ES2811806T3 - Nuevos derivados de dihidroisoquinolin-1-ona bicíclicos - Google Patents

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Kurt Amrein
Wenming Chen
Benoit Hornsperger
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Peter Mohr
Xuefei Tan
Zhanguo Wang
Mingwei Zhou
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Abstract

Un compuesto seleccionado de 6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo; 6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-carbaldehído; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 6-cloro-2-[5-(ciclopropil-hidroxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 6-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-8'-hidroxi-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona; N-(6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida; 6-cloro-2-{5-[hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,5-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[1-(3,4-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[1-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(6-metil-piracin-2-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N,N-dimetil-nicotinamida; 6-cloro-2-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-metil-nicotinamida; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-ciclopropil-nicotinamida; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida; 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-fenil-nicotinamida; 6-cloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-piridacin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 2-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-dimetoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-ciclopropil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona; 3-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-isonicotinonitrilo; 6-cloro-2-(5-fluoro-4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(4-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[4-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1λ6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1λ6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; éster metílico del ácido (S)-1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-carboxílico; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; (R)-6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; (S)-6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 8-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-metoxi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5,6-dicloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 2-cloro-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 2-metoxi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-cloro-5-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-7-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-7-fluoro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; [5-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 3-bencil-5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3-etil-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de dihidroisoquinolin-1-ona bicíclicos
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2 o CYP11B1) para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing. El documento US 2011/118241 divulga inhibidores de la aldosterona sintasa que contienen un grupo indolin-2-ona o quinolin-2-ona.
La presente invención describe compuestos novedosos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con R12, R13 y R14;
o R2 y R4 conjuntamente forman un doble enlace, en la que en el caso de que R2 y R4 conjuntamente forman un doble enlace, entonces R5 es H;
o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R22, R23 y R24;
o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R29, R30 y R31;
o R1 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R44, R45 y R46;
A1 es CR8 o N;
A2 es CR9 o N;
A3 es CR10 o N;
A4 es CR11 o N;
A5 es CR6 o N;
uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxi y los otros se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalcoxi e hidroxi; R9 es H, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilalquilo, dialcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, arilalquilo sustituido, arilhidroxialquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido o heteroarilalquilo sustituido, en la que arilalquilo sustituido, arilhidroxialquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con R32, R33 y R34;
R10 es -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21;
o R9 y R10 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, un heterocicloalquilo sustituido, un arilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R35, R36 y R37;
R11 es H;
R15, R17 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo y halocicloalquilo; R16, R18 y R20 se seleccionan cada uno independientemente de H, hidroxi, halógeno y alquilo;
o R15 y R16, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo;
o R17 y R18, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo;
o R19 y R20, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo;
o R15 y R17 conjuntamente forman -(CH2)v-;
o R15 y R19 conjuntamente forman -(CH2)w-;
o R17 y R19 conjuntamente forman -(CH2)x-;
R21 es H, halógeno, ciano, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -c (o )NR25R26, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido o arilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido y arilo sustituido están sustituidos con R38, R39 y R40;
R25 es H, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxialquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido o arilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido y arilalquilo sustituido están sustituidos con R41, R42 y R43;
R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o halocicloalquilo; o R15 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
o R17 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
o R19 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
R28 es H, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido o arilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido y arilalquilo sustituido están sustituidos con R50, R51 y R52; R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 y R52 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilo, alquiisulfonilamino, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, cloropiridinilcarbonilo y heterocicloalquilo;
n es cero o 1;
m es cero o 1;
p, q y r se seleccionan independientemente de cero y 1;
v y x se seleccionan independientemente de 1, 2, 3 o 4;
w es cero, 1, 2 o 3;
con la condición de que no más de dos de A2, A3 y A4 sean N;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento se describen inhibidores de aldosterona sintasa que tienen el potencial de proteger del daño orgánico/tisular provocado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la población adulta en países desarrollados. En personas de 60 años y mayores, este porcentaje se incrementa hasta por encima de un 60 %. Los sujetos hipertensos presentan un riesgo incrementado de padecer otras complicaciones fisiológicas, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y disfunción renal. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es una vía que se ha vinculado a la hipertensión, el equilibrio salino y, más recientemente, a que contribuye directamente al daño orgánico específico en fases avanzadas de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal. Se usan con éxito inhibidores de ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) para mejorar la duración y calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos no están proporcionando una protección máxima. En un número relativamente grande de enfermos, la ECA y los BRA dan lugar al llamado escape de aldosterona, un fenómeno donde los niveles de aldosterona, después de un primer descenso inicial, regresan a niveles patológicos. Se ha demostrado que se pueden minimizar las consecuencias perjudiciales de los niveles de aldosterona inapropiadamente incrementados (en relación con el aporte/niveles de sales) mediante el bloqueo de aldosterona con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección incluso mejor, ya que también reducirá además los efectos no genómicos de la aldosterona.
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K dan lugar a una reabsorción incrementada de sodio y agua y a la secreción de potasio en los riñones. A nivel global, esto da como resultado una volemia incrementada y, por lo tanto, una tensión arterial incrementada. Aparte de su papel en la regulación de la reabsorción renal de sodio, la aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales sobre el riñón, el corazón y el sistema vascular, en especial en un contexto de "alto contenido en sodio". Se ha demostrado que, en dichas condiciones, la aldosterona da lugar a una agresión oxidativa incrementada que finalmente puede contribuir al daño orgánico. La infusión de aldosterona en ratas con afectación renal (por tratamiento con alto contenido de sales o bien por nefrectomía unilateral) induce una amplia variedad de lesiones en el riñón, incluyendo expansión glomerular, lesión podocitaria, inflamación intersticial, proliferación de células mesangiales y fibrosis reflejada por proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. ICAM-1 está implicada de forma crítica en la inflamación glomerular. De forma similar, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de citocinas inflamatorias, tales como interleucina IL-1 b e IL-6, MCP-1 y osteopontina. A nivel celular, se demostró que, en los fibroblastos vasculares, la aldosterona incrementaba la expresión de ARNm de colágeno de tipo I, un mediador de la fibrosis. La aldosterona también estimula la acumulación de colágeno de tipo IV en las células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) en células musculares lisas. En resumen, la aldosterona se ha convertido en una hormona clave implicada en el daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existen amplias pruebas preclínicas de que los antagonistas de los RM (espironolactona y eplerenona) mejoran la tensión arterial y la función cardíaca y renal en diversos modelos preclínicos.
Más recientemente, los estudios preclínicos destacan la importante contribución de CYP11B2 a la morbilidad y la mortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor de CYP11B2 FAD286 y el antagonista de los RM espironolactona se evaluaron en un modelo de enfermedad renal crónica en ratas (exposición a alto contenido de angiotensina II; alto contenido de sal y uninefrectomía). La angiotensina II y el tratamiento con alto contenido de sal provocaron albuminuria, azoemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, PAI-1 incrementado y expresión de ARNm de osteopontina, así como fibrosis tubulointersticial. Ambos fármacos previnieron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia de la media aórtica y cardíaca. Tras 4 semanas de tratamiento con FAD286, se redujo la aldosterona plasmática, mientras que la espironolactona incrementó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. De forma similar, solo la espironolactona, pero no FAD286, potenció la expresión de ARNm de PAI-1 estimulada por sal y angiotensina II en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor de CYP11B2 FAD286 mejoró la tensión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardíaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que FAD286 mejora la función y morfología renales.
La administración de un inhibidor de CYP11B2 activo por vía oral, LCI699, a pacientes con hiperaldosteronismo primario, da lugar a la conclusión de que inhibe eficazmente CYP11B2 en pacientes con hiperaldosteronismo primario, lo que da como resultado niveles de aldosterona circulante significativamente menores, y de que corrige la hipopotasiemia y disminuye ligeramente la tensión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide fueron consecuentes con una escasa selectividad del compuesto y una inhibición latente de la síntesis de cortisol. Tomados conjuntamente, estos datos respaldan el concepto de que un inhibidor de CYP11B2 puede reducir los niveles de aldosterona inapropiadamente altos. Lograr una buena selectividad frente a CYP11B1 es importante para liberarse de efectos secundarios no deseados en el eje HHA y diferenciará diferentes inhibidores de CYP11B2.
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Un grupo alcoxi particular incluye metoxi.
El término "alcoxialcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por otro grupo alcoxi. Ejemplos de grupo alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi. Grupos alcoxialcoxi particulares incluyen metoximetoxi y metoxietoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxialcoxi. Ejemplos de grupo alcoxialcoxialquilo incluyen metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
El término "alcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo e isopropoximetilo. Un grupo alcoxialquilo particular incluye metoximetilo, metoxietilo e isopropoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo" indica un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alcoxi. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Un grupo alcoxicarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R' en la que R' es metoxi.
El término "alcoxicicloalquilalquilo" indica un grupo cicloalquilalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo está reemplazado por un grupo alcoxi. Un ejemplo de grupo alcoxicicloalquilalquilo es ciclopropilmetoximetilo.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. Grupos alquilo más particulares son metilo, isopropilo y etilo.
El término "alquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metilo o etilo.
El término "alquilcarbonilamino" indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R' es metilo o etilo. Grupos alquilcarbonilamino particulares incluyen grupos en los que R' es etilo.
El término "alquilcarbonilaminoalquilo" indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en los que R' es metilo o etilo.
El término "alquilcicloalcoxi" indica un grupo cicloalcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalcoxi está reemplazado por un grupo alquilo. Ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metil-ciclopropoxi, dimetilciclopropoxi, metil-ciclobutoxi, dimetil-ciclobutoxi, metil-ciclopentoxi, dimetil-ciclopentoxi, metil-ciclohexiloxi y dimetilciclohexiloxi.
El término "alquilcicloalcoxialquilo" indica un grupo cicloalcoxialquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalcoxialquilo está reemplazado por un grupo alquilo. Ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metil-ciclopropoximetilo, dimetil-ciclopropoximetilo, metil-ciclobutoximetilo, dimetil-ciclobutoximetilo, metilciclopentoximetilo, dimetil-ciclopentoximetilo, metil-ciclohexiloximetilo y dimetil-ciclohexiloximetilo.
El término "alquilcicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo está reemplazado por un grupo alquilo. Ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, metil-ciclobutilo, dimetil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, dimetil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo y dimetilciclohexilo. Grupos alquilcicloalquilo particulares incluyen metil-ciclopropilo y dimetil-ciclopropilo.
El término "alquilcicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo alquilcicloalquilo. Ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen metilciclopropilmetilo, dimetil-ciclopropilmetilo, metil-ciclopropiletilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclobutilmetilo, dimetilciclobutilmetilo, metil-ciclobutiletilo, dimetil-ciclobutiletilo, metil-ciclopentilmetilo, dimetil-ciclopentilmetilo, metilciclopentiletilo, dimetil-ciclopentiletilo, metil-ciclohexilmetilo, dimetil-ciclohexilmetilo, metil-ciclohexiletilo, dimetilciclohexiletilo, metil-cicloheptilmetilo, dimetil-cicloheptilmetilo, metil-cicloheptiletilo, dimetil-cicloheptiletilo, metilciclooctilmetilo, dimetil-ciclooctilmetilo, metil-ciclooctiletilo y dimetil-ciclooctiletilo.
El término "alquilsulfonilo" indica un grupo de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es un grupo alquilo. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen grupos de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo.
El término "alquilsulfonilamino" indica un grupo de fórmula -NH2-S(O)2-R', en la que R' es un grupo alquilo. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen grupos de fórmula -NH2-S(O)2-R', en la que R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo.
El término "amino" indica un grupo -NH2.
El término "arilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Ejemplos de grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Un grupo arilo particular es fenilo.
El término "arilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo arilo. Un grupo arilalquilo particular es fenilalquilo. Un grupo arilalquilo más particular es bencilo.
El término "arilhidroxialquilo" indica un grupo hidroxialquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo hidroxialquilo se ha reemplazado por un grupo arilo. Un grupo arilalquilo particular es fenilhidroximetilo.
El término "sistema de anillo bicíclico" indica dos anillos que se fusionan entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico fusionado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puenteado) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término "carbonilo" indica un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" indica un grupo -C(O)OH.
El término "carboxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo carboxi. Ejemplos son carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y 1-carboxi-2-metilpropilo. Un ejemplo particular es 1-carboxi-2-metilpropilo.
El término "ciano" indica un grupo -CeN.
El término "cicloalcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Ejemplos de grupo cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Un grupo cicloalcoxi particular es ciclopropoxi.
El término "cicloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo cicloalcoxi. Ejemplos de grupo cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo.
El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Ejemplos de cicloalquilo bicíclico are biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Grupos cicloalquilo monocíclicos particulares son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo monocíclico más particular es ciclopropilo. En particular, el cicloalquilo formado por R9 y R10 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos es ciclohexilo y ciclopentilo. Más en particular, el cicloalquilo formado por R9 y R10 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos es ciclohexilo.
En particular, el cicloalquilo formado por R1 y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos es ciclopropilo.
El término "cicloalquilalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi está reemplazado por un grupo cicloalquilo. Ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi.
El término "cicloalquilalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilalcoxi. Ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilo. Ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilpropilo, 2-ciclopropilbutilo y ciclopentilbutilo. Ejemplos particulares de grupos cicloalquilalquilo son ciclopropilmetilo, ciclopropilbutilo y 2-ciclopropilbutilo.
El término "cicloalquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilcarbonilamino" indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo cicloalquilcarbonilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilcarbonilaminoalquilo" indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo cicloalquilcarbonilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en los que R' es ciclopropilo.
El término "dialcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que dos de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por dos grupos alcoxi. Grupos dialcoxialquilo ejemplares incluyen dimetoximetilo, dietoximetilo, dimetoxietilo, dietoxietilo, dimetoxipropilo, dietoxipropilo y diisopropoximetilo. Un grupo dialcoxialquilo particular es dimetoximetilo.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Grupos haloalcoxi particulares son trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi.
El término "haloalcoxialcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un grupo haloalcoxi. Ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetoxi, difluorometoximetoxi, trifluorometoximetoxi, fluoroetoximetoxi, difluoroetoximetoxi, trifluoroetoximetoxi, fluorometoxietoxi, difluorometoxietoxi, trifluorometoxietoxi, fluoroetoxietoxi, difluoroetoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, fluorometoxipropoxi, difluorometoxipropoxi, trifluorometoxipropoxi, fluoroetoxipropoxi, difluoroetoxipropoxi y trifluoroetoxipropoxi.
El término "haloalcoxialcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo haloalcoxialcoxi. Ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetoximetilo, difluorometoximetoximetilo, trifluorometoximetoximetilo, fluoroetoximetoximetilo, difluoroetoximetoximetilo, trifluoroetoximetoximetilo, fluorometoxietoximetilo, difluorometoxietoximetilo, trifluorometoxietoximetilo, fluoroetoxietoximetilo, difluoroetoxietoximetilo, trifluoroetoxietoximetilo, fluorometoxipropoximetilo, difluorometoxipropoximetilo, trifluorometoxipropoximetilo, fluoroetoxipropoximetilo, difluoroetoxipropoximetilo y trifluoroetoxipropoximetilo.
El término "haloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo haloalcoxi. Ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo, trifluoroetoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo, trifluoroetoxietilo, fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxipropilo, fluoroetoxipropilo, difluoroetoxipropilo y trifluoroetoxipropilo. Un haloalcoxialquilo particular es 2,2-difluoroetoxietilo.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Grupos haloalquilo particulares son trifluorometilo. Grupos particulares son también difluorometilo.
El término "halocicloalcoxi" indica un grupo cicloalcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular átomos de flúor. Ejemplos de grupos halocicloalcoxi incluyen fluorociclopropoxi, difluorociclopropoxi, fluorociclobutoxi y difluorociclobutoxi.
El término "halocicloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo halocicloalcoxi, en particular átomos de flúor. Ejemplos de grupos halocicloalcoxialquilo incluyen fluorociclopropoximetilo, difluorociclopropoximetilo, fluorociclobutoximetilo y difluorociclobutoximetilo.
El término "halocicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular átomos de flúor. Ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo y difluorociclobutilo.
El término "halocicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un halocicloalquilo. Ejemplos de grupos halocicloalquilalquilo incluyen fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluorociclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclobutilmetilo, fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetilo y difluorociclobutiletilo.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Halógenos particulares son cloro y flúor.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbonos los restantes átomos de anillo. Ejemplos de grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Grupos heteroarilo particulares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, indolilo, piridinilo, isooxazolilo y oxazolilo.
En particular, los grupos heteroarilo formados por R9 y R10 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos son pirrolilo y pirazolilo. En particular, en el caso de R21, el término "heteroarilo" indica los grupos imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, indolilo, piridinilo e isooxazolilo. Más en particular, el grupo pirazolilo.
En particular, en el caso de R25, el término "heteroarilo" indica los grupos piridinilo, pirazolilo y oxazolilo. En particular, en el caso de R25, el término "heteroarilo" indica los grupos pirazolilo y oxazolilo. Más en particular, en el caso de R25, el heteroarilo es pirazolilo y piridinilo. Más en particular es pirazolilo.
El término "heteroarilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo heteroarilo. Ejemplos son pirazolilalquilo e imidazolilalquilo. Ejemplos más particulares son pirazolilmetilo e imidazolilmetilo.
En particular, en el caso de R25, el término "heteroarilalquilo" indica los grupos pirazolilmetilo e imidazolilmetilo. En particular, el grupo pirazolilmetilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbonos los restantes átomos de anillo. En modos de realización particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1,2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbonos los restantes átomos de anillo. Ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo y tiacinanilo. Ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiridinilo, o dihidropiranilo. Ejemplos más particulares de grupo heterocicloalquilo son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Ejemplos más particulares de un heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo.
En particular, en el caso de R21, el término "heterocicloalquilo" indica los grupos pirrolidinilo, tiacinan-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperacinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]heptanilo y 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octanilo. Más en particular, los grupos piperacinilo y 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octanilo. Más en particular, el grupo 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octanilo. También más en particular, el grupo piperacinilo.
En particular, en el caso de R25, el término “heterocicloalquilo” indica el grupo oxetanilo.
En particular, en el caso de R28, el término "heterocicloalquilo" indica los grupos morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R15 y R26 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos son acetanilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
El término "heterocicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo. Ejemplos son tetrahidrofuranilalquilo, pirrolidinilalquilo y piperacin-1-ilalquilo. Más en particular, tetrahidrofuraniletilo, pirrolidinilmetilo y piperacin-1-ilmetilo.
En particular, en el caso de R9, el término "heterocicloalquilalquilo" indica el grupo piperacin-1-ilalquilo. Más en particular, el grupo piperacin-1-ilalquilo.
En particular, en el caso de R25, el término "heterocicloalquilalquilo" indica los grupos tetrahidrofuranilalquilo y pirrolidinilalquilo. Más en particular, los grupos tetrahidrofuraniletilo y pirrolidinilmetilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxialcoxi" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroxietetoxi, hidroxipropoxi e hidroximetilpropoxi.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-1 -metiletilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. Ejemplos particulares son hidroximetilo e hidroxietilo.
El término "oxo" indica un átomo de oxígeno divalente =O.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no sean indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido salicílico, W-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, W-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de fórmula general (I) se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se puedan convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ásteres metabólicamente lábiles, que pueda producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, está dentro del alcance de la presente invención.
El término "grupo protector" (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química sintética. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Grupos protectores particulares son ferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Grupos protectores más particulares son fercbutoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es ferc-butoxicarbonilo
(Boc).
La abreviatura uM significa micromolar y es equivalente al símbolo pM.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las citadas en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tenga la masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico predominante normalmente encontrado en la naturaleza para el átomo. Se contemplan todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H ("D"), 3H ("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H o
14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritio (3H) y carbono-14
(14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede dar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida), y de ahí que pueda ser preferente en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar, en general, por los siguientes procedimientos análogos a los divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación en el presente documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.
En particular, los compuestos de fórmula (I), en la que uno o más átomos de H se han reemplazado por un átomo de
2H también son un modo de realización de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o "S".
