CN103108871A - 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 - Google Patents

17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103108871A
CN103108871A CN2011800444948A CN201180044494A CN103108871A CN 103108871 A CN103108871 A CN 103108871A CN 2011800444948 A CN2011800444948 A CN 2011800444948A CN 201180044494 A CN201180044494 A CN 201180044494A CN 103108871 A CN103108871 A CN 103108871A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketone
dihydro
isoquinoline
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800444948A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103108871B (zh
Inventor
M·G·博克
C·高尔
V·R·古马迪
H·莫彼茨
S·森古普塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103108871A publication Critical patent/CN103108871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103108871B publication Critical patent/CN103108871B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和n如说明书所定义。还提供了式(I)的化合物的氘化衍生物。

Description

17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
发明领域
本发明涉及芳基和杂芳基稠合的吡啶酮、吡啶、吡咯烷酮和吡咯烷衍生物以及它们用于治疗由调节17α-羟化酶/C17，20-裂合酶介导的各种疾病情况的用途。
背景技术
世界范围内被诊断为患有癌症的人的数量已经显著增加并且以令人担忧的速度持续升高。癌症的特征在于源自给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵入毗邻组织或者恶性细胞通过淋巴或血液扩散到局部淋巴结和远部位(即，转移)。
特别值得关注的是被诊断为患有雄激素依赖性病症如前列腺癌和雌激素依赖性病症如乳癌、子宫癌和卵巢癌的个体。
前列腺癌目前是最常见的非皮肤癌，是排在肺癌之后的第二位与癌症相关的男性死因。被诊断为器官局限性前列腺癌的患者的主要治疗过程通常是前列腺切除术或放射疗法。用于前列腺癌和乳癌的这些治疗是高侵入性的，以不希望的和严重的副作用为特征。此外，接受局部治疗如手术或放射疗法的个体中很大比例的个体可能出现癌症复发和广泛的转移。与手术和放射疗法一样，化学疗法也具有多种缺点，包括几乎所有化疗剂都有毒的事实，化学疗法造成显著的并且常常是危险的副作用，如严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，许多肿瘤细胞通过多药耐药性对化疗剂具有抗性或变得具有抗性。
治疗如激素疗法是被诊断为患有激素依赖性、激素响应性(hormone-responsive)或激素敏感性癌症如前列腺癌或乳癌的个体的另一种选择。然而，已经被施用了目前的激素疗法治疗的一些个体对这类治疗可能不显示出明显的响应，并且一些个体可能出现癌症的复发。
目前化疗难治性和激素难治性癌症患者剩下的治疗选择非常少，仍然需要更有效的治疗癌症的方法，所述癌症包括但不限于前列腺癌和乳癌。
Huggins和Hodges C.V.(Cancer Res.，1941，1，293)以及Huggins等人在Arch.Surg.，1941，43，209中的论证导致雄激素去除被认为是一种可能的治疗方法。已经证明，通过睾丸切除术或通过施用GnRH类似物(促性腺激素释放激素)降低睾酮水平。GnRH类似物可能具有副作用如心血管变性和骨质疏松，它们是由连续存在GnRH诱导的两种可能最严重的情况。此外，这些治疗选择仅消除了来自睾丸的睾酮产生，并不能消除由肾上腺产生的睾酮。
在肾上腺中，生物合成级联也导致糖皮质激素和盐皮质激素的形成。
因为雄激素和雌激素是具有多种生理学活性(如细胞的分化和增殖等)的激素，认为抑制睾丸、肾上腺和其它组织中的雄激素合成的有效的特异性化合物可能更有效地治疗PCa(Njar，V.C.O.；Brodie，A.M.H.，“17α-羟化酶-C17，20-裂合酶(CYP17)的抑制剂：治疗前列腺癌的潜在活性剂(Inhibitors of17α-hydroxylase-C17，20-lyase(CYP17)：Potential agents forthe treatment of prostate cancer)”，Current Pharm.Design，1999，5：163-180)。
为了避免不希望的副作用，雄激素生物合成抑制剂必需具有足够的特异性以便不影响皮质类固醇生物合成。治疗前列腺癌的一种有前景的新策略是开发CYP17的强效的选择性抑制剂，因为这将导致雄激素生物合成的完全的和排他性的消除，如Current Medicinal Chemistry，2005，12，1623-1629中所提出的那样。
甾类化合物和非甾类化合物已经作为甾类C17，20-裂合酶抑制剂被已知。在例如WO92/15404、WO93/20097、EP-A288053、EP-A413270等中公开了甾类化合物。就非甾类化合物而言，例如在WO94/27989、WO96/14090和WO97/00257中被公开，在WO95/09157中描述了吡咯衍生物，在US5,491,161中描述了1H-苯并咪唑衍生物，在WO99/18075中描述了二氢萘衍生物，在WO99/54309中披露了萘衍生物。
已经报道了多种有效的CYP17的甾类和非甾类抑制剂，一些抑制剂已经在啮齿动物模型中被证明是有效的睾酮产生的抑制剂(Njar和Brodie，同上)。Jarman及其同事已经描述了其最有效的CYP17抑制剂阿比特龙在前列腺癌患者中的激素影响(O′Donnell等人，“17α-羟化酶/C17，20-裂合酶抑制剂乙酸阿比特龙(CB7630)在前列腺癌患者中的激素影响(Hormonalimpact of the17α-hydroxylase/C17，20-lyase inhibitors abiraterone acetate(CB7630)in patients with prostate cancer)”，Br.J.Cancer，2004，90：2317-2325)。阿比特龙已经在专利如WO200900132、WO2008024485、WO2006021776、WO09509178、WO09320097中被讨论。
非甾类小分子抑制剂已经例如在BMC2004，12，(4313)中被讨论，YM116、2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑和它们通过抑制NCI-H295人肾上腺皮质癌细胞中的C17-20裂合酶活性来降低肾上腺雄激素合成的作用已经被Ideyama Y，Kudoh M，Tanimoto K，Susaki Y，Nanya T，Nakahara T，Ishikawa H，Fujikura T，Akaza H，Shikama H在“Jpn.J.Pharmacol.，1999，79：No.2(213-20)中描述。Ideyama Y，Kudoh M，Tanimoto K，Susaki Y，Nanya T，Nakahara T，Ishikawa H，Yoden T，Okada M，Fujikura T，Shikama H Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1998，39：89Meet.(384)已经报道了细胞色素P450(17α-羟化酶/C17-20裂合酶)的新的非甾类抑制剂YM116以及其在大鼠中通过降低睾酮和肾上腺雄激素的血清浓度来降低前列腺重量的作用。
Yoden T，Okada M，Kawaminami E，Kinoyama I，Ideyama Y，Isomura Y在Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.，1997，213Meet.：Pt.2(MEDI206)中描述了甾类17，20裂合酶的新的非甾类抑制剂的合成和生物学评价。
本发明的背景的另一些说明是专利申请如US20080280864A1或WO28154382A1。
发明概述
本发明提供了已经被证明是17α-羟化酶/C17，20-裂合酶的抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002922176700041
其中：
环A是苯基、萘基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；
n是0、1、2或3；
R1是卤素、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1c或任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的苯基，其中R1a是H或(C1-C4)烷基，R1b是(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、苯基或-CH2-(C3-C6)环烷基，R1c是(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基或含有1至3个选自O、N或S的杂原子并任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的5-至6-元杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)烷基，或者R2或R3与R4或R5一起形成双键或环丙基；
R6是喹啉-3-基、吡啶-3-基或1H-咪唑-5-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被羟基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-(CH2)r-NH-(C3-C6)环烷基或吡咯烷-1-基-(CH2)r-取代，其中r是0、1或2。
提供了式(I)的化合物的另一个实施方案或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、萘基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；
n是1、2或3；
R1是卤素、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1c或任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的苯基，其中R1a是H或(C1-C4)烷基，R1b是(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、苯基或-CH2-(C3-C6)环烷基，R1c是(C1-C4)烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基或含有1至3个选自O、N或S的杂原子并任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的5-至6-元杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)烷基，或者R2或R3与R4或R5一起形成双键；
R6是喹啉-3-基或吡啶-3-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2的取代基取代，其中r是0、1或2。
在式(I)的一个特定的实施方案中，R6是吡啶-3-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被羟基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基取代；或其药学上可接受的盐。
在式(I)的另一个特定的实施方案中，R6是吡啶-3-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
更优选地，R6是式(6)的基团
Figure BDA00002922176700061
其中R6a是H；R6b是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)OCH3；R6c是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、环丙基，其中所述环丙基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3取代。优选地，R6a是H；R6b是H；R6c是甲基或环丙基。
在一个特定的实施方案中，R6是式(6)的基团，其中R6a是H；R6b是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)OCH3；R6c是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、环丙基，其中所述环丙基任选被羟基、-NH2或-NHC(O)CH3取代；或其药学上可接受的盐。
或者，R6是式(6)的基团，其中R6a是H；R6b是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)OCH3；R6c是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3；或其药学上可接受的盐。
优选地，R6a是H；R6b是H；R6c是甲基或环丙基。在一个特定的实施方案中，R6c是甲基。在另一个特定的实施方案中，R6c是环丙基。
在任何一个上述实施方案的一个特定的实施方案中，环A是苯基或萘基；或其药学上可接受的盐。
其中环A是苯基或萘基的优选的式(I)化合物包括7-氯-2-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；7-氯-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮；6-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；6-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；2-(4-甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；7-三氟甲基-3，4-二氢-[2，4′]联异喹啉-1-酮；7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；7-氯-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；8-氯-7-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；2-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮；3-甲基-2-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；8-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；6，7-二氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；2-(4-((环丙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；6，7-二氯-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；2-(4-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-2-(4-乙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；6-氟-7-碘-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；6-氯-7-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-6-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；7-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈；7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；和7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈；或其药学上可接受的盐。
在任何一个上述实施方案的另一个特定的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中环A是含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；或其药学上可接受的盐。
其中环A是杂芳基的优选的式(I)化合物包括2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮；1-乙基-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮；9-乙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮；9-乙基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮；9-乙基-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮；2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮；8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮；5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮；8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮；2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮；8-(4-甲基吡啶-3-基)-7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮；7-(4-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮；和2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1(2H)-酮；或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002922176700081
其中：
环A是苯基、萘基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；
n是0、1、2或3；
R1是卤素、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1c或任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的苯基，其中R1a是H或(C1-C4)烷基，R1b是(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、苯基或-CH2-(C3-C6)环烷基，R1c是(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基或含有1至3个选自O、N或S的杂原子并任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的5-至6-元杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)烷基，或者R2或R3与R4或R5一起形成双键或环丙基；
R6a是H；
R6b是H；且
R6c是氘取代的(C1-C4)烷基或氘取代的环丙基。
在一个优选的实施方案中，提供了其中R6c是d3-甲基的式(II)的化合物；或其药学上可接受的盐。
优选地，R2、R3、R4和R5各自独立地是H或甲基。更优选地，R2、R3、R4和R5各自是H。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物(包括本文下面描述的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物任选包含至少一种另外的药学活性剂(适合的药学活性剂在下文有描述)。
在本发明的另个一方面，提供了治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，该方法包括给需要这类治疗的个体施用式(I)的化合物(包括本文下面描述的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(I)的化合物(包括本文下面描述的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
或者，所述的用于治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法可包括组合治疗，其包括以下步骤：
(i)施用包含权利要求1至12的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的第一组合物；和
(ii)施用包含至少一种另外的药学活性剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第二组合物；
其中所述的至少一种另外的药学活性剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
所述的第一组合物和第二组合物可以同时或以任何顺序相继施用。
优选地，所述的疾病、障碍或综合征在个体中是过度增殖性的，其中所述个体是动物，包括人，并且所述的疾病、障碍或综合征选自癌症和炎症。
本发明的另一个方面包括用于治疗的式(I)的化合物(包括本文下面描述的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物)或式(II)的化合物(例如，式(I)的化合物用于治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的用途)。
定义
本文所用的术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基。该链烷烃基可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的单价的直链或支链的脂族基团(例如，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如，烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基中的烷基部分(即，烷基组成部分)具有上面所定义的相同含义。
“卤素取代的烷基”是指被至少一个卤素原子取代的上文所定义的烷基。例如，当卤素原子是氟时，常见的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2，1，1-五氟乙基等。还包括混合的卤素取代(例如，氯氟甲基)。
“氘取代的烷基”是指被至少一个氘原子(“D”)取代的上文所定义的烷基。例如，氘取代的甲基将用-CH2D(也称为“d1-甲基”)、-CHD2(也称为“d2-甲基”)或-CD3(也称为“d3-甲基”)表示。
术语“链烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的烃的单价基团。术语“C2-C6-链烯基”是指衍生自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的烃的单价基团。链烯基可以是无支链的或支链的。链烯基的代表性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
术语“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的烃的单价基团。术语“C2-C6-炔基”是指衍生自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳三键的烃的单价基团。烃基可以是无支链的或支链的。代表性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基等。
术语“羟基取代的烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的上文所定义的烷基(例如，-CH2OH、-CH(OH)2、-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH3等)。优选地，烷基被1至2个羟基取代，更优选地，被一个羟基取代。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选的卤素是氟和氯)。
术语“氧代”或-C(O)-是指羰基。例如，酮、醛或者酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一部分。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称为“部分或完全饱和的环烷基”)是指被部分或完全氢化的并且可以以单环、二环或螺环的形式存在的非芳族环。除非另有说明，否则所述碳环通常是3-至8-元环。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括诸如以下基团：环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基等。
术语“稠合的苯基”是指与另一个环如另一个苯基(即，萘基)或杂芳基(例如，吲哚基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并
Figure BDA00002922176700111
唑基、苯并[d]异
Figure BDA00002922176700112
唑基、1H-苯并咪唑基、1H-苯并三唑基等)稠合的苯基。当被取代时，稠合的苯基可以在稠合系统内的任何一个原子上被取代。例如，苯并呋喃基可以在苯并呋喃基的苯基或呋喃基部分上被取代。
术语“杂芳基”或“杂芳族环”是指在5-或6-元芳族环系内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族基团(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、
Figure BDA00002922176700121
唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基等)。典型的单环杂芳基环通常是含有1至3个各自独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6-元环。
术语“稠合的杂芳基”是指与另一个环如另一个杂芳基稠合的杂芳基(例如，嘌呤基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、苯并
Figure BDA00002922176700122
唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基等)。当被取代时，稠合的杂芳基可以在该稠合系统内的任何一个原子上被取代。例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基可以在该稠合系统的咪唑或吡啶部分上被取代。
短语“治疗有效量”是指(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍、(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状、或者(iii)防止或延迟本文所述的特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明的化合物的量。术语“动物”是指人(男性或女性)、伴侣动物(例如，狗、猫和马)、动物园动物、海洋动物、鸟和其它类似的动物种类。优选的动物是人。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必需是在化学上和/或毒理学上与制剂包含的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物相容的。
术语“治疗”包括防止性的(即，预防性的)和治标性的治疗。
术语“本发明的化合物”(除非另外特别指明)是指式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)和(II)的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物。
发明详述
本发明提供了用于治疗由抑制17α-羟化酶/C17，20-裂合酶调控的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。
本发明的化合物可以由包括与化学领域众所周知的那些方法类似的方法的合成途径来合成，特别是根据本文所包括的说明来合成。起始材料通常可从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)获得或者可用本领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如，用以下文献中一般性地描述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，第1-19卷，Wiley，纽约(1967-1999编辑)或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.编辑Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得))。
作为举例说明，下面所描绘的反应流程图提供了合成本发明的化合物以及关键中间体的可能途径。对于各反应步骤的更详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将意识到，可以用其它合成途径来合成本发明的化合物。虽然在流程图中描述了并且在下面讨论了特定的起始材料和试剂，但是可以容易地用其它起始材料和试剂替代它们，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，可以根据本公开物用本领域技术人员众所周知的常规化学来进一步修饰用下面所述的方法制备的许多化合物。
下面详述的流程图显示了用于合成本发明的化合物(例如，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)或(II)的化合物)的通用流程图。
通用流程图
下面的流程图I提供了一种制备本发明的化合物、尤其是其中R2和R4不是氢的本发明的化合物的合成途径。
Figure BDA00002922176700141
硝基-乙烯基中间体(1a)可以通过将所需的醛(SM-1)与硝基甲烷在极性溶剂(例如，乙醇)中于约0℃C缩合、然后加入强碱(例如，NaOH)来制备。在温热至室温并用酸(例如，HCl水溶液)淬灭后，可以分离出中间体(1a)。然后可以通过用还原剂如氢化铝锂(LAH)或硼氢化钠(LiBH4)在惰性干燥气氛下处理将中间体(1a)还原成相应的烷基胺衍生物(1b)。然后在存在碱(例如，碳酸钠)的情况下向烷基胺中间体(1b)中加入氯甲酸乙酯，得到氨基甲酸乙酯中间体(1c)。然后可通过用五氧化二磷和三氯氧化磷在回流温度下处理使中间体(1c)环化成内酰胺中间体(1d)。当内酰胺中间体(1d)中的R1是卤素基团时，可通过使所需的硼烷(R1-B(OH)2)与内酰胺中间体(1d)进行Suzuki偶联、然后加成R6基团来制备另外的衍生物。参见例如下面实施例部分的实施例3和14。然后可通过使中间体(1d)与所需的(R6-L)偶联来将所需的R6基团加到内酰胺中间体(1d)上，其中L是离去基团，如溴或碘，从而得到其中R3和R5都是氢的本发明的化合物(I-A)。例如，使内酰胺中间体(1d)与所需的R6-L在存在碘化亚铜(copper iodide)、1，4-二
Figure BDA00002922176700151
烷、反式-N，N’-二甲基环己基-1，2-二胺和磷酸钾的情况下反应。
下面的流程图II提供了一种供替代选择的用于制备本发明的化合物、尤其是其中R2和R3不是氢的本发明的化合物的合成途径。
Figure BDA00002922176700152
可以通过使其中L是离去基团的起始材料(SM-2)与氰化钠反应制备氰基中间体(2a)。然后用本领域技术人员众所周知的方法将氰基还原成胺，例如使氰基中间体(2a)在压力下在帕尔(parr)氢化器中在存在阮内镍和氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)的情况下反应。然后可以用与上面流程图I中针对中间体(1c)和(1d)和化合物(I-A)所述的那些操作类似的操作由中间体(2b)制备本发明的化合物。
下面的流程图III也提供了一种供替代选择的用于制备本发明的化合物的合成途径。
Figure BDA00002922176700161
氨基甲酸乙酯中间体(3b)可通过使氯甲酸乙酯与所需的烷基氨基中间体(3a)在存在碱(例如，碳酸钠)的情况下缩合来制备。用于形成内酰胺中间体(3c)的环化可以在存在多膦酸的情况下在升高的温度(例如，约120℃)下实现。或者，该环化可以用上面流程图1中所述的操作(例如，用五氧化二磷和三氯氧化磷在回流温度下处理)来实现。然后可以用与上面流程图1和II中所述的那些操作类似的操作(例如，Suzuki偶联)来连接所需的R6，从而生成本发明的化合物(I-C)。
下面的流程图IV举例说明了如何制备其中R2或R3与R4或R5一起形成双键的本发明的化合物。
Figure BDA00002922176700171
丙烯酸中间体(4b)可通过使烃代甲醛(carboxaldehyde)与丙二酸在存在碱(例如哌啶)的情况下在适合的溶剂(例如吡啶)中于室温缩合获得。可以升高反应温度以完成反应。然后用亚硫酰氯在有机溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中于室温至反应溶剂的回流温度将所得的酸转化成其酰氯(4c)。然后将不饱和的酰氯(4c)在二
Figure BDA00002922176700172
烷中在惰性气氛下于0℃搅拌并用叠氮化钠水溶液处理，得到(4d)。将酰叠氮(4d)溶解于二氯甲烷中并将该溶液加入到二苯基醚中。然后将混合物加热至溶剂的回流温度以实现库尔提斯(Curtius)重排并得到环化产物(4e)。然后用与上面流程图I和II中所述的那些操作类似的操作用所需的R6取代酰胺氮，生成本发明的化合物(I-D)。
下面的流程图V举例说明了一种供替代选择的用于制备其中A是苯基的本发明的化合物的操作。虽然该流程图举例说明了其中A是苯基的化合物的制备，但是本领域技术人员知道如何调整该操作以包括其中A是稠合的苯基的化合物。
丙烯酸中间体(5a)可用标准的醛缩合(aldo condensation)反应在吡啶中(任选地，在存在哌啶的情况下)在升高的温度下由所需的醛(SM-5)和丙二酸制备。虽然中间体5a在上面被描述为顺式构型，但是其主要可能是反式构型或顺式/反式混合物。然后可用本领域技术人员众所周知的标准氢化方法(例如，在存在Pd/C的情况下H2气氛)将丙烯酸不饱和度还原成烃链。形成环酮中间体(5c)的环化可通过用氯磺酸处理中间体(5b)来实现。然后可以在存在酸(例如，三氟乙酸(TFA))的情况下用叠氮化钠处理2，3-二氢-1H-茚-1-酮中间体(5c)，生成3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮中间体(5d)。然后可以用与上面流程图I和II所述的那些操作类似的操作用所需的R6取代酰胺氮，生成本发明的化合物(I-E)。对于条件和供选择的起始材料的更详细的描述，参见下面的实施例85-90。
对于其中A是吲哚的化合物，也可以在使用适宜的起始材料的情况下使用诸如下面针对下面的实施例59和60的制备所述的那些操作，从而生成所需的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮衍生物，或者使用诸如下面针对实施例62、63和64的制备所述的操作，从而生成所需的2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮衍生物。本领域技术人员知道如何进行适宜的调整以获得所需的衍生物。
对于其中A是吡啶的化合物，也可以在使用适宜起始材料的情况下使用诸如下面针对实施例65的制备所述的那些操作，从而生成所需的3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮衍生物，或者可以在使用适宜起始材料的情况下使用实施例67所述的操作，从而生成所需的3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮衍生物。本领域技术人员知道如何进行适宜的调整以生成所需的衍生物。
在下面的实施例中举例说明了制备各种衍生物的供替代选择的方法。本领域技术人员知道如何进行适宜的调整以生成所需的化合物。
氘取代的化合物(式II的化合物)可以使用上面所述的流程图用氘取代的起始材料来制备。例如，4-三氘代甲基-3-溴吡啶可根据Tetrahedron(1982)，38(20，3035-3042所述的操作由3-溴吡啶和碘甲烷-d3来制备(见其中下面的化合物11)。或者，4-三氘代甲基-3-溴吡啶可以使用本领域技术人员众所周知的操作由3-溴-4-乙炔基吡啶来制备。
本文所述的化合物和中间体可以以化合物本身或其相应的盐的形式被分离和使用。许多本发明的化合物能形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式(I)或(II)的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下酸的盐：无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸盐；和有机酸，例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以用已知的成盐操作由式(I)或(II)的化合物制备。
含有酸性基团、例如羧基的本发明的化合物也能与碱、特别是药学上可接受的碱如本领域众所周知的那些碱形成盐；适合的这类盐包括金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以用已知的成盐操作由式(I)或(II)的化合物制备。
在其中存在不对称碳原子的那些化合物中，所述化合物以各旋光异构体或其混合物的形式存在，例如以外消旋混合物或非对映体混合物的形式存在。本发明包括各R和S旋光异构体以及其混合物，例如外消旋混合物或非对映体混合物。
本发明包括其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替的所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，如2H和3H，碳的同位素，如11C、13C和14C，氯的同位素，如36C1，氟的同位素，如18F，碘的同位素，如123I和125I，氮的同位素，如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，磷的同位素，如32P，和硫的同位素，如35S。
被更重的同位素如氘(即2H)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况中可能是优选的。
当一个特定的位置被指明具有氘时，应当理解的是，该位置氘的丰度大于氘的天然丰度(典型地为0.015％)。除非另有说明，否则当一个位置被特定地指明为“D”或“氘”时，该位置被理解为以大于氘的天然丰度的丰度具有氘。
本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与该同位素的天然丰度之间的比(或氘掺入的百分比)。
对于具有氘化取代的本发明的化合物，所述化合物上被指明为氘化潜在部位的部位上存在的各氘的同位素富集因子一般为约98％的氘掺入，优选＞98.5％的氘掺入。
一般而言，同位素标记的本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附的实施例和制备部分所述的那些方法类似的方法用适宜的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，本发明既包括溶剂化形式，又包括非溶剂化形式。对于本发明的目的而言，溶剂化物(包括水合物)被视为药物组合物，例如，与赋形剂联合的本发明的化合物，其中赋形剂是水。
本发明的化合物可用于治疗由调节17α-羟化酶/C17，20-裂合酶介导的疾病、病症和障碍；因此，本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)可用于制备用于本文所述的治疗应用的药剂。因此，本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
典型的制剂是通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备的。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水可溶和/或可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。所用的具体的载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明的化合物被应用的方式和目的。溶剂一般是以本领域技术人员公认施用给哺乳动物安全(GARS)的溶剂为基础来进行选择的。一般而言，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和可溶于水或可与水混溶的其它无毒的溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等以及其混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和用于为药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供优美形式或在制备药物产品(即，药剂)中提供帮助的其它已知添加剂。
制剂可以用常规溶解和混合操作来制备。例如，将原料药(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在存在一种或多种赋形剂的情况下溶解在适合的溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型以提供易控的药物剂量并为患者提供优美的且易操控的产品。
用于应用的药物组合物(或制剂)可根据用于施用药物的方法以多种方式进行包装。一般而言，用于分发的物品包括具有以适宜的形式配置于其中的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员众所周知的，包括诸如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等物品。容器还可包括安全防护装置(tamper-proof assemblage)以防止轻率地获得包装内容物。此外，容器还具有配置于其上的描述容器内容物的标签。所述标签还可包括适宜的警告。
本发明的Cyp17抑制剂可以有用地与至少一种另外的药理学活性化合物组合，特别是在癌症的治疗中。例如，上文所定义的本发明的化合物可以与一种或多种选自以下的活性剂同时、相继或分别组合施用：化疗剂，例如有丝分裂抑制剂，如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春烯碱或长春氟宁，和其它抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。这类组合在治疗中可提供显著的优点，包括协同活性。
本发明的化合物也可以与其它抗增殖化合物组合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节物；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(得自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(TEMODAL)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如得自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或得自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；P13K抑制剂；RAF抑制剂；EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。此外，作为替代选择地或者另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述治疗方法包括手术、电离放射、光动力学疗法、植入剂例如含有皮质类固醇、激素的植入剂，或者它们可以用作放射增敏剂。此外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，还包括与抗炎药的组合。还可以与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂组合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成、即底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，和特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样进行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类化合物，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；淅皮海绵内酯；秋水仙碱；和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。淅皮海绵内酯可以例如如US5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”；或者“靶向于/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物”；或者“其它抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如WO02/092599中所公开的那些化合物，或者靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、即C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；h)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；得自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是US5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO00/09495中所公开的那些；FTI；BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；j)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(mw＜1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自以下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG99；Tyrphostin AG213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG555；AG494；Tyrphostin AG556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；k)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均-或杂-二聚物的形式)或它们的突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983，以及尤其是WO96/30347(例如被称为CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-10033、EKB-S69、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和l)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成的化合物包括具有其它活性机理、例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸或生育酚或生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(
Figure BDA00002922176700271
)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节物”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如比格麦德(bengamide)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Velcade)和MLN341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素有关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个实例是AUY922。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(Herceptin)、曲妥单抗-DM1、爱必妥、贝伐珠单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxanr)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)的化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，式(I)的化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合施用。
术语“抗白血病的化合物”包括例如Ara-C-一种嘧啶类似物，它是脱氧胞苷的-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。
损害肿瘤细胞的方法是指例如电离放射等方法。上下文中所提到的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射在放射疗法中提供，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中所公开的化合物。
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，或者WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；下列文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc NatlAcadSci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI4610)和贝伐珠单抗(Avastin)。
本文所用的“光动力学疗法”是指采用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠等化合物进行的治疗。
本文所用的抑制血管的类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入剂是指例如氟轻松、地塞米松等化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
通过代码号、通用名或商品名而被识别的活性化合物的结构可以从标准目录“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或从数据库例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)中获得。
实施例
下面的实施例中所用的下列缩写具有相应的含义：
Figure BDA00002922176700311
Figure BDA00002922176700321
实施例1
7-氯-2-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(IA)的制备：
Figure BDA00002922176700322
步骤1：中间体1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-1a)的制备
Figure BDA00002922176700323
在0℃下，将硝基甲烷(1.156mL，0.02135mmol)加入到搅拌着的4-氯-苯甲醛(3g，0.02135mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中，然后历经10分钟滴加10N NaOH溶液(896mg，0.0224mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用HCl(50mL)和水(50mL)淬灭，然后在室温下再搅拌1小时。收集所形成的固体并减压干燥，得到3.4g产物(收率87％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.16-7.84(m，1H)，7.71-7.34(m，5H)
步骤2：中间体2-4-氯-苯基)-乙基胺(I-1b)的制备
Figure BDA00002922176700324
在0℃下，在氮气氛下，历经20分钟，将溶解于干燥THF(50mL)中的1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-1a：3.4g，0.0185mmol)滴加到搅拌着的LAH(1.3g，0.03707mmol)在干燥THF(50mL)中的混悬液中。将所得混合物在45℃下搅拌3小时。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温，用10％NaOH溶液(3mL)淬灭，用
Figure BDA00002922176700331
床过滤。将滤液用乙酸乙酯洗涤并减压浓缩，得到2.6g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.49-7.00(m，6H)，2.9(t，2H)，2.6(t，2H)
步骤3：中间体[2-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-1c)的制备
Figure BDA00002922176700332
将氯甲酸乙酯(1.92mL)和2N Na2CO3溶液(20mL)加入到搅拌着的2-(4-氯-苯基)-乙基胺(I-1b：2.6g，0.01667mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物在水和氯仿之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2g产物(收率52.6％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.6-6.8(m，4H)，4.9-4.4(br s，1H)，4.35-3.76(m，2H)，3.64-3.15(m，2H)，3.1-2.6(m，2H)，1.5-0.9(m，3H)
步骤4：中间体7-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-1d)的制备
Figure BDA00002922176700333
将P2O5(3.1g，0.0495mmol)加入到搅拌着的[2-(4-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(2.5g，0.01097mmol)在POCl3(10mL)中的溶液中。将所得混合物加热至回流达3小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将浓缩物用冷水淬灭，用NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(10％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到500mg产物(收率26.3％)。
LCMS：m/z＝181.9(M+1)
7-氯-2-吡啶-3-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1A)的制备
将碘化亚铜(15.6mg，0.0824mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(28.3mg，0.2472mmol)和磷酸钾(437.3mg，2.0604mmol)加入到用氩脱气30分钟的1，4-二烷(20mL)中。将反应混合物用氩再净化20分钟，然后加入7-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-1d：150mg，0.82417mmol)和3-溴-吡啶(88.9mL，0.9065mmol)。将反应混合物在110℃下加热至回流达12小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物过滤并浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(10％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到90mg产物(收率42.2％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.90-8.24(d，2H)，8.1-7.0(m，5H)，4.20-3.84(m，2H)，3.3-3.2(m，2H)
