolina 205, por exemplo, como iodoso benzeno e brometo de potássio, preferivelmente em água fornece compostos de 3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona 202 (etapa d) . A reação de compostos de isoindol-1,3-diona 206 com um reagente Grignard R2MgX em um solvente como THF preferivelmente em torno de 0°C fornece aduetos 207 (etapa e) . O tratamento subsequente com trietil silano e triflúorboro eterato em um solvente como diclorometano e em uma faixa de temperatura preferivelmente entre -25°C e RT fornece compostos de isoindolone 208 (etapa f) . A introdução de um grupo de proteção de metoxi benzila em
89/417 compostos de isoindolone 209 (por exemplo, por tratamento com bis(trimetil silila) de sódio e 1-bromometil-4-metoxibenzeno em THF entre 0°C e RT) fornece compostos protegidos 210 (etapa g); similarmente, um grupo de proteção de metoxibenzila pode ser introduzido em compostos 208. O tratamento de compostos 208 que contém um grupo de proteção de metoxi benzila ou compostos, adicionais, 210 com uma base como hidreto de sódio em um solvente como THF e então com um haleto de alquila, mesilato ou tosilato preferivelmente entre RT e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 211 com grupos R1 e R2 estruturalmente diferentes ou estruturalmente idênticos (etapa h) . Alternativamente, o tratamento de compostos 208 que contêm composto ou grupo de proteção de metoxibenzila adicionais, 210, com uma base como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes como DMF, tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxi etano e então com um ou sequencialmente com dois haletos de alquila diferentes, mesilatos ou tosilatos preferivelmente entre 78°C e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 211 com grupos R1 e R2 estruturalmente diferentes ou estruturalmente idênticos (etapa h). A remoção do grupo de proteção, por exemplo, por tratamento com ácido triflúoracético em temperatura elevada fornece compostos de isoindolone 212 (etapa i). O tratamento de compostos 210 com uma base como hidreto de sódio em um solvente como THF e então com um alfa, ômega di-haloalcano ou dihaloheteroalcano como, por exemplo, 1,2-dibromoetano, preferivelmente entre RT e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos espiro 213 (etapa k) e após remoção subsequente do grupo de proteção, compostos espiro 214 (etapa I).
Esquema 3
90/417
W1 2iÜ \
Ζ» ™ m
»3
D é urn cicloalquil substituído ou urn heterocicloalquil substituído formado por R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados, em que cicloalquil substituído e heterocicloalquil substituído são substituídos com R22, R23 e R24.
[000275] Compostos de ácido carboxílico piridazina ou 5-halo-ácido nicotinico 301 ou 305 (esquema 4a) reagem com compostos de éster de ácido acrílico 302 após desprotonação com base como LDA ou LiHMDS em solventes como THF, preferivelmente em torno de -78°C fornecendo compostos de éster ceto beta cíclicos 303 e 306 (etapa a). Os compostos de éster 303 ou 306 com R111 = H podem ser tratados com uma base como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes como DMF, tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxi etano, seguido por adição de um haleto de alquil ou cicloalquil, mesilato ou tosilato, ou por exemplo, N-halobenzenossulfonamida, uma reação preferivelmente realizada entre -78°C e temperatura ambiente, para fornecer compostos de éster 303 ou 306 carregando um substituinte R111 diferente de Η. O tratamento de compostos de éster-ceto beta 303 ou 306 com ácido aquoso
91/417 preferivelmente em refluxo induz hidrólise de éster e subsequente decarboxilação fornecendo cetonas 304 e 307 (etapa b) . As cetonas 304 e 307 com R111 =H e R113 =H podem ser tratadas com uma base como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes como DMF, tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxi etano, seguido por adição de um ou subsequentemente dois haletos de alquil ou cicloalquil diferentes, mesilatos ou tosilatos, ou por exemplo, N-halobenzenossulfonamidas, uma reação preferivelmente realizada entre -78°C e temperatura ambiente, para fornecer cetonas 304 e 307 carregando pelo menos um dos substituintes R111 ou R113 diferente de H. Opcionalmente, cetonas 304 e 307 podem ser convertidas nas iminas correspondentes (por exemplo, com N-butil amina por utilizar um catalisador como ácido sulfônico tolueno ou ptoluenossulfonato de pirídinio em um solvente como etanol preferivelmente em refluxo); tais iminas com R111 = H podem ser reagidas com, por exemplo, N-flúorbenzenossulfonimida utilizando K2CO3 ou trietil amina como base em solventes como DMF ou acetonitrila ou misturas dos mesmos, na presença de peneiras moleculares preferivelmente em temperatura ambiente para fornecer iminas carregando substituintes flúor e após hidrólise de imina (por exemplo, com ácido clorídrico em acetonitrila) cetonas 304 e 307 com R111 = F. Cetonas 304 e 307, podem funcionar como compostos 2 (esquema 1) ou podem ser convertidas em compostos diferentes 2 (esquema 1) por modificação estrutural adicional utilizando métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, como redução da função ceto em um grupo hidroxi secundário com um reagente como boroidreto de sódio em metanol ou redução do grupo ceto em uma função amino primária ou secundária por aminação redutiva, por exemplo, por reagir com uma amina e NaBG(OAc)3 em metanol.
Esquema 4a
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303
1 3 0 2
305 30 2 3 0 6 307
X é halogênio ou OSO2CF3
Três de R110, R111, R112 e R113 são R35 ou R36 e o outro é H.
[000276] Compostos de dialopiridina ou piridazina 351 (esquema 4b) reagem com reagentes de bromotetrametil-azadisilolidina 352 após desprotonação com amida de diisopropil de lítio em solventes como tetraidrofurano entre -78°C e 0°C para fornecer piridinas substituídas por aminoalquil ou piridazina 353 (etapa a). Após fixação de um grupo de proteção sobre compostos 353 (por exemplo, por introduzir um grupo de proteção SES ou BOC por reação com BOC2O ou cloreto de 2-trimetil silanil-etanossulfonil, trietil amina, DMF em torno de 0°C), o tratamento de compostos de piridazina ou piridina protegida por amino 354 com uma base como carbonato de potássio, em um solvente como tolueno, e na presença de um catalisador como tetraquis-(trifenil fosfina)-paládio em temperaturas em torno de 100°C fornece compostos bicíclicos 355, ainda carregando um grupo de proteção (etapa b, c) . a remoção de
93/417
BOC padrão ou uso de hidrato de fluoreto de tetrabutil amônio, acetonitrila preferivelmente entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo de acetonitrila então fornece compostos biciclicos 356 (etapa d) . compostos de amino 356 podem funcionar como compostos 2 (esquema 1) como tal ou após modificação estrutural adicional por métodos bem conhecidos na arte.
Esquema 4b
354 355
Prot. =grupo de proteção X é halogênio ou OSO2CF3 R110 é R35, R3 6 ou R37.
Rlll é R35, R3 6 ou R37.
R112 é R35, R3 6 ou R37.
[000277] Compostos de 5-halo-ácido nicotinico
305 (esquema 4c) reagem com compostos de alceno 400 após desprotonação com uma base como LDA ou LiHMDS em solventes
94/417 como THF, preferivelmente em torno de -78°C fornecendo alcenos 401 (etapa a) . Compostos de diéster 402 podem ser sintetizados por métodos conhecidos por pessoas versadas na técnica, como, por exemplo, por ozonólise de alcenos 401 na presença de NaOH metanólico para fornecer compostos 402 que podem ser ciclizados utilizando condições de condensação Dieckmann para fornecer compostos de éster-ceto beta 403 (etapa b, c). o tratamento de compostos de éster-ceto beta 403 com ácido aquoso preferivelmente em temperatura de refluxo induz hidrólise de éster e decarboxilação subsequente fornecendo cetonas 404 (etapa e). Os compostos de éster 403 (R111 é H) podem ser tratados com uma base como NaH, LDA ou LiHMDS em solventes como DMF, tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxi etano, seguido por adição de um haleto de alquil ou cicloalquil, mesilato ou tosilato, ou por exemplo, um N-halobenzenossulfonamida, uma reação preferivelmente realizada entre -78°C e temperatura ambiente, para fornecer compostos de éster 403 carregando um substituinte R111 diferente de H (etapa d) . Hidrólises e decarboxilação como descrito acima fornecem cetonas 404 (etapa e). Compostos de cetona 404 podem funcionar como compostos 2 (esquema 1) como tal ou após modificação estrutural adicional por métodos descritos aqui ou por métodos bem conhecidos na técnica.
Esquema 4c
95/417
X é halogênio ou OSO2CF3
XI é halogênio, mesilato ou tosilato
| R110 | é | H, | R35, | R36 | ou | R37 |
| Rlll | é | H, | R35, | R36 | ou | R37 |
| R112 | é | H, | R35, | R36 | ou | R37 |
| R113 | é | H, | R35, | R36 | ou | R37 |
[000278] Também uma modalidade da presente invenção é um processo para preparar um composto da fórmula (I) como definido acima compreendendo a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III) ;
96/417
(II) (I)
[000279] Em que R1, R2, R3, R\ R5, R6, A1, A2, A3, A4, A5 e N são como definido acima e em que X é halogênio ou triflato.
[000280] Em particular, a presença de iodeto de cobre (I), carbonato de potássio ou césio, um composto 1,2diamino quelante como N,N'-dimetil etileno diamina ou trans-1,2-diamino-hexano, em temperaturas elevadas, preferivelmente com o auxílio de aquecimento de micro-ondas e em solventes como 1,4-dioxano.
[000281] Também um objetivo da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para uso como substância terapeuticamente ativa.
[000282] De modo semelhante, um objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui e um veículo terapeuticamente inerte.
| [000283] | A | presente | invenção | também | se |
| refere ao uso de um | composto de acordo com a | fórmula | (I) | ||
| como descrito aqui | para | o tratamento ou profilaxia | de | ||
| doença renal crônica | , insuficiência | cardíaca | congestiva, | ||
| hipertensão, aldosteronismo | primário e | síndrome | Cushing. | ||
| [000284] | A | presente | invenção | também | se |
refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I)
97/417
| como descrito aqui | para | o tratamento | ou | profilaxia | de |
| nefropatia diabética. | |||||
| [000285] | A | presente invenção também | se | ||
| refere ao uso de um | compo | sto de acordo | com | a fórmula | (I) |
| como descrito aqui | para | o tratamento | ou | profilaxia | de |
| fibrose de coração ou | rim. | ||||
| [000286] | A | presente invenção também | se | ||
| refere ao uso de um | compo | sto de acordo | com | a fórmula | (I) |
| como descrito aqui | para | o tratamento | ou | profilaxia | de |
| doença renal crônica. | |||||
| [000287] | A | presente invenção também | se | ||
| refere ao uso de um | compo | sto de acordo | com | a fórmula | (I) |
| como descrito aqui | para | o tratamento | ou | profilaxia | de |
insuficiência cardíaca congestiva.
| [000288] | A | presente invenção | também | se |
| refere ao uso de um | compo | sto de acordo com a | fórmula | (I) |
| como descrito aqui | para | o tratamento ou profilaxia | de | |
| hipertensão. | ||||
| [000289] | A | presente invenção | também | se |
| refere ao uso de um | compo | sto de acordo com a | fórmula | (I) |
| como descrito aqui | para | o tratamento ou profilaxia | de |
aldosteronismo primário.
[000290] Uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome Cushing.
[000291] Também uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.
[000292] Outra modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula
98/417 (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de fibrose de coração ou rim.
[000293] Também uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.
[000294] Também uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.
[000295] Também uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[000296] Também uma modalidade específica da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.
[000297] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome Cushing.
[000298] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.
[000299] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose de coração ou rim.
99/417
[000300] Também uma modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica.
[000301] Também uma modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva.
[000302] Também uma modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
[000303] Também uma modalidade da presente invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário.
[000304] Também um objetivo da invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome Cushing, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000305] Também um objetivo da invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000306] Também um objetivo da invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de fibrose de coração ou rim, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
100/417
[000307] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000308] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de insuficiência cardíaca congestiva, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000309] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000310] Também uma modalidade da presente invenção é um método para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primário, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) como descrito aqui.
[000311] Também uma modalidade da presente invenção é um composto da fórmula (I) como descrito aqui, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos.
Procedimentos de ensaio
[000312] Os requerentes identificaram aqui o uso das linhagens de célula G-402 como uma célula hospedeira para expressar de forma ectópica (transientemente ou estavelmente) enzimas da família CYP11. Especificamente, os requerentes desenvolveram células G-402 estáveis que expressam ectopicamente atividade de enzima CYP11B1 humano, CYP11B2 humano, CYP11A1 humano, CYP11B1 cinomolgus ou CYP11B2 cinomolgus. Importantemente a
101/417 linhagem de célula identificada G-402 expressa cofatores (adrenodoxina e adrenodoxina reductase) importante para a atividade da família CYP11 e nenhuma atividade de enzima da família CYP11 (em comparação com células H295R) foi detectada nessas células. Portanto, a linhagem de célula G-402 é exclusivamente adequada como uma célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas a partir da família CYP11.
[000313] Células G-402 podem ser obtidas da ATCC (CRL-1440) e foram originalmente derivadas de um leiomioblastoma renal.
[000314] Os plasmídeos de expressão contêm o ORF para CYP11B1 humano/cino ou CYP11B2 sob o controle de um promotor apropriado (promotor CMV) e um marcador de resistência apropriado (neomicina). Utilizando técnicas padrão o plasmídeo de expressão é transfectado em células G-402 e essas células são então selecionadas para expressar os marcadores de resistência dados. Clones de células individuais são então selecionados e avaliados para exibir a atividade enzimática desejada utilizando 11desoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como um substrato.
[000315] Células G-402 expressando construções CYP11 foram estabelecidas como descrito acima e mantidas em Meio Modificado McCoy's 5a, ATCC catálogo no. 30-2007 contendo 10% FCS e 400 ug/ml G418 (Geneticina) a 37°C sob uma atmosfera de 5% CO2/95% ar. Ensaios de enzima celular foram realizados em meio F12/DMEM contendo 2,5% de FCS tratado com carvão e concentração apropriada de substrato (0,3 - 10 uM 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol ou Corticosterona). Para ensaiar atividade enzimática, as células foram revestidas sobre 96 placas de cavidade e incubadas por 16 h. uma alíquota do sobrenadante é então
102/417 transferida e analisada em relação à concentração do produto esperado (Aldosterona para CYP11B2; Cortisol para CYP11B1). As concentrações desses esteroides pode ser determinada utilizando ensaios HTRF de CisBio analisando Aldosterona ou Cortisol.
[000316] A inibição da liberação de esteroides produzidos pode ser utilizada como uma medição da respectiva inibição de enzima por compostos de teste adicionados durante o ensaio de enzima celular. A inibição dependente de dose de atividade enzimática por um composto é calculada por meio de traçar concentrações de inibidor adicionado (eixos geométricos-x) vs. Nível de produto/esteroides medido (eixos geométricos-y). a inibição é então calculada por encaixar a função sigmoide de 4 parâmetros a seguir (modelo Morgan-Mercer-Flodin (MMF) nos pontos de dados brutos utilizando o método de quadrados mínimos:
[000317] Em que, A é o valor y máximo, B é fator EC50 determinado utilizando XLFit, C é o valor y mínimo e D é o valor de inclinação.
[000318]
O valor máximo A corresponde quantidade de esteroide produzida na ausência de um inibidor, o valor C corresponde à quantidade de esteroide detectado quando a enzima é totalmente inibida.
[000319]
Valores
EC50 para compostos reivindicados aqui foram testados com o Sistema de ensaio baseado em F402 descrito. A atividade de enzima CypllB2 foi testada na presença de 1 μΜ Desoxicorticosterona e quantidades variáveis de inibidores; a atividade de enzima CypllBl foi testada na presença de 1 μΜ Desoxicortisol e quantidades variáveis de inibidores.
103/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 1 | 0.0860 | 4.6072 |
| 2 | 0.4421 | 7.3919 |
| 3 | 0.0965 | 3.7211 |
| 4 | 0.0671 | 1.2377 |
| 5 | 0.0925 | 4.2705 |
| 6 | 0.0300 | 1.2079 |
| 7 | 0.0779 | 0.7042 |
| 8 | 0.0449 | 0.8072 |
| 9 | 0.1170 | 4.7416 |
| 10 | 0.0260 | 0.8220 |
104/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 11 | 0.0127 | 0.2566 |
| 12 | 0.0357 | 0.1177 |
| 13 | 0.0543 | 0.8652 |
| 14 | 0.0550 | 1.0961 |
| 15 | 0.0682 | 0.9130 |
| 16 | 0.0193 | 0.1262 |
| 17 | 0.5967 | 14.0208 |
| 18 | 0.0586 | 0.5071 |
| 19 | 0.0603 | 0.1984 |
| 20 | 0.0859 | 1.0495 |
105/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 21 | 0.0415 | 0.2632 |
| 22 | 0.0557 | 0.5168 |
| 23 | 0.0640 | 0.5714 |
| 24 | 0.0056 | 0.0214 |
| 25 | 0.4010 | |
| 26 | 0.3214 | 8.1518 |
| 27 | 0.0753 | 0.7309 |
| 28 | 0.1035 | 0.7566 |
| 29 | 0.3184 | 12.9186 |
| 30 | 0.7512 | 2.0686 |
106/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 31 | 0.0502 | 0.3283 |
| 32 | 0.0468 | 0.5139 |
| 33 | 0.2100 | 0.4847 |
| 34 | 0.0316 | 0.2873 |
| 35 | 0.0188 | 0.1462 |
| 36 | 0.0140 | 0.1881 |
| 37 | 0.0092 | 0.1494 |
| 38 | 1.0661 | 8.3906 |
| 39 | 1.0940 | 10.0398 |
| 40 | 1.6796 | 10.4624 |
107/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 41 | 3.7521 | 6.0795 |
| 42 | 0.3269 | 7.8639 |
| 43 | 0.3724 | |
| 44 | 5.9322 | 16.9135 |
| 45 | 0.2953 | |
| 46 | 0.6978 | 13.8752 |
| 47 | 1.0252 | 23.2395 |
| 48 | 0.1413 | 1.1052 |
| 49 | 0.0496 | 0.1880 |
| 50 | 1.5035 |
108/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 51 | 2.6789 | |
| 52 | 0.3822 | 2.4620 |
| 53 | 0.1204 | 10.7585 |
| 54 | 0.2121 | |
| 55 | 0.3429 | 9.8504 |
| 56 | 0.2968 | 13.7841 |
| 57 | 1.2847 | 7.9991 |
| 58 | 2.0592 | |
| 59 | 0.0081 | 0.1354 |
| 60 | 0.0707 | 0.7938 |
109/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 61 | 2.8309 | |
| 62 | 0.9355 | |
| 63 | 0.4479 | 4.4257 |
| 64 | 0.1268 | 6.3126 |
| 65 | 0.0973 | 2.3468 |
| 66 | 0.0069 | 0.0697 |
| 67 | 0.1021 | 1.2006 |
| 68 | 0.0067 | 0.1566 |
| 69 | 0.1537 | 7.5432 |
| 70 | 0.4595 | 0.3919 |
110/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 71 | 0.0902 | 1.5795 |
| 72 | 0.5883 | 16.4938 |
| 73 | 0.0135 | 0.2514 |
| 74 | 0.4490 | |
| 75 | 0.1657 | 2.7583 |
| 76 | 0.4921 | 13.8461 |
| 77 | 0.6653 | 12.7918 |
| 78 | 0.7612 | 1.4503 |
| 79 | 0.0051 | 0.0340 |
| 80 | 0.0047 | 0.0581 |
111/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 81 | 0.1781 | 2.3633 |
| 82 | 0.0789 | 0.5968 |
| 83 | 0.5896 | 15.7133 |
| 84 | 0.2251 | 4.8264 |
| 85 | 0.0596 | 2.8554 |
| 86 | 0.3767 | 7.7744 |
| 87 | 0.2507 | 9.3698 |
| 88 | 0.7614 | |
| 89 | 0.2715 | 16.8487 |
| 90 | 1.2312 |
112/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 91 | 0.3949 | |
| 92 | 0.2682 | 11.3701 |
| 93 | 0.7752 | 14.0060 |
| 94 | 2.0631 | |
| 95 | 0.3272 | 10.2668 |
| 96 | 0.0458 | 0.5326 |
| 97 | 0.0169 | 0.2202 |
| 98 | 0.2274 | 6.8266 |
| 99 | 0.9008 | 7.2722 |
| 100 | 0.0172 | 0.4853 |
113/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 101 | 0.1042 | 3.5415 |
| 102 | 1.5376 | |
| 103 | 0.5639 | 10.9865 |
| 104 | 2.3394 | 59.7842 |
| 105 | 0.3817 | 4.4881 |
| 106 | 0.5158 | 8.5638 |
| 107 | 0.0635 | 0.7696 |
| 108 | 0.1626 | 9.7819 |
| 109 | 0.2288 | 1.3489 |
| 110 | 0.1845 | 1.2775 |
114/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 111 | 0.0642 | 0.9228 |
| 112 | 0.6742 | 11.9975 |
| 113 | 0.3419 | 1.3593 |
| 114 | 0.4240 | 12.7810 |
| 115 | 0.6825 | 13.5418 |
| 116 | 0.1322 | 5.1321 |
| 117 | 0.1267 | 0.8941 |
| 118 | 0.1229 | 1.2484 |
| 119 | 0.7219 | |
| 120 | 0.0247 | 0.2073 |
115/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 121 | 0.0071 | 0.0390 |
| 122 | 0.0423 | 0.1802 |
| 123 | 0.1220 | 7.7317 |
| 124 | 1.0695 | 0.2249 |
| 125 | 0.1213 | 3.3410 |
| 126 | 0.0379 | 3.5625 |
| 127 | 0.0545 | 0.2657 |
| 128 | 0.1077 | 4.2761 |
| 129 | 0.0636 | 3.1638 |
| 130 | 0.0155 | 0.2398 |
116/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 131 | 0.0119 | 0.2635 |
| 132 | 0.0378 | 0.5266 |
| 133 | 0.0986 | 1.3716 |
| 134 | 0.0186 | 0.4243 |
| 135 | 0.0931 | 0.5232 |
| 136 | 0.1022 | 2.6575 |
| 137 | 0.0101 | 0.1082 |
| 138 | 0.0162 | 0.1928 |
| 139 | 0.9532 | 11.1720 |
| 140 | 0.0118 | 0.0704 |
117/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 141 | 0.0405 | 1.3088 |
| 142 | 0.0802 | 0.9809 |
| 143 | 0.2579 | 4.4495 |
| 144 | 0.0237 | 0.1400 |
| 145 | 1.4972 | 1.8956 |
| 146 | 0.0398 | 0.1142 |
| 147 | 0.0367 | 0.2470 |
| 148 | 0.0451 | 0.1391 |
| 149 | 0.1262 | 1.9169 |
| 150 | 0.2266 | 5.3241 |
118/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 151 | 0.1005 | 3.9244 |
| 152 | 0.2946 | 11.5673 |
| 153 | 0.3021 | 14.9952 |
| 154 | 0.0747 | 0.1929 |
| 155 | 0.1315 | 4.0942 |
| 156 | 0.0439 | 0.3369 |
| 157 | 0.3520 | 11.1514 |
| 158 | 0.1823 | 6.0298 |
| 159 | 0.2090 | 4.4617 |
| 160 | 0.0361 | 0.4182 |
119/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 161 | 0.1014 | 0.3410 |
| 162 | 0.1866 | 2.0029 |
| 163 | 0.2155 | 3.3596 |
| 164 | 0.1409 | 0.8618 |
| 165 | 0.0035 | 0.0604 |
| 166 | 0.0141 | 0.0963 |
| 167 | 0.0479 | 0.1681 |
| 168 | 0.0034 | 0.0475 |
| 169 | 0.0052 | 0.0381 |
| 170 | 0.0035 | 0.0146 |
120/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 171 | 0.0172 | 0.0889 |
| 172 | 0.0223 | 0.1441 |
| 173 | 0.3340 | 12.2938 |
| 174 | 0.0258 | 0.2112 |
| 175 | 0.1051 | 0.6564 |
| 176 | 0.0098 | 0.0578 |
| 177 | 0.4116 | 6.3108 |
| 178 | 0.0542 | 0.4797 |
| 179 | 0.6196 | 7.7205 |
| 180 | 0.1233 | 0.8017 |
121/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 181 | 0.2168 | 1.9663 |
| 182 | 0.0275 | 0.3060 |
| 183 | 0.0299 | 0.3853 |
| 184 | 0.0177 | 0.2712 |
| 185 | 0.0660 | 0.6732 |
| 186 | 0.0232 | 0.2107 |
| 187 | 0.1368 | 2.2324 |
| 188 | 0.2275 | 4.1486 |
| 189 | 0.0553 | 0.7099 |
| 190 | 0.3279 | 7.3219 |
122/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 191 | 0.3944 | 8.5507 |
| 192 | 2.2023 | 10.3297 |
| 193 | 0.0201 | 0.2168 |
| 194 | 0.0203 | 0.2243 |
| 195 | 0.0373 | 0.4865 |
| 196 | 0.1775 | 1.0297 |
| 197 | 0.0468 | 0.5554 |
| 198 | 2.4539 | 0.9902 |
| 199 | 0.1037 | 0.2818 |
| 200 | 0.0325 | 0.3146 |
123/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 201 | 0.0304 | 0.2932 |
| 202 | 0.0653 | 0.4734 |
| 203 | 0.0224 | 0.2123 |
| 204 | 0.0408 | 0.9002 |
| 205 | 0.0005 | 0.0006 |
| 206 | 0.0017 | 0.0068 |
| 207 | 0.0028 | 0.0182 |
| 208 | 0.0021 | 0.0189 |
| 209 | 0.0009 | 0.0147 |
| 210 | 0.0186 | 0.1298 |
124/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 211 | 0.0044 | 0.0532 |
| 212 | 0.0084 | 0.0816 |
| 213 | 0.0391 | 0.2781 |
| 214 | 0.0636 | 0.3003 |
| 215 | 0.0296 | 0.1368 |
| 216 | 0.0381 | 0.3639 |
| 217 | 0.0920 | 0.8026 |
| 218 | 1.5500 | 14.2551 |
| 219 | 2.2159 | 17.5743 |
| 220 | 1.0754 |
125/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 221 | 2.1615 | 10.1235 |
| 222 | 0.0803 | 0.3426 |
| 223 | 0.1155 | 1.4171 |
| 224 | 0.0372 | 0.2932 |
| 225 | 2.5506 | |
| 226 | 0.0534 | 3.4026 |
| 227 | 4.2089 | |
| 228 | 0.2634 | 12.3727 |
| 229 | 0.2038 | 0.7447 |
| 230 | 0.0070 | 0.1495 |
126/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 231 | 0.0233 | 0.4686 |
| 232 | 0.0266 | 1.3509 |
| 233 | 0.2705 | 21.5699 |
| 234 | 0.0445 | 1.5779 |
| 235 | 0.0227 | 0.2211 |
| 236 | 0.1334 | 4.3865 |
| 237 | 0.2044 | 3.6068 |
| 238 | 0.1044 | 5.9872 |
| 239 | 0.0105 | 0.0900 |
| 240 | 0.1148 | 3.2729 |
127/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 241 | 0.5820 | |
| 242 | 0.0256 | 0.2062 |
| 243 | 0.2678 | 3.3424 |
| 244 | 1.8627 | 4.6905 |
| 245 | 0.0011 | 0.0257 |
| 246 | 0.1023 | 0.5463 |
| 247 | 4.5758 | 7.4708 |
| 248 | 2.6463 | |
| 249 | 3.2181 | 7.6048 |
| 250 | 4.4379 | 12.3402 |
128/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 251 | 5.8839 | 15.8337 |
| 252 | 0.2721 | 9.7643 |
| 253 | 0.5808 | 10.0383 |
| 254 | 2.1317 | 32.5224 |
| 255 | 2.8003 | 7.6090 |
| 256 | 0.7744 | |
| 257 | 0.0113 | 0.0954 |
| 258 | 0.0037 | 0.0418 |
| 259 | 0.0122 | 0.0738 |
| 260 | 0.4711 | 0.3450 |
129/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 261 | 0.0267 | 0.1052 |
| 262 | 0.0141 | 0.3002 |
| 263 | 0.4910 | 4.9268 |
| 264 | 0.8428 | 4.1868 |
| 265 | 0.4373 | 5.0201 |
| 266 | 0.0444 | 0.2756 |
| 267 | 1.6052 | 11.2653 |
| 268 | 1.6485 | 14.1758 |
| 269 | 0.0462 | 0.4253 |
| 270 | 0.0063 | 0.0279 |
130/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 271 | 0.0248 | 0.2512 |
| 272 | 0.0604 | 0.2099 |
| 273 | 0.0640 | 0.4487 |
| 274 | 0.1275 | 1.0511 |
| 275 | 0.7311 | 7.8164 |
| 276 | 0.2837 | 2.0297 |
| 277 | 0.0641 | 0.1634 |
| 278 | 0.0061 | 0.0344 |
| 279 | 0.6004 | 11.1051 |
| 280 | 1.7985 |
131/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 281 | 0.0004 | 0.003 |
| 282 | 0.0429 | 0.4748 |
| 283 | 0.0667 | 0.6328 |
| 284 | 0.0205 | 0.2494 |
| 285 | 0.0076 | 0.3556 |
| 286 | 0.2655 | 3.0382 |
| 287 | 0.5546 | 6.4082 |
| 288 | 0.539 | 8.8668 |
| 289 | 0.0706 | 0.1856 |
132/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 290 | 0.1012 | 3.91 |
| 291 | 0.0032 | 0.1218 |
| 292 | 0.5152 | 36.2254 |
| 293 | 0.0164 | 0.2848 |
| 294 | 0.2042 | 9.8508 |
| 295 | 0.0488 | 0.8488 |
| 296 | 0.1316 | 4.4957 |
| 297 | 0.2072 | 12.784 |
| 298 | 0.1747 | 13.7042 |
| 299 | 0.7869 | 48.5358 |
133/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 300 | 0.2161 | 14.2793 |
| 301 | 0.1606 | 32.5099 |
| 302 | 0.0932 | 5.1857 |
| 303 | 0.0936 | 12.5809 |
| 304 | 0.0024 | 0.0781 |
| 305 | 0.0054 | 0.8598 |
| 306 | 0.0058 | 0.1138 |
| 307 | 0.3892 | 15.4452 |
| 308 | 0.3805 | 26.3474 |
| 309 | 0.016 | 2.4468 |
134/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 310 | 0.0165 | 3.9684 |
| 311 | 0.8134 | 6.4778 |
| 312 | 0.0482 | 4.008 |
| 313 | 0.1184 | 3.5436 |
| 314 | 0.0282 | 5.2254 |
| 315 | 1.0508 | 31.0217 |
| 316 | 0.0402 | 1.831 |
| 317 | 0.1088 | 2.6377 |
| 318 | >30 | |
| 319 | 0.1089 | 5.1301 |
135/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 320 | 8.0313 | |
| 321 | 0.0556 | 3.995 |
| 322 | 5.1407 | 39.6231 |
| 323 | 0.0442 | 2.3486 |
| 324 | 2.8107 | |
| 325 | 0.0592 | 4.4874 |
| 326 | 1.8693 | 6.6127 |
| 327 | 1.3648 | 10.6987 |
| 328 | 0.1731 | 18.44 |
| 329 | 6.0154 | 11.9661 |
136/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 330 | >30 | |
| 331 | 4.3466 | 35.0631 |
| 332 | 14.7777 | |
| 333 | 0.0958 | 5.2386 |
| 334 | 0.3831 | 34.5562 |
| 335 | 13.8179 | |
| 336 | 0.9489 | 29.9696 |
| 337 | 24.2997 | |
| 338 | >30 | |
| 339 | 0.0545 | 7.9851 |
137/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 340 | 0.0883 | 14.1639 |
| 341 | 0.0321 | 1.6765 |
| 342 | 0.0151 | 0.0947 |
| 343 | 0.1338 | 4.688 |
| 344 | 0.0312 | 1.5032 |
| 345 | 0.0494 | 2.003 |
| 346 | 0.0263 | 2.571 |
| 347 | 0.162 | 22.9422 |
| 348 | 2.8265 | 36.9471 |
| 349 | 0.9822 | 15.1179 |
138/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 350 | 0.0594 | 3.6822 |
| 351 | 3.6617 | |
| 352 | 0.0965 | 39.4185 |
| 353 | 0.3963 | 16.1819 |
| 354 | 0.0122 | 0.3454 |
| 355 | 0.0153 | 8.1702 |
| 356 | 2.0005 | 0.7368 |
| 357 | 0.0982 | 3.224 |
| 358 | 0.005 | 0.4326 |
| 359 | 0.006 | 0.4113 |
139/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 360 | 0.8527 | 16.1218 |
| 361 | 0.0656 | 9.4139 |
| 362 | 0.0532 | 6.0869 |
| 363 | 0.1707 | 2.3291 |
| 364 | 0.1303 | 5.5675 |
| 365 | 0.3368 | 15.9004 |
| 366 | 0.0044 | 0.082 |
| 367 | 0.0621 | 5.2403 |
| 368 | 0.0121 | 0.7227 |
| 369 | 0.0403 | 12.4126 |
140/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 370 | 0.1955 | |
| 371 | 4.2585 | |
| 372 | 0.1 | 22.847 |
| 373 | >30 | |
| 374 | 0.3541 | |
| 375 | 5.6207 | |
| 376 | 0.026 | 7.9592 |
| 377 | 0.0034 | 0.4478 |
| 378 | 0.2125 | 14.6493 |
| 379 | 0.0258 | 0.3698 |
141/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 380 | 0.0366 | 2.4244 |
| 381 | 0.0034 | 0.1379 |
| 382 | 0.0339 | 1.5202 |
| 383 | 0.021 | 0.7714 |
| 384 | 0.024 | 3.1595 |
| 385 | 0.8927 | |
| 386 | 0.006 | 0.4181 |
| 387 | 0.0922 | 2.8398 |
| 388 | 0.2717 | 3.9689 |
| 389 | 0.1154 | 2.9541 |
142/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 390 | 0.3159 | 5.4731 |
| 391 | 0.0297 | 1.452 |
| 392 | 0.0092 | 0.3266 |
| 393 | 0.2654 | 8.4296 |
| 394 | 0.0456 | 2.924 |
| 395 | 0.008 | 0.679 |
| 396 | 0.2065 | 5.251 |
| 397 | 0.2819 | 7.9485 |
| 398 | 0.2809 | 2.3021 |
| 399 | 0.3133 | 11.2522 |
143/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 400 | 0.0589 | 2.7442 |
| 401 | 0.3602 | 9.105 |
| 402 | 0.0342 | 2.2146 |
| 403 | 0.0317 | 1.9302 |
| 404 | 0.2977 | 5.4805 |
| 405 | 0.5464 | 35.1743 |
| 406 | 0.1651 | 3.1455 |
| 407 | 0.9865 | 20.6904 |
| 408 | 0.9228 | 14.2627 |
| 409 | 0.0069 | 0.4291 |
144/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 410 | 0.0165 | 1.7304 |
| 411 | 0.0196 | 0.772 |
| 412 | 0.0466 | 1.6678 |
| 413 | 0.0207 | 0.8128 |
| 414 | 0.0302 | 2.0382 |
| 415 | 0.0055 | 0.4838 |
| 416 | 0.006 | 0.7234 |
| 417 | 0.2243 | 9.0943 |
| 418 | 0.004 | 0.062 |
| 419 | 0.0091 | 0.122 |
145/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 420 | 0.0274 | 0.281 |
| 421 | 0.0007 | 0.0324 |
| 422 | 0.1544 | 11.0996 |
| 423 | 0.0637 | 1.0188 |
| 424 | 0.0062 | 0.1405 |
| 425 | 0.0562 | 1.2703 |
| 426 | 0.0121 | 0.5715 |
| 427 | 0.0024 | 0.0472 |
| 428 | 0.02 | 0.1054 |
| 429 | 0.0043 | 0.0577 |
146/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 430 | 0.0069 | 0.7375 |
| 431 | 0.0444 | 0.9117 |
| 432 | 0.0222 | 1.4548 |
| 433 | 0.0143 | 1.313 |
| 434 | 0.0066 | 0.2277 |
| 435 | 0.0088 | 0.256 |
| 436 | 0.0058 | 0.1582 |
| 437 | 0.0776 | 1.6426 |
| 438 | 0.0038 | 0.202 |
| 439 | 0.1189 | 6.9015 |
147/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 440 | 0.0176 | 1.2703 |
| 441 | 0.0166 | 0.9878 |
| 442 | 0.0056 | 0.4274 |
| 443 | 0.009 | 1.175 |
| 444 | 0.0084 | 0.5143 |
| 445 | 0.0074 | 0.9144 |
| 446 | 0.1852 | 0.2628 |
| 447 | 0.0019 | 0.2332 |
| 448 | 0.0212 | 1.9778 |
| 449 | 0.0028 | 0.2347 |
148/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 450 | 0.1219 | 20.1047 |
| 451 | 0.0389 | 5.3319 |
| 452 | 0.0268 | 1.7391 |
| 453 | 0.0051 | 0.8761 |
| 454 | 0.0066 | 0.062 |
| 455 | 0.0086 | 0.7169 |
| 456 | 0.0012 | 0.1056 |
| 457 | 0.0018 | 0.2975 |
| 458 | 0.0017 | 0.3511 |
| 459 | 0.0056 | 0.5941 |
149/417
| Exemplo | EC50 humano CYP11B2 μΜ | EC50 humano CYP11B1 μΜ |
| 460 | 0.0123 | 0.5161 |
| 461 | 0.004 | 0.3608 |
| 462 | 0.0326 | 0.7196 |
| 463 | 0.0471 | 0.9322 |
| 464 | 0.0028 | 1.6504 |
| 465 | 0.0669 | 2.2689 |
| 466 | 0.4666 | 21.2595 |
| 467 | 0.0288 | 2.1821 |
| 468 | 0.0528 | 2.6647 |
[000320] Os compostos da fórmula (I) e seus ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis como descrito têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0.000001 uM e 1000 sais aqui uM,
150/417 compostos específicos têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0.00005 uM e 500 uM, compostos específicos adicionais têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0.0005 uM e 50 uM, compostos mais específicos têm valores EC50 (CYP11B2) entre 0.0005 uM e 5 uM. Esses resultados foram obtidos utilizando o ensaio enzimático descrito.