También se describen compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular, compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular, compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describen en el presente documento se seleccionan de
6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo;
6- cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-carbaldehído;
6- cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
6-cloro-2-[5-(ciclopropil-hidroxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 6-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-8'-hidroxi-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
W-(6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
6-cloro-2-{5-[hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,5-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[1-(3,4-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[1-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(6-metil-piracin-2-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W,W-dimetil-nicotinamida; -cloro-2-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W-metil-nicotinamida;
-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W-ciclopropil-nicotinamida;
-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida;
- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W-fenil-nicotinamida;
- cloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-piridacin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(4-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
- [5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(4-dimetoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-ciclopropil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-isonicotinonitrilo; 6-cloro-2-(5-fluoro-4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
éster metílico del ácido (S)-1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-carboxílico; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
(R) -6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
(S) -6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
8-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-metoxi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5,6-dicloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
2-metoxi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
6-cloro-5-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-7-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-7-fluoro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
[5-(5-cloro-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6- cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
3-bencil-5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 6- cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5- cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 6- cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 5- cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-hidroxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
6- cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-2-sulfónico;
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida
6-cloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
éster etílico del ácido 1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1H-imidazol-2-carboxílico; 6-cloro-2-[5-(2-hidroximetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(oxetan-3-ilaminometil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperacin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-isopropil-piperacin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-metil-piperacin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-cloro-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(6-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(7-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(4-fluoro-indol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-ciclopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(2-trifluorometil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoximetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-(5-ciclopentiloximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-ciclopropilmetoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2-fluoro-fenoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(1-metil-ciclopropilmetoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-ciclobutoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,3-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-trifluorometil-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,6-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico; W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida;
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; 6-cloro-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxiamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-propionamida;
6-cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; ácido 2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilamino]-2-metil-propiónico; 6-cloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-isoxazol-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-isobutiramida;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamida;
1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-urea;
1- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
6- cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acetamida;
2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-W-metil-acetamida;
éster metílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acético; 2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-W,W-dimetil-acetamida;
6-cloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(3-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(4-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(3-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-W-(2-hidroxi-etil)-acetamida;
6-cloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-imidazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-pirazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[1-(oxazol-2-ilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[1-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[1-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
W-{1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-etil}-metanosulfonamida;
6-cloro-2-{5-[1-(3-fluoro-fenilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metanosulfinil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-(4-metil-piperacin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describen en el presente documento se seleccionan de
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3-etil-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- cloro-5'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
6-cloro-8'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
8'-amino-6-cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-amida del ácido etanosulfónico;
6'-cloro-2'-(5-fluoropiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1 '-isoindol]-3'(2'H)-ona;
6'-cloro-2'-[5-(difluorometoxi)piridin-3-il]espiro[ciclopropano-1,1 '-isoindol]-3'(2'H)-ona;
2-cloro-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-cloro-6-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-fluoro-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-cloro-2'-(piridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-cloro-3-ciclopropil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-etoxi-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-cloro-3-ciclopropil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-3-ciclopropil-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- (5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6'-cloro-2'-(4-cloropiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-6-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-6-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
[4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida del ácido etanosulfónico; [(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida del ácido etanosulfónico; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
5-cloro-2-((R o S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-((R o S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[4-(5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; 5-cloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-etoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-cloro-2'-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-N-metil-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoesp¡ro[c¡clopropano-1,1'-¡so¡ndol]-2'(3'H)-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]metil}etanosulfonam¡da;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-N-metiletanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido etanosulfónico;
N-{[5-(6'-cloro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamida; N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida;
N-{[5-(5'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida; N-[5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida; N-[5-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
5-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5- cloro-2-[5-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 6- cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- cloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[4-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 5-cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1 -dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
2- cloro-W-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;
W-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-6-metil-nicotinamida;
3- cloro-W-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-isonicotinamida;
W-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-2-metil-nicotinamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-4-metil-nicotinamida;
2-[5-(1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((R)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-((S)-1 -etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(1 -acetil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(4-acetil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(4-etanosulfonil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-{5-[4-(3-cloro-piridin-2-carbonil)-piperacin-1 -il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(1 -acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-(1 '-acetil-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-[6-(1-acetil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[6-(1 -etanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-2-[6-(1 -metanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describen en el presente documento se seleccionan de
6- cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describen en el presente documento se seleccionan de
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; 5-cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6'-cloro-2'-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico; 2-[5-((R)-1 -acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1 -metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((R)-1 -etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((S)-1 -etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1 -etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(4-acetil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(4-etanosulfonil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-(1 '-acetil-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procesos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) se describen en el presente documento.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar por procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen la significación dada en el presente documento.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente texto:
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = butil-litio, CDI = 1,1-carbonildiimidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]acepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-/-butilaluminio, DCC = NN-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetiformamida, EDCI = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, equiv. = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, base de Hünig = iPr2NEt = N-etildiisopropilamina, IPC= control durante el procedimiento, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBHaCN = cianoborohidruro de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, NaI = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, TA = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant. = cuantitativo. Los compuestos heterocíclicos sustituidos con halógeno o triflato 2 reaccionan con aril-lactamas 1 en disolventes como 1,4-dioxano, en presencia de yoduro de cobre(I), carbonato de potasio o cesio, un compuesto quelante 1,2-diamino como N,N'-dimetiletilendiamina o trans-1,2-diamino-hexano, a temperaturas elevadas, preferentemente con ayuda de calentamiento por microondas, para formar los compuestos heterocíclicos 3 (etapa a) como se describe en el esquema 1.
Figure imgf000027_0001
El tratamiento de los compuestos de alcohol unidos a heteroarilo 51 (esquema 2b) con una base como hidruro de sodio en un disolvente como THF o DMF y posteriormente con un agente alquilante adecuado tal como un haluro, mesilato o tosilato preferentemente entre TA y la temperatura de reflujo del disolvente da compuestos 52 (etapa a). De forma alternativa (esquema 2a), los compuestos de alcohol unidos a heteroarilo 51 pueden convertirse, por ejemplo, en los cloruros correspondientes mediante tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente como diclorometano, preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente (etapa b). Dichos cloruros unidos a heteroarilo, compuestos 53, reaccionan con restos amino nucleófilos 54a o compuestos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo 54b per se o después de la formación de aniones, por ejemplo, con hidruro de sodio en disolventes como N,N-dimetilformamida en un intervalo de temperatura entre 0 °C. y aproximadamente 100 °C para formar aductos 55a o 55b (etapa c).
Esquema 2a
Figure imgf000028_0001
s u s titu id o co n R 38,
R 39, R 40.
Esquema 2b
Figure imgf000029_0001
De forma alternativa (esquema 2c), los compuestos de cloruro unidos a heteroarilo 53 reaccionan con ácidos borónicos o ésteres 56 i) usando condiciones de Suzuki, por ejemplo, en presencia de catalizadores, tales como acetato de trio-tolilfosfina/paladio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) opcionalmente en forma de un complejo de diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o W,W-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperaturas preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C o ii) usando un catalizador de níquel(0), por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)níquel(0) en presencia de fosfato de potasio, bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)metano en W,W-dimetilacetamida a temperaturas alrededor de 100 °C dando los aductos 57 (etapa d).
Esquema 2c
Figure imgf000030_0001
R 101 y R 102 son H o alquilo, o R 101
conjuntam ente con el atomo de
boro al que están unidos forman
Figure imgf000030_0002
R21 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido
Los aldehidos o cetonas 58 (esquema 2d) se pueden tratar con restos amino adecuados 59 en presencia de NaBH(OAc)3 en un procedimiento de una etapa en un disolvente como metanol preferentemente alrededor de temperatura ambiente o en un procedimiento de dos etapas mediante un primer tratamiento con isopropóxido de titanio(IV) en disolventes como metanol o tolueno preferentemente a temperaturas de entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, seguido de reacción con NaBH4 preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente convierte los aldehídos o cetonas 58 en compuestos amino 60; de forma alternativa, las iminas obtenidas después del tratamiento con isopropóxido de titanio(IV) se pueden evaporar, a continuación redisolver en un disolvente como THF y tratarse con un reactivo de Grignard R20MgX, preferentemente entre -40 °C y 0 °C dando lugar a los compuestos amino 60 que portan el sustituyente R20 específico (etapa e).
Figure imgf000031_0001
Los haluros de heteroarilo 101 (esquema 2e) reaccionan con ácidos borónicos o ásteres 102 usando las condiciones de Suzuki como se describe anteriormente para dar los aductos 103 (etapa a). Los fenoles 104 reaccionan con los alcoholes 105 en condiciones de Mitsunobu por ejemplo, con trifenilfosfina y azodicarboxilato o di-(4-clorobencil)azodicarboxilato de di-ferc-butilo, diisopropilo o dietilo como reactivos en disolventes como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano preferentemente a temperatura ambiente para dar los aductos 106 (etapa b). Los compuestos 106 se pueden transformar por modificaciones estándar adicionales en sintonas 107 (etapa c).
Esquema 2e
Figure imgf000032_0001
R21 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido
X es halógeno u 0 S 02C F 3
R 109 representa sustituyentes como se define en R21 o sustituyentes que se pueden transformar fácilmente en R21 (etapa c).
Los carbamatos 201 (esquema 3) reaccionan con poli(ácido fosfórico) a temperatura elevada (por ejemplo, 100­ 180 °C) para formar los derivados de 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 202 (etapa a). Las trifluroacetamidas 203 se pueden ciclar en los compuestos 1-(3,4-dihidro-7H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 204 por tratamiento con paraformaldehído en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y ácido acético, preferentemente alrededor de temperatura ambiente (etapa b). La eliminación del grupo trifluoroacetilo por tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de potasio en un disolvente como etanol a temperaturas alrededor de temperatura ambiente proporciona los compuestos de tetrahidro-isoquinolina 205 (etapa c). La oxidación de los compuestos de tetrahidro-isoquinolina 205, por ejemplo, con yodosobenceno y bromuro de potasio, preferentemente en agua, da los compuestos de 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 202 (etapa d). La reacción de los compuestos de isoindol-1,3-diona 206 con un reactivo de Grignard R1MgX en un disolvente como THF, preferentemente alrededor de 0 °C, da los aductos 207 (etapa e). El tratamiento posterior con trietilsilano y eterato de trifluoro de boro en un disolvente como diclorometano y en un intervalo de temperatura preferentemente entre -25 °C y TA da los compuestos de isoindolona 208 (etapa f). La introducción de un grupo protector metoxibencilo en los compuestos de isoindolona 209 (por ejemplo, por tratamiento con bis(trimetilsilil)amida de sodio y 1-bromometil-4-metoxi-benceno en THF entre 0 °C y TA) da los compuestos protegidos 210 (etapa g); de forma similar, se puede introducir un grupo protector metoxibencilo en los compuestos 208. El tratamiento de los compuestos 208 que portan un grupo protector metoxibencilo adicional o de los compuestos 210 con una base como hidruro de sodio en un disolvente como THF y, a continuación, con un haluro de alquilo, mesilato o tosilato, preferentemente entre TA y la temperatura de reflujo del disolvente, da los compuestos 211 con los grupos R1 y R2 estructuralmente diferentes o estructuralmente idénticos (etapa h). De forma alternativa, el tratamiento de los compuestos 208 que portan un grupo protector metoxibencilo adicional o de los compuestos 210 con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano y, a continuación, con uno o secuencialmente con dos haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo diferentes, preferentemente entre -78 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, da los compuestos 211 con los grupos R1 y R2 estructuralmente diferentes o estructuralmente idénticos (etapa h). La retirada del grupo protector, por ejemplo, por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura elevada da los compuestos de isoindolona 212 (etapa i). El tratamiento de los compuestos 210 con una base como hidruro de sodio en un disolvente como THF y, a continuación, con un alfa, omega di-haloalcano o di-haloheteroalcano como, por ejemplo, 1,2-dibromoetano, preferentemente entre TA y la temperatura de reflujo del disolvente, da los compuestos espiro 213 (etapa k) y, después de la posterior retirada del grupo protector, los compuestos espiro 214 (etapa l).
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
es un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido formado por R1 y R2 conjuntamente con el atomo de carbono al que están unidos, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R 22 R 23 y R 24
Los compuestos de ácido 5-halo-nicotínico o ácido carboxílico de piridacina 301 o 305 (esquema 4a) reaccionan con los compuestos de éster del ácido acrílico 302 después de la desprotonación con una base como LDA o LiHMDS en disolventes como THF preferentemente alrededor de -78 °C, dando los compuestos de beta-cetoéster cíclico 303 y 306 (etapa a). Los compuestos de éster 303 o 306 con R111 = H se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo o cicloalquilo, o, por ejemplo, una N-halobencenosulfonamida, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente, para dar los compuestos de éster 303 o 306 que portan un sustituyente R111 diferente de H. El tratamiento de los compuestos de beta-cetoéster 303 o 306 con ácido acuoso preferentemente a reflujo induce la hidrólisis del éster y la descarboxilación posterior, proporcionando las cetonas 304 y 307 (etapa b). Las cetonas 304 y 307 con R111 = H y R113 = H se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido por la adición de uno o secuencialmente con dos haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo o cicloalquilo diferentes, por ejemplo, N-halobencenosulfonamidas, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente, para dar las cetonas 304 y 307 que portan al menos uno de los sustituyentes R111 o R113 diferentes de H. Opcionalmente, las cetonas 304 y 307 se pueden convertir en las iminas correspondientes (por ejemplo, con N-butilamina usando un catalizador como ácido toluensulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente como etanol preferentemente a reflujo); dichas iminas con R111 = H se pueden hacer reaccionar con, por ejemplo, N-fluorobencenosulfonimida usando K2CO3 o trietilamina como base en disolventes como DMF o acetonitrilo o mezclas de los mismos, en presencia de tamices moleculares preferentemente a temperatura ambiente para dar iminas que portan sustituyentes fluoro y, tras la hidrólisis de la imina (por ejemplo, con ácido clorhídrico en acetonitrilo), las cetonas 304 y 307 con R111 = F. Las cetonas 304 y 307 pueden funcionar como compuestos 2 (esquema 1) o se pueden convertir en compuestos 2 diferentes (esquema 1) mediante modificación estructural adicional utilizando métodos bien conocidos en la técnica como, por ejemplo, reducción de la función ceto a un grupo hidroxi secundario con un reactivo como borohidruro de sodio en metanol o reducción del grupo ceto a una función amino primaria o secundaria por aminación reductora, por ejemplo haciendo reaccionar con una amina y NaBH(OAc)3 en metanol.
Figure imgf000037_0001
Los compuestos de dihalopiridina o piridacina 351 (esquema 4b) reaccionan con reactivos de bromo-tetrametilazadisilolidina 352 después de la desprotonación con diisopropilamida de litio en disolventes como tetrahidrofurano entre -78 °C y 0 °C para dar las piridinas o piridacinas sustituidas con aminoalquilo 353 (etapa a). Después de la unión de un grupo protector a los compuestos 353 (por ejemplo, introduciendo un grupo protector BOC o SES mediante reacción con BOC2O o cloruro de 2-trimetilsilanil-etanosulfonilo, trietilamina, DMF alrededor de 0 °C), el tratamiento de los compuestos de piridina o piridacina aminoprotegidos 354 con una base como carbonato de potasio, en un disolvente como tolueno y en presencia de un catalizador como tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio a temperaturas alrededor de 100 °C da los compuestos bicíclicos 355, todavía portando un grupo protector (etapa b, c). A continuación, la eliminación estándar del BOC o el uso de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado en acetonitrilo preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del acetonitrilo, da los compuestos bicíclicos 356 (etapa d). Los compuestos amino 356 pueden funcionar como compuestos 2 (esquema 1) como tales o después de una modificación estructural adicional por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Figure imgf000038_0001
Los compuestos de ácido 5-halo-nicotínico 305 (esquema 4c) reaccionan con los compuestos de alqueno 400 después de la desprotonación con una base como LDA o LiHMDS en disolventes como THF preferentemente alrededor de -78 °C, para dar los alquenos 401 (etapa a). Los compuestos de diéster 402 se pueden sintetizar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante ozonólisis de los alquenos 401 en presencia de NaOH metanólico para dar los compuestos 402, que se pueden ciclar usando las condiciones de condensación de Dieckmann para dar los compuestos de beta-cetoéster 403 (etapa b, c). El tratamiento de los compuestos de beta-cetoéster 403 con ácido acuoso preferentemente a temperatura de reflujo induce la hidrólisis del éster y la descarboxilación posterior, proporcionando las cetonas 404 (etapa e). Los compuestos de éster 403 (R-111 = h ) se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo o cicloalquilo, o, por ejemplo, una N-halobencenosulfonamida, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente, para dar compuestos de éster 403 que portan un sustituyente R111 diferente de H (etapa d). La hidrólisis y la descarboxilación como se describen anteriormente dan las cetonas 404 (etapa e). Los compuestos de cetona 404 pueden funcionar como compuestos 2 (esquema 1) como tales o después de una modificación estructural adicional por los procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Esquema 4c
Figure imgf000039_0001
Además, en el presente documento se divulga un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000040_0001
en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2, A3, A4, A5 y n son como se define anteriormente y en el que X es halógeno o triflato.
En particular, en presencia de yoduro de cobre(I), carbonato de potasio o cesio, un compuesto de 1,2-diamino quelante como W,W-dimetiletilendiamina o trans-1,2-diaminohexano, a temperaturas elevadas, preferentemente con ayuda de calentamiento por microondas y en disolventes como 1,4-dioxano.
Además, en el presente documento se divulga un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objetivo de la presente divulgación es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de nefropatía diabética.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de nefropatía diabética.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
En el presente documento se describe también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad renal crónica.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de hipertensión.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de nefropatía diabética, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe también un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrica de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimientos de ensayo
En el presente documento se identificó el uso de la línea celular G-402 como célula huésped para expresar ectópicamente (de forma transitoria o estable) enzimas de la familia de CYP11. Específicamente, se desarrollaron células G-402 estables que expresaban ectópicamente actividad enzimática de CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de macaco cangrejero o CYP11B2 de macaco cangrejero. De forma importante, la línea celular G-402 identificada expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia de CYP11 y no se detectó ninguna actividad enzimática relevante de la familia de CYP11 (en comparación con las células H295R) en estas células. Por lo tanto, la línea celular G-402 es adecuada de forma única como célula huésped para la expresión ectópica de enzimas de la familia de CYP11.
Se pueden obtener células G-402 a partir de ATCC (CRL-1440) y se derivaron originalmente de un liomioblastoma renal.
Los plásmidos de expresión contienen el ORF para CYP11B1 o bien CYP11B2 humana/de macaco cangrejero bajo el control de un promotor adecuado (promotor de CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando técnicas estándar, el plásmido de expresión se transfecta en células G-402 y estas células, a continuación, se seleccionan por su expresión de los marcadores de resistencia dados. A continuación, se seleccionan clones celulares individuales y se evalúan en cuanto a la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) u 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como sustrato.
Se establecieron células G-402 que expresaban construcciones de CYP11 como se describe anteriormente y se mantuvieron en medio 5a de McCoy modificado, n.° de catálogo de ATCC 30-2007 que contenía FCS al 10 % y 400 pg/ml de G418 (Geneticina) a 37 °C en una atmósfera de 5 % de CO2/95 % de aire. Se realizaron ensayos enzimáticos celulares en medio DMEM/F12 que contenía FCS tratado con carbón al 2,5 % y una concentración apropiada de sustrato (11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona 0,3-10 uM). Para someter a ensayo la actividad enzimática, se sembraron las células en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h. A continuación, se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para CYP11B2; cortisol para CYP11B1). Se pueden determinar las concentraciones de estos esteroides usando ensayos de HTRF de CisBio que analicen aldosterona o bien cortisol.
Se puede usar la inhibición de la liberación de los esteroides producidos como una medida de la inhibición enzimática respectiva por los compuestos de prueba añadidos durante el ensayo enzimático celular. Se calcula la inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por un compuesto por medio de la representación de las concentraciones de inhibidor añadido (ejes de abscisas) frente al nivel de esteroide/producto medido (ejes de ordenadas). A continuación, se calcula la inhibición ajustando la siguiente función sigmoidal de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos brutos usando el procedimiento de mínimos cuadrados:
_ AB + CxD
y B xd
en la que A es el máximo valor de y, B es el factor CE50 determinado usando XLFit, C es el mínimo valor de y, y D es el valor de la pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando se inhibe completamente la enzima.
Se sometieron a prueba los valores de CE50 para los compuestos reivindicados en el presente documento con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. Se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B2 en presencia de desoxicorticosterona 1 pM y cantidades variables de inhibidores; se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B1 en presencia de desoxicortisol 1 pM y cantidades variables de inhibidores.
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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, otros compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 50 uM, los compuestos más particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo de aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que el límite superior dado en el presente documento se puede superar cuando se demuestre que está indicado.
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento son inhibidores de CYP11B2. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento presentan también una inhibición variable de CYP11B1. Estos compuestos se pueden usar para la inhibición de CYP11B2 en combinación con la inhibición variable de CYP11B1. Se pueden usar dichos compuestos para el tratamiento o profilaxis de afecciones que presentan una producción/niveles de cortisol en exceso o tanto niveles de cortisol como de aldosterona en exceso (por ejemplo, síndrome de Cushing, enfermos con traumatismo por quemaduras, depresión, trastornos por estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotropos, enfermedad de Cushing).
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones vasculares, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, afecciones renales, afecciones hepáticas, enfermedades fibróticas, afecciones inflamatorias, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), dolor, insulinopatía, edema, afecciones edematosas, depresión y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación auricular, lesiones cardíacas, fracción de expulsión disminuida, disfunción cardíaca diastólica y sistólica, necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, fibrosis cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, distensibilidad arterial deteriorada, llenado diastólico deteriorado, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevención de muerte súbita de origen cardíaco, reestenosis, apoplejía, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatía, enfermedad renal terminal, nefropatía diabética, aclaramiento de creatinina disminuido, filtración glomerular disminuida, expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, trombosis focal de capilares glomerulares, necrosis fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, oligoalbuminuria, proteinuria, flujo sanguíneo renal reducido, arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones renales también incluyen glomerulonefritis (tal como glomerulonefritis proliferativa difusa, proliferativa focal, proliferativa mesangial, membranoproliferativa, membranosa por cambios mínimos), nefritis lúpica, anomalías no inmunitarias en la membrana basal (tales como el síndrome de Alport), fibrosis renal y glomeruloesclerosis (tal como glomeruloesclerosis segmentaria focal y global o nodular).