LCMS纯度：90.81％，m/z＝259.0(M+1)
HPLC：94.25％
实施例2
7-氯-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2A)的制备：
Figure BDA00002922176700342
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-1d：150mg，0.824mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(216mg，0.989mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(15.69mg，0.0824mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(35.10mg，0.2472mmol)和磷酸钾(524mg，2.472mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到70mg产物(收率31.25％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.54-8.24(m，2H)，8.06-7.76(br s，1H)，7.74-7.20(m，3H)，4.15-3.65(m，2H)，3.30-3.02(m，2H)，2.2(s，3H)
LCMS纯度：99.36％，m/z＝273.0(M+1)
HPLC：9559％
实施例3
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3A)的制备
Figure BDA00002922176700351
步骤1：中间体1-溴-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-3a)的制备
Figure BDA00002922176700352
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(250mL)中的4-溴-苯甲醛(10g，0.05404mmol)与硝基甲烷(2.92mL，0.5404mmol)和10N NaOH(2.26g，0.05674mmol)反应，得到10.7g产物(收率84.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.06-7.88(m，1H)，7.70-7.52(m，3H)，7.51-7.32(m，2H)
步骤2：中间体2-(4-溴-苯基)-乙基胺(I-3b)的制备
Figure BDA00002922176700353
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(100mL)中的1-溴-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-3a：10.5g，0.046055mmol)与在干燥THF(100mL)中的LAH(3.4g，0.09210mmol)反应，得到7.5g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.79-6.90(m，4H)，3.15-2.58(m，4H)。
LCMS纯度：82.92％，m/z＝199.9(M+1)
步骤3：中间体[2-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-3c)的制备
Figure BDA00002922176700361
使用与实施例1的步骤3中所述类似的反应条件和后处理，使在氯仿(60mL)中的2-(4-溴-苯基)-乙基胺(I-3b：7.5g，0.0372mmol)与氯甲酸乙酯(4.3mL，0.0451mmol)和2N Na2CO3溶液(60mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到5.1g产物(收率50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.62-6.84(m，4H)，4.80-4.43(br s，1H)，4.40-3.78(m，2H)，3.55-3.18(m，2H)，2.7(t，2H)，1.2(t，3H)
步骤4：中间体7-溴-3，4-二氢2H-异喹啉-1-酮(I-3d)的制备
Figure BDA00002922176700362
使用与实施例1的步骤4中所述类似的反应条件和后处理，使在POCl3(20mL)中的[2-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-3c：5g，0.01838mmol)与P2O5(5.2g，0.03676mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到500mg产物(收率12％)。
LCMS：m/z＝228.1(M+2)
步骤5：中间体7-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-3e)的制备
Figure BDA00002922176700363
将1M Na2CO3(211.8mg，2.0175mmol)加入到预先用氩脱气30分钟的乙醇(10mL)和甲苯(10mL)的混合物中。将反应混合物再用氩脱气20分钟。然后加入7-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-3e：200mg，0.87719mmol)、(4-氟-苯基)-二羟基-硼烷(245mg，1.7543mmol)和Pd(PPh3)4(20.2mg，0.01754mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌5小时。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到200mg产物(收率94.7％)。
LCMS：m/z＝242.0(M+1)
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(100mg，0.4132mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(108.5mg，0.4958mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700371
烷(25mL)、碘化亚铜(2.8mg，0.01432mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(14.2mg，0.1239mmol)和磷酸钾(219.2mg，1.0330mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到15mg产物(收率11.1％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.72-8.17(m，3H)，7.86-6.96(m，7H)，4.25-3.98(m，1H)，3.95-3.60(m，1H)，3.45-3.02(m，2H)，2.32(s，3H)
LCMS纯度：98.34％，m/z＝333.1(M+1)
HPLC：98.89％
实施例4
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4A)的制备
Figure BDA00002922176700372
步骤1：中间体1-(2-硝基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯(I-4a)的制备
Figure BDA00002922176700373
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(50mL)中的4-三氟甲基-苯甲醛(3g，17.24mmol)与硝基甲烷(1.052g，17.24mmol)和10N NaOH(724mg，18.10mmo1)反应，得到2.5g产物(收率67.56％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.45-8.30(m，1H)，8.28-8.15(m，1H)，8.08(d，2H)，7.85(d，2H)
步骤2：中间体2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-4b)的制备
Figure BDA00002922176700381
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使1-(2-硝基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯(I-4a：2.5g，11.52mmol)与在干燥THF(50mL)中的LAH(856mg，23.04mmol)反应，得到2.1g产物(96.77％)。
LCMS：m/z＝189.9(M+1)
步骤3：中间体[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-4c)的制备
Figure BDA00002922176700382
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(10mL)中的2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-4b：1.5g，7.94mmol)在0℃下与氯甲酸乙酯(1.097g，9.5mmol)和2N Na2CO3溶液(5mL)反应。将所得混合物在室温下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到700mg产物(收率33.78％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.78-7.56(m，2H)，7.56-7.34(m，2H)，7.2-7.0(m，1H)，4.10-3.72(m，2H)，3.3-3.1(m，2H)，2.78(t，2H)，1.1(t，3H)
步骤4：中间体7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-4d)的制备
Figure BDA00002922176700383
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(5mL)中的[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-4c：700mg，2.68mmol)与P2O5(756mg，5.36mmol)反应。将所得混合物在105℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到120mg产物(收率20.83％)。
LCMS：m/z＝216.2(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-4d：120mg，0.558mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(134mg，0.613mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700391
烷(5mL)、碘化亚铜(10.6mg，0.0558mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(23.7mg，0.167mmol)和磷酸钾(354mg，1.674mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到20mg产物(收率11.71％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.64-8.26(m，3H)，7.74(d，1H)，7.54-7.36(m，2H)，4.19-3.93(m，1H)，3.92-3.70(m，1H)，3.4-3.1(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：98.68％，m/z＝307.0(M+1)
HPLC：98.02％
实施例5
6-(4-甲基-吡啶-3-基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(5A)的制备：
Figure BDA00002922176700392
步骤1：中间体3-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-5a)的制备
Figure BDA00002922176700393
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(50mL)中的噻吩-3-甲醛(3g，26.78mmol)与硝基甲烷(1.45mL，26.78mmol)和10N NaOH(3.5mL，28.11mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌1.30小时，得到3g产物(收率72.28％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.10-7.93(m，1H)，7.80-7.65(m，1H)，7.59-7.36(m，2H)，7.36-7.15(m，1H)
步骤2：中间体2-噻吩3-基-乙基胺(I-5b)的制备
Figure BDA00002922176700401
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(25mL)中的3-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-5a：3g，19.35mmol)与在干燥THF(25mL)中的LAH(2.14g，58.05mmol)反应，得到1.7g产物(69.19％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.36-7.21(m，1H)，7.04-6.88(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)
步骤3：中间体(2-噻吩-3-基乙基)-氨基甲酸乙酯(I-5c)的制备
Figure BDA00002922176700402
使用与实施例1中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(10mL)中的2-噻吩-3-基-乙基胺(I-5b：1.7g，13.38mmol)与氯甲酸乙酯(1.6mL，16.73mmol)和2N Na2CO3溶液(10mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(6％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.1g产物(收率41.35％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.40-7.15(m，1H)，7.08-6.84(m，2H)，4.80-4.56(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.42(q，2H)，2.82(t，2H)，1.23(t，3H)
步骤4：中间体5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(I-5d)的制备
Figure BDA00002922176700403
使用与实施例1中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(10mL)中的(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-5c：1.1g，5.527mmol)与P2O5(1.6g，11.05mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到280mg产物(收率33.13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.5(d，1H)，6.96(d，1H)，6.09-5.80(brs，1H)，3.72-3.49(m，2H)，2.92(t，2H)
LCMS纯度：83.21％，m/z＝154.0(M+1)
6-(4-甲基-吡啶-3-基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(5A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(I-5d：130mg，0.849mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(185mg，0.849mmo1)、1，4-二
Figure BDA00002922176700411
烷(5mL)、碘化亚铜(16mg，0.0849mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.04mL，0.254mmol)和磷酸钾(538mg，2.54mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到105mg产物(收率51.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62-8.21(m，2H)，7.56(d，1H)，7.40-7.13(m，1H)，7.0(d，1H)，4.2-4.0(m，1H)，3.95-3.71(m，1H)，3.26-3.00(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：99.2％，m/z＝245.1(M+1)
HPLC：96.28％
实施例6
6-吡啶-3-基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(6A)的制备：
Figure BDA00002922176700412
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(I-5d：110mg，0.718mmol)与3-溴-吡啶(136mg，0.861mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700413
烷(5mL)、碘化亚铜(13.5mg，0.071mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.033mL，0.215mmol)和磷酸钾(456mg，2.15mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到65mg产物(收率39.3％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.74-8.59(m，1H)，8.58-8.38(m，1H)，7.88-7.70(m，1H)，7.7-7.5(d，1H)，7.49-7.30(m，1H)，7.0(d，1H)，4.1(t，2H)，3.1(t，2H)
LCMS纯度：98.04％，m/z＝230.9(M+1)
HPLC：95.87％
实施例7
5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(7A)的制备：
Figure BDA00002922176700421
步骤1：中间体2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-7a)的制备
将乙酸钠(3.6g，43.90mmol)和盐酸甲胺(3.01g，44.57mmol)加入到搅拌着的噻吩-2-甲醛(5g，44.64mmol)在甲醇(95.64mL)中的溶液中。然后历经5分钟滴加硝基甲烷(108.08g，1770.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1g产物(收率15％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.16(d，1H)，7.56(d，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.22-7.30(m，1H)
步骤2：中间体2-噻吩-2-基-乙基胺(I-7b)的制备
Figure BDA00002922176700423
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(15mL)中的2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-7a：1.5g，9.677mmol)与在干燥THF(15mL)中的LAH(730mg，19.210mmol)反应，得到1.2g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：中间体(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-7c)的制备
Figure BDA00002922176700431
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(15mL)中的2-噻吩-2-基-乙基胺(I-7b：1.2g，9.448mmol)与氯甲酸乙酯(1.22g，11.296mmol)和2N Na2CO3溶液(1.12g，10.66mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到100mg产物(收率10％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.2-7.1(m，1H)，7.0-6.9(m，1H)，6.9-6.79(m，1H)，4.9-4.7(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.44(q，2H)，3.02(t，2H)，1.22(t，3H)
步骤4：中间体6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-7d)的制备
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(10mL)中的(2-噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-7c：800mg，3.50887mmol)与P2O5(996mg，7.0175mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌4小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到180mg产物(收率33.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45(d，1H)，7.13(d，1H)，5.9-5.7(br s，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.1(t，2H)
LCMS纯度：98.63％，m/z＝154.1(M+1)
5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(7A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-7d：100mg，0.6527mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(171.5mg，0.7832mmol)、1，4-二烷(20mL)、碘化亚铜(9.7mg，0.0652mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(27.8mg，0.1958mmol)和磷酸钾(346.3mg，1.6318mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到90mg产物(收率56.2％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.61-8.30(m，2H)，7.45(d，1H)，7.44-7.28(m，2H)，4.18-4.00(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.25(t，2H)，2.2(s，3H)
LCMS纯度：94.19％，m/z＝244.9(M+1)
HPLC：94.16％
实施例8
5-吡啶-3-基6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(8A)的制备：
Figure BDA00002922176700442
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-7d：80mg，0.5221mmol)与3-溴-吡啶(99mg，0.6266mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700443
烷(15mL)、碘化亚铜(9.9mg，0.05221mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(22.2mg，0.15667mmol)和磷酸钾(277.1mg，1.3054mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到60mg产物(收率50％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.03-8.21(m，2H)，7.82(d，1H)，7.64-7.16(m，3H)，4.25-3.96(t，2H)，3.40-3.15(t，2H)
LCMS纯度：97.99％，m/z＝231.0(M+1)
HPLC：98.24％
实施例9
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(9A)的 制备：
Figure BDA00002922176700451
步骤1：中间体2-(2-硝基乙烯基)-苯并[b]噻吩(I-9a)的制备
Figure BDA00002922176700452
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(100mL)中的苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.1g，0.012mol)与硝基甲烷(0.7mL，0.012mol)和10N NaOH(0.51g，0.012mol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到2.1g产物(收率84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30-8.19(m，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.7(s，1H)，7.56-7.34(m，3H)
步骤2：中间体2-苯并[b]噻吩-2-基-乙基胺(I-9b)的制备
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(30mL)中的2-(2-硝基-乙烯基)-苯并[b]噻吩(I-9a：2.1g，0.010mol)与在干燥THF(20mL)中的LAH(0.81g，0.021mol)反应，得到1.6g产物(收率87.91％)。
LCMS：m/z＝178.0(M+1)
步骤3：中间体(2-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-9c)的制备
Figure BDA00002922176700454
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(30mL)中的2-苯并[b]噻吩-2-基-乙基胺(I-9b：1.6g，0.0090mol)与氯甲酸乙酯(1.17g，0.010mol)和2N Na2CO3溶液(1.13g，0.010mol)在0℃下反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(8％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.2g产物(收率54.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.86-7.62(m，2H)，7.40-7.22(m，2H)，7.06(s，1H)，5.0-4.7(br s，1H)，4.30-3.98(q，2H)，3.7-3.4(q，2H)，3.1(t，2H)，1.2(t，3H)
步骤4：中间体3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(I-9d)的制备
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(15mL)中的(2-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-9c：1.1g，0.028mol)与P2O5(1.37g，0.0097mol)反应。将所得混合物在105℃下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.15g产物(收率16.88％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62(d，1H)，7.8(d，1H)，7.59-7.30(m，2H)，5.90-5.65(br s，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.18(t，2H)
LCMS纯度：95.05％，m/z-204.0(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(9A)的 制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(I-9d：0.15g，0.0007mol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.178g，0.0008mol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700462
烷(50mL)、碘化亚铜(0.014g，0.00007mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03g，0.0002mol)和磷酸钾(0.39g，0.0018mol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到90mg产物(收率39.13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62(d，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，1H)，7.83(d，1H)，7.52-7.34(m，2H)，7.25(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.0-3.84(m，1H)，3.50-3.28(m，2H)，2.35(s，3H)
LCMS纯度：99.56％，m/z＝295.0(M+1)
HPLC：98.59％
实施例10
2-4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮(10A)的制备：
步骤1：中间体2-(2-硝基-乙烯基)-萘(I-10a)的制备
Figure BDA00002922176700472
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(35mL)中的萘-2-甲醛(3g，19.20mmol)与硝基甲烷(1.17g，19.49mmol)和10N NaOH(0.807g，20.17mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到3.2g产物(收率84.21％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28-8.10(m，1H)，8.10-7.99(br s，1H)，7.98-7.79(m，3H)，7.98-7.45(m，4H)
步骤2：中间体2-萘-2-基-乙基胺(I-10b)的制备
Figure BDA00002922176700473
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(15mL)中的2-(2-硝基-乙烯基)-萘(I-10a：3g，15.00mmol)与在干燥THF(15mL)中LAH(1.14g，30.00mmol)反应，得到3.2g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.94-7.70(m，3H)，7.70-7.58(s，1H)，7.58-7.30(m，3H)，3.04(t，2H)，2.9(t，2H)
步骤3：中间体(2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-10c)的制备
Figure BDA00002922176700481
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(25mL)中的2-萘-2-基-乙基胺(I-10b：2.4g，14.03mmol)与氯甲酸乙酯(1.8g，16.75mmol)和2N Na2CO3溶液(1.76g，16.75mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.4g产物(收率41.17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.99-7.71(m，3H)，7.65(s，1H)，7.56-7.28(m，3H)，4.85-4.49(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.5(q，2H)，3.0(t，2H)，1.21(t，3H)
步骤4：中间体3，4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮(I-10d)的制备
Figure BDA00002922176700482
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(16mL)中的(2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(I-10c：1.3g，5.349mmol)与P2O5(1.58g，11.205mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到415mg产物(收率40％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.4(d，1H)，8.06-7.75(m，2H)，7.69-7.40(m，2H)，7.33(d，1H)，6.5-6.26(br s，1H)，3.68-3.48(m，2H)，3.12(t，2H)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮(10A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使3，4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮(I-10d：200mg，1.015mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(266mg，1.214mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700491
烷(15mL)、碘化亚铜(19mg，0.10mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(43mg，0.302mmol)和磷酸钾(538mg，2.53mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到162mg产物(收率55.47％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.34(d，1H)，8.69-8.34(m，2H)，8.10-7.74(m，2H)，7.71-7.46(m，2H)，7.45-7.16(m，2H)，4.20-3.93(m，1H)，3.92-3.67(m，1H)，3.50-3.12(m，2H)，2.36(s，3H)
LCMS纯度：99.93％，m/z＝288.7(M+1)
HPLC：97.65％
实施例11
6-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11A)和6-羟基 -2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11B)的制备：
Figure BDA00002922176700492
步骤1：中间体1-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-11a)的制备
Figure BDA00002922176700493
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(160mL)中的3-甲氧基-苯甲醛(16.0g，118.518mmol)与硝基甲烷(7.0mL，118.518mmol)和10N NaOH(4.7g，118.518mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，得到10.5g产物(收率49％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.1-7.9(d，1H)，7.7-7.5(d，1H)，7.49-7.30(m，1H)，7.15(d，1H)，7.10-6.99(m，2H)，3.82(s，3H)
步骤2：中间体2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-11b)的制备
Figure BDA00002922176700501
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(110mL)中的1-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-11a：10.5g，58.659mmol与LAH(6.68g，175.97mmol)反应，得到6.5g产物(收率73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32-7.00(m，2H)，6.86-6.54(m，4H)，3.90-3.55(s，3H)，2.9(t，2H)，2.65(t，2H)
步骤3：中间体[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-11c)的制备
Figure BDA00002922176700502
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(65mL)中的2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-11b：6.5g，43.046mmol)与氯甲酸乙酯(4.91mL，51.655mmol)和2N Na2CO3溶液(65mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到6.2g产物(收率68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43-7.10(m，1H)，6.92-6.52(m，3H)，4.89-4.55(m，1H)，4.3-4.0(m，2H)，3.8(s，3H)，3.56-3.29(m，2H)，2.8(t，2H)，1.4-1.1(m，3H)
步骤4：中间体6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉1-酮(I-11d)的制备
Figure BDA00002922176700503
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(62mL)中的[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-11c：6.2g，29.5238mmol)与P2O5(8.38g，59.047mmol)反应。将所得混合物在120℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到0.400g产物(收率7.6％)。
LCMS纯度：100％，m/z＝178.0(M+1)
6-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11A)的制备：
Figure BDA00002922176700511
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-11d：0.400g，2.2471mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.492g，2.2471mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700512
烷(40mL)、碘化亚铜(0.042g，0.2247mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.095g，0.6741mmol)和磷酸钾(1.190g，5.6177mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.320g产物(收率53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.51-8.36(m，1H)，8.09(d，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.9(dd，1H)，6.80-6.72(m，1H)，4.15-3.95(m，1H)，3.89(s，3H)，3.82-3.64(m，1H)，3.3-3.0(m，2H)，2.3(s，3H)
6-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11B)的制备
Figure BDA00002922176700513
在-78℃下，在氮气氛下，历经5分钟，将三溴化硼(0.68mL，0.6715mmol)滴加到6-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(11A：0.120g，0.4477mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。观察到未反应的起始材料后，再加入1.5当量三溴化硼(0.68mL，0.6715mmol)并在室温下再继续搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇和饱和NaHCO3并用DCM稀释。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型TLC纯化，得到0.011g产物(收率9.7％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60-8.31(m，2H)，7.95(d，1H)，7.4-7.1(m，1H)，6.91-6.58(m，2H)，4.11-3.86(m，1H)，3.86-3.62(m，1H)，3.5(s，1H)，3.30-2.92(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：100％，m/z＝255.0(M+1)
HPLC：94.53％
实施例12
5-氯-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(12A)的制备：
Figure BDA00002922176700521
步骤1：中间体1-氯-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-12a)的制备
Figure BDA00002922176700522
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(161mL)中的2-氯-苯甲醛(5g，35.7142mmol)与硝基甲烷(1.93mL，35.7142mmol)和10N NaOH(1.35g，33.9607mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到4.5g产物(收率75.73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.4(d，1H)，7.72-7.27(m，5H)
步骤2：中间体2-(2-氯-苯基)-乙基胺(I-12b)的制备
Figure BDA00002922176700523
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(50mL)中的1-氯-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-12a：4.5g，24.5901mmol)与在干燥THF(50mL)中的LAH(1.86g，49.1803mmol)反应，得到2.6g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：中间体[2-(2-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-12c)的制备
Figure BDA00002922176700531
使用与实施例1的步骤3中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(30mL)中的2-(2-氯-苯基)-乙基胺(I-12b：3g，0.0193mmol)与氯甲酸乙酯(2.50g，0.023mmol)和2N Na2CO3溶液(30mL)在0℃下反应。将所得混合物在5℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.62g产物(收率37.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44-7.08(m，4H)，4.85-4.57(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.42(q，2H)，2.92(t，2H)，1.22(t，3H)
步骤4：中间体5-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-12d)的制备
Figure BDA00002922176700532
使用与实施例1的步骤4中所述类似的操作和后处理，使在POCl3(14mL)中的[2-(2-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-12c：1.4g，6.167mmol)与P2O5(1.75g，12.334mmol)反应。将所得混合物加热至回流达1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到100mg产物(收率9％)。
LCMS：m/z＝182.1(M+1)
5-氯-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(12A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使5-氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-12d：100mg，0.552mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(121mg，0.552mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700541
烷(6mL)、碘化亚铜(10.5mg，0.0552mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(23.51mg，0.165mmol)和磷酸钾(190.44mg，1.38mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到28mg产物(收率18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.66-8.34(m，2H)，8.1(d，1H)，7.58(d，1H)，7.36(t，1H)，7.25(s，1H)，4.15-3.98(m，1H)，3.93-3.72(m，1H)，3.45-3.20(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：84.87％，m/z＝273.0(M+1)
HPLC：88.42％
实施例13
5-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(13A)的制备：
Figure BDA00002922176700542
步骤1：中间体1-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-13a)的制备
Figure BDA00002922176700543
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应操作和后处理，使在乙醇(166mL)中的2-甲氧基-苯甲醛(5g，36.7242mmol)与硝基甲烷(1.98mL，36.7242mmol)和10N NaOH(1.39g，34.9602mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到4.5g产物(收率83.89％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.14(d，1H)，7.88(d，1H)，7.60-7.34(m，2H)，7.18-6.84(m，2H)，4.0(s，3H)
步骤2：中间体2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-13b)的制备
Figure BDA00002922176700551
使用与实施例1的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(50mL)中的1-甲氢基-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-13a：4.5g，25.1396mmol)与在干燥THF(50mL)中的LAH(1.91g，50.2793mmol)反应，得到2.7g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：中间体[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-13c)的制备
Figure BDA00002922176700552
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(30mL)中的2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-13b：3g，0.019mmol)与氯甲酸乙酯(2.57g，0.023mmol)和2N Na2C O3溶液(30mL)在0℃下反应。将所得混合物在5℃下搅拌1.30小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(8％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.02g产物(收率25.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.34-7.10(m，2H)，7.00-6.78(m，2H)，4.90-4.68(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.81(s，3H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)
步骤4：中间体5-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-13d)的制备
Figure BDA00002922176700553
使用与实施例1的步骤4所述相同的操作和后处理，使在POCl3(5mL)中的[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基l-氨基甲酸乙酯(I-13c：0.9g，0.0040mmol)与P2O5(1.19g，0.0084mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到90mg产物(收率12.8％)。
LCMS纯度：100％，m/z＝178.1(M+1)
5-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢2H-异喹啉-1-酮(13A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使5-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-13d：0.09g，0.5mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.133g，0.0006mol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700561
烷(30mL)、碘化亚铜(0.0096g，0.05mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.021g，0.13mmol)和磷酸钾(0.269g，0.0012mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用制备型TLC纯化，得到5mg产物(收率38.46％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.70-8.25(m，2H)，7.78(d，1H)，7.37(t，1H)，7.25(s，1H)，7.06(d，1H)，4.10-3.96(m，1H)，3.9(s，3H)，3.83-3.65(m，1H)，3.32-3.02(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：87.32％，m/z＝269.1(M+1)
HPLC：87.69％
实施例14
2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 (14A)的制备：
步骤1：中间体2-溴-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-14a)的制备
Figure BDA00002922176700563
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(100mL)中的5-溴-噻吩-2-甲醛(5g，26.17mmol)与硝基甲烷(1.4mL，26.17mmol)和10N NaOH(1.4mL，27.47mmol)反应，得到3g产物(收率48.99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.04(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31-7.06(m，2H)
步骤2：中间体2-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基胺(I-14b)的制备
Figure BDA00002922176700571
在氮气氛下，历经10分钟，将干燥THF(30mL)和三甲基氯硅烷(12.42mL，98.24mmol)滴加到LiBH4(1.128g，51.28mmol)中。然后历经20分钟滴加在干燥THF(30mL)中的2-溴-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-14a：3g，12.82mmol)，将所得混合物在室温下搅拌48小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物用甲醇淬灭并浓缩，得到6.2g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.0-8.5(br s，2H)，7.0(d，1H)，6.8(d，1H)，3.28-3.06(m，2H)，3.02-2.82(m，2H)
步骤3：中间体[2-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-14c)的制备
Figure BDA00002922176700572
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使DCM(30mL)中的2-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基胺(I-14b：2.64g，12.81mmol)与氯甲酸乙酯(1.53mL，16.01mmol)和2N Na2CO3溶液(30mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2.7g产物(收率66.17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.88(d，1H)，6.58(d，1H)，4.95-4.61(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.4(q，2H)，2.94(t，2H)，1.22(t，3H)
步骤4：中间体2-溴-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-14d)的制备
Figure BDA00002922176700581