[000321] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), por via nasal (por exemplo, na forma de pulverizações nasais) ou por via retal (por exemplo, na forma de supositórios). Entretanto, a administração também pode ser efetuada por via parenteral, como intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções de injeção).
[000322] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc., podem ser utilizados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
[000323] Adjuvantes apropriados para cápsulas de gelatina macia, são, pro exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e poliois líquidos, etc.
[000324] Adjuvantes apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
151/417
[000325] Adjuvantes apropriados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, poliois, glicerol, óleos vegetais, etc.
[000326] Adjuvantes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, semissólidos ou poliois líquidos, etc.
[000327] Além disso, os preparados farmacêuticos podem conter conservantes, meios de solubilização, substâncias para aumentar viscosidade, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, edulcorantes, substâncias corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascarar ou antioxidantes. Também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[000328] A dosagem pode variar em limites amplos e será, evidentemente adaptada às exigências individuais em cada caso específico. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corpóreo, preferivelmente aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corpóreo(por exemplo, aproximadamente 300 mg por pessoa), dividido preferivelmente em 1-3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, deve ser apropriada. Entretanto, será evidente que o limite superior dado aqui pode ser excedido quando isso é mostrado como sendo indicado.
[000329] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas ou aldosterona.
[000330] Os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres da presente
152/417 invenção são inibidores de CYP11B2. Os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção exibem também inibição variável de CYP11B1. Esses compostos podem ser utilizados para a inibição de CYP11B2 em combinação com inibição variável de CYP11B1. Tais compostos podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condições que apresentam níveis/produção excessiva de cortisol ou níveis excessivos tanto de cortisol como aldosterona (por exemplo, síndrome Cushing, pacientes com trauma de queimadura, depressão, distúrbios de tensão pós-traumática, tensão crônica, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).
[000331] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condições cardiovasculares (incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca), condições vasculares, disfunção endotelial, disfunção barorreceptor, condições renais, condições hepáticas, doenças fibróticas, condições inflamatórias, retinopatia, neuropatia (como neuropatia periférica), dor, insulinopatia, edema, condições edematosas, depressão e similares.
[000332] Condições cardiovasculares incluem insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, arritmia, fibrilação arterial, lesões cardíacas, fração de ejeção diminuída, disfunção cardíaca diastólica e sistólica, necrose de fibrinoide de artérias coronárias, fibrose cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, compliance arterial prejudicada, enchimento diastólico prejudicado, isquemia, hipertrofia ventricular esquerdo, fibrose vascular e miocárdico, infarto do miocárdio, lesões necróticas de miocárdio, arritmias cardíacas, prevenção de morte cardíaca súbita, restenose, derrame, dano vascular.
153/417
[000333] Condições renais incluem insuficiência renal aguda e crônica, nefropatia, doença renal em estágio terminal, nefropatia diabética, clearance de creatinina diminuída, taxa de filtração glomerular diminuída, expansão de matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, trombose focal de capilares glomerulares, necrose de fibrinoide global, glomerulosclerose, lesões isquêmicas, nefrosclerose maligna (como retração isquêmica, microalbuminuria, proteinuria, fluxo de sangue renal reduzido, arteriopatia renal, inchaço e proliferação de células intracapilares (endotelial e mesangial) e/ou extracapilares (crescentes)).
[000334] Condições renais também incluem glomerulonefrite (como glomerulonefrite membranosa de alteração mínima, membranoproliferativa, proliferativa mesangial, proliferativa focal, proliferativa difusa), nefrite de lúpus, anormalidades de membrana de base não imune (como síndrome de Alport), fibrose renal e glomerulosclerose (como glomerulosclerose segmental focal nodular ou global).
[000335] Condições hepáticas incluem, porém não são limitadas a esteatose de fígado, esteatoepatite não alcoólica, cirrose hepática, ascites de fígado, congestão hepática e similares.
[000336] Condições vasculares incluem, porém não são limitadas a, doença vascular trombótica (como necrose fibrinoide mural, extravasamento e fragmentação de hemácias, e trombose luminal e/ou mural), arteriopatia proliferativa (como células mio íntimas intumescidas circundadas por matriz extracelular de mucina e espessamento nodular), aterosclerose, compliance vascular diminuída (como rigidez, compliance ventricular reduzida e
154/417 compliance vascular reduzida), disfunção endotelial, e similares .
[000337] Condições inflamatórias incluem, porém não são limitadas a, artrite (por exemplo, osteoartrite), doenças inflamatórias de vias aéreas (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)), e similares.
[000338] Dor inclui, porém não é limitado a, dor
| aguda, | dor crônica | (por exemplo, | artralgia), | e | similar. | |
| [000339] | Edema inclui, | porém não | é | limitado | a, | |
| edema | de tecido periférico, congestão hepática | , ascites | de | |||
| fígado | , congestão | esplênica, | congestão | de | pulmão | ou |
respiratória, e similar.
[000340] Insulinopatias incluem, porém não são limitadas a, resistência a insulina, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, pré-diabetes, síndrome X, e similar.
[000341] Doenças fibróticas incluem, porém não são limitadas a fibrose intra-renal e de miocárdio, fibrose intersticial renal e fibrose hepática.
[000342] Além disso, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis como descrito aqui também podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condição cardiovascular selecionada do grupo que consiste em hipertensão, insuficiência cardíaca (particularmente insuficiência cardíaca pós infarto do miocárdio), hipertrofia ventricular esquerda e derrame.
[000343] Em outra modalidade, a condição cardiovascular é hipertensão.
[000344] Em modalidade específica, a condição cardiovascular é hipertensão resistente a tratamento.
[000345] Em outra modalidade, a condição vascular é insuficiência cardíaca.
155/417
| [000346] | Em | outra | modalidade, | a condição |
| vascular é hipertrofia | ventricular | esquerda. | ||
| [000347] | Em | outra | modalidade, | a condição |
vascular é insuficiência cardíaca congestiva, mais
| particularmente em | pacientes | com fração | de ejeção |
| ventricular esquerda | preservada. | ||
| [000348] | Em outra | modalidade, | a condição |
| vascular é derrame. | |||
| [000349] | Em outra | modalidade, | os compostos |
| da fórmula (I) ou | seus sais e | ésteres farmaceuticamente |
aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de condição renal.
| [000350] | Em | outra | modalidade, | a condição | ||
| renal | é | nefropatia. | ||||
| [000351] | Em | outra | modalidade, | a condição | ||
| renal | é | glomerulonefrite | autoimune. | |||
| [000352] | Em | outra | modalidade, | a doença | ||
| renal | crônica é nefropatia | diabética. | ||||
| [000353] | Em | outra | modalidade, | a doença |
fibrótica é fibrose de coração ou rim.
[000354] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus tipo II.
[000355] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus tipo I.
[000356] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética.
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[000357] A invenção é ilustrada a seguir por Exemplos, que não tem caráter limitador.
[000358] No caso dos exemplos preparativos serem obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por métodos descritos aqui ou por métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização.
Exemplos
[000359] Todos os exemplos e intermediários foram preparados sob atmosfera de argônio se não especificado de outro modo.
Intermediário A-1
6-cloro-5-fluor-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] (3-cloro-2-fluor-fenil)-metanol
[000360] A uma solução de 2-flúor-3-clorobenzaldeído (4.74 g, 30 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (1,48 g, 40 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. antes de diluir com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer produto desejado sem purificação adicional (4,8g, 100%) . MS: 161.0 (M+H)+.
[B] 1-Bromometil-3-cloro-2-flúor-benzeno
157/417
[000361] A uma solução de (3-cloro-2-flúorfenil)-metanol (3,2 g, 20 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado em gotas PBr3 (1 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por outra 1 hora antes de resfriamento brusco com solução de NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado sem purificação adicional (4,1 g, 92%) . MS: 223.2 (M+H)+.
[C] (3-Cloro-2-flúor-fenil)-acetonitrila
[000362] A uma solução de 1-cloro-3bromometil-2-flúor-benzeno (2,22 g, 10 mmol) em CH3CN (30 mL) foi adicionado cianeto de trimetil silil (1.5 mL) e TBAF (1M em THF, 12 mmol, 12 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer o composto título (1,48 g, 88%). MS: 170.1 (M+H)+.
[D] 2-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-etil amina
158/417 ci
nh2
[000363]
A uma solução de (3-cloro-2-flúor fenil)-acetonitrila (1,48 g, 8.8 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionada uma solução de borano (20 mL, 1M em THF) em gotas. A mistura de reação resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, MeOH foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por um período adicional de 30 min. Após remoção de voláteis sob pressão reduzida, o produto título desejado (1,30 g, 90%) foi obtido como óleo. MS: 174.0 (M+H)+.
[E] [ 2-(3-Cloro-2-flúor-fenil)-etilamina]-éster metílico carbâmico ci
[000364]
A uma solução de 2-(3-cloro-2flúor-fenil)-etil amina (1,30 g, 7.9 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado em gotas cloroformato de metila (1,04 g, 11 mmol) e Et3N a 5 oC com agitação vigorosa. A solução foi então agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi derramada em água gelada (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (2x 25 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto final sem purificação (1,78 g, 98%). MS: 232.1 (M+H)+.
[F] 6-Cloro-5-flúor-3,4-diidro-2H-isoquinolina-1-ona
159/417
[000365] [2- (3-Cloro-2-flúor-fenil)-etil amina]-éster metílico carbâmico (890 mg, 3.85 mmol) e ácido polifosfórico (15 mL) foram adicionados a um frasco de fundo Redondo de 1 L equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 140-160 oC por 2 horas enquanto mantém agitação vigorosa. A mistura de reação foi então deixada resfriar até a temperatura ambiente e derramada em H2O (100 mL) . Após extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 ani., filtrada e concentrada para fornecer um óleo amarelado que foi cristalizado de Et2O para fornecer o composto título como um sólido branco. (30 mg, 4%) . MS: 200.1 (M+H)+.
Intermediário A-2
6-Cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona o
[A]___[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-éster metílico de ácido carbâmico
[000366] A 0 oC, cloroformato de metila (4,6 g, 48 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-(3cloro-fenil)-etil amina (5,0 g, 32 mmol) e Et3N (6.4 g, 64 mmol) em DCM (100 mL). Após a adição, a mistura foi agitada
160/417 em temperatura ambiente por 0,5 horas. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL), 1N HCl (20 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. Após secagem a vácuo, o composto título foi obtido (6,49 g, 95%) como um sólido branco. MS: 214.1 (M+H+) .
[B] 6-Cloro-3,4-diidro-2 A-isoquinolin-1-ona
L^-aL/NH o
[000367] Sob proteção de N2, uma mistura de [2(3-cloro-fenil)-etil]-éster metílico de ácido carbâmico (5,0 g, 23.4 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (20 g) em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi agitada vigorosamente a 120 oC por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água gelada e solução de amônia aquosa para ajustar o pH até 8. A seguir, a mistura foi então extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani. e filtrada. Após remoção de solvente sob pressão reduzida, o produto bruto obtido foi adicionalmente lavado com éter etílico para fornecer o composto título (1,66 g, 39%) como um sólido branco. MS: 182.0 (M+H+) .
Intermediário A-3-1
6-Cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona ί^^Χ/ΝΗ
O
Intermediário A-3-2
8-Cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
Cl O
161/417
[A] 2-(3-Cloro-fenil)-1-metil-etil amina
[000368] A uma solução de cloreto de 3clorobenzilmagnésio (0.1 mol) em éter anidro (100 mL) (preparado de cloreto de 3-clorobenzil (16,1 g, 0.1 mol) e turnings de magnésio (2,4 g, 0.1 mol) em éter anidro (100 mL)) foi adicionada acetonitrila anidro (4,1 g, 0.1 mol) em gotas em temperatura ambiente. Quando a mistura de reação foi agitada a 60 oC por 3 horas, foi resfriada até 0°C seguido por adição de THF (50 mL) . Hidreto de alumínio de lítio (4,2 g, 0.1 mol) foi então adicionado cuidadosamente na mistura de reação acima e foi aquecido até a temperatura de refluxo por 3 horas. Água gelada foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. Após dividir entre éter e H2O, a camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. Separação de cromatografia de coluna instantânea (sílica gel 180 g, 5% metanol em DCM) forneceu então o composto título como óleo amarelado (1,9 g, 11%) . MS: 170.1 (M+H+) .
[B] [2-(3-Cloro-fenil)-1-metil-etil]-éster metílico de ácido carbâmico
[000369] A 0 oC, cloroformato de metila (0,67 g, 7.1 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de 2-(3-cloro-fenil)-1-metil-etil amina (1,0 g, 5.9 mmol) e carbonato de potássio (1,63 g, 11.8 mmol) em THF (20 mL). Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtração e evaporação dos voláteis, o produto bruto foi purificado por cromatografia
162/417 de coluna instantânea (sílica gel, 12 g, 50% hexano em diclorometano) para fornecer o composto título como um sólido branco (1,2 g, 90%) . MS: 228.1 (M+H+) .
[C] 6-Cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona e 8- cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000370] Sob proteção de N2, uma mistura de éster metílico de [2-(3-cloro-fenil)-1-metil-etil]-ácido carbâmico (1.2 g, 5.3 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (10 g) em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi agitado a 120 oC por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água gelada e solução de amônia aquosa para ajustar o pH até 8. A mistura foi então extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto obtido foi adicionalmente lavado com éter para fornecer 6-cloro-3metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,27 g, 26%) (intermediário A-3-1) como um sólido branco. MS: 196.1 (M+H+). O filtrado de éter foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea para fornecer 8-cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermediário A-3-2) (54 mg, 5.2%) como um sólido branco. MS: 196.1 (M+H+).
Intermediário A-3-1a (R)-6-cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1ona
o
163/417
Intermediário A-3-1b (S)-6-cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 ona
Cl
NH o
[000371] Separação HPLC quiral de 6-cloro3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,4 g, 2.05 mmol, intermediário A-3-1) forneceu tanto (R)-6-cloro-3-metil3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,15 g, 37.5%) como (S)-6cloro-3-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0.12 g, 30%) como sólidos brancos. MS: 196.1 (M+H+) .
Intermediário A-4
6-Cloro-4-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona CXÇh
O
[A] 2-(3-Cloro-fenil)-propionitrila
[000372] A uma solução de 3clorobenzilnitrila (15,2 g, 0.1 mol) em THF (300 mL) foi adicionado em gotas bis(trimetilsilil)amida de lítio (100 mL, 1M em THF, 0.1 mol) a -78 oC. Após agitação a -78 oC por 1 hora, iodometano (14,2 g, 0.1 mol) foi adicionado em gotas. Após agitação adicional a -78 oC por 1 hora e aquecimento subsequente até a temperatura ambiente por 2 horas, a reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com éter. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. Separação de
164/417 cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 180 g, 1% a 4% éter em hexano) forneceu então o composto título como um óleo (7.3 g, 44%).
[B] 2-(3-Cloro-fenil)-cloridrato de propilamina ci nh2 -hci
[000373]
A uma solução de 2-(3-cloro-fenil) propionitrila (5,0 g, 30.2 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado solução de complexo de borano-tetraidrofurano (45 mL, 45.3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Etanol (10 mL) foi então adicionado à mistura de reação; após agitação em temperatura ambiente por 20 min., uma solução de HC1 em éter (2 M, 12.5 mL) foi adicionada. Após agitar por outra 1 hora, água foi adicionada para induzir a precipitação do produto. O sólido branco foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto título (3.6 g, 70%) . MS (para amina livre): 170.1 (M+H+).
[C] éster metílico de [2-(3-Cloro-fenil)-propil]-ácido carbâmico
O^O
Cl
[000374] A uma solução de 2-(3-cloro-fenil) cloridrato de etilamina (6,22 g, 30.2 mmol) e Et3N (6,1 g, 60.4 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloroformato de metil (4,28 g, 45 mmol) em gotas a 0 oC, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 0.5 horas. A mistura de reação foi então lavada com água (3 x 10 mL), 1N HCl (10 mL) e salmoura (10mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo.
165/417
O resíduo formado foi seco a vácuo para fornecer o composto título (5.5 g, 80%) como óleo amarelo. MS: 228.1 (M+H+) .
[D] [6-Cloro-4-metil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
O
[000375] Sob proteção de N2, uma mistura de éster metílico de [2-(3-cloro-fenil)-propil]-ácido carbâmico (3,0 g, 13.2 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (10 g) em um frasco de 100 mL foi agitada a 120 oC por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água gelada e solução de amônia aquosa para ajustar o pH até 8. A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto formado foi adicionalmente lavado com éter para fornecer o composto título (0.52 g, 20%) como um sólido branco. MS: 196.1 (M+H+) .
Intermediário A-5
6-Cloro-4,4-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] 2-(3-Cloro-fenil)-2-metil-propionitrila
[000376] A uma solução de 3-clorobenzilnitrila (15,2 g, 0.1 mol) em DMF (100 mL) a 0 oC foi adicionado hidreto de sódio (6,0 g, 0.15 mol) em porções. Após agitar a 0 oC por 0.5 horas, iodometano (14,2 g, 0.1 mol) foi
166/417 adicionado em gotas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por um período adicional de 2 horas antes de resfriar bruscamente com água. A mistura foi extraída com éter e H2O, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 180 g, 1% a 4% éter em hexano) para fornecer o composto título como óleo (6.4 g, 36%).
[B] 2- (3-Cloro-fenil)-2-metil-propilamina
[000377] A uma solução de 2-(3-cloro-fenil)-2metil-propionitrila (6,4 g, 35.7 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado uma solução de complexo de boranotetraidrofurano (71,3 mL, 71.3 mmol), e a mistura resultante foi aquecida até refluxo por 5 horas. Após resfriamento até 0 oC, HCl aq. (2 M, 10 mL) foi adicionado em gotas para resfriar bruscamente a reação. A mistura foi então concentrada a vácuo para fornecer um resíduo sólido que foi tratado com solução de amônia aq. (6M em H2O). Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 180 g, 5% metanol em diclorometano) para fornecer o composto título como óleo (2,8 g, 43%). MS: 184.1 (M+H+).
[C] éster metílico de [2-(3-Cloro-fenil)-2-metil-propil]ácido carbâmico
167/417
[000378] A uma solução de 2-(3-clorofenil)-2-metil-propilamina (1,4 g, 7.63 mmol) e Et3N (1,54 g, 15.26 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado em gotas cloroformato de metila (1,08 g, 11.4 mmol) a 0 oC. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura de reação foi então lavada com água (3x 10 mL), 1N HCl (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo formado foi seco a vácuo para fornecer o composto título (1,84 g, 100%) como óleo amarelo. MS: 242.1 (M+H+) .
[D] 6-Cloro-4,4-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona °<ÍH o
[000379] Sob proteção de N2, uma mistura de éster metílico de [2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propil]-ácido carbâmico (1,84 g, 7.63 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (8 g) em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi agitada a 120 oC por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água gelada e solução de amônia aq. para ajustar o pH para 8. Após extrato com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto formado foi adicionalmente lavado com éter para fornecer o composto título (0,32 g, 20%) como um sólido branco. MS: 210.1 (M+H+) .
Intermediário A-6
6-Cloro-2H-isoquinolin-1-ona
L /NH o
168/417
[000380] Uma mistura de 6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (181,5 mg, 1 mmol, intermediário A-2) e DDQ (227 mg, 1 mmol) em dioxano (3 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com solução de NaHCO3 aq. satd., e então extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia instantânea de sílica gel para fornecer o composto título (108 mg, 60%) como um sólido branco. MS: 180.0 (M+H+) .
Intermediário A-7
6-Cloro-7-fluor-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] 4-Bromometil-2-cloro-1-fluor-benzeno
[000381] A uma solução de (3-cloro-4-fluorfenil)-metanol (4,3 g, 26.8 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado PBr3 (1 mL) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 aq. satd. A solução orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 ani. e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (3,7 g, 61.9%). Foi então utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional.
[B] (3-Cloro-4-fluor-fenil)-acetonitrila
169/417 cl
[000382] A uma solução de 4-bromometil-2-cloro
1-fluor-benzeno (3,7 g, 16.5 mmol) em CH3CN (30 mL) foi adicionado cianeto de trimetil silila (2.1 mL) e TBAF (4.8 g, 18.4 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 30 min. Após resfriamento da mistura até a temperatura ambiente, foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna instantânea de sílica gel para fornecer o composto título (1,7 g, 60,7%) como um óleo.
[C] 2- (3-Cloro-4-fluor-fenil)-etilamina
Cl nh2
[000383]
A uma solução de (3-cloro-4-fluor fenil)-acetonitrila (1 g, 5.9 mmol) em THF (30 mL) foi lentamente adicionado BH3-THF (8,26 ml). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida até refluxo por 3 horas. MeOH foi adicionado para resfriar bruscamente a reação e voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi primeiramente dissolvido em solução de HC1 aq.
(30 mL) e impurezas foram removidas por extração com EtOAc (2x 30 mL). O pH da solução aquosa foi ajustado para 8 utilizando K2CO3 e a mistura foi então extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto título (570 mg, 55.8%) como um óleo.
170/417
[D]______N-[2-(3-Cloro-4-fluor-fenil)-etil]-2,2,2-triflúor- acetamida
[000384] A uma solução de 2-(3-cloro-4fluor-fenil)-etilamina (570 mg, 3.3 mmol) e Et3N (1 mL) em CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado anidrido triflúoracético (761 mg, 3.6 mmol) a 5 oC em gotas com agitação vigorosa. A seguir, a solução foi deixada agitar em temperatura ambiente por 3 horas antes de ser derramada em água gelada (50 mL) e extraída com DCM (2x 25 mL) . A camada orgânica foi lavada com H2O (2x 25 mL), seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (700 mg, 78.6%) como um sólido branco. Foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[E]______1-(6-Cloro-7-fluor-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-
2,2,2-trifluor-etanona
[000385] N-[2-(3-Cloro-4-fluor-fenil)-etil]2,2,2-trifluor-acetamida (400 mg, 1.48 mmol) e paraformaldeído (89 mg, 2.96 mmol) foram adicionados sequencialmente a 0 oC a uma solução de ácido acético (3 mL) em ácido sulfúrico (2 mL). Após agitação da mistura de reação a temperatura ambiente por 16 horas, a solução incolor clara foi derramada em água gelada (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x 30 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. satd. (20 mL), H2O (2x 25 mL), seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a
171/417 vácuo para fornecer o produto título bruto juntamente com um regioisômero (400 mg) como sólido branco.
[F] 6-Cloro-7-fluor-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
OK
NH
[000386]
A uma solução de 1-(6-cloro-7 fluor-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-triflúoretanona (400 mg) em MeOH (15 mL) foi adicionado K2CO3 (572 mg, 4 mmol) em H2O (10 mL). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes de ser acidificada com HCl (1N) até pH 8. Foi então extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O (2 x 25 mL), seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título bruto juntamente com um regioisômero (170 mg). Separação Prep-TLC (30% EtOAc em éter de petróleo) forneceu então o composto título desejado (130 mg) como um sólido branco.
[G] 6-Cloro-7-fluor-3,4-diidro-2H-isoquinolina-1-ona
Cl
NH
[000387]
Uma mistura de 6-cloro-7-fluor
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina (130 mg, 0.7 mmol), brometo de potássio (83,5 mg, 0.7 mmol) e benzeno iodoso (0,46 g, 2.1 mmol) em água (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto. Separação de Cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 12 g, 30% EtOAc em hexano) forneceu então o composto título (58 mg, 41 %) como um sólido branco.
172/417
Intermediário A-8
2-Cloro-7,8-diidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona
[A] éster metílico de 2-Cloro-7, 8-diidro-5H-
[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico
[000388] A uma solução de cloridrato de 2-cloro5,6,7,8-tetraidro-[1,6]naftiridina (1,54 g, 7.5 mmol)em
DCM (25 mL) foi adicionado Et3N (3,1 mL, 22 mmol). Após a adição e agitação em temperatura ambiente por 5 min,a solução foi resfriada até 0 oC, seguido pela adiçãode cloroformato de metil (0,85 mL, 11 mmol) . A misturade reação resultante foi então deixada agitar em temperatura ambiente por 2 horas. Foi então lavada com solução de NaHCO3 aq. satd. e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto. Separação de Cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 40 g, 30% EtOAc em hexano) forneceu então o composto título (,.53 g, 90 %) como um sólido branco. MS: 227.3 (M+H+) .
[B]____éster metílico de 2-Cloro-5-oxo-7,8-diidro-5H-
[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico
173/417
[000389] Ester metílico de 2-Cloro-7,8diidro-5H-[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico (226,7 mg, 1 mmol) foi dissolvido em CCl4 (3,57 mL) e MeCN (0.357 mL) em temperatura ambiente antes de adicionar NaIO4 (0,643 g) em 1 mL de H2O, seguido por hidrato RuCl3. (62.2 mg). A mistura de reação foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 2 horas. Após diluição com DCM, foi filtrada através de Celite e a massa de filtro foi lavada três vezes com DCM. A solução orgânica combinada foi concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto. Separação de Cromatografia de coluna instantânea (sílica gel, 12 g, 20% EtOAc em hexano) a seguir forneceu o composto título (143 mg, 60 %) como um sólido branco. MS: 241.1 (M+H+) .
[C] 2-Cloro-7,8-diidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona
[000390] Uma mistura de éster metílico de 2-cloro-5-oxo-7, 8-diidro-5H-[1, 6]naftiridina-6-ácido carboxílico (60 mg, 0.25 mmol) e metóxido de sódio (40 mg, 0.75 mmol) em 2 mL de 1,4-dioxano foi submetida à reação de micro-ondas a 110 oC por 30 min. Após remoção de 1,4dioxano, o resíduo foi dissolvido em DCM e a solução de DCM foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto. Separação Prep-TLC (30% EtOAc em hexano) a seguir forneceu o composto título (28 mg, 63 %) como um sólido branco. MS: 183.1 (M+H+).