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática, ascitis hepática, congestión hepática y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide parietal, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o parietal), arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), ateroesclerosis, distensibilidad vascular disminuida (tal como rigidez, distensibilidad ventricular reducida y distensibilidad vascular reducida), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, reumatismo articular (por ejemplo, artrosis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y similares.
El dolor incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, pero no se limita a, edema tisular periférico, congestión hepática, ascitis hepática, congestión esplénica, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, pero no se limitan a, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, prediabetes, síndrome metabólico y similares.
Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, también se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (en particular, insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y apoplejía.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertensión.
En un modo de realización particular, la afección cardiovascular es hipertensión resistente al tratamiento.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertrofia ventricular izquierda.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca congestiva, más en particular, en pacientes con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo conservada.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es apoplejía.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de una afección renal.
En otro modo de realización, la afección renal es nefropatía.
En otro modo de realización, la afección renal es glomerulonefritis autoinmunitaria.
En otro modo de realización, la enfermedad renal crónica es nefropatía diabética.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis renal o cardíaca.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus de tipo II.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus de tipo I.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética.
La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos, que no tienen ningún carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros puros por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon en atmósfera de argón si no se especifica de otro modo.
Intermedio A-1
6-Cloro-5-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000053_0001
A una solución de 2-fluoro-3-cloro-benzaldehído (4,74 g, 30 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NaBFU (1,48 g, 40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de diluir con DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto deseado sin purificación adicional (4,8 g, 100 %). EM: 161,0 (M+H+).
[B] 1-Bromometil-3-cloro-2-fluoro-benceno
Figure imgf000053_0002
A una solución de (3-cloro-2-fluoro-fenil)-metanol (3,2 g, 20 mmol) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota PBr3 (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más antes de desactivar con solución ac. sat. de NaHCO3. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para dar el producto deseado sin purificación adicional (4,1 g, 92 %). EM: 223,2 (M+H+).
[C] (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-aceton¡tr¡lo
Figure imgf000053_0003
A una solución de 1-cloro-3-bromometil-2-fluoro-benceno (2,22 g, 10 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadió cianuro de trimetilsililo (1,5 ml) y TBAF (1 M en THF, 12 mmol, 12 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante a temperatura de reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, los compuestos volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre EtOAc y agua. A continuación, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (1,48 g, 88 %). EM: 170,1 (M+H+).
Figure imgf000053_0004
A una solución de (3-cloro-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (1,48 g, 8,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió una solución de borano (20 ml, 1 M en THF) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción resultante a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MeOH y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Después de retirar los compuestos volátiles bajo presión reducida, se obtuvo el producto del título (1,30 g, 90 %) como un aceite. EM: 174,0 (M+H+).
[El Éster metílico del ácido [2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-etilamina1-carbámico
Figure imgf000054_0001
A una solución de 2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-etilamina (1,30 g, 7,9 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (1,04 g, 11 mmol) y Et3N a 5 °C con agitación enérgica. La solución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con H2O (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para dar el producto final sin purificación (1,78 g, 98 %). EM: 232,1 (M+H+).
[F16-Cloro-5-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000054_0002
Se añadieron éster metílico del ácido [2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-etilamina1-carbámico (890 mg, 3,85 mmol) y poli(ácido fosfórico) (15 ml) a un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 140-160 °C durante 2 horas mientras se mantenía una agitación enérgica. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se vertió en H2O (100 ml). Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró para dar un aceite amarillento que se cristalizó en Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 4 %). EM: 200,1 (M+H+).
Intermedio A-2
6-Cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000054_0003
o [2-(3-cloro-fenil)-etil1-carbámico
A 0 °C, se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (4,6 g, 48 mmol) a una solución de 2-(3-cloro-fenil)-etilamina (5,0 g, 32 mmol) y Et3N (6,4 g, 64 mmol) en DCM (100 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 30 ml), HCl 1 N (20 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Después del secado a vacío, se obtuvo el compuesto del título (6,49 g, 95 %) como un sólido blanco. EM: 214,1 (M+H+).
[B16-Cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000055_0001
Bajo protección de N2, se agitó enérgicamente una mezcla de éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbámico (5,0 g, 23,4 mmol) y PPA (poli(ácido fosfórico)) (20 g) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con agua con hielo y solución acuosa de amoníaco para ajustar el pH a 8. A continuación, se extrajo la mezcla a continuación con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Después de la retirada del disolvente bajo presión reducida, se lavó adicionalmente el producto bruto obtenido con éter etílico para dar el compuesto del título (1,66 g, 39 %) como un sólido blanco. EM: 182,0 (M+H+).
Intermedio A-3-1
6-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000055_0002
8-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000055_0003
[A] 2-(3-Cloro-fenil)-1-met¡l-et¡lam¡na
Figure imgf000055_0004
A una solución de cloruro de 3-clorobencilmagnesio (0,1 mol) en éter anhidro (100 ml) (preparado a partir de cloruro de 3-clorobencilo (16,1 g, 0,1 mol) y virutas de magnesio (2,4 g, 0,1 mol) en éter anhidro (100 ml)) se le añadió acetonitrilo anhidro (4,1 g, 0,1 mol) gota a gota a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 horas, se enfrió a 0 °C seguido de la adición de THF (50 ml). A continuación, se añadió con cuidado hidruro de litio y aluminio (4,2 g, 0,1 mol) a la mezcla de reacción anterior y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se añadió agua con hielo para desactivar la reacción. Después de repartir la mezcla entre éter y H2O, la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, la separación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 180 g, metanol al 5 % en DCM) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillento (1,9 g, 11 %). EM: 170,1 (M+H+).
[B] Éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fen¡l)-1-met¡l-et¡l1-carbám¡co
Figure imgf000055_0005
A 0 °C, se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,67 g, 7,1 mmol) a una mezcla de 2-(3-cloro-fenil)-1-metiletilamina (1,0 g, 5,9 mmol) y carbonato de potasio (1,63 g, 11,8 mmol) en THF (20 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración y evaporación de los componentes volátiles, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, hexano al 50 % en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g, 90 %). EM: 228,1 (M+H+).
[C16-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y 8-cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000056_0001
Bajo protección de N2 , se agitó una mezcla de éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-1-met¡l-et¡l]-carbámico (1,2 g, 5,3 mmol) y PPA (poli(ácido fosfórico)) (10 g) en un matraz de fondo redondo de 100 ml a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con agua con hielo y solución acuosa de amoníaco para ajustar el pH a 8. A continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto obtenido se lavó adicionalmente con éter para dar 6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,27 g, 26 %) (intermedio A-3-1) como un sólido blanco. EM: 196,1 (M+H+). El filtrado de éter se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 8-cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (54 mg, 5,2 %) (intermedio A-3-2) como un sólido blanco. EM: 196,1 (M+H+).
Intermedio A-3-1a
(R)-6-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000056_0002
Intermedio A-3-1b
(S)-6-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000056_0003
La separación quiral por HPLC de 6-cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,4 g, 2,05 mmol, intermedio A-3-1) dio (R)-6-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,15 g, 37,5 %) y (S)-6-Cloro-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,12 g, 30 %), ambos como sólidos blancos. EM: 196,1 (M+H+).
Intermedio A-4
6-Cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000056_0004
[A12-(3-Cloro-fenil)-prop¡on¡tr¡lo
Figure imgf000056_0005
A una solución de 3-clorobencilnitrilo (15,2 g, 0,1 mol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota ó/s(trimetilsilil)amida de litio (100 ml, 1 M en THF, 0,1 mol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, se añadió gota a gota yodometano (14,2 g, 0,1 mol). Después de la agitación adicional a -78 °C durante 1 hora y de permitir que se alcanzara temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con éter. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La separación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 180 g, éter del 1 % al 4 % en hexano) a continuación dio el compuesto del título como un aceite (7,3 g, 44 %).
[B] Clorhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-prop¡lam¡na
Figure imgf000057_0001
A una solución de 2-(3-cloro-fenil)-propionitrilo (5,0 g, 30,2 mmol) en THF (80 ml) se añadió solución de complejo borano-tetrahidrofurano (45 ml, 45,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió etanol (10 ml) a la mezcla de reacción; después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió una solución de HCl en éter (2 M, 12,5 ml). Después de agitar durante 1 hora más, se añadió agua para inducir la precipitación del producto. El sólido blanco se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,6 g, 70 %). EM (para amina libre): 170,1 (M+H+).
[C] Éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-propil]-carbámico
Figure imgf000057_0002
A una solución de clorhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-etilamina (6,22 g, 30,2 mmol) y Et3N (6,1 g, 60,4 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (4,28 g, 45 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se lavó a continuación con agua (3 x 10 ml), HCl 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo formado se secó a vacío para dar el compuesto del título (5,5 g, 80 %) como un aceite amarillo. EM: 228,1 (M+H+).
[D] 6-Cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000057_0003
Bajo protección de N2, se agitó una mezcla de éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-propil]-carbámico (3,0 g, 13,2 mmol) y PPA (poli(ácido fosfórico)) (10 g) en un matraz de 100 ml a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con agua con hielo y solución acuosa de amoníaco para ajustar el pH a 8. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto formado se lavó adicionalmente con éter para dar el compuesto del título (0,52 g, 20 %) como un sólido blanco. EM: 196,1 (M+H+).
Intermedio A-5
6-Cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000057_0004
[A] 2-(3-Cloro-fen¡l)-2-met¡l-prop¡on¡tr¡lo
Figure imgf000058_0001
A una solución de 3-clorobencilnitrilo (15,2 g, 0,1 mol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (6,0 g, 0,15 mol) en porciones. Después de agitar a 0 °C durante 0,5 horas, se añadió gota a gota yodometano (14,2 g, 0,1 mol). Se templó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales antes de desactivar con agua. La mezcla se extrajo éter y H2O y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 180 g, éter del 1 % al 4 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (6,4 g, 36 %) como un aceite.
[B] 2-(3-Cloro-fenil)-2-met¡l-prop¡lam¡na
Figure imgf000058_0002
A una solución de 2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propionitrilo (6,4 g, 35,7 mmol) en THF (80 ml) se añadió una solución de complejo borano-tetrahidrofurano (71,3 ml, 71,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 0 °C, se añadió gota a gota HCl ac. (2 M, 10 ml) para desactivar la reacción. A continuación, la mezcla se concentró a vacío para dar un residuo sólido, que se trató con solución ac. de amoníaco (6 M en H2O). Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 180 g, metanol al 5 % en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (2,8 g, 43 %) como un aceite. EM: 184,1 (M+H+).
[C] Éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propin-carbámico
Figure imgf000058_0003
A una solución de 2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propilamina (1,4 g, 7,63 mmol) y Et3N (1,54 g, 15,26 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (1,08 g, 11,4 mmol) a 0 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se lavó a continuación con agua (3 x 10 ml), HCl 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo formado se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,84 g, 100 %) como un aceite amarillo. EM: 242,1 (M+H+).
[D] 6-Cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000058_0004
Bajo protección de N2 , se agitó una mezcla de éster metílico del ácido [2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propil]-carbámico (1,84 g, 7,63 mmol) y PPA (poli(ácido fosfórico)) (8 g) en un matraz de fondo redondo de 100 ml a 120 °C durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se trató la mezcla con agua con hielo y solución ac. de amoníaco para ajustar el pH a 8. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto formado se lavó adicionalmente con éter para dar el compuesto del título (0,32 g, 20 %) como un sólido blanco. EM: 210,1 (M+H+).
Intermedio A-6
6-Cloro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000059_0001
Se calentó a reflujo una mezcla de 6-cloro-3,4-dih¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (181,5 mg, 1 mmol, intermedio A-2) y DDQ (227 mg, 1 mmol) en dioxano (3 ml) durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con solución ac. sat. de NaHCO3 y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar el compuesto del título (108 mg, 60 %) como un sólido blanco. EM: 180,0 (M+H+).
Intermedio A-7
6-Cloro-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000059_0002
fluoro-benceno
A una solución de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-metanol (4,3 g, 26,8 mmol) en DCM (20 ml) se añadió PBr3 (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de desactivar con solución ac. sat. de NaHCO3. Se lavó la solución orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para dar el producto deseado (3,7 g, 61,9 %). Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[B1 P-Cloro^-fluoro-feniP-acetonitrilo
Figure imgf000059_0003
A una solución de 4-bromometil-2-cloro-1-fluoro-benceno (3,7 g, 16,5 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadió cianuro de trimetilsililo (2,1 ml) y TBAF (4,8 g, 18,4 mmol). Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 30 min. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (1,7 g, 60,7 %) como un aceite.
[C12-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-et¡lam¡na
Figure imgf000059_0004
A una solución de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo (1 g, 5,9 mmol) en THF (30 ml) se le añadió lentamente BH3.THF (8,26 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se añadió MeOH para desactivar la reacción y los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El producto bruto se disolvió primero en solución ac. de HCl (30 ml) y las impurezas se eliminaron por exacción con EtOAc (2 x 30 ml). El pH de la solución acuosa se ajustó a 8 usando K2CO3 y la mezcla se extrajo a continuación con DCM (3 x 30 ml). A continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (570 mg, 55,8 %) como un aceite.
[D] N-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-etil1-2,2,2-trifluoro-acetamida
Figure imgf000060_0001
A una solución de 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilamina (570 mg, 3,3 mmol) y Et3N (1 ml) en CH2Cl2 (25 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (761 mg, 3,6 mmol) a 5 °C gota a gota y con agitación enérgica. A continuación, se dejó agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterla en agua con hielo (50 ml) y extraer con DCM (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con H2O (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (700 mg, 78,6 %) como un sólido blanco. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[E11-(6-Cloro-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Figure imgf000060_0002
Se añadieron W-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etil1-2,2,2-trifluoro-acetamida (400 mg, 1,48 mmol) y paraformaldehído (89 mg, 2,96 mmol) secuencialmente a 0 °C a una solución de ácido acético (3 ml) en ácido sulfúrico (2 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución transparente incolora se vertió en agua con hielo (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x 30 ml) y la fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (20 ml), H2O (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto del título bruto conjuntamente con un regioisómero (400 mg) como un sólido blanco.
[F16-Cloro-7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Figure imgf000060_0003
A una solución de 1-(6-cloro-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (400 mg) en MeOH (15 ml) se le añadió K2CO3 (572 mg, 4 mmol) en H2O (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 horas antes de acidificarla con HCl (1 N) hasta pH 8. A continuación, se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto del título bruto conjuntamente con un regioisómero (170 mg). La separación por TLC preparativa (EtOAc al 30 % en éter de petróleo) a continuación dio el compuesto del título deseado (130 mg) como un sólido blanco.
[G16-Cloro-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000061_0001
Una mezcla de 6-cloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (130 mg, 0,7 mmol), bromuro de potasio (83,5 mg, 0,7 mmol) y yodosobenceno (0,46 g, 2,1 mmol) en agua (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo a continuación con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto. La separación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc al 30 % en hexano) dio a continuación el compuesto del título (58 mg, 41 %) como un sólido blanco.
Intermedio A-8
2-Cloro-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona
Figure imgf000061_0003
A una solución de clorhidrato de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naft¡r¡dina (1,54 g, 7,5 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió Et3N (3,1 ml, 22 mmol). Después de la adición y agitación a temperatura ambiente durante 5 min, la solución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de cloroformiato de metilo (0,85 ml, 11 mmol). A continuación, se dejó que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto. La separación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc al 30 % en hexano) dio a continuación el compuesto del título (1,53 g, 90 %) como un sólido blanco. EM: 227,3 (M+H+).
[B1 Éster metílico del ácido 2-cloro-5-oxo-7,8-dihidro-5H-[1,61naftiridin-6-carboxílico
Figure imgf000061_0002
El éster metílico del ácido 2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico (226,7 mg, 1 mmol) se disolvió en CCU (3,57 ml) y MeCN (0,357 ml) a temperatura ambiente antes de añadir NaIO4 (0,643 g) en 1 ml de H2O, seguido de RuCl3 hidratado (62,2 mg). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la dilución con DCM, se filtró a través de Celite y la torta de filtrado se lavó tres veces con DCM. Se concentró la solución orgánica combinada a vacío para dar un producto bruto. La separación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, EtOAc al 20 % en hexano) dio a continuación el compuesto del título (143 mg, 60 %) como un sólido blanco. EM: 241,1 (M+H+).
[C12-Cloro-7,8-dihidro-6H-[1,61naftiridin-5-ona
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-oxo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico (60 mg, 0,25 mmol) y metóxido de sodio (40 mg, 0,75 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano se sometió a reacción con microondas a 110 °C durante 30 min. Después de eliminar el 1,4-dioxano, el residuo se disolvió en DCM y la solución de DCM se lavó con agua y salmuera. A continuación, se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto. A continuación, la separación por TLC preparativa (EtOAc al 30 % en hexano) dio el compuesto del título (28 mg, 63 %) como un sólido blanco. e M: 183,1 (M+H+).
Intermedio A-9
2-Metoxi-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona
Figure imgf000062_0002
[A] Éster terc-butílico del ácido 2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico
Figure imgf000062_0003
A una solución de clorhidrato de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (1,54 g, 7,5 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió Et3N (2 ml, 15 mmol). Después de la adición y agitación a temperatura ambiente durante 5 min, la solución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de (Boc)2O (1,88 ml, 8,63 mmol). A continuación, se dejó que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se lavó con H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,87 g, 93 %) como un sólido blanco. EM: 269,1 (M+H+). Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[B] Éster terc-butílico del ácido 2-cloro-5-oxo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico
Figure imgf000062_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-8 [B], se usó éster terc-butílico del ácido 2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 283,1 (M+H+).
[C] 2-Metoxi-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A - 8 [C], se usó éster ferc-butílico del ácido 2-cloro-5-oxo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 179,2 (M+H+).
Intermedio A-10
5-Cloro-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000063_0001
6-Cloro-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000063_0003
A una solución de 5-cloro-isoindol-1,3-diona (3,63 g, 20 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 20 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas antes de inactivar con solución ac. sat. de NH4CL Después de la extracción con DCM, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que contenía una mezcla de dos regioisómeros (3,95 g, 100 %). EM: 198,1 (M+H+).
[B] 5-Cloro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona y 6-cloro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000063_0002
Bajo protección de N2 , se añadieron sucesivamente trietilsilano (23 g, 200 mmol) y eterato de trifluoroboro (8,51 g, 60 mmol) a -15 °C a una mezcla de 5-cloro-3-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 6-cloro-3-hidroxi-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (3,95 g, 20 mmol) en DCM seco (100 ml). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (30 ml). A continuación, se extrajo la mezcla con DCM y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar una mezcla bruta de productos. Los dos regioisómeros se separaron por HPLC preparativa para dar los compuestos del título, 5-cloro-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,4 g, 11 %) y 6 -cloro-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,35 g, 9,6 %) como sólidos blancos. EM: 182,0 (M+H+).
Intermedio A-12
5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000064_0001
)-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Se añad¡ó 6/s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de sod¡o (2 ml. 2 M en THF. 2 mmol) gota a gota a 0 °C a una soluc¡ón de 5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (0,34 g. 2 mmol) en THF (10 ml). Después de ag¡tar durante 10 m¡n, se añad¡ó gota a gota 1-bromomet¡l-4-metox¡-benceno (0,52 g. 2.6 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 48 horas antes de desact¡var con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o. Después de la extracc¡ón con EtOAc, la fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar el producto bruto (0.6 g. 100 %) como un ace¡te amar¡llo. EM: 288,0 (M+H+). Se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[B15-Cloro-2-(4-metox¡-benc¡l)-3.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000064_0002
A una soluc¡ón de 5-cloro-2-(4-metox¡-benc¡l)-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (0.6 g. 2.0 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó h¡druro de sod¡o (60 % en ace¡te de vasel¡na, 0,17 g. 4.2 mmol) a temperatura amb¡ente. Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante durante 30 m¡n antes de que se añad¡era yodometano (0,60 g. 4.2 mmol). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche. se desact¡vó la mezcla con salmuera y se extrajo con EtOAc. A cont¡nuac¡ón, se lavó la fase orgán¡ca con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto bruto que. a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida (14 g de gel de síl¡ce, acetato de etilo del 5 % al 20 % en DCM). Se obtuvo el compuesto del título (0,38 g. 57 %) como un sól¡do blanco. EM: 316,2 (M+H+).
[C15-Cloro-3.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000064_0003
Una soluc¡ón de 5-cloro-2-(4-metox¡-benc¡l)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (0,38 g. 1.2 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de el¡m¡nar el ác¡do tr¡fluoroacét¡co bajo pres¡ón reduc¡da, el producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida (14 g de gel de síl¡ce, acetato de etilo del 5 % al 50 % en DCM) para dar el compuesto del título (0,20 g. 85 %) como un blanco sólido. EM: 196,1 (M+H+).
Intermedio A-12-1
5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000065_0001
Se añadió borohidruro de sodio (2,2 g, 59,1 mmol) a una suspensión de 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (10,0 g, 53,7 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de desactivarla mediante la adición de agua (5,0 ml). La evaporación de los disolventes dio un aceite amarillento claro que se redisolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (9,6 g, 95 %) como un aceite incoloro. EM: 188,0 y 190,0 (M+H+).
[B] 5-Cloro-2-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000065_0002
En un tubo cerrado de 25 ml se disolvieron (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (900 mg, 4,8 mmol), 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-12 [C], 858 mg, 4,4 mmol), Cul (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (3,0 g, 9,2 mmol) y (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0,4 ml, 3,2 mmol) en dioxano (8,0 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 150 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 125 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente del 30 al 100 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 90 %) como un sólido amarillo claro. EM: 303,2 (M+H+).