使用与实施例1的步骤4中所述类似的反应条件和后处理，使在POCl3(20mL)中的[2-(5-溴-噻吩-2-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-14c：2.7g，9.8mmol)与P2O5(2.7g，19.64mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(0.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到850mg产物(收率37.56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.39(s，1H)，6.10-5.95(br s，1H)，3.76-3.52(m，2H)，3.0(t，2H)
LCMS纯度：99.14％，m/z＝233.9(M+2)
步骤5：中间体2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-14e)的 制备
在连续的氩净化下，将(4-氟-苯基)-二羟基-硼烷(232mg，1.66mmol)加入到搅拌着的2-溴-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-14d：300mg，1.38mmol)和Na2CO3(211.8mg，2.0175mmol)在甲苯(20mL)和水(3mL)中的混悬液中。然后加入Pd(PPh3)4(159mg，0.138mmol)，将所得混合物在100℃下搅拌过夜。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。过滤反应混合物；将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到300mg产物(收率88％)。
LCMS纯度：94.98％，m/z＝248.0(M+1)
2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 (14A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-14e：150mg，0.61mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(133mg，0.61mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(11.6mg，0.061mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(25.98mg，0.183mmol)和磷酸钾(323.3mg，1.525mmol)反应，得到粗产物，将其用6N HCl处理并过滤。将残余物用乙酸乙酯洗涤，用NaHCO3溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到30mg产物(收率14.56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.34(m，2H)，7.68-7.46(m，3H)，7.25(s，1H)，7.18-7.02(t，2H)，4.30-4.02(m，1H)，4.00-3.74(m，1H)，3.42-3.04(m，2H)，2.32(s，3H)
LCMS纯度：100％，m/z＝339.1(M+1)
HPLC：86.14％
实施例15
3-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 (15A)的制备：
步骤1：中间体4-溴-2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(I-15a)的制备
Figure BDA00002922176700593
使用与实施例1的步骤1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(100mL)中的4-溴-噻吩-2-甲醛(5g，0.02617mmol)与硝基甲烷(1.7mL，0.0327mmol)和10N NaOH(1.09g，0.274mmol)反应，得到5g产物(收率81.9％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.04(d，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.34(s，1H)
步骤2：中间体2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙基胺(I-15b)的制备
Figure BDA00002922176700601
使用与实施例14的步骤2中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(150mL)中的4-溴-2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩(5g，21.367mmol)与LiBH4(1.86g，85.470mmol)、三甲基氯硅烷(21.6mL，170.576mmol)反应，得到4.4g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：中间体[2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-15c)的制备
Figure BDA00002922176700602
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(50mL)中的2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙基胺(I-15b：4.4g，0.02125mmol)与氯甲酸乙酯(2.1mL，0.0265mmol)和2N Na2CO3溶液(50mL)反应。将所得混合物在室温下搅拌4小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到5.5g产物(收率93％)。
LCMS纯度：96.99％，m/z＝277.8(M+1)
步骤4：中间体3-溴-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-15d)的制备
Figure BDA00002922176700603
使用与实施例1的步骤4中所述类似的反应条件和后处理，使在POCl3(60mL)中的[2-(4-溴-噻吩-2-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-15c：6g，21.73mmol)与P2O5(6.217g，43.782mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到2.6g产物(收率52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.1(s，1H)，6.3-5.8(br s，1H)，3.72-3.52(m，2H)，3.06(t，2H)
步骤5：中间体3-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-15c)的 制备
使用与实施例3的步骤5中所述类似的反应条件和后处理，使3-溴-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-15b：300mg，1.293mmol)与(4-氟-苯基)-二羟基-硼烷(217.11mg，1.55mmol)、Pd(PPh3)4(149.4mg，0.1293mmol)、甲苯(20mL)和水(3mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到300mg产物(收率47.02％)。
LCMS纯度：100％，m/z＝247.8(M+1)
3-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮 (15A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使3-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(I-15c：150mg，0.61mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(133mg，0.61mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700612
烷(10mL)、碘化亚铜(11.6mg，0.061mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(25.98mg，0.183mmol)和磷酸钾(323.3mg，1.525mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到35mg产物(收率17.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60-8.08(m，2H)，7.68-7.36(m，2H)，7.34-6.80(m，4H)，4.35-4.05(m，1H)，4.03-3.70(m，1H)，3.50-3.09(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：98.57％，m/z＝339.0(M+1)
HPLC：90.12％
实施例16
2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(16A)的制备：
Figure BDA00002922176700621
步骤1：中间体2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-16a)的制备
Figure BDA00002922176700622
将在氨的甲醇溶液(50mL)中的(4-三氟甲基-苯基)-乙腈(2g，10.81mmol)加入到位于帕尔氢化器中的在甲醇中的阮内镍(400mg)中。将烧瓶在50PSI下搅拌过夜。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物用celite床过滤并将滤液减压干燥，得到2g产物(收率97.89％)。
LCMS纯度：98.73％，m/z＝190.0(M+1)
步骤2：中间体[2-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-16b)的制备
Figure BDA00002922176700623
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(20mL)中的2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-16a：2g，10.58mmol)与氯甲酸乙酯(1.37g，12.698mmol)和2N Na2CO3溶液(20mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到2.7g产物(收率97.79％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.78-7.56(m，2H)，7.56-7.34(m，2H)，7.2(t，1H)，3.95(q，2H)，3.23(q，2H)，2.8(t，2H)，1.1(t，3H)
步骤3：中间体7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-16c)的制备
Figure BDA00002922176700624
使用与实施例1的步骤4中所述相同的操作和后处理，使在POCl3(15mL)中的[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-16b：2.7g，10.340mmol)与P2O5(2.92g，20.69mmol)反应。将所得混合物在105℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到450mg产物(收率20.24％)。
2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮16A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-16c：150mg，0.698mmol)与3-溴-吡啶(220mg，1.395mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700631
烷(10mL)、碘化亚铜(13.29mg，0.0698mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(29.33mg，0.209mmol)和磷酸钾(369.9mg，1.745mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到45mg产物(收率22.05％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.82-8.60(br s，1H)，8.6-8.3(m，2H)，7.90-7.61(m，2H)，7.5-7.3(m，2H)，4.08(t，2H)，3.25(t，2H)，
LCMS纯度：97.93％，m/z＝292.8(M+1)
HPLC：95.2％
实施例17
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(17A)的制备：
Figure BDA00002922176700632
步骤1：中间体2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-17a)的制备
Figure BDA00002922176700633
使用实施例16的步骤1中所述类似的反应条件，使在氨的甲醇溶液(50mL)中的(3-三氟甲基-苯基)-乙腈(2g，10.81mmol)与阮内镍(400mg)反应，得到2g产物(收率97.89％)。
LCMS：m/z＝189.9(M+2)
步骤2：中间体[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-17b)的制备
Figure BDA00002922176700641
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(25mL)中的2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-17a：2g，10.58mmol)与氯甲酸乙酯(1.37g，12.698mmol)和2N Na2CO3溶液(20mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到2.7g产物(收率97.79％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.70-7.42(m，4H)，7.2(t，1H)，3.92(q，2H)，3.22(q，2H)，2.8(t，2H)，1.1(t，3H)
步骤3：中间体6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-17c)的制备
Figure BDA00002922176700642
使用与实施例1的步骤4中所述相同的操作和后处理，使在POCl3(15mL)中的[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-17b：2.7g，10.34mmol)与P2O5(2.9g，20.68mmol)反应。将所得混合物在105℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到350mg产物(收率15.74％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.63-7.40(m，3H)，5.9(t，1H)，3.22(q，2H)，2.65(t，2H)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮（17A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-17c：150mg，0.698mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(152.8mg，0.698mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700643
烷(10mL)、碘化亚铜(13.3mg，0.0698mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(29.73mg，0.209mmol)和磷酸钾(369.94mg，1.745mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到20mg产物(收率9.38％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.58-8.40(br s，2H)，8.26(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(s，1H)，7.3(m，1H)，4.20-3.96(m，1H)，3.93-3.71(m，1H)，3.40-3.13(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：73.88％，m/z＝307.0(M+1)
HPLC：87.41％
实施例18
2-(5-氟-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(18A)的制备：
Figure BDA00002922176700651
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-16c：90mg，0.419mmol)与3-溴-5-氟-吡啶(73.67mg，0.419mmo1)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(7.98mg，0.0419mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(17.85mg，0.126mmol)和磷酸钾(222mg，1.048mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(0.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到35mg产物(收率27.19％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7-8.2(m，3H)，7.85-7.39(m，3H)，4.1(t，2H)，3.23(t，2H)，
LCMS纯度：84.45％，m/z＝311.0(M+1)
HPLC：91.17％
实施例19
7-三氟甲基-3，4-二氢-[2，4′]联异喹啉-1-酮(19A)的制备：
Figure BDA00002922176700661
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-16c：150mg，0.698mmol)与4-溴-异喹啉(145mg，0.698mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(13.29mg，0.0698mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(29.74mg，0.209mmol)和磷酸钾(369.94mg，1.745mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到25mg产物(收率10.50％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.45-9.13(br s，1H)，8.71-8.31(m，2H)，8.1(d，1H)，7.95-7.40(m，5H)，4.30-4.09(m，1H)，4.08-3.90(m，1H)，3.55-3.21(m，2H)
LCMS纯度：100％，m/z＝343.1(M+1)
HPLC：89.17％
实施例20
4，4-二甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(20A) 的制备：
步骤1：中间体2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙腈(I-20a)的制备
在0℃下，将在DMF(8.1mL)中的(4-三氟甲基-苯基)-乙腈(1g，5.4010mmol)加入到搅拌着的NaH(518.49mg，21.604mmol)在DMF(8.1mL)中的混合物中。然后加入碘甲烷(3.3mL，54.0102mmol)并将所得混合物加热至80℃达3小时。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冷水稀释并用乙醚萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.2g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.80-7.49(m，4H)，1.8(s，6H)
步骤2：中间体2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(I-20b)的制备
Figure BDA00002922176700671
使用实施例16的步骤1中所述类似的反应条件，使在氨的甲醇溶液(10mL)中的2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙腈(I-20a：1.2g，5.6338mmol)与阮内镍(200mg)反应，得到1.3g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.90-7.35(m，4H)，2.65(s，2H)，1.22(s，6H)。
LCMS纯度：99.43％，m/z＝218.1(M+1)
步骤3：中间体[2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-氨基甲酸乙酯(I-20c)的 制备
Figure BDA00002922176700672
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(10mL)中的2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(I-20b：1.3g，5.9907mmol)与氯甲酸乙酯(690.3mL，7.1884mmol)和2N Na2CO3溶液(5mL)在0℃下反应。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.1g产物(收率64.7％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.76-7.36(m，4H)，4.55-4.26(br s，1H)，4.05(q，2H)，3.4(d，2H)，1.35(s，6H)，1.2(t，3H)
LCMS纯度：99.38％，m/z＝290.0(M+1)
步骤4：中间体4，4-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-20d)的 制备
Figure BDA00002922176700681
使用与实施例1的步骤4中所述相同的操作和后处理，使在POCl3(8mL)中的[2-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-氨基甲酸乙酯(I-20c：1.1g，3.8062mmol)与P2O5(1.08g，7.6162mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到360mg产物(收率33.3％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.68-7.30(m，3H)，3.9(t，1H)，3.33(d，2H)，1.3(s，6H)
LCMS纯度：82.39％，m/z＝244.1(M+1)
4，4-二甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(20A) 的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使4，4-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-20d：200mg，0.8230mmol)与3-溴-4-甲基-吡啶(91.9mL，0.8230mmol)、1，4-二烷(3mL)、碘化亚铜(15.6mg，0.0823mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(38.8mL，0.2469mmol)和磷酸钾(436.1mg，2.0575mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到15mg产物(收率5.44％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.34(m，3H)，7.9-7.7(m，1H)，7.53(d，1H)，7.38-7.14(m，1H)，3.7(q，2H)，2.31(s，3H)，1.53(s，3H)，1.48(s，3H)
LCMS纯度：98.09％，m/z＝335.1(M+1)
HPLC：97.31％
实施例21
7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(21A)的制 备：
Figure BDA00002922176700691
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-16c：150mg，0.684mmol)与3-溴-4-三氟甲基-吡啶(154.7mg，0.684mmol)、1，4--二烷(5mL)、碘化亚铜(12.96mg，0.0684mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(23.39mg，0.2084mmol)和磷酸钾(434.6mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。用制备型HPLC纯化，得到16mg产物(收率6.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.99-8.60(m，2H)，8.41(s，1H)，7.89-7.65(m，2H)，7.42(d，1H)，4.19-3.70(m，2H)，3.55-3.04(m，2H)
LCMS纯度：99.14％，m/z＝360.9(M+1)
HPLC：97.47％
实施例22
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(22A)的制备：
Figure BDA00002922176700693
步骤1：中间体(2-三氟甲基-苯基)-乙腈(I-22a)的制备
Figure BDA00002922176700694
将1-溴甲基-2-三氟甲基-苯(3.5g，14.641mmol)在DMSO(18mL)中的溶液和氰化钠(1.076g，21.962mmol)放到烧瓶中，将该烧瓶加热至90℃达3小时。用TLC(2％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.4g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
FTIR表明在2254.10cm-1存在CN基团。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.82-7.34(m，4H)，4.0(s，2H)
步骤2：中间体2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-22b)的制备
使用实施例16的步骤1中所述类似的反应条件，使在氨的甲醇溶液(10mL)中的(2-三氟甲基-苯基)-乙腈(I-22a：2.4g)与阮内镍(5g)和甲醇(30mL)反应，得到1.1g产物(收率44％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.76-7.28(m，4H)，2.98-2.62(m，4H)，1.6-1.3(m，2H)
LCMS纯度：99.66％，m/z＝189.9(M+1)
步骤3：中间体[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-22c)的制备
Figure BDA00002922176700702
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(11mL)中的2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺(1.1g，5.820mmol)与氯甲酸乙酯(0.66mL，6.984mmol)和2N Na2CO3溶液(11mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌2小时，得到1.2g产物(收率79％)。
LCMS纯度：80.69％，m/z＝261.8(M+1)
步骤4：中间体5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-22d)的制备
Figure BDA00002922176700703
使用与实施例1的步骤4中所述相同的操作和后处理，使在POCl3(13mL)中的[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-22c：1.2g，4.5977mmol)与P2O5(1.3g，9.195mmol)反应。将所得混合物在115℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.090g产物(收率9.1％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32(d，1H)，7.8(d，1H)，7.49(t，1H)，6.4-6.2(br s，1H)，3.73-3.54(m，2H)，3.2(t，2H)
LCMS纯度：100％，m/z＝216.1(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(22A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使5-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-22d：0.090g，0.4186mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.091g，0.4186mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(0.007g，0.04186mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.017g，0.1255mmol)和磷酸钾(0.221g，1.0465mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.031g产物(收率24％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.46(m，2H)，8.38(d，1H)，7.86(d，1H)，7.52(t，1H)，7.25(s，1H)，4.20-3.95(m，1H)，3.94-3.62(m，1H)，3.50-3.29(m，2H)，2.32(s，3H)
LCMS纯度：81.17％，m/z＝307.0(M+1)
HPLC：95.25％
实施例23
2-(4-甲基-吡啶3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(23A)的制备：
步骤1：中间体苯乙基-氨基甲酸乙酯(I-23a)的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(60mL)中的苯乙基胺(7g，57.7653mmol)与氯甲酸乙酯(6.6mL，69.3183mmol)和2NNa2CO3溶液(30mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到9g产物(收率81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.5-6.95(m，5H)，4.85-4.48(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.42(q，2H)，2.8(t，2H)，1.22(t，3H)
步骤2：中间体3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-23b)的制备
Figure BDA00002922176700721
将苯乙基-氨基甲酸乙酯(I-23a：9g，46.875mmol)和多磷酸(187.5g)放到烧瓶中，将该烧瓶加热至120℃达4小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物在冷水和乙酸乙酯之间分配。将所得混合物在115℃下搅拌2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.090g产物(收率9.1％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.16-7.92(m，1H)，7.56-6.80(m，4H)，3.70-3.46(m，2H)，2.96(t，2H)
LCMS纯度：100％，m/z＝148.0(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(23A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-23b：150mg，1.0204mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(223.4mg，1.0204mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700722
烷(3mL)、碘化亚铜(19.4mg，0.1020mmo1)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(48.1mL，0.3061mmol)和磷酸钾(540.8mg，2.551mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到85mg产物(收率35％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.54-8.38(m，2H)，8.22-8.08(m，1H)，7.60-7.34(m，2H)，734-7.19(m，2H)，4.15-3.95(m，1H)，3.9-3.7(m，1H)，3.40-3.05(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：90.25％，m/z＝239.1(M+1)
HPLC：91.99％
实施例24
环丙烷甲酸[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基]-酰胺(24A) 的制备：
步骤1：中间体7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-24a)的制备
Figure BDA00002922176700732
在0℃下，将KNO3(348mg，3.7414mmol)加入到3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-23b：500mg，3.4013mmol)在浓H2SO4(10.2mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将浓缩物用乙醚结晶，得到400mg产物(收率61.2％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.60-8.48(m，1H)，8.40-8.24(m，2H)，7.63(d，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.05(t，2H)
中间体2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-硝基-2H-异喹啉-1-酮(I-24b)的制备
Figure BDA00002922176700741
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-24a：400mg，2.0833mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(456.2mg，2.0833mmol)、1，4-二烷(4.1mL)、碘化亚铜(39.6mg，0.2083mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(88.7mg，0.6249mmol)和磷酸钾(1.1g，5.2082mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到140mg产物(收率23.9％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.40-9.22(m，1H)，8.76-8.42(m，3H)，7.74(d，1H)，7.5-7.1(m，2H)，6.71(d，1H)，2.22(s，3H)
LCMS纯度：97.75％，m/z＝281.9(M+1)
中间体7-氨基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2H-异喹啉-1-酮I-24c)的制备：
Figure BDA00002922176700743
在氮气氛下，将10％Pd-C(20mg)加入到2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-硝基-2H-异喹啉-1-酮(I-24b：140mg，0.4982mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下在帕尔氢化器中氢化3.30小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物过滤；将滤液浓缩并干燥，得到100mg产物(收率79.9％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.62-8.37(m，2H)，7.57-7.30(m，3H)，7.19-6.92(m，2H)，6.55(d，1H)，5.64(s，2H)，2.1(s，3H)
LCMS纯度：98.54％，m/z＝251.8(M+1)
环丙烷甲酸[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-1.2-二氢-异喹啉-7-基]-酰胺(24A) 的制备：
在0℃下，将TEA(25.1mL，0.1792mmol)和环丙烷甲酰氯(12mL，0.1314mmol)加入到7-氨基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2H-异喹啉-1-酮(I-24c：30mg，0.1195mmol)的溶液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到10mg产物(收率26.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.66-8.40(m，3H)，8.36-8.12(m，2H)，7.6(d，1H)，7.40-7.29(m，1H)，6.93(d，1H)，6.63(d，1H)，2.22(s，3H)，1.14-1.00(m，2H)，0.94-0.70(m，3H)
LCMS纯度：100％，m/z＝320.0(M+1)
HPLC：77.8％
实施例25
环丙烷甲酸[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺 (25A)的制备：
Figure BDA00002922176700751
中间体7-氨基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-25a)的制 备：
Figure BDA00002922176700752
使用与实施例24中所述类似的反应条件，将在甲醇(10mL)和乙酸(0.1mL)中的2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-硝基-2H-异喹啉-1-酮(I-24b：120mg，0.4240mmo1)在50PSI下在帕尔氢化器中于室温用Pd/C(40mg)还原3.30小时。
LCMS纯度：93.95％，m/z＝254.1(M+1)
环丙烷甲酸[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺 (25A)的制备：
使用与实施例24中所述类似的反应条件，使在THF(5mL)中的7-氨基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-25a：100mg，0.3533mmol)与环丙烷甲酰氯(35.5mL，0.3886mmol)和TEA(74.4mL，0.5299mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到16mg产物(收率14％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(s，1H)，8.56-8.36(m，2H)，8.3(d，1H)，8.06-7.85(d，1H)，7.35-7.25(m，2H)，4.05-3.69(m，2H)，3.15(t，2H)，2.3(s，3H)，1.08-0.76(m，3H)，0.72-0.50(m，2H)
LCMS纯度：97.38％，m/z＝322.1(M+1)
HPLC：98.54％
实施例26
7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3.4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(26A)的制备：
Figure BDA00002922176700761
步骤1：中间体[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-26a)的制备
Figure BDA00002922176700762
使用与实施例1的步骤3中所述相同的操作和后处理，使在氯仿(64mL)中的2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺(5g，33.11mmol)与氯甲酸乙酯(4.31g，39.73mmol)和2N Na2CO3溶液(64mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，得到6.5g产物(收率94％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26-7.00(m，2H)，6.96-6.74(m，2H)，4.8-4.5(br s，1H)，4.1(q，2H)，3.8(s，3H)，3.4(q，2H)，2.75(t，2H)，1.21(t，3H)
步骤2：中间体7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-26b)的制备
Figure BDA00002922176700771
使用与实施例1的步骤4中所述相同的操作和后处理，使在POCl3(30mL)中的[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-26a：3g，13.452mmol)与P2O5(3.793g，26.905mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到400mg产物(收率16.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.69-7.54(d，1H)，7.2-7.1(m，1H)，7.09-6.98(m，1H)，6.15-5.95(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.62-3.50(m，2H)，2.94(t，2H)
7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(26A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-26b：400mg，2.259mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(495mg，2.259mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700772
烷(25mL)、碘化亚铜(43mg，0.225mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(96.23mg，0.677mmol)和磷酸钾(1.197g，5.647mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到170mg产物(收率23％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.54-8.40(m，2H)，7.66(d，1H)，7.24-7.14(m，2H)，7.1-7.0(m，1H)，4.12-3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81-3.65(m，1H)，3.30-2.95(m，2H)，2.32(s，3H)
LCMS纯度：97.33％，m/z＝269.1(M+1)
HPLC：98.14％
实施例27
7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(27A)的制备：
Figure BDA00002922176700773
在0℃下，将1M的三溴化硼在DCM中的溶液(0.839mL，0.839mmol)加入到搅拌着的7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(26A：90mg，0.335mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭并用DCM萃取。将有机层用NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％甲醇的DCM溶液)纯化，得到40mg产物(收率47％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.34(m，2H)，7.56(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2-7.1(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.82-3.65(m，1H)，3.26-2.98(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS纯度：97.06％，m/z＝255.1(M+1)
HPLC：93.79％
实施例28
1-乙基-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(28A)的制 备：
Figure BDA00002922176700781
使用与实施例5中所述类似的反应条件，将1-乙基-1H-3-吡咯-3-甲醛转化成1-乙基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮。通过使用与实施例1中所述类似的反应条件，使1-乙基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(75mg，0.457mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(100mg，0.457mmol)、1，4-二烷(5mL)、碘化亚铜(8.5mg，0.0457mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.021mL，0.137mmol)和磷酸钾(290mg，1.37mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到55mg产物(收率47.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.53-8.30(m，2H)，7.25-7.13(d，1H)，6.82(d，1H)，6.02(d，1H)，4.47-4.28(m，2H)，4.10-3.91(m，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.10-2.82(m，2H)，2.3(s，3H)，1.4(t，3H)
LCMS纯度：98.5％，m/z＝255.9(M+1)
HPLC：91.47％
实施例29
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(29A)的制备：
步骤1：中间体3-4-三氟甲基苯基)-丙烯酸(I-29a)的制备
Figure BDA00002922176700792
在室温下，在氮气氛下，将丙二酸(3.58g，0.03mol)和哌啶(0.28mL，0.0028mol)加入到4-三氟甲基-苯甲醛(5g，0.028mol)在吡啶(50mL)中的溶液中。将所得混合物在105℃下在氮气氛下回流20分钟。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温，然后加入6N HCl并过滤。将残余物用正己烷(20mL)洗涤并减压干燥，得到7.2g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.00-12.21(br s，1H)，8.10-7.86(m，2H)，7.85-7.53(m，3H)，6.7(d，1H)
步骤2：中间体3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯(I-29b)的制备
将DMF(0.3mL)加入到3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(I-29a：4g，0.018mol)在DCM(30mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下在氮气氛下搅拌。然后加入SOCl2(2.62g，0.022mol)并将所得混合物在75℃下回流3小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到粗产物，将其溶解于1，4-二烷中并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：中间体3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基叠氮化物(I-29c)的制备
Figure BDA00002922176700802
在0℃下，在氮气氛下，将在1，4-二
Figure BDA00002922176700803
烷(20mL)中的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯(I-29b：4.5g，0.019mol)加入到搅拌着的叠氮化钠(2.7g，0.042mol)在水(10mL)中的混合物中，将反应混合物在0℃下在氮气氛下搅拌20分钟。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物在水和乙醚之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到5.5g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：中间体7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(I-29d)的制备
Figure BDA00002922176700804
将在DCM(20mL)中的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基叠氮化物(I-29c：5.5g，22.82mmol)加入到在260℃下回流的二苯基醚(100mL)中。用TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将浓缩物在水和DCM之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(18％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到480mg产物(收率9.6％)。
LCMS纯度：95.49％，m/z＝214.0(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(29A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(I-29d：0.15g，0.0007mol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.185g，0.8mmol)、DMSO(30mL)、碘化亚铜(0.026g，0.00014mol)、喹啉-8-醇(0.02g，0.14mmol)和碳酸钾(0.126g，0.9mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(8％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.055g产物(收率23.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.78(s，1H)，8.55-8.35(m，2H)，8.12-7.85(m，3H)，7.4(d，1H)，7.35-7.20(m，1H)，2.2(s，3H)
LCMS纯度：93.84％，m/z＝305.0(M+1)
HPLC：94.39％
实施例30
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(苯基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30A)的制备：
中间体2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-30a)的制 备：
Figure BDA00002922176700812
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-24a：600mg，3.125mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(684.3mg，3.125mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(59.5mg，0.3125mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(147.5mL，0.9375mmol)和磷酸钾(1.65g，7.8125mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到150mg产物(收率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.04-8.94(d，1H)，8.55-8.44(m，2H)，8.36(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34-7.22(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.4-3.3(m，2H)，2.30(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝284.0(M+1)
中间体7-氨基-2-4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-30b)的制 备：
Figure BDA00002922176700821
使用与实施例25中所述类似的反应条件，使在甲醇(100mL)中的2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-30a：150mg，0.53mmol)与10％Pd/C(30mg)反应，得到110mg产物(收率82.02％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.50-8.35(m，2H)，7.35(d，1H)，7.18(d，1H)，7.0(d，1H)，6.75-6.70(dd，1H)，5.20(s，2H)，3.95-3.80(m，1H)，3.7-3.6(m，1H)，3.10-2.85(m，2H)，2.2(s，3H)
LCMS：96.15％，m/z＝254.1(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-苯基氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(30A)的制备
将乙酸钯(14.6mg，0.0652mmol)、BINAP(40.6mg，0.0652mmol)、碳酸铯(212.4mg，0.06520mmol)溶解于甲苯(3mL)中并将所得混合物在室温下脱气10分钟。然后在室温下、在氩气氛下加入7-氨基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(110mg，0.4347mol)和3-碘-4-甲基-吡啶(53.6mL，0.4782mol)。将所得混合物加热至110℃达24小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物过滤并将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)，然后用制备型HPLC纯化，得到22mg产物(收率15.37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.5-8.4(m，2H)，7.8(d，1H)，7.43-7.12(m，5H)，7.12-6.90(m，3H)，5.95(s，1H)，4.1-3.9(m，1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.25-3.0(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝329.9(M+1)