Intermediário A-9
2-Metoxi-7,8-diidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona
174/417
[A] éster terc-butil de 2-Cloro-7, 8-diidro-5H-
[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico
[000391] A uma solução de cloridrato de 2cloro-5,6,7,8-tetraidro-[1,6]naftiridina (1,54 g, 7.5 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado Et3N (2 mL, 15 mmol). Apósa adição e agitação em temperatura ambiente por 5 min,a solução foi resfriada a 0 oC, seguido pela adição de (Boc)2O (1,88 g, 8.63 mmol). A mistura de reação resultante foi então deixada agitar em temperatura ambiente por2 horas. Foi então lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (1.87 g, 93%) como um sólido branco. MS: 269.1 (M+H+) . Foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[B] éster terc-butílico de 2-Cloro-5-oxo-7,8-diidro-5H-
[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico
[000392] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-8 [B], éster terc-butílico de 2-cloro-7,8-diidro-5H-[1,6]naftiridina-6ácido carboxílico foi utilizado para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 283.1 (M+H+) .
175/417
[C] 2-Metoxi-7,8-diidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona
[000393] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários A-8 [C], éster terc-butílico de 2-cloro-5-oxo-7,8-diidro-5H-
[1,6]naftiridina-6-ácido carboxílico foi utilizado para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 17 9.2 (M+H+) .
Intermediário A-10
5-Cloro-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Intermediário A-11
6-Cloro-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[A] 5-Cloro-3-hidroxi-3-:metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona and
6-cloro-3-hidroxi-3-:metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000394]
A uma solução de 5-cloro-isoindol-1,3 diona (3,63 g, 20 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de metil magnésio (3 M em THF, 20 mL) em gotas a 0 oC. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 oC por 3 horas
176/417 antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4CI aq. satd. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto contendo uma mistura de dois regioisômeros (3,95 g, 100%). MS: 198.1 (M+H+) .
[B] 5-Cloro-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona e 6-cloro-3metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000395] Sob proteção de N2, trietilsilano (23 g, 200 mmol) e eterato de triflúorboro (8,51 g, 60 mmol) foram adicionados sucessivamente a -15 oC a uma mistura de 5-cloro-3-hidroxi-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona e 6cloro-3-hidroxi-3-metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (3.95 g, 20 mmol) em DCM seco (100 mL). Posteriormente, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) foi adicionada. A mistura foi então extraída com DCM e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer uma mistura bruta de produtos. Os dois regioisômeros foram separados por prep-HPLC para fornecer os compostos título, 5-cloro-3metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0.4 g, 11%) e 6-cloro-3metil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0.35 g, 9.6%) como sólidos brancos. MS: 182.0 (M+H+).
Intermediário A-12
5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
O
177/417
[A] 5-Cloro-2-(4-metoxi-benzil)-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl\
[000396] bis(trimetilsilil) amida de sódio (2 mL, 2 M em THF, 2 mmol) foi adicionado em gotas a 0 oC a uma solução de 5-cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,34 g, 2 mmol) em THF (10 mL). Após agitar por 10 min, 1-bromometil-
4-metoxi-benzeno (0,52 g, 2.6 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 48 horas antes de resfriar bruscamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Após extração com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto (0.6 g, 100%) como um óleo amarelo. MS: 288.0 (M+H+). Foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional.
[B]______5-Cloro-2-(4-:metoxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona
Cl
[000397] A uma solução de 5-cloro-2-(4-metoxibenzil)-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,6 g, 2.0 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,17 g, 4.2 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada por 30 min. Antes da adição de iodometano (0,60 g, 4.2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi
178/417 resfriada bruscamente com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica gel 14 g, 5% a 20% de acetato de etila em DCM) . O composto título foi obtido (0,38 g, 57%) como um sólido branco. MS: 316.2 (M+H+) .
[C] 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000398] Uma solução de 5-cloro-2-(4-metoxibenzil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,38 g, 1.2 mmol) em ácido triflúoracético (5 mL) foi aquecida até refluxo por 20 horas. Após remoção de ácido triflúoracético sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica gel 14 g, 5% a 50% de acetato de etila em DCM) para fornecer o composto título (0.20 g, 85%) como um sólido branco. MS: 196.1 (M+H+).
Intermediário A-12-1
5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona
[A] (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol
179/417
[000399] Boroidreto de sódio (2,2 g, 59.1 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-piridina-3carbaldeído (10,0 g, 53.7 mmol) em MeOH (100 mL) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente pela adição de água (5,0 mL) . A evaporação de solventes forneceu um óleo amarelo claro que foi redissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (9.6 g, 95%) como um óleo incolor. MS: 188.0 & 190.0 (M+H+) .
[B]_____5-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000400] Em um tubo vedado de 25 mL, (5-bromopiridin-3-il)-metanol (900 mg, 4.8 mmol), 5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12 [C], 858 mg, 4.4 mmol), CuI (200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0.4 mL, 3.2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (8.0 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 oC por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel (30-100% gradiente de EtOAc-hexano) para fornecer o composto título (1.2 g, 90%) como um sólido amarelo claro. MS: 303.2 (M+H+) .
180/417
[C] 5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3- diidro-isoindol-1-ona
Cl, ci
[000401] Cloreto de tionila (1,4 mL, 19.0 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C a uma solução de 5-cloro2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona (1,14 g, 3.8 mmol) em DCM (50 mL). Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 2-5 °C por 2 horas antes de ser derramada em solução de NaHCO3 aq. satd. (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (1.42 g, 92%) como um sólido amarelo claro. MS: 322.1 (M+H+).
Intermediário A-13
5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
CK k
[A] 5-Cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona e 6cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona
HO
Cl
O
Cl
HO
[000402] A uma solução de 5-cloro-isoindol-1,3 diona (5,0 g, 27.5 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado cloreto de etilmagnésio (2 M em THF, 41.3 mL) em gotas a 0
181/417 oC. Após a adição, a mistura foi deixada agitar a 0 oC por 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4Cl aq. satd. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani. filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto contendo uma mistura de dois regioisômeros (5,82 g, 100%) . MS: 212.0 (M+H+) .
[B] 5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona C'XX/h o
[000403] Sob proteção de N2, trietilsilano (19,3 g, 166 mmol) e TFA (20 mL) foram adicionados sucessivamente a uma mistura de 5-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidroisoindol-1-ona e 6-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidroisoindol-1-ona (3,52 g, 16.6 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com uma solução aq. satd. de NaHCO3 (30 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo par fornecer uma mistura bruta de produtos. O regioisômero desejado, 5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona foi obtido por separação prep-HPLC como um sólido branco (0.65 g, 20%) . MS: 196.1 (M+H+) .
Intermediário A-13-1
5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Intermediário A-13-2
6-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
182/417
[A] 5-Cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona e 6cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000404] A uma solução de 5-cloro-isoindol-1,3diona (5,0 g, 27.5 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado cloreto de etilmagnésio (2 M em THF, 41.3 mL) em gotas a 0 oC. Após a adição, a mistura foi deixada agitar a 0 oC por 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4Cl aq. satd. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto contendo uma mistura de dois regioisômeros (5,82 g, 100%) . MS: 212.0 (M+H+).
[B] 5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona e 6-Cloro-3etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000405] Sob proteção de N2, trietilsilano (19,3 g, 166 mmol) e TFA (20 mL) foram adicionados sucessivamente a uma mistura de 5-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidroisoindol-1-ona e 6-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-diidro-
| isoindol-1-ona | (3,52 | g, | 16.6 | mmol). Após | agitar | em |
| temperatura ambiente por 2 | horas, | a mistura de | reação | foi | ||
| concentrada sob | pressão | reduzida. | O resíduo foi | tratado | com | |
| uma solução aq. | satd. | de | NaHCO3 | (30 mL) e extraída | com |
183/417
DCM (2 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer uma mistura bruta de produtos. Os dois 5-cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (0,65 g, 20%) MS: 196.1 (M+H+) e 6-cloro-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona (0,62 g, 19%) MS: 196.1 (M+H+) foram obtidos por separação prep-HPLC como sólidos brancos.
Intermediário A-13-1a (R ou S)-5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Ck J
Intermediário A-13-1b (S ou R)-5-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
NH
Intermediário A-13-2a (R ou S)-6-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl o
Intermediário A-13-2b (S ou R)-6-Cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
NH
Cl
184/417
[000406] A mistura de 5-cloro-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona e 6-cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona foi submetida à separação SFC (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvel A: CO2 supercrítico, B: IPA (0,05% NH3H2O), A: B = 60: 40 a 140 mL/min) para fornecer (R ou S)-5-cloro-3etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-13-1a) e (S ou R)-5-cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona como um par de enantiômeros e (R ou S)-6-cloro-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona e (S ou R)-6-cloro-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona como outro par de enantiômeros.
Intermediário A-13-3 (S ou R)-5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000407] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, (S ou R)-5cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona foi utilizado para fornecer o composto título como óleo amarelado. MS: 322.1 (M+H+) .
Intermediário A-13-4 (R ou S)-5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona
Cl
N
185/417
[000408] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, (R ou S)-5cloro-3-etil-2,3-diidro-isoindol-1-ona foi utilizado para fornecer o composto título como óleo amarelado. MS: 322.1 (M+H+) .
Intermediário A-14
3-Benzil-5-cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[A] 3-Benzil-5-cloro-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona e
3-benzil-6-cloro-3-hidroxi-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000409] A uma solução de 5-cloro-isoindol-1,3diona (3,63 g, 20 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de benzilmagnésio (2 M em THF, 30 mL) em gotas a 0 oC. Após a agitação, a mistura de reação foi deixada agitar a 0 oC por 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de NH4Cl aq. satd. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto contendo uma mistura de dois regioisômeros (5,47 g, 100%). MS: 274.1 (M+H+).
[B] 3-Benzil-5-cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona
O
186/417
[000410] Sob proteção de N2, trietilsilano (23 g, 200 mmol) e TFA (10 mL) foram adicionados sucessivamente a uma mistura de 3-benzil-5-cloro-3-hidroxi-2,3-diidroisoindol-1-ona e 3-benzil-6-cloro-3-hidroxi-2,3-diidroisoindol-1-ona (5,47 g, 20 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com uma solução de NaHCO3 aq. satd. (30 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer uma mistura bruta de produtos. O regioisômero desejado, 3-benzil-5-cloro-2,3diidro-isoindol-1-ona foi obtido por separação prep-HPLC como um sólido branco (1.03 g, 20%) . MS: 258.1 (M+H+) .
Intermediário A-15
5-Cloro-3-ciclopropil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[A] (2-bromo-5-clorofenil)(ciclopropil)metanamina
[000411] A uma solução de 2-bromo-5clorobenzonitrila (20 g, 93 mmol) em THF (200 mL)foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (558 mL,279 mmol) a 0 oC. A mistura de reação resultante foi agitada a 0-5 oC por 5 horas antes da adição de MeOH (100 mL)e a agitação continuou em temperatura ambiente por 15min.
NaBH4 (7.1 g, 186 mmol) foi adicionado subsequentemente e a
187/417 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com AcOEt (300 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia para fornecer (2-bromo-5-clorofenil)(ciclopropil)metanamina (8.2 g, rendimento 34%).
[B] 5-Cloro-3-ciclopropil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000412] Uma mistura de (2-bromo-5clorofenil)(ciclopropil)metanamina (2 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,2 g), DIPEA (3 g, 23.1 mmol) em 20 mL de DMF foi aquecida em uma autoclave a 130 oC sob 2 MPa de CO (g) por 16 horas. Após a reação, a mistura foi diluída com AcOEt (150 mL) e lavada salmoura (30 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto título (1,1 g, rendimento 68,7%) como um sólido amarelo. MS: 207.9 (M+H+, 1Cl).
Intermediário A-16
2-Cloro-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[A] 3-(Metoxicarbonil)-2-metilpiridina 1-óxido
188/417
Ο
I .
Ο
Ο
[000413] A uma solução agitada de metil-2metilnicotinato (95 g, 629 mmol) em DCM (1.5 L) foi adicionado m-CPBA (119 g, 692 mmol) a 0 oC. Após a mistura de reação ser agitada em temperatura ambiente por 16 horas, foi lavada com uma mistura de solução de Na2SO3 satd. aq. e NaHCO3. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (60 g, rendimento 57%), que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
[B] Metil 2-(clorometil)nicotinato
[000414] 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina-1óxido (35 g, 210 mmol) foi adicionado em porção pequena a POCl3 (300 g) em temperatura ambiente. Após a adição, a mistura de reação foi submetida a refluxo por 3 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi derramado em água gelada, neutralizado com solução de NaHCO3 aq. e extraído com AcOEt (125 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (12 g, rendimento 30%).
[C] 2-(Clorometil)-3-(metoxicarbonil)piridina 1-óxido
O
O
189/417
[000415] A uma solução agitada de metil-2 (clorometil)nicotinato (20 g, 108 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado m-CPBA (20,5 g, 119 mmol) a 0 oC. após ser agitado em temperatura ambiente por 16 horas, a mistura de reação foi lavada com uma mistura de solução de Na2SO3 satd. aq. e NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto título bruto (20 g, rendimento 92%), que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
[D] Metil 6-cloro-2-(clorometil)nicotinato
O cr n
[000416] O bruto de
2-(clorometil)-3(metoxicarbonil)piridina-1-óxido (20 g, 99.5 mmol) foi adicionado em porção pequena a POCla (200 g) em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo por 3 horas antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi derramado em água gelada, neutralizado com solução de NaHCOa, e extraído com AcOEt (125 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o produto título bruto (17 g, rendimento 78%), que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
[E] 2-Cloro-6-(4-:metoxibenzil)-6,7-diidro-5H-pirrolo[3,4-
b]piridin-5-ona
CK N ^^O^
[000417] A uma solução agitada de metil 6-cloro
2-(clorometil)nicotinato bruto (10 g, 45.4 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado PMBNH2 (15.5 g, 113.5 mmol) a 0 oC.
A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura
190/417 ambiente por 16 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. Após lavar com MTBE (100 mL x 3), o composto título foi obtido (8,8 g, rendimento 67%) como um sólido branco. MS: 288.8 (M+H+, 1Cl).
[F]______2-Cloro-6-(4-metoxi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[000418] A uma solução de 2-cloro-6-(4-metoxibenzil)-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (5,8 g, 20.0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,7 g, 42.0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada por 30 min. Antes da adição de iodometano (6,0 g, 42.0 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna instantânea (sílica gel 20 g, 5% a 20% acetato de etila em DCM). O composto título foi obtido (3,8 g, 57%) como um sólido branco. MS: 316.2 (M+H+).
[G] 2-Cloro-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona
O
191/417
[000419] À solução de 2-cloro-6-(4-metoxibenzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (1,58 g, 5.0 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionado nitrato de amônio cérico (8,2 g, 15.0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes da adição de água e EtOAc na mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título (617 mg, 63%) como um sólido. MS: 197.2 (M+H+) .
Intermediário A-16-1
2-Cloro-6-(5-clorometil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Cl
O
Cl
[A]
2-Cloro-6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-7,7-dimetil6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[000420] 2-Cloro-7,7-dimetil-6,7-diidro pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermediário A-16 [G], 39.2 mg, 0.2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (exemplo 3
[A], 74,8 mg, 0.4 mmol), Cul (3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S) ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0.04 mmol) e Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL) .
mistura de reação
140 °C por 1 horas foi submetida à reação de micro-ondas antes de ser derramada em H2O (50 mL) extraída com EtOAc (2x 25 mL). A camada orgânica foi lavada
192/417 com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (55.7 mg, 92%) como sólido. MS: 304.1 (M+H+) .
[B] 2-Cloro-6-(5-cloro-metil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Cl ci
[000421] Cloreto de tionila (0,14 mL, 1.9 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C a uma solução de 2-cloro6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (55,7 mg, 0.18 mmol) em DCM (10 mL). Após a adição, a mistura de reação foi agitada em 2-5 °C por 0.5 horas antes de ser derramada em solução de NaHCO3 satd. aq. (10 mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (58 mg 100%) como sólido amarelo claro. MS: 322.1 (M+H+).
Intermediário A-17
2-Metoxi-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
I \ /
O N^JZ
[A]
2-Metoxi-6-(4-metoxi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
193/417
[000422] À solução de 2-cloro-6-(4-metoxibenzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermediário A-16 [F], 3,15 g, 10 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado metanolato de sódio (0,813 g, 15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas antes de ser resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (2.8 g, 90%) como um sólido. MS: 313.1 (M+H+).
[B] 2-Metoxi-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin5-ona
[000423] À solução de 2-metoxi-6-(4-metoxibenzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (0.31 g, 1.0 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado nitrato de amônio cérico (1,64 g, 3.0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes da adição de água e EtOAc na mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título (0.12 g, 63%) como um sólido. MS: 193.1 (M+H+).
194/417
Intermediário A-17-1
6- (5-Clorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[000424] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 318.3 (M+H+) .
Intermediário A-18
2-Etoxi-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[A]______2-Etoxi-6-(4-metoxi-benzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro pirrolo [3,4-b]piridin-5-ona
[000425] À solução de 2-cloro-6-(4-metoxibenzil) -7,7-dimeti1-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermediário A-16 [F], 3,15 g, 10 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado etóxido de sódio (1,02 g, 15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas antes de ser resfriada bruscamente por água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani.,
195/417 filtrada e concentrada a vácuo para fornecer produto título (2,9g, 89%) como um sólido. MS: 327.2 (M+H+) .
[B] 2-Etoxi-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5ona
O
[000426] À solução de 2-metoxi-6-(4-metoxibenzil)-7,7-dimetil-6,7-diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (0.33 g, 1.0 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado nitrato de amônio cérico (1,64 g, 3.0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes da adição de água e EtOAc na mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título (0,15 g, 72%) como um sólido. MS: 207.1 (M+H+).
Intermediário A-18-1
6-(5-Clorometil-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[000427] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 332.1 (M+H+).
Intermediário A-19
5-Fluor-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
196/417
[A] éster metílico de 4-Fluor-2-metil-ácido benzóico
[000428] A uma solução agitada de 4-fluor-2metil-ácido benzóico (13 g, 84 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado SOCl2 (20 g, 168 mmol) em gotas a 0 oC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Quando TLC indicou que nenhum material de partida foi deixado, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto (12,7 g, rendimento 90,7%), que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
[B] éster metílico de 2-Bromometil-4-fluor-ácido benzóico
[000429] Uma mistura de éster metílico de 4fluor-2-metil-ácido benzóico (12,7 g, 75.5 mmol), NBS (13.4 g, 75.5 mmol), e peróxido di-benzoíla (BPO) (0,85 g, 3.5 mmol) em CCl4 (200 mL) foi aquecida até refluxo por 3 horas até que todo material de partida foi consumido. Após filtração a vácuo, o filtrado concentrou a vácuo para fornecer um produto bruto (17 g, rendimento 91%), que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
197/417
[C] 5-Fluor-2-(4-metoxi-benzil)-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000430] A uma solução agitada de éster metílico de 2-bromometil-4-fluor-ácido benzóico (17 g, 68.8 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado PMBNH2 (23,6 g, 172 mmol) a 0 oC. Após agitar em temperatura ambiente por 16 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (13 g, rendimento 69%) como um sólido.
[D]______5-Fluor-2-(4-metoxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona
[000431] A uma solução de 5-fluor-2-(4 metoxi-benzil)-2,3-diidro-isoindol-1-ona (6 g, 22 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (4.42 g, 110 mmol) lentamente a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 30 min, MeI (18.8 g, 132 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70 oC por 5 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em solução NH4Cl aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e então concentrada para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto título (4,8 g, rendimento 72.5%) como um sólido.
[E] 5-Fluor-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
198/417
[000432] A uma solução agitada de 5-fluor2- (4-metoxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (3.8 g, 12.7 mmol) em MeCN (80 ml) e H2O (40 mL) foi adicionado CAN (20,9 g, 38.1 mmol) a 0 oC. Após agitar por 2 horas a 0 oC, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto título (1,03 g, rendimento 45%) como um sólido.
Intermediário A-19-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-5-fluor-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona
[000433] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 305.1 (M+H+).
Intermediário A-20
6-Flúor-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
O
199/417
[A] 1-(2-Bromo-4-flúor-fenil)-1-metil-etilamina
[000434] A uma solução agitada de 2-bromo-4flúor-benzonitrila (5 g, 25 mmol) em éter (100 mL) foi adicionado MeMgBr (25 mL, 75 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 0.5 hora antes da adição de Ti(Oi-Pr)4 (41 mL, 25 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo por 6 horas. Solução de NaOH (10%, 200 mL) aquosa foi então lentamente adicionada à mistura de reação a 0 oC e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por um período adicional de 30 minutos. Após diluição com solução Na2CO3 aq. (5%, 400 mL), foi extraída com t-BuOMe (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com solução HCl aq. (5%) e a camada aquosa foi lavada com t-BuOMe (50 mL x 2) e basificada com 20% NaOH aq. até pH~ 10. A camada aquosa resultante foi adicionalmente extraída com t-BuOMe (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto título (3,0 g, rendimento 51,7%) como óleo amarelado. MS: 231.7 (M+H+, 1Br)
[B] 6-Flúor-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
O
200/417
[000435] Uma mistura de 1-(2-bromo-4-flúorfenil)-1-metil-etilamina (1,5 g, 6.52 mmol), Pd(dppf)C12 (0,15 g) , DIPEA (2,52 g, 19.6 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em uma autoclave sob 2 MPa de CO (g) a 130 °C por 16 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto título (100 mg, rendimento 8.6%) como um sólido marrom.
Intermediário A-20-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-6-flúor-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-l-ona
[A] 6-Flúor-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-l-ona
F
O < N
[000436] Uma mistura de 6-flúor-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-l-ona (intermediário A-20 [B], 35,8 mg, 0,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (74,8 mg, 0,4 mmol), Cul (3,8 mg, 0,02 mmol), (IS, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) e CS2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL) . A mistura de reação foi submetida à reação de micro-ondas a 140 °C por 1 hora antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para
201/417 fornecer um produto bruto (52 mg, 92%) como um sólido. MS:
87.1 (M+H+) .
[B]_____2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-6-flúor-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000437] A uma solução de 6-flúor-2-(5hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol1-ona (52 mg) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,14 mL, 1.9 mmol) lentamente a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 2-5 °C por 0.5 hora antes de ser derramada em solução de NaHCO3 aq. satd.
(10 mL) e extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto (58 mg 100%) como sólido amarelo claro. MS: 322.1 (M+H+).
Intermediário A-21
3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-diidro-1H-isoindol-5carbonitrila
[A] éster metílico de 4-Bromo-2-metil-ácido
O
202/417
[000438] A uma solução de 4-bromo-2-metil-ácido benzóico (30,0 g, 0.14 mol) em 115 mL de metanol foi adicionado cloreto de tionila (20,25 mL
0,28 mol) lentamente e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas antes de ser concentrada para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (30,03 g, 93,6%) como um sólido.
[B] éster metílico de 4-Ciano-2-metil-ácido benzóico nc
[000439] Uma mistura de éster metílico de 4bromo-2-metil-ácido benzóico (26,0 g, 113,5 mmol) e CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) foi aquecida a 180 C por 5 horas antes de ser derramada em água gelada. O precipitado sólido foi coletado por filtração a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (12,53 g, 63%) como um sólido.
[C] éster metílico de 2-Bromometil-4-ciano-ácido benzóico
[000440] nc
Uma mistura de éster metílico de 4-ciano-2-metil-ácido benzóico (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12.7 g, 71.35 mmol) e peróxido de di-benzoíla (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) em CCl4 (200 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo por 3 horas. Após ser resfriada até
203/417 a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um produto bruto (18,2 g) que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional.
[D]_______2- (4-Metoxi-benzil) -1-oxo-2,3-diidro-1Hisoindol-5-carbonitrila
[000441] A uma solução de éster metílico de 2bromometil-4-ciano-ácido benzóico (18,1 g, 71.24 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado PMBNH2 (23,4 g, 178.1 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após filtração a vácuo, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (11,69 g, 56,0%) como um sólido.
[E]_____2-(4-Metoxi-benzil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3- diidro-1H-isoindol-5-carbonitrila
[000442] A uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)-1 oxo-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (11,6 g, 41.7 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes da adição de iodometano (35,5 g, 250.1 mmol). Após a adição, a
204/417 mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas até que todo material de partida foi consumido. Após ser resfriado até a temperatura ambiente, a solução de NH2Cl aq. satd. Foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 ani., filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (7.22 g, 56.5%) como um sólido.
[F]____3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-diidro-1H-isoindol-5- carbonitrila
[000443] A uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)-
3,3-dimetil-1-oxo-2,3-diidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (3,5 g, 11.42 mmol) em MeCN (70 mL) foi adicionado CAN (18,79 g, 34.27 mmol) em 30 mL de água a 0 C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 C por 1 hora até que todo material de partida foi consumido. A mistura de reação foi extraída entre água e EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 ani., filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (1,06 g, 49,8%) como um sólido.
Intermediário A-21-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-oxo-
2,3-diidro-1H-isoindol-5-carbonitrila
205/417
[000444] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 312.1 (M+H+) .
Intermediário A-22
6'-Cloroespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-
[A] 1-(2-Bromo-5-clorofenil)ciclopropanamina
| [000445] | A | uma | solução | agitada de | 2-bromo-5- |
| clorobenzonitrila | (10 | g, | 46 mmol) | e Ti(Oi-Pr)4 | (16.64 mL, |
| 55 mmol) em THF | (200 | mL) | a -78 o | C foi adicionado EtMgBr |
(138 mL, 138 mmol) em gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. BF3-Et2O (17,2 mL) foi adicionado, e a solução foi agitada por outro período de 16 horas antes de ser resfriada bruscamente com solução de Hc1 aq. e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada para pH ~ 10 com solução de NaOH aq., e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia para
206/417 fornecer o composto título (2 g, rendimento 17.6%). MS: 246.7 (M+H+, 1Cl) como óleo.
[B] 6'-Cloroespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]3'-ona
[000446] Uma mistura de 1-(2-bromo-5clorofenil)ciclopropanamina (2 g, 8.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.2 g), DIPEA (3,1 g, 24.3 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em uma autoclave sob 2 MPa de CO (g) a 130 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL), e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto título (700 mg, rendimento 44,6%) como um sólido amarelo. MS: 193.8 (M+H+, 1Cl).
Intermediário A-22-1
6’-Cloro-2’-(5-(clorometil)piridin-3il)espiro[ciclopropano-1,1’-isoindolin]-3’-ona
Cl
[000447] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 320.1 (M+H+).
Intermediário A-23
207/417
6'-Flúorespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'ona
F
[A] 1-(2-Bromo-5-flúor-fenil)-ciclopropilamina
F
| [000448] | Br | solução | agitada de 2-bromo-5- | |||
| A | uma | |||||
| flúor | -benzonitrila | (1 | g, 5 | mmol) e | Ti(Oi-Pr)4 (1.81 | mL, 5.5 |
| mmol) | em éter (20 | mL) | foi | adicionado EtMgBr (3,67 | mL, 11 | |
| mmol) | a -78 oC. | Após | agitação a | -78 oC por 10 | min, a |
solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora.
BF3-Et2O (1.25 mL) foi adicionado antes de ser agitada por outro período de hora. Após adição de 1 N HCl aq. (15 mL) e éter (30 mL), solução de
NaOH aq.
mL) foi adicionada para fornecer duas fases claras. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani.
filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 5:1) para fornecer o composto título (800 mg como óleo.
[B] 6'-Flúorespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]3'-ona
208/417
[000449] Uma solução de 1-(2-bromo-5-flúorfenil)-ciclopropilamina (4,2 g, 18.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.42 g), DIPEA (7 g, 54.8 mmol) em 40 mL de DMF foi aquecida a 130 oC sob 2 MPa de CO por 12 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado foi lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (0,3 g, rendimento 65,2%) como um sólido, enquanto isso, 3,3 g de material de partida foram recuperados.
Intermediário A-23-1
2'-(5-(Clorometil)piridin-3-il)-6'-flúorespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona F
[000450] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 303.1 (M+H+).
[000451] Intermediário A-24
[000452] 5'-Flúorespiro[ciclopropano-1,1'isoindolin]-3'-ona
209/417
Ο
[A] 1-(2-Bromo-4-flúor-fenil)ciclopropanamina
[000453] A uma solução agitada de 2-bromo-4flúorbenzonitrila (5 g, 25 mmol) e Ti(Oi-Pr)4 (9.05 mL, 27,5 mmol) em éter (100 mL) a -78 oC foi adicionado EtMgBr (18.3 mL, 55 mmol) em gotas. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora antes da adição de BF3-Et2O (6.25 mL) e a agitação continuou em temperatura ambiente por outro período de 1 hora. A solução de reação foi resfriada bruscamente com 1 N solução HC1, e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi ajustada para pH~10 com solução aq. NaOH (2 N) e então extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (3,0 g, rendimento 52,2%) como óleo amarelado.
[B] 5'-Flúorespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]3'-ona
[000454] Uma mistura de 1-(2-bromo-4flúorfenil)ciclopropanamina (3,0 g, 17.4 mmol), Pd(dppf)Cl2
210/417 (0.4 g) , DIPEA (5,05 g, 39.1 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada em uma autoclave sob 2 MPa de CO (g) a 130 °C por 16 horas. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAt (300 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto título (600 mg, rendimento 26%) como um sólido marrom.
Intermediário A-24-1
2’-(5-(Clorometil)piridin-3-il)-6’flúorespiro[ciclopropano-1,1’-isoindolin]-3’-ona
[000455] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 303.1 (M+H+) .
Intermediário A-25
6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-l-ona
[000456] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-20, 2-bromo-4-clorobenzonitrila (etapa A) e 1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-1-metiletilamina (etapa B) foram utilizados para fornecer o composto título como um sólido (rendimento 40%). MS: 196.1 (M+H+) .
211/417
Intermediário A-25-1
6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000457] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário A-12-1, o composto título foi obtido como óleo amarelado. MS: 322.1 (M+H+) .
Intermediário B-1
3-Bromo-5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)piridina
[A] 3-Bromo-5-clorometil-piridina
[000458] A uma solução de (5-bromopiridin-3il)metanol (3 g, 16.0 mmol) em DCM (15 mL) resfriada a 0 °C foi adicionado cloreto de tionila (7,59 g, 63.8 mmol) em gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi derramada sobre água/gelo (20 mL), basificada com NaOH conc. (8 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 40% EtOAc
212/417 heptano para fornecer o composto título (3,08 g, 93 %) como um sólido branco. MS: 206.0, 207.9 (M+H+) .
[B]____3-Bromo-5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)piridina
[000459] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,073 g, 1.82 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 2-isopropil-1H-imidazol (0,173 g, 1.57 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A seguir, 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,25 g, 1.21 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura foi resfriada bruscamente com água (2 mL) e extraída com EtOAc (2x 10 mL). Orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% MeOH-DCM para fornecer o composto título (0,275 g, 81 %) como um óleo amarelo claro. MS: 280.0, 282.0 (M+H+).
Intermediário B-2
3-Bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
Br
[000460] para a preparação
Em analogia ao procedimento descrito de intermediários B-1 [B], 2-metil imidazol foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina
213/417 (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como um sólido marrom claro. MS: 251.9, 254.0 (M+H+) .
Intermediário B-3
3-Bromo-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridina
[000461] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], 1A-1,2,4triazol foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 238.9, 241.3 (M+H+) .
Intermediário B-4
1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
[000462] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], pirrolidin-2ona foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 251.1, 257.1 (M+H+) .
Intermediário B-5
1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-ona
Br
N
[000463] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], piperidin-2ona foi acoplado
3-bromo-5-clorometil-piridina
214/417 (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como um óleo incolor. MS: 269.2, 271.2 (M+H+) .
Intermediário B-6
3-Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-
[000464] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B] (S)-2(metoximetil)pirrolidina foi acoplado a 3-bromo-5clorometil-piridina (intermediário B-1
[A]) para fornecer o composto título como um óleo amarelo.
MS: 285.0, 286.9 (M+H+).