[C] 5-Cloro-2-(5-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000065_0003
Se añadió cloruro de tionilo (1,4 ml, 19,0 mmol) lentamente a 0 °C a una solución de 5-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1,14 g, 3,8 mmol) en DCM (50 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 2-5 °C durante 2 horas antes de verterla en solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (1,42 g, 92 %) como un sólido amarillento claro. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio A-13
5-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000066_0001
[A15-Cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona y 6-cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona
Figure imgf000066_0002
A una soluc¡ón de 5-cloro-¡so¡ndol-1,3-d¡ona (5.0 g. 27.5 mmol) en DCM (200 ml) se le añad¡ó gota a gota cloruro de et¡lmagnes¡o (2 M en THF. 41.3 ml) a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 3 horas antes de ¡nact¡var con soluc¡ón ac. sat. de NH4CL Después de la extracc¡ón con DCM. la fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que contenía una mezcla de dos reg¡o¡sómeros (5.82 g. 100 %). EM: 212.0 (M+H+).
[B15-Cloro-3-et¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000066_0003
Bajo protecc¡ón de N2. se añad¡eron suces¡vamente tr¡et¡ls¡lano (19.3 g. 166 mmol) y TFA (20 ml) a una mezcla de 5-cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona y 6-cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (3.52 g.
16.6 mmol). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trató con una soluc¡ón ac. sat. de NaHCÜ3 (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera. se secaron sobre Na2SÜ4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar una mezcla bruta de productos. El reg¡o¡sómero deseado. 5-cloro-3-et¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona se obtuvo por separac¡ón por HPLC preparat¡va como un sól¡do blanco (0.65 g. 20 %). EM: 196.1 (M+H+).
Intermedio A-13-1
5-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000066_0004
6-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000066_0005
[A15-Cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona y 6-cloro-3-et¡l-3-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000067_0001
A una solución de 5-cloro-isoindol-1,3-diona (5,0 g, 27,5 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió gota a gota cloruro de etilmagnesio (2 M en THF, 41,3 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas antes de inactivar con solución ac. sat. de NH4Cl. Después de la extracción con DCM, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que contenía una mezcla de dos regioisómeros (5,82 g, 100 %). e M: 212,0 (M+H+).
[B] 5-Cloro-3-et¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona y 6-cloro-3-et¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000067_0002
Bajo protección de N2 , se añadieron sucesivamente trietilsilano (19,3 g, 166 mmol) y TFA (20 ml) a una mezcla de 5-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 6-cloro-3-etil-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (3,52 g, 16,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con una solución ac. sat. de NaHCÜ3 (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar una mezcla bruta de productos. Ambos 5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,65 g, 20 %) EM: 196,1 (M+H+) y 6-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,62 g, 19 %) EM: 196,1 (M+H+) se obtuvieron por separación por HPLC preparativa como sólidos blancos.
Intermedio A-13-1a
(R o S)-5-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000067_0003
(R o S)-5-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000067_0004
(R o S)-6-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000067_0005
(R o S)-6-Cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000068_0001
La mezcla de 5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 6-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona se sometió a separación por SFC (CI 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvil A: CO2 supercrítico, B: IPA (NH3.H2O al 0,05 %), A: B = 60:40 a 140 ml/min) para dar (R o S)-5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-13-1a) y (R o S)-5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona como un par de enantiómeros y (R o S)-6-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y (R o S)-6-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona como otro par de enantiómeros.
Intermedio A-13-3
(R o S)-5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000068_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, se usó (R o S)-5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona para dar el compuesto del título como aceite amarillento. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio A-13-4
(R o S)-5-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000068_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, se usó (R o S)-5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona para dar el compuesto del título como aceite amarillento. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio A-14
3-Bencil-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000068_0004
[A] 3-Benc¡l-5-cloro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona y 3-benc¡l-6-cloro-3-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000069_0001
A una solución de 5-cloro-isoindol-1,3-diona (3,63 g, 20 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (2 M en THF, 30 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas antes de extinguirse con solución ac. sat. de NH4CL Después de la extracción con DCM, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que contenía una mezcla de dos regioisómeros (5,47 g, 100 %). EM: 274,1 (M+H+).
[B] 3-Benc¡l-5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000069_0002
Bajo protección de N2 , se añadieron sucesivamente trietilsilano (23 g, 200 mmol) y TFA (10 ml) a una mezcla de 3-bencil-5-cloro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 3-bencil-6-cloro-3-hidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (5,47 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con una solución ac. sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar una mezcla bruta de productos. El regioisómero deseado, 3-bencil-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona se obtuvo por separación por HPLC preparativa como un sólido blanco (1,03 g, 20 %). EM: 258,1 (M+H+).
Intermedio A-15
5-Cloro-3-ciclopropil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000069_0003
)(c¡cloprop¡l)metanam¡na
A una solución de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (20 g, 93 mmol) en THF (200 ml) se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (558 ml, 279 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 5 horas antes de añadir MeOH (100 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 15 min. Posteriormente, se añadió NaBH4 (7,1 g, 186 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía para dar (2-bromo-5-clorofenil)(ciclopropil)metanamina (8,2 g, 34 % de rendimiento).
[B15-Cloro-3-c¡cloprop¡l-2.3-dih¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000070_0001
Se calentó una mezcla de (2-bromo-5-clorofenil)(c¡cloprop¡l)metanam¡na (2 g, 7,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,2 g), DIPEA (3 g, 23,1 mmol) en 20 ml de DMF en un autoclave a 130 °C a 2 MPa de CO (g) durante 16 horas. Después de la reacc¡ón, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (30 ml x 3). Se secó la fase orgán¡ca sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (1,1 g, 68,7 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. EM: 207,9 (m H+, 1Cl).
Intermedio A-16
2-Cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000070_0002
metox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡r¡d¡na
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (95 g, 629 mmol) en DCM (1,5 l) se le añad¡ó m-CPBA (119 g, 692 mmol) a 0 °C. Después, se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 horas, se lavó con una mezcla de soluc¡ón ac. sat. de Na2SO3 y NaHCO3. A cont¡nuac¡ón, se secó la fase orgán¡ca sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (60 g, 57 % de rend¡m¡ento), que se usó en la reacc¡ón de la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[B12-(Cloromet¡l)n¡cot¡nato de met¡lo
Figure imgf000070_0003
Se añad¡ó el 1-óx¡do de 3-(metox¡carbon¡l)-2-met¡lp¡r¡d¡na bruto (35 g, 210 mmol) en pequeñas porc¡ones a POCl3 (300 g) a temperatura amb¡ente. Después de la ad¡c¡ón, se somet¡ó a reflujo la mezcla de reacc¡ón durante 3 horas antes de que se concentrara a vacío. Se vert¡ó el res¡duo en agua helada, se neutral¡zó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (125 ml x 3). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que, a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (12 g, 30 % de rend¡m¡ento).
[C11-Óx¡do de 2-(cloromet¡l)-3-(metox¡carbon¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000070_0004
A una solución en agitación de 2-(clorometil)nicotinato de metilo (20 g, 108 mmol) en DCM (300 ml) se le añadió m-CPBA (20,5 g, 119 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó la mezcla de reacción con una mezcla de solución ac. sat. de Na2SO3 y NaHCO3. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto del título bruto (20 g, 92 % de rendimiento), que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] 6-Cloro-2-(clorometil)n¡cot¡nato de metilo
Figure imgf000071_0001
Se añadió el 1-óxido de 2-(clorometil)-3-(metoxicarbonil)piridina bruto (20 g, 99,5 mmol) en pequeñas porciones a POCl3 (200 g) a temperatura ambiente. Se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas antes de que se concentrara a vacío. Se vertió el residuo en agua con hielo, se neutralizó con solución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (125 ml x 3). Se concentraron las fases orgánicas combinadas para dar el producto del título bruto (17 g, 78 % de rendimiento), que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
[El 2-Cloro-6-(4-metoxibencil)-6,7-dil'iidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000071_0002
A una solución en agitación de 6-cloro-2-(clorometil)nicotinato de metilo bruto (10 g, 45,4 mmol) en THF (150 ml) se le añadió PMBNH2 (15,5 g, 113,5 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas antes de que se concentrara bajo presión reducida para dar un producto bruto. Después de lavar con MTBE (100 ml x 3), se obtuvo el compuesto del título (8,8 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM: 288,8 (M+H+, 1 Cl).
[F] 2-Cloro-6-(4-metox¡-benc¡l)-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000071_0003
A una solución de 2-cloro-6-(4-metoxi-bencil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (5,8 g, 20,0 mmol) en THF (50 ml) se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite de vaselina, 1,7 g, 42,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min antes de que se añadiera yodometano (6,0 g, 42,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se desactivó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. A continuación, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5 % al 20 % en DCM). Se obtuvo el compuesto del título (3,8 g, 57 %) como un sólido blanco. EM: 316,2 (M+H+).
[G] 2-Cloro-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
A una solución de 2-cloro-6-(4-metoxi-bencil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (1,58 g, 5,0 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadió nitrato de amonio cérico (8,2 g, 15,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que se añadieran agua y EtOAc a la mezcla. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (617 mg, 63 %) como un sólido. Em : 197,2 (M+H+).
Intermedio A-16-1
2-Cloro-6-(5-clorometil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000072_0001
[A] 2-Cloro-6-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000072_0002
Se disolvieron 2-cloro-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermedio A-16 [G], 39,2 mg, 0,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (ejemplo 3 [A], 74,8 mg, 0,4 mmol), Cul (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,4 mmol) en dioxano (5 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 140 °C durante 1 hora antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (55,7 mg, 92 %) como un sólido. EM: 304,1 (M+H+).
[B] 2-Cloro-6-(5-cloro-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000072_0003
Se añadió cloruro de tionilo (0,14 ml, 1,9 mmol) lentamente a 0 °C a una solución de 2-cloro-6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (55,7 mg, 0,18 mmol) en DCM (10 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 2-5 °C durante 0,5 horas antes de verterla en solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml) y extraerla con DCM (2 x 15 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (58 mg, 100 %) como un sólido amarillento claro. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio A-17
2-Metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000072_0004
[A12-Metox¡-6-(4-metox¡-benc¡l)-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000073_0001
A una soluc¡ón de 2-cloro-6-(4-metox¡-benc¡l)-7,7-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (¡ntermed¡o A-16 [F].
3.15 g. 10 mmol) en DMF (30 ml) se le añad¡ó metanolato de sod¡o (0,813 g. 15 mmol) a temperatura amb¡ente. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 4 horas. antes de desact¡varla con agua y extraerla con EtOAc. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (2.8 g. 90 %) como un sól¡do. EM: 313,1 (M+H+).
[B12-Metox¡-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000073_0002
A una soluc¡ón de 2-metox¡-6-(4-metox¡-benc¡l)-7,7-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (0,31 g. 1.0 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añad¡ó n¡trato de amon¡o cér¡co (1.64 g. 3.0 mmol) a temperatura amb¡ente. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 horas antes de que se añad¡eran agua y EtOAc a la mezcla. Se separó la fase orgán¡ca, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que. a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có por cromatografía en columna en gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (0,12 g. 63 %) como un sól¡do. Em : 193,1 (M+H+).
Intermedio A-17-1
6-(5-Clorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000073_0003
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del ¡ntermed¡o A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un ace¡te amar¡llento. EM: 318,3 (M+H+).
Intermedio A-18
2-Etoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000073_0004
[A12-Etox¡-6-(4-metox¡-benc¡l)-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000074_0001
A una solución de 2-cloro-6-(4-metoxi-bencil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (intermedio A-16 [F], 3,15 g, 10 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió etóxido de sodio (1,02 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, antes de desactivarla con agua y extraerla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto del título (2,9 g, 89 %) como un sólido. EM: 327,2 (M+H+).
[B] 2-Etox¡-7.7-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona
Figure imgf000074_0002
A una solución de 2-metoxi-6-(4-metoxi-bencil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (0,33 g, 1,0 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió nitrato de amonio cérico (1,64 g, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas antes de que se añadieran agua y EtOAc a la mezcla. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (0,15 g, 72 %) como un sólido. Em : 207,1 (M+H+).
Intermedio A-18-1
6-(5-Clorometil-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Figure imgf000074_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 332,1 (M+H+).
Intermedio A-19
5-Fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000075_0001
[Al Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-met¡l-benzoico
Figure imgf000075_0002
A una solución en agitación del ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico (13 g, 84 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió SOCb (20 g, 168 mmol) gota a gota a 0 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Cuando la TLC indicó que no quedaba material de partida, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un producto bruto (12,7 g, 90,7 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
[B1 Éster metílico del ácido 2-bromomet¡l-4-fluoro-benzo¡co
Figure imgf000075_0003
Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico (12,7 g, 75,5 mmol), NBS (13,4 g, 75,5 mmol) y peróxido de dibenzoílo (BPO) (0,85 g, 3,5 mmol) en CCL (200 ml) a reflujo durante 3 horas hasta que se consumió todo el material de partida. Tras la filtración a vacío, el filtrado se concentró a vacío para dar un producto bruto (17 g, 91 % de rendimiento), que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
[C15-Fluoro-2-(4-metox¡-benc¡l)-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000075_0004
A una solución en agitación de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-fluoro-benzoico (17 g, 68,8 mmol) en THF (200 ml) se le añadió PMBNH2 (23,6 g, 172 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un producto bruto que a continuación se purificó por cromografía en columna para dar el compuesto del título (13 g, 69 % de rendimiento) como un sólido.
[D15-Fluoro-2-(4-metox¡-benc¡l)-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000075_0005
A una solución de 5-fluoro-2-(4-metox¡-benc¡l)-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (6 g, 22 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (4,42 g, 110 mmol) lentamente a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió Mel (18,8 g, 132 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en solución ac. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a continuación para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna para dar el producto del título (4,8 g, 72,5 % de rendimiento) como un sólido.
[El 5-Fluoro-3.3-d¡met¡l-2.3-dih¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000076_0001
A una solución en agitación de 5-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (3,8 g, 12,7 mmol) en MeCN (80 ml) y H2O (40 ml) se le añadió CAN (20,9 g, 38,1 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 2 horas a 0 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,03 g, 45 % de rendimiento) como un sólido.
Intermedio A-19-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000076_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 305,1 (M+H+).
Intermedio A-20
6-Fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000076_0003
[A] 1-(2-Bromo-4-fluoro-fenil)-1-met¡l-et¡lam¡na
Figure imgf000076_0004
A una solución en agitación de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol) en éter (100 ml) se le añadió MeMgBr (25 ml, 75 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas antes de que se añadiera Ti(Oi-Pr)4 (41 ml, 25 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. A continuación, se añadió lentamente solución acuosa de NaOH (10 %, 200 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Después de la dilución con solución ac. de Na2CO3 (5 %, 400 ml), se extrajo con t-BuOMe (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con solución ac. de HCl (5 %) y la fase acuosa se lavó con t-BuOMe (50 ml x 2) y se basificó con NaOH ac. al 20 % hasta pH ~ 10. La fase acuosa resultante se extrajo adicionalmente con t-BuOMe (100 ml x 3). A continuación, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar el producto del título (3,0 g, 51,7 % de rendimiento) como un aceite amarillento. EM: 231,7 (M+H+, 1Br)
[B] 6-Fluoro-3.3-d¡met¡l-2.3-dih¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000077_0001
Se agitó una mezcla de 1-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-1-met¡l-et¡lam¡na (1,5 g, 6,52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,15 g) y DIPEA (2,52 g, 19,6 mmol) en DMF (20 ml) en un autoclave bajo 2 MPa de CO (g) a 130 °C durante 16 horas. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (300 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (100 mg, 8,6 % de rendimiento) como un sólido marrón.
Intermedio A-20-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000077_0003
Se disolvió una mezcla de 6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-20 [B], 35,8 mg, 0,2 mmol), (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (74,8 mg, 0,4 mmol), Cul (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,4 mmol) en dioxano (5 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 140 °C durante 1 hora antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (52 mg, 92 %) como un sólido. EM: 287,1 (M+H+).
[B] 2-(5-Cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fluoro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000077_0002
A una solución de 6-fluoro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (52 mg) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,14 ml, 1,9 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 2-5 °C durante 0,5 horas antes de verterla en solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml) y extraerla con DCM (2 x 15 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto (58 mg, 100 %) como un sólido amarillento claro. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio A-21
3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo
Figure imgf000078_0001
o 4-bromo-2-metil-benzo¡co
A una solución de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (30,0 g, 0,14mol) en 115 ml de metanol se le añadió lentamente cloruro de tionilo (20,25 ml, 0,28 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 2 horas antes de que se concentrara para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (30,03 g, 93,6 %) como un sólido.
[B] Éster metílico del ácido 4-c¡ano-2-met¡l-benzo¡co
Figure imgf000078_0002
Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (26,0 g, 113,5 mmol) y CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) a 180 °C durante 5 horas antes de verterla en agua con hielo. Se recogió el precipitado sólido por filtración a vacío para dar un producto bruto que, a continuación, se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (12,53 g, 63 %) como un sólido.
[C] Éster metílico del ácido 2-bromomet¡l-4-c¡ano-benzo¡co
Figure imgf000078_0003
Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 4-ciano-2-metil-benzoico (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) y peróxido de dibenzoílo (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) en CCl4 (200 ml) a temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción. Se concentró a vacío el filtrado para dar un producto bruto (18,2 g) que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] 2-(4-Metoxi-bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo
Figure imgf000079_0001
A una solución de éster metílico del ácido 2-bromomet¡l-4-c¡ano-benzo¡co (18,1 g, 71,24 mmol) en THF (300 ml) se le añadió PMBNH2 (23,4 g, 178,1 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración a vacío, el filtrado se concentró a vacío. Se redisolvió el residuo obtenido en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (11,69 g, 56,0 %) como un sólido.
[DI 2-(4-Metoxi-bencil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de 2-(4-metoxi-bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo (11,6 g, 41,7 mmol) en THF (300 ml) se le añadió NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60 % en aceite de vaselina) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir yodometano (35,5 g, 250,1 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 2 horas hasta que se consumió todo el material de partida. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc (200 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (7,22 g, 56,5 %) como un sólido.
[F13,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo
Figure imgf000079_0003
A una solución de 2-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo (3,5 g, 11,42 mmol) en MeCN (70 ml) se le añadió CAN (18,79 g, 34,27 mmol) en 30 ml de agua a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 °C durante 1 hora hasta que se consumió todo el material de partida. Se extrajo la mezcla de reacción entre agua y EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,06 g, 49,8 %) como un sólido.
Intermedio A-21-1
2-(5-Clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrilo
Figure imgf000079_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 312,1 (M+H+).
Intermedio A-22
6,-Cloroespiro[ciclopropano-1,1,-isoindolin]-3,-ona
Figure imgf000080_0001
¡clopropanam¡na
A una solución en agitación de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (10 g, 46 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (16,64 ml, 55 mmol) en THF (200 ml) a -78 °C se le añadió EtMgBr (138 ml, 138 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió BF3-Et2O (17,2 ml) y se agitó la solución durante otras 16 horas antes de que se desactivara con solución ac. de HCl y se lavara con EtOAc. La fase acuosa se ajustó a pH ~ 10 con solución ac. de NaOH, y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (2 g, 17,6 % de rendimiento). EM: 246,7 (M+H+, 1 Cl) como aceite.
[B16'-Cloroesp¡ro[c¡clopropano-1.1'-¡so¡ndol¡n1-3'-ona
Figure imgf000080_0002
Se agitó una mezcla de 1-(2-bromo-5-clorofenil)ciclopropanamina (2 g, 8,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,2 g) y DIPEA (3,1 g, 24,3 mmol) en DMF (20 ml) en un autoclave bajo 2 MPa de CO (g) a 130 °C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (700 mg, 44,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. EM: 193,8 (M+H+, 1 Cl).
Intermedio A-22-1
6,-Cloro-2,-(5-(clorometil)piridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1,-isoindolin]-3,-ona
Figure imgf000080_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 320,1 (M+H+).
Intermedio A-23
6,-Fluoroespiro[ciclopropano-1,1,-isoindolin]-3,-ona
Figure imgf000081_0001
[A11-í2-Bromo-5-fluoro-fen¡l)c¡cloprop¡lamina
Figure imgf000081_0002
A una solución en agitación de 2-bromo-5-fluoro-benzonitrilo (1 g, 5 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (1,81 ml, 5,5 mmol) en éter (20 ml) se le añadió EtMgBr (3,67 ml, 11 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 min, se permitió que la solución se templara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió BF3-Et2O (1,25 ml) antes de agitarla durante 1 hora más. Después de la adición de HCl ac. 1 N (15 ml) y éter (30 ml), se añadió una solución ac. de NaOH (10 %, 45 ml) para dar dos fases transparentes. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 5). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 5:1) para dar el compuesto del título (800 mg, 70 %) como un aceite.
rB] 6'-Fluoroesp¡ro^c¡clopropano-1.1'-¡so¡ndol¡n1-3'-ona
Figure imgf000081_0003
Se calentó una solución de 1-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-c¡cloprop¡lam¡na (4,2 g, 18,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,42 g), DIPEA (7 g, 54,8 mmol) en 40 ml de DMF a 130 °C bajo 2 MPa de CO durante 12 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,3 g, 65,2 % de rendimiento) como un sólido, mientras que se recuperaron 3,3 g de material de partida. Intermedio A-23-1
2,-(5-(Clorometil)piridin-3-il)-6,-fluoroespiro[ciclopropano-1,1,-isoindolin]-3,-ona
Figure imgf000081_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 303,1 (M+H+).