HPLC：98.34％
实施例31
7-(环丙基甲氧基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(31A)的制 备：
Figure BDA00002922176700831
使7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(27A：50mg，0.196mmo1)与在DMF(2mL)中的溴甲基-环丙烷(32mg，0.236mmo1)和60％NaH(10mg，0.236mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到250mg产物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.5-8.4(m，2H)，7.60(d，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.16-7.02(m，1H)，4.10-3.93(m，1H)，3.93-3.80(d，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.3(s，3H)，0.9-0.8(m，1H)，0.7-0.6(m，2H)，0.4-0.3(m，2H)
LCMS：100％，m/z＝309.2(M+1)
HPLC：90.10％
实施例32
2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈(324)的制备：
Figure BDA00002922176700832
中间体7-氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-32a)的制备
在室温下，在氮气氛下，将10％Pd/C(100mg)加入到7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-24a：900mg，4.6875mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下氢化3.5小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物过滤；将滤液浓缩并干燥，得到800mg粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.85-7.63(bs，1H)，7.10(d，1H)，6.93(d，1H)，6.7-6.6(dd，1H)，5.15(s，2H)，3.35-3.21(m，2H)，2.68(t，2H)
LCMS：99.94％，m/z＝163.0(M+1)
中间体7-碘-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-32b)的制备：
Figure BDA00002922176700842
在0℃下，将NaNO2(340mg，4.9382mmol)加入到7-氨基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-32a：800mg，4.9382mmol)在浓HCl(2mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将所得的重氮盐溶液分批加入到剧烈搅拌着的DCM(25mL)、碘化钾(4.9g，29.6242mmol)、碘化亚铜(47mg，0.25mmol)和水(8mL)的双相混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用DCM稀释。将有机层用10％Na2S2SO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到640mg产物(收率44.50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53-8.31(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.0(d，1H)，6.40-6.25(bs，1H)，3.70-3.51(m，2H)，3.0(t，2H)
LCMS：100％，m/z＝274.0(M+1)
中间体1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲腈(I-32c)的制备：
Figure BDA00002922176700851
将在DMA(1mL)中的7-碘-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-32b：200mg，0.7326mmo1)加入到预先用氩脱气15分钟的搅拌着的Pd(dba)3(4.02mg，0.0043mmol)、Zn粉(1.9mg，0.0293mmol)、Dppf(7.77mg，0.0095mmol)在DMA(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟。然后加入zn(CN)2(51.6mg，0.4395mmol)并将所得混合物加热至120℃达4小时。用TLC(80％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2N NH4OH溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到80mg产物(收率63.48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40-7.35(d，1H)，6.5-6.4(bs，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.10(t，2H)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲腈(32A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-甲腈(I-32c：120mg，0.6976mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(152.7mg，0.6976mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700852
烷(5mL)、碘化亚铜(13.2mg，0.06976mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(40mL，0.2092mmol)和磷酸钾(369.7mg，1.744mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到70mg产物(收率38.14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55-8.40(m，3H)，7.86-7.70(m，1H)，7.43(d，1H)，7.25(s，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.90-3.76(m，1H)，3.38-3.20(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS：98.61％，m/z＝264.0(M+1)
HPLC：98.08％
实施例33
7-氯-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(334)的制备：
Figure BDA00002922176700861
中间体1-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-33a)的制备：
Figure BDA00002922176700862
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在乙醇(20mL)中的4-氯-3-氟-苯甲醛(2g，12.61mmol)与硝基甲烷(0.7mL，12.61mmol)、10NNaOH溶液(529mg，12.61mmol)在0℃下反应2小时，得到1.1g产物(收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.0-7.9(d，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.40-7.25(m，2H)
中间体2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺(I-33b)的制备：
Figure BDA00002922176700863
在0℃下，将在干燥THF(8mL)中的1-氯-2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-33a：1.1g，4.97mmol)加入到搅拌着的硼氧化钠(433mg，19.90mmol)和三甲基氯硅烷(5mL，39.66mmol)在干燥THF(8mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌78小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物冷却至0℃，用甲醇淬灭并减压浓缩，得到1g产物(收率100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.55-7.50(t，1H)，7.40-7.30(d，1H)，7.2-7.1(d，1H)，3.0-2.85(m，4H)
LCMS：87.44％，m/z＝174.0(M+1)
中间体[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-33c)的制备：
Figure BDA00002922176700871
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在氯仿(12mL)中的2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基胺(1g，5.78mmol)与氯甲酸乙酯(0.75g，6.95mmol)和2N Na2CO3溶液(12mL)在o℃下反应，得到1.3g产物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.28(m，1H)，7.02-6.90(m，2H)，4.72-4.60(bs，1H)，4.12(q，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.8(t，2H)，1.23(t，3H)
中间体7-氯-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-33d)的制备：
Figure BDA00002922176700872
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在POCl3(10mL)中的[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-33c：1.3g，5.30mmol)与P2O5(1.5g，10.60mmol)在110℃下反应1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到150mg产物(收率14％)。
LCMS：65.71％，m/z＝200.1(M+1)
HPLC：82.76％
7-氟-8-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(33A)的制备
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-氯-8-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-33d：150mg，0.753mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(165mg，0.73mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700873
烷(10mL)、碘化亚铜(143mg，0.075mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(32mg，0.225mmol)和磷酸钾(399mg，1.88mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到60mg产物(收率27.6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.50(s，1H)，8.41(d，1H)，8.01(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)，4.10-3.93(m，1H)，3.83-3.66(m，1H)，3.27-3.10(m，2H)，2.22(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝291.3(M+1)
HPLC：98.09％
实施例34
8-氟-7-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(34A)的制备：
Figure BDA00002922176700881
中间体2-氯-1-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-34a)的制备：
Figure BDA00002922176700882
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在乙醇(63mL)中的3-氯-4-氟-苯甲醛(2g，12.6135mmol)与硝基甲烷(0.68mL，12.6135mmol)、10N NaOH溶液(529.7mL，13.2441mmol)在0℃下反应1小时，得到1.7g产物(收率67.05％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95-7.90(d，1H)，7.65-7.40(m，3H)，7.3-7.2(m，1H)
中间体2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基胺(I-34b)的制备：
Figure BDA00002922176700883
使用与实施例33中所述相同的反应操作和后处理，使在干燥THF(17mL)中的2-氯-1-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-34a：1.7g，8.4577mmol)与在干燥THF(9mL)中的硼氢化钠(736.8mg，33.8308mmol)和三甲基氯硅烷(8.6mL，67.6616mmol)反应，得到1.3g产物(收率100％)。
LCMS：98.27％，m/z＝174.0(M+1)
中间体[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-34c)的制备：
Figure BDA00002922176700891
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在氯仿(12mL)中的2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基胺(I-34b：1.3g，7.5144mmol)与氯甲酸乙酯(0.918mL，9.0173mmol)和2N Na2CO3溶液(6mL)在0℃下反应，得到1.3g产物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25-7.20(d，1H)，7.18-7.02(m，2H)，4.75-4.62(bs，1H)，4.12(q，2H)，3.40(q，2H)，2.75(t，2H)，1.20(t，3H)
LCMS：100％，m/z＝246.0(M+1)
中间体8-氯-7-氟-3，4--二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-34d)的制备：
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在POCl3(11.4mL)中的[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-34c：1.4g，5.7142mmol)与P2O5(1.62g，11.4285mmol)在110℃下反应2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到250mg产物(收率21.98％)。
LCMS：95.45％，m/z＝200.1(M+1)
8-氟-7-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(34A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使8-氯-7-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(250mg，1.2562mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(275.12mg，1.2562mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700893
烷(10mL)、碘化亚铜(23.9mg，0.12562mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(60mL，0.3768mmol)和磷酸钾(665.7mg，3.1405mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到100mg产物(收率27.44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.40(bs，2H)，7.91(d，1H)，7.36(d，1H)，7.31-7.22((m，1H)，4.10-3.96(m，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.28-3.04(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS：99.79％，m/z＝291.0(M+1)
HPLC：94.67％
实施例35
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮(35C)的制备：
Figure BDA00002922176700901
中间体[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-35a)的制备：
Figure BDA00002922176700902
使用与实施例1中所述相同的反应操作和后处理，使在氯仿(128mL)中的2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺(10g，66.22mmol)与氯甲酸乙酯(8.623g，79.47mmol)和2N Na2CO3溶液(128mL)在0℃下反应，得到14g产物(收率95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(d，2H)，6.85(d，2H)，4.78-4.56(bs，1H)，4.10(q，2H)，3.80(s，3H)，3.51-3.21(m，2H)，2.74(t，2H)，1.2(t，3H)
中间体7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-35b)的制备：
Figure BDA00002922176700903
在145℃下，将[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-35a：10g，44.84mmol)加入到PPA(100mg)中。将所得混合物在145℃下搅拌45分钟。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.8g产物(收率22.69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.54(d，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.20-6.04(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.6-3.5(m，2H)，2.94(t，2H)
LCMS：100％，m/z＝178.1(M+1)
7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(354)的制备：
Figure BDA00002922176700911
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-35b：1g，5.64mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(1.237g，5.64mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176700912
烷(300mL)、碘化亚铜(107.4mg，0.564mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(240.2mg，1.69mmol)和磷酸钾(2.98g，141mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到850mg产物(收率56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52-8.40(bs，2H)，7.72-7.64(bs，1H)，7.3-7.0(m，3H)，4.10-3.95(m，1H)，3.95-3.70(m，4H)，3.3-3.0(m，2H)，2.30(s，3H)
LCMS：73.83％，m/z＝269.1(M+1)
7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(35B)的制备：
Figure BDA00002922176700913
在0℃下，将在DCM(10mL)中的三溴化硼加入到搅拌着的7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(35A：1.1g，4.104mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物用甲醇淬灭并浓缩。将浓缩物在水和DCM之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(3％甲醇的DCM溶液)纯化，得到850mg产物(收率77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.81-9.52(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.72(d，1H)，7.93(d，1H)，7.35(d，1H)，7.23(d，1H)，7.0(dd，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.19(s，2H)，2.40(s，3H)
LCMS：98.6％，m/z＝255.2(M+1)
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1- 酮(35C)的制备：
将2-氯-4-三氟甲基-吡啶(97mg，0.59mmol)、KOH(26.4mg，0.471mmol)和18-冠-6-醚(156mg，0.59mmol)加入到7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(35B：100mg，0.393mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。将所得混合物加热至110℃达3小时。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到20mg产物(收率12.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.5-8.4(bs，2H)，8.35(d，1H)，7.95(d，1H)，7.48-7.20(m，5H)，4.2-4.0(m，1H)，3.90-3.73(m，1H)，3.39-3.10(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝399.7(M+1)
HPLC：95.8％
实施例36
2-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮(36A)的制备：
Figure BDA00002922176700921
中间体2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(I-36a)的制备：
Figure BDA00002922176700931
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(I-29d：0.12g，0.56mmol)与3-溴-吡啶(0.106g，0.6mmol)、DMSO(2mL)、碘化亚铜(0.021g，0.12mmol)、8-羟基-喹啉(0.018g，0.12mmol)和碳酸钾(0.15g，1.1mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(0.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到96mg产物(收率70.58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.0-8.6(m，2H)，8.5(s，1H)，8.2-7.9(m，3H)，7.75-7.60(m，2H)，6.91(d，1H)
LCMS：92.35％，m/z＝291.0(M+1)
HPLC：93.28％
实施例37
7-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(37A) 的制备：
Figure BDA00002922176700932
在0℃下，将60％NaH(13mg，0.33mmol)加入到搅拌着的7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(27A：70mg，0.275mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入2-氯-5-氟-嘧啶(44mg，0.33mmol)并在室温下再继续搅拌1小时。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到10mg产物(收率10.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.40(m，3H)，7.95(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.25(m，2H)，4.16-4.0(m，1H)，3.88-3.74(m，1H)，3.36-3.12(m，2H)，2.3(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝351.0(M+1)
HPLC：98.73％
实施例38
9-乙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(38A) 的制备：
Figure BDA00002922176700941
中间体1H-吲哚-3-甲醛(I-38a)的制备：
在0℃下，历经10分钟，将在DMF(10mL)中的1H-吲哚(10g，85.360mmol)滴加到搅拌着的POCl3(8.67mL，93.896mmol)在DMF中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭，然后加入NaOH水溶液并在100℃下回流15分钟。将反应混合物冷却至室温并在0℃下维持过夜。收集所形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到11.6g产物(收率94％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.40-12.0(bs，1H)，9.93(s，1H)，8.30(s，1H)，8.1(d，1H)，7.5(d，1H)，7.30-7.20(m，2H)
LCMS：100％，m/z＝146.0(M+1)
中间体1-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(I-38b)的制备：
Figure BDA00002922176700951
在0℃下，将NaH(1.51g，37.891mmol)加入到1H-吲哚-3-甲醛(I-38a：5g，34.447mmol)在干燥DMF(40mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌5分钟。然后历经5分钟滴加碘乙烷(6.45g，41.336mmol)并再继续搅拌1小时。用TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冷水淬灭并过滤。将残余物用水洗涤并干燥，得到5.2g产物(收率86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.0(s，1H)，8.3(d，1H)，7.79(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，4.25(q，2H)，1.60(t，3H)
LCMS：100％，m/z＝174.0(M+1)
中间体1-乙基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚(I-38c)的制备：
将1-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(I-38b：5.2g，29.885mmol)、硝基甲烷(46.81mL，866.66mmol)和乙酸铵(1.17g，15.241mmol)放到反应烧瓶中。将烧瓶在氮气氛下回流16小时。用TLC(25％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4.8g产物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(d，1H)，7.89-7.70(m，2H)，7.60(s，1H)，7.50-7.29(m，3H)，4.24(q，2H)，1.62-1.42(t，3H)
LCMS：98.73％，m/z＝217.0(M+1)
中间体2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺(I-38d)的制备：
Figure BDA00002922176700961
使用与实施例1中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(25mL)中的1-乙基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚(4.8g，22.018mmol)与在干燥THF(25mL)中的LAH(4.17g，110.091mmol)反应。将所得混合物在氮气氛下回流16小时，得到4.1g产物(收率98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，1H)，7.38-730(d，1H)，7.28-7.16(m，1H)，7.16-7.02(t，1H)，6.97(s，1H)，4.2-4.1(q，2H)，3.05-3.0(t，2H)，2.95-2.90(t，2H)，1.5-1.4(t，3H)
中间体[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-38e)的制备：
Figure BDA00002922176700962
使在氯仿(40mL)中的2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺(I-38d：4.1g，21.578mmo1)与氯甲酸乙酯(2.46mL，25.894mmol)和2N Na2CO3溶液(40mL)在0℃下反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4.2g产物(收率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，1H)，7.35(d，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.98(s，1H)，4.8-4.7(bs，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3，60-3.40(q，2H)，2.98(t，2H)，1.48(t，3H)，1.24(t，3H)
LCMS：71.96％，m/z＝261.1(M+1)
中间体9-乙基2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(I-38f)的制备：
Figure BDA00002922176700971
使在POCl3(42mL)中的[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-38e：4.2g，16.091mmol)与P2O5(4.56g，32.183mmol)在120℃下反应1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.310g产物(收率9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，1H)，7.44-730(m，2H)，7.20-7.12(m，1H)，5.70-5.50(bs，1H)，4.69(q，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.08(t，2H)，1.40(t，3H)
LCMS：95.59％，m/z＝215.1(M+1)
9-乙基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(38A)的制备：
使9-乙基-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(I-38f：0，1g，0.4672mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.102g，0.4672mmol)、1，4-二烷(15mL)、碘化亚铜(0.0089g，0.0467mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.019g，0.01401mmol)和磷酸钾(0.247g，1.168mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到0.019g产物(收率13.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55-8.40(m，2H)，7.65(d，1H)，7.52-7.33(m，2H)，7.32-7.12(m，2H)，4.78-4.58(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，4.0-3.8(m，1H)，3.32-3.19(m，2H)，2.32(s，3H)，1.4(t，3H)
LCMS：100％，m/z＝306.0(M+1)
HPLC：95.19％
实施例39
8-(环丙基甲基氨基)-7-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮， 乙酸盐(39A)的制备：
Figure BDA00002922176700981
在氩气氛下，将乙酸钯(0.58mg，0.0025mmol)、X-Phos(3.69g，0.0077mmol)、t-BuOH(0.66g，0.005mol)和水放到封闭试管中。将反应混合物加热至80℃达1分钟。然后在氩气氛下加入K2CO3(49.9mg，0.3620mmol)、8-氯-7-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(34A：75mg，0.2586mmol)和C-环丙基-甲基胺(22mg，0.3103mmol)。将所得混合物在110℃下回流1小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到9mg产物(收率10.72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.40(m，1H)，7.7(d，1H)，7.22(d，1H)，6.43(d，1H)，5.7-5.1(m，1H)，4.65-4.40(bs，1H)，4.1-3.9(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.26-2.95(m，4H)，2.3(s，3H)，2.0(s，2H)，1.22-1.06(m，1H)，0.62(m，2H)，0.3(m，2H)
LCMS：95.3％，m/z＝326.1(M+1)
HPLC：90.43％
实施例40
67-二甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40A)的制备：
Figure BDA00002922176700982
中间体1，2-二甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-40a)的制备：
Figure BDA00002922176700991
使用与实施例1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(200mL)中的3，4-二甲氧基-苯甲醛(10g，0.06017mmol)与硝基甲烷(3.4mL，0.06017mmol)和10N NaOH(2.52g)反应，得到10g产物(收率79.55％)。
中间体2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基胺I-40b)的制备：
Figure BDA00002922176700992
使用与实施例15中所述相同的操作和后处理，使在干燥THF(66mL)中的1，2-二甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-40a：4g，19.13mmol)与LiBH4(1.6g，76.55mmol)和三甲基氯硅烷(19.3mL，152.6mmol)在0℃下反应，将所得混合物在室温下搅拌72小时，得到3.46g产物(收率100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.50-8.18(bs，2H)，7.10-6.51(m，3H)，3.84-3.60(d，6H)，3.21-2.61(m，4H)
中间体[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-40c)的制备：
Figure BDA00002922176700993
使用与实施例1中所述类似的条件和后处理，使在氯仿(38mL)中的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基胺(I-40b：3.4g，18.784mmol)与氯甲酸乙酯(2.2mL，22.54mmol)和2N Na2CO3溶液(38mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2.8g产物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.85-6.65(m，3H)，4.75-4.60(bs，1H)，4.22-4.02(m，2H)，3.87(s，6H)，3.40(q，2H)，2.75(t，2H)，1.22(t，3H)
中间体6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-40d)的制备：
Figure BDA00002922176701001
使用与实施例35中所述类似的操作和后处理，使[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-40c：2.8g)与PPA(28g)在140℃下反应10分钟，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到400mg产物(收率17.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，6.68(s，1H)，5.94-5.80(bs，1H)，3.94(s，6H)，3.60-3.50(m，2H)，3.0-2.9(t，2H)
LCMS：100％，m/z＝208.1(M+1)
6，7-二甲氧基-2-4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(40A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-40d：100mg，0.483mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(105mg，0.483mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701002
烷(10mL)、碘化亚铜(9.2mg，0.0483mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(21.5mg，0.144mmol)和磷酸钾(255mg，1.207mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到35mg产物(收率24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.40(m，2H)，7.64(s，1H)，7.32-7.20(m，1H)，6.72(s，1H)，4.10-3.92(m，7H)，3.84-3.70(m，1H)，3.29-3.0(m，2H)，2.30(s，3H)
LCMS：100％，m/z＝299.1(M+1)
HPLC：95.20％
实施例41
6，7-二氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(41A)的制备：
Figure BDA00002922176701003
中间体1，2-二氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-41a)的制备：
Figure BDA00002922176701011
使用与实施例1中所述类似的反应操作和后处理，使在乙醇(56mL)中的3，4-二氯-苯甲醛(5.6g，41.481mmol)与硝基甲烷(2.3mL，41.481mmol)、10N NaOH溶液(1.65g，41.481mmol)在0℃下反应1小时，得到5.1g产物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.40(dd，1H)
中间体2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺(I-41b)的制备：
Figure BDA00002922176701012
使用与实施例15中所述类似的操作和后处理，使在干燥THF(51mL)中的1，2-二氨-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-41a：5.1g，23.831mmol)与LiBH4(2.1g，95.327mmol)和三甲基氯硅烷(20.71g，190.64mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌72小时，得到3.43g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I41c)的制备：
Figure BDA00002922176701013
使用与实施例1中所述类似的反应操作和后处理，使在氯仿(43mL)中的2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺(I-41b：4.3g，22.751mmol)与氯甲酸乙酯(2.6mL，27.301mmol)和2N Na2CO3溶液(43mL)反应，得到3.5g产物(收率59％)。
1H NMR(300MHz，CDC13)：δ7.40-7.25(m，2H)，7.05-7.0(d，1H)，4.82-4.60(bs，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.40(q，2H)，2.75(t，2H)，1.25(t，3H)
LCMS：96.39％，m/z＝261.9(M+1)
中间体6，7-二氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-41d)的制备：
Figure BDA00002922176701021
使用与实施例1中所述类似的反应操作和后处理，使在POCl3(35mL)中的[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-41c：3.5g，13.409mmol)与P2O5(3.80g，26.819mmol)在120℃下反应1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.350g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS：64.62％，m/z＝216.0(M+1)
6，7-二氯-2-4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮（41A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使6，7-二氯-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-41d：0.15g，0.6944mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.152g，0.6944mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701022
烷(20mL)、碘化亚铜(0.013g，0.0494mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.032mL，0.2083mmol)和磷酸钾(0.368g，1.736mmol)反应，得到粗产物。用制备型HPLC纯化，得到18mg产物(收率8.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50-8.45(m，2H)，8.22(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34-7.25(m，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，3.30-3.09(m，2H)，2.30(s，3H)
LCMS：99.25％，m/z＝309.0(M+2)
HPLC：99.3％
实施例42
9-乙基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(42A) 的制备：
Figure BDA00002922176701031
中间体1-乙基-3-(2-硝基-丙烯基)-1H-吲哚(硝基乙烷)(I-42a)的制备：
使用与实施例38中所述类似的反应操作和后处理，使1-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(I-38b：6g，34.482mmol)与硝基乙烷(71.7mL，1000.0mmol)、乙酸铵(1.65g，41.481mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到6g产物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.28(m，3H)，4.30(q，2H)，2.59(s，3H)，1.60(t，3H)
LCMS：94.74％，m/z＝231.1(M+1)
中间体2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺(I-42b)的制备：
Figure BDA00002922176701033
使用与实施例1中所述类似的反应条件和后处理，使在干燥THF(30mL)中的1-乙基-3-(2-硝基-丙烯基)-1H-吲哚(I-42a：6g，25.9740mmol)与在干燥THF(30mL)中的LAH(4.92g，129.870mmol)反应。将所得混合物在氮气氛下回流12小时，得到5.2g产物(收率98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.60(d，1H)，7.38-7.18(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.98(s，1H)，4.2-4.1(q，2H)，3.35-3.20(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.7-2.6(m，1H)，1.46(t，3H)，1.2-1.1(d，3H)
中间体[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-氨基甲酸乙酯(I-42c)的制备：
Figure BDA00002922176701041
使用与实施例1中所述类似的反应操作和后处理，使在氯仿(52mL)中的2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺(I-42b：5.2g，25.6157mmol)与氯甲酸乙酯(2.92mL，30.7389mmol)和2N Na2CO3溶液(52mL)反应，得到6g产物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.36-7.18(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.96(s，1H)，4.7-4.5(bs，1H)，4.2-4.0(m，4H)，3.10-2.80(m，2H)，1.45(t，3H)，1.30-1.10(m，6H)
中间体9-乙基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(I-42d)的制备：
Figure BDA00002922176701042
使用与实施例1中所述类似的反应操作和后处理，使在POCl3(30mL)中的[2-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-42c：3g，10.8695mmol)与P2O5(3.080g，21.739mmol)在120℃下反应1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.400g产物(收率16.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，5.42-5.38(bs，1H)，4.78-4.55(m，2H)，4.10-3.95(m，1H)，3.14-3.04(dd，1H)，2.84-2.72(m，1H)，1.44-1.36(m，6H)
LCMS：92.16％，m/z＝229.1(M+1)
9-乙基-3-甲基-2-吡啶-3-基-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(42A)的制备：
使用与实施例1中所述类似的反应条件，使9-乙基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(I-42d：0.1g，0.4386mmol)与3-溴-吡啶(0.069g，0.4386mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701051
烷(15mL)、碘化亚铜(0.008g，0.0438mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.018mg，0.1315mmol)和磷酸钾(0.232g，1.096mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到46mg产物(收率34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(d，1H)，8.55(d，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.65(d，1H)，7.53-7.32(m，3H)，7.26-7.12(m，1H)，4.8-4.6(m，2H)，4.45-4.30(m，1H)，3.65-3.46(dd，1H)，3.10-3.0(dd，1H)，1.50-1.32(m，6H)
LCMS：100％，m/z＝306.4(M+1)
HPLC：90.23％
实施例43
3-甲基-2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(43A)的施备：
Figure BDA00002922176701052
中间体1-(2-硝基-丙烯基)-4-三氟甲基-苯(I-43a)的制备
Figure BDA00002922176701053
将硝基乙烷(30.94mL，430.73mmol)加入到4-三氟甲基-苯甲醛(5g，28.71mmol)和乙酸铵(6.64g，86.15mmol)中并将所得混合物在115℃下回流过夜。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2.85g产物(收率42.93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，2.42(s，3H)
中间体1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I43b)的钟备：
Figure BDA00002922176701061
使1-(2-硝基-丙烯基)-4-三氟甲基-苯(I-43a：2.85g，12.33mmol)与在干燥THF(40mL)中的LiAlH4(1.87g，49.31mmol)反应。将所得混合物在70℃下回流5小时。用TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料冷却至0℃，用10％NaOH溶液(2mL)淬灭并搅拌20分钟。将沉淀出来的固体滤出，用DCM洗涤并减压浓缩，得到2.5g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：m/z＝204.1(M+1)
中间体[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-43c)的制备：
Figure BDA00002922176701062
将在CHCl3(25mL)中的1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-43b：2.5g，0.01476mmol)与氯甲酸乙酯(1.69mL，0.0177mmol)和2N Na2CO3溶液(25mL)在0℃下反应。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到420mg产物(收率12.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.52(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，4.6-4.3(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.0-2.7(m，2H)，1.4-1.1(m，6H).LCMS：72.15％，m/z＝277.0(M+2)
中间体3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-43d)的制备：
Figure BDA00002922176701071
将在POCl3(4.2mL)中的[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-43c：420mg，1.525mmol)与P2O5(433mg，3.05mmol)一起在110℃下回流2小时，得到粗产物。用TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到40mg产物(收率11.46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.72(d，1H)，7.36(d，1H)，6.1-6.0(m，1H)，4.0-3.85(m，1H)，3.10-2.80(m，2H)，1.36(d，3H)
3-甲基-2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(434)的制备：
使3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-43d：40mg，0.1745mmol)与3-溴-吡啶(19mg，0.1163mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701072
烷(5mL)、碘化亚铜(4mg)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(8mg)和磷酸钾(93mg，0.4363mmol)反应。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用己烷和乙醚洗涤，得到22mg产物(收率41.15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75-8.40(m，3H)，7.75(t，2H)，7.4(d，2H)，4.4-4.2(m，1H)，3.62(dd，1H)，2.98(dd，1H)，1.25(d，3H).LCMS：99.55％，m/z＝307.0(M+1).HPLC：94.33％.