Intermediário B-7
Ácido etanossulfônico (5-bromo-piridin-3ilmetil)-amida
Br
[000465] Um frasco foi carregado com 5bromonicotinaldeído (2,55 g, 13.7 mmol), etanossulfonamida (2,99 g, 27.4 mmol) e tolueno (250 mL), a seguir isopropóxido de titânio (5,84 g, 20.6 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante a noite e então concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (200 mL) e MeOH (200 mL) e NaBH4 (1.04 g, 27.4 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. E então derramada em água (100 mL) e a suspensão resultante foi filtrada
215/417 através de um chumaço de dicalite. A camada de dicalite foi lavada com DCM (3x 100 mL) . A camada aquosa resultante foi separada e extraída com DCM (500 mL). Orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e pré-absorvidos em sílica gel. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% MeOH-DCM para fornecer o composto título (3,01 g, 79%) como um sólido laranja. MS: 279.0, 281.0 (M+H+) .
Intermediário B-8 (S)-1-(5-Bromo-piridin-3-il)-5-hidroximetil-
[000466] Em um tubo vedado, 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2.11 mmol) foi combinado com (S)-5(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,243 g, 2.11 mmol), iodeto de cobre (I) (0,040 g, 0.021 mmol), carbonato de potássio (0,583 g, 4.22 mmol) e Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (0,037g, 0.042 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de dicalite e lavada com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% MeOH-DCM para fornecer o composto título (0,140 g, 25 %) como um óleo amarelo claro. MS: 271.1, 273.1 (M+H+) .
Intermediário B-9
1-(5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
216/417
[000467] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário B-8, pirrolidin-2-ona foi acoplado a 3,5-dibromopiridina para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro. MS: 241.0, 243.0 (M+H+) .
Intermediário B-10
3- Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)piridina 0
[000468] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 135 [B], (S)-2-metoximetilpirrolidina foi reagido com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)a, rac-BINAP e terc-butóxido de sódio para fornecer o composto título como um óleo amarelo. MS: 271.1, 273.1 (M+H+).
Intermediário B-11
4- Bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-ol
[A] Etil 5-bromo-4-metilnicotinato
217/417
[000469] A uma suspensão marrom claro agitada de
| 5-bromo-4-ácido | metilnicotínico (10, | 00 | g, 46.3 | mmol) | e | ||
| etanol (2.97 mL) | em DCM | (231 | mL) a | 0 | °C sob argônio | foi | |
| adicionado EDCI | (10,9 g, | 55.5 | mmol) | e | DMAP (566 | mg, 4 | .63 |
mmol); a agitação continuou durante a noite e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então derramada sobre solução aq. 10% KH2PO4 seguido por extração com AcOEt (3x) . As fases orgânicas foram lavadas uma vez com aq. 10% KH2PO4, com NaHCO3 sat. e com solução de NaCl aq. sat. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para fornecer o composto título (9,49 g, 84%) como sólido marrom. MS: 244.0 (M+H+, 1Br) .
[B]__________Metil__________4-bromo-8-oxo-5, 6,7,8- tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato
[000470] Etil 5-bromo-4-metilnicotinato (7,04 g, 28.8 mmol) em THF (28.8 mL) foi adicionado durante um período de 20 min. a uma solução de LDA (31.7 mmol) [gerado de N,N-diisopropilamina (4,52 ml, 31.7 mmol) e nbutil lítio (19,8 mL, 31,7 mmol, 1.6M em hexano) em 144 mL THF] a -78 °C. A solução vermelho escuro resultante foi agitada por 20 min, a seguir acrilato de metila (6,21 g, 72.1 mmol) em THF (28.8 mL) foi adicionado durante 15 min.
218/417
A reação foi agitada por um período adicional de 1.5 h, a seguir AcOH a 10% aq. foi adicionado (pH resultante = 4-5) e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após evaporação, o resíduo foi derramado em NaHCO3 aq. sat. E extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para fornecer o composto título (7,80 g, 95% em 70% de pureza com 30% de material de partida) como sólido marrom. MS: 284.0 (M+H+, 1Br) .
[C] 4-Bromo-6,7-diidroisoquinolin-8(5H) -ona '0
[000471] o metil 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8tetrahidroisoquinolina-7-carboxilato bruto (7,79 g, 27.4 mmol) foi dissolvido (quantidade pequena de material não dissolvido) em 6M HCl aq. (84,1 ml, 505 mmol) e aquecido em refluxo por 2,5 h. A solução ácida foi concentrada a vácuo, suspense em água (cerca de 25 mL), resfriada em gelo e basificada com 6.0 M KOH. A solução aquosa foi extraída com éter (2x) w CH2Cl2 (3x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto título (4,30 g, 69%) como um sólido marrom. MS: 226.0 (M+H+, 1Br) .
[D] 4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ol
[000472] 4-Bromo-6,7-diidroisoquinolin-8(5H)-ona (2,135 g, 9.44 mmol) foi suspenso em MeOH (18.9 mL),
219/417 resfriado a 0 °C e tratado com NaBH4 (357 mg, 9.44 mmol) em 5 porções durante 30 min; a seguir, a reação foi agitada por 3/4 h a 0 °C (TLC após 30 min. Não mostrou mais material de partida). AcOH foi então adicionado em gotas até pH ~ 5-6 e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi diluído com água e derramado em Sol. NaHCO3 aq. sat. seguido por extração com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com Sol.-NaHCO3 aq. sat. e sol-NaCl a 10%, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi redissolvido em CH2Cl2, evaporado com n-pentano (3x) para em torno de 20 ml cada vez, enquanto o produto precipita; a seguir, o solvente foi decantado e o resíduo lavado com n-pentano e seco em vácuo elevado para fornecer o composto título (1,98 g, 92%) como óleo viscoso marrom escuro. MS: 227 (M+, 1Br).
Intermediário B-12
N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8il)propionamida
[A] 4-Bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-amina
[000473] 4-Bromo-6,7-diidroisoquinolin-8(5H)-ona (intermediário B-11 [C]) (4,81g, 21.3 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (12,1 g, 42.6 mmol) e amonia, 2.0 M solução em MeOH (53.2 mL, 106 mmol) foram agitados em temperatura ambiente por 5 h. A reação foi resfriada a 0 °C e NaBH4
220/417 (1,21 g, 31.9 mmol) foi adicionado em porções durnate 10 min., a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por um período adicional de 2 h. A reação foi resfriada bruscamente por derramada a mesma em hidróxido de amônio aq. 25%, o preicpitado foi filtrado e lavado com EtOAc (3x, cda vez suspenso em AcOEt e agitado por 5 min). A camada organica foi separada e a camada aquosa restante foi extraída com EtOAc. Os extratos organicos combinados foram extraídos com 1 M HCl. Os extratos aquosos ácidos foram lavados com acetato de etila (1x), a seguir tratados com hidróxido de sódio aquoso (2 M) para fornecer pH 10-12 e extraídos com EtOAc (3x). Os extratos organicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), e concentrados a vácuo para fornecer o composto título (4,11 g, 85%) como sólido marrom. MS: 225 (M+, 1Br) .
[B]_____N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-
[000474] A uma solução marrom agitada de 4bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-amina (318 mg, 1.4 mmol) e ácido propiônico (114 mg, 1.54 mmol) em CH2Cl2 (7.0 mL) a 0 °C sob argônio foi adicionado EDCI (63,3 mg, 0.330 pmol). A agitação continuou durante a noite e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada sobre solução de 10% KH2PO4 aq. seguido por extração com AcOEt (3x). As fases orgânicas foram lavadas uma vez com 10% KH2PO4 aq., NaHCO3 aq. sat. e com solução de NaCl aq. sat.; as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo
221/417 foi dissolvido em CH2Cl2, evaporado com n-pentano (3x até cerca de 10 ml cada vez, enquanto o produto precipitou; a seguir o solvente foi decantado e o resíduo lavado duas vezes com n- pentano para fornecer o composto título (0,365 g, 92%) como sólido marrom claro. MS: 283.0 (M+H+, 1Br).
Intermediário B-13
2-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-[1,2]tiazinano 1,1dióxido
[000475] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], [1,2]tiazinano 1,1-dióxido foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como sólido quase branco. MS: 305.1, 307.1 (M+H+).
Intermediário B-14
3-Bromo-5- (1,1-dioxo-l 6-isotiazolidin-2ilmetil)-piridina
[000476] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], isotiazolidina 1,1-dióxido foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como um óleo amarelo claro. MS: 290.9, 292.8 (M+H+).
Intermediário B-15 (S)-1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
222/417
[000477] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], (S)-5-(tercbutil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona foi acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como óleo incolor. MS: 399.2, 401.2 (M+H+) .
Intermediário B-16
Éster metílico de (S)-1-(5-Bromo-piridin-3ilmetil)-pirrolidina-2-ácido carboxílico
[000478] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediários B-1 [B], éster metílico de (S)-pirrolidina-2-ácido carboxílico foi acoplado a 3bromo-5-clorometil-piridina (intermediário B-1 [A]) para fornecer o composto título como óleo amarelo claro. MS: 299.2, 301.1 (M+H+).
Intermediário B-17
N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il)acetamida
223/417
[000479] A uma solução agitada de 4-bromo5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-amina (intermediário B-12 [A], 318 mg, 1.4 mmol) e Et3N (3.0 mL) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,106 mL, 1.4 mmol) a 0 oC e a agitação continuou a 0 oC por 1 hora. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 ani., filtrados e concentrados a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50 % EtOAc-heptano para fornecer o composto título (346 mg, 92 %) como sólido amarelo claro. MS: 269.1 & 271.1 (M+H+) .
Intermediário B-18
N-(4-Bromo-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il)propionamida
[000480] [A]
Etil 3-(3,5-dibromopiridin-4il)propanoato
[000481] Uma solução de 3,5-dibromo-4metilpiridina (20 g, 0.08 mol) em THF (50 mL) foi adicionada durante um período de 1 hora a uma solução de LDA (0.088 mol) [gerada de N,N-diisopropilamina (8,9 g,
0.088 mol) e n-butil lítio (35 mL, 0,088 mol, 2.5 M em
224/417 hexano) em 400 mL THF] a -78°C. A solução vermelho escuro resultante foi agitada a -78 °C por 30 min antes da adição de bromoacetato de etila (33,4 g, 0.2 mol) em THF (50 mL) durante um período de 30 min. A mistura de reação foi agitada por um período adicional de 2.5 horas a -78 °C antes da adição de 10% AcOH (resultando em um pH = 4-5). A mistura de reação foi então deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi derramado em solução de NaHCO3 aq. saturada e extraído com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (9 g, 33.5 %) como um sólido amarelo. MS: 337.7(M+H+, 2Br).
[B] 4-Bromo-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-ona / o
IJ
N
[000482] A uma solução de etil 3-(3,5dibromopiridin-4-il)propanoato (4 g, 11.9 mmol) em THF (60 mL) foi lentamente adicionado n-BuLi (9.52 mL, 23.8 mmol, 2.5 M em hexano) enquanto mantém a temperatura interna abaixo de -70 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada abaixo de -65 oC por um período adicional de 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água e então extraída com EtOAc (100 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (1,2 g, 47.6%) como um sólido. MS: MS: 213.7 (M+H+, 1Br).
[C] 4-Bromo-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina
225/417
T J
[000483] CH3COONH4 (4,8 g, 62 mmol), NaCNBHa (315 mg, 5 mmol) e 4-bromo-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-ona (1,0 g, 4.15 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados a um frasco de micro-ondas vedado. A mistura foi submetida à radiação de micro-ondas a 130 °C por 4 min. Após a maior parte de EtOH ser evaporada sob pressão reduzida, foi tratada com 2 N NaOH aq. até pH >10 e extraída com EtOAc (50 mL x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto título bruto (800 mg) que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 212.9 (M+H+, 1Br).
[D]________________________N- (4-Bromo-6, 7-diidro-5H- ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
O
h Ί
[000484] A uma solução de 4-bromo-6,7-diidro-5Hciclopenta[c]piridin-7-amina (650 mg, 3.05 mmol, 65% de pureza) e Et3N (400 mg, 3.97 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de propionila (219 mg, 2.38 mmol) a 0 oC e a agitação continuou por 2 horas. Água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto título (200 mg, 37,6%) como um sólido branco. MS: 270.9 (M+H+, 1Br).
226/417
Intermediário B-19
N-(4-Bromo-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il) acetamida
Br·
[000485]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário B-18 (etapa D), o composto título foi obtido como um sólido branco utilizando cloreto de acetila como material de partida . MS: 256.9 (M+H+, 1Br) .
Exemplo 1
6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-isoquinolin-
1-ona
Cl
[000486]
Em um tubo vedado, 3-bromopiridina (0,1 g, 0.633 mmol) foi combinado com 6-cloro-3,4diidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermediário A-2) (0,115 g, 633 mmol), iodeto de cobre (I) (0,012 g, 0.063 mmol), carbonato de potássio (0,175 g, 1.27 mmol) e N,N'dimetiletilenodiamina (0,013 g, 0.127 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de dicalite e lavada com DCM. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 100% EtOAc-heptano para
227/417 fornecer o composto título (0,107 g, 65 %) como um sólido branco. MS: 259.1 (M+H+) .
Exemplo 2
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)nicotinonitrila
[000487] 6-Cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermediário A-2) (36 mg, 0.2 mmol), 5-bromonicotinonitrila (73 mg, 0.4 mmol), CuI (3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4.5 mg, 0.04 mmol) e Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL). A mistura de reação foi submetida a reação de microondas a 150 °C por 2.5 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (15 mg, 26%) como um sólido branco. MS: 284.1 (M+H+) .
Exemplo 3
6-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
oh
[000488]
[A] (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol
Br oh
228/417
[000489] Boroidreto de sódio (2,2 g, 59.1 mmol) foi adicionado a 0 oC a uma suspensão de 5-bromo-piridina-
3-carbaldeído (10,0 g, 53.7 mmol) em MeOH (100 mL) . A mistura foi agitada a 0 oC por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente por adição de água (5.0 mL) . A evaporação de solventes forneceu um óleo amarelo claro que foi redissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (9,6 g, 95%) como óleo incolor. MS: 188.0 & 190.0 (M+H+) .
[B] 6-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000490] Em um tubo vedado de 25 mL, (5-bromopiridin-3-il)-metanol (900 mg, 4.8 mmol), 6-cloro-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermediário A-2) (800 mg,
4.4 mmol), CuI (200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0,4 mL, 3.2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (8.0 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 oC por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel (gradiente de 30-100% EtOAchexano) para fornecer o composto título (1,1 g, 90%) como um sólido amarelo claro. MS: 289.2 (M+H+) .
[000491] Os seguintes compostos listados na
Tabela 1 foram preparados em analogia aos procedimentos
229/417 descritos para a preparação de exemplos 1, 2 ou 3[B] utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 1
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 4 | 6-Cloro-2-(5cloro-piridin-3- il)-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | Ογτχ | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-bromo-3cloro-benzeno | 2 | 293.1 |
| 5 | 6-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | (XX.A F s u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 277.1 |
| 6 | 6-Cloro-2-(4cloro-piridin-3- il)-3,4-diidro- 2H-isoquinolin- 1-ona | O y) / zÓ ω | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4cloro-piridina | 2 | 293.1 |
230/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 7 | 2-(5-Bromopiridin-3-il)-6cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | To N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5iodo-piridina | 2 | 337.1 |
| 8 | 6-Cloro-2-(5metil-piridin-3il)-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | HL· TO N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5metil-piridina | 3[B] | 273.1 |
| 9 | 5-(6-Cloro-1oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldeído | XT0 N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromopiridina-3carbaldeído | 2 | 287.1 |
| 10 | 6-Cloro-2-(5metoxi-piridin3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | tV u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 1 |
231/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 11 | 6-Cloro-2-(5isopropoxipiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | WiyS N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5isopropoxipiridina | 2 | 317.2 |
| 12 | 6-Cloro-2-[5-(1hidroxi-1-metiletil)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | [] Il η/ oh o N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 2-(5-bromo- piridin-3-il)propan-2-ol | 2 | 317.2 |
| 13 | 6-Cloro-2-[5-(1hidroxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Clx^o 1 II ii 0H O L N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromo- piridin-3-il)etanol | 2 | 303.1 |
232/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 14 | 6-Cloro-2-[5((R)-l-hidroxietil)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | ]] jl oh o LL N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (R)-1-1-(5bromo-piridin-3il)-etanol | 2 | 303.1 |
| 15 | 6-Cloro-2-[5- ((S)-1-hidroxietil)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | Ογφ N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (S)-1-1-(5bromo-piridin-3il)-etanol | 2 | 303.1 |
| 16 | 6-Cloro-2-[5-(1metoxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Φφ N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(1-metoxi-etil)piridina | 2 | 317.2 |
| 17 | 2-(5- Aminopiridin-3il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | Ύ T i NH2 SO N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromopiridin-3-ilamina | 2 | 274.1 |
233/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 18 | 6-Cloro-2-[5- (2,2,2-triflúor1-hidroxi-etil)- piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromo- piridin-3-il)- 2,2,2-triflúoretanol | 2 | 357.2 |
| 19 | 6-Cloro-2-[5(2,2,2-triflúor1-metoxi-etil)- piridin-3-il]- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Pj/F uCi^x A U 0 N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(2,2,2-triflúor-1- metoxi-etil)piridina | 2 | 371.2 |
| 20 | 6-Cloro-2-[5(ciclopropilhidroxi-metil)- piridin-3-il]- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | ci V oh o A N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromo- piridin-3-il)ciclopropilmetanol | 2 | 329.2 |
234/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 21 | 6-Cloro-2-[5(ciclopropilmetoxi-metil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | θΤ'χ/’- | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5- (ciclopropilmetoxi-metil)piridina | 2 | 343.2 |
| 22 | 6-Cloro-2-(4triflúormetilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4triflúormetilpiridina | 3[B] | 327.1 | |
| 23 | 6-Cloro-2-[5-(2hidroxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 111 I u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 2-(5-bromo- piridin-3-il)etanol | 2 | 303.1 |
235/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 24 | 6-Cloro-2-[5-(1- metoxi-1-metiletil)-piridin-3il]-3,4-diidro- 2H-isoquinolin1-ona | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5- (1-metoxi-1metil-etil)piridina | 2 | 331.2 |
| 25 | Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro-1oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin2-il)-piridin-3ilmetil]-amida | Cl /¾. CL° T °\\ /° L /N. /¾. /SÍ / IJ H N | 6-Cloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona (intermediário A- 2) e ácido etanossulfônico (5-bromo-piridin3-ilmetil)-amida (intermediário B- 7) | 1 | 380.1 |
| 26 | 6-Cloro-2-[5-(2- oxo-pirrolidin1-il)-piridin-3il]-3,4-diidro- 2H-isoquinolin1-ona | φ Q o IL J o N | 6-Cloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (intermediário B- 9) | 1 | 342.0 |
236/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 27 | 6-Cloro-2-(1metil-lHpirazolo[3,4c]piridin-4-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | o _ / 1 | 6-Cloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona (intermediário A2) e 4-bromo-1metil-1Hpirazolo[3,4c]piridina | 1 | 313.2 |
| 28 | 6-Cloro-8'hidroxi3,4,5',6',7',8'hexaidro[2,4']biisoquinol inil-1-ona | 0H N | 6-Cloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona (intermediário A2) e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinol in-8-ol (intermediário B11) | 1 | 329.1 |
237/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 29 | N-(6-Cloro-1oxo3,4,5',6',7',8'hexaidro-lH[2,4']biisoquinol inil-8'-il)- propionamida | Wa | 6-Cloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona (intermediário A2) e N-(4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinol in-8il)propionamida (intermediário B12) | 1 | 384.1 |
| 30 | 6-Cloro-2-{5[hidroxi-(1metil-1Himidazol-2-il)metil]-piridin-3il}-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | CL // | TTOn oh ' T U u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 2) e (5-bromopiridin-3-il)-(1metil-1Himidazol-2-il)metanol | 3[B] | 369.1 |
238/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 31 | 6-Cloro-2-{5- [(3,4-diflúorfenil)-hidroximetil]-piridin-3- il}-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | ΥΎΊ Γ urNxroF N F | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)-(3,4diflúor-fenil)metanol | 3[B] | 401.1 |
| 32 | 6-Cloro-2-{5- [(3,5-diflúorfenil)-hidroximetil]-piridin-3- il}-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | CL TYi r IIJ Ηυ N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)-(3,5diflúor-fenil)metanol | 3[B] | 401.1 |
| 33 | 6-Cloro-2-{5- [(4-etil-fenil)hidroxi-metil]- piridin-3-il}- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CL ΎΎι ϊΗ I O UL | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)-(4etil-fenil)metanol | 3[B] | 393.2 |
239/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 34 | 6-Cloro-2-[5- (hidroxi-fenilmetil)-piridin-3- il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)-fenilmetanol | 3[B] | 365.1 |
| 35 | 6-Cloro-2-[5-(1hidroxi-1-feniletil)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | Wo N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromopiridin-3-il)-1fenil-etanol | 3[B] | 379.2 |
| 36 | 6-Cloro-2-{5- [1-(3,4-diflúorfenil)-1-hidroxietil]-piridin-3il}-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | CL /x Til Γ II JU N F | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromopiridin-3-il)-1- (3,4-diflúorfenil)-etanol | 3[B] | 415.1 |
240/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 37 | 6-Cloro-2-{5- [1-(3,5-diflúorfenil)-1-hidroxi- etil]-piridin-3il}-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | Yii r II JoJ | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromopiridin-3-il)-1- (3,5-diflúorfenil)-etanol | 3[B] | 415.1 |
| 38 | 6-Cloro-2-(6metil-pirazin-2- il)-3,4-diidro- 2H-isoquinolin- 1-ona | W | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 2-bromo-6metil-pirazina | 3[B] | 274.1 |
| 39 | 6-Cloro-2-[5(morpholine-4carbonil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 \ I N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)morfolin-4-ilmetanona | 2 | 372.1 |
241/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 40 | 6-Cloro-2-[5-(3hidroxipirrolidine-1carbonil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 'n χχ^ό * | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 2) e (5-bromopiridin-3-il)-(3hidroxipirrolidin-1-il)metanona | 2 | 372.1 |
| 41 | 5-(6-Cloro-1oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin2-il)-N,Ndimetilnicotinamida | XXj^l N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromoN,N-dimetilnicotinamida | 2 | 330.1 |
| 42 | 6-Cloro-2-[5(pirrolidine-1carbonil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | XXJ^X x ^TXX^O N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-1-ilmetanona | 2 | 356.2 |
242/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 43 | 5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidro- 1H-isoquinolin- 2-il)-N-metil- nicotinamida | T T ur n S IJ H N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromo-Nmetilnicotinamida | 2 | 316.1 |
| 44 | 5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin- 2-il)-Nciclopropilnicotinamida | TÍÇlÇrl,.^ | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromo-Nciclopropilnicotinamida | 2 | 342.2 |
| 45 | 5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin2-il)-N-(4-flúorfenil)nicotinamida | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromo-N(4-flúor-fenil)nicotina amida | 2 | 396.0 |
243/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 46 | 5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidrolH-isoquinolin- 2-il)-N-fenil- nicotinamida | CIVA/\ 1 oo | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromo-Nfenilnicotinamida | 2 | 378.2 |
| 47 | 6-Cloro-2-[5(4,4-diflúorpiperidina-1carbonil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | a?'oYl· | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (3-bromofenil)-(4,4diflúor-piperidin1-il)-metanona | 2 | 406.2 |
244/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 48 | 6-Cloro-2-[5- ((S)-2metoximetilpirrolidin-1ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | n X J N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5((S)-2metoximetilpirrolidin-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 6) | 1 | 386.3 |
| 49 | 6-Cloro-2-[5((S)-2metoximetilpirrolidin-1-il)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | T Q Í, | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5((S)-2metoximetilpirrolidin-1-il)piridina (intermediário B10) | 1 | 372.0 |
245/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 50 | 6-Cloro-2-[5- ((S)-2hidroximetil-5oxo-pirrolidin1-il)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | 'OQ'Q j í J 1.. N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 2) e (S)-1-(5bromo-piridin-3il)-5hidroximetilpirrolidin-2-ona (intermediário B- 8) | 1 | 372.0 |
| 51 | 6-Cloro-2pirimidin-5-il3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | ci N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 5-bromopirimidina | 3[B] | 260.1 |
| 52 | 6-Cloro-2piridazin-3-il3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 2 0 N. Λ N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromopiridazina | 2 | 260.1 |
246/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 53 | 6-Cloro-2piridin-3-il-2Hisoquinolin-1ona | o N | 6-Cloro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 6) e 3-bromopiridina | 3[B] | 257.1 |
| 54 | 6-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-2Hisoquinolin-1ona | (X lx F so N | 6-Cloro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A6) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 275.1 |
| 55 | 6-Cloro-2-[4-(1hidroxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | • o 1 N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(3-bromo- piridin-4-il)etanol | 2 | 303.1 |
| 56 | 6-Cloro-2-(4hidroximetilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona; composto com ácido triflúor-acético | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (3-bromo-4- piridin-4-il)metanol | 2 | 289.1 |
247/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 57 | 2-[5-(1-Aminociclopropil)piridin-3-il]-6cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | T II 1 nh2 o N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(5-bromo- piridin-3-il)ciclopropilamina | 2 | 314.1 |
| 58 | 6-Cloro-2-[5-(4metil-4H[1,2,4]triazol-3il)-piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CL M N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5- (4-metil-4H[1,2,4]triazol-3il)-piridina | 2 | 339.2 |
| 59 | 6-Cloro-2-(5metilsulfanilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | to N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5metilssulfanilpiridina | 2 | 305.1 |
248/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 60 | 6-Cloro-2-(5diflúormetoxipiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | I U F N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5diflúormetoxipiridina | 2 | 325.1 |
| 61 | 6-Cloro-2-(4dimetoximetilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 1 1 .. | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4dimetoximetilpiridina | 2 | 333.1 |
| 62 | 6-Cloro-2-[5flúor-4-(1hidroxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | TXjW f I u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 1-(3-bromo5-flúor-piridin-4il)-etanol | 2 | 321.1 |
249/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 63 | 6-Cloro-2-{4[(4-flúor-fenil)hidroxi-metil]piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | /OF “x/XXX '“'ν/χΧ To N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (3-bromopiridin-4-il)-(4flúor-fenil)metanol | 2 | 383.1 |
| 64 | 6-Cloro-2-[4-(1metoxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CI^XXX\ \z° I u N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4(1-metoxi-etil)piridina | 2 | 317.1 |
| 65 | 6-Cloro-2-(1metil-1Hpirrolo[3,2c]piridin-7-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | \ CL /q. : | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 7-bromo-1metil-1Hpirrolo[3,2-c]piridina | 2 | 312.1 |
250/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 66 | 6-Cloro-2-(5ciclopropilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CXzK/3./IV N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5ciclopropilpiridina | 2 | 299.1 |
| 67 | 6-Cloro-2-[5-(2metil-2H[1,2,4]triazol-3il)-piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CL WV V (V N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5- (2-metil-2H[1,2,4]triazol-3il)-piridina | 3[B] | 340.1 |
| 68 | 6-Cloro-2-(5ciclopropoxipiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | VIV N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5ciclopropoxipiridina | 2 | 315.1 |
251/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 69 | 6-Cloro-2-(4metoximetilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | ./ | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4metoximetilpiridina | 2 | 303.1 |
| 70 | 6-Cloro-2-[5flúor-4-(1hidroxi-1-metiletil)-piridin-3il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | so N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 2-(3-bromo5-flúor-piridin-4il)-propan-2-ol | 2 | 335.1 |
| 71 | 6-Cloro-2-[5-(5metil-pirazol-1ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(5-metil-pirazol1-ilmetil)-piridina | 3[B] | 353.1 |
252/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 72 | 6-Cloro-2-(1H- pirrolo[3,2- c]piridin-7-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | clx^VZ\ / ii ίΓ i HN—T TIT N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 7-bromo-1Hpirrolo[3,2c]piridina | 2 | 298.1 |
| 73 | 6-Cloro-3,4diidro[2,4']biisoquinol inil-1-ona | φ. TXj^u tv N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 4-bromoisoquinoline | 3[B] | 309.1 |
| 74 | 3-(6-Cloro-1oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin- 2-il)isonicotinonitril a | N II . N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromoisonicotinonitrila | 2 | 284.1 |
| 75 | 6-Cloro-2-(5flúor-4metoximetilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 1 '^χΦφΧ x° | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5flúor-4metoximetilpiridina | 2 | 321.1 |
253/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 76 | 6-Cloro-2-[5flúor-4-(1metoxi-etil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | ππ' so N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5flúor-4-(1- metoxi-etil)piridina | 2 | 335.1 |
| 77 | 6-Cloro-2-(4isopropoximetil -piridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4isopropoximetilpiridina | 2 | 333.1 |
| 78 | 6-Cloro-2-[4(ciclopropilmetoxi-metil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 X N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-4- (ciclopropilmetoxi-metil)piridina | 2 | 343.1 |
254/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 79 | 6-Cloro-2-[5- (3,5-dimetil- 1H-pirazol-4il)-piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | \_NH IO N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)piridina | 3[B] | 353.1 |
| 80 | 6-Cloro-2-[5(3,5-dimetil3H-imidazol-4il)-piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | \ N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(3,5-dimetil-3Himidazol-4-il)piridina | 3[B] | 353.1 |
| 81 | 6-Cloro-2-[5(1,1-dioxo-1X6[1,2]thiazinan2-ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | O o °^\\ o | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 2-(5-bromopiridin-3-ilmetil)[1,2]thiazinane 1,1-dioxide (intermediário B13) | 1 | 406.3 |
255/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 82 | 6-Cloro-2-[5(1,1-dioxo-1x6isothiazolidin-2ilmetil)-piridin3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | I 1° o N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e 3-bromo-5(1,1-dioxo-1x6isotiazolidin-2ilmetil)-piridina (intermediário B14) | 1 | 392.1 |
256/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 83 | 6-Cloro-2-[5((S)-2hidroximetil-5oxo-pirrolidin1-ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Cl.//. 1 J \ .OH Μγ°° n V | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A2) e (S)-1-(5bromo-piridin-3ilmetil)-5-(tercbutil-dimetilsilaniloximetil)pirrolidin-2-ona (intermediário B- 15) para 2-{5[(S)-2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5oxo-pirrolidin-1ilmetil]-piridin-3il}-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (sólido amorfo marrom claro, MS: 500.3, 502.3 (M+H+)) e subsequente remoção do grupo de proteção (4M HCl em dioxano, MeOH 2h, RT). | 1 | 386.0 |
257/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 84 | (S)-1-[5-(6Cloro-1-oxo3,4-diidro-1Hisoquinolin-2il)-piridin-3ilmetil]pirrolidine-2éster metílico de ácido carboxílico | XX^0 cx°^ Á / / 0 X J N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 2) e (S)-1-(5bromo-piridin-3ilmetil)pirrolidina-2-éster metílico de ácido carboxílico (intermediário B16) | 1 | 400.0 |
| 85 | 6-Cloro-2-(5metoxi-piridin- 3-il)-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | IXJ N | 6-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 3[B] | 303.1 |
| 86 | 6-Cloro-2-(5hidroximetilpiridin-3-il)-3metil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | ii ii ίΓ oh ο X A N | 6-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e (5-bromopiridin-3-il)metanol | 3[B] | 303.1 |
258/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 87 | 6-Cloro-2-[5-(2isopropilimidazol-1ilmetil)-piridin3-il]-3-metil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | A TXX_ X xrxro N | 6-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e 3-bromo-5- (2-isopropilimidazol-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 1) | 3[B] | 395.3 |
| 88 | 6-Cloro-3metil-2-piridin3-il-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | ci aAx/AA XX/x | 6-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e 3-bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
| 89 | 6-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-3-metil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | IXXx T U N | 6-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 291.1 |
259/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 90 | 6-Cloro-3metil-2pirimidin-5-il3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | UÜC AV; N | 6-Cloro-3-metil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-1) e 5-bromopirimidina | 3[B] | 274.1 |
| 91 | (R)-6-Cloro-3metil-2-piridin3-il-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | VXX^ SO N | (R)-6-Cloro-3metil-3,4-diidro2H-isoquinolin-1ona (intermediário A3-1a) e 3-bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
| 92 | (S)-6-Cloro-3metil-2-piridin3-il-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | clxW\ six N | (S)-6-Cloro-3metil-3,4-diidro2H-isoquinolin-1ona (intermediário A3-1b) e 3-bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
| 93 | 8-Cloro-3metil-2-piridin3-il-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | 9vo N | 8-Cloro-3-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A3-2) e 3-bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
260/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 94 | 6-Metoxi-2piridin-3-il-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | o — | 6-Metoxi-3,4diidroisoquinolin- 1(2H)-ona e 3- bromopiridina | 1 | 255.2 |
| 95 | 5,6-Dicloro-2piridin-3-il-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | Cl N | 5,6-Dicloro-3,4diidroisoquinolin1(2H)-ona e 3iodopiridina | 1 | 293.0 |
| 96 | 2-Cloro-6-(5metoxi-piridin3-il)-7,8-diidro6H[1,6]naphthyridi n-5-ona | 2-Cloro-7,8diidro-6H[1,6]naftiridin-5ona (intermediário A8) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 290.2 | |
| 97 | 2- Metoxi-6-(5metoxi-piridin- 3- il)-7,8-diidro- 6H[1,6]naphthyridi n-5-ona | o —o | 2-Metoxi-7,8diidro-6H[1,6]naftiridin-5ona (intermediário A9) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 286.2 |
261/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 98 | 2-Metoxi-6piridin-3-il-7,8diidro-6H[1,6]naftiridin5-ona | o < 1 N | 2-Metoxi-7,8diidro-6H[1,6]naftiridin-5ona (intermediário A- 9) e 3-bromopiridina | 3[B] | 256.1 |
| 99 | 6-Cloro-5-flúor- 2-(5-metoxipiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | I U N | 6-Cloro-5-flúor- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 1) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 307.1 |
| 100 | 6-Cloro-7-flúor- 2-(5-metoxipiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | li T i N | 6-Cloro-7-flúor- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A7) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 307.1 |