Intermedio A-24
5,-Fluoroespiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona
Figure imgf000082_0001
)c¡clopropanamina
A una solución en agitación de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (9,05 ml, 27,5 mmol) en éter (100 ml) a -78 °C se le añadió EtMgBr (18,3 ml, 55 mmol) gota a gota. Se dejó que la solución se templara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de añadir BF3-Et2O (6,25 ml) y se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora más. La solución de reacción se desactivó con solución de HCl 1 N y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se ajustó a pH ~ 10 con solución ac. de NaOH (2 N) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3,0 g, 52,2 % de rendimiento) como un aceite amarillento.
rB] 5'-Fluoroesp¡ro^c¡clopropano-1.1'-¡so¡ndol¡n1-3'-ona
Figure imgf000082_0002
Se agitó una mezcla de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)ciclopropanamina (3,0 g, 17,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g) y DIPEA (5,05 g, 39,1 mmol) en Dm F (40 ml) en un autoclave bajo 2 MPa de CO (g) a 130 °C durante 16 horas. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (600 mg, 26 % de rendimiento) como un sólido marrón.
Intermedio A-24-1
2,-(5-(Clorometil)piridin-3-il)-6'-fluoroespiro[ciclopropano-1,1,-isoindolin]-3,-ona
Figure imgf000082_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 303,1 (M+H+).
Intermedio A-25
6-Cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000083_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-20, se usaron 2-bromo-4-clorobenzonitrilo (etapa A) y 1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-1-metil-etilamina (etapa B) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (40 % de rendimiento). EM: 196,1 (M+H+).
Intermedio A-25-1
6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000083_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12-1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento. EM: 322,1 (M+H+).
Intermedio B-1
3-Bromo-5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
Figure imgf000083_0003
[A] 3-Bromo-5-clorometil-p¡r¡d¡na
Figure imgf000083_0004
A una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanol (3 g, 16,0 mmol) en DCM (15 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (7,59 g, 63,8 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en agua con hielo (20 ml), se basificó con NaOH conc. (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (3,08 g, 93 %) como un sólido blanco. EM: 206,0, 207,9 (M+H+).
[B] 3-Bromo-5-(2-¡soprop¡l-¡m¡dazol-1-¡lmet¡l)-p¡r¡d¡na
Figure imgf000084_0001
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,073 g, 1,82 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 2-isopropil-1H-imidazol (0,173 g, 1,57 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadió 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,25 g, 1,21 mmol) y se calentó la suspensión resultante a 60 °C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (0,275 g, 81 %) como un aceite amarillo claro. EM: 280,0, 282,0 (M+H+).
Intermedio B-2
3-Bromo-5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridina
Figure imgf000084_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], 2-metil-imidazol se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 251,9, 254,0 (M+H+).
Intermedio B-3
3-Bromo-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridina
Figure imgf000084_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], 1H-1,2,4-triazol se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 238,9, 241,3 (M+H+).
Intermedio B-4
1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000084_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], pirrolidin-2-ona se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 251,1,257,1 (M+H+).
Intermedio B-5
1-(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-ona
Figure imgf000085_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], piperidin-2-ona se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 269,2, 271,2 (M+H+).
Intermedio B-6
3-Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridina
Figure imgf000085_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], (S)-2-(metoximetil)pirrolidina se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 285,0, 286,9 (M+H+).
Intermedio B-7
(5-Bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000085_0003
Se cargó un matraz con 5-bromonicotinaldehído (2,55 g, 13,7 mmol), etanosulfonamida (2,99 g, 27,4 mmol) y tolueno (250 ml), a continuación se añadió isopropóxido de titanio (5,84 g, 20,6 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 115 °C durante la noche y, a continuación, se concentró a vacío. Se tomó el residuo en DCM (200 ml) y MeOH (200 ml) y se añadió NaBH4 (1,04 g, 27,4 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min y, a continuación, se vertió en agua (100 ml) y se filtró la suspensión resultante a través de una almohadilla de Dicalite. Se lavó la fase de Dicalite con DCM (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se separó y se extrajo con DCM (500 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y preadsorbieron en gel de sílice. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (3,01 g, 79 %) como un sólido naranja. EM: 279,0, 281,0 (M+H+).
Intermedio B-8
(S)-1 -(5-Bromo-piridin-3-il)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000086_0001
En un tubo sellado, se combinó 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) con (S)-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (0,243 g, 2,11 mmol), yoduro de cobre(I) (0,040 g, 0,021 mmol), carbonato de potasio (0,583 g, 4,22 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,037 g, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Dicalite y se lavó con DCM. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (0,140 g, 25 %) como un aceite amarillo claro. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Intermedio B-9
1-(5-Bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000086_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-8, pirrolidin-2-ona se ha acoplado a 3,5-dibromopiridina para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 241,0, 243,0 (M+H+).
Intermedio B-10
3-Bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridina
Figure imgf000086_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 135 [B], (S)-2-metoximetil-pirrolidina se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BlNAP y ferc-butóxido de sodio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Intermedio B-11
4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ol
Figure imgf000086_0004
[A] 5-Bromo-4-metiln¡cot¡nato de etilo
Figure imgf000087_0001
A una suspensión marrón claro en agitación de ácido 5-bromo-4-metilnicotínico (10,00 g, 46,3 mmol) y etanol (2,97 ml) en DCM (231 ml) a 0 °C en atmósfera de argón se le añadió EDCI (10,9 g, 55,5 mmol) y DMAP (566 mg, 4,63 mmol), se mantuvo la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción alcanzase temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con KH2PO4 ac. al 10 %, con NaHCO3 sat. y con solución ac. sat. de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título (9,49 g, 84 %) como un sólido marrón. EM: 244,0 (M+H+, 1 Br).
[B] 4-Bromo-8-oxo-5.6.7.8-tetrah¡droisoqu¡nol¡n-7-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000087_0002
Se añadió 5-bromo-4-metilnicotinato de etilo (7,04 g, 28,8 mmol) en THF (28,8 ml) durante un periodo de 20 min a una solución de LDA (31,7 mmol) [generada a partir de W,W-diisopropilamina (4,52 ml, 31,7 mmol) y n-butil-litio (19,8 ml, 31,7 mmol, 1,6 M en hexano) en THF (144 ml)] a -78 °C. La solución resultante de color rojo oscuro se agitó durante 20 min y, a continuación, se añadió acrilato de metilo (6,21 ml, 72,1 mmol) en THF (28,8 ml) durante 15 min. La reacción se agitó durante 1,5 h adicionales; a continuación, se añadió AcOH ac. al 10 % (pH resultante = 4-5) y se dejó que la reacción se templara a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se vertió en NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del título (7,80 g, 95 % con una pureza de un 70 %, con un 30 % de material de partida) como un sólido marrón. EM: 284,0 (M+H+, 1Br).
[C] 4-Bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H1-ona
Figure imgf000087_0003
El 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo bruto (7,79 g, 27,4 mmol) se disolvió (una pequeña cantidad de material no se disolvió) en HCl ac. 6 M (84,1 ml, 505 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 h. La solución ácida se concentró a vacío, se suspendió en agua (aproximadamente 25 ml), se enfrió en hielo y se basificó con KOH 6,0 M. La solución acuosa se lavó con éter (2x) y CH2Cl2 (3x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (4,30 g, 69 %) como un sólido marrón. EM: 226,0 (M+H+, 1Br).
[D] 4-Bromo-5.6.7.8-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-8-ol
Figure imgf000088_0001
Se suspendió 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (2,135 g, 9,44 mmol) en MeOH (18,9 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con NaBH4 (357 mg, 9,44 mmol) en 5 porciones durante 30 min; a continuación, se agitó la reacción durante 3/4 h a 0 °C (la TLC después de 30 min no mostró más material de partida). A continuación, se añadió AcOH gota a gota hasta pH ~5-6 y se evaporó la mezcla de reacción. El residuo se diluyó con agua y se vertió en solución ac. sat. de NaHCO3, seguido de extracción con EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución ac. sat. de NaHCO3, con solución ac. de NaCl al 10 %, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se redisolvió en CH2Cl2 , se evaporó con n-pentano (3x) hasta aproximadamente 20 ml cada vez, mientras que el producto precipitaba; a continuación, el disolvente se decantó y el residuo se lavó con n-pentano y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (1,98 g, 92 %) como un aceite viscoso marrón oscuro. EM: 227 (M+, 1 Br).
Intermedio B-12
N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
Figure imgf000088_0002
Se agitó el 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (intermedio B-11 [C]) (4,81 g, 21,3 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (12,1 g, 42,6 mmol) y solución 2,0 M de amoníaco en MeOH (53,2 ml, 106 mmol) a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (1,21 g, 31,9 mmol) en porciones durante 10 min; la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La reacción se desactivó vertiéndola en hidróxido de amonio ac. al 25 %, el precipitado se filtró y se lavó con EtOAc (3x, cada vez se suspendió en EtOAc y se agitó durante 5 min). La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con HCl 1 M. Los extractos acuosos ácidos se lavaron con acetato de etilo (1x), a continuación se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) para dar un pH 10-12 y se extrajeron con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (4,11 g, 85 %) como un sólido marrón. EM: 225 (M+, 1Br).
[B] N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
A una solución marrón agitada de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (318 mg, 1,4 mmol) y ácido propiónico (114 mg, 1,54 mmol) en CH2O 2 (7,0 ml) a 0 °C en atmósfera de argón se añadió EDCI (63,3 mg, 0,330 pmol). Se mantuvo la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución ac. de KH2PO4 al 10 %, solución ac. sat. de NaHCO3 y con solución ac. sat. de NaCl; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se evaporó con n-pentano (3x) hasta aproximadamente 10 ml cada vez, mientras que el producto precipitaba; a continuación, el disolvente se decantó y el residuo se lavó con n-pentano para dar el compuesto del título (0,365 g, 92 %) como un sólido marrón claro. EM: 283,0 (M+H+, 1Br).
In te rm e d io B -13
1 ,1 -D ió x id o d e 2 -(5 -b ro m o -p ir id in -3 -ilm e tii)-[1 ,2 ]-t ia c in a n o
Figure imgf000089_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], 1, 1 -dióxido de [1,2]tiacinano se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 305,1, 307,1 (M+H+).
In te rm e d io B -14
3 -B ro m o -5 -(1 ,1 -d io x o -16-is o tia zo lid in -2 -ilm e til)-p ir id in a
Figure imgf000089_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], 1,1 -dióxido de isotiazolidina se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 290,9, 292,8 (M+H+).
In te rm e d io B -15
(S)-1 -(5 -B ro m o -p ir id in -3 -ilm e til)-5 -(fe rc -b u til-d im e til-s ila n ilo x im e til)-p irro lid in -2 -o n a
Figure imgf000089_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], (S)-5-(ferc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidin-2-ona se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 399,2, 401,2 (M+H+).
In te rm e d io B -16
É s te r m e tílic o d e l á c id o (S )-1 -(5 -b ro m o -p ir id in -3 -ilm e til)-p ir ro lid in -2 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000090_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [B], éster metílico del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico se ha acoplado a 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio B-1 [A]) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 299,2, 301,1 (M+H+).
Intermedio B-17
N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-acetamida
Figure imgf000090_0002
A una solución en agitación de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-12 [A], 318 mg, 1,4 mmol) y Et3N (3,0 ml) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,106 ml, 1,4 mmol) a 0 °C y se mantuvo la agitación a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (346 mg, 92 %) como un sólido amarillo claro. EM: 269,1 y 271,1 (M+H+).
Intermedio B-18
W-(4-Bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il)-propionamida
Figure imgf000090_0003
[A] 3-(3.5-D¡bromopir¡d¡n-4-¡l)propanoato de etilo
Figure imgf000090_0004
Se añadió una solución de 3,5-dibromo-4-metilpiridina (20 g, 0,08 mol) en THF (50 ml) durante un período de 1 hora a una solución de LDA (0,088 mol) [generada a partir de W,W-diisopropilamina (8,9 g, 0,088 mol) y n-butil-litio (35 ml, 0,088 mol, 2,5 M en hexano) en 400 ml de THF] a -78 °C. La solución resultante de color rojo oscuro se agitó a -78 °C durante 30 min antes de añadir bromoacetato de etilo (33,4 g, 0,2 mol) en THF (50 ml) durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas adicionales a -78 °C antes de añadir AcOH al 10 % (dando como resultado un pH = 4-5). A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se vertió en solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (9 g, 33,5 %) como un sólido amarillo. EM: 337,7 (M+H+, 2Br).
[B] 4-Bromo-5H-ciclopenta[c1pridin-7(6H)-ona
Figure imgf000091_0001
A una solución de 3-(3,5-dibromopiridin-4-il)propanoato de etilo (4 g, 11,9 mmol) en THF (60 ml) se le añadió lentamente n-BuLi (9,52 ml, 23,8 mmol, 2,5 M en hexano) manteniendo la temperatura interna por debajo de -70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por debajo de -65 °C durante 2 horas adicionales. La reacción se desactivó con agua y, a continuación, se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,2 g, 47,6 %) como un sólido. EM: EM: 213,7 (M+H+, 1Br).
[C14-Bromo-6,7-dihidro-5H-[21pirindin-7-ilamina
Figure imgf000091_0002
Se añadió CH3COONH4 (4,8 g, 62 mmol), NaCNBH3 (315 mg, 5 mmol) y 4-bromo-5H-ciclopenta[c1piridin-7(6H)-ona (1,0 g, 4,15 mmol) en EtOH (10 ml) a un vial de microondas sellado. Se sometió la mezcla a radiación por microondas a 130 °C durante 4 min. Después de que la mayoría del EtOH se evaporara bajo presión reducida, se trató con NaOH ac. 2 N hasta pH >10 y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto del título bruto (800 mg), que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 212,9 (M+H+, 1Br).
[D1 N-(4-Bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c1piridin-7-il)propionamida
Figure imgf000091_0003
A una solución de 4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c1piridin-7-amina (650 mg, 3,05 mmol, 65 % de pureza) y Et3N (400 mg, 3,97 mmol) en THF (20 ml) se le añadió cloruro de propionilo (219 mg, 2,38 mmol) a 0 °C y la agitación se mantuvo durante 2 horas. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (200 mg, 37,6 %) como un sólido blanco. EM: 270,9 (M+H+, 1Br).
Intermedio B-19
W-(4-Bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il)-acetamida
Figure imgf000092_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-18 (etapa D), el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco usando cloruro de acetilo como material de partida. e M: 256,9 (M+H+, 1Br).
Ejemplo 1
6-Cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000092_0002
En un tubo sellado, se combinó 3-bromopiridina (0,1 g, 0,633 mmol) con 6-chloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermedio A-2) (0,115 g, 633 mmol), yoduro de cobre(I) (0,012 g, 0,063 mmol), carbonato de potasio (0,175 g, 1,27 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (0,013 g, 0,127 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Dicalite y se lavó con DCM. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 100% de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (0,107 g, 65 %) como un sólido blanco. EM: 259,1 (M+H+). Ejemplo 2
5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo
Figure imgf000092_0003
Se disolvió 6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermedio A-2) (36 mg, 0,2 mmol), 5-bromo-nicotinonitrilo (73 mg, 0,4 mmol), CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,4 mmol) en dioxano (5 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 150 °C durante 2,5 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 26 %) como un sólido blanco. EM: 284,1 (M+H+).
Ejemplo 3
6-Cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
[A1 (5-Bromo-p¡r¡din-3-¡l)-metanol
Figure imgf000093_0001
Se añadió borohidruro de sodio (2,2 g, 59,1 mmol) a 0 °C a una suspensión de 5-bromo-p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (10,0 g, 53,7 mmol) en MeOH (100 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 hora antes de desactivarse mediante la adición de agua (5,0 ml). La evaporación de los disolventes dio un aceite amarillento claro que se redisolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (9,6 g, 95 %) como un aceite incoloro. EM: 188,0 y 190,0 (M+H+).
[B16-Cloro-2-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.4-d¡hidro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Figure imgf000093_0002
En un tubo cerrado de 25 ml se disolvieron (5-bromo-pirid¡n-3-¡l)-metanol (900 mg, 4,8 mmol), 6-cloro-3,4-dih¡dro-2H-isoquinolin-1-ona (intermedio A-2) (800 mg, 4,4 mmol), Cul (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CO3 (3,0 g, 9,2 mmol) y (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0,4 ml, 3,2 mmol) en dioxano (8,0 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 150 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 125 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente del 30 al 100 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 90 %) como un sólido amarillo claro. EM: 289,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 1 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 1,2 o 3[B] usando materiales de partida apropiados.
Tabla 1
Figure imgf000093_0003
Figure imgf000093_0004
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
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Figure imgf000133_0001
E je m p lo 135
6 -C lo ro -2 -[5 -((S )-2 -h id ro x im e til-p ir ro lid m -1 -il)-p ir id m -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
Figure imgf000134_0001
A una solución de (S)-pirrolidin-2-il-metanol (0,69 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió TEA (1,38 g, 13,6 mmol) seguido de TBDMS-Cl (1,03 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en NH4Cl (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,11 g, 76 %) como un aceite amarillo. EM: 216,2 (M+H+).
[B] 3-Bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il1-piridina
Figure imgf000134_0002
A una solución de (S)-2-((ferc-butildimetilsilaniloxi)metil)pirrolidina en bruto (0,455 g, 2,11 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron Pd2(dba)3 (0,039 g, 0,042 mmol) y rac-BINAP (0,066 g, 0,106 mmol). Se purgó la solución con argón y se calentó hasta 85 °C durante 10 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron ferc-butóxido de sodio (0,406 g, 4,22 mmol) y 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante la noche. Se vertió la mezcla en NH4Cl sat. (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (0,412 g, 53 %) como un aceite amarillo. EM: 371,0, 372,9 (M+H+).
[C12-f5-[(S)-2-(ferc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il1-piridin-3-il}-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000134_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-8, 6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (intermedio A-2) se ha acoplado a 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 472,2 (M+H+).
[D16-Cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il1-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000135_0001
A una solución de 2-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,110 g, 0,233 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,233 ml, 0,932 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se disolvió el residuo en DCM (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH (NH4OH al 1 %) en Dc M para dar el compuesto del título (0,06 g, 72 %) como un sólido amarillo claro. EM: 358,0 (M+H+).
E je m p lo 136
5 -C lo ro -2 -[5 -((S )-2 -h id ro x im e til-p ir ro lid in -1 -il)-p ir id in -3 -il]-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000135_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 135, 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina (ejemplo 135 [B]) se hizo reaccionar con 5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona para dar 2-{5-[(S)-2-(íerc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1 -il]-piridin-3-il}-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, que a continuación se desprotegió con HCl 4 M en dioxano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 344,0 (M+H+).
E je m p lo 137
6 -C lo ro -2 -[5 -((R )-3 -h id ro x i-p ir ro lid in -1 -il)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000135_0003
[A] (ft)-3-Bromo-5-(3-(ferc-butild¡metilsililoxi)pirrolidin-1-il)piridina
Figure imgf000135_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 135 [A], (R)-pirrolidin-3-ol se hizo reaccionar con TBDMS-Cl en presencia de TEA para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 202,2 (M+H+).
[B13-Bromo-5-[(R)-3-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡na
Figure imgf000136_0001
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del ejemplo 135 [B], (R)-3-bromo-5-(3-( tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na se h¡zo reacc¡onar con 3,5-d¡bromop¡r¡d¡na en presenc¡a de Pd2(dba)3, rac-BINAP y terc-butóx¡do de sod¡o para dar el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo. EM: 357,1, 359,0 (M+H+).
[C12-{5-[(R)-3-(terc-But¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-cloro-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soau¡nol¡n-1-ona
Figure imgf000136_0002
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del ¡ntermed¡o B-8, 6-cloro-3,4-d¡h¡dro¡soau¡nol¡n-1(2H)-ona (¡ntermed¡o A-2) se ha acoplado a 3-bromo-5-[(R)-3-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-p¡r¡d¡na para dar el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo. EM: 458,2 (M+H+).
[D16-Cloro-2-[5-((R)-3-h¡drox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soau¡nol¡n-1-ona
Figure imgf000136_0003
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 135 [D], 2-{5-[(R)-3-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-6-cloro-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soau¡nol¡n-1-ona se desproteg¡ó con HCl 4 M en d¡oxano para dar el compuesto del título como una espuma blanca. EM: 344,0 (M+H+).
E je m p lo 138
5 -C lo ro -2 -[5 -((R )-3 -h id ro x i-p ir ro lid in -1 -il)-p ir id in -3 -il]-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000136_0004
De forma análoga a los proced¡m¡entos descr¡tos para la preparac¡ón del ejemplo 137, 3-bromo-5-[(R)-3-(terc-but¡ld¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡na (ejemplo 137 [B1) se h¡zo reacc¡onar con 5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona para dar 2-{5-[(R)-3-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona, que a cont¡nuac¡ón se desproteg¡ó con HCl 4 M en d¡oxano para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: 330,1 (M+H+).