实施例44
5-氟-8-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉啉-1(2H)-酮(44A)的制备：
中间体1-氟-4-甲氧基2-(2-硝基-乙烯基)-苯(I-44a)的制备：
使2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(4g，25.95mmol)与硝基甲烷(1.58g，25.95mmol)、10N NaOH(2.2mL，27.24mmol)反应，得到3g产物(收率58.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.20-6.95(m，3H)，3.81(s，3H)
中间体2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-44b)的制备：
使1-氟-4-甲氧基-2-(2-硝基-乙烯基)-苯(3g，15.22mmol)与在干燥THF(50mL)中的三甲基氯硅烷(13.2g，121.51mmol)和LiBH4(1.32g，60.91mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌72小时，得到2.6g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.70-8.52(bs，2H)，7.1(t，1H)，6.96-6.78(m，2H)，3.73(s，3H)，2.96(s，4H).
[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-44c)的制备：
Figure BDA00002922176701091
使2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基胺(I-44b：2.6g，15.2mmol)与氯甲酸乙酯(1.979g，18.24mmol)、2N Na2CO3溶液(30mL)和氯仿(30mL)在0℃下反应。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3g产物(收率81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.0-6.9(m，1H)，6.76-6.66(m，2H)，4.80-4.68(bs，1H)，4.15-4.0(m，2H)，3.76(s，3H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H)，1.30-1.20(t，3H).
5-氟-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-44d)的制备：
Figure BDA00002922176701092
使[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-44c：1.6g，0.006mol)与P2O5(1.87g，0.013mol)和POCl3(16mL)反应并将所得混合物在100℃下回流4小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应物料冷却至室温并减压浓缩。将浓缩物用冰水淬灭并用2N Na2CO3溶液碱化至pH8。将所得溶液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到0.3g产物(收率23.25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.10(t，1H)，6.90-6.75(m，2H)，3.92(s，3H)，3.52-3.42(m，2H)，2.94(t，2H).LCMS：93.04％，m/z＝l96.0(M+1)
5-氟-8-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(44A)的制备：
将5-氟-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-44d：0.12g，0.6mmol)与在1，4-二
Figure BDA00002922176701101
烷(20mL)中的K3PO4(0.32g，1.5mmol)、3-碘-4-甲基-吡啶(0.175g，0.79mmol)、反式-N，N′--二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.026g，0.18mm0l)和CuI(0.01g，0.06mmol)一起在120℃下回流过夜。用TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物物质冷却至室温，过滤并在DCM和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的氯仿溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到25mg产物(收率14.75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55-8.30(bs，2H)，7.30-7.15(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，4.05-3.85(m，4H)，3.75-3.60(m，1H)，3.25-3.10(m，2H)，2.3(s，3H).LCMS：93.12％，m/z＝287.1(M+1).HPLC：99.39％
实施例45
6-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮 (45A)的制备：
中间体3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(I-45a)的制备：
Figure BDA00002922176701103
使5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(1.7g，10.24mmol)与在CCl4(15mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(2g，11.26mmol)和过氧苯甲酰(2mg)反应。将所得反应物料用光电辐射回流。用TLC(100％己烷)监测反应。将反应物料用水淬灭并分离CCl4层。将水层用氯仿萃取并将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(100％己烷)纯化，得到1.3g产物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84-7.75(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.22-7.10(m，1H)，4.7(s，2H)
中间体(5-氟-家并[b]噻吩-3-基)-乙腈(I-45b)的制备：
Figure BDA00002922176701111
在0℃下，将在水(2mL)中的50％的NaCN溶液(443mg，9.05mmol)历经5分钟滴加到3-溴甲基-5-氟-苯并[b]噻吩(I-45a：1.3g，5.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将所得反应物料在室温下搅拌2小时。用TLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料用次氯酸钠溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法(6％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到700mg产物(收率68.89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.9-7.8(m，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.25-7.14(m，1H)，3.88(s，2H)
中间体2-(5-氟-苯并[b]]噻吩-3-基)-乙基胺(I-45c)的制备：
Figure BDA00002922176701112
将氨的甲醇溶液(15mL)和噻吩溶液(1mL)加入到在反应烧瓶中的阮内镍(5g)中。然后在0℃下加入在氨的甲醇溶液(15mL)中的(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-乙腈(I-45b：700mg，3.66mmol)。将所得反应物料在10℃下在氢气氛下搅拌过夜。用TLC(5％甲醇的氯仿溶液)监测反应。将反应物料过滤，用甲醇洗涤并将滤液减压浓缩，得到500mg粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：92.76％，m/z＝196.1(M+1)
中间体[2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-45d)的制备：
Figure BDA00002922176701121
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件和后处理，使2-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-乙基胺(I-45c：500mg，2.56mmol)与氯甲酸乙酯(0.3mL，2.82mmol)、2N Na2CO3溶液(10mL)和氯仿(15mL)反应。将所得混合物在室温下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(12％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到550mg产物(收率80.52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84-7.74(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.20-7.08(m，1H)，4.90-4.70(bs，1H)，4.15(q，2H)，3.60-3.40(q，2H)，3.05(t，2H)，1.25(t，3H)
中间体6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮(I-45e)的制备：
Figure BDA00002922176701122
使[2-(5-氟-苯并[bl噻吩-3-基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-45d：550mg，2.059mmol)与P2O5(461mg，4.11mmol)和POCl3(7mL)反应。将所得混合物在110℃下回流2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到90mg产物(收率19.78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.9-7.8(m，1H)，7.45-7.39(dd，1H)，7.30-7.20(m，1H)，6.2-6.0(bs，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.1(t，2H)
6-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮 (45A)的制备：
使6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮(I-45e：85mg，0.384mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(101mg，0.461mmol)、K3PO4(244mg，1.152mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(16.3mg，0.115mmol)、CuI(7.2mg，0.038mmol)和1，4-二
Figure BDA00002922176701131
烷(10mL)反应。将所得混合物在120℃下回流过夜，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到45mg产物(收率37.81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80-8.25(bs，2H)，7.95-7.80(m，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.7.20(m，2H)，4.3-4.15(m，1H)，4.05-3.9(m，1H)，3.25(t，2H)，2.32(s，3H)。LCMS：95.75％，m/z＝313.0(M+1)。HPLC：97.60％
实施例46
9-乙基-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(46A)的制备：
Figure BDA00002922176701132
使9-乙基-3-甲基-2，3，4，9-四氢-b-咔啉-1-酮(I-42d：0.150g，0.657mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.144g，0.657mmol)、K3PO4(0.348g，1.644mmol)、CuI(0.012g，0.065mmol)、反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.028g，0.197mmol)和1，4-二
Figure BDA00002922176701133
烷(15mL)反应。将所得混合物在120℃下加热23小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到9mg产物(收率4.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55-8.4(m，2H)，7.65(d，1H)，7.50-7.1(m，4H)，4.7-4.6(m，2H)，4.45-4.0(m，1H)，3.6-3.4(m，1H)，3.15-3.0(m，1H)，2.32(s，3H)，1.5-1.15(m，6H)。LCMS：100％，m/z＝320.2(M+1)。HPLC：96.45％
实施例47
8-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(47A)的制 备：
Figure BDA00002922176701141
中间体2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-1-三氟甲基-苯(I-47a)的制备：
Figure BDA00002922176701142
使3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(5g，25.9mmol)与硝基甲烷(1.58g，25.9mmol)、10N NaOH(1.08g，27.20mmol)反应，得到2.8g产物(收率46.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04-7.92(m，1H)，7.8-7.56(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)
2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-乙基胺(I-47b)的制备：
Figure BDA00002922176701143
使2-氟-4-(2-硝基-乙烯基)-1-三氟甲基-苯(I-47a：2.8g，11.914mmol)与三甲基氯硅烷(10.328g，95.07mmol)、LiBH4(1.03g，47.65mmol)和THF(40mL)反应。将所得混合物在室温下搅拌72小时，得到2.46g产物(收率100％)。LCMS：99.49％，m/z＝208.0(M+1)
中间体[2-(3-氟－4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-47c)的制备：
使2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基胺(I-47b：2.46g，11.88mmol)与氯甲酸乙酯(1.54g，14.26mmol)、2N Na2CO3溶液(24.0mL)和氯仿(24mL)反应。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，得到3.0g粗产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(t，1H)，7.09(t，2H)，4.75-4.60(bs，1H)，4.1(q，2H)，3.50-3.35(q，2H)，2.89(t，2H)，1.22(t，3H)
中间体8-氟－7-三氟甲基－3，4-二氢-2H-异喹啉－1-酮伍47d)的制备：
Figure BDA00002922176701152
使[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯(I-47c：1.5g，5.376mmol)与P2O5(1.52g，10.75mmol)和POCl3(15mL)反应。将所得混合物在110℃下回流1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到350mg产物(收率27.97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(t，1H)，7.1-7.0(t，2H)，4.33-4.20(bs，1H)，3.45(q，2H)，2.86(t，2H)。LCMS：m/z＝234.2(M+1)
8-氟-2-(4-甲基-吡啶－3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉－1-酮(47A)的制 备：
使8-氟-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-47d：150mg，0.643mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(140.98mg，0.643mmol)、K3PO4(346.76mg，1.607mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.03mL，0.192mmol)、CuI(12.24mg，0.0643mmol)和1，4-二
Figure BDA00002922176701153
烷(10mL)反应。将所得混合物在110℃下回流16小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到10mg产物(收率4.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52-8.42(m，2H)，7.3-7.25(m，2H)，7.15(d，1H)，4.12-4.0(m，1H)，3.9-3.75(m，1H)，3.32-3.20(m，2H)，2.30(s，3H)。LCMS：100％，m/z＝325.2(M+1)。HPLC：94.20％
实施例48
3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(48A)的 制备：
Figure BDA00002922176701161
使3-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-43d：200mg，0.872mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(287mg，1.308mmol)、K3PO4(463mg，2.18mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(40mg)、CuI(20mg)和1，4-二
Figure BDA00002922176701162
烷(5mL)反应。将所得混合物在110℃下回流64小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到10mg产物(收率3.58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60-8.35(m，3H)，7.75(d，1H)，7.48-7.22(m，2H)，4.4-3.9(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.1-2.9(m，1H)，2.3(d，3H)，1.35-1.10(m，3H)。LCMS：90.81％，m/z＝320.9(M+1)。HPLC：99.29％
实施例49
6.7-二氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49A)的制备：
Figure BDA00002922176701163
中间体(E)-1，2-二氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(I-49a)的制备：
Figure BDA00002922176701171
使用与实施例1中所述类似的反应条件和后处理，使在乙醇(175mL)中的3，4-二氟苯甲醛(5g，35.1864mmol)与硝基甲烷(1.9mL，35.1864mmol)和10N NaOH(1.47g，36.9457mmol)反应，得到5g产物(收率76.80％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(d，1H)，7.58-7.0(m，4H)。
中间体2-(3，4-二氟苯基)乙胺(I-49b)的制备：
Figure BDA00002922176701172
使用与上面中间体I-15b的制备中所述类似的操作和后处理，使在干燥THF(81mL)中的(E)-1，2-二氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(I-49a：5g，27.027mmol)与LiBH4(2.35g，108.1081mmol)和三甲基氯硅烷(27.63mL，216.216mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌3天，得到4.2g产物(收率100％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.7(bs，2H)，7.5-7.3(m，2H)，7.2-7.0(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)。LCMS：98.87％，m/z＝158.1(M+1)
中间体3，4-二氟苯乙基氨基甲酸乙酯(I-49c)的制备：
Figure BDA00002922176701173
使用与上面中间体I-1c的制备中所述类似的操作和后处理，使在氯仿(32mL)中的2-(3，4--二氟苯基)乙胺(I-49b：4.2g，26.7515mmol)与氯甲酸乙酯(3mL，32.1019mmol)和2N Na2CO3溶液(16mL)反应，得到5g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.2-6.9(m，3H)，4.7(bs，1H)，4.1(q，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.76(t，2H)，2.22(t，3H)。
中间体6，7-二氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-49d)的制备：
Figure BDA00002922176701181
使用与上面实施例1中针对中间体I-1d的制备所述类似的反应操作和后处理，使在POCl3(43.6mL)中的3，4-二氟苯乙基氨基甲酸乙酯(I-49c：5g，21.8340mmol)与P2O5(6.19g，43.6681mmol)在110℃下反应2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到800mg产物(收率18.91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.9-7.8(m，1H)，7.10-6.84(m，1H)，6.70-6.56(bs，1H)，3.63-3.53(m，2H)，2.95(t，2H)。LCMS：78.07％，m/z＝184.0(M+1)
6，7-二氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49A)的制备：
使用实施例1中针对化合物A的制备所述类似的条件，使6，7-二氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-49d：300mg，1.6393mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(359mg，1.6393mmol)、1，4-二烷(15mL)、碘化亚铜(31.2mg，0.1639mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(77.3mL，0.4917mmol)和磷酸钾(868.8mg，4.0982mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到110mg产物(收率24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.5-8.44(m，2H)，8.0-7.92(m，1H)，7.26(d，1H)，7.16-7.06(m，1H)，4.1-3.98(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.26-3.06(m，2H)，2.3(s，3H)。
LCMS：98.58％，m/z＝275.0(M+1)。HPLC：97.58％。
实施例50
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1(2H)-酮 (50A)的制备：
Figure BDA00002922176701191
中间体5-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(I-50a)的制备：
Figure BDA00002922176701192
将TEA(3.705g，36.619mmol)加入到2-巯基乙酸甲酯(3.293g，30.985mmol)在CH3CN(12.5mL)中的溶液中。然后加入在CH3CN(12.5mL)中的2，5-二氟苯甲醛(4g，28.169mmol)并将所得反应物料在氮气氛下回流过夜。用TLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2g产物(收率33.89％)。
中间体(5-氟苯并[n]噻吩-2-基)甲醇(I-50b)的制备：
Figure BDA00002922176701193
在-70℃下，将DIBAL-H(59.4mL，59.41mmol)加入到5-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(I-50a：2.5g，11.882mmol)在THF(75mL)中的溶液中并将所得反应物料在-10℃下搅拌2小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料在-70℃下用甲醇淬灭并减压浓缩。将所得粗品残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.8g产物(收率83.33％)。
中间体5-氟苯并[b]噻吩-2-甲醛(I-50c)的制备：
Figure BDA00002922176701201
将MnO2(4.298g，49.45mmol)加入到(5-氟苯并[b]-噻吩-2-基)甲醇(I-50b：1.8g，9.89mmol)在DCM(50mL)中的溶液中并将所得反应物料在52℃下搅拌2小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温，用celite床滤掉催化剂并用DCM洗涤celite床。将滤液减压浓缩并真空干燥，得到1.5g产物(收率88.23％)。
中间体(E)-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯并[b]噻吩(I-50d)的制备：
Figure BDA00002922176701202
使用上面实施例1中针对中间体I-1a的制备所述类似的操作和后处理，使5-氟苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.7g，9.444mmol)与硝基甲烷(576.11mg，9.444mmol)、10N NaOH(396.64mg，9.916mmol)和乙醇(25mL)在0℃下反应2小时，得到1.2g产物(收率57.14％)。
中间体2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)乙胺(I-50e)的制备：
使用上面针对I-14b的制备所述的类似条件和后处理，使(E)-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯并[h]噻吩(I-50d：1，2g，5，375mmol)与LiBH4(468，34mg，21.503mmol)、三甲基氯硅烷(4.649g，43mmol)和THF(50mL)反应，得到1g产物(收率100％)。LCMS：98.10％，m/z＝196.0(M+1)
中间体2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)乙基氨基甲酸乙酯(I-50f)的制备：
Figure BDA00002922176701211
使用上面针对中间体I-1c的制备所述类似的操作和后处理，使2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)乙胺(I-50e：1g，5.128mmol)与氯甲酸乙酯(667.8mg，6.153mmol)、2N Na2CO3溶液(10mL)和CHCl3(25mL)在0℃下反应2小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到700mg产物(收率53.84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，4.8(bs，1H)，4.1(q，2H)，3.5(q，2H)，3.1(t，2H)，1.2(t，3H).LCMS：63.84％，m/z＝178.9(M+1)
中间体8-氟-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(I-50g)的制备：
Figure BDA00002922176701212
使用与上面针对中间体I-1d的制备所述类似的条件和后处理，使2-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)乙基氨基甲酸乙酯(I-50f：700mg，2.622mmol)与P2O5(749.78mg，5.28mmol)和POCl3(10mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到280mg产物(收率48.27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(dd，1H)，7.7(m，1H)，7.15-7.08(m，l H)，6.1(bs，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.2(t，2H).LCMS：78.08％，m/z＝221.9(M+1)
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮 (50A)的制备：
使用与针对化合物1A的制备所述类似的条件和后处理，使8-氟-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-cl吡啶-1-酮(I-50g：100mg，0.452mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(99.09mg，0.452mmol)、1，4-二烷(5mL)、碘化亚铜(8.64mg，0.0452mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(19.25mg，0.1356mmol)和磷酸钾(287.44mg，1.356mmol)在115℃下、在氮气氛下反应过夜，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到95mg产物(收率67.37％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.5(d，2H)，8.1(d，2H)，7.42-7.26(m，2H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4(m，2H)，2.2(s，3H).LCMS：99.26％，m/z＝313.0(M+1).
HPLC：95.0％.