| 101 | 6-Cloro-7-flúor- 2-piridin-3-il3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | N | 6-Cloro-7-flúor- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 7) e 3-bromopiridina | 2 | 277.1 |
262/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 102 | 6-Cloro-4,4dimetil-2piridin-3-il-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | so N | 6-Cloro-4,4dimetil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A- 5) e 3-bromopiridina | 3[B] | 287.2 |
| 103 | 6-Cloro-2-(5metoxi-piridin3-il)-4,4dimetil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | no» Ϊ XX N | 6-Cloro-4,4dimetil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A5) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 3[B] | 317.2 |
| 104 | 6-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-4,4-dimetil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Too io N | 6-Cloro-4,4dimetil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A5) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 305.2 |
| 105 | 6-Cloro-4metil-2-piridin3-il-3,4-diidro2H-isoquinolin1-ona | ^z \zO —\ /=° x Õ | 6-Cloro-4-metil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A4) e 3bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
263/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 106 | 6-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-4-metil-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 X U N | 6-Cloro-4-metil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A4) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 291.1 |
| 107 | 6-Cloro-2-(5metoxi-piridin3-il)-4-metil3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | W ° IsY | 6-Cloro-4-metil- 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (intermediário A4) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 3[B] | 303.2 |
| 108 | 5-Cloro-2piridin-3-il-2,3diidro-isoindol1-ona | A ° kJ N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 3iodopiridina | 1 | 245.1 |
| 109 | 5-Cloro-2-[5-(2isopropilimidazol-1ilmetil)-piridin3-il]-2,3-diidroisoindol-1-ona | I- N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 3-bromo-5- (2-isopropilimidazol-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 1) | 1 | 367.0 |
264/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 110 | 5-Cloro-2-(5- [1,2,4]triazol-1ilmetil-piridin3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona | W x XT N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 3-bromo-5[1,2,4]triazol-1ilmetil-piridina (intermediário B- 3) | 1 | 326.2 |
| 111 | 5-Cloro-2-[5-(2metil-imidazol1-ilmetil)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1-ona | --N\XZX XX N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 3-bromo-5(2-metilimidazol-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 2) | 1 | 339.1 |
| 112 | 5-Cloro-2-[5-(2oxo-pirrolidin1-ilmetil)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1-ona | ΎΧ'ΐκ --N\/XX XT N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 1-(5bromo-piridin-3ilmetil)pirrolidin-2-ona (intermediário B4) | 1 | 342.1 |
265/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 113 | 5-Cloro-2-[5((S)-2metoximetilpirrolidin-1ilmetil)-piridin3-il]-2,3-diidroisoindol-1-ona | V T J N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 3-bromo-5((S)-2metoximetilpirrolidin-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 6) | 1 | 372.2 |
| 114 | 5-Cloro-2-[5-(2oxo-piperidin-1ilmetil)-piridin3-il]-2,3-diidroisoindol-1-ona | “XX·1X —N\XXX TJ N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 1-(5bromo-piridin-3ilmetil)-piperidin2-ona (intermediário B5) | 1 | 356.3 |
| 115 | Ácido etanossulfônico [5-(5-cloro-1oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-amida | C /Q 0(^0 PCO | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e ácido etanossulfônico (5-bromo-piridin3-ilmetil)-amida (intermediário B7) | 1 | 366.0 |
266/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 116 | 5-Cloro-2-(1- metil-lHpirazolo[3,4c]piridin-4-il)2,3-diidroisoindol-1-ona | 5X /—z XX | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 4-bromo-1metil-1Hpirazolo[3,4c]piridina | 1 | 299.2 |
| 117 | 5-Cloro-2-(8hidroxi-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-4il)-2,3-diidroisoindol-1-ona | c\ XX Il II ίΓ oh o IL N | 5-Cloro-2,3diidro-isoindol-1ona e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinol in-8-ol (intermediário B11) | 1 | 315.0 |
| 118 | 5-Cloro-3metil-2-piridin3-il-2,3-diidroisoindol-1-ona | / --\ X JXoX 0 | 5-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A10) e 3bromopiridina | 3[B] | 259.1 |
| 119 | 6-Cloro-3metil-2-piridin3-il-2,3-diidroisoindol-1-ona | 6-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A11) e 3bromopiridina | 3[B] | 259.1 |
267/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 120 | 5-Cloro-2-(5metoxi-piridin- 3-il)-3-metil- 2,3-diidro- isoindol-1-ona | °O0-V O | 5-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A10) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 289.1 |
| 121 | 5-Cloro-3metil-2-(4metil-piridin-3il)-2,3-diidroisoindol-1-ona | ' IX/d. v '---N 0 | 5-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A10) e 3-bromo-5metil-piridina | 2 | 273.1 |
| 122 | 5-Cloro-2-[5-(1hidroxi-etil)piridin-3-il]-3metil-2,3diidro-isoindol1-ona | / 2--OH '---N 0 | 5-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A10) e 1-(5-bromopiridin-3-il)etanol | 2 | 303.1 |
| 123 | 5-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-3-metil-2,3diidro-isoindol1-ona | / 7 F I X/X v 0 | 5-Cloro-3-metil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A10) e 3-bromo-5flúor-piridina | 2 | 277.1 |
268/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 124 | 3-Benzil-5cloro-2-piridin3-il-2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl \ or LJ N | 3-Benzil-5-cloro- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A14) e 3-bromopiridina | 2 | 335.1 |
| 125 | 5-Cloro-3-etil- 2-piridin-3-il- 2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl fu N | 5-Cloro-3-etil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A- 13) e 3-bromopiridina | 2 | 273.2 |
| 126 | 5-Cloro-3-etil- 2-(5-flúorpiridin-3-il)- 2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl Γ u N | 5-Cloro-3-etil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A13) e 3-bromo-5flúor-piridina | 2 | 291.2 |
| 127 | 5-Cloro-3-etil- 2-(5-metoxipiridin-3-il)2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl νλη AX N | 5-Cloro-3-etil- 2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A13) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 2 | 303.2 |
269/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 128 | 5-Cloro-3,3dimetil-2piridin-3-il-2,3diidro-isoindol1-ona | '---N 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 3bromopiridina | 3[B] | 273.1 |
| 129 | 5-Cloro-2-(5flúor-piridin-3il)-3,3-dimetil2,3-diidroisoindol-1-ona | \/ / F '---N 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 3-bromo-5flúor-piridina | 3[B] | 291.1 |
| 130 | 5-Cloro-2-(5metoxi-piridin3-il)-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol1-ona | όΟ '---N 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 3-bromo-5metoxi-piridina | 3[B] | 303.1 |
270/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 131 | 5-Cloro-2-(5diflúormetoxipiridin-3-il)3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol1-ona | X/ X Clx^^X\ ·--{ F IX/X ) 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 3-bromo-5diflúormetoxipiridina | 2 | 339.2 |
| 132 | 5-Cloro-2-[5-(1hidroxi-etil)piridin-3-il]3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol1-ona | VlO T XX ) 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 1-(5-bromo- piridin-3-il)etanol | 2 | 317.2 |
| 133 | 5-Cloro-2-(5hidroximetilpiridin-3-il)3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol1-ona | Cl νχΤ Il ii ίΓ oh 0 \ N | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e (5-bromo- piridin-3-il)metanol | 2 | 303.2 |
271/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 134 | 5-Cloro-3,3dimetil-2-[5-(2metil-imidazol1-ilmetil)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1-ona | / \ .,Ν. /ΐχ J Y YY \ / o i1 j uy N | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona (intermediário A12) e 3-bromo-5(2-metilimidazol-1ilmetil)-piridina (intermediário B- 2) | 3[B] | 367.1 |
Exemplo 135
6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1il)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-
oh
[A] (S) -2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi metil)-pirrolidina
272/417
[000492] A uma solução de (S)-pirrolidin-2ilmetanol (0,69 g, 6.82 mmol) em DCM (3 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado TEA (1,38 g, 13.6 mmol) seguido por TBDMS-Cl (1,03 g, 6.82 mmol) em DCM (3 mL) . A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite e derramada em NH4Cl (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) . Orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secura para fornecer o composto título (1,11g, 76%) como um óleo amarelo. MS: 216.2 (M+H+) .
[B]__________3-Bromo-5- [(S)-2-( terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina
[000493] A uma solução de (S)-2-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirrolidina bruto (0,455 g, 2.11 mmol) em tolueno (20 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (0,039 g, 0.042 mmol) e rac-BINAP (0,066 g, 0.106 mmol). A solução foi purgada com argônio e aquecida a 85 °C por 10 min. Após resfriar até a temperatura ambiente, terc-butóxido de sódio (0,406 g, 4.22 mmol) e 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2.11 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi
273/417 então aquecida a 85 °C durante a noite. A mistura foi derramada em NH4Cl sat (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x 25mL). Orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com uma gradiente de 0 a 5% MeOH-DCM para fornecer o composto título (0,412 g, 53 %) como um óleo amarelo. MS: 371.0, 372.9 (M+H+).
[C]_________________2 - {5- [ (S) -2 - (terc-butil-dimetil silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000494] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário B-8, 6-cloro-3,4diidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermediário A-2) foi acoplado
3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina para fornecer o composto título como um óleo amarelo. MS: 472.2 (M+H+) .
[D] 6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-
1-il)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-
oh
274/417
[000495] A uma solução de 2-{5-[(S)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3il}-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,110 g, 0.233 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado 4M HCl em dioxano (0,233 ml, 0.932 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi evaporada até secura, o resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e lavado com
NaHCOa (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com uma gradiente de 0 a 5% MeOH(1% NH4OH)-DCM para fornecer o composto título (0,06 g, 72 %) como um sólido amarelo claro. MS: 358.0 (M+H+).
Exemplo 136
5-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 il)-piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000496] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 135, 3-bromo-5-[(S)-2-(tercbutil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina (exemplo 135[B]) foi reagido com 5-cloro-2,3-diidroisoindol-1-ona para fornecer 2-{5-[(S)-2-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-5cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona, que foi então desprotegido com 4M HCl em dioxano para fornecer o composto título como sólido branco. MS: 344.0 (M+H+) .
Exemplo 137
275/417
6-Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A]
oh (R)-3-bromo-5-(3-(tercbutildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)piridina hn
0/
Si
[000497] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 135 [A] , (R)-pirrolidin-3-ol foi reagido com TBDMS-Cl na presença de TEA para fornecer o composto título como um óleo amarelo. MS: 202.2 (M+H+) .
[B]___________3-Bromo-5- [ (R) -3- (terc-butil-dimetilsilaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridina
[000498] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de 135 [B], (R)-3-bromo-5-(3-(tercbutildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)piridina foi reagido com 3,5-dibromopiridina na presença de Pd2(dba)3, rac-BINAP e terc-butóxido de sódio para fornecer o composto título como um óleo amarelo. MS: 357.1, 359.0 (M+H+) .
[C] 2-{5-[(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-cloro-3,4 diidro-2H-isoquinolin-1-ona
276/417
[000499] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de intermediário B-8, 6-cloro-3,4diidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermediário A-2) foi acoplado a 3-bromo-5-[(R)-3-(terc-butíl-dimetilsilaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridina para fornecer o composto título como um óleo amarelo. MS: 458.2 (M+H+) .
[D] 6-Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)- piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
oh
[000500] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
135
[D],
2-{5-[(R)-3-(terc-butíl-dimetilsilaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-cloro-3,4 diidro-2H-isoquinolin-1-ona foi desprotegido com 4M HCl em dioxano para fornecer o composto título como uma espuma branca. MS: 344.0 (M+H+).
Exemplo 138
5-Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il) piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
OH
277/417
[000501] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 137, 3-bromo-5-[(R)-3-(tercbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridina (exemplo 137 [B]) foi reagido com 5-cloro-2,3-diidroisoindol-1-ona para fornecer 2-{5-[(R)-3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-5-cloro-
2,3-diidro-isoindol-1-ona, que foi então desprotegido com 4M HCl em dioxano para fornecer o composto título como sólido amarelo claro. MS: 330.1 (M+H+) .
Exemplo 139
2-Hidroxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-diidro-
6H- [1,6]naftiridin-5-ona
[000502] 2-Metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8diidro-6A-[1,6]naftiridin-5-ona (445 mg, 1.56 mmol) (exemplo 97) foi suspenso em 2 mL de HCl conc. aq. em 1,4dioxano (2:1) e aquecido a 80oC por 3 horas antes da remoção a vácuo do solvente. Após a extração entre EtOAc e H2O, a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 satd. aq., salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (4.9 mg) como um sólido branco. MS: 27 0.2 (M+H+) .
Exemplo 140
6-Cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
278/417
[A]_____6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000503] Cloreto de tionila (1,4 mL, 19.0 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C a uma solução de 6-cloro-
2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 3 [B]) (1,1 g, 3.8 mmol) em DCM (50 mL).
Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 2-5 °C por 2 horas antes de ser derramada em solução de NaHCO3 satd. aq. (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (1,42 g, 92%) como sólido amarelo claro. MS: 307.0 & 309.0 (M+H+).
[B]_____6-Cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 ona
[000504] A uma solução de 1H-imidazol (50 mg, 0.73 mmol) dissolvida em DMF (5.0 mL) foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 25 mg, 0.63 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 2-5 °C por 0.5 h antes 6
279/417 cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 140 [A]) (85 mg, 0.28 mmol) ser adicionado. A mistura foi então agitada a 2-5 °C por um período adicional de 2 horas antes de ser aquecida até a temperatura ambiente e derramada em água (5,0 mL) . Após extração com EtOAc (2 x 50 mL) , a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (30 mg, 31%) como uma espuma branca. MS: 339.2 (M+H+).
[000505] Os seguintes compostos listados na Tabela 2 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 140 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 2
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 141 | 6-Cloro-2-[5-(2isopropil-imidazol1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | ΦχΧ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2isopropil-1H-imidazol | 381.1 |
| 142 | 6-Cloro-2-[5-(2- metil-imidazol-1- ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | “γνΦ 1 T Y Y i n o XX XX N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2metil-1H-imidazol | 353.1 |
280/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 143 | 6-Cloro-2-[5-(2-etil- 4-metil-imidazol-1- ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | WxO or χοχ | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2-etil4-metil-1H-imidazol | 381.2 |
| 144 | 6-Cloro-2-[5-(3hidroxi-piperidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | oqo0H | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e piperidin-3-ol | 372.2 |
| 145 | Propano-2-ácido sulfônico [5-(6cloro-1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil] amida | 1 Ti 1 0 AT n o SOH N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e propano-2- amida ácido sulfônico | 394.2 |
| 146 | 6-Cloro-2-[5-(3hidroxi-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | OOx il X ’i ; 0H 0 T T o/ N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e pirrolidin-3-ol | 358.2 |
281/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 147 | 6-Cloro-2-[5-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | cl\//OzX Π Π 1 0H 0 8—/ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (R)pirrolidin-3-ol | 358.2 |
| 148 | 6-Cloro-2-[5-((S)-3hidroxi-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Cl\//Ozz\ Π Π 1 \—OH o IL i—/ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (S)pirrolidin-3-ol | 358.2 |
| 149 | 6-Cloro-2-[5-((S)-2hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | ,J X'X' OH N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (S)-1pirrolidin-2-il-metanol | 372.2 |
| 150 | 6-Cloro-2-[5-((R)-2hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | OH O% < N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (R)-1pirrolidin-2-il-metanol | 372.2 |
| 151 | 6-Cloro-2-[5-(3,5- dimetil-pirazol-1- ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Π 1TÚ N Z | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 3,5dimetil-1H-pirazol | 367.1 |
282/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 152 | N-[5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil] metanossulfonamida | ’°X.....J 0 XX N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e metanossulfonamida | 366.1 |
| 153 | N-[5-(6-Cloro-1- oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil] acetamida | CL /J X 1 o UvWa 5 IJ H N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e acetamida | 330.2 |
| 154 | 6-Cloro-2-(5morpholin-4-ilmetilpiridin-3-il)-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Wo N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e morfolina | 358.3 |
| 155 | 6-Cloro-2-[5-(2oxo-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Cl /¾. ΧΧχγ-γ-ζΛ 0 XX \- N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e pirrolidin-2-ona | 356.2 |
283/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 156 | 6-Cloro-2-[5-(1,1dioxo-ΐλ6thiomorpholin-4ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | V, 0 | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e tiomorfolina 1,1-dióxido | 406.1 |
| 157 | 6-Cloro-2-[5-(2oxo-oxazolidin-3ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Cl /3. N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e oxazolidin-2-ona | 358.1 |
| 158 | 6-Cloro-2-[5-(2oxo-imidazolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Cl /¾. if II Ί N\ NH ° X X '— N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e imidazolidin-2-ona | 357.1 |
| 159 | 6-Cloro-2-[5-(3metil-2-oxoimidazolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | I IJ w N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1metil-imidazolidin-2-ona | 371.2 |
284/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 160 | 6-Cloro-2-(5pirazol- 1-ilmetilpiridin-3-il)-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | ΟϊΤυ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1Hpirazol | 339.1 |
| 161 | 6-Cloro-2-[5-(2propil-imidazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | / X I TJ o N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2propil-1H-imidazol | 381.2 |
| 162 | Éster de etil 1-[5-(6- Cloro-1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-3-ilmetil] 1H-imidazol-2ácido carboxílico | °^OZ YYY Cn o X N | Éster de etil 6-Cloro-2-(5clorometil-piridin-3-il)3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 1 H-imidazol-2-ácido carboxílico | 411.2 |
| 163 | 6-Cloro-2-[5-(2hidroximetilimidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | OH 1 ΧΊΥυ N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (1H- imidazol-2-il)-metanol | 369.1 |
285/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 164 | 6-Cloro-2-[5- (oxetan-3ilaminometil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | a T YV n S IJ H N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e oxetan-3-ilamina | 344.1 |
| 165 | 6-Cloro-2-{5-[4-(2hidroxi-etil)piperazin- 1-ilmetil] piridin-3-il}-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | OH | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2piperazin-1-il-etanol | 401.2 |
| 166 | 6-Cloro-2-[5-(4- isopropil-piperazin1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1isopropil-piperazina | 399.2 | |
| 167 | 6-Cloro-2-[5-(4metil-piperazin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Χχτο | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1metil-piperazina | 371.2 |
286/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 168 | 6-Cloro-2-[5-(4,4- diflúor-piperidin-1- ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | TAA/—/. x TXX N [, | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 4,4diflúor-piperidina | 392.1 |
| 169 | 6-Cloro-2-[5-(3,3diflúor-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | F ΎΧ X X N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 3,3diflúor-pirrolidina | 378.2 |
| 170 | 6-Cloro-2-[5-(2- oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | CL /X XO/^X \a~ xXX N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2-oxa- 6-aza-espiro[3.4]octano | 384.2 |
| 171 | 6-Cloro-2-[5-(2oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Ck /X/ IX1_X ¢. XA Ω/ο N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2-oxa- 6-aza-espiro[3.3]heptano | 370.2 |
287/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 172 | 6-Cloro-2-[5-(3,3diflúor-piperidin-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 3,3diflúor-piperidina | 392.2 |
| 173 | 6-Cloro-2-[5-(2- oxo-piperidin-1- ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e piperidin-2-ona | 370.2 |
| 174 | 6-Cloro-2-(5- [1,2,3]triazol-2ilmetil-piridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | OTQW | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2H[1,2,3]triazol | 340.2 |
| 175 | 6-Cloro-2-(5- [1,2,3]triazol-1ilmetil-piridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Κ·σϋ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1H[1,2,3]triazol | 340.2 |
| 176 | 6-Cloro-2-[5-(2cloro-imidazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | WTO N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2cloro-1H-imidazol | 373.1 |
288/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 177 | 6-Cloro-2-[5-(3- metil-[1,2,4]triazol- 4-ilmetil)-piridin-3- il]-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | ^X υυία | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 3metil-4H-[1,2,4]triazol | 354.1 |
| 178 | 6-Cloro-2-[5-(5metil-[1,2,4]triazol1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona; composto com 6cloro-2-[5-(3 -metil[1,2,4]triazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | XXu TX>? | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 5metil-1 H-[1,2,4]triazol | 354.1 |
| 179 | 6-Cloro-2-(5- [1,2,4]triazol-4ilmetil-piridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | CL /+/// Ϊ1 Ϊ h 0 \ / N N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 4H[1,2,4]triazol | 340.1 |
| 180 | 6-Cloro-2-(5- [1,2,4]triazol-1ilmetil-piridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | χτχχο | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1H[1,2,4]triazol | 340.1 |
289/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 181 | 6-Cloro-2-[5-(2- metilbenzoimidazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | clvA>/\ 0 | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2metil-1H-benzoimidazol | 403.1 |
| 182 | 6-Cloro-2-(5indazol-1-ilmetilpiridin-3-il)-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | L /X. /N\ /N N / | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1Hindazol | 389.2 |
| 183 | 6-Cloro-2-(5indazol-2-ilmetilpiridin-3-il)-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | /N rO’b | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2Hindazol | 389.1 |
| 184 | 6-Cloro-2-[5-(6- flúor-indol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | •x | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 6flúor-1H-indol | 406.2 |
290/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 185 | 6-Cloro-2-[5-(7- flúor-indol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | \ N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 7flúor-1H-indol | 406.1 |
| 186 | 6-Cloro-2-[5-(4- flúor-indol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | ΊΤϊΓΦ N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 4flúor-1H-indol | 406.2 |
| 187 | 6-Cloro-2-[5-(4metil-pirazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Wçno | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 4metil-1H-pirazol | 353.1 |
| 188 | 6-Cloro-2-[5-(2ciclopropilimidazol-1-ilmetil)- piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | VO N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2ciclopropil-1H-imidazol | 379.3 |
291/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 189 | 6-Cloro-2-[5-(2- triflúormetilimidazol- 1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | o Ov N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2triflúormetil-1H-imidazol | 407.2 |
| 190 | 6-Cloro-2-[5-(3metil-pirazol-1ilmetil)-piridin-3il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | ^χ/ϊχ/Χ N | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 3metil-1H-pirazol | 353.2 |
| 191 | 6-Cloro-2-[5-(2-etil- imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | cxxx/\ Λ.....çrú- | 6-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2-etil1H-imidazol | 367.1 |
| 192 | 2-(5 -Aminometilpiridin-3 -il)-6-cloro3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Clx/X/X XaXo T II Ί NH2 o X X N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1.6 M amônia em dioxano | 288.2 |
Exemplo 193
6-Cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
292/417
[000506] A uma solução de 6-cloro-2-(5hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-diidro-2A-isoquinolin-1-ona (exemplo 3) (28,8 mg , 0.1 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (8 mg, 0.2 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em temperatura ambiente. Após cessar o desprendimento de hidrogênio, uma solução de iodeto de metila (0,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada em gotas, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então tratada com solução de NH4Cl aquosa satd. E extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 ani. e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (4.5 mg, 14.8%) como um sólido branco. MS: (M+H)+ 303.1
Exemplo 194
6-Cloro-2-(5-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000507] À solução de propan-2-ol (3,6 mg, 0.06 mmol) em DMF seco (1 mL) foi adicionado NaH (1,5 mg, 0.06 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min antes de 6-cloro-2-(5-clorometil piridin-3-il)-3,4-diidro-2A-isoquinolin-1-ona (15 mg, 0.05 mmol, exemplo 140 [A]) ser adicionado. A mistura de reação
293/417 resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser derramada em água gelada e extraída com EtOAc (2x 5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (8 mg, 48%) como um sólido branco. MS: 331.1 (M+H+) .
[000508] Os seguintes compostos listados na tabela 3 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 194 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 3
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 195 | 6-Cloro-2-[5-(2,2,2triflúor-1-metilethoxymetil)-piridin-3 il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | N F | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 1,1,1triflúor-propan-2-ol | 385.1 |
| 196 | 6-Cloro-2-{5-[2-(1metil-pirrolidin-2-il)ethoxymetil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2-(1metil-pirrolidin-2-il)etanol | 400.2 |
294/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 197 | 6-Cloro-2-(5ciclopentiloximetilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin- 1-ona | Clw Z ΊΠΓ0 N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e ciclopentanol | 357.2 |
| 198 | 6-Cloro-2-(5ciclopropilmetoximetilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin- 1-ona | w N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e ciclopropil-metanol | 343.2 |
| 199 | 6-Cloro-2-[5-(2-flúorphenoxymetil)-piridin3-il]-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Wxx-/ X) WxWy N F | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2flúor-fenol | 383.1 |
| 200 | 6-Cloro-2-[5-(1-metilciclopropilmetoximetil)piridin-3-il] -3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona | OÇi^Z | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (1metil-ciclopropil)-metanol | 357.2 |
| 201 | 6-Cloro-2-[5-(tetraidrofuran-2-ilmetoximetil)piridin-3-il] -3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona | WvJ Y kJ N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e (tetraidro-furan-2-il)metanol | 373.1 |
295/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 202 | 6-Cloro-2-[5-(2,2,2triflúor-ethoxymetil)piridin-3-il] -3,4-diidro2H-isoquinolin- 1-ona | N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e 2,2,2triflúor-etanol | 371.1 |
| 203 | 6-Cloro-2-(5ciclobutoxymetilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin- 1-ona | vvj aV N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140[A]) e ciclobutanol | 343.2 |
Exemplo 204
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil) piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000509] 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 140 [A]) (75 mg,
0.25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (80 mg, 0.75 mmol) e 3,5-dimetilisoxazol-4-ácido borônico (45 mg, 0.32 mmol) foram dissolvidos em dioxano (4.0 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 120 oC por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi
296/417 então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (10 mg, 10.9%) como um sólido amarelo claro. MS: 368.2 (M+H+) .
[000510] Os seguintes compostos listados na tabela 4 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 204 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 4
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 205 | 6-Cloro-2-[5(4metanossulfoni l-benzil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 L Λ < ,0 n r 0 | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 4(metilssulfonil) ácido fenilborônico | 427.2 |
| 206 | 6-Cloro-2-[5- (6-metilpiridin-3ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | N | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2metil-5-ácido piridinilborônico | 364.1 |
297/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 207 | 6-Cloro-2-[5(6-morpholin4-il-piridin-3ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | TQyw./ ΑχΤϋν , X^O | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2(morfolin-4-il)piridina-5-éster pinacol ácido borônico | 435.1 |
| 208 | 6-Cloro-2-[5(2-metil-2Hpirazol-3ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 L M N N | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A])]) e 1metil-1H-pirazol-5-éster pinacol ácido borônico | 353.1 |
| 209 | 6-Cloro-2-[5(1-metil-1Hpirazol-4ilmetil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | T IJ V | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 1metilpirazol-4-éster pinacol ácido borônico | 353.1 |
298/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 210 | 6-Cloro-2-[5(2,3-diflúorbenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | Ϊ LJ U N | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2,3ácido diflúorfenilborônico | 385.1 |
| 211 | 6-Cloro-2-[5(3,5-diflúorbenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | Clx/X/\ nOvx TI JU N | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 3,5ácido diflúorfenilborônico | 385.1 |
| 212 | 6-Cloro-2-[5(2,5-diflúorbenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | τ uu N F | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 2,5ácido diflúorfenilborônico | 385.1 |
299/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 213 | 6-Cloro-2-[5- (2triflúormetilbenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | TXj^^Xr T U U | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2ácido triflúormetilfenilborônico | 417.1 |
| 214 | 6-Cloro-2-[5(2,6-diclorobenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | Xcr.....0 N Cl | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 2,6ácido diclorofenilborônico | 417.1 |
| 215 | 6-Cloro-2-[5(2-cloro-6flúor-benzil)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | Χύ N F | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2,6ácido diclorofenilborônico | 401.1 |
| 216 | 6-Cloro-2-[5(3,4-diclorobenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | TX——J/ - Ϊ u u N Cl | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (exemplo 140[A]) e 3,4ácido diclorofenilborônico | 417.1 |
300/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 217 | 6-Cloro-2-[5(2,5-diclorobenzil)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | XoA N Cl | 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin- 3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 140[A]) e 2,5ácido diclorofenilborônico | 417.1 |
Exemplo 218
Ácido etanossulfônico [5-(6-cloro- 1-oxo-
3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3- il]-amida
Cl
[000511]
CuI (1,9 mg
0.01 mmol), L-prolina (2,3 mg, 0.02 mmol)
Cs2CO3 (65 mg, 0.2 mmol) foram adicionados a uma solução de dioxano (3 mL) de 2-(5-bromopiridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo (33,7 mg,
0.1 mmol) e amida de ácido etanossulfônico (10,9 mg
0.1 mmol).
A mistura de reação resultante foi submetida à reação de microondas
150 °C por 2.5 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer composto título (7,3 mg, 20%) como um sólido branco. MS: 366.1 (M+H+) .
301/417
[000512] Os seguintes compostos listados na tabela 5 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 218 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 5
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 219 | N-[5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-lHisoquinolin-2il)-piridin-3il]benzenesulfona mida | || | 1 o 1 || II ii :/ o N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e benzenesulfonamida | 414.1 |
| 220 | N-[5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2il)-piridin-3il]metanossulfon amida | ΌΟγγ-ρ N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e metanossulfonamida | 352.1 |
302/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 221 | Ciclopropano ácido sulfônico[5-(6cloro-1-oxo3,4-diidro-1Hisoquinolin-2il)-piridin-3il]-amida | N | 2-(5 -Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e amida de ácido ciclopropanosulfônico | 378.1 |
| 222 | 6-Cloro-2-[5(4-flúorbenzilamino)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | CI\WW w F T y | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 4-flúor-benzilamina | 382.1 |
| 223 | 6-Cloro-2-[5(2,2,2-triflúoretilamino)piridin-3-il]3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | 2-(5 -Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 2,2,2-triflúoretilamina | 356.1 | |
| 224 | 6-Cloro-2-(5morpholin-4-ilpiridin-3-il)3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | / XXXVx tij N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e morfolina | 344.2 |
303/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 225 | N-[5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-lHisoquinolin-2il)-piridin-3il]propionamida | N | 2-(5 -Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e propionamida | 330.1 |
| 226 | 6-Cloro-2-{5[(2-metil-2Hpirazol-3ilmetil)amino]-piridin3-il}-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | \ CL XX ., ΥΥΊ h N \/^x/N IT J N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 1-(1-metil-1Hpirazol-5-il)metanamina | 368.1 |
| 227 | 2-[5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2il)-piridin-3ilamino]-2metil-ácido propiônico | 2-(5 -Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 2-amino-2-metilácido propiônico | 360.1 |
304/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 228 | 6-Cloro-2-{5[(1-metil-1Himidazol-4ilmetil)amino]-piridin3-il}-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona | 0 XX N | 2-(5 -Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 4-(aminometil)-1metil-1H-imidazol | 368.1 |
Exemplo 229
6-Cloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-
[000513] 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 7) (34 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol), K2CO3 (27,6 mg, 0.2 mmol) e éster pinacol de 1H-pirazol-4-ácido borônico (29,1 mg, 0.15 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1 mL). A mistura de reação resultante foi submetida à reação de micro-ondas a 150 oC por 45 min antes de ser derramada em H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (9 mg, 28%) como um sólido branco. MS: 325.1 (M+H+).