E je m p lo 139
2 -H id ro x i-6 -(5 -m e to x i-p ir id in -3 -il)-7 ,8 -d ih id ro -6 H -[1 ,6 ]n a ftir id in -5 -o n a
Figure imgf000137_0001
Se suspendió 2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (445 mg, 1,56 mmol) (ejemplo 97) en 2 ml de HCl ac. conc. en 1,4-dioxano (2:1) y se calentó a 80 °C durante 3 horas antes de eliminar el disolvente al vacío. Después de la extracción entre EtOAc y H2O, se lavó la fase orgánica con solución ac. sat. de NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (4,9 mg) como un sólido blanco. EM: 270,2 (M+H+). E je m p lo 140
6 -C lo ro -2 -(5 -im id a z o l-1 -ilm e til-p ir id in -3 -il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000137_0002
[A] 6-Cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000137_0003
Se anadió cloruro de tionilo (1,4 ml, 19,0 mmol) lentamente a 0 °C a una solución de 6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 3 [B]) (1,1 g, 3,8 mmol) en DCM (50 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 2-5 °C durante 2 horas antes de verterla en solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (1,42 g, 92 %) como un sólido amarillento claro. EM: 307,0 y 309,0 (M+H+). [B] 6-Cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000137_0004
A una solución de 1H-imidazol (50 mg, 0,73 mmol) disuelto en DMF (5,0 ml) se anadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0,63 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 2-5 °C durante 0,5 h antes de anadir 6-cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 140 [A]) (85 mg, 0,28 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 2-5 °C durante 2 horas adicionales antes de dejar que se templara a temperatura ambiente y verterla en agua (5,0 ml). Después de la extracción con EtOAc (2 x 50 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (30 mg, 31 %) como una espuma blanca. EM: 339,2 (M+H+). Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 2 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 140, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 2
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
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Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0002
E je m p lo 193
6 -C lo ro -2 -(5 -m e to x im e til-p ir id m -3 -il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
Figure imgf000150_0001
A una solución de 6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 3) (28,8 mg, 0,1 mmol) en THF (5 ml) se le añadió NaH (8 mg, 0,2 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente. Después de que cesara la evolución de hidrógeno, se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (0,2 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se trató con solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó a continuación mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (4,5 mg, 14,8 %) como un sólido blanco. EM: 303,1 (M+H+)
E je m p lo 194
6 -C lo ro -2 -(5 -is o p ro p o x im e til-p ir id m -3 -il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
A una solución de propan-2-ol (3,6 mg, 0,06 mmol) en DMF seco (1 ml) se le añadió NaH (1,5 mg, 0,06 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de añadir 6-cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (15 mg, 0,05 mmol, ejemplo 140 [A]). A continuación, se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de verterla en agua con hielo y extraerla con EtOAc (2 x 5 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8 mg, 48 %) como un sólido blanco. EM: 331,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 3 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 194, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 3
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
_
Figure imgf000153_0002
E je m p lo 204
6 -C lo ro -2 -[5 -(3 ,5 -d im e til- is o x a z o l-4 -ilm e til)-p ir id m -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
Figure imgf000153_0001
Se disolvieron 6-cloro-2-(5-clorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 140 [A]) (75 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (80 mg, 0,75 mmol) y ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (45 mg, 0,32 mmol) en dioxano (4,0 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 125 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (10 mg, 10,9 %) como un sólido amarillento claro. EM: 368,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 4 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 204, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 4
Figure imgf000153_0003
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0002
E je m p lo 218
[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 ,-d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-a m id a del á c id o e ta n o s u lfó n ic o
Figure imgf000157_0001
Se añadió CuI (1,9 mg, 0,01 mmol), L-prolina (2,3 mg, 0,02 mmol) y CS2CO3 (65 mg, 0,2 mmol) a una solución en dioxano (3 ml) de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 7) (33,7 mg, 0,1 mmol) y amida del ácido etanosulfónico (10,9 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se sometió a reacción con microondas a 150 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7,3 mg, 20 %) como un sólido blanco. EM: 366,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 5 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 218, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 5
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000160_0001
Se disolvieron 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 7) (34 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (5,8 mg, 0,005 mmol), K2CO3 (27,6 mg, 0,2 mmol) y éster pinacólico del ácido 1H-pirazol-4-borónico (29,1 mg, 0,15 mmol) en dioxano (1 ml). Se sometió la mezcla de reacción resultante a reacción con microondas a 150 °C durante 45 min antes de verterla en H2O (25 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (9 mg, 28%) como un sólido blanco. EM: 325,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 6 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 229, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 6
Figure imgf000160_0003
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0003
E je m p lo 244
6 -C lo ro -2 -[5 -(1 -m e til-1 H -im id a z o l-2 -il)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000163_0001
A una suspensión en agitación de polvo de zinc (130 mg, 1,98 mmol) en THF (2,0 ml) se anadio 1,2-dibromoetano (0,02 ml). La mezcla se calentó con un secador de pelo hasta que se completó la evolución de gas etileno. A continuación, se añadieron TMS-Cl (0,02 ml) y 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,07 ml, 0,66 mmol) a la suspensión anterior y se dejó agitar a TA durante 30 minutos antes de la adición de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (74 mg, 0,22 mmol, ejemplo 7) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,011 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a continuación a 90 °C durante 6 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 80 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (12,0 mg, 16,2 %) como una espuma blanca. EM: 339,1 (M+H+).
E je m p lo 245
6 -C lo ro -2 -[5 -(2 ,4 -d im e til-2 H -p ira z o l-3 -il)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000163_0002
A una solución en agitación de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 7) (80 mg, 0,25 mmol) y 1,4-dimetil-1H-pirazol (23 mg, 0,25 mmol) en NMP (2,0 ml) se le añadieron Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,008 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,W-dimetilamino)bifenilo (DavePhos) (6,3 mg, 0,016 mmol), Bu4NOAc (153 mg, 0,5 mmol) y ácido isobutírico (0,085 ml, 0,08 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 6 horas antes de verterla en H2O (25 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 90 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,7 mg, 9,9 %) como un sólido amarillo. EM: 353,1 (M+H+).
E je m p lo 246
5 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -c a rb o n itr ilo
Figure imgf000164_0001
Se preparó el compuesto del título de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 245 usando 1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo como material de partida.
E je m p lo 247
W -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]- is o b u tira m id a
Figure imgf000164_0002
A una solución de 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (27,3 mg, 0,1 mmol, ejemplo 15) en DMF seco (2 ml) se le añadió NaH (3,0 mg, 0,12 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 min antes de añadir cloruro de isobutirilo (12,7 mg, 0,12 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional y a continuación se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2x 5 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,1 mg, 24%) como un sólido blanco. EM: 344,1 (M+H+).
E je m p lo 248
[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 ,-d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-a m id a del á c id o c ic lo p ro p a n o c a rb o x ílic o
Figure imgf000164_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 247, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico como material de partida correspondiente. EM: 342,1 (M+H+).
E je m p lo 249
W-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamida
Figure imgf000165_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 247, el compuesto del titulo se sintetizo usando cloruro de 4-fluoro-benzoilo como material de partida correspondiente. EM: 396,1 (M+H+).
E je m p lo 250
1 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-3 -c ic lo h e x il-u re a
Figure imgf000165_0002
Se añadió 2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (27,3 mg, 0,1 mmol, ejemplo 17) a una solución de isocianato-ciclohexano (12,5 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida, se obtuvo un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8,0 mg, 2o %). EM: 399,2 (M+H+). E je m p lo 251
1 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-3 -(3 -tr if lu o ro m e til-fe n il)-u re a
Figure imgf000165_0003
De forma analoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 250, el compuesto del título se sintetizó usando 1-¡socianato-3-tr¡fluoromet¡l-benceno como material de partida correspondiente. EM: 461,3 (M+H+).
E je m p lo 252
6 -C lo ro -2 -(5 -h id ro x i-p ir id in -3 -il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000165_0004
Se disolvió 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,44 g, 5 mmol, ejemplo 10) en HBr ac. (48 %, 20 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura de reflujo y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó cuidadosamente con solución ac. sat. de NaHCÜ3 y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (1,02 g, 74 %) como un aceite marrón. EM: 275,1 (M+H+).
E je m p lo 253
2 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -ilo x i]-a c e ta m id a
Figure imgf000166_0001
[A] Éster ferc-butílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi1-acético
Figure imgf000166_0002
Se anadió NaH (38 mg, 1,5 mmol) a una solución de 6-cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (288 mg, 1,0 mmol, ejemplo 252) en DMF seco (5 ml) a 0 °C. Después de agitar a TA durante 10 minutos, se anadió éster ferc-butílico del ácido bromo-acético (234 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora antes de verterla en agua con hielo y extraerla con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto (320 mg, 82 %) como un sólido. EM: 389,8 (M+H+).
[B1 Ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi1-acético
Figure imgf000166_0003
Se anadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución de éster ferc-butílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilox¡1-acético (388 mg, 1 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto (320 mg, 96%) como un sólido. EM: 333,1 (M+H+).
[C12-[5-(6-Cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi1-acetamida
Se añadieron HATU (38 mg, 0,1 mmol), Et3N (10,1 mg, 0,1 mmol) y amoníaco (1,6 M en 1,4-dioxano, 125 pl, 0,2 mmol) a una solución de ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acético (33,2 mg, 0,1 mmol) en DMF (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc (2 x5 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (5,4 mg, 16 %) como un sólido blanco. EM: 332,1 (M+H+).
E je m p lo 254
2 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -ilo x i]-W -m e til-a c e ta m id a
Figure imgf000167_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 253 [C], el compuesto del título se sintetizó usando metilamina como material de partida correspondiente. EM: 346,2 (M+H+).
E je m p lo 255
É s te r m e tílic o d e l á c id o [5 -(6 -c lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -ilo x i]-a c é tic o
Figure imgf000167_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 253 [A], el compuesto del título se sintetizó usando éster metílico del ácido bromo-acético como material de partida correspondiente. EM: 347,1 (M+H+).
E je m p lo 256
2 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -ilo x i]-W ,W -d im e til-a c e ta m id a
Figure imgf000167_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 253 [C], el compuesto del título se sintetizó usando dimetilamina como material de partida correspondiente. EM: 360,1 (M+H+).
E je m p lo 257
6 -C lo ro -2 -(5 -fe n ¡la m ¡n o m e t¡l-p ¡r¡d ¡n -3 -¡l)-3.4 -d ¡h ¡d ro -2 H -¡s o q u in o l¡n -1 -o n a
Figure imgf000168_0001
Se añadió NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmol) a una solución de 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-carbaldehído (28,6 mg, 0,1 mmol, ejemplo 9) y anilina (9,3 mg 0,1 mmol) en MeOH (3 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche antes de verterla en agua con hielo y extraerla con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7,2 mg, 20 %) como un sólido blanco. EM: 364,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 7 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 257, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 7
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
_
E je m p lo 263
6 -C lo ro -2 -[5 -(2 -m o rfo lm -4 -il-2 -o x o -e til)-p ir id m -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
Figure imgf000170_0001
A una solución de ácido (5-bromo-piridin-3-il)-acético (4,2 g, 20 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió cloruro de tionilo (4,4 ml, 60 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, se templó y se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar nuevamente a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se redisolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con solución ac. de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (4,6 g, cuant.) como un sólido amarillo claro. EM: 230,1 y 232,0 (M+H+).
[B] Ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il1-acético
Figure imgf000170_0002
Se disolvieron éster metílico del ácido (5-bromo-piridin-3-il)-acético (230 mg, 1,0 mmol), 6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermedio A-2) (182 mg, 1,0 mmol), Cul (40 mg, 0,21 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2,0 mmol) y (+)-(1S,1S)-1,2-diaminociclohexano (0,1 ml, 0,8 mmol) en dioxano (4,0 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 150 °C durante 2 horas antes de verterla en H2O (20 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (230 mg, 72,5 %) como un aceite marrón claro. EM: 317,1 (M+H+).
[C16-Cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piridin-3-il1-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000170_0003
Se disolvieron ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético (50 mg, 0,16 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), Et3N (64 mg, 0,64 mmol) y morfolina (56 mg, 0,64 mmol) en DCM (4,0 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporar el DCM, el residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,5 mg, 13,9 %) como un aceite amarillo claro. EM: 386,1 (M+H+).
E je m p lo 264
2 -[5 -(6 -C lo ro -1 -o x o -3 ,4 -d ih id ro -1 H -is o q u in o lin -2 -il)-p ir id in -3 -il]-W -(2 -h id ro x i-e til)-a c e ta m id a
El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 263 [C] usando ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético y 2-amino-etanol como material de partida.
EM: 360,1 (M+H+).
E je m p lo 265
6 -C lo ro -2 -[5 -(1 -m e tila m in o -e til)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000171_0003
Se añadió bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 12 ml, 12 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (1,85, 10 mmol) en THF seco (20 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se templó lentamente hasta 0 °C durante un período de 2 horas y, a continuación, se desactivó con solución ac. sat. de NH4Cl. Después de la extracción con DCM, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un producto bruto (1,9 g, 98 %).
Figure imgf000171_0001
A una solución de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanol (201 mg, 1 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (200 pl). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas antes de eliminar el disolvente a vacío para dar un producto bruto como un sólido blanco. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[C] [1-(5-Bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-et¡l]-met¡l-am¡na
Figure imgf000171_0002
A una solución de 3-bromo-5-(1-cloro-etil)-piridina (221 mg, 1 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió clorhidrato de metilamina (134 mg, 2 mmol) y K2CO3 (572 mg, 4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas antes de que se desactivara con H2O. Después de la extracción con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] 6-Cloro-2-[5-(1-met¡lam¡no-et¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-3.4-d¡hidro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Figure imgf000172_0001
Se disolvió 6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (intermedio A-2) (36 mg, 0.2 mmol). [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-metil-amina (85,6 mg, 0,4 mmol), Cul (3,8 mg, 0,02 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (4,5 mg, 0,04 mmol) y Cs2COa (130 mg, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 150 °C durante 2,5 horas antes de verterla en H2O (15 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 26 %) como un sólido blanco. EM:
316,2 (M+H+). E je m p lo 266
6 -C lo ro -2 -[5 -(1 -d im e tila m in o -e til)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000172_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 265, el compuesto del título se sintetizó usando dimetilamina (etapa C) y [1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-dimetil-amina (etapa D) como materiales de partida correspondientes. EM: 330,2 (M+H+).
E je m p lo 267
6 -C lo ro -2 -[5 -(1 -m e til-1 H -im id a z o l-2 -c a rb o n il)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000172_0003
[A1 (5-Bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol
Figure imgf000172_0004
A -78 °C, bajo protección de N2 , se añadió n-BuLi (0,16 ml, 1,6 M, 1,0 mmol) a una solución de 1-metil-1H-imidazol (82 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 horas; a continuación, se añadió 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (186 mg, 1,0 mmol) a la solución anterior y la agitación se mantuvo a -78 °C durante 2 horas adicionales. Se vertió la mezcla de reacción en agua (5,0 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (210 mg, 78,4 %) como un sólido blanco. EM: 268,1 y 270,1 (M+H+).
[B16-Cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piridin-3-il1-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000173_0001
Se disolvieron (5-bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol (150 mg, 0,56 mmol), 6-cloro-3,4-dihidro--2H-isoquinolin-1-ona (90 mg, 0,49 mmol) (intermedio A-2), Cul (30 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (330 mg, 1,0 mmol) y (+)-(1S,1S)-1,2-diaminociclohexano (0,08 ml, 0,64 mmol) en dioxano (4,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 2 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 75 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (4,5 mg, 2,5%) como un aceite amarillo claro. EM: 367,1 (M+H+).
E je m p lo 268
6 -C lo ro -2 -[5 -(4 -m e til-4 H -[1 ,2 ,4 ]tr ia z o l-3 -ilm e til)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000173_0002
[A1 Éster metílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético
Figure imgf000173_0003
A una solución de ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético (ejemplo 263 [B]) (217 mg, 0,68 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,44 ml, 6,0 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, se templó la mezcla de reacción y se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar nuevamente a temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 y, a continuación, salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (224 mg, cuant.) como un aceite marrón claro. EM: 331,1 (M+H+).
[B1 Hidracida del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il1-acético
Figure imgf000174_0001
Se disolvieron éster metílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético (100 mg, 0,30 mmol) y monohidrato de hidracina (0,75 ml) en etanol (8,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h antes de enfriarla y concentrarla a vacío para dar un producto bruto (100 mg, cuant.) como un aceite amarillo claro. EM: 331,1 (M+H+).
[C] 6-Cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000174_0002
En un tubo sellado de 5 ml, se disolvieron hidracida del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-acético (100 mg, 0,30 mmol) y ortoformiato de trimetilo (0,07 ml) en dioxano (0,8 ml) y se calentaron a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron metilamina (1,0 ml, 2,0 M en THF), ácido acético (0,03 ml) y dioxano (2,0 ml). Se volvió a tapar herméticamente el vial y se calentó a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8,3 mg, 7,8 %) como un aceite amarillento claro. EM: 354,1 (M+H+).
E je m p lo 269
6 -C lo ro -2 -[5 -(1 -[1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-2 -il-e til)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000174_0003
Se añadió PBr3 (541 mg, 2 mmol) gota a gota a una solución de 6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 13) (302 mg, 1 mmol) en 5 ml de DCM a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 2 horas antes de neutralizarla con solución ac. sat de NaHCÜ3 y extraerla con DCM (10 ml, 2x). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (380 mg, 100 %). EM: 365,2 (M+H+).
[B] 6-Cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000175_0001
Se añadió NaH (30 mg, 0,12 mmol) a una solución de 2H-[1,2,3] triazol (8,3 mg, 0,12 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min antes de añadir 2-[5-(1-bromo-etil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (36,5 mg, 0,1 mmol). Después agitar adicionalmente a TA durante 1 h, se vertió en agua con hielo (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7,5 mg, 21%) como un sólido blanco. EM: 354,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 8 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 269, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 8
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000175_0003
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0002
_
E je m p lo 279
6 -C lo ro -2 -(5 -m e ta n o s u Ifa m l-p ir id m -3 -il)-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u m o lm -1 -o n a
Figure imgf000177_0001
Se añadió MCPBA (17,3 mg, 0,1 mmol) a una solución de 6-cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (ejemplo 59) (30,5 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas antes de neutralizarla con NaOH ac. al 5 % y extraerla con DCM (5 ml, 2x). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (6 mg, 19%) como un sólido blanco. EM: 321,1 (M+H+).
E je m p lo 280
6 -C lo ro -2 -[4 -(4 -m e til-p ip e ra c in -1 -ilm e til)-p ir id in -3 -il]-3 ,4 -d ih id ro -2 H -is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000178_0002
Se añad¡eron CuI (190 mg, 1 mmol), (1S,2S)-c¡clohexano-1,2-d¡am¡na (228 mg, 2 mmol) y CS2CO3 (6.5 g. 20 mmol) a una soluc¡ón de 6-cloro-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (1,82 g, 10 mmol, ¡ntermed¡o A-2) y 5-bromo-p¡r¡d¡n-4-carbaldehído (3,72 g, 20 mmol) en d¡oxano (15 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 150 °C usando m¡croondas durante 2,5 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (2,0 g, 70%) como un ace¡te marrón. EM: 287,0 (M+H+).
[B16-Cloro-2-[4-(4-met¡l-p¡perac¡n-1-¡lmet¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-3.4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Figure imgf000178_0001
Se añad¡ó NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmol) a una soluc¡ón de 5-(6-cloro-1-oxo-3,4-d¡h¡dro-1 W-¡soqu¡nol¡n-2-M)-p¡r¡d¡n-4- carbaldehído (28,6 mg, 0,1 mmol) y 1-met¡l-p¡perac¡na (10 mg 0,1 mmol) en DCM y MeOH (10 ml, 1:1). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante la noche antes de verterla en agua con h¡elo (10 ml) y extraerla con EtOAc (2 x10 ml). Se lavaron las fases orgán¡cas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se pur¡f¡có a cont¡nuac¡ón por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título (7,2 mg, 16 %) como un sól¡do blanco. EM: 371,1 (M+H+).
E je m p lo 281
5 - C lo ro -3 ,3 -d im e til-2 -[5 -(1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -ilm e til)-p ir id in -3 -il]-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 204, se usaron 5-cloro-2-(5-clorometilp¡r¡d¡n-3-¡l)-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona (intermedio A-12-1) y éster pinacólico del ácido 1-metilpirazol-4-borónico para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento claro (15 % de rendimiento). EM: 367,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 9 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 1, 2 o 3[B] usando materiales de partida apropiados, seguido de separación por HPLC quiral preparativa en caso apropiado.
T a b la 9
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000180_0001
_
Figure imgf000181_0001
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Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
E je m p lo 315
[4 -(5 -C lo ro -1 -o x o -1 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-2 -il)-5 ,6 ,7 ,8 -te tra h id ro -is o q u in o lin -8 -il]-a m id a del ác id o e ta n o s u lfó n ic o
Figure imgf000190_0001
[A12-(8-Am¡no-5.6.7.8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-4-¡l)-5-cloro-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000190_0002
En un tubo cerrado de 25 ml se d¡solv¡eron 5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (801 mg. 4.8 mmol). 4-bromo-5,6,7,8-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-8-¡lam¡na (¡ntermed¡o B-12 [A], 999 mg. 4.4 mmol). CuI (200 mg. 1.1 mmol). Cs2CO3 (3.0 g.