实施例51
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(51A)的制备：
Figure BDA00002922176701221
中间体2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(I-51a)的制备：
使用与上面针对I-24a的制备所述类似的条件和后处理，使在DMSO(30mL)中的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(5g，19.607mmol)与NaCN(1.44g，35.1864mmol)反应。将所得混合物在90℃下搅拌1小时，得到3.8g产物(收率95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45-7.20(m，4H)，3.8(s，2H)
中间体2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(I-51b)的制备：
Figure BDA00002922176701223
使用与针对中间体I-17b的制备所述类似的条件，使在氨的甲醇溶液(50mL)中的2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(I-51a：3.8g)与阮内镍(7g)和甲醇(40mL)反应，得到3.1g产物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-7.10(m，4H)，3.0(t，2H)，2.76(t，2H)，2.0(s，1H)，1.72(s，1H).LCMS：74.12％，m/z＝206.0(M+1)
中间体4-(三氟甲氧基)苯乙基氨基甲酸乙酯(I-51c)的制备：
Figure BDA00002922176701231
使用与上面针对中间体I-1c的制备所述类似的操作和后处理，使在氯仿(31mL)中的2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(I-51b：3.1g，15.1219mmol)与氯甲酸乙酯(1.72mL，18.146mmol)和2N Na2CO3溶液(31mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌3小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3.2g产物(收率76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-7.10(m，4H)，4.75-4.65(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H)，1.3-1.2(m，3H).LCMS：70.91％，m/z＝278.1(M+1)
中间体7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-51d)的制备：
Figure BDA00002922176701232
使用与上面针对中间体I-1d的制备所述类似的操作和后处理，使在POCl3(32mL)中的4-(三氟甲氧基)苯乙基氨基甲酸乙酯(I-51c：3.2g，11.5523mmol)与P2O5(3.27g，23.104mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到110mg产物(收率4.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-7.10(m，3H)，4.22(t，1H)，3.42(q，2H)，2.8(t，2H)
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H-酮(51A)的制备：
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的条件，使7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-51d：160mg，0.6896mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(151mg，0.6896mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701241
烷(20mL)、碘化亚铜(13.1mg，0.0689mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(29.3mg，0.2068mmol)和磷酸钾(365mg，1.724mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到12mg产物(收率5.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54-8.42(bs，2H)，8.0(s，1H)，7.40-7.24(m，3H)，4.1-4.0(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，2.3(s，3H).LCMS：87.22％，m/z＝323.1(M+1).HPLC：99.14%
实施例52
2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(52A)的制备：
Figure BDA00002922176701242
中间体3-溴-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(I-52a)的制备：
Figure BDA00002922176701243
在氮气氛下，将催化量的乙酸(0.3mL)加入到3-溴异烟醛(3-bromoisonicotinaldehyde)(200mg，1.075mmol)和吡咯烷(0.12mL，1.34mmol)在DCE(20mL)中的混合物中并将所得混合物在室温下搅拌2.3小时。然后在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(342mg，1.612mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用NaHCO3溶液洗涤并分离各层。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到250mg产物(收率96.52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，8.5(d，1H)，7.5(d，1H)，3.7(s，2H)，2.65-2.55(m，4H)，1.90-1.78(m，4H).
2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(52A)的制备：
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的条件，使7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-4d：100mg，0.465mmol)与3-溴-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(I-52a：140mg，0.558mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701251
烷(10mL)、碘化亚铜(8.8mg，0.0465mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(19.8mg，0.139mmol)和磷酸钾(295mg，1.395mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(12％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到7mg产物(收率4.02％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，1H)，8.5(s，1H)，8.42(s，1H)，7.76(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.5(d，1H)，3.40-3.26(m，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.5(d，4H)，1.7(m，4H).LCMS：92.94％，m/z＝376.1(M+1).HPLC：94.42％
实施例53
2-(4-((环丙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (53A)的制备：
Figure BDA00002922176701252
中间体3-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶(I-53a)的制备：
Figure BDA00002922176701261
将对-甲苯磺酸(PTSA)(613.5mg，3.225mmol)加入到搅拌着的3-溴异烟醛(500mg，2.688mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中并将所得反应混合物在75℃下搅拌3小时。用TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品残余物用冰稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到600mg产物(收率96.3％)。
中间体2-(4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮(I-53b)的制备：
Figure BDA00002922176701262
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的条件，使7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-4d：505.4mg，2.3503mmol)与3-溴-4-二甲氧基甲基-吡啶(I-52a：600mg，2.5854mmol)、1，4-二烷(20mL)、碘化亚铜(44.6mg，0.2348mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(80.9mg，0.7052mmol)和磷酸钾(1.49g，7.0507mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到850mg产物(收率98.8％)。
中间体3-(1-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H-基)异烟醛(I-53c)的 制备：
Figure BDA00002922176701271
将对-甲苯磺酸(PTSA)(4.3g，23.093mm0l)加入到搅拌着的2-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-53b：900mg，2.4568mmol)在丙酮(30mL)和水(30mL)中的溶液中并将所得反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应物料真空蒸馏并将粗品残余物溶解于甲醇(20mL)中。然后加入2N HCl(10mL)并将所得反应物料回流3小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗品残余物用冰稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化并用CHCl3萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到110mg产物(收率14％)。
LCMS：58.53％，m/z＝321.1(M+1)。
2-(4-((环丙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (53A)的制备：
将环丙胺(25.8μL，0.3737mmol)加入到搅拌着的3-(1-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟醛(I-53c：100mg，0.3114mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中并将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应物料冷却至0℃并加入NaBH(OCH3)3(99mg，0.4674mmol)。将所得反应物料在室温下搅拌12小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩，将所得粗品残余物用冰稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH7并用CHCl3萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到25mg产物(收率22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，1H)，8.5(s，1H)，8.42(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.46(dd，2H)，4.1-4.0(m，1H)，3.90-3.76(m，4H)，3.40-3.15(m，2H)，2.2-2.1(m，1H)，0.46-0.40(m，2H)，0.38-0.28(m，2H).LCMS：50.16％，m/z＝362.1(M+1).HPLC：96.65％
实施例54
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(54A)的制 备：
Figure BDA00002922176701281
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的条件，使7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-4d：150mg，0.6849mmol)与5-溴-1-甲基-1H-咪唑(165mg，1.0273mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701282
烷(3mL)、碘化亚铜(13.01mg，0.0685mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(29.17mg，0.205mmol)和磷酸钾(434.6mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到50mg产物(收率24.75％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.4(s，1H)，7.76(d，1H)，7.42(d，1H)，3.94(bs，2H)，3.54(s，3H)，3.24(s，2H).LCMS：65.43％(34.56％)，m/z＝296.0(M+1).HPLC：97.28％
实施例55
6，7-二氯-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(55)的制备：
中间体(E)-1，2-二氯-4-(2-硝塞乙烯基)苯(I-55a)的制备：
Figure BDA00002922176701284
使用与上面针对中间体I-1a的制备所述类似的条件和后处理，使在乙醇(100mL)中的3，4-二氯苯甲醛(10g，74.074mmol)与硝基甲烷(4.12mL，74.074mmol)和10N NaOH(2.96g，在7.4mL H2O中，74.074mmol)反应，得到6.2g产物(收率39％)。
中间体2-(3，4-二氯苯基)乙胺(I-55b)的制备：
Figure BDA00002922176701291
使用与上面针对中间体I-15b的制备所述类似的操作和后处理，使在干燥THF(62mL)中的(E)-1，2-二氯-4-(2-硝基乙烯基)苯(I-55a：6.2g，28.97mmol)与LiBH4(2.52g，115.887mmol)和三甲基氯硅烷(25.17g，231.768mmol)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌40小时，得到5.3g产物(收率98％)。
中间体3，4-二氯苯乙基氨基甲酸乙酯(I-55c)的制备：
Figure BDA00002922176701292
使用与上面针对中间体I-1c的制备所述类似的操作和后处理，使在氯仿(53mL)中的2-(3，4-二氯苯基)乙胺(I-55b：5.3g，28.042mmol)与氯甲酸乙酯(3.2mL，33.65mmol)和2N Na2CO3溶液(53mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到7g产物(收率95.7％)。
中间体6，7-二氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-55d)的制备：
使用与上面针对中间体I-1d的制备所述类似的操作和后处理，使在POCl3(60mL)中的3，4-二氯苯乙基氨基甲酸乙酯(I-55c：6g，22.989mmol)与P2O5(6.52g，45.977mmol)在120℃下反应1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.01g产物。LCMS：53.61％，m/z＝216.0(M+1)
6，7-二氯-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(55A)的制备：
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的操作和后处理，使6，7-二氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-55d：100mg，0.463mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(115mg，0.509mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701301
烷(3mL)、碘化亚铜(7mg，0.046mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(20mg，0.1388mmol)和磷酸钾(245mg，1.157mmol)在封闭的试管中于120℃反应16小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到14mg产物(收率8.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.84(d，1H)，8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.1-3.0(m，1H).LCMS：89.53％，m/z＝362.0(M+1).HPLC：92.73％
实施例56
2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(56A)的制备：
Figure BDA00002922176701302
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的操作，使6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-17c：120mg，0.558mmol)与3-溴-5-氟吡啶(147mg，0.8372mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701303
烷(10mL)、碘化亚铜(32mg，0.1674mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(24mg，0.1674mmol)和磷酸钾(400mg，1.395mmol)在微波小瓶中于115℃反应过夜。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩并将粗品残余物在水和DCM之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到60mg产物(收率34.68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.4(d，1H)，8.28(d，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.56(s，1H)，4.1(t，2H)，3.28(t，2H).LCMS：98.80％，m/z＝311.0(M+1).HPLC：99.09％
实施例57
8-氟-2-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1- 酮(57A)的制备：
Figure BDA00002922176701311
使用与上面针对实施例1A的制备所述类似的条件和后处理，使8-氟-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(I-50g：100mg，0.452mmol)与3-溴-4-三氟甲基吡啶(102.26mg，0.452mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701312
烷(3mL)、碘化亚铜(8.58mg，0.0452mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(19.25mg，0.135mmol)和磷酸钾(286.56mg，1.35mmol)在小瓶中在氮气氛下于115℃反应过夜，得到粗产物。用制备型HPLC纯化，得到15mg产物(收率9.09％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(d，1H)，8.75(s，1H)，8.3(dd，1H)，7.85-7.68(m，2H)，7.2-7.1(m，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.6-3.4(m，1H)，3.3-3.2(m，1H).LCMS：100％，m/z＝366.8(M+1).HPLC：98.88％
实施例58
2-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮 (58A)的制备：
将X-Phos(35mg，0.0739mmol)和Pd2(dba)3(45mg，0.0492mmol)加入到在封闭的试管中的预先脱气的3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-同(I-9d：100mg，0.4919mmol)、K3PO4(313mg，1.4759mmol)和1，4-二
Figure BDA00002922176701314
烷(5mL)的溶液中。然后加入3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(134mg，0.5903mmol)并将所得反应物料在120℃下加热48小时。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到14mg产物(收率8.18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，1H)，8.78(s，1H)，8.6(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，1H)，7.50-7.38(m，2H)，4.2-4.1(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.58-3.45(m，1H)，3.3-3.2(m，1H).LCMS：98.93％，m/z＝348.7(M+1).HPLC：95.59％
实施例59
5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮 (59A)的制备：
Figure BDA00002922176701321
中间体3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a)的制备：
将Boc酸酐(79.61g，0.3647mmol)缓慢加入到冷却的3-氨基丙酸(25g，0.2806mmol)在10％NaOH(250mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌3小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸中和并分离各层。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，用己烷在0℃洗涤并浓缩，得到50g产物(收率94.17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.1(s，1H)，3.4(t，2H)，2.6(q，2H)，1.4(s，9H).LCMS：90.97％，m/z＝134.0(M+1)
中间体3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二
Figure BDA00002922176701331
烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔 丁酯(I-59b)的制备：
Figure BDA00002922176701332
在0℃下，将EDCI(59.39g，310.8mmol)加入到搅拌着的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a：49g，258.9mmol)、梅尔德拉姆酸(meldrum’sacid)(41.05g，284.8mmol)和DMAP(47.4g，388.5mmol)在DCM(490mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌过夜。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料用5％KHSO4溶液洗涤并分离各层。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到70g产物(收率85.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.9(bs，1H)，3.55(q，2H)，3.45-3.25(t，3H)，1.75(s，6H)，1.4(s，9H)
中间体2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-59c)的制备：
Figure BDA00002922176701333
在室温下，在氮气氛下，将3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二
Figure BDA00002922176701334
烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b：50g，158.57mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)中并将所得反应物料在105℃下加热20小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温并减压浓缩，得到粗产物。通过用乙醚洗涤进行纯化，得到28g产物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.1(t，2H)，3.5(s，2H)，2.6(t，2H)，1.55(s，9H)
中间体哌啶-2，4-二酮(I-59d)的制备：
在0℃下，将TFA(140mL)滴加到2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-59c：28g，131.45mmol)在DCM(280mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌1小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩，得到粗产物，将其在高真空下干燥并用乙醚洗涤，得到14g产物(收率94％)。
中间体4-(4-氟苯基氨基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(I-59e)的制备：
Figure BDA00002922176701342
将哌啶-2，4-二酮(I-59d：10g，88.40mmol)和4-氟苯胺(9.82g，88.40mmol)在120℃下在氩气氛下加热5小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温，用乙醚稀释并搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀出来的固体，得到7g产物(收率38.46％)。
中间体8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-59f)的制备：
Figure BDA00002922176701343
在氩气氛下，将Cu(OAc)2(9.69g，53.39mmol)加入到搅拌着的4-(4-氟苯基氨基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(I-59e：5g，24.27mmol)和Pd(OAc)2(490mg，2.18mmol)在DMF(96mL)中的溶液中并将所得反应物料在130℃下加热2小时。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温并用celite床过滤。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到2.2g产物(收率44.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.8(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，7.12-6.90(m，2H)，3.5-3.4(m，2H)，2.96(t，2H).
中间体5-乙基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-59g)的制备：
Figure BDA00002922176701351
使在DMF(200mL)中的8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-59f：500mg，2.44mmol)与60％NaH(196mg，8.16mmol)和碘乙烷(456mg，2.92mmol)反应，得到粗产物。将反应物料用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到120mg产物(收率21.2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.60-7.52(m，2H)，7.16-6.96(m，2H)，4.2(q，2H)，3.52-3.40(m，2H)，3.0(t，2H)，1.25(t，3H).LCMS：94.55％，m/z＝233.1(M+1)
5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮 (59A)的制备：
使5-乙基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-59g：120mg，0.517mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(147.2mg，0.672mmol)、1，4-二烷(15mL)、碘化亚铜(9.8mg，0.0517mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(23.1mg，0.155mmol)和磷酸钾(273.4mg，1.29mmol)在120℃下反应过夜，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到80mg产物(收率48.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55-8.4(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.32-7.2(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，4.30-4.15(m，3H)，3.98-3.88(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，2.3(s，3H)，1.45(t，3H).LCMS：98.65％，m/z＝324.2(M+1).HPLC：90.19％
实施例60
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(60A)的 制备：
中间体8-氟-5-(苯基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-60a) 的制备：
Figure BDA00002922176701362
在-10℃下，将60％NaH(196mg，8.16mmol)加入到搅拌着的8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(500mg，2.44mmol)在DMF(20mL)中的溶液中并在室温下搅拌10分钟。然后在0℃下加入苯磺酰氯(517mg，2.92mmol)并将所得反应物料在室温下搅拌5分钟。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料用冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(0.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到450mg产物(收率53.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.1(m，1H)，7.90-7.76(m，3H)，7.68-7.56(m，1H)，7.5(m，2H)，7.14-7.04(m，1H)，5.6(s，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.4(t，2H).LCMS：96.11％，m/z＝345.0(M+1)
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲 哚-1-酮(I-60b)的制备：
用与针对实施例1A的制备所述类似的反应条件和后处理，使8-氟-5-(苯基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-60a：450mg，1.308mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(286mg，1.308mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701372
烷(25mL)、碘化亚铜(25mg，0.13mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(58.46mg，0.392mmol)和磷酸钾(693mg，3.27mmol)在120℃下反应过夜，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到60mg产物(收率15％)。
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(60A)的 制备：
在0℃下，将1M TBAF(0.3mL，0.274mmol)加入到8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(苯基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-60b：60mg，0.137mmol)在THF(5mL)中的溶液中并将所得反应物料回流1小时。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩并将粗品残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用制备型HPLC纯化，得到20mg产物(收率52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.5-8.3(m，2H)，7.6-7.3(m，3H)，7.02-6.98(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.1-3.25(m，2H)，2.2(s，3H).LCMS：100％，m/z＝296.0(M+1).HPLC：96.36％
实施例61
2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(61A)的制备：
Figure BDA00002922176701381
中间体1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲醛(I-61a)的制备：
Figure BDA00002922176701382
使用与制备中间体I-38b所述的那些操作类似的操作，使1H-吲哚-3-甲醛(10g，68.96mmol)与1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(11.26mL，82.75mmol)和60％NaH(5.5g，137.92mmol)在DMF(140mL)中于室温反应1小时，得到20g产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10(s，1H)，8.3(d，1H)，7.7(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.15(d，2H)，6.9(d，2H)，5.3(s，2H)，3.8(s，3H).LCMS：92.67％，m/z＝266.0(M+1)
中间体(Z)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(I-61b)的制备：
Figure BDA00002922176701383
使1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲醛(I-61a：22g，83.01mmol)与硝基甲烷(146g，2407mmol)和乙酸铵(3.26g，42.33mmol)一起回流过夜，得到粗产物。将反应物料冷却至室温并过滤。将收集的固体用水洗涤并减压干燥，得到20g产物(收率76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(d，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.52(s，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，6.9(d，2H)，5.3(s，2H)，3.8(s，2H)
中间体2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)乙胺(I-61c)的制备：
Figure BDA00002922176701391
使在干燥THF(32mL)中的(Z)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(5g，15.72mmol)与在干燥THF(32mL)中的LAH(2.98g，78.61mmol)反应。将所得混合物在氮气氛下回流16小时，得到4.6g产物(收率100％)。
LCMS：87.49％，m/z＝264.1(M+1)。
中间体2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸乙酯(I-61d)的制 备：
Figure BDA00002922176701392
使2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)乙胺(I-61c：5g，17.85mmol)与在氯仿(36mL)中的氯甲酸乙酯(2.32g，21.42mmol)和2N Na2CO3溶液(36mL)反应，得到5.6g产物(收率90％)。
中间体2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(I-61e)的制备：
Figure BDA00002922176701393
将2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸乙酯(I-61d：4.5g，12.78mmol)和多磷酸(45g)在120℃下加热1小时。将反应物料用冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到250mg产物(收率10％)。
2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(61A)的制备：
使2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(I-61e：250mg，1.34mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(294.3mg，1.34mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701401
烷(10mL)、碘化亚铜(25.6mg，0.134mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(59.8mg，0.402mmol)和磷酸钾(710mg，3.35mmol)在120℃下反应过夜，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到5mg产物(收率2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.2(s，1H)，8.54-8.42(m，2H)，7.62(d，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.0-3.88(m，1H)，3.3-3.2(m，2H)，2.3(s，3H).LCMS：96.64％，m/z＝278.2(M+1).HPLC：96.90％
实施例62
2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(62A)的制备：
Figure BDA00002922176701402
中间体2，5-二氢-1H-吡啶并并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-62a)的制备：
Figure BDA00002922176701403
将在二苯基醚(54mL)中的4-羟基吡啶-2(1H)-酮(3g，27mmol)和苯基肼(8.74g，81mmol)在240℃下在迪安-斯达克装置(Dean Stark apparatus)中加热5小时。将反应物料冷却至室温，用苯稀释，搅拌2小时并过滤。将收集的固体在高真空下干燥并用乙醚洗涤，得到3g产物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ11.8(s，1H)，11.1(s，1H)，8.1(d，1H)，7.5(d，1H)，7.35-7.15(m，3H)，6.5(d，1H).LCMS：84.53％，m/z＝185.0(M+1)
2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(62A)的制备：
将2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-62a：500mg，2.71mmol)、3-碘-4-甲基吡啶(892mg，4mmol)、8-羟基喹啉(79mg，0.542mmol)和K2CO3(560mg，4.06mmol)加入到预先脱气的DMS0(10mL)的溶液中。然后加入CuI(103.2mg，0.542mmol)并将所得反应物料在封闭的试管中于150℃加热16小时。用TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料用水淬灭，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到40mg产物(收率5.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.55(d，1H)，8.45(s，1H)，8.1(d，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.3(t，1H)，7.2(t，1H)，6.7(d，1H)，2.2(s，3H).LCMS：100％，m/z＝276.1(M+1).HPLC：97.43％
实施例63
2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(63A)的制 备：
Figure BDA00002922176701411
使用与上面针对62A的制备所述类似的反应条件和后处理，使2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b[吲哚-1-酮(I-62a：200mg，1.08mmol)与3-溴-4-三氟甲基吡啶(368.4mg，1.63(mmol)、8-羟基喹啉(31.3mg，0.216mmol)、K2CO3(223.5mg，1.62mmol)、碘化亚铜(41.14mg，0.216mmol)和DMSO(5mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到5mg产物(收率1.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9(d，1H)，8.9(s，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.35(t，1H)，7.2(t，1H)，6.75(d，1H).LCMS：97.04％，m/z＝329.8(M+1).HPLC：98.92％
实施例64
8-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(64A) 的制备：
Figure BDA00002922176701421
中间体8-氟-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64a)的制备：
Figure BDA00002922176701422
将在二苯基醚(20mL)中的4-羟基吡啶-2(1H)-酮(1g，0.009mol)和(4-氟苯基)肼(3.6g，0.027mol)在250℃下加热5小时，得到粗产物。通过用己烷洗涤进行纯化，然后用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到330mg产物(收率17.36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.8(s，1H)，11.2(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.32(t，1H)，7.2-7.1(m，1H)，6.5(d，1H).LCMS：85.96％，m/z＝202.9(M+1)
中间体8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64b) 的制备：
使8-氟-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64a：0.15g，0.00074mol)与1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.14g，0.00092mol)、NaH(0.058g，0.058mol)和DMF(10mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到0.15g产物(收率65.21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.4(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.4(t，1H)，7.2-7.1(m，3H)，6.8(dd，3H)，5.55(s，2H)，3.8(s，3H).LCMS：84.57％，m/z＝322.9(M+1)
中间体8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶 并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64c)的制备：
Figure BDA00002922176701432
使8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64b：0.15g，0.00046mol)与3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.13g，0.00058mol)、8-羟基喹啉(0.016g，0.00011mol)、K2CO3(0.19g，0.0013mol)、CuI(0.026g，0.00013mol)和DMSO(3mL)反应，得到粗产物。将反应物料冷却至室温，加入到氨的水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到95mg产物(收率45.23％)。
8-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(64A) 的制备：
在氮气氛下，将苯甲醚(0.25mL)加入到搅拌着的8-氟-5-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮(I-64c：95mg，0.203mmol)在TFA(10L)中的溶液中并将所得反应物料在80℃下回流过夜。用TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温，减压浓缩，用NaHCO3溶液碱化至pH8并用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到9mg产物(收率75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(d，1H)，8.8(d，2H)，8.0(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.6(d，1H).LCMS：100％，m/z＝348.0(M+1).HPLC：98.27％
实施例65
2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(65A)的制备：
中间体2-(3-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯(I-65a)的制备：
Figure BDA00002922176701442
在-78℃下，将1M LiHMDS(45mL，44.794mmol)加入到4-甲基烟腈(2.52g，21.33mmol)在THF(15mL)中的溶液中并将所得反应物料在-78℃下搅拌1小时。然后加入碳酸二甲酯(1.98mL，23.464mmol)并将所得反应物料在-78℃下搅拌1小时，在0℃下再搅拌2小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到530mg产物(收率14.10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.79(d，1H)，7.4(d，1H)，3.9(s，2H)，3.79(s，3H)
中间体4-(2-羟基乙基)烟腈(I-65b)的制备：
Figure BDA00002922176701451
在0℃下，将NaBH4(228mg，6.023mmol)历经20分钟滴加到2-(3-氰基吡啶-4-基)乙酸甲酯(I-65a：530mg，3.011mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中并将所得反应物料在0℃下搅拌4小时。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到100mg产物(收率22.42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.7(d，1H)，7.4(d，1H)，4.0(t，2H)，3.1(t，2H).LCMS：99.03％，m/z＝149.1(M+1)
中间体3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(I-65c)的制备：
Figure BDA00002922176701452
将在浓HCl(30mL)中的4-(2-羟基乙基)烟腈(I-65b：1.1g)回流过夜。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩并将粗品残余物溶解于水中。将所得反应物料用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到750mg产物(收率67.75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.21(s，1H)，8.78(d，1H)，7.21(d，1H)，4.6(t，2H)，3.1(t，2H)
中间体4-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺(I-65d)的制备：
Figure BDA00002922176701461
将(4-甲氧基苯基)甲胺(6.57mL，50.676mmol)加入到3，4-二氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-1-酮(I-65c：750mg，5.068mmol)在THF(15mL)中的溶液中并将所得反应物料回流48小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料冷却至0℃，用1N HCl中和并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1.5g产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.1(t，1H)，8.55(m，2H)，7.45-7.20(m，3H)，6.9(m，2H)，4.4(d，2H)，3.8-3.6(m，5H)，2.9(t，2H).LCMS：99.31％，m/z＝287.1(M+1)