305/417
[000514] Os seguintes compostos listados na tabela 6 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 229 usando materiais de partida apropriados.
Tabela 6
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 230 | 6-Cloro-2-[5-(3,5dimetil-isoxazol-4il)-piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | IU N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 3,5dimetilisoxazol-4-ácido borônico | 354.1 |
| 231 | 6-Cloro-2-[5-(3flúor-fenil)-piridin3-il]-3,4-diidro2H-isoquinolin-1ona | 1 F TXJ^UU Tu N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 3-ácido flúorfenilborônico | 353.1 |
| 232 | 6-Cloro-2-[5-(3,4diflúor-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | -OÇ. ò o X N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 3,4-ácido diflúorfenilborônico | 371.1 |
| 233 | 6-Cloro-2-[5-(3,5diflúor-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | TÇcrÒ, N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 3,5-ácido diflúorfenilborônico | 371.1 |
306/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 234 | 6-Cloro-2-[5-(3cloro-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | 1 Cl Taj^X) N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 3-ácido clorofenilborônico | 369.1 |
| 235 | 6-Cloro-2-[5-(2,5diflúor-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | TaJ^aO TU F N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 2,5-ácido diflúorfenilborônico | 371.1 |
| 236 | 6-Cloro-2-[5-(3triflúormetil-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 3-ácido triflúormetilfenilborônico | 403.2 | |
| 237 | 6-Cloro-2-[5-(3- triflúormetoxifenil)-piridin-3-il]- 3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 3-ácido triflúormetoxifenilborônico | 419.2 |
| 238 | 6-Cloro-2-[5-(2- metil-2H-pirazol- 3-il)-piridin-3-il]- 3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | Xj n N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 1-metil-1Hpirazol-5-éster pinacol de ácido borônico | 339.2 |
307/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 239 | 6-Cloro-2-[5-(1- metil-lH-pirazol4-il)-piridin-3-il] 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | U N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e (1-metil-1Hpirazol-4-il)ácido borônico | 339.1 |
| 240 | 6-Cloro-2-[5-(4- cloro-3-flúorfenil)-piridin-3-il] 3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | COQ wS ° N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 4-cloro-3-ácido flúorfenilborônico | 387.1 |
| 241 | 6-Cloro-2-[5-(3,4dicloro-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | WQwiα ° L J N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 3,4-ácido diclorofenilborônico | 403.1 |
| 242 | 6-Cloro-2-[5-(2triflúormetil-fenil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | N F F | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 2-ácido triflúormetilfenilborônico | 403.1 |
| 243 | 6-Cloro-2-(5- isoxazol-4-ilpiridin-3-il)-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | VVb I q. TO N | 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro- 3,4-diidro-2H-isoquinolin- 1-ona (exemplo 7) e 4-éster pinacol de ácido isoxazolborônico | 326.1 |
308/417
Exemplo 244
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-
3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000514] A uma suspensão agitada de pó de zinco (130 mg, 1.98 mmol) in THF (2.0 mL) foi adicionado 1,2-dibromoetano (0,02 mL) . A mistura foi aquecida com um secador de cabelo até o desprendimento de gás etileno ser concluído. TMS-Cl (0.02 mL) e 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,07 mL, 0.66 mmol) foram então adicionados à suspensão acima e foi permitido agitar em RT por 30 minutos antes da adição de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (74 mg, 0.22 mmol, exemplo 7) e Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.011 mmol). A mistura de reação resultante foi então aquecida a 90 oC por 6 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (12,0 mg, 16,2%) como uma espuma branca. MS: 339.1 (M+H+) .
Exemplo 245
6-Cloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
309/417
[000515] A uma solução agitada de 2-(5bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 7) (80 mg, 0.25 mmol) e 1,4-dimetil-1H-pirazol (23 mg, 0.25 mmol) em NMP (2.0 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (2.0 mg, 0.008 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, Ndimetilamino)bifenil (DavePhos) (6,3 mg, 0,016 mmol), Bu4NOAc (153 mg, 0.5 mmol) e ácido isobutírico (0.085 mL, 0.08 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 100oC por 6 horas antes de ser derramada em H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 90 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (8,7 mg, 9.9%) como um sólido amarelo. MS: 353.1 (M+H+) .
Exemplo 246
5-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4carbonitrila
[000516] O composto título foi preparado em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 245 utilizando 1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila como material de partida.
Exemplo 247
N- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-isobutiramida
310/417
[000517] A uma solução de 2-(5-amino piridin-3-il)-6-cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (27,3 mg, 0.1 mmol exemplo 15) em DMF seco (2 mL) foi adicionado a 0 °C NaH (3,0 mg, 0.12 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 5 min antes da adição de cloreto de isobutiril (12,7 mg, 0,12 mmol) na mistura de reação.
A mistura de reação foi agitada por um período adicional de 1 hora e então derramada em água gelada e extraída com EtOAc (2x 5 mL) camada orgânica foi seca sobre. Na2SO4 filtrada concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (8,1 mg como um sólido branco. MS: 344.1 (M+H+) .
Exemplo
248 ácido Ciclopropanocarboxílico [5-(6-cloro-1-oxo-
3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]- descrito título amida
[000518] para foi ciclopropano
O
Em analogia ao procedimento a preparação de exemplo 247, o composto sintetizado carboxílico utilizando cloreto de ácido como material de partida correspondente. MS: 342.1 (M+H+).
Exemplo 249
311/417
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-4-fluor-benzamida
[000519] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 247, o composto título foi sintetizado utilizando cloreto de 4-flúorbenzoíla como material de partida correspondente. MS: 396.1 (M+H+) .
Exemplo 250
1- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-urea
[000520] 2- (5-Amino-piridin-3-il)-6-cloro-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (27.3 mg, 0.1 mmol, exemplo 17) foi adicionado a uma solução de isocianato-ciclohexano (12,5 mg, 0.1 mmol) em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas. Após evaporação de solvente sob pressão reduzida, um produto bruto foi obtido que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título como um sólido branco (8,0 mg, 20%) . MS: 399.2 (M+H+) .
Exemplo 251
1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluormetil-fenil)-uréia
312/417
[000521]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo
250, o composto título foi sintetizado utilizando
1-isocianato-3trifluormetil-benzeno como material de partida correspondente. MS: 461.3 (M+H+) .
Exemplo 252
6-Cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona
[000522] 6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il) -
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (1.44 g, 5 mmol, exemplo 10) foi dissolvido em HBr aq. (48%, 20 mL) . A mistura de reação foi aquecida até temperatura de refluxo e agitada durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi cuidadosamente neutralizada com solução de NaHCO3 aq. satd. E extraída com EtOAc (2x 25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (1.02 g, 74%) como óleo marrom. MS: 275.1 (M+H+) .
Exemplo 253
2- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-iloxi]-acetamida
313/417
[A] éster terc-butílico de [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxy]ácido acético
[000523] NaH (38 mg, 1.5 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3 il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (288 mg, 1.0 mmol, exemplo 252) em DMF seco (5 mL) a 0 °C. após agitar em RT por 10 minutos, éster terc-butílico de ácido bromo-acético (234 mg, 1.2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a RT por 1 hora antes de ser derramada em água gelada e extraída com EtOAc (2x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto (320 mg, 82%) como um sólido MS: 389.8 (M+H+) .
[B] [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-
[000524] Ácido Trifluoracético (3 mL) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico de 5-(6 cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3314/417 iloxi-ácido acético (388 mg, 1 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a RT por 2 horas antes de ser derramada em água e extraída com EtOAc (2x 10 mL) . As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto (320 mg, 96%) como um sólido. MS: 333.1 (M+H+) .
[C]
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acetamida
[000525] HATU mg, 0.1 mmol) e amônia (1.6 mmol) foram adicionados a uma (38 mg, 0.1 mmol), Et3N (10.1
M em 1,4-dioxano, 125pL, 0.2 solução de [5-(6-cloro-1-oxo-
3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-ácido acético (33,2 mg, 0.1 mmol) em DMF (2 mL) . A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite antes de ser derramada em água e extraída com EtOAc (2x 5 mL) . As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (5,4 mg, 16%) como um sólido branco. MS: 332.1 (M+H+).
Exemplo 254
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-iloxi]-N-metil-acetamida
315/417
[000526] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 253 [C] , o composto título foi sintetizado utilizando metil amina como material de partida correspondente. MS: 346.2 (M+H+) .
Exemplo 255
Éster metílico de [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-ácido acético
[000527] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 253 [A] , o composto título foi sintetizado utilizando éster metílico de ácido bromo-acético como material de partida correspondente . MS:
347.1 (M+H+) .
Exemplo 256
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2 il)-piridin-3-iloxi]-W,N-dimetil-acetamida
analogia
[000528]
Em ao procedimento descrito para a preparação de exemplo
253 [C] , o composto título foi sintetizado utilizando dimetil amina como material de partida correspondente. MS: 360.1 (M+H+) .
Exemplo 257
6-Cloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
316/417
[000529] NaBH(OAc)3 (84 mg, 0.4 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridina-3-carbaldeído (28,6 mg, 0,1 mmol, exemplo 9) e anilina (9,3 mg 0.1 mmol) em MeOH (3mL) e a mistura de reação resultante foi agitada em RT durante a noite antes de ser derramada em água gelada e extraída com EtOAc (2x 10 mL) . As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (7,2 mg, 20%) como um sólido branco. MS: 364.2 (M+H+).
[000530] Os seguintes compostos listados na tabela 7 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 257 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 7
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 258 | 6-Cloro-2-{5-[(4flúor-fenilamino)metil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | N | 5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldehyde (exemplo 9) e 4-flúorfenilamina | 382.2 |
317/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 259 | 6-Cloro-2-{5-[(3flúor-fenilamino)metil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin- 1-ona | J l) H N | 5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldehyde (exemplo 9) e 3-flúorfenilamina | 382.2 |
| 260 | 6-Cloro-2-{5-[(4cloro-fenilamino)metil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | 5 LJ H N | 5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldehyde (exemplo 9) e 4-clorofenilamina | 398.2 |
| 261 | 6-Cloro-2-{5-[(3cloro-fenilamino)metil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | 1 Cl ΧΧ?γχγ-χΝΧ) 5 0 N | 5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldehyde (exemplo 9) e 3-clorofenilamina | 398.2 |
| 262 | 6-Cloro-2-{5-[(1H- pirazol-3-ilamino)metil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | N NH lXX/x^X> Π li N N | 5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridina-3carbaldehyde (exemplo 9) e 1Hpirazol-3-ilamina | 354.2 |
Exemplo 263
6-Cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
318/417
[A] éster metílico de (5-Bromo-piridin-3-il)- ácido acético
Br
O
[000531]
A uma solução de (5-bromo-piridin3-il)-ácido acético (4,2 g, 20 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado cloreto de tionila (4,4 mL, 60 mmol) lentamente a 0°C. após a adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi redissolvido em EtOAc (250 mL) e lavada com solução de
NaHCO3 aq. e salmoura.
camada orgânica foi seca sobre
Na2SO4 filtrada concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (4,6 quant.) como sólido amarelo claro.
MS: 230.1 & 232.0 (M+H+) .
[B]
[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin2-il)-piridin-3-il]-ácido acético
O
[000532]
Éster metílico de (5-Bromopiridin-3-il)-ácido acético (230 mg, 1.0 mmol), 6-cloro3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermediário A-2) (182 mg, 1.0 mmol), CuI (40 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3 (650 mg
2.0 mmol) e (+)-(1S,1S)-1,2-diaminociclohexano (0.1 mL
0.8 mmol) foram dissolvidos em dioxano (4.0 ml) e a mistura de
319/417 reação resultante foi aquecida a 150 oC por 2 horas antes de ser derramado em H2O (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (230 mg, 72.5%) como óleo marrom claro. MS: 317.1 (M+H+) .
[C]_____6-Cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
CK
[000533]
[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético (50 mg, 0.16 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol), Et3N (64 mg, 0.64 mmol) e morfolina (56 mg, 0.64 mmol) foram dissolvidos em DCM (4.0 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após evaporar o DCM, o resíduo foi redissolvido em EtOAc e foi lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um proudto bruto que foi purificado então por prep-HPLC para fornecer o composto título (8,5 mg, 13.9%) como óleo amarelo claro.
MS: 386.1 (M+H+).
Exemplo 264
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2 il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida
CL
OH
320/417
[000534] O composto título foi sintetizado em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 263 [C] utilizando [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético e 2-aminoetanol como material de partida. MS: 360.1 (M+H+) .
Exemplo 265
6-Cloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] 1-(5-Bromo-piridin-3-il)-etanol
[000535] Brometo de metal magnésio (1M em THF, 12 mL, 12 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de 5-bromo-piridina-3-carbaldeído (1.85, 10 mmol) em THF seco (20 mL) a -78 °C. A mistura resultante foi lentamente aquecida até 0 °C durante um período de 2 horas e então resfriada bruscamente por solução de NH4Cl aq. satd. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título como um produto bruto (1,9 g, 98%) .
[B] 3-Bromo-5-(1-cloro-etil)-piridina
Bx XX Λ
321/417
[000536] A uma solução de 1-(5-bromopiridina-3-il)-etanol (201 mg, 1 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado em gotas cloreto de tionila (200 uL). A mistura de reação resultante foi aquecida até refluxo por 3 horas antes do solvente ser removido a vácuo para fornecer um produto bruto como um sólido branco. Foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[C] [1-(5-Bromo-piridin-3-il)-etil]-metil-amina
[000537] A uma solução de 3-bromo-5-(1cloro-etil)-piridina (221 mg, 1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado cloridrato de metil amina (134 mg, 2 mmol) e K2CO3 (572 mg, 4 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida até refluxo por 3 horas antes de ser resfriada bruscamente por H2O. Após extração com DCM, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada para fornecer composto título como um produto bruto que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[D]____6-Cloro-2-[5-(1-:metilamino-etil)-piridin-3 il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000538] 6-Cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona (intermediário A-2) (36 mg, 0.2 mmol), [1-(5-bromopiridin-3-il)-etil]-metil-amina (85.6 mg, 0.4 mmol), Cul (3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4.5
322/417 mg, 0.04 mmol) e CS2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 mL). A mistura de reação foi submetida à reação de microondas a 150 °C por 2.5 horas antes de ser derramada em H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (2x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (15 mg, 26%) como um sólido branco. MS: 316.2 (M+H+) .
Exemplo 266
6-Cloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-
3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000539] Em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplo 265, o composto título foi sintetizado utilizando dimetil amina (etapa C) e [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-dimetil-amina (etapa D) como materiais de partida correspondentes. MS: 330.2 (M+H+) .
Exemplo 267
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil) piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] (5-Bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-imidazol
2-il)-metanol
323/417 oh
Br
[000540]
A -78 °C, sob proteção de N2, nBuLi (0,16 mL, 1.6 M, 1.0 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil-1H-imidazol (82 mg, 1.0 mmol) em THF (10 mL) e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 0.5 horas; a seguir, 5-bromo-piridina-3-carbaldeído (186 mg, 1.0 mmol) foi adicionado à solução acima e a agitação continuou a -78 °C por um período adicional de 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água (5.0 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (210 mg, 78.4%) como sólido branco. MS: 268.1 & 270.1 (M+H+).
[B]____________6-Cloro-2- [5- (1-:metil-1H-imidazol-2- carbonil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
CK
N /
[000541] (5-Bromo-piridin-3-il)-(1-metil1H-imidazol-2-il)-metanol (150 mg, 0.56 mmol), 6-cloro-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona (90 mg,
0.49 mmol) (intermediário A-2), Cul (30 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3 (330 mg,
1.0 mmol) e (+)-(1S,1S)-1,2-diaminociclohexano (0.08 mL,
0.64 mmol) foram dissolvidos em dioxano (4.0 mL). A mistura resultante foi aquecida a 150 oC por 2 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer
324/417 um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (4.5 mg, 2.5%) como óleo amarelo claro. MS: 367.1 (M+H+) .
Exemplo 268
6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin1-ona
[A] éster metílico de [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético s Us
N
[000542] A uma solução de [5-(6-cloro-1oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético (exemplo 263 [B]) (217 mg, 0.68 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0.44 mL, 6.0 mmol) lentamente a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 horas. Após resfriar de volta até a temperatura ambiente, a mesma foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 mL) e lavado com solução NaHCO3 aq. satd. e então salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (224 mg, quant.) como óleo marrom claro. MS: 331.1 (M+H+) .
[B] hidrazida [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H- isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético
325/417
Cl
nhnh2
N
[000543] Ester metílico de [5-(6-Cloro-1oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-ácido acético (100 mg, 0.30 mmol) e monoidrato de hidrazina (0.75 mL) foram dissolvidos em etanol (8.0 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 3 h antes de ser resfriada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (100 mg, quant.) como óleo amarelo claro. MS: 331.1 (M+H+) .
[C]_____6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
CK zk
[000544]
Em um tubo vedado de 5 mL hidrazida de [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-ácido acético (100 mg, 0.30 mmol) e ortoformato de trimetil (0.07 mL) foram dissolvidos em dioxano (0.8 mL) e aquecidos a 100 oC por 2 horas. Após resfriar até a temepratura ambiente, metal amine (1.0 mL, 2.0 M em THF), ácido acético (0.03 mL) e dioxano ( 2.0 mL) foram adicionados. O frasco foi revedado e aquecido a 130 oC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (8.3 mg, 7.8%) como óleo amarelo claro. MS: 354.1 (M+H+) .
Exemplo 269
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
326/417 ci
[A]
2-[5-(1-Bromo-etil)-piridin-3-il]-6-cloro-
3,4-diidro-2 A-isoquinolin-1-ona ci
n
Br
[000545]
PBr3 (541 mg, 2 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de 6-cloro-2-[5-(1hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-diidro-2A-isoquinolin-1-ona (exemplo 13) (302 mg, 1 mmol) em 5 mL DCM a 0 °C. a reação foi agitada em RT por 2 horas antes de ser neutralizada com solução de NaHCCc aq. satd. e extraída com DCM (10 mL, 2x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto como um óleo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (380 mg, 100%). MS: 365.2 (M+H)+.
[B]
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2A-isoquinolin-1-ona ci
[000546] NaH (30 mg, 0.12 mmol) foi adicionado a uma solução de 2A-[1,2,3]triazol (8.3 mg, 0.12 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C e a mistura de reação resultante foi agitada por 10 min antes de 2-[5-(1-bromo-etil)-piridin-3-il]-6
327/417 cloro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (36.5 mg, 0.1 mmol) ser adicionado. Após agitação adicional em RT por 1 hora, foi derramada em água gelada (5 mL) e extraída com EtOAc (2x 10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer composto título (7,5 mg, 21%) como um sólido branco. MS: 354.2 (M+H+) .
[000547] Os seguintes compostos listados na tabela 8 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 269 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 8
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 270 | 6-Cloro-2-[5-(1imidazol-1 -il-etil)- piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | WxZo N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e 1H-Imidazol | 353.1 |
| 271 | 6-Cloro-2-[5-(1- pirazol-1-il-etil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Cl\/X/X Yu υ N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e 1H-pirazol | 353.1 |
328/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 272 | 6-Cloro-2-{5-[1(oxazol-2-ilamino)etil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | xxw Yu ’ N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e oxazol-2-ilamina | 369.1 |
| 273 | 6-Cloro-2-[5-(1- [1,2,4]triazol-1-iletil)-piridin-3-il]- 3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona | 'Wo | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e 1H-[1,2,4]triazol | 354.2 |
| 274 | 6-Cloro-2-{5-[1-(2oxo-pirrolidin-1-il)etil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | w N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e pirrolidin-2-ona | 370.2 |
| 275 | 6-Cloro-2-{5-[1-(2oxo-oxazolidin-3il)-etil]-piridin-3il}-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | Φ o o N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e oxazolidin-2-ona | 372.1 |
329/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | MS (M+H) + |
| 276 | N-{1-[5-(6-Cloro- 1-oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]etil}metanossulfonamid a | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e metanossulfonamida | 380.2 | |
| 277 | 6-Cloro-2-{5-[1-(3flúor-fenilamino)etil]-piridin-3-il}3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona | cl\ZVz/\ xlX IIxxaj x XXs F | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e 3-flúor-fenilamina | 396.2 |
| 278 | 6-Cloro-2-[5-(1fenilamino-etil)piridin-3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona | cvz2X\ X XXX N | 2-[5 -(1 -Bromo-etil)-piridin-3-il] - 6-cloro-3,4-diidro-2H- isoquinolin-1-ona (exemplo 269[A]) e fenilamina | 378.2 |
Exemplo 279
6-Cloro-2-(5-metanossulfinil-piridin-3-il)-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000548] MCPBA (17.3 mg, 0.1 mmol) foi adicionado em uma solução de 6-cloro-2-(5-metilsulfanilpiridin-3-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (exemplo 59)
330/417 (30.5 mg, 0.1 mmol) em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas antes de ser neutralizada com 5” de NaOH aq. e extraída com DCM (5 mL, 2x) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (6 mg, 19%) como um sólido branco. MS: 321.1 (M+H+).
Exemplo 280
6-Cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A] 5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-diidro-1H-isoquinolin-2il)-piridina-3-carbaldeído
[000549] Cul (190 mg, 1 mmol), (1S,2S)ciclohexano-1,2-diamina (228 mg, 2 mmol) e Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-3,4diidro-2H-isoquinolin-1-ona (1.82 g, 10 mmol, intermediário A-2) e 5-bromo-piridina-4-carbaldeído (3.72 g, 20 mmol) em dioxano (15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C utilizando microondas por 2,5 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre
331/417
Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto (2.0 g, 70%) como óleo marrom. MS: 287.0 (M+H+) .
[B]____6-Cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona
[000550] NaBH(OAc)3 (84 mg, 0.4 mmol) foi adicionado em uma solução de 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-diidro1H-isoquinolin-2-il)-piridina-4-carbaldeído (28.6 mg, 0.1 mmol) e 1-metil-piperazina (10 mg 0.1 mmol) em DCM e MeOH (10 mL, 1:1). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite antes de ser derramada em água (10 mL) e extraída com EtOAc (2x 10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (7.2 mg, 16%) como um sólido branco. MS: 371.1 (M+H+).
Exemplo 281
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona Cl
[000551] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 204, 5-cloro-2-(5clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1332/417 ona (intermediário A-12-1) e éster pinacol 1-metilpirazol-
4-ácido borônico foram utilizados para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 15%). MS: 367.2 (M+H+).
[000552] Os seguintes compostos listados na tabela 9 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos para a preparação de exemplos 1, 2 ou 3[B] utilizando materiais de partida apropriados, seguido por separação por HPLC quiral prep. quando apropriado.
Tabela 9
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 282 | 5-Cloro-2-(5diflúormetoxipiridin-3 -il)-3-etil2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl yNvvwF °WJ r N | 5-Cloro-3etil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-1)e 3-bromo-5diflúormetox i-piridina | 2 | 339.2 |
333/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 283 | 5-Cloro-3-etil-2[5-(1-hidroxi-etil)piridin-3-il]-2,3diidro-isoindol-1ona | Cl i oh Γ1J N | 5-Cloro-3etil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-1)e 1-(5-bromopiridin-3-il)etanol | 2 | 317.3 |
| 284 | 5-Cloro-2-(4cloro-piridin-3-il)3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona | vZY Í1 .......0 | 5-Cloro-3etil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-1)e 3-bromo-4cloropiridina | 2 | 307.2 |
334/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 285 | 5-Cloro-2-(4cloro-piridin-3-il)3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1ona | \ / Cl T JT/X } 0 | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-12) e 3bromo-4cloropiridina | 2 | 307.2 |
| 286 | 6-Cloro-5'-nitro- 3,4-diidro- [2,4']biisoquinolini l-1-ona | 1 II I I II 1 th N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona (intermediári o A-2) e 4bromo-5nitroisoquinolina | 2 | 354.1 |
335/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 287 | 6-Cloro-8'-nitro- 3,4-diidro- [2,4']biisoquinolini l-1-ona | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona (intermediári o A-2) e 4bromo-8nitroisoquinolina | 2 | 354.2 | |
| 288 | 8'-Amino-6-cloro- 3,4-diidro- [2,4']biisoquinolini l-1-ona | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona (intermediári o A-2) e 4bromoisoquinolin8-ilamina | 2 | 324.1 |
336/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 289 | ácido etanossulfônico (6cloro-1-oxo-3,4diidro-1H[2,4']biisoquinolini l-8'-il)-amida | w | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona (intermediári o A-2) e ácido etanossulfôni co (4-bromoisoquinolin8-il)-amida | 2 | 416.0 |
| 290 | 6'-Cloro-2'-(5flúorpiridin-3il)spiro [ciclopropa ne-1,1'-isoindol]3'(2'H)-ona | / F T .X/V ) λ---N 0 | 6'Cloroespiro[ ciclopropano -1,1'isoindolin]3'-ona (intermediári o A-22) e 3bromo-5flúor-piridina | 2 | 289.1 |
337/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 291 | 6'-Cloro-2'-[5(diflúormetoxi)piri din-3- il] spiro[ciclopropa ne-1,1'-isoindol]3'(2'H)-ona | \__ V /=/ F T T /A ) 0 | 6'Cloroespiro[ ciclopropano -1,1'isoindolin]3'-ona (intermediári o A-22) e 3bromo-5diflúormetox i-piridina | 3[B] | 337.2 |
| 292 | 2-Cloro-6-(5flúor-piridin-3-il)7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona | \z / F T A/X ) \---N 0 | 2-Cloro-7,7dimetil-6,7diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-16) e 3bromo-5flúor-piridina | 2 | 292.1 |
338/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 293 | 2-Cloro-6-(5diflúormetoxipiridin-3-il)-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | o 0—\ /=/ F 0 | 2-Cloro-7,7dimetil-6,7diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-16) e 3bromo-5diflúormetox i-piridina | 2 | 340.1 |
| 294 | 6-(5-Flúor-piridin- 3-il)-2-metoxi-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | /0 γχΧ / F IX/n RR '---N 0 | 2-Metoxi- 7.7- dimetil- 6.7- diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-17) e 3bromo-5flúor-piridina | 2 | 288.2 |
339/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 295 | 6-(5- Diflúormetoxipiridin-3-il)-2metoxi-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | oO' 0 | 2-Metoxi- 7.7- dimetil- 6.7- diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-17) e 3bromo-5diflúormetox i-piridina | 2 | 336.2 |
| 296 | 6'-Cloro-2'(piridin-3il)spiro [ciclopropa ne-1,1'-isoindol]3'(2'H)-ona | Cl Γ 1J N | 6'- Cloroespiro[ ciclopropano -1,1'isoindolin]3'-ona (intermediári o A-22) e 3bromopiridina | 2 | 271.1 |
340/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 297 | 5-Cloro-3ciclopropil-2-(5flúor-piridin-3-il)- 2,3-diidroisoindol-1-ona | A P zL/A jij | 5-Cloro-3ciclopropil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-15) e 3bromopiridina | 2 | 303.2 |
| 298 | 2- Cloro-7,7dimetil-6-piridin- 3- il-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | C|XZN\xV /=\ (XPA 4 \---N 0 | 2-Cloro-7,7dimetil-6,7diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-16) e 3bromopiridina | 2 | 274.1 |
341/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 299 | 2-Ethoxy-6-(5flúor-piridin-3-il)7,7-dimetil-6,7diidro-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona | Ί \ / / F /=\ IIL/X ) '---N 0 | 2-Etoxi-7,7dimetil-6,7diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-18) e 3bromo-5flúor-piridina | 2 | 302.2 |
| 300 | 2- Metoxi-7,7dimetil-6-piridin- 3- il-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | ντο =\ 0 | 2-Metoxi- 7.7- dimetil- 6.7- diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-17) e 3bromopiridina | 2 | N.D. |
342/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 301 | 5-Cloro-3ciclopropil-2piridin-3-il-2,3diidro-isoindol-1- ona | ύΠ I xW // 0 | 5-Cloro-3ciclopropil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-15) e 3bromopiridina | 2 | 285.1 |
| 302 | 5-Cloro-3ciclopropil-2-(5diflúormetoxipiridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1ona | /=^ F TW '---N 0 | 5-Cloro-3ciclopropil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-15) e 3bromo-5diflúormetox i-piridina | 2 | 351.1 |
343/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 303 | 6-(5- Diflúormetoxipiridin-3-il)-2ethoxy-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | Ί \/ °χ/Ν\2χ >--( F '---N 0 | 2-Etoxi-7,7dimetil-6,7diidropirrol[3,4b]piridin-5ona (intermediári o A-18) e 3bromo-5diflúormetox i-piridina | 2 | 350.1 |
| 304 | 5-Cloro-2-(5isopropoxypiridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl νλτ | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-12) e 3bromo-5isopropoxipiridina | 3[B] | 331.1 |
344/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 305 | 6'-Cloro-2'-(4cloropiridin-3il)spiro [ciclopropa ne-1,1'-isoindol]3'(2'H)-ona | V>\CI TJL/X ) 0 | 6'Cloroespiro[ ciclopropano -1,1'isoindolin]3'-ona (intermediári o A-22) e 3bromo-4cloropiridina | 2 | 305.0 |
| 306 | 5-Cloro-2-(5ciclopropoxypiridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona | Cl ° U v N | 5-Cloro-3,3dimetil-2,3diidroisoindol-1ona (intermediári o A-12) e 3bromo-5ciclopropoxipiridina | 3[B] | 329.1 |
345/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 307 | (S ou R)-6-Cloro3-etil-2-(5-flúorpiridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1- ona | Cl /'Xç /0 F J Ύ J | (S ou R)-6Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-2b) e 3-bromopiridina | 2 | 291.2 |
| 308 | (R ou S)-6-Cloro3-etil-2-(5-flúorpiridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1ona | Cl /^\ /° > I j N | (R ou S)-6Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-2a) e 3-bromopiridina | 2 | 291.2 |
| 309 | (R ou S)-5-Cloro3-etil-2-(5-flúorpiridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1ona | Cl °r 1J N | (R ou S)-5Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-1a) e 3-bromopiridina | 2 | 291.2 |
346/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 310 | (S ou R)-5-Cloro3-etil-2-(5-flúorpiridin-3-il)-2,3diidro-isoindol-1- ona | Cl Γ X J N | (S ou R)-5Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-1b)e 3-bromopiridina | 2 | 291.2 |
| 311 | 2-(8-Amino- 5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-4-il)5-cloro-2,3-diidroisoindol-1-ona | X 0 X -X N | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1ona e 4bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin8-ilamina (intermediári o B-12 [A]) | 3[B] | 314.2 |
347/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 312 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-1etil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | Cl /=\ /° N | (R ou S)-5Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-2a) e (+)-(R)-N(4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin8-il)propionamid a (prep. por separação de intermediário B-12 com HPLC quiral prep.) | 3[B] | 398.1 |
348/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 313 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-1etil-3-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | Cl /=\ /° vrY A S N | (S ou R)-5Cloro-3-etil2,3-diidroisoindol-1ona (intermediári o A-13-2b) e (+)-(R)-N(4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin8-il)propionamid a (prep. por separação de intermediário B-12 com HPLC quiral prep.) | 3[B] | 398.1 |
349/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | Materiais de partida | Preparad o por analogia ao exemplo | MS (M+H) + |
| 314 | N-[(R ou S)-4-(5Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | Cl w O i Π Τι n θ O H N | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1ona e N-(4bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin8-il)propionamid a (intermediári o B-12) | 3[B] | 370.1 |
Exemplo 315
Ácido etanossulfônico [4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]-amida
[A]
2-(8-Amino-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-4-il)-5-cloro-2,3-diidroisoindol-1-ona
350/417 ci
nh2
[000553] Em um tubo vedado de 25 mL, 5cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona (801 mg, 4.8 mmol), 4bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-ilamina (intermediário B-12 [A], 999 mg, 4.4 mmol), CuI (200 mg, 1.1 mmol), CS2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0.4 mL, 3.2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (16 mL) . A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 oC por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel (gradiente de 30-100% EtOAc-hexano) para fornecer o composto título (1.2 g, 80%) como um sólido amarelo claro. MS: 314.2 (M+H+) .