9.2 mmol) y (+)-(S,S)-1,2-d¡am¡noc¡clohexano (0.4 ml. 3.2 mmol) en d¡oxano (16 ml). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a 150 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 125 ml). Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida en gel de síl¡ce (grad¡ente del 30 al 100 % de EtOAc en hexano) para proporc¡onar el compuesto del título (1.2 g. 80 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM: 314,2 (M+H+).
[B1 [4-(5-Cloro-1-oxo-1.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-8-¡l1-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co
Figure imgf000190_0003
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-(8-am¡no-5,6.7.8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-4-¡l)-5-cloro-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (156 mg. 0.5 mmol) y Et3N (210 ul) en DCM (10 ml) se le añad¡ó cloruro de etanosulfon¡lo (48 ul. 0.5 mmol) a 0 °C y se mantuvo la ag¡tac¡ón a 0 °C durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con salmuera. se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron para dar el compuesto del título. Se separó el res¡duo por HPLC preparat¡va para dar una mezcla racém¡ca del compuesto del título (170 mg. 84 %) como un sól¡do amar¡llo claro. e M: 406,1 (M+H+).
Ejemplo 316
(+)-[(R o S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000190_0004
Ejemplo 317
(-)-[(R o S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000191_0001
La mezcla racémica de [4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (170 mg, ejemplo 315) se sometió a separación por HPLC quiral para proporcionar (+)-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (47 mg, ejemplo 316), EM: 406,2 (M+H+) y (-)-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (39 mg, ejemplo 317). EM: 406,2 (M+H+).
Ejemplo 318
(-)-N-[(R o S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida
Figure imgf000191_0002
Ejemplo 319
(+)-N-[(R o S)-4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida
Figure imgf000191_0003
En un tubo cerrado de 25 ml se disolvieron 5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (801 mg, 4,8 mmol), 4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina (intermedio B-18 [C], 937 mg, 4,4 mmol), Cul (200 mg, 1,1 mmol), Cs2CÜ3 (3,0 g, 9,2 mmol) y (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0,4 ml, 3,2 mmol) en dioxano (16 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 150 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 125 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente del 30 al 100 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,02 g, 80 %) como un sólido amarillo claro. EM: 300,2 (M+H+).
[B] N-[4-(5-Cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida
Figure imgf000192_0001
A una solución en agitación de 2-(7-amino-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-4-il)-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (126 mg, 0,42 mmol) y Et3N (1,0 ml) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,032 ml, 0,44 mmol) a 0 °C y agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar una mezcla racémica del compuesto del título (121 mg, 85 %) como un sólido amarillo claro. EM: 342,1 (M+H+). Esta mezcla racémica se separó a continuación por HPLC quiral para proporcionar (-)-N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (33 mg, ejemplo 318), Em : 342,1 (M+H+) y (+)-N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (27 mg, ejemplo 319). EM: 342,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 10 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 316 y 317 o 318 y 319 usando materiales de partida apropiados.
a b la 10
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0002
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Figure imgf000194_0001
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Figure imgf000196_0001
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Figure imgf000197_0001
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Figure imgf000198_0001
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Figure imgf000199_0001
E je m p lo 342 (+)-N-[(R o S)-4-((R o S)-5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida
Figure imgf000200_0001
[Al 2-(7-Am¡no-6.7-d¡h¡dro-5H-[2lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000201_0001
Se disolvió una mezcla de 5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-bromo-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-ilamina (intermedio B-18 [C], 318 mg, 1,5 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0,4 mmol) y CsCO3 (750 mg, 4 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 140 °C durante 12 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente y filtrarla a través de una almohadilla de gel de sílice (0,5 - 1 cm), y se lavó con éter dietílico. Se concentró a vacío el filtrado combinado para dar un producto bruto que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación. EM: 328,1 (M+H+).
[B] N-[4-(5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida
Figure imgf000201_0002
A una solución de 2-(7-amino-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (490 mg, l , 5 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió Et3N (3 mmol) y cloruro de acetilo (156 mg, 2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de verterla en HCl 1 N en dioxano (15 ml) y lavarla con EtOAc (15 ml x 2). Después de decantar la fase orgánica, la fase acuosa se ajustó a pH >8 con solución ac. sat. de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con EtOAc (20 ml x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (228 mg, 62 %) como una mezcla de cuatro diastereómeros, que se sometió a separación por SFC (CI 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvil A: CO2 supercrítico, B: IPA (NH3.H2O al 0,05 %), A: B = 60:40 a 140 ml/min) para dar (+)-N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (31 mg, ejemplo 342), EM: 370,1 (M+H+), (-)-N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (35 mg, ejemplo 343), EM: 370,1 (M+H+), (+)-N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (39 mg, ejemplo 344) Em : 370,1 (M+H+) y (-)-N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida (34 mg, ejemplo 345), EM: 370,1 (M+H+).
E je m p lo 346
N -f4 -(5 -C lo ro -3 -e til-1 -o x o -1.3 -d ih id ro -is o in d o l-2 -ih -5.6.7.8 -te tra h id ro -is o a u in o lin -8 -il1 -m e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000201_0003
[A] 2-(8-Am¡no-5.6.7.8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-4-¡l)-5-cloro-3-et¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000202_0001
Se disolvió una mezcla de 5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-12 [A], 339 mg, 1,5 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0,4 mmol) y CS2CO3 (750 mg, 4 mmol) en dioxano (10 ml) y se calentó a 140 °C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (0,5 - 1 cm) y se enjuagó con éter dietílico. Se concentró a vacío el filtrado combinado para dar un producto bruto que se usó en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 342,1 (M+H+)
[B] N-[4-(5-Cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il1-metanosulfonamida
Figure imgf000202_0002
A una solución de 2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (511,5 mg, 1,5 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió Et3N (3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (228 mg, 2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de verterla en HCl 1 N en dioxano (15 ml) y lavarla con EtOAc (15 ml x 2). Después de decantar la fase orgánica, la fase acuosa se basificó a pH >8 con solución ac. sat. de NaHCO3. Después de la extracción con EtOAc (20 ml, 2x), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (228 mg, 62 %) como una mezcla de cuatro diastereómeros. EM: 420,1 (M+H+).
Esta mezcla de diastereómeros se sometió a continuación a separación por SFC (CI 250 mm x 50 mm, 5 um, fase móvil A: CO2 supercrítico, B: IPA (NH3.H2O al 0,05 %), A: B = 60:40 a 140 ml/min) para dar cuatro diastereómeros individuales (ejemplos 347, 348, 349 y 350). EM: 420,1 (M+H+).
Figure imgf000202_0003
Figure imgf000202_0004
Figure imgf000203_0001
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 11 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 342, 343, 344 y 345 o los ejemplos 347, 348, 349 y 350 usando materiales de partida apropiados.
T a b la 11
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
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Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
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Figure imgf000210_0001
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Figure imgf000211_0001
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Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 12 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 140, usando los materiales de partida apropiados.
T a b la 12
Figure imgf000213_0002
iridino-
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 13 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 229 usando materiales de partida apropiados, que se han preparado como se indica o en estrecha analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 7.
T a b la 13
Figure imgf000224_0002
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
E je m p lo 430
[5 -(6 -C lo ro -1 ,1 -d im e til-3 -o x o -1 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-2 -il)-p ir id in -3 -ilm e til]-a m id a del ác id o 3 -m e til-p ir id in -2 -c a rb o x ílic o
TAI (5-Bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-metanol
Figure imgf000228_0001
A una suspensión de 5-bromo-p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (10,0 g, 53,7 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió borohidruro de sod¡o (2,2 g, 59,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de desact¡varla con agua (5,0 ml). La evaporac¡ón de los d¡solventes d¡o un ace¡te amar¡llento claro que se red¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgán¡ca sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (9,6 g, 95 %) como un ace¡te ¡ncoloro. EM: 188,0 y 190,0 (M+H+).
TB13-Bromo-5-cloromet¡l-p¡r¡d¡na
Figure imgf000228_0002
A una soluc¡ón de (5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (3 g, 16,0 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (7,59 g, 63,8 mmol) gota a gota y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se vert¡ó en agua con h¡elo (20 ml) y se bas¡f¡có con soluc¡ón conc. de NaOH (8 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se evaporaron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía ultrarrápida en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (3,08 g, 93 %) como un sól¡do blanco. EM: 206,0, 207,9 (M+H+).
TC1 (5-Bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-met¡lam¡na
Figure imgf000228_0003
Se d¡solv¡ó 3-bromo-5-cloromet¡l-p¡r¡d¡na (10,3 g, 50 mmol) en una soluc¡ón de metanol y amoníaco (7 N, 250 ml) y se calentó a 60 °C durante la noche. Después de añad¡r soluc¡ón ac. de NaOH (1 N) para ajustar el pH a >12, la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío. El producto bruto se pur¡f¡có por recr¡stal¡zac¡ón para dar el compuesto del título como un sól¡do (2,5 g, 27 %). EM: 187,1 (M+H+).
TD12-(5-Am¡nomet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000228_0004
En un tubo cerrado de 25 ml se d¡solv¡eron (5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-met¡lam¡na (281 mg, 1,5 mmol), 5-cloro-3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (¡ntermed¡o A-12, 196 mg, 1,0 mmol), Cul (38 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) y (+)-(S,S)-1,2-d¡am¡noc¡clohexano (68,4 ml, 0,6 mmol) en d¡oxano (3 ml). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a 150 °C durante 7 horas antes de verterla en agua (10 ml) y extraerla con EtOAc (20 ml x 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto (320 mg, 100 %). S¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal, se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. EM: 302,1 (M+H+).
TE1 r5-(6-Cloro-1.1-d¡met¡l-3-oxo-1.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil1-am¡da del ácido 3-metil-p¡r¡d¡n-2-carboxílico
Figure imgf000229_0001
A una solución de 2-(5-am¡nomet¡l-p¡r¡din-3-¡l)-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (30 mg. 0.1 mmol). Et3N (15.3 mg. 0.15 mmol) y ácido 3-metil-pir¡d¡n-2-carboxíl¡co (13.7 mg. 0.1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió HATU (57.0 mg. 0.15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron tanto agua como EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo que. a continuación. se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (10 mg. 24 %) como un sólido. EM: 421.2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 14 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 430. usando los materiales de partida apropiados.
Figure imgf000229_0002
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0003
E je m p lo 441
2 -[5 -(1 -A c e til-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000232_0001
[Al 5-Cloro-2-(5-vodo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona
Figure imgf000232_0002
Se disolvió una mezcla de 5-doro-3,3-dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (intermedio A-12) (390 mg, 2 mmol), 3,5-diyodo-piridina (662 mg, 2 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (45 mg, 0,4 mmol) y K3PO4 (888 mg, 4 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 3 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (25 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que a continuación se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente del 30 al 100 % de EtOAc en hexano) para proporcionar el compuesto del título (495 mg, 62 %) como un sólido blanco. EM: 399,0 (M+H+).
[B1 Éster terc-butílico del ácido 3-[5-(6-cloro-1.1-d¡met¡l-3-oxo-3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡1-p¡rrol¡d¡n-1-carboxílico
Figure imgf000233_0001
Un tubo de microondas sellado se cargó con CuI (19,1 mg, 0,1 mmol), 1,10-fenantrolina (36 mg, 0,2 mmol), CS2CO3 (750 mg, 2,0 mmol), 5-cloro-2-(5-yodo-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (399 mg, 1,0 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico (374 mg, 2 mmol) y tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 24 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (0,5 - 1 cm) y se enjuagó con éter dietílico. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (310 mg, 68 %). EM: 458 (M+H+).
rCI Sal de 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il1-2,3-dihidro-isoindol-1-ona del ácido trifluoroacético
Figure imgf000233_0002
A una solución de éster ferc-butílico del ácido 3-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilox¡1-pirrolidin-1-carboxílico (310 mg, 0,67 mmol) en DCM se le añadió TFA (1 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de retirar el disolvente a vacío, se obtuvo el producto bruto como un aceite amarillento y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D12-[5-(1-Acet¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000233_0003
A una solución de sal de 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona del ácido trifluoroacético (94,2 mg, 0,2 mmol) se le añadió Et3N (1 mmol) y cloruro de acetilo (23,4 mg, 0,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de verterla en H2O (1 ml) y extraerla con EtOAc (15 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (25,5 mg, 35 %) como un sólido blanco. EM: 400,2 (M+H+).
E je m p lo 442
2 -[5 -((R )-1 -A c e til-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000233_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó éster ferc-butílico del ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (etapa B) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 400,2 (M+H+).
E je m p lo 443
2 -[5 -((S )-1 -A c e til-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000234_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó éster ferc-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico (etapa B) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 400,2 (M+H+).
E je m p lo 444
5 -C lo ro -3 ,3 -d im e til-2 -[5 -(1 -p ro p io n il-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000234_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó cloruro de propionilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 414,2 (M+H+).
E je m p lo 445
5 -C lo ro -2 -[5 -(1 -m e ta n o s u lfo n il-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000234_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó cloruro de metanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 436,2 (M+H+).
E je m p lo 446
5-Cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000235_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó cloruro de etanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 450,2 (M+H+).
E je m p lo 447
5 -C lo ro -2 -[5 -((R )-1 -e ta n o s u lfo n il-p irro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000235_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usaron éster ferc-butílico del ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (etapa B) y cloruro de etanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 450,2 (M+H+).
E je m p lo 448
5 -C lo ro -2 -[5 -((S )-1 -e ta n o s u lfo n il-p ir ro lid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000235_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usaron éster ferc-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (etapa B) y cloruro de etanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 450,2 (M+H+).
E je m p lo 449
2 -[5 -(1 -A c e til-p ip e r id in -4 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000235_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó éster ferc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (etapa B) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 414,3 (M+H+)
E je m p lo 450
2 -[5 -(1 -A c e til-a c e tid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000236_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usó éster ferc-butílico del ácido 3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (etapa B) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 386,2 (M+H+).
E je m p lo 451
5 -C lo ro -3 ,3 -d im e til-2 -[5 -(1 -p ro p io n il-a c e tid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000236_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usaron éster ferc-butílico del ácido 3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (etapa B) y cloruro de propionilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 400,1 (M+H+).
E je m p lo 452
5 -C lo ro -2 -[5 -(1 -m e ta n o s u lfo n il-a c e tid in -3 -ilo x i)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000236_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usaron éster ferc-butílico del ácido 3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (etapa B) y cloruro de metanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 422,1 (M+H+).
E je m p lo 453
5-Cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000237_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 441, se usaron éster ferc-butílico del ácido 3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (etapa B) y cloruro de etanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 436,1 (M+H+).
E je m p lo 454
5 -C lo ro -2 -[5 -((S )-3 -h id ro x i-p ir ro lid in -1 -il)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000237_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 137, se usaron 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-12) y 3-bromo-5-[(S)-3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-piridina (etapa C) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 358,1 (M+H+).
E je m p lo 455
2 -[5 -(4 -A c e til-p ip e ra c in -1 - il)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000237_0003
[A] Éster ferc-butílico del ácido 4-(5-bromo-p¡rid¡n-3-¡l)-p¡perac¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000237_0004
Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido piperacin-1-carboxílico (1,86 g, 10 mmol), 3,5-dibromopiridina (2,37 g, 10 mmol), acetato de paladio(II) (0,11 g, 0,5 mmol), anphos (0,35 g, 0,6 mmol) y ferc-butóxido de sodio (1,68 g, 15 mmol) en dioxano (10 ml) se calentó a 130 °C en un reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo:hexano = 1:5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,84 g, 54 %). EM: 342,2 (M+).
[B] Éster ferc-butílico del ácido 4-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il1-piperacin-1-carboxílico
Figure imgf000238_0001
Se disolvió 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-12, 690 mg, 3,51 mmol), éster ferc-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-3-il)-piperacin-1-carboxílico (1,0 g, 2,92 mmol), CuI (166,8 mg, 0,88 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (120 mg, 1,75 mmol) y Cs2CO3 (1,90 g, 5,84 mmol) en dioxano (10 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 150 °C durante 2,5 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (50 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo:hexano = 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento (340 mg, 25,6 %). EM: 457,3 (M+H+).
[C] 5-Cloro-3.3-d¡met¡l-2-(5-p¡perac¡n-1-¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000238_0002
Se agitó una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il]-piperacin-1-carboxílico (0,34 g, 0,74 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en DCM (5 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trató con amoníaco ac. para ajustar el pH a ~9 y, a continuación, se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se obtuvo como un aceite amarillento (266 mg, 100 %). EM: 357,2 (M+H+).
[D] 2-[5-(4-Acet¡l-p¡perac¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000238_0003
A una solución de 5-cloro-3,3-dimetil-2-(5-piperacin-1-il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (52 mg, 0,146 mmol) y TEA (29,5 mg, 0,292 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (17,2 mg, 0,219 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 40 %). EM: 399,2 (M+H+).
E je m p lo 456
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000239_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 455, se usó cloruro de propionilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (41 % de rendimiento). EM: 413,2 (M+H+). E je m p lo 457
5 -C lo ro -2 -[5 -(4 -m e ta n o s u lfo n il-p ip e ra c in -1 - il) -p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000239_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 455, se usó cloruro de metanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 % de rendimiento). EM: 435,2 (M+H+). E je m p lo 458
5 -C lo ro -2 -[5 -(4 -e ta n o s u lfo n il-p ip e ra c in -1 -il)-p ir id in -3 -il]-3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000239_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 455, se usó cloruro de etanosulfonilo (etapa D) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 % de rendimiento). EM: 449,2 (M+H+). E je m p lo 459
5 -C lo ro -2 -{5 -[4 -(3 -c lo ro -p ir id in -2 -c a rb o n il)-p ip e ra c in -1 -il]-p ir id in -3 -il} -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000239_0004
Una mezcla de 5-cloro-3,3-dimetil-2-(5-piperacin-1 -il-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (ejemplo 455 [C]) (52 mg, 0,146 mmol), ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico (25,3 mg, 0,161 mmol), HATU (83,3 mg, 0,219 mmol) y Et3N (29,5 mg, 0,292 mmol) en DCM (5 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y, después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (33 mg, 45 %) como un sólido blanco. EM: 496,3 (M+H+).
E je m p lo 460
2 -[5 -(1 -A c e til-p irro lid in -3 -il)-p ir id in -3 -il]-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000240_0001
A una solución de 2,5-dihidro-1H-pirrol (1,0 g, 14,5 mmol) y trietilamina (2,93 g, 29 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió gota a gota anhídrido acético (2,2 g, 21,7 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que se añadiera agua. Se lavó la fase orgánica con solución ac. sat. de bicarbonato de sodio y salmuera en secuencia y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de eliminar los disolventes, se obtuvo el producto bruto como un sólido blanco (2,89 g) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 112,2 (M+H+).
[B] 1-[3-(5-Bromo-p¡r¡d¡n-3-il)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-etanona
Figure imgf000240_0002
Se agitó durante 24 horas una mezcla de 1-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etanona (70 mg, 0,63 mmol), 3-bromo-5-yodopiridina (283 mg, 1 mmol), trietilamina (130 mg, 1,26 mmol), ácido fórmico (41 mg, 0,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (72,8 mg, 0,063 mmol) en DMF (3 ml) a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se trató la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título como un aceite amarillento (25 mg, 15 %). EM: 269,1 (M+H+).
[C12-[5-(1-Acet¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000240_0003
Se disolvió una mezcla de 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-12, 160 mg, 0,82 mmol), 1-[3-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-p¡rrolid¡n-1-¡l]-etanona (160 mg, 0,6 mmol), Cul (34 mg, 0,8 mmol), (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (41 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol) en dioxano (5 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 150 °C durante 2,5 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (25 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó a continuación por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 10 %) como un sólido blanco. EM: 384,2 (M+H+).
E je m p lo 461
2 -(1 ,-A c e til-1 ,,2 ,,3 ,,4 ,,5 ,,6 ,-h e x a h id ro -[3 ,4 ,]b ip ir id in il-5 -il)-5 -c lo ro -3 ,3 -d im e til-2 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-1 -o n a
Figure imgf000241_0001
[A11-(3.6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona
Figure imgf000241_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 460 [A], se usó 1,2,3,6-tetrahidropiridina para proporcionar un producto bruto como un sólido blanco (90 % de rendimiento). EM: 126,0 (M+H+).
ÍB! 1-(5-Bromo-3'.4'.5'.6'-tetrah¡dro-2'H-[3.4'1b¡p¡r¡d¡n¡l-1'-¡l)-etanona
Figure imgf000241_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 460 [B], se usó 1-(3,6-dih¡dro-2H-p¡rid¡n-1-il)-etanona para producir el compuesto del título como un aceite amarillento (15 % de rendimiento). EM: 283,2 (M+H+).
[C12-(1'-Acet¡l-1'.2'.3'.4'.5'.6'-hexah¡dro-[3.4'1b¡p¡r¡d¡n¡l-5-¡l)-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000241_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 460 [C], se usó 1-(5-bromo-3',4',5',6'-tetrah¡dro-2'H-[3,4']b¡p¡r¡d¡n¡l-1'-¡l)-etanona para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 10 %) como un sólido blanco. EM: 398,2 (M+H+).