2-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(1-65e)的制备：
Figure BDA00002922176701462
在0℃下，将DEAD(1.094g，6.286mmol)滴加到4-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺(I-65d：1.5g，5.238mmol)和PPh3(2.784g，10.477mmol)在THF(40mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌1小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩并将粗品残余物用硅胶柱色谱法(3％甲醇的DCM溶液)纯化，得到700mg产物(收率49.82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.3(s，1H)，8.6(d，1H)，7.28(m，2H)，7.1(d，1H)，6.88(d，2H)，4.71(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(t，2H)，2.91(t，2H).LCMS：91.79％，m/z＝269.0(M+1)
中间体3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(I-65f)的制备：
Figure BDA00002922176701471
将在甲苯(15mL)中的2-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(I-65e：700mg，2.6089mmol)和对-甲苯磺酸(1.985g，10.436mmol)回流6小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料用碳酸钠溶液中和，蒸馏掉溶剂并加入10％甲醇的CHCl3溶液。过滤沉淀出来的固体并蒸馏掉溶剂，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(7％甲醇的DCM溶液)纯化，得到280mg产物(收率72.53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.2(s，1H)，8.65(d，1H)，7.18(d，1H)，6.3(bs，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.0(t，2H)
2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(65A)的制备：
使3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(I-65f：80mg，0.5399mmol)与在1，4-二
Figure BDA00002922176701472
烷(5mL)中的3-碘-4-甲基吡啶(177mg，0.8099mmol)、碘化亚铜(8mg，10％w/w)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(16mg，20％w/w)和磷酸钾(287mg，1.3498mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(3％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到16mg产物(收率12.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.3(s，1H)，8.7(d，1H)，8.5(s，2H)，7.27(d，2H)，4.15-4.0(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，2.3(s，3H).LCMS：99.26％，m/z＝240.1(M+1).HPLC：％.11％
实施例66
8-(4-甲基吡啶-3-基)-7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(66A)的制备：
Figure BDA00002922176701481
中间体7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-66a)的制备：
Figure BDA00002922176701482
使用与上面针对中间体I-24c的制备所述的类似反应条件、后处理和纯化，使在甲醇(50mL)中的7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(I-24a：2.5g，0.013mol)与10％Pd-C(0.5g)反应，得到粗产物，将其用正己烷洗涤，得到1.8g产物(收率85.71％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.9(s，1H)，7.4(s，1H)，7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，3.3(s，2H)，2.8(t，2H).LCMS：95.63％，m/z＝163.1(M+1)
中间体2-氨基-7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(I-66b)的制备：
Figure BDA00002922176701483
在-10℃下，将硫氰酸钾(8.62g，0.088mol)加入到搅拌着的7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-66a：1.8g，0.01mol)在乙酸(60mL)中的溶液中，然后加入溴(5.33g，0.033mol)。将所得反应物料在-10℃下搅拌3小时并在室温下再搅拌过夜。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应物料用冰水稀释并过滤。将所得混合物在0℃下用KOH溶液碱化至pH10并用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.4g产物(收率58.33％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.04(s，1H)，7.4(t，3H)，7.14(d，1H)，3.46-3.3(m，2H)，2.9(t，2H).LCMS：94.14％，m/z＝294.3(M+1)
7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(I-66c)的制备：
Figure BDA00002922176701491
将在亚磷酸(30mL)中的2-氨基-7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(I-66b：1.4g，0.006mol)在40℃下加热，届时形成澄清的溶液。然后在0℃下加入NaNO2(2.64g，0.038mol)和H2O(10mL)。将所得反应物料在0℃下搅拌30分钟并加入次磷酸(hypophosphorous acid)(35mL)。将反应物料在0℃下搅拌2小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应物料用冰水稀释，用KOH溶液碱化至pH10并用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到130mg产物(收率10％)。LCMS：99.03％，m/z＝205.1(M+1)
8-(4-甲基吡啶-3-基)-7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(66A)的制备：
使7，8-二氢噻唑并[4，5-h]异喹啉-9(6H)-酮(I-66c：0.13g，0.0006mol)与3-碘-4-甲基吡啶(0.15g，0.0007mol)、碘化亚铜(0.036g，0.00019mol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(0.027g，0.00019mol)和磷酸钾(0.45g，0.0015mol)在1，4-二
Figure BDA00002922176701492
烷(10mL)中反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到36mg产物(收率20.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.1(s，1H)，8.55-8.45(m，2H)，8.3(d，1H)，7.5(d，1H)，.3(s，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，2.35(s，3H).LCMS：100％，m/z＝296.1(M+1).HPLC：95.35％
实施例67
2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(67A)的制备：
Figure BDA00002922176701501
中间体3-(2-乙氧基-2-氧代乙基）吡啶-1-氧化物(I-67a)的制备：
Figure BDA00002922176701502
在室温下，在氮气氛下，将在CHCl3(30mL)中的间-氯过苯甲酸(6.2g，36.06mmol)滴加到2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(3.5g，21.21mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌5小时。用TLC(10％甲醇的氯仿溶液)监测反应。将反应物料用NaHCO3水溶液碱化至pH7并用CHCl3萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到4.8g粗产物。LCMS：60.09％，m/z＝182.0(M+1)
中间体3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-氧化物碘乙烷(I-67b)的制备：
将在碘乙烷(7.67mL，95.99mmol)中的3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-氧化物(I-67a：4.8g，26.66mmol)在氯气氛下于室温搅拌144小时。用TLC(10％甲醇的氯仿溶液)监测反应。将反应物料减压浓缩，得到5.3g粗产物。
中间体2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸乙酯(I-67c)的制备：
Figure BDA00002922176701511
在50℃下，将在水(8mL)中的KCN(2.64g，31.44mmol)历经20分钟滴加到3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-氧化物碘乙烷(I-67b：5.3g，15.72mmol)在乙醇-水(比例为7∶3，30mL)中的溶液中并再继续加热30分钟。用TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应物料用冰淬灭并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到2.4g产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.78-8.68(m，2H)，7.56(d，1H)，4.25(q，2H)，3.9(s，2H)，1.3(t，3H)。LCMS：90.94％，m/z＝191.0(M+1)
中间体3-(2-羟基乙基)异烟腈(1-67d)的制备：
使2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.3g，12.10mmol)与NaBH4(919mg，24.21mmol)和乙醇(20mL)在室温下反应72小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到650mg产物。
中间体3，4-二氢-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮(I-67e)的制备：
Figure BDA00002922176701513
将3-(2-羟基乙基)异烟腈(I-67d：650mg，4.362mmol)与浓HCl(10mL)一起在100℃下加热过夜。将反应物料用NaHCO3溶液中和，用DCM萃取，将有机层减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到100mg产物(收率15.29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.76(d，2H)，7.9(d，1H)，4.62(t，2H)，3.1(t，2H)
中间体3-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)异烟酰胺(I-67f)的制备：
Figure BDA00002922176701521
将在THF(1mL)中的3，4-二氢-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮(I-67e：100mg，0.666mmol)与对-甲氧基苄基胺(0.9mL，6.66mmol)一起回流，得到220mg粗产物。LCMS：95.54％，m/z＝287.1(M+1)
中间体2-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(I-67g)的制备：
使3-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)异烟酰胺(220mg，0.769mmol)与PPh3(403mg，1.538mmol)、DEAD(0.15mL，0.922mmol)和THF(10mL)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到300mg产物。LCMS：66.95％，m/z＝269.0(M+1)
中间体3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(I-67h)的制备：
Figure BDA00002922176701523
使2-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(I-67g：300mg，1.119mmol)与对-甲苯磺酸(851mg，4.476mmol)和甲苯(10mL)在110℃下反应4小时。将反应物料减压浓缩，用1N HCl溶液中和至pH7并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到45mg产物(收率27.10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.7-8.6(m，2H)，7.9(s，1H)，6.2(s，1H)，3.6(t，2H)，3.0(t，2H)。LCMS：98.8％，m/z＝149.0(M+1)
2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(67A)的合成：
使3，4-二氢-2，6-萘啶-1(2H)-酮(I-67h：45mg，0.304mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(100mg，0.456mmol)、碘化亚铜(5.7mg，0.0304mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(12.95mg，0.0912mmol)和磷酸钾(193.3mg，0.912mmol)在1，4-二
Figure BDA00002922176701531
烷(5mL)中反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(4％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到11mg产物(收率15.27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.75-8.63(m，2H)，8.47(s，2H)，7.95(d，1H)，7.30-7.23(m，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.3(s，3H)。LCMS：99.27％，m/z＝240.1(M+1)。HPLC：98.39％
实施例68
2-(5-氟吡啶-3-基)-7-（三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮(68A)的制备：
Figure BDA00002922176701532
使7-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮(I-29d：0.1g，0.00046mol)与3-溴-5-氟吡啶(0.099g，0.00056mol)、8-羟基喹啉(0.013g，0.00009mol)、K2CO3(0.161g，0.0011mol)、CuI(0.017g，0.00009mol)和1，4-二
Figure BDA00002922176701533
烷(5mL)反应，得到粗产物。将反应物料冷却至室温，用DCM稀释，用氨溶液洗涤并分离各层。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(0.5％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用己烷洗涤，得到66.5mg产物(收率47.14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.74(s，1H)，8.56(d，2H)，7.92(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.28(m，1H)，6.7(d，1H)。LCMS：89.34％，m/z＝309.0(M+1)。HPLC：95.28％
实施例69
7-(4-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(69A)的制 备：
中间体(E)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)苯(169a)的制备：
Figure BDA00002922176701542
使3-甲基苯甲醛(21g，174.273mmol)与硝基甲烷(9.67mL，174.273mmol)、NaOH溶液(6.7g，174.273mmol，在17.32mL H2O中)和乙醇(210mL)在0℃下反应2小时。将反应物料用50％HCl冷溶液(60mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到27g产物(收率95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.4(m，4H)，2.5(s，3H)
中间体2-间-甲苯基乙胺(1-69b)的制备：
使(E)-1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)苯(9g，55.214mmol)与LiBH4(4.81g，2220.85mmol)、三甲基氯硅烷(55.86mL，441.71mmol)和干燥THF(120mL)反应，得到15g粗产物。
中间体3-甲基苯乙基氨基甲酸乙酯(1-69c)的制备：
Figure BDA00002922176701544
使在氯仿(110mL)中的2-间-甲苯基乙胺(11g，81.48mmol)与氯甲酸乙酯(9.30mL，97.777mmol)和2N Na2CO3溶液(110mL)在0℃下反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(7％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到7.5g产物(收率44％)。
中间体6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69d)的制备：
Figure BDA00002922176701551
使3-甲基苯乙基氨基甲酸乙酯(I-69c：13.5g，65.217mmol)与P2O5(18.51g，130.434mmol)和POCl3(135mL)在110℃下反应1小时。将反应物料减压浓缩，用冰淬灭，用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到2g产物(收率19％)。LCMS：75.24％，m/z＝162.3(M+1)
中间体6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69e)的制备：
使6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69f：2g，12.422mmol)与3-碘_4-甲基-吡啶(2.72g，12.422mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701553
烷(70mL)、碘化亚铜(236mg，1.2422mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(530mg，3.727mmol)和磷酸钾(6.58g，31.055mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的DCM溶液)纯化，得到1g产物(收率31.8％)。
LCMS：98.66％，m/z＝253.0(M+1)
中间体6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69f) 的制备：
使在浓H2SO4(11.9mL)中的6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69e：1g，3.953mmol)与KNO3(439mg，4.348mmol)反应，得到940mg产物(收率80.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 9.1(s，1H)，8.8(d，1H)，8.5(s，1H)，8.0(d，1H)，7.65(s，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.96-3.86(m，1H)，3.4-3.3(m，2H)，2.66(s，3H)，2.48(s，3H)。LCMS：99.15％，m/z＝298.1(M+1)
中间体7-氨基-6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮）I-69g) 的制备：
Figure BDA00002922176701562
使6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69f：940mg，3.154mmol)与10％Pd-C(200mg)和甲醇(15mL)反应，得到400mg产物(收率36％)。LCMS：79.19％，m/z＝268.1(M+1)
中间体1-乙酰基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(I-69h)的制备：
Figure BDA00002922176701563
在0℃下，将乙酸钾(153mg，1.567mmol)和乙酸酐(0.282mL，2.985mmol)加入到7-氨基-6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69g：400mg，1.4925mmol)在CHCl3(15mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌10分钟。然后加入18-冠-6-醚(78mg，0.2985mmol)和亚硝酸异戊酯(0.44mL，3.284mmol)并将反应物料回流24小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应物料用氯仿萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，得到80mg产物(收率16.7％)。
LCMS：67.73％，m/z＝321.1(M+1)
7-(4-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(69A)的制 备：
在0℃下，将6N HCl(5mL)滴加到1-乙酰基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(I-69h：80mg，0.249mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌36小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应物料减压浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到8mg产物(收率11.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.54-8.42(m，2H)，8.12(s，1H)，7.66(s，1H)，7.3(d，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.44-3.26(m，2H)，2.36(s，3H)。LCMS：100％，m/z＝279.1(M+1)。HPLC：97.50％
实施例70
3-甲基-7-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (704)的制备：
Figure BDA00002922176701571
使3-甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-43d：60mg，0.26mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)-吡啶(88mg，0.39mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701572
烷(5mL)、碘化亚铜(14mg，0.078mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(3.7mg，0.026mmol)和磷酸钾(166mg，1.78mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1.5％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到3.8mg产物(收率3.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.82-8.80(d，1H)，8.67(s，1H)，8.38(s，1H)，7.8-7.66(m，2H)，7.46-7.38(d，1H)，4.1-3.97(m，1H)，3.7-3.6(dd，1H)，3.00-2.88(dd，1H)，1.35-1.28(dd，3H)。LCMS：97.76％，m/z＝375.0(M+1)。HPLC：95.00％。
实施例71
6-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(71A)的制备：
Figure BDA00002922176701581
使6-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-69d：500mg，3.1mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)-吡啶(842mg，3.72mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701582
烷(20mL)、碘化亚铜(59mg，0.31mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(44mg，0.31mmol)和磷酸钾(1.64g，7.76mmol)在120℃下反应2天，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到150mg产物(收率15.7％)。
实施例72
7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(72A)的制备：
Figure BDA00002922176701583
中间体6-甲基-7-硝基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (I72a)的制备：
Figure BDA00002922176701591
使6-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(71A：450mg，1.465mmol)与浓H2SO4(4.4mL)和KNO3(163mg，1.6126mmol)反应2小时，得到350mg产物(收率68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.86-8.84(d，1H)，8.7(s，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.29(s，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.68(s，3H)。LCMS：97.281％，m/z＝351.9(M+1)。
中间体7-氨基-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (I-72b)的制备：
Figure BDA00002922176701592
将在甲醇(10mL)中的6-甲基-7-硝基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(72A：350mg，1mol)用10％Pd/C(100mg)还原，得到300mg产物(收率93.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.79-8.78(d，1H)，8.70-8.68(d，1H)，7.66-7.64(d，1H)，7.42(s，1H)，7.00-6.97(d，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.23(s，3H).LCMS：54.09％，m/z＝322.0(M+1)
1-乙酰基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮（I-72c)的制备：
Figure BDA00002922176701593
使7-氨基-6-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-72b：300mg，1.11mmol)在氯仿(10mL)中与乙酸钾(153mg，1.56mmol)、乙酸酐(0.213mL，2.23mmol)、18-冠-6-醚(59mg，0.223mmol)和亚硝酸异戊酯(0.33mL，2.46mmol)反应24小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，得到80mg产物(收率16.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.25(s，1H)，8.89-8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.16(s，1H)，8.69-8.67(d，1H)，8.63(s，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.50-3.4(m，1H)，3.32-3.2(m，1H)，2.8(s，3H).LCMS：98.44％，m/z＝375.1(M+1)
7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(72A) 的制备：
将在氯仿中的1-乙酰基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉-8(5H)-酮(I-72c：45mg，12mmol)用6N HCl脱乙酰化16小时。用硅胶柱色谱法(4％甲醇的DCM溶液)纯化，得到15mg产物(收率37.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ10.33(s，1H)，8.83-8.82(d，1H)，8.73(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(s，1H)，7.69-7.68(d，1H)，7.65(s，1H)，4.53-3.98(td，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.26-3.20(dt，1H).LCMS：96.02％，m/z＝333.1(M+1)，HPLC：91.76％
实施例73
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(73A)的制备：
Figure BDA00002922176701601
中间体4-环丙基-3-硝基吡啶(I-73a)的制备：
Figure BDA00002922176701602
将4-氯-3-硝基吡啶(100mg，0.630mmol)和环丙基硼酸(10.0mg，0.091mmol)加入到预先用氩净化(10分钟)的二甲苯溶液(3mL)中。将反应混合物用氩再净化15分钟，然后加入碳酸钾(174.35mg，1.26mmol)和Pd(PPh3)4(34.5mg，0.063mmol)。将所得混合物在130℃下回流过夜。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物冷却并浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到110mg产物(收率100％)。LCMS：99.09％，m/z＝165(M+1)
中间体4-环丙基吡啶-3-胺(I-73b)的制备：
Figure BDA00002922176701611
在0℃下，将锌粉(223.2mg，3.41mmol)和氯化铵溶液(365mg，6.8mmol)加入到搅拌着的4-环丙基-3-硝基吡啶(70mg，0.426mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将有机层浓缩并用戊烷洗涤，得到450mg产物(收率100％)。
1HNMR(CDCl3，300MHZ)：δ8.10(s，1H)，7.95(d，1H)，6.90(d，1H)，4.1(bs，2H)，1.75-1.60(m，1H)，1.10-0.95(q，2H)，0.70-0.60(q，2H).LCMS：84.5％，m/z＝135.1(M+1)
中间体4-环丙基-3-碘吡啶(I-73c)的制备：
Figure BDA00002922176701612
在氩气氛下，将亚硝酸异戊酯(2.62gm，22.38mmol)加入到搅拌着的4-环丙基吡啶-3-胺(I-73b：1.0gm，7.46mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中。然后加入二碘甲烷(3.0mL，22.38mmol)和碘化亚铜(1.42gm，7.46mmol)。将所得混合物在80℃下回流1小时。将反应混合物冷却，过滤并将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到600mg产物(收率34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.84(s，1H)，8.35-8.34(d，1H)，6.73-6.71(d，1H)2.10-2.04(m，1H)，1.17-1.12(m，2H)，0.78-0.74(m，2H).
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(73A)的制备：
使7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-4d：100mg，0.465mmol)与4-环丙基-3-碘吡啶(I-73c：125.3mg，0.51mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701621
烷(5mL)、碘化亚铜(8.8mg，0.0465mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(6.6mg，0.0465mmol)和磷酸钾(246mg，1.16mmol)反应。将所得混合物在120℃下搅拌24小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到20mg产物(收率12.9％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.4(s，3H)，7.7-7.75(d，1H)，7.44-7.42(d，1H)，6.87-6.85(d，1H)，4.03-4.0(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.3-3.25(m，2H)，1.95-1.93(m，1H)，1.12-1.06(m，2H)，0.99-0.95(m，1H)，0.73-0.69(m，1H).LCMS：100％，m/z＝333(M+1).HPLC：99.48％
实施例74
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(74A)的制备：
Figure BDA00002922176701622
使7-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-1d：100mg，0.552mmol)与4-环丙基-3-碘吡啶(I-73c：162mg，0.662mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701623
烷(5mL)、碘化亚铜(31mg，0.165mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(8mg，0.055mmol)和磷酸钾(351mg，1.657mmol)在120℃下反应48小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到42mg产物(收率25.45％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.44-8.42(m，2H)，8.134-8.132(d，1H)，7.48-7.44(dd，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.83-6.82(d，1H)，3.99-3.86(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.02-1.45(m，1H)，1.09-0.92(m，3H)，0.71-0.6(m，1H).LCMS：98.89％，m/z＝299.0(M+1).HPLC：94.47％.
实施例75
7-氯-2-(4-乙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(75A)的制备：
使7-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-1d：100mg，0.552mmol)与3-溴-4-乙基吡啶(133.5mg，0.718mmol)、1，4-二烷(5mL)、碘化亚铜(10.48mg，0.0555mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(7.8mg，0.055mmol)和磷酸钾(351mg，1.657mmol)在120℃下反应48小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到25mg产物(收率15.72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.52-8.51(d，1H)，8.44(s，1H)，8.12-8.11(d，1H)，7.48-7.44(dd，1H)，7.36-7.29(d，1H)，7.24-7.22(d，1H)，4.04-3.08(m，1H)，3.77.3.71(m，1H)，3.34-3.09(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，1.27-1.20(m，3H).LCMS：100％m/z＝287.1(M+1).HPLC：99.54％.
实施例76
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶_1(2H)-酮(76A) 的制备：
使3，4-二氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-酮(I-9d：100mg，0.491mmol)与4-环丙基-3-碘-吡啶(I-73c：133mg，0.65mmol)、1，4-二烷(3mL)、碘化亚铜(9.31mg，0.049mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(6.9mg，0.049mmol)和磷酸钾(313.3mg，1.47mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到46.8mg产物(收率29.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.626-8.62(d，1H)，8.49-8.44(m，2H)，7.83-7.81(d，1H)，7.46-7.38(m，2H)，6.84-6.83(d，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.0-3.98(m，1H)，3.42-3.34(m，2H)，2.03-1.9(m，1H)，1.1-0.9(m，2H)，0.7-0.69(m，2H).LCMS：94.04％，m/z＝321.1(M+1)
HPLC：95.09％.
实施例77
8-氟-7-(三氟甲基)2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(77A)的制备：
Figure BDA00002922176701641
中间体3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(I-77a)的制备：
在室温下，在氮气氛下，将丙二酸(3.09g，0.02976mol)和哌啶(0.168mL，0.00198mol)加入到3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5g，0.0198mol)在吡啶(50mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下在氮气氛下回流12小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温，用6N HCl酸化至pH～2并过滤。将残余物用正己烷(20mL)洗涤并减压干燥，得到5.5g粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 13.00-12.21(bs，1H)，8.10-7.86(m，2H)，7.85-7.53(m，3H).
中间体3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(I-77B)的制备：
Figure BDA00002922176701651
将10％Pd/C加入到搅拌着的3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-丙烯酸(I-77a：5.5g，0.0234mol)在甲醇中的溶液中。将所得混合物在氢气氛下搅拌4小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。用celite床过滤掉催化剂，在减压下蒸馏溶剂，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到4.5g产物(收率81.8％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 12.7-12.21(bs，1H)，7.86-7.6(m，lH)，7.5-7.35(d，H)，7.31-7.22(d，1H)，3.2-2.83(m，2H)，2.67-2.52(m，2H).
中间体7-氟-6-（三氟甲基)-2，3--二氢-1H-茚-1-酮（I-77c)的制备：
Figure BDA00002922176701652
将氯磺酸(12.6mL)加入到搅拌着的3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(I-77b：1.0g，4.2707mmol)的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌5小时。用TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物用冰水淬灭，用氯仿萃取(2×150mL)。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到550mg产物(收率58.9％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.09-8.02(d，1H)，7.35-7.3(d，1H)，3.23-3.2(m，2H)，2.81-2.73(m，2H).
中间体8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-77d)的制备：
Figure BDA00002922176701653
在80℃下，历经5小时将叠氮化钠(492mg，7.5688mmol)分批加入到搅拌着的7-氟-6-(三氟甲基)-2，3--二氢-1H-茚-1-酮(I-77c：500mg，2.2935mmol)在TFA(15mL)中的溶液中。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，然后加入冰。将沉淀出来的固体滤出，用水(20mL)洗涤并减压干燥，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到300mg产物(收率56.1％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.4-8.3(d，1H)，7.1-7.0(d，1H)，6.4-6.2(bs，1H)，3.72-3.6(m，2H)，3.1-3.0(m，2H).
8-氟-7-(三氟甲基)2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (77A)的制/备：
使8-氟-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-77d：100mg，0.4288mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)-吡啶(120mg，0.5575mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701661
烷(5mL)、碘化亚铜(8.1mg，0.0428mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(6.1mg，0.0428mmol)和磷酸钾(273mg，1.2866mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到25mg产物(收率15.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.86-8.82(d，1H)，8.7(s，1H)，8.45-8.41(d，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.18-7.12(d，1H)，4.34-4.2(bs，1H)，4.1-3.8(m，1H)，3.86-3.74(m，1H)，3.48-3.1(m，1H)，3.2-3.06(m，1H).LCMS：91.17％，m/z＝379.1(M+1).HPLC：99.50％-
实施例78
6-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉1(2H)-酮(78A)的制备：
中间体3-(3-氟苯基)丙烯酸(I-78a)的制备：
Figure BDA00002922176701663
使在吡啶(50mL)中的3-氟苯甲醛(5g，40.28mmol)与丙二酸(5.4g，52.3mmol)和哌啶(343mg，4.0mmol)在75℃下反应12小时，得到6.6g(96.9％)粗产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 13.00-12.21(bs，1H)，7.64-7.4(m，4H)，7.3-7.2(t，1H)，6.68-6.58(d，1H).
中间体3-(3-氟苯基)丙酸(I-78b)的制备：
Figure BDA00002922176701671
用10％Pd/C(640mg)还原在甲醇(100mL)中的3-(3-氟苯基)丙烯酸(I-78a：6.4gm，38.5mmol)，得到5g粗产物(80.69％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 11.00-10.00(bs，1H)，7.4-7.3(m，1H)，7.1-6.8(m，3H)，3.0-2.9(t，2H)，2.75-2.64(t，2H).
中间体5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(I-78c)的制备：
Figure BDA00002922176701672
将3-(3-氟苯基)丙酸(I-78b：2.0gm，11.8mmol)用氯磺酸(20mL)环化，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.2g产物(收率70.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.8-7.74(m，1H)，7.18-7.02(m，2H)，3.24-3.18(t，2H)，2.8-2.7(t，2H).
中间体6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-78d)的制备：
Figure BDA00002922176701673
使在TFA(20mL)中的5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(I-78c：1.2g，8.0mmol)与叠氮化钠(1.7g，26.4mmol)反应，得到550mg产物(收率46.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.8(bs，1H)，6.9-6.84(t，2H)，6.8-6.7(m，1H)，3.0-2.9(t，2H)，2.7-2.6(t，2H).
6-氟-2-（4-（三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(78A)的制备：
使6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-78d：500mg，3.029mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)-吡啶(890mg，3.93mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701681
烷(15mL)、碘化亚铜(57.5mg，0.30mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(43mg，0.302mmol)和磷酸钾(1.92g，9.08mmol)在120℃下反应36小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到600mg产物(收率64.5％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.86-8.80(d，1H)，8.7(s，1H)，8.2-8.1(m，1H)，7.7-7.64(d，1H)，7.19-7.0(m，1H)，6.99-6.96(d，1H)，4.03-3.9(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.3-3.3(m，1H)，3.09-3.02(m，1H).LCMS：87.32％，m/z＝311.1(M+1).
HPLC：96.54％
实施例79
6-氟-7-碘-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(79A)的制 备：
Figure BDA00002922176701682
中间体6-氟-7-硝基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (I-79a)的制备：
Figure BDA00002922176701683
使6-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(78A：600mg，1.93mmol)与浓H2SO4(5mL)和KNO3(215.2mg，2.12mmol)反应4小时，得到550mg产物(收率79.9％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.86-8.83(m，2H)，8.7(s，1H)，7.71-7.67(d，1H)，7.22(s，1H)，4.13-4.0(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.5-3.3(m，1H)，3.25-3.02(m，1H).LCMS：84.59％，m/z＝357.1(M+1).
中间体7-氨基-6-氟2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (I-79b)的制备：
将铁粉(431.4mg，7.72)和乙酸(10mL)加入到搅拌着的6-氟-7-硝基-2-(4-(三氟甲基）吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-79a：550mg，1.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。用TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。用celite床滤掉催化剂并减压浓缩掉溶剂，得到400mg产物(收率80％)。
6-氟-7-碘-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(79A)的制 备：
将亚硝酸异戊酯(0.4mL，3.2198mmol)、二碘甲烷(0.4mL，5.36mmol)和CuI(203.9mg，1.07mmol)加入到搅拌着的7-氨基-6-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-79b：350mg，1，07mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。用TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到15mg产物(收率10％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.9-8.6(m，2H)，8.54-8.5(d，1H)，7，7(s，1H)，7.0-6.86(d，1H)，4.1-3.9(td，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.35-3.32(m，1H)，3.1-2.96(dt，1H).LCMS：100％m/z＝436.9(M+1).HPLC：91.85％
实施例80
7-氯-6-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(80A)的制 备：
Figure BDA00002922176701701
将亚硝酸异戊酯(107.7mg，0.91mmol)加入到搅拌着的7-氨基-6-氟-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-79b：100mg，0.306mmo1)在CCl4(10mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到10mg产物(收率10％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.82-8.80(d，1H)，8.7(s，1H)，8.2(d，1H)，7.72-7.6(d，1H)，7.1-7.08(d，1H)，4.03-3.9(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.34-3.3(m，1H)，3.1-3.02(m，1H).LCMS：100％，m/z＝345(M+1).HPLC：90.144％
实施例81
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(81A)的制备：
使6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-78d：500mg，3.02938mmol)与3-碘-4-环丙基-吡啶(I-73c：816mg，3.3323mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701703
烷(10mL)、碘化亚铜(57.3mg，0.3mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(43mg，0.30mmol)和磷酸钾(1.92g，9.0mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到700mg产物(收率81.9％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.5-8.4(bs，2H)，8.19-8.14(m，1H)，7.1-7.04(m，1H)，6.99-6.95(dd，1H)，6.83-6.8(d，1H)，4.0-3.96(m，1H)，3.9-3.86(m，1H)，3.25-3.1(m，2H)，2.0-1.9(m，1H)，1.1-1.0(m，2H)，0.95-0.9(m，1H))，0.7-0.6(m，1H).LCMS：100％，m/z＝283.2(M+1).
实施例82
7-氟-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮82A)的制备：
Figure BDA00002922176701711
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-82a)的制备：
Figure BDA00002922176701712
使2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(81A：700mg，2.482mmol)与浓H2SO4(5mL)和KNO3(276mg，2.73mmol)反应4小时，得到400mg产物(收率49.14％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 8.85(s，1H)，8.7-8.65(d，1H)，8.6-8.55(d，1H)，7.8-7.7(d，1H)，7.45-7.4(d，1H)，3.5-3.3(m，3H)，2.3_2.1(m，1H)，1.4-0.9(m，5H).LCMS：98.82％，m/z＝328.1(M+1)
中间体7-氨基-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-82b) 的制备：
Figure BDA00002922176701713
将2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-82a：400mg，1.219mmol)于75℃在THF(10mL)中用铁粉(340mg，6.09mmol)和乙酸(10mL)还原4小时，得到350mg产物(收率96.6％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 8.4-8.3(m，2H)，7.4-7.3(d，1H)，7.06-6.9(m，2H)，5.26(s，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.01_2.98(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)1.2-0.6(m，5H).LCMS：96.01％，m/z＝298.1(M+1)
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(82A)的制备：
将亚硝酸异戊酯(39mg，0.335mmol)、CuCl2(33.69mg，0.25mmol)加入到搅拌着的7-氨基-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-82b：50mg，0.167mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应。将反应混合物浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到15mg产物(收率10％)。
1H NMR(CD3OD400MHz)：δ 8.41-8.37(m，2H)，8.09-8.07(d，1H)，7.32-7.30(d，1H)，7.05-7.04(d，1H)，4.06-4.01(m，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.28-3.19(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.12-1.08(m，2H)，1.02-0.93(m，1H)，0.8-0.77(m，1H).LCMS：99.11％，m/z＝317(M+1).HPLC：99.15％.
实施例83
6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(83A)的制备：
使6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-78d：250mg，1.5146mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(365mg，1.66mmol)、1，4-二烷(10mL)、碘化亚铜(29mg，0.151mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(21.5mg，0.151mmol)和磷酸钾(965mg，4.54mmol)在120℃下反应14小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到350mg产物(收率90.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.55-8.45(m，2H)，8.19-8.14(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.05(td，1H)，7.00-6.96(dd，1H），4.04-4.00(m，1H），3.80-3.76(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.30(s，3H).
实施例84
7-氯-6-氟-2-（4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(84A)的制备：
Figure BDA00002922176701731
中间体6-氟-7-硝基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-84a) 的制备：
Figure BDA00002922176701732
使6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(83A：350mg，1.38mmol)与浓H2SO4(4mL)和KNO3(154mg，1.52mmol)反应4小时，得到250mg产物(收率60.0％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 8.84(s，1H)，8.68-8.67(d，1H)，8.56-8.54(d，1H)，7.83-7.82(d，1H)，7.76-7.73(d，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，2.39(s，3H).
中间体7-氨基-6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-84b)的 制备：
Figure BDA00002922176701733
将6-氟-7-硝基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-84a：150mg，0.498mmol)于70℃在THF(5mL)中用铁粉(139mg，2.4mmol)和乙酸(5mL)还原4小时，得到130mg产物(收率96.2％)。
1HNMR(DMS0-D6，300MHz)：δ 8.45(s，1H)，8.39-8.37(d，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.06-7.02(d，1H)，5.27(s，2H)，3.92_3.87(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.06-2.91(m，2H)2.19(s，3H).
7-氯-6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(84A)的制备：
使在乙腈(10mL)中的7-氨基-6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-84b：130mg，0.47mmol)与亚硝酸异戊酯(112.2mg，0.959mmol)和CuCl2(96.7mg，0.719mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到35mg产物(收率25.1％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.5-8.42(m，2H)，8.22-8.18(d，1H)，7.23(s，1H)，7.08-7.06(m，1H)，4.05-3.9(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.24-3.09(m，2H)，2.28(s，1H).LCMS：99.37％，m/z＝291(M+1).HPLC：99.5％.
实施例85
6-氯-7-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (85A)的制备：
Figure BDA00002922176701741
中间体3-(3-氯-4_(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(I-85a)的制备：
Figure BDA00002922176701742
将DABCO(86.4mg，0.7mmol)、Pd(OAc)2(86.5mg，0.38mmol)、4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯(5.0g，19.2mmol)和丙烯酸乙酯(2.86g，28.9mmol)加入到搅拌着的预先脱气20分钟的K2CO3(2.6g，19.27mmol)在DMF中的溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌1小时。用TLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到5.0g产物(收率94.3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.75-7.7(d，1H)，7.68-7.62(d，1H)，7.6(s，1H)，7.54-7.46(d，1H)，6.54-6.48(d，1H)，4.3-4.2(q，2H)，1.4-1.32(t，3H).
中间体3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(I-85b)的制备：
Figure BDA00002922176701751
将10％Pd/C(300mg)和ZnBr(807mg，3.58mmol)加入到搅拌着的3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基丙烯酸乙酯(I-85a：5.0g，17.92mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌3天。用TLC(1％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。用celite床过滤掉催化剂并将溶剂减压浓缩，得到4.8g产物(96.0％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.64-7.58(d，1H)，7.38(s，1H)，7.24-7.18(d，1H)，4.22-4.1(m，2H)，3.02-2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，2H)，1.3-1.2(m，3H).
中间体3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(I-85c)的制备：
Figure BDA00002922176701752
将1N NaOH溶液加入到搅拌着的3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(I-85b：4.8g，17.8mmol)在乙醇中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用TLC(2％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，用冰淬灭，用1N HCl酸化并用DCM萃取(2×150mL)。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4.2g产物(97.6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.62-7.6(d，1H)，7.38(s，1H)，7.24-7.14(d，1H)，3.04-2.96(t，2H)，2.76-2.68(t，2H).
中间体5-氯-6-（三氟甲基)-2，3-二氢 1H-茚-1-酮(I-85d)的制备：
Figure BDA00002922176701753
使3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(I-85c：1.0g，3.96mmol)与氯磺酸(12.6mL)在0℃下反应5小时。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到650mg产物(收率69.8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.1(s，1H)，7.68(s，lH)，3.24-3.18(t，2H)，2.8-2.76(t，2H).
中间体6-氯-7-（三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-85e)的制备：
使在TFA(25mL)中的5-氯-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(I-85d：600mg，2.5575mmol)与叠氮化钠(549mg，8.439mmol)在80℃下反应5小时。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到350mg产物(收率54.8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.4(s，1H)，7.4(s，1H)，6.5-6.45(bs，1H)，3.68-3.58(m，2H)，3.08-3.02(m，2H).
6-氯-7-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 (854)的制备：
使6-氯-7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-85e：100mg，0.4mmol)与3-溴-4-(三氟甲基)-吡啶(117.6mg，0.520mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701762
烷(5mL)、碘化亚铜(7.6mg，0.04mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(5.6mg，0.04mmol)和磷酸钾(255.6mg，1.2mmol)反应，得到粗产物。用制备型HPLC纯化，得到15mg产物(收率10％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.85-8.84(d，1H)，8.71(s，1H)，8.4(s，1H)，7.70-7.68(d，1H)，7.4(s，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.48-3.32(m，1H)，3.1-3.08(m，1H).LCMS：97.0％，m/z＝395.0(M+1).HPLC：95.0％.
实施例86
7-氯-6-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(86A)的制备：
Figure BDA00002922176701771
中间体1-氯-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(I-86a)的制备：
Figure BDA00002922176701772
使在乙醇(10mL)中的4-氯-3-甲氧基苯甲醛(1g，5.88mmol)与硝基甲烷(358mg，5.88mmol)和10N NaOH(0.6mL，28.11mmol)反应。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，得到800mg产物(收率66.6％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.97-7.93(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.45-7.426(m，1H)，7.1-7.09(dd，1H)，7.03-7.0(d，1H)，3.95(s，3H).
中间体2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙胺(I-86b)的制备：
Figure BDA00002922176701773
使在干燥THF(10mL)中的1-氯-2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(I-86a：800mg，3.74mmol)与在干燥THF(10mL)中的LAH(278mg，7.48mmol)反应，得到700mg产物(收率100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.28-7.26(m，1H)，6.76-6.73(m，2H)，3.89(s，3H)，2.99-2.94(m，2H)，2.75-2.70(m，2H).
中间体4-氯-3-甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯（I-86c)的制备：
使在氯仿(10mL)中的2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙胺(I-86b：700mg，3.743mmol)与氯甲酸乙酯(487mg，4.49mmol)和2N Na2CO3溶液(10mL)在0℃下反应。将所得混合物在室温下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到500mg产物(收率51.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.29-7.26(m，1H)，6.75-6.71(m，2H)，4.7-4.6(bs，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.9(s，3H)，3.43-3.39(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，1.28-1.20(m，2H).
中间体7-氯-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-86d)的制备
Figure BDA00002922176701781
使4-氯-3-甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯(I-86c：500mg，1.7063mmol)在POCl3(10mL)中与P2O5(484mg，3.41mmol)反应。将所得混合物在110℃下搅拌1小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到200mg产物(收率55.5％)。
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 7.9-7.8(bs，1H)，7.751(s，1H)，7.10(s，1H)，3.9(s，3H)，3.43-3.39(m，2H)，2.91-2.89(m，2H).
7-氯-6-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(86A)的制备：
使7-氯-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-86d：200mg，0.946mmol)与3-碘-4-甲基吡啶(228.2mg，1.042mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701782
烷(5mL)、碘化亚铜(18mg，0.094mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(13.4mg，0.095mmol)和磷酸钾(603.3mg，2.84mmol)在120℃下反应48小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到150mg产物(收率52.4％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 8.5-8.3(d，2H)，7.8(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，4.03-3.80(m，4H)，3.6-3.50(m，1H)，3.3-3.0(m，2H)，2.2(s，1H).LCMS：98.37％，m/z＝303.2(M+1).HPLC：94.28％
实施例87
7-氯-6-羟基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(87A)的制备：
Figure BDA00002922176701791
在0℃下，将BBr3(4.4mL)加入到搅拌着的7-氯-6-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(86A：450mg，1.480mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌14小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将该混合物缓慢用冰水淬灭并用氯仿萃取(2×50mL)。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到300mg产物(收率70.4％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 11.3-11.1(bs，1H)，8.93(s，1H)，8.74-8.72(d，1H)，7.96-7.94(d，1H)，7.8(s，1H)，6.94(s，1H)，4.02-3.79(m，4H)，2.41(s，3H).LCMS：98.68％，m/z＝289.0(M+1).
实施例88
7-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈（88A)的制备：
中间体三氟甲磺酸7-氯-2-（4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基酯(I-88a)的制备：
在-78℃下，将KHMDS(0.23mL(0.91M)，0.21mmol)加入到7-氯-6-羟基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(87A：50mg，0.1736mmol)在THF(5mL)中的溶液中并在-10℃C下搅拌20分钟，然后冷却至-78℃C，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(68.2mg，0.190mmol)。将所得混合物在室温下搅拌60分钟。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到50mg产物(收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.6-8.4(m，2H)，831(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，4.22-4.0(m，1H)，3.84-3.83(m，1H)，3.24-3.22(m，2H)，2.91(s，3H).
7-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈(88A)的制备：
将Pd2(dba)3(17.4mg，0.018mmol)、dppf(42.2mg，0.076mmol)和Zn(CN)2(65mg，0.6mmol)加入到预先脱气的在DMF(3mL)中的三氟甲磺酸7-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(I-87a：200mg，0.476mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。用TLC(5％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应混合物冷却至室温，倾倒到饱和Na2CO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到5mg产物(收率10.6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.6-8.4(m，2H)，8.31(s，1H)，7.8(s，1H)，7.3(s，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.24-3.21(m，2H)，2.29(s，3H).LCMS：95.70％，m/z＝298(M+1).HPLC：97.73％
实施例89
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(89A)的制 备：
使7-氯-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(I-86d：100mg，0.473mmol)与4-环丙基-3-碘吡啶(I-73c：127.6mg，0.521mmol)、1，4-二
Figure BDA00002922176701811
烷(5mL)、碘化亚铜(9.3mg，0.047mmo1)、反式-N，N’-二甲基-环己基-1，2-二胺(6.7mg，0.047mmo1)和磷酸钾(301.6mg，1.421mmo1)在120℃下反应12小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到35mg产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.5-8.4(bs，2H)，8.19(s，1H)，6.85-6.8(d，1H)，6.7(s，1H)，4.0(s，3H)，3.95-3.7(m，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.0-1.9(m，1H)，1.1-1.0(m，2H)，1.0-0.9(m，1H)，0.8-0.7(m，1H).LCMS：100％，m/z＝329.1(M+1).HPLC：99.0％
实施例90
中间体7-氯-6-羟基-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(90A) 的制备：
Figure BDA00002922176701812
在0℃下，将在DCM(5mL)中的7-氯-6-甲氧基-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(89A：200mg，0.6mmol)用BBr3(1.8mL)脱甲基化2小时，得到180mg产物(收率94.7％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ 11.1(bs，1H)，8.87(s，1H)，8.67-8.65(d，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.48-7.46(d，1H)，6.95(s，1H)，3.18-3.12(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)1.33-0.87(m，4H).
实施例91
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈(91A)的制备：
Figure BDA00002922176701813
中间体三氟甲磺酸7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基酯（I-91a)的制备：
使7-氯-6-羟基-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(90A：180mg，0.57mmol)与在THF(10mL)中的KHMDS(0.71mL，0.71mmol)和N-苯基三氟甲磺酰胺(226mg，0.630mmol)反应，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到170mg产物(收率66.6％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.50-8.40(m，2H)，8.35(s，1H)，7.35-7.30(bs，1H)，6.90-6.80(d，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.30-3.10(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)1.15-0.95(m，2H)，0.85-0.75(m，2H).LCMS：97.11％，m/z＝447(M[+1)
7-氯2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲腈(91A)的制备：
使在DMF(3mL)中的三氟甲磺酸7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(I-91a：170mg，0.381mmol)与Pd2(dba)3(6.97mg，0.007mmol)、dppf(16.9mg，0.003mmol)和Zn(CN)2(26.8mg，0.228mmol)在80℃下反应24小时，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到30mg产物(收率24.3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46-8.45(d，1H)，8.42(s，1H)，8.28(s，1H)，7.63(s，1H)，6.86-6.84(d，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.29-3.17(m，2H)，1.90-1.84(m，1H)，1.1-1.0(m，2H)，0.97-0.95(m，1H)，0.7-0.67(m，1H).LCMS：98.75％，m/z＝324.1(M+1).HPLC：99.37％.
药理学试验
下面所列的和在下面的制备中所用的缩写具有相应的含义。
Figure BDA00002922176701822
Figure BDA00002922176701831
人和大鼠-细胞色素P450，17-20裂合酶
1)使用重组的人CYP17酶和作为底物的17-α-羟基孕烯醇酮[21-3H]的细胞色素P450，17-20裂合酶（CYP17-裂合酶)测定法开发
细胞色素P450，17-α-羟化酶，17-20裂合酶(CYP17)是一种多功能酶，其在类固醇激素的生物合成中起关键作用。它既催化常规的羟化，也催化碳-碳键裂解反应(Peter Lee-Robichaud等人，Biochem.J，(1997)321，857-63)。在羟化反应中，其将孕酮和孕烯醇酮转化成相应的羟基化产物17-α-羟基孕酮和17-α-羟基孕烯醇酮。在裂合酶反应中，其分别催化这些羟基化底物转化成雄烯二酮和脱氢表雄酮(DHEA)。在本文所述的Cyp17裂合酶测定法中，监测17-α-羟基孕烯醇酮向脱氢表雄酮和乙酸的转化。
该羟化和裂解活动相继在Cyp17的共同活性部分上被催化并通过经由其氧化还原伙伴细胞色素P450还原酶(CPR)从NADPH转移两个电子来进行。认为各活动的反应机理涉及不同铁-氧复合物的形成。细胞色素b5选择性刺激裂合酶活性并且对其羟化酶活性没有明显影响。在具有不显著的羟化酶活性刺激的重构测定法中，裂合酶活性被细胞色素b5刺激高达10倍(MK Akthar等人，Journal of Endocrinology(2005)187，267-274和Katagiri M等人，Biophysical Research Communications(1982)108，379-384)。
采用来自已经公开的方案的测定方法，对该方案进行一些调整以适应我们的要求(Dmitry N Grigoryev等人，Analytical Biochemistry，(1999)267，319-330)。17-a-羟基孕烯醇酮向脱氢表雄酮的转化伴随着乙酸的释放。在Cyp17裂合酶测定法中，使用在21位上用氚(3H)标记的17-α-羟基孕烯醇酮作为底物。氯仿萃取取出了放射性的类固醇，乙酸被吸收到水层中。对由此被萃取的该测定法中所释放的氚化乙酸进行定量以测定酶活性。
基于在公开号为US2004/0198773A1的美国专利中所公开的数据，初始缓冲剂条件是50mM磷酸盐缓冲液，pH7.5，用被用作用于Cyp17裂合酶活性的起始缓冲液。发现该缓冲液适合用于常规的Cyp17裂合酶测定法。在A549细胞系中的腺病毒表达系统中克隆和表达人Cyp17基因。用纯化的细胞膜制备物作为人CYP17酶的来源。总蛋白浓度为：8mg/mL。
为了鉴定测定法所需的酶的适宜浓度，在0.5μM的底物(1-α-羟基孕烯醇酮[21-3H])浓度下测定浓度依赖性的酶活性(Vincent C.O.Nijar等人，JMed Chem，(1998)41，902-912)。发现蛋白活性在高至20μg(所测试的最高浓度)时在线性范围内。根据酶浓度曲线和储备液浓度，选择15μg用于测定法。在该蛋白浓度下，S/N比是30，具有良好的信号窗(CPM阳性对照-CPM空白＝1650)
Km(Michaelis Menton常数)是底物与酶的结合亲和性的量度。17-α-羟基孕烯醇酮[21-3H]是17，20裂合酶的底物。通过监测作为底物浓度的函数的氚化乙酸释放来测定对该底物的Km。将17-α-羟基-孕烯醇酮[21-3H]的浓度从0.03125μM变到1μM。为了确定Km，将数据拟合成双曲线方程(软件IV)。具估算，Km为0.25μM，与报道值接近。(Dmitry N.Grigoryev等人，Analytical Biochemistry(1999)267，319-330)
对于常规筛选而言，将该测定法设定为在50μL反应体积中16μg酶。加入17α-羟基孕烯醇酮[21-3H]至0.25μM的终浓度。以4.2mM的终浓度使用NADPH。用50mM磷酸盐缓冲液pH7.5将总反应体积加至50μL。将反应混合物在温和震荡下于室温孵育90分钟。通过加入100μL缓冲液终止反应。向该溶液中加入500μL新制备的5％的活性炭并通过涡旋使其充分混合。将样品在17568xg(14000rpm)下离心5分钟。将上清液小心转移到新试管中并加入1.3mL闪烁液，通过涡旋进行混合。
在来自
Figure BDA00002922176701842
USA的1450MicroBeta TriLuxTM闪烁计数器中测量放射性。该测量是在2.0mL eppendorfTM管中进行的。对各管计数1分钟。所释放的氚化乙酸的量与裂合酶活性成比例。用下面给出的公式计算存在抑制剂的情况下的裂合酶活性百分比。
Figure BDA00002922176701843
样品：存在抑制剂的情况下的酶反应。
阳性对照：不存在抑制剂、但含有1％终浓度的DMSO的酶反应。
空白：含有除酶以外的所有试剂。
％抑制＝100％-％裂合酶活性
为了确定IC50，用％抑制作为抑制剂浓度的函数作图。用
Figure BDA00002922176701851
Figure BDA00002922176701852
软件IV将数据拟合成S形方程以产生IC50值。
作为测定法优化的一部分，用标准化合物阿比特龙和酮康唑进行剂量-响应研究。
对于大鼠CYP17裂合酶模型而言：
使用上述的相同操作，但是用大鼠睾丸微粒体作为来源并且底物浓度为0.5μM。
在下面的表1中列出了使用上面的测定法得到的上面的实施例化合物的结果。
表1
Figure BDA00002922176701853
Figure BDA00002922176701861
Figure BDA00002922176701891
Figure BDA00002922176701911
Figure BDA00002922176701921
Figure BDA00002922176701931

Claims (20)

1.式(I)的化合物
Figure FDA00002922176600011
其中：
环A是苯基、萘基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；
n是0、1、2或3；
R1是卤素、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1c或任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的苯基，其中R1a是H或(C1-C4)烷基，R1b是(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、苯基或-CH2-(C3-C6)环烷基，R1c是(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基或含有1至3个选自O、N或S的杂原子并任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的5-至6-元杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)烷基，或者R2或R3与R4或R5一起形成双键或环丙基；
R6是喹啉-3-基、吡啶-3-基或1H-咪唑-5-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被羟基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-(CH2)r-NH-(C3-C6)环烷基或吡咯烷-1-基-(CH2)r-取代，其中r是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是吡啶-3-基，其任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、羟基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被羟基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基取代。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是式(6)的基团：
Figure FDA00002922176600021
其中R6a是H；R6b是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)OCH3；R6c是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、环丙基，其中所述环丙基任选被羟基、-NH2或-NHC(O)CH3取代。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6a是H；R6b是H；R6c是甲基或环丙基。
5.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基或萘基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
7-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
7-氯-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[h]异喹啉-1-酮；
6-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
6-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
2-吡啶-3-基-7-三氟甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
7-三氟甲基-3,4-二氢-[2,4']联异喹啉-1-酮；
7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
7-羟基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
7-氯-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
8-氯-7-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮；
3-甲基-2-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
8-氟-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；
6,7-二氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-((环丙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6,7-二氯-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-2-(4-乙基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-氟-7-碘-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-6-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-氯-7-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-6-甲氧基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-氯-2-(4-甲基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈；
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；和
7-氯-2-(4-环丙基吡啶-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈。
7.权利要求1至4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-酮；
1-乙基-6-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
9-乙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮；
9-乙基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮；
9-乙基-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2,3,4,9-四氢-b-咔啉-1-酮；
2-(4-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-酮；
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-酮；
5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮；
8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮；
2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮；
8-(4-甲基吡啶-3-基)-7,8-二氢噻唑并[4,5-h]异喹啉-9(6H)-酮；
7-(4-甲基吡啶-3-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-g]异喹啉-8(5H)-酮；和
2-(4-环丙基吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1(2H)-酮。
9.式(II)的化合物：
其中：
环A是苯基、萘基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子并任选与苯基或含有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-至6-元杂芳基稠合的5-至6-元杂芳基；
n是0、1、2或3；
R1是卤素、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1c或任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的苯基，其中R1a是H或(C1-C4)烷基，R1b是(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C3-C6)环烷基、苯基或-CH2-(C3-C6)环烷基，R1c是(C1-C4)烷基、-CH2-(C3-C6)环烷基或含有1至3个选自O、N或S的杂原子并任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代的5-至6-元杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地是H或(C1-C4)烷基，或者R2或R3与R4或R5一起形成双键或环丙基；
R6a是H；
R6b是H；且
R6c是氘取代的(C1-C4)烷基或氘取代的环丙基；
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6c是d3-甲基。
11.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5各自独立地是H或甲基。
12.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4和R5各自是H。
13.药物组合物，其包含权利要求1至12的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的药学活性剂，其中所述的至少一种另外的药学活性剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
15.治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，其包括给需要这类治疗的个体施用权利要求1至12的化合物的步骤。
16.治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，其包括给需要这类治疗的个体施用权利要求13的药物组合物的步骤。
17.治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，其包括以下步骤：
(i)施用包含权利要求1至12的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的第一组合物；和
(ii)施用包含至少一种另外的药学活性剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第二组合物；
其中所述的至少一种另外的药学活性剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述的第一组合物和所述的第二组合物同时施用。
19.权利要求17的方法，其中所述的第一组合物和所述的第二组合物以任何顺序相继施用。
20.权利要求1至12的化合物用于治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的用途。
CN201180044494.8A 2010-09-16 2011-09-14 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 Expired - Fee Related CN103108871B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2719CH2010 2010-09-16
IN2719/CHE/2010 2010-09-16
PCT/EP2011/065965 WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2011-09-14 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103108871A true CN103108871A (zh) 2013-05-15
CN103108871B CN103108871B (zh) 2014-09-10

Family

ID=44719880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180044494.8A Expired - Fee Related CN103108871B (zh) 2010-09-16 2011-09-14 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8946260B2 (zh)
EP (1) EP2627648A1 (zh)
JP (1) JP2013537210A (zh)
CN (1) CN103108871B (zh)
WO (1) WO2012035078A1 (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958478A (zh) * 2011-11-30 2014-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新双环二氢异喹啉-1-酮