[B] ácido etanossulfônico [4-(5-cloro-1-oxo-1,3 diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]-amida
O
II xS
N 11 Η O
[000554] A uma solução agitada de 2-(8 amino-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-2,3 diidro-isoindol-1-ona (156 mg, 0.5 mmol) e Et3N (210 uL) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de etanossulfonil (48 uL mg, 0.5 mmol) a 0 oC e agitação continuou a 0 oC por 1 h. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL).
Orgânicos combinados foram lavados com salmoura secos
351/417 sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto título. O resíduo foi separado por prep-HPLC para fornecer uma mistura racêmica do composto título (170 mg, 84 %) como um sólido amarelo claro. MS: 406.1 (M+H+) .
Exemplo 316 (+)-ácido etanossulfônico [(R ou S)-4-(5-cloro-1oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]-amida
Exemplo 317 (-)-ácido etanossulfônico [(S ou R)-4-(5-cloro-1oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-
o .o
[000555] A mistura racêmica de ácido etanossulfônico [4-(5-cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-amida (170 mg, exemplo 315) foi submetida à separação HPLC quiral para fornecer (+)-ácido etanossulfônico [(R ou S)-4-(5-cloro-1 oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]-amida (47 mg, exemplo 316), MS: 406.2 (M+H+) e (-)-ácido etanossulfônico [(S ou R)-4-(5-cloro-1 oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]-amida (39 mg, exemplo 317) . MS: 406.2 (M+H)+.
Exemplo 318
352/417 (-)-N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il]acetamida
CK
Exemplo 319 (+)-N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida
OK
[A] 2-(7-Amino-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-4-il)-5cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl nh2
[000556]
Em um tubo vedado de 2 5 mL
5cloro-2,3-diidro-isoindol-1-ona (801 mg, 4.8 mmol), 4bromo-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina (intermediário B18 [C], 937 mg, 4.4 mmol), CuI (200 mg, 1.1 mmol), CS2CO3 (3.0 g, 9.2 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0.4 mL, 3.2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (16 mL) . A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 oC por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 125 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada
353/417 a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel (gradiente de 30-100% EtOAc-hexano) para fornecer o composto título (1.02 g, 80%) como um sólido amarelo claro. MS: 300.2 (M+H+) .
[000693] [B]______N-[4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il]-acetamida
Cl
[000557] A uma solução agitada de 2-(7amino-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-4-il)-5-cloro-2,3-diidroisoindol-1-ona (126 mg, 0.42 mmol) e Et3N (1.0 mL) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de acetil (0.032 mL, 0.44 mmol) a 0 oC e agitado a 0 oC por 1 hora. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% EtOAcheptano para fornecer uma mistura racêmica do composto título (121 mg, 85 %) como sólido amarelo claro. MS: 342.1 (M+H+). Essa mistura racêmica foi então separada por HPLC quiral para fornecer (-)-N-[(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il]acetamida (33 mg, exemplo 318), MS: 342.1 (M+H+) e (+)-N[(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (27 mg, exemplo 319). MS: 342.1 (M+H)+.
[000558] Os seguintes compostos listados na tabela 10 foram preparados em analogia aos procedimentos
354/417 descritos para a preparação de exemplos 316 e 317 ou 318 e
319 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 10
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 320 | N-((R ou S)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil8'-il)-acetamida | N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona (intermediário A-2) e 4bromo-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8ilamina (intermediário B-12[A]) | (+) | 370.0 |
| 321 | N-((S ou R)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil8'-il)-acetamida | 'W | Igual ao Exemplo 320 | (-) | 370.0 |
355/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 322 | N-[(S ou R )-4-(5Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8ilamina (intermediário B-12[A]) | (-) | 356.1 | |
| 323 | N-[(R ou S )-4-(5Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | ° L J H | Igual ao Exemplo 322 | (+) | 356.1 |
| 324 | N-((S ou R)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil- 8'-il)metanossulfonamida | /x A T 1 I I % /.ο Y Y Ί /N S IJ H N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona (intermediário A-2) e 4bromo-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8ilamina (intermediário B-12[A]) | (-) | 406.0 |
356/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 325 | N-((R ou S)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil- 8'-il)- metanossulfonamida | ¥ 1 1 Γ i % /0 // // /A, ¥ Il N S LJ H N | Igual ao Exemplo 324 | (+) | 406.0 |
| 326 | N-[(S ou R)-4-(5- Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)- 5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | Υγχ N | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8ilamina (intermediário B-12[A]) | (-) | 392.1 |
| 327 | N-[(R ou S)-4-(5- Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | Χγχ N | Igual ao Exemplo 326 | (+) | 392.1 |
357/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 328 | N-((R ou S)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil8'-il)-propionamida | Fl 1Ί Nr S IJ H N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona (intermediário A-2) e 4bromo-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8ilamina (intermediário B-12[A]) | (+) | 384.1 |
| 329 | N-((S ou R)-6- Cloro-1-oxo- 3,4,5',6',7',8'hexahydro-1H[2,4']biisoquinolinil8'-il)-propionamida | ......χχχ | Igual ao Exemplo 328 | (-) | 384.1 |
358/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 330 | N-[(S ou R)-4-(6- Cloro-1-oxo-3,4diidro-lHisoquinolin-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | RF | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona (intermediário A-2) e 4bromo-6,7diidro-5H[2]pirindin-7ilamina (intermediário B-18[C]) | (-) | 392.1 |
| 331 | N-[(R ou S)-4-(6- Cloro-1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | CL XX XX Il 1 1--\ < xA /N\ XX XN o u H N | Igual ao Exemplo 330 | (+) | 392.1 |
359/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 332 | N-[(R ou S)-4-(6Cloro-1-oxo-3,4diidro-lHisoquinolin-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]acetamida | CL /ϊχ 0 OXxX ! ! J N | 6-Cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1ona (intermediário A-2) e 4bromo-6,7diidro-5H[2]pirindin-7ilamina (intermediário B-18[C]) | (+) | 356.1 |
| 333 | N-[(S ou R)-4-(6- Cloro-1-oxo-3,4diidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]acetamida | Cl\/Z/X 0 | Igual ao Exemplo 332 | (-) | 356.1 |
| 334 | N-[(R ou S)-4-(5- Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)- 6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | o // X .---2 AT | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo-6,7diidro-5H[2]pirindin-7ilamina (intermediário B-18[C]) | (+) | 378.1 |
360/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 335 | N-[(S ou R)-4-(5- Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)- 6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | Ηχ......X | Igual ao Exemplo 334 | (-) | 378.1 |
| 336 | ácido etanossulfônico [(R ou S)-4-(5-cloro-1oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]amida | 0 \ A | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo-6,7diidro-5H[2]pirindin-7ilamina (intermediário B-18[C]) | (+) | 392.1 |
| 337 | ácido etanossulfônico [(S ou R)-4-(5-cloro-1oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7diidro-5H[2]pirindin-7-il]amida | 0 \ A | Igual ao Exemplo 336 | (-) | 392.1 |
361/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 338 | N-[(S ou R)-4-(5Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | CJ | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo-6,7diidro-5H[2]pirindin-7ilamina (intermediário B-18[C]) | (-) | 356.2 |
| 339 | N-[(R ou S)-4-(5Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | 0 \ Y | Igual ao Exemplo 338 | (+) | 356.2 |
| 340 | 5-Cloro-2-((S)-8hidroxi-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-4-il)-2,3diidro-isoindol-1ona | 0 \ K N | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquino lin-8-ol (intermediário B-11) | (-) | 315.1 |
362/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | materiais de partida | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 341 | 5-Cloro-2-((R)-8hidroxi-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-4-il)-2,3- diidro-isoindol-1- ona | Cl XA A A. II II Ί 0H 0 \ -V N | 5-Cloro-2,3diidroisoindol-1-ona e 4-bromo5,6,7,8tetraidroisoquino lin-8-ol (intermediário B-11) | (+) | 315.1 |
Exemplo 342 (+)-N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]-acetamida
Exemplo 343
(-)-N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-
7-il]-acetamida
363/417 (+)-N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-
Exemplo 345 (-) -N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-
[2]pirindin-7-il]-acetamida
[A]____2-(7-Amino-6,7-diidro-5H[2]piridin-4-il)-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000559] Uma mistura de 5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-bromo-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-ilamina (intermediário B-18[C], 318 mg, 1.5 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0.4 mmol) e CsCO3 (750 mg, 4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 140 °C por 12 horas antes de ser resfriada até a temperatura
364/417 ambiente e filtrada através de um chumaço de sílica gel (0.5 - 1 cm) e lavada com éter dietílico. O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para fornecer um produto bruto que foi utilizado na reação de tapa seguinte sem purificação. MS: 328.1 (M+H+) .
[B]_________N- [4- (5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-6,7-diidro-5A-[2]pirindin-7-ilacetamida
Cl
[000560] A uma solução de 2-(7-amino-6,7diidro-5H[2]piridin-4-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona (490 mg, 1.5 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Et3N (3 mmol) e cloreto de acetila (156 mg, 2 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser derramada em 1 N HCl em dioxano (15 mL) e lavada com EtOAc (15 mL x2). após a camada orgânica ser decantada, a camada aquosa foi ajustada para pH > 8 com solução de bicarbonato de sódio aq. satd. foi extraída com EtOAc (20 mL x2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (228 mg, 62%) como mistura de quatro diastereômeros, que foi submetida à separação SFC (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvel A: CO2 supercrítico,
B: IPA (0.05% NH3H2O), A: B = 60: 40 a 140 mL/min) para fornecer (+)-N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H- [2]pirindin-7-il]acetamide (31 mg, exemplo 342), MS: 370.1 (M+H+), (-)-N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-cloro-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)365/417
6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (35 mg, exemplo 343), MS: 370.1 (M+H+), ( + )-N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]-acetamida (39 mg, exemplo 344), MS: 370.1 (M+H+), e (-)-N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-cloro-3-etil-1-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,7-diidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida (34 mg, exemplo 345), MS: 370.1 (M+H+) .
Exemplo 346
N-[4-(5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]metanossulfonamida
[A]
2- (8-.Amino-5, 6, 7, 8-tetraidro isoquinolin-4-il)-5-cloro-3-etil-2,3-diidroisoindol-1-ona
Cl
[000561]
NH2
Uma mistura de 5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-13-1, 390 mg, 2 mmol)
4-bromo-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-amina (intermediário B-12[A], 339 mg, 1.5 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0.4 mmol) e CsCO3 (750 mg, 4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) e aquecidos a 140 °C por 12 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de sílica gel (0.5 - 1 cm) e enxaguada com éter dietílico. O filtrado combinado foi
366/417 concentrado a vácuo para fornecer um produto bruto que foi utilizado na reação de etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 342.1 (M+H+)
[B]_________N-[4- (5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8il]-metanossulfonamida
[000562] A uma solução de 2-(8-amino5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1-ona (511.5 mg, 1.5 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Et3N (3 mmol) e cloreto de metanossulfonil (228 mg, 2 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser derramada em 1 N HCl em dioxano (15 mL) e lavada com EtOAc (15 mL x 2). Após a camada orgânica ser decantada, a camada aquosa foi basificada até pH > 8 com solução NaHCO3 aq. satd. Após serem extraídas com EtOAc (20 mL x2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto título (228 mg, 62%) como uma mistura de quatro diastereômeros. MS: 420.1 (M+H+).
[000563] Essa mistura de diastereômeros foi então submetida à separação SFC (IC 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvel A: CO2 supercrítico, B: IPA (0.05% NH3H2O), A: B = 60: 40 a 140 mL/min) para fornecer quatro diastereômeros individuais (exemplos 347, 348, 349 e 350) . MS: 420.1 (M+H+) .
367/417
| Ex | nome do composto | estrutura do composto | Sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 347 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | (+) | 420.1 | |
| 348 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | XX'X N | (-) | 420.1 |
| 349 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | XÇÇ1/ N | (+) | 420.1 |
| 350 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]metanossulfonamida | N | (-) | 420.1 |
368/417
[000564] Os seguintes compostos listados na tabela 11 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos para a preparação do exemplo 342, 343, 344, e 345 ou exemplos 347, 348, 349, e 350 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 11
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 351 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | N | ND | 398.1 |
| 352 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | λ \ | ND | 398.1 |
369/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 353 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | rv/X ° 1J H ^i\r | ND | 398.1 |
| 354 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | % \ / II li n o I J H N | ND | 398.1 |
| 355 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | / | (-) | 384.1 |
370/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 356 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | (-) | 384.1 | |
| 357 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | N | (+) | 384.1 |
| 358 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | N | (+) | 384.1 |
371/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 359 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | c\ // Τι n o I J H N | (+) | 384.3 |
| 360 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | C\ Ww | (-) | 384.3 |
| 361 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | c\ ΤΊ ii II 11 ΠΓ N ° IJ H N | (+) | 384.3 |
| 362 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]propionamida | c\ | (-) | 384.3 |
372/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 363 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Cl | (-) | 370.2 |
| 364 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Cl 3 - | (+) | 370.2 |
| 365 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | : · | (-) | 370.2 |
373/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 366 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Cl V - | (+) | 370.2 |
| 367 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | ck /=\ Q \ ΓΛ V ro......: ^l\T | (+) | 406.1 |
| 368 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | ck VvVl 0 v II 1 0 Ό A N | (-) | 406.1 |
374/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 369 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | CAA ΓΛ X A An ΓΥΎ H 0 t Y N | (+) | 406.1 |
| 370 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3etil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]metanossulfonamida | CAAri X AN\ /A / 'N o ί ΥΎ H 0 XX N | (-) | 406.1 |
| 371 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3ciclopropil-1-oxo1,3-diidro-isoindol2-il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Χα-λ | (-) | 396.1 |
375/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 372 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3ciclopropil- 1-oxo1,3-diidro-isoindol2-il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Cl nX | (+) | 396.1 |
| 373 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3ciclopropil-1-oxo1,3-diidro-isoindol2-il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Cl ρχ | (+) | 396.1 |
| 374 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3ciclopropil-1-oxo1,3-diidro-isoindol2-il)-5,6,7,8tetraidroisoquinolin-8-il]acetamida | Gl ΎτΧ | (-) | 396.1 |
376/417
| Ex | Nome do composto | Estrutura do composto | sinal de rotação óptica | MS (M+S)+ |
| 375 | N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | (-) | 370.1 | |
| 376 | N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | Cl νΧΧ r\ rcA | (+) | 370.1 |
| 377 | N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | Cl νΧχ γλ r σ.....! | (+) | 370.1 |
| 378 | N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3metil-1-oxo-1,3diidro-isoindol-2il)-6,7-diidro-5H[2]pirindin-7-il]propionamida | G x..... | (-) | 370.1 |
377/417
[000565] Os seguintes compostos listados na tabela 12 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 140 utilizando materiais de partida apropriados.
Tabela 12
| Ex | Nome do composto | estrutura do composto OTO | materiais de partida ' /1 1 7 | MS (M+H)+ |
| 379 | 5-Cloro-3,3dimetil-2-(5pirazol-1ilmetil-piridin3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona | 3 7 8/ X /N Tv N > N | 4 1 7 5-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol- 1-ona (intermediário A-12-1) e 1H-pirazol | 353.1 |
| 380 | 2- [5-(3-Aminopirazol-1ilmetil)-piridin- 3- il]-5-cloro3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol- 1-ona | Cl νχτ \/N//</ /^/ J+T Γ Ύ 1 | Vi o IL J A/ N | 5-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12-1) e 3aminopirazol | 368.2 |
| 381 | 5-Cloro-3,3dimetil-2-{5[(1H-pirazol-3ilamino)metil]-piridin3-il}-2,3diidro-isoindol- 1-ona | \/N. // // Á/ // YV n o I J H N | 5-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12-1) e 3aminopirazol | 368.2 |
| 382 | 2- [5-(3-Aminopirazol-1ilmetil)-piridin- 3- il]-6-cloro3,4-diidro-2Hisoquinolin-1ona | H\/N//^//^/ a Xu N | 6-Cloro-2-(5-clorometilpiridin-3-il)-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 140 [A]) e 3-aminopirazol | 354.0 |
| 383 | 2- Cloro-7,7dimetil-6-{5[(1H-pirazol-3ilamino)metil]-piridin- 3- il}-6,7diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona | \ AXh XN \ / /—NH TX/X ) '---N 0 | 2-Cloro-6-(5-clorometilpiridin-3-il)-7,7-dimetil6,7-diidro-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona (intermediário A-16-1) e 3aminopirazol | 369.1 |
| 2-Met.oxi-7.7- |
| 397 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]propionamida | >/ V 0 | 5-Cloro-2-(5-clorometil- '417 piridin-3-il)-3,3-dimetil- 2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12-1) e propionamida | 358.1 |
| 398 | N-[5-(6-Flúor- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]propionamida | . V 0 | 2-(5-Clorometil-piridin-3il)-5-flúor-3,3-dimetil-2,3diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-19-1) e propionamida | 342.1 |
| 399 | N-[5-((S ou R)- 5-Cloro-3-etil- 1- oxo-1,3diidro-isoindol- 2- il)-piridin-3ilmetil]propionamida | : s II J H | (S ou R)-5-Cloro-2-(5clorometil-piridin-3-il)-3etil-2,3-diidro-isoindol-1ona (intermediário A-13-3) e propionamida | 358.1 |
| 400 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]acetamida | _ V 0 | 5-Cloro-2-(5-clorometil- piridin-3-il)-3,3-dimetil2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12-1) e acetamida | 344.1 |
| 401 | N-{[5-(5'- Flúor-3'oxospiro[ciclop ropane-1,1'isoindol]2'(3'H)il)piridin-3il]metil}metano ssulfonamida | J o=s r\ !--NH X '---N 0 | 2'-(5-(Clorometil)piridin-3- il)-6'flúorspiro[ciclopropane1,1'-isoindolin]-3'-ona (intermediário A-24-1) e metanossulfonamida | 362.1 |
| N-[5-(6-Ciano- 1,1-dimetil-3- oxo-13-diidro- | 2-(5-Clorometil-piridin-3- il)-3.3-dimetil- 1-oxo-2.3- |
380/417
| 416 | 5-Cloro-2-[5(3-isopropil-2oxoimidazolidin-1ilmetil)-piridin3-il]-3,3dimetil-2,3diidro-isoindol1-ona | A /--N J /'-----\ τ a / a 7 XX^V '-N 0 | 5-Cloro-2-(5-clorometilpiridin3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A-12-1) ) e 1-isopropil-imidazolidin-2ona | 385.1 |
[000566] Os seguintes compostos listados na Tabela 13 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 229 utilizando materiais de partida apropriados, que foram preparados como indicado ou em analogia estreita ao procedimento descrito para a preparação do exemplo 7.
Tabela 13
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 417 | 6-Cloro-2[5-(1,5dimetil-1Himidazol-4il)-piridin-3il]-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona | / UCAA> TAN N | 2- (5 -Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 1,5dimetil-4-(4,4,5,5tetrametil- [ 1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-imidazol | 353.1 |
381/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 418 | 5-Cloro-3,3dimetil-2-[5(2-metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1ona | Cl ϊτζν N | 2- (5 -Bromo-piridin- 3- il)-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona e 1metil-5-(4,4,5,5tetrametil- [ 1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 353.1 |
| 419 | 6-Cloro-2[5-(3-metil1H-pirazol4-il)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona | i o N | 2- (5-Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 3metil-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 339.1 |
| 420 | 6-Cloro-2[5-(4-metil2H-pirazol3-il)-piridin3-il]-3,4diidro-2Hisoquinolin1-ona | I O H N | 2- (5-Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 4metil-5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 339.2 |
382/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 421 | 6-Cloro-2[5-(4-cloro2-metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]3,4-diidro2Hisoquinolin1-ona | 0 t X N | 2- (5 -Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 4cloro-1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 373.1 |
| 422 | 6-Cloro-2[5-(2,5dimetil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]3,4-diidro2Hisoquinolin1-ona | -//-S 1 Q N | 2- (5 -Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 1,3dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 353.1 |
| 423 | 6-Cloro-2[5-(1,5dimetil-1Hpirazol-4-il)piridin-3-il]3,4-diidro2Hisoquinolin1-ona | r- TTJ N | 2- (5-Bromo-piridin- 3- il)-6-cloro-3,4diidro-2Hisoquinolin-1-ona (exemplo 7) e 1,5dimetil-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 353.1 |
383/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 424 | 6-Cloro-2[4-cloro-5(2-metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]- 3,4-diidro2Hisoquinolin1-ona | N | 2-(5-Bromo-4cloro-piridin-3-il)-6cloro-3,4-diidro-2Hisoquinolin-1-ona e 1- metil-5-(4,4,5,5tetrametil- [ 1,3,2]dioxaborolan- 2- il)-1H-pirazol | 373.1 |
| 425 | 2-Cloro-7,7dimetil-6-[5(2-metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5ona | 0 A -A N | 6-(5 -Bromo-piridin3-il)-2-cloro-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona e 1metil-5-(4,4,5,5tetrametil- [ 1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 354.1 |
| 426 | 2-Metoxi- 7.7- dimetil6-[5-(2metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]- 6.7- diidropirrolo[3,4b]piridin-5ona | / O /N ΎΊκN 0 A A N | 6-(5 -Bromo-piridin3-il)-2-metoxi-7,7dimetil-6,7-diidropirrolo[3,4b]piridin-5-ona e 1metil-5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 350.1 |
384/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 427 | 5-Cloro-2[5-(4-cloro2-metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]- 3.3- dimetil- 2.3- diidroisoindol-1ona | Cl N | 2- (5 -Bromo-piridin- 3- il)-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona e 4cloro-1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil- [ 1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 387.1 |
| 428 | (R ou S)-5- Cloro-3-etil2-[5-(2metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1- ona | r P XqU 0 | (R ou S)-2-(5- Bromo-piridin-3-il)5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1ona e 1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil[ 1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 353.2 |
| 429 | (S ou R)-5- Cloro-3-etil2-[5-(2metil-2Hpirazol-3-il)piridin-3-il]2,3-diidroisoindol-1ona | 0 | (S ou R)-2-(5- Bromo-piridin-3-il)5-cloro-3-etil-2,3diidro-isoindol-1ona e 1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-pirazol | 353.2 |
Exemplo 430
385/417
3-Metil-piridina-2-ácido carboxílico [5-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]amide
[A] (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol
[000567] A uma suspensão de 5-bromopiridina-3-carbaldeído (10.0 g, 53.7 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (2.2 g, 59.1 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 0 oC por 1 hora antes de ser resfriada bruscamente com água (5.0 mL). A evaporação de solventes forneceu óleo amarelo claro que foi redissolvido em EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título (9.6 g, 95%) como óleo incolor. MS: 188.0 & 190.0 (M+H+) .
[B] 3-Bromo-5-clorometil-piridina
[000568] A 0 °C, a uma solução de (5 bromopiridin-3-il)metanol (3 g, 16.0 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado cloreto de tionila (7.59 g, 63.8 mmol) em gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi derramada sobre água/gelo (20 mL), e basificada com solução de NaOH conc.
386/417 (8 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 40% EtOAc-heptano para fornecer o composto título (3.08 g, 93 %) como um sólido branco. MS: 206.0, 207.9 (M+H+).
[C] (5-Bromo-piridin-3-il)-:metilamina
[000569] 3-Bromo-5-clorometil-piridina (10.3 g, mmol) foi dissolvido em solução de metanol amônia (7 N, 250 ml) e aquecido a 60 °C durante a noite. Após solução de NaOH (1N) aq. ser adicionado para ajustar o pH a >12, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer o composto título como um sólido (2.5 g, 27%) . MS: 187.1 (M+H+) .
[D]_____2-(5-Aminometil-piridin-3-il)-5-cloro-3, 3- dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[00057 0] Em um tubo vedado de 2 5 mL, uma mistura de (5-bromo-piridin-3-il)-metilamina (281 mg, 1.5 mmol),
5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12, mmol), Cs2CO3 (652 diaminociclohexano
196 mg, 1.0 mmol), mg, 2.0 mmol) (68.4 mL, 0.6 mmol)
Cul (38 mg, 0.2 e ( + )-(S,S)-1,2foram dissolvidos
387/417 em dioxano (3 mL) . A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 oC por 7 horas antes de ser derramada em água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NaaSO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto (320 mg, 100%). Sem purificação adicional, foi utilizado diretamente na etapa seguinte. MS : 302.1 (M+H+) .
[E] 3-Metil-piridina-2-ácido carboxílico [5-(6 cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2 il)-piridin-3-ilmetil]-amida ci
[000571]
À solução de 2-(5-aminometilpiridin-3-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (30 mg, 0.1 mmol), Et3N (15.3 mg, 0.15 mmol) e 3-metilpiridina-2-ácido carboxílico (13.7 mg, 0.1 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (57.0 mg, 0.15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Tanto água como EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi seca sobre NaaSO4 ani., filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo que foi então purificado por Prep HPLC para fornecer o composto título (10 mg, 24%) como um sólido. MS: 421.2 (M+H+).
[000572]
Os seguintes compostos listados na
Tabela 14 foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 430 utilizando materiais de partida apropriados.
388/417
Tabela 14
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 431 | 3-Cloropiridina-2ácido carboxílico [5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-amida | 0 N=. x r.nJ /=< Cl '---N 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 3cloro-piridina-2ácido carboxílico | 441.1 |
| 432 | 1-Metil-1Himidazol-2ácido carboxílico [5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-amida | VO X ,---NH K TXM > 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 1metil-1Himidazol-2-ácido carboxílico | 410.2 |
| 433 | 2-Cloro-N-[5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]nicotinamida | 0 ,—, \ / / n/ X—/ Cl ci Uv Ό \\ '—n 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 2cloro-ácido nicotínico | 441.2 |
389/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 434 | Piridina-2ácido carboxílico [5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-amida | 0 / N=\ x z /=\ uQX? 0 | Exemplo 430 (etapa D) e piridina-2-ácido carboxílico | 407.1 |
| 435 | 3-Metil-3Himidazol-4ácido carboxílico [5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-amida | T V N—ζ / 3---N 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 3metil-3Himidazol-4-ácido carboxílico | 410.1 |
| 436 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-6metilnicotinamida | 0 Cl , -/ XX/O x---N 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 6metil-ácido nicotínico | 421.3 |
390/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 437 | 3-Cloro-N-[5(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]isonicotinamida | 0 /=\ , !---NH 7' f=\ ci I T /A ) X^X '-N 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 3cloro-ácido isonicotínico | 441.2 |
| 438 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]nicotinamida | X , ,---NH '---N 5---N 0 | Exemplo 430 (etapa D) e ácido nicotínico | 407.2 |
| 439 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-2metilnicotinamida | ° /=\ ,--ΝΉ Y—N ΤΧ/χ// 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 2metil-ácido nicotínico | 421.3 |
391/417
| Ex | nome do composto | estrutura de composto | materiais de partida | MS (M+H)+ |
| 440 | N-[5-(6-Cloro- 1,1-dimetil-3oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3ilmetil]-4metilnicotinamida | \ /Á / 1---NH '---N IZW? 0 | Exemplo 430 (etapa D) e 4metil-ácido nicotínico | 421.3 |
Exemplo 441
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[A] 5-Cloro-2-(5-iodo-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-
[000573] Uma mistura de 5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12) (390 mg, 2 mmol), 3,5-diodo-piridina (662 mg, 2 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0.4 mmol) e K3PO4 (888 mg, 4 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C
392/417 por 3 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia instantânea de sílica gel (gradiente de 30-100% EtOAchexano) para fornecer o composto título (495 mg, 62%) como um sólido branco. MS: 399.0 (M+H+) .
[B] éster terc-butílico de 3-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-
3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidine-1-
carregado com CuI (19.1 mg, 0.1 mmol), 1,10-fenantrolina (36 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 ( 750 mg, 2.0 mmol), 5-cloro-2(5-iodo-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (399 mg, 1.0 mmol), éster terc-butílico de 3-hidroxipirrolidina-1-ácido carboxílico (374 mg, 2 mmol) e tolueno (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110 oC por 24 horas. A suspensão resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um chumaço de sílica gel (0.5 - 1 cm) e enxaguada com éter dietílico. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi para fornecer o composto título (310 mg, 68%) . MS: 458 (M+H+) .
[C] sal de ácido trifluor acético 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1 ona
393/417
Cl
^QnH. 2cf3cooh
[000575] A uma solução de éster terc butílico de 3-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-3-diidro isoindol-2il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidina-1-ácido carboxílico (310 mg, 0.67 mmol) em DCM foi adicionado TFA (1 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o solvente ser removido a vácuo, o produto bruto foi obtido como óleo amarelado e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[D]_____2- [5- (1-.Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5- cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000576] A uma solução de sal de ácido trifluor acético de 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona (94.2 mg, 0.2 mmol) foi adicionado Et3N (1 mmol) e cloreto de acetila (23.4 mg, 0.3 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser derramada em H2O (1 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por Prep HPLC para fornecer o composto título (25.5 mg, 35%) como um sólido branco. MS: 400.2 (M+H+) .
Exemplo 442
394/417
2-[5-((R)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
ZA
[000577] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de (R) -3-hidroxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico foi utilizado (etapa B) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 400.2 (M+H+) .
Exemplo 443
2-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000578] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de (S)-3-hidroxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico foi utilizado (etapa B) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 400.2 (M+H+) .
Exemplo 444
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
395/417
[000579]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, cloreto de propionila foi utilizado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 414.2 (M+H+) .
Exemplo 445
5-Cloro-2-[5-(1-metanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona Cl,
[000580]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, cloreto de metanossulfonil foi utilizado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 436.2 (M+H+) .
Exemplo 446
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000581]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, cloreto de etanossulfonil foi utilizado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 450.2 (M+H+) .
Exemplo 447
5-Cloro-2-[5-((R)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
396/417
Cl
[000582] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de (R) -3-hidroxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico (etapa B) e cloreto de etanossulfonil (etapa D) foram utilizados para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 450.2 (M+H+) .
Exemplo 448
5-Cloro-2-[5-((S)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000583] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de (S)-3-hidroxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico (etapa B) e cloreto de etanossulfonil (etapa D) foram utilizados para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 450.2 (M+H+) .
Exemplo 449 2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
397/417
Cl
ο
Ν^Ο
[000584]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de 4-hidroxi-piperidina-1-ácido carboxílico (etapa B) foi usado para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 414.3 (M+H+)
Exemplo 450
2-[5-(1-Acetil-azetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[000585]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico 3-hidroxi-ciclobutano ácido carboxílico (etapa B) foi usado para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 386.2 (M+H+) .
Exemplo 451
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl,
[000586]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster terc398/417 butílico 3-hidroxi-ciclobutano ácido carboxílico (etapa B) e cloreto de propionila foram utilizados (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 4 00.1 (M+H+) .
Exemplo 452
5-Cloro-2-[5-(1-metanossulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin-
3-il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
O 'S=O
[000587] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de 3-hidroxi-ciclobutano ácido carboxílico (etapa B) e cloreto de metanossulfonil foram utilizados (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS:
422.1 (M+H+) .
Exemplo 453
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)-piridin-3il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
O XS=O
[000588] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 441, éster tercbutílico de 3-hidroxi-ciclobutano ácido carboxílico (etapa B) e cloreto de etanossulfonil foram utilizados (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 4 3 6.1 (M+H+) .
Exemplo 454
399/417
5-Cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona oh ci
o
[000589] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 137, 5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12), 3bromo-5-[(S)-3-(terc-hutU-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin1-il]-piridina foi usado (etapa C) para fornecer o composto título como um sólido branco. MS: 358.1 (M+H+) .