E je m p lo 462
2-[6-(1-Acetil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000242_0001
ÍA1 Éster 1-ferc-butílico éster 3-etílico del ácido 3-(6-cloro-piracin-2-il)-p¡peridin-1.3-dicarboxílico
Figure imgf000242_0002
A una solución de éster 1-ferc-butílico éster 3-etílico del ácido piperidin-1.3-dicarboxílico (90 g. 350.1 mmol) en THF seco (180 ml) a 0 °C se le añadió lentamente ó/s-(trimetilsilil)-amida de sodio (1 M en THF. 450 ml. 450 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 0.5 h antes de añadirla lentamente a una solución de 2.6-dicloropiracina (60 g. 401.6 mmol) en THF seco (180 ml) bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 °C durante 1 h y. a continuación. se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se desactivó por adición de solución ac. sat. de NH4Cl (360 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró y se concentró a vacío para dar un compuesto del título bruto. A continuación. se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[B1 Éster 1-ferc-butílico del ácido 3-(6-cloro-p¡rac¡n-2-¡l)-piper¡d¡n-1.3-d¡carboxíl¡co
Figure imgf000242_0003
Una solución de éster 1-ferc-butílico éster 3-etílico del ácido 3-(6-cloro-piracin-2-il)-piperidin-1.3-dicarboxílico (350.1 mmol) en THF (360 ml) y NaOH acuoso 1.5 N (360 ml) se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente. la fase acuosa se separó y a continuación se acidificó cuidadosamente hasta pH = 5 por adición de solución acuosa 1 N de HCl. La mezcla de reacción resultante se extrajo con DCM (300 ml x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un compuesto del título bruto (46 g) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ÍC1 Éster ferc-butílico del ácido 3-(6-cloro-p¡rac¡n-2-il)-p¡per¡d¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000242_0004
Una solución de éster 1-ferc-butílico del ácido 3-(6-cloro-piracin-2-il)-piperidin-1.3-dicarboxílico (46 g) en o-xileno (300 ml) y DMA (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. se lavó con salmuera (200 ml x 2). A continuación. se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó a continuación en una columna de gel de sílice eluyendo con EA:DCM:Hex = 1:1:3 para dar el compuesto del título (18 g) como un sólido blanco. EM: 298,7 (M+H+).
[DI Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(6-cloro-1.1-dimetil-3-oxo-1.3-dihidro-isoindol-2-il)-piracin-2-il1-piperidin-1-carboxílico
Figure imgf000243_0001
Se disolvió una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(6-cloro-piracin-2-il)-piperidin-1-carboxílico (892,5 mg.
3.0 mmol), 5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermedio A-12, 586,5 mg. 3.0 mmol), Cul (171,4 mg.
0.9 mmol). (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (205,2 mg. 1.8 mmol) y Cs2CÜ3 (1,956 g. 6.0 mmol) en dioxano (15 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reacción con microondas a 150 °C durante 2.5 horas antes de verterla en H2O (50 ml) y extraerla con EtOAc (50 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto. que se purificó a continuación por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (450 mg. 33 %) como un sólido blanco. EM: 457,2 (M+H+).
[E15-Cloro-3.3-d¡met¡l-2-(6-p¡per¡d¡n-3-¡l-p¡rac¡n-2-il)-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000243_0002
Se agitó una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[6-(6-cloro-1.1-dimetil-3-oxo-1.3-dihidro-isoindol-2-il)-piracin-2-il1-piperidin-1 -carboxílico (0,45 g. 0,99 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en DCM (10 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente. se trató el residuo con agua y se extrajo con DCM. La solución acuosa se trató con solución ac. sat. de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente. el producto bruto se obtuvo como un aceite amarillento (352,9 mg. 100 %). EM: 357,2 (M+H+).
[F12-[6-(1-Acet¡l-p¡per¡d¡n-3-¡l)-p¡rac¡n-2-¡l1-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡soindol-1-ona
Figure imgf000243_0003
A una mezcla de 5-cloro-3.3-dimetil-2-(6-piperidin-3-il-piracin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (80 mg. 0,22 mmol) y Et3N (44,4 mg. 0,44 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de acetilo (26,4 mg. 0,34 mmol) a 0 °C. Después de eliminar el disolvente. el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (30,6 mg. 35 %) como un sólido blanco. EM: 399,2 (M+H+).
E je m p lo 463
5-Cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000244_0001
De forma analoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 462, se uso cloruro de propionilo (etapa F) para proporcionar el compuesto del título (36,3 mg, 40 %) como un sólido blanco. EM: 413,2 (M+H+).
Ejemplo 464
5-Cloro-2-[6-(1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000244_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 462, se usó cloruro de etanosulfonilo (etapa F) para proporcionar el compuesto del título (29,6 mg, 30 %) como un sólido blanco. EM: 449,2 (M+H+). Ejemplo 465
5-Cloro-2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Figure imgf000244_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 462, se usó cloruro de metanosulfonilo (etapa F) para proporcionar el compuesto del título (19,1 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM: 435,0 (M+H+).
Ejemplo 466
N-[(R o S)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida
Figure imgf000244_0004
N-[(R o S)-4-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida
Figure imgf000245_0003
Se calentó una mezcla de reacc¡ón de 4-bromo-6,7-d¡h¡dro-5H-¡soqu¡nol¡n-8-ona (¡ntermed¡o B-11 [C], 5.0 g.22 mmol).
2,2-d¡met¡l-propano-1,3-d¡ol (2.8 g. 26.5 mmol) y ác¡do tolueno-4-sulfón¡co (85 mg. 0.44 mmol) en tolueno (100 ml) a 135 °C durante 12 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo que se extrajo entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgán¡ca con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró a vacío para dar un producto bruto (6.1 g. 88,9 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM: 312,2 y 314,2 (M+H+).
[Bl 5-Cloro-2-(5.5-d¡met¡l-6'.7'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[1.3-d¡oxano-2.8'-¡soqu¡nol¡nl-4'-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000245_0001
Se calentó una mezcla de 4'-bromo-5,5-d¡met¡l-6',7'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[1,3-d¡oxano-2,8'-¡soqu¡nol¡na] (5.0 g. 16 mmol).
5-cloro-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (2.7 g. 16 mmol). (+)-(1S,1S)-1,2-d¡am¡noc¡clohexano (0,576 ml. 4.8 mmol). yoduro de cobre(I) (456 mg. 2.4 mmol) y Cs2CO3 (10,4 g. 32 mmol) en d¡oxano (80 ml) a 150 °C durante 4 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Se secaron las fases orgán¡cas comb¡nadas sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar un compuesto bruto (5.5 g. 86 %) como un sól¡do amar¡llo claro. EM: 399,1 (M+H+).
[Cl_______ 5-Cloro-2-(5.5-d¡met¡l-6'.7'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[1.3-d¡oxano-2.8'-¡soqu¡nol¡nl-4'-¡l)-3,3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000245_0002
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 5-cloro-2-(5.5-d¡met¡l-6'.7'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[1,3-d¡oxano-2.8'-¡soqu¡nol¡nl-4'-¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1-ona (2,38 g. 6 mmol) en THF se le añad¡ó L¡HMDS (18 ml 1.0 M en THF, 18 mmol) a 0 °C. Se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos antes de que se añad¡era CH3 I (1.5 ml. 24 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a 0 °C durante 30 m¡n ad¡c¡onales antes de d¡lu¡rla con agua (10 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ ltra ron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto. que se pur¡f¡có a cont¡nuac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (664 mg. 26 %) como una espuma amar¡lla. EM: 427,1 (M+H+).
rDI 4-í6-Cloro-1.1-d¡met¡l-3-oxo-1.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡h-6.7-d¡h¡dro-5H-¡soau¡nol¡n-8-ona
Figure imgf000246_0001
A una soluc¡ón de 5-cloro-2-(5,5-d¡met¡l-6',7'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[1,3-d¡oxano-2,8'-¡soqu¡nol¡n]-4'-¡l)-3,3-d¡met¡l-2,3-dihidro-1H-¡so¡ndol-1-ona (0,66 g, 1,55 mmol) en MeOH (2 ml) se le añad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (1,5 ml, 6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de evaporar el d¡solvente, el res¡duo se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). Se secó la fase orgán¡ca sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el res¡duo obten¡do por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de hexano en acetato de etilo para dar el compuesto del título (421 mg, 80 %) como un sólido amarillo claro. EM: 341,1 (M+H+).
[E] 2-(8-Am¡no-5.6.7.8-tetrah¡dro-¡soau¡nol¡n-4-¡l)-5-cloro-3.3-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona
Figure imgf000246_0002
Una mezcla de 4-(6-cloro-1,1-d¡met¡l-3-oxo-1,3-d¡h¡dro-¡soindol-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-¡soqu¡nol¡n-8-ona (408 mg, 1,2 mmol), NaBHaCN (75 mg, 1,2 mmol) y CH3COONH4 (1,0 g, 12 mmol) en isopropanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró para dar un aceite amarillento que se extrajo entre agua y EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (327 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM: 342,1 y 325,1 (M+H+).
[F] N-[4-(6-Cloro-1.1-d¡met¡l-3-oxo-1.3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l)-5.6.7.8-tetrah¡dro-¡soau¡nol¡n-8-¡l]-acetam¡da
Figure imgf000246_0003
A una solución en agitación de 2-(8-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-4-¡l)-5-cloro-3,3-dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-1-ona (140 mg, 0,42 mmol) y Et3N (1,0 ml) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,032 ml, 0,44 mmol) a 0 °C y se mantuvo la agitación a 0 °C durante 1 hora. Después de evaporar el disolvente, el residuo se extrajo entre agua y EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó a continuación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAc en heptano para dar una mezcla racémica del compuesto del título (117 mg, 73 %) como un sólido amarillo claro. EM: 384,1 (M+H+). A continuación, esta mezcla racémica se separó mediante HPLC quiral para dar N-[(R o S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-d¡h¡dro-¡soindol-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-8-¡l]-acetam¡da (35 mg, ejemplo 4 6 6 ), EM: 384,1 (M+H+) y N-[(R o S)-4-(6-Cloro-1,1-d¡met¡l-3-oxo-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-8-¡l]-acetam¡da (38 mg, ejemplo 467), EM: 384,1 (M+H+).
E je m p lo 468
W -[4 -(6 -C lo ro -1 ,1 -d im e til-3 -o x o -1 ,3 -d ih id ro -is o in d o l-2 -il)-5 ,6 ,7 ,8 -te tra h id ro -is o q u in o lin -8 -il]-p ro p io n a m id a
Figure imgf000247_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 466 y 467, se usó cloruro de propionilo (etapa E) para dar una mezcla racémica del compuesto del título (19,1 mg, 20 %) como un sólido blanco. EM: 398,1 (M+H+).
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por
comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (8)

R E IV IN D IC A C IO N E S
1. Un compuesto seleccionado de
6-cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-nicotinonitrilo;
6- cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-carbaldehído;
6- cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-(5-amino-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
6-cloro-2-[5-(ciclopropil-hidroxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metoxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 6-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-8'-hidroxi-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
N-(6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
6-cloro-2-{5-[hidroxi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(3,5-difluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(4-etil-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1-hidroxi-1-fenil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[1-(3,4-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[1-(3,5-difluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(6-metil-piracin-2-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N,N-dimetil-nicotinamida;
6- cloro-2-[5-(pirrolidin-1 -carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-W-metil-nicotinamida;
5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-ciclopropil-nicotinamida;
5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-(4-fluoro-fenil)-nicotinamida;
5- (6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-fenil-nicotinamida;
6- cloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1 -carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-piridacin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(4-hidroximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-metilsulfanil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-dimetoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclopropil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(5-metil-pirazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1 -ona;
3-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-isonicotinonitrilo;
6-cloro-2-(5-fluoro-4-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-fluoro-4-(1-metoxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-(ciclopropil-metoxi-metil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
éster metílico del ácido (S)-1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-carboxílico; 6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-3-metil-2-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
(R) -6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
(S) -6-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
8-cloro-3-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-metoxi-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5,6-dicloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
2- metoxi-6-piridin-3-il-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
6-cloro-5-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-7-fluoro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-7-fluoro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-4,4-dimetil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-4-metil-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
[5-(5-cloro-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6- cloro-3-metil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3-metil-2-(4-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
3- bencil-5-cloro-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-metoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6- cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6- cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-hidroxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
6- cloro-2-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-isopropil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-etil-4-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-2-sulfónico
6-cloro-2-[5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida;
6-cloro-2-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-propil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
éster etílico del ácido 1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-1H-imidazol-2-carboxílico; 6-cloro-2-[5-(2-hidroximetil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(oxetan-3-ilaminometil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperacin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(4-isopropil-piperacin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(4-metil-piperacin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(4,4-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-[5-(3,3-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-(5-[1,2,3]triazol-1 -ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(2-cloro-imidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(5-metil-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-4-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-(5-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(2-metil-benzoimidazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; -cloro-2-(5-indazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-(5-indazol-2-ilmetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(6-fluoro-indol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(7-fluoro-indol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(4-fluoro-indol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(4-metil-pirazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(2-ciclopropil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(2-trifluorometil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; -cloro-2-[5-(3-metil-pirazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-cloro-2-[5-(2-etil-imidazol-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-(5-isopropoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoximetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-(5-ciclopentiloximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclopropilmetoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-fluoro-fenoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-ciclopropilmetoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclobutoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2,3-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-difluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2-trifluorometil-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2,6-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-dicloro-bencil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico; N-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida;
N-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; 6-cloro-2-[5-(4-fluoro-bencilamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxiamino)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
N-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-propionamida;
6-cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; ácido 2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-ilamino]-2-metil-propiónico; 6-cloro-2-{5-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-difluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-isoxazol-4-il-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
5- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-isobutiramida;
[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; W-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-4-fluoro-benzamida;
1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-ciclohexil-urea;
1- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
6- cloro-2-(5-hidroxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
2- [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acetamida;
2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-N-metil-acetamida;
éster metílico del ácido [5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-acético; 2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida;
6-cloro-2-(5-fenilaminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(3-fluoro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(4-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(3-cloro-fenilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-acetamida; 6-cloro-2-[5-(1-metilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-dimetilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-[5-(1-[1,2,3]triazol-2-il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-imidazol-1 -il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-[5-(1-pirazol-1 -il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-{5-[1-(oxazol-2-ilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-[1,2,4]triazol-1 -il-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-{5-[1 -(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-{5-[1 -(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; N-{1-[5-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-piridin-3-il]-etil}-metanosulfonamida; 6-cloro-2-{5-[1 -(3-fluoro-fenilamino)-etil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-cloro-2-[5-(1-fenilamino-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona;
6-cloro-2-(5-metanosulfinil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-(4-metil-piperacin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 5-cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3-etil-2-[5-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3-etil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6- cloro-5'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1 -ona;
6-cloro-8'-nitro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1 -ona;
8'-amino-6-cloro-3,4-dihidro-[2,4']biisoquinolinil-1-ona;
(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-amida del ácido etanosulfónico; 6'-cloro-2'-(5-fluoropiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1 '-isoindol]-3'(2'H)-ona;
6'-cloro-2'-[5-(difluorometoxi)piridin-3-il]espiro[ciclopropano-1,1 '-isoindol]-3'(2'H)-ona; 2-cloro-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-cloro-6-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(5-fluoro-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-cloro-2'-(piridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
5-cloro-3-ciclopropil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-etoxi-6-(5-fluoro-piridin-3-il)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-cloro-3-ciclopropil-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-3-ciclopropil-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- (5-difluorometoxi-piridin-3-il)-2-etoxi-7,7-dimetil-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
6'-cloro-2'-(4-cloropiridin-3-il)espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2H)-ona;
5-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-6-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-6-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-5-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
[4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida; N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-((R o S)-6-cloro-1-oxo-3,4,5',6',7',8'-hexahidro-1H-[2,4']biisoquinolinil-8'-il)-propionamida;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida del ácido etanosulfónico;
[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-amida del ácido etanosulfónico; N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
N-[(R o S)-4-(5-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida;
5-cloro-2-((R o S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-((R o S)-8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-acetamida; N-[4-(5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-ciclopropil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; 5-cloro-3,3-dimetil-2-(5-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(3-amino-pirazol-1-ilmetil)-piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-etoxi-7,7-dimetil-6-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6'-cloro-2'-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-N-metil-metanosulfonamida; N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}etanosulfonamida;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}-N-metiletanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1 -dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido etanosulfónico; N-{[5-(6'-cloro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}propanamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-((R o S)-5-cloro-3-etil-1 -oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-acetamida;
N-{[5-(5'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida; N-[5-(6-ciano-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(6-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-{[5-(6'-fluoro-3'-oxoespiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-2'(3'H)-il)piridin-3-il]metil}metanosulfonamida; N-[5-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-fluoro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-((R o S)-5-cloro-1-etil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
N-[5-(5-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
5-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1,1 -dioxo-1 A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-2-[5-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 6- cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
5- cloro-3,3-dimetil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- cloro-2-[5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[4-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-cloro-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
2-metoxi-7,7-dimetil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
5-cloro-2-[5-(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
2- cloro-N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-6-metil-nicotinamida;
3- cloro-W-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-isonicotinamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-nicotinamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-2-metil-nicotinamida;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-4-metil-nicotinamida;
2-[5-(1 -acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-((R)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-[5-(1 -acetil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(1-propionil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; 2-[5-(4-acetil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-(4-propionil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1 -il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[5-(4-etanosulfonil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-{5-[4-(3-cloro-piridin-2-carbonil)-piperacin-1 -il]-piridin-3-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona; 2-[5-(1 -acetil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
2-(1 '-acetil-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[6-(1 -acetil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-3,3-dimetil-2-[6-(1-propionil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-[6-(1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5- cloro-2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-piracin-2-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
N-[(R o S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[4-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de
6- cloro-2-piridin-3-il-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(4-cloro-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-isopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-ciclopropoxi-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
2-metoxi-6-(5-metoxi-piridin-3-il)-7,8-dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona;
5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5-cloro-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona;
5- cloro-2-(5-difluorometoxi-piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6- cloro-2-[5-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-(5-metoximetil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
6-cloro-2-{5-[(1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
(R o S)-5-cloro-3-etil-2-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-etil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-metanosulfonamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; N-[(R o S)-4-((R o S)-5-cloro-3-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-6,7-dihidro-5H-[2]pirindin-7-il]-propionamida; 5-cloro-3,3-dimetil-2-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
6'-cloro-2'-{5-[(1 H-pirazol-3-ilamino)metil]piridin-3-il}espiro[ciclopropano-1,1'-isoindol]-3'(2'H)-ona;
N-[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
[5-(6-cloro-1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico; 2-[5-((R)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-metanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-[5-(4-acetil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(4-metanosulfonil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
5-cloro-2-[5-(4-etanosulfonil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
2-(1'-acetil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-5-il)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 3, en el que el compuesto es 5-cloro-2-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.5
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000264_0001
en la que X es halógeno o triflato; y
en la que
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, halocicloalquilalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con R12, R13 y R14;
o R2 y R4 conjuntamente forman un doble enlace, en la que en el caso de que R2 y R4 conjuntamente forman un doble enlace, entonces R5 es H;
o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R22, R23 y R24;
o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R29, R30 y R31;
o R1 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo sustituido o un heterocicloalquilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido y heterocicloalquilo sustituido están sustituidos con R44, R45 y R46;
A1 es CR8 o N;
A2 es CR9 o N;
A3 es CR10 o N;
A4 es CR11 o N;
A5 es CR6 o N;
uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de halógeno, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalquilo, haloalcoxi e hidroxi y los otros se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, ciano, alcoxi, hidroxialcoxi, haloalcoxi e hidroxi; R9 es H, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilalquilo, dialcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, arilalquilo sustituido, arilhidroxialquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido o heteroarilalquilo sustituido, en la que arilalquilo sustituido, arilhidroxialquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con R32, R33 y R34;
R10 es -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21;
o R9 y R10 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo sustituido, un heterocicloalquilo sustituido, un arilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R35, R36 y R37;
R11 es H;
R15, R17 y R19 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo y halocicloalquilo;
R16, R18 y R20 se seleccionan cada uno independientemente de H, hidroxi, halógeno y alquilo;
o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;
o R17 y R18 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;
o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;
o R15 y R17 conjuntamente forman -(CH2)v-;
o R15 y R19 conjuntamente forman -(CH2)w-;
o R17 y R19 conjuntamente forman -(CH2)x-;
R21 es H, halógeno, ciano, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -c (o )NR25R26, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido o arilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo sustituido y arilo sustituido están sustituidos con R38, R39 y R40;
R25 es H, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxialquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido o arilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido y arilalquilo sustituido están sustituidos con R41, R42 y R43;
R26 y R27 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o halocicloalquilo;
o R15 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
o R17 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
o R19 y R26, conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R47, R48 y R49;
R28 es H, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido o arilalquilo sustituido, en la que heterocicloalquilo sustituido sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, arilo sustituido y arilalquilo sustituido están sustituidos con R50, R51 y R52;
R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 y R52 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, alquilcicloalcoxi, alquilcicloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialcoxialquilo, cloropiridinilcarbonilo y heterocicloalquilo;
n es cero o 1;
m es cero o 1;
p, q y r se seleccionan independientemente de cero y 1;
v y x se seleccionan independientemente de 1, 2, 3 o 4;
w es cero, 1, 2 o 3;
con la condición de que no más de dos de A2, A3 y A4 sean N.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo terapéuticamente inerte.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
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