Exemplo 455
2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[A] éster terc-butílico de 4-(5-Bromo-piridin-3-il)- piperazina-1-ácido carboxílico
[000590] Uma mistura de éster terc-butílico de piperazina-1-ácido carboxílico (1.86 g, 10 mmol), 3,5dibromopiridina (2.37 g, 10 mmol), acetato de paládio (II) (0.11 g, 0.5 mmol), anphos (0.35 g, 0.6 mmol), e tercbutóxido de sódio (1.68 g, 15 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 130 oC em um reator de micro-ondas por 2 horas.
400/417
A mistura foi então diluída com água, e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani., filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (eluente com acetato de etila: hexano=1: 5) para fornecer o composto título como um sólido branco (1.84 g, 54%) . MS: 342.2 (M+) .
[B] éster terc-butílico de 4-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il]-piperazine-1-ácido carboxílico
5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12, 690 mg, 3.51 mmol), éster tercbutílico de 4-(5-bromo-piridin-3-il)-piperazina-1-ácido carboxílico (1.0 g, 2.92 mmol), CuI (166.8 mg, 0.88 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (120 mg, 1.75 mmol) e Cs2CO3 (1.90 g, 5.84 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). A mistura de reação foi submetida à reação de microondas a 150 °C por 2.5 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (eluente com acetato de etila: hexano = 1: 1) para fornecer o composto título como óleo amarelo (340 mg, 25.6%) . MS: 457.3 (M+H+) .
[C] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-
2,3-diidro-isoindol-1-ona
401/417 ci
[000591] Uma mistura de éster terc-butílico de
4-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)piridin-3-il]-piperazine-1-ácido carboxílico (0.34 g, 0.74 mmol) e ácido trifluoroacetico (2 mL) em DCM (5 mL) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi tratado com amônia aq. para ajustar o pH em ~ 9, e então extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi obtido como óleo amarelo (266 mg, 100%). MS: 357.2 (M+H+).
[D] 2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000592] A uma solução de 5-cloro-3,3 dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona (52 mg, 0.146 mmol) e TEA (29.5 mg, 0.292 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de acetil (17.2 mg, 0.219 mmol) em gotas a 0 oC. Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani. Após remoção de solvente, o resíduo foi purificado por HPLC preparativo para fornecer o composto título como um sólido branco (23 mg, 40%). MS: 399.2 (M+H+).
Exemplo 456
402/417
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000593] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 455, cloreto de propionila foi usado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco (rendimento 41%). MS: 413.2 (M+H+) .
Exemplo 457
5-Cloro-2-[5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3 il]-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona
[000594] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 455, cloreto de metanossulfonil foi usado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco (rendimento 35%). MS:
435.2 (M+H+).
Exemplo 458 5-Cloro-2-[5-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3 il]-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona
403/417
[000595] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 455, cloreto de etanossulfonil foi usado (etapa D) para fornecer o composto título como um sólido branco (rendimento 40%) . MS: 449.2 (M+H+) .
Exemplo 459
5-Cloro-2-{5-[4-(3-cloro-piridina-2-carbonil)-piperazin-1il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000596] Uma mistura de
5-cloro-3,3dimetil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-3-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona (exemplo 455 [C]) (52 mg, 0.146 mmol), 3cloro-piridina-2-ácido carboxílico (25.3 mg, 0.161 mmol), HATU (83.3 mg, 0.219 mmol) e Et3N (29.5 mg, 0.292 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada por 2 hours em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani. e após remoção de solvente, o resíduo foi purificado por HPLC preparativo para fornecer o composto título (33 mg, 45%) como um sólido branco. MS: 496.3 (M+H+).
Exemplo 460
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[A] 1-(2,5-Diidro-pirrol-1-il)-etanona
404/417
[000597] A uma solução de 2,5-diidro-1Hpirrole (1.0 g, 14.5 mmol) e trietilamina (2.93 g, 29 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado anidrido acético (2.2 g, 21.7 mmol) em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente antes da adição de água. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aq. satd. aq. e salmoura em sequência e seca sobre Na2SO4. Após remoção de solventes, o produto bruto foi obtido como um sólido branco (2.89 g) e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 112.2 (M+H+).
[B] 1-[3-(5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-1-il]-etanona
n
[000598] Uma mistura de 1-(2,5-diidropirrol-1-il)-etanona (70 mg, 0.63 mmol), 3-bromo-5-iodopiridina (283 mg, 1 mmol), trietil amina (130 mg, 1.26 mmol), ácido fórmico (41 mg, 0.88 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (72.8 mg, 0.063 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada por 24 horas a 90 oC sob nitrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Após remoção de solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o composto título como óleo amarelo (25 mg, 15%). MS: 269.1 (M+H+).
[C] 2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
405/417
Cl
n
N
O
[000599]
Uma mistura de
5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (intermediário A-12, 160 mg, 0.82 mmol), 1-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-1il]-etanona (160 mg, 0.6 mmol), CuI (34 mg, 0.8 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (41 mg, 0.36 mmol) e Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL). A mistura de reação foi submetida à reação de micro-ondas a 150 °C por 2.5 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por Prep-HPLC para fornecer o composto título (23 mg, 10%) como um sólido branco. MS:
384.2 (M+H+) .
Exemplo 461
2-(1'-Acetil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexaidro-[3,4']bipiridinil5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Cl
[A] 1-(3,6-Diidro-2A-piridin-1-il)-etanona
O
[000600]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 460 [A], 1,2,3,6406/417 tetraidropiridina foi usado para fornecer um produto bruto como um sólido branco (rendimento 90%) . MS: 126.0 (M+H+) .
[B]____________________1-(5-Bromo-3',4',5',6'-tetraidro-2 ' H-
[3,4']bipiridinil-1'-il)-etanona
Br
[000601]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 460 [B], 1-(3,6diidro-2H-piridin-1-il)-etanona foi usado para fornecer o composto título como óleo amarelo (rendimento 15%). MS: 2 8 3.2 (M+H+).
[C]_________________2- (1' -Acetil-1 ',2',3',4',5',6' -hexaidro-
[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona
Cl
[000602]
Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 460 [C], 1-(5-bromo3',4',5',6'-tetraidro-2' H- [3,4']bipiridinil-1'-il)-etanona foi usado para fornecer o composto título (28 mg, 10%) como um sólido branco. MS: 398.2 (M+H+).
Exemplo 462
2-[6-(1-Acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
CK // /
407/417
[A]
3-(6-Cloro-pirazin-2-il)-piperidina-1,3-diácido carboxílico éster 1-terc-butil éster 3-etil
[000603] A uma solução de piperidina-1,3diácido carboxílico éster 1-terc-butil éster 3-etil (90 g, 350.1 mmol) em THF seco (180 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado sódio-bis-(trimetilsilil)-amida (1 M em THF, 450 mL, 450 mmol). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 0,5 h antes de ser lentamente adicionada a uma solução de 2,6-dicloropirazina (60 g, 401.6 mmol) em THF seco (180 mL) sob argônio. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 C por 1 h, e então deixada aquecer até a temperatura ambiente, e resfriada bruscamente pela adição de solução de NH4Cl aq. sat. (360 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 ani, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer um produto título bruto. Foi então utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[B]
3-(6-Cloro-pirazin-2-il)-piperidina-1,3-diácido carboxílico éster 1-terc-butil
[000604] Uma solução de 3-(6-cloro pirazin-2-il)-piperidina-1,3-diácido carboxílico éster 1
408/417 terc-butil éster 3-etil (350.1 mmol) em THF (360 mL) e 1.5
N NaOH aquoso (360 mL) foi aquecida a 80 °C por 5 h. Após ser resfriada a temperatura ambiente, a camada aquosa foi separada e então cuidadosamente acidificada a pH = 5 pela adição de 1 N de solução aquosa HCl. A mistura resultante foi extraída com DCM (300 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto título bruto (46 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[C] éster terc-butílico de 3-(6-Cloro-pirazin-2-il) piperidina-1-ácido carboxílico
[000605] Uma solução de 3-(6-cloro-pirazin2-il)-piperidina-1,3-diácido carboxílico éster 1-terc-butíl (46 g) em o-xileno (300 mL) e DMA (30 mL) foi aquecida sob refluxo por 5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi lavada com salmoura (200 mL x 2) . A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi então purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EA:DCM:Hex = 1:1:3 para fornecer o composto título (18 g) como um sólido branco. MS: 298.7 (M+H+) .
[D] éster terc-butílico de 3-[6-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-
1,3-diidro-isoindol-2-il)-pirazin-2-il]-piperidina-1-ácido carboxílico
409/417
[000606] Uma mistura de éster terc-butílico de 3-(6-cloro-pirazin-2-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (892.5 mg, 3.0 mmol), 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidroisoindol-1-ona (intermediário A-12, 586.5 mg, 3.0 mmol), CuI (171.4 mg, 0.9 mmol), (1S, 2S)-ciclohexano-1,2-diamina (205.2 mg, 1.8 mmol) e Cs2CO3 (1.956 g, 6.0 mmol) foram dissolvidos em dioxano (15 mL). A mistura de reação foi submetida à reação de micro-ondas a 150 °C por 2.5 horas antes de ser derramada em H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia instantânea para fornecer o composto título (450 mg, 33%) como um sólido branco. MS: 457.2 (M+H+) .
[E] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-(6-piperidin-3-il-pirazin-2-il)-
2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000607] Uma mistura de éster terc-butílico de 3-[6-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-pirazin-2-il]-piperidine-1-ácido carboxílico (0.45 g, 0.99 mmol) e ácido trifluoroacetico (2 mL) em DCM (10 mL) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi tratado com água, e extraído com DCM. A solução aquosa tratada com solução de carbonato de sódio aq. satd., e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. Após remoção de solvente, o produto bruto foi obtido como óleo amarelo (352.9 mg, 100%) . MS: 357.2 (M+H+) .
410/417
[F] 2-[6-(1-Acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000608] A uma mistura de 5-cloro-3,3 dimetil-2-(6-piperidin-3-il-pirazin-2-il)-2,3-diidroisoindol-1-ona (80 mg, 0.22 mmol) e Et3N (44.4 mg, 0.44 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de acetil (26.4 mg, 0.34 mmol) a 0 oC. Após remoção de solvente, o resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto título (30.6 mg, 35%) como um sólido branco. MS: 399.2 (M+H+) .
Exemplo 463
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)pirazin-2-il]-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000609] Em descrito para a preparação propionil foi usado (etapa título (36.3 mg, 40%) como analogia ao procedimento de exemplo 462, cloreto de F) para fornecer o composto um sólido branco. MS: 413.2 (M+H+).
Exemplo 464
5-Cloro-2-[6-(1-etanossulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
411/417
[000610] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de exemplo 462, cloreto de etanossulfonil foi usado (etapa F) para fornecer o composto título (29.6 mg, 30%) como um sólido branco. MS: 449.2 (M+H+) .
Exemplo 465
5-Cloro-2-[6-(1-metanossulfonil-piperidin-3-il)-pirazin-2il]-3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
[000611] Em descrito para a preparação metanossulfonil foi usado composto título (19.1 mg, 20% analogia ao procedimento de exemplo 462, cloreto de (etapa F) para fornecer o de rendimento) como um sólido branco. MS: 435.0 (M+H+) .
Exemplo 466
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida
Cl
N
Exemplo 467
412/417
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamida
Cl
[A]
4'-Bromo-5,5-dimetil-6',7'-diidro-5'H-spiro[1,3 dioxano-2,8'-isoquinolina]
[000612] Uma mistura de reação de 4-bromo
6,7-diidro-5H-isoquinolin-8-ona (intermediário B-11 [C], 5.0 g, 22 mmol), 2,2-dimetil-propano-1,3-diol (2.8 g, 26.5 mmol) e tolueno-4-ácido sulfônico (85 mg, 0.44 mmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida a 135 oC por 12 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi extraído entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (6.1 g, 88.9%) como um sólido amarelo claro. MS: 312.2 & 314.2 (M+H+) .
[B]______5-Cloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-diidro-5'H-espiro[1,3dioxane-2,8'-isoquinolin]-4'-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-1-
O
N
413/417
[000613] Uma mistura de 4'-bromo-5,5dimetil-6',7'-diidro-5'H-spiro[1,3-dioxano-2,8'isoquinolina](5.0 g, 16 mmol), 5-cloro-2,3-diidro-isoindol1-ona (2.7 g, 16 mmol), (+)-(1S,1S)-1,2-diaminociclohexano (0.576 mL, 4.8 mmol), iodeto de cobre (I) (456 mg, 2.4 mmol) e Cs2CO3 (10.4 g, 32 mmol) em dioxano (80 mL) foi aquecida a 150 oC por 4 horas. Após resfriar até a temperature ambiente, foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas organicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a váuco para fornecer um produto bruto (5.5 g, 86%) como sólido amarelo claro. MS: 399.1 (M+H+) .
[C]______5-Cloro-2-(5,5-dimetil-6',7'-diidro-5'H-espiro[1,3- dioxano-2,8'-isoquinolin]-4'-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1Hisoindol-1-ona
A uma solução agitada de 5-cloro
2-(5,5-dimetil-6',7'-diidro-5'H-espiro[1,3-dioxano-2,8 ' isoquinolin]-4'-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona(2.38 g, 6 mmol) em THF foi adicionado LiHMDS (18 mL 1.0 M em THF, 18 mmol) a 0 oC. foi agitada a 0 oC 30 min. antes CH3I (1.5 mL, 24 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 0 oC por outro período de 30 min. Antes de ser diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% MeOH-DCM para
414/417 fornecer o composto título (664 mg, 2 6 %) como uma espuma amarela. MS: 427.1 (M+H+) .
[D] 4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-
6,7-diidro-5H-isoquinolin-8-ona
A uma solução de 5-cloro-2-(5,5 dimetil-6',7'-diidro-5'H-espiro[1,3-dioxano-2,8'isoquinolin]-4'-il)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-isoindol-1ona(0.66 g, 1.55 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado 4 N HCl em dioxano (1.5 mL, 6 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e lavado com solução de NaHCO3 (10 mL) aq. satd. A camada orgânica foi seca sobre. Na2SO4 ani., filtrada e evaporada até secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50 % hexano - acetato de etila para fornecer o composto título (421 mg, 80 %) como um sólido amarelo claro. MS: 341.1 (M+H+) .
[E] 2-(8-Amino-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-
3,3-dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona
Uma mistura de
4-(6-cloro-1,1dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6, 7-diidro-5H isoquinolin-8-ona (408 mg, 1.2 mmol), NaBH3CN (75 mg, 1.2 mmol) e CH3COONH4 (1.0 g, 12 mmol) em isopropanol (10 mL)
415/417 foi aquecida até refluxo por 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrada para fornecer um óleo amarelo que foi extraído entre água com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto título bruto (327 mg, 80%) como um sólido marrom.MS: 342.1 & 325.1 (M+H+) .
[F] N- [4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-acetamida
Cl
[000617] A uma solução agitada de 2-(8amino-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-3,3dimetil-2,3-diidro-isoindol-1-ona (140 mg, 0.42 mmol) e Et3N (1.0 mL) in DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de acetil (0.032 mL, 0.44 mmol) a 0 oC e a agitação continuou a 0 oC por 1 hora. Após evaporação de solvente, o resíduo foi extraído entre água com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 ani., filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia instantânea de sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% EtOAc-heptano para fornecer uma mistura racêmica do composto título (117 mg, 73 %) como sólido amarelo claro. MS: 384.1 (M+H+) . Essa mistura racêmica foi então separada por HPLC quiral para fornecer N-[(S ou R)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]acetamide (35 mg, exemplo 466), MS: 384.1 (M+H+) e N-[(R ou S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)416/417
5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-acetamida (38 mg, exemplo 467) MS: 384.1 (M+H)+.
Exemplo 468
N-[4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetraidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
Cl
[000618] Em analogia ao procedimento descrito para a preparação de Exemplos 466 e 467, cloreto de propionila foi usado (etapa E) para fornecer uma mistura racêmica do composto título (19.1 mg, 20%) como um sólido branco. MS: 398.1 (M+H+).
417/417
Exemplo A
[000619] Um composto da formula (I) pode ser utilizado em um modo conhecido por si como o ingrediente ativo para a seguinte composição:
POR COMPRIMIDO
Ingrediente ativo 200 celulose microcristalina 155 amido de milho 25
Talco 25
Hidroxipropil metilcelulose
5 mg produção de comprimidos da mg mg mg mg
0________________________________mg
Exemplo B
[000620]
Um composto da formula (I) pode ser utilizado em um modo conhecido por si como o ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:
Por cápsula
Ingrediente ativo 100.0 mg amido de milho 20.0 mg
Lactose
95.0 mg
Talco
4.5 mg estearato de magnésio
220.0 mg
0.5 mg
Claims (39)
1. Composto caracterizado por ser selecionado de
6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-nicotinonitrila;
6- Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4- dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
2-(5-Bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridina-3-carbaldeído;
6- Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-( (S)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 8/89
2/39
6-Cloro-2-[5-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-Amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-hidroxi-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-metoxi-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
6-Cloro-2-[5-(ciclopropil-hidroxi-metil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-triflúormetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-( 6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-8'-hidroxi-3,4,5',6',7',8'-hexahidro[2,4'] biisoquinolinil-1-ona;
N-(6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H[2,4'] biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
6-Cloro-2-{5-[hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5- [ (3,4-diflúor-fenil)-hidroxi-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 9/89
3/39
6-Cloro-2-{5- [ (3,5-diflúor-fenil)-hidroxi-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroxi-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-fenil-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(3,4-diflúor-fenil)-1-hidroxietil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(3,5-diflúor-fenil)-1-hidroxietil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(6-metil-pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-N,N-dimetil-nicotinamida;
6- Cloro-2-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-piridin-3- il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-N-metil-nicotinamida;
5- ( 6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-N-ciclopropil-nicotinamida;
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-N-(4-flúor-fenil)-nicotinamida;
5- (6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-N-fenil-nicotinamida;
6- Cloro-2-[5-(4,4-diflúor-piperidina-1-carbonil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 10/89
4/39
6-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-
1-ona;
6-Cloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-piridazin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2H-isoquinolin-
1-ona;
6-Cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(1-Amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-6-cloro-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-dimetoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{4-[ (4-flúor-fenil)-hidroxi-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 11/89
5/39
6-Cloro-2-[4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-
3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
3-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-isonicotinonitrila;
6-Cloro-2-(5-flúor-4-metoximetil-piridin-3-il) -
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-flúor-4-(1-metoxi-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 12/89
6/39
6-Cloro-2-[5-(1,l-dioxo-ΐλβ-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1 λ6-isotiazolidin-2ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
Éster metílico de ácido (S)-1-[5-(6-Cloro-1-oxo-
3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]pirrolidina-2-carboxílico ;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3-metil-
3.4- dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
(R) -6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona;
(S) -6-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona;
8-Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Metoxi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
5,6-Dicloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 13/89
7/39
2-Cloro-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H[1,6]naftiridin-5-ona;
2-Metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
2-Metoxi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H[1,6]naftiridin-5-ona;
6-Cloro-5-flúor-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-7-flúor-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-7-flúor-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-4-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-Cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 14/89
8/39
5-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-
3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[5-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanossulfônico;
5-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
6- Cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3-metil-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
3-Benzil-5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 15/89
9/39
5-Cloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-
2.3- dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1- il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1- il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-Hidroxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
6- Cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-
3.4- dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 16/89
10/39
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido propano-2-sulfônico;
6-Cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida;
6-Cloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1 X6-tiomorfolin-4ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 17/89
11/39
6-Cloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Éster etílico de ácido 1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1Himidazol-2-carboxílico ;
6-Cloro-2-[5-(2-hidroximetil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(oxetan-3-ilaminometil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4,4-diflúor-piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-spiro[3,4]oct-6ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,3-diflúor-piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 18/89
12/39
6-Cloro-2-[5-(2-cloro-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(6-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(7-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-flúor-indol-1-ilmetil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-ciclopropil-imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-imidazol-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 19/89
13/39
6-Cloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-Aminometil-piridin-3-il)-6-cloro-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-1-metil-etoximetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etoximetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopentiloximetil-piridin-3-il)-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropilmetoximetil-piridin-3il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-flúor-fenoximetil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-ciclopropilmetoximetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoximetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclobutoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metanossulfonil-benzil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 20/89
14/39
6-Cloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,3-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-diflúor-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-benzil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,6-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-dicloro-benzil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-amida de ácido etanossulfônico;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-benzenosulfonamida;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanossulfônico;
6-Cloro-2-[5-(4-flúor-benzilamino)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 21/89
15/39
6-Cloro-2-[5-(2,2,2-triflúor-etilamino)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-propionamida;
6-Cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
ácido 2-[5-( 6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-ilamino]-2-metil-propiônico;
6-Cloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-flúor-fenil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,5-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-diflúor-fenil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-triflúormetil-fenil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3-triflúormetoxi-fenil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 22/89
16/39
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-cloro-3-flúor-fenil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-triflúormetil-fenil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isoxazol-4-il-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-isobutiramida;
[5-( 6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico;
N-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-4-flúor-benzamida;
1-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-ureia;
1- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-il]-3-(3-triflúormetil-fenil)-ureia;
6- Cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-
2H-isoquinolin-1-ona;
2- [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-iloxi]-acetamida;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-piridin-3-iloxi]-N-metil-acetamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 23/89
17/39
Éster metílico de ácido [5-(6-Cloro-1-oxo-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acético;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida;
6-Cloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(4-flúor-fenilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(3-flúor-fenilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5- [ (4-cloro-fenilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(3-cloro-fenilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida;
6-Cloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-imidazol-1-il-etil)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 24/89
18/39
6-Cloro-2-[5- (1-pirazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(oxazol-2-ilamino)-etil]-piridin-
3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[1-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
N-{1- [5- ( 6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-etil}-metanosulfonamida;
6-Cloro-2-{5-[1-(3-flúor-fenilamino)-etil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-
3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metanosulfinil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3-etil-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3-etil-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3- dihidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-5'-nitro-3,4-dihidro- [2,4']biisoquinolinil-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 25/89
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6-Cloro-8'-nitro-3,4-dihidro[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
8'-Amino-6-cloro-3,4-dihidro[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
( 6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-amida de ácido etanossulfônico;
6'-Cloro-2'-(5-flúorpiridin-3il)spiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
6'-Cloro-2'-[5-(diflúormetoxi)piridin-3-il]spiro [ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
2-Cloro-6-(5-flúor-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Cloro-6-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-7,7dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-Diflúormetoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-Cloro-2'-(piridin-3-il)spiro[ciclopropano1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Etoxi-6-(5-flúor-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Metoxi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidropirrolo [3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-3-ciclopropil-2-piridin-3-il-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(5-diflúormetoxi-piridin-
3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 26/89
20/39
6-(5-Diflúormetoxi-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6'-Cloro-2'-(4-cloropiridin-3il)spiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-6-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R ou S)-6-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-(8-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
[4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico;
[(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 27/89
21/39 [(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida de ácido etanossulfônico;
N-[(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]acetamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-((R ou S)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-((S ou R)-6-Cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'hexaidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 28/89
22/39
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
[(R ou S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida de ácido etanossulfônico;
[(S ou R)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida de ácido etanossulfônico;
N-[(S ou R)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
N-[(R ou S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]propionamida;
5-Cloro-2-((S ou R)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 29/89
23/39
5-Cloro-2-((R ou S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]acetamida;
N- [4- (5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 30/89
24/39
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-propionamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 31/89
25/39
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-ciclopropil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-ciclopropil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-ciclopropil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-acetamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 32/89
26/39
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-ciclopropil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-Amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino) metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-Amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino) metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5ona;
2-Metoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4b]piridin-5-ona;
2-Etoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino) metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 33/89
27/39
6'-Cloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-3'(2'H)-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida deácido etanossulfônico;
[5-(6-flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida deácido etanossulfônico;
[5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida deácido etanossulfônico;
[5-((S ou R)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida deácido etanossulfônico;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-N-metilmetanosulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}etanesulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-Nmetiletanesulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido etanossulfônico;
N-{[5-(6'-Cloro-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 34/89
28/39
N-[5-(6-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida;
N-{[5-(5'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida;
N-[5-(6-Ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-Flúor-3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida;
N-[5-((S ou R)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-Flúor-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-((R ou S)-5-Cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
5-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-isotiazolidin-2ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-piperidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 35/89
29/39
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-
1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1X6-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5- Cloro-2-[5-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
6- Cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3- il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[4-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-Cloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-Metoxi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 36/89
30/39 (S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metilpiridina-2-carboxílico ;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridina-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 1-metil1H-imidazol-2-carboxílico ;
2- Cloro-N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido Piridina2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metil3H-imidazol-4-carboxílico ;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-6-metil-nicotinamida;
3- Cloro-N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-isonicotinamida;
N- [5- (6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-2-metil-nicotinamida;
N- [5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-4-metil-nicotinamida;
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((R)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 37/89
31/39
2- [5- ( (S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirrolidin-
3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-((R)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-( (S)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1-Acetil-azetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-azetidin-3iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperazin1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 38/89
32/39
5-Cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-{5-[4-(3-cloro-piridina-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
2-[5-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-(1'-Acetil-1',2',3',4',5',6'-hexaidro[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroisoindol-1-ona ;
2-[6-(1-Acetil-piperidin-3-il)-pirazin-2-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin3-il)-pirazin-2-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[6-(1-etanossulfonil-piperidin-3-il)pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)pirazin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(S ou R)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]propionamida;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 39/89
33/39
6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-Metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-(5-flúor-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3dihidro-isoindol-1-ona;
5- Cloro-2-(5-diflúormetoxi-piridin-3-il)-3,3dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- Cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-6- ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-Cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de:
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 40/89
34/39 (R ou S)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(S ou R)-5-Cloro-3-etil-2-(5-flúor-piridin-3-il)-
2.3- dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1.3- dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-propionamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1.3- dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin8-il]-acetamida;
N-[(R ou S)-4-((S ou R)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]metanosulfonamida;
N-[(R ou S)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1.3- dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
N-[(S ou R)-4-((R ou S)-5-Cloro-3-metil-1-oxo-
1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7il]-propionamida;
5-Cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino) metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6'-Cloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3ilamino)metil]piridin-3-il}spiro[ciclopropano-1,1'isoindol]-3'(2'H)-ona;
N-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metilpiridina-2- carboxílico;
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 41/89
35/39
2- [5- ( (R)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2- [5-( (S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-((R)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
5-Cloro-2-[5-( (S)-1-etanossulfonil-pirrolidin-3iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1ona;
2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonil-azetidin-3-iloxi)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(4-Acetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-5cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-Cloro-2-[5-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-(1'-Acetil-1',2',3',4',5',6'-hexaidro[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidroisoindol-1-ona;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 5-Cloro-2-[5-(1-etanossulfonilazetidin-3-ilóxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidroisoindol-1-ona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Processo para preparar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4,
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 42/89
36/39 caracterizado por compreender reagir um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula
(II)
X
(III)
(I)
X é halogênio ou triflato;
C1-C7-alquil ou fenil-C1-C7-alquil;
são independentemente selecionados de H e
C1-C7-alquil;
R4
H;
ou
R1 e
R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um
C3-Cs-cicloalquil
R6,
R7 e R8 é selecionado de halogênio,
C1-C7-alcoxi e hidroxi os outros são individualmente independentemente selecionados de H e halogênio;
R9 é H, halogênio, ciano, C1-C7-alquil, hidroxiC1-C7-alquil, halo-C1-C7-alquil, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquil,
C1-C7-alcoxi-C3-C8-cicloalquil-C1-C7-alquil, di-C1-C7-alcoxiC1-C7-alquil, fenil-hidróxi-C1-C7-alquil substituído, heterocicloalquil-C1-C7-alquil substituído, heterocicloalquil é um heterocicloalquil em que o de 6 membros compreendendo dois átomos de nitrogênio como heteroátomos,
Petição 870200015914, de 03/02/2020, pág. 43/89
37/39 em que fenil-hidróxi-Ci-C7-alquil substituído e heterocicloalquil-Ci-C7-alquil substituído são substituídos com R32, R33 e R34, em que R32, R33 e R34 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio e C1-C7-alquil;
R10 é -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21;
ou R9 e R10 juntamente com os átomos de carbono ao qual são ligados formam um C3-Cs-cicloalquil substituído, um fenil substituído ou um heteroaril de 5 membros substituído, compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio como heteroátomos, em que C3-Cs-cicloalquil substituído, fenil substituído ou heteroaril substituído são substituídos com R35, R36 e R37, em que R35, R36 e R37são independentemente selecionados de H, halogênio, amino, nitro, C1-C7-alquil, C1-C7-alquilcarbonil, C1-C7alquilsulfonil, halo-C1-C7-alquil, C1-C7alquilcarbonilamino, e C1-C7-alquilsulfonilamino;
R11 é H;
R15, R17 e R19 são individualmente independentemente selecionados de H, C1-C7-alquil, C3-C8cicloalquil, halo-C1-C7-alquil e halo-Cs-Ce-cicloalquil;
R16, R18 e R20 são individualmente independentemente selecionados de H, hidroxi, halogênio e C1-C7-alquil;
R21 é H, halogênio, ciano, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, C(O)NR25R26, C3-C8-cicloalquil, hetero-C3-C8-cicloalquil substituído compreendendo um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, como heteroátomos, heteroaril de 5 membros substituído, compreendendo um, dois ou três átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, como heteroátomos, ou fenil substituído, em que heterociclo-C3
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38/39
Cg-alquil substituído, heteroaril substituído e fenil substituído são substituídos com R38, R39 e R40, em que R38, R39 e R40são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, hidroxi, amino, ciano, oxo, C1-C7-alquil, C1-C7alquilcarbonil, C1-C7-alquilsulfonil, hidroxi-C1-C7-alquil, halo-C1-C7-alkul, C3-C8-cucloalquil, C1-C7-alcoxicarbonil, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquil, e cloropiridinilcarbonil
R25 é H, C1-C7-alquil, hidroxi-C1-C7-alquil, carboxi-C1-C7-alquil, halo-C1-C7-alquil, ciclo-C3-C8-alquil, C3-C8-ciclo-C1-C7-alquil-C1-C7-alquil, hetero-C3-C8cicloalquil substituído compreendendo um átomo de oxigênio como heteroátomo, hetero-C3-C8-cicloalquil-C1-C7-alquil substituído compreendendo um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio como heteroátomo, heteroaril substituído sendo um hetereoaril de 5 membros compreendendo dois átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como heteroátomos, ou um heteroaril de 6 membros compreendendo um átomo de nitrogênio como heteroátomo, heteroaril-C1-C7-alquil substituído, em que o heteroaril é um heteroaril de 5 membros compreendendo dois átomos de nitrogênio como heteroátomos, fenil substituído ou fenilC1-C7-alquil substituído, em que hetero-C3-C8-cicloalquil substituído, hetero-C3-C8-cicloalquil-C1-C7-alquil substituído, heteroaril substituído, heteroaril-C1-C7alquil substituído, fenil substituído e fenil-C1-C7-alquil substituído são substituídos com R41, R42 e R43, em que R41, R42 e R43 são independentemente selecionados de H, halogênio, C1-C7-alquil, e halo-C1-C7-alquil;
R26 e R27 são individualmente independentemente selecionados de H, C1-C7-alquil, C3-C8-cicloalquil, halo-C1C7-alquil ou halo-C3-C8-cicloalquil;
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39/39 ou R15 e R26 juntamente com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono ao qual são ligados formam um heteroC3-C8-cicloalquil;
R28 é H, hetero-C3-C8-cicloalquil substituído compreendendo um átomo de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como heteroátomos, ou um heteroaril de 5 membros substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio como heteroátomos, em que hetero-C3C8-cicloalquil substituído e heteroaril substituído são substituídos com R50, R51 e R52, em que R50, R51 e R52 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, hidróxi, C1-C7-alquil;
n é zero ou 1;
m zero ou 1;
p, q e r são independentemente selecionados de zero e 1;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.
7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veículo terapeuticamente inerte.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, aldosteronismo primário e síndrome de Cushing.
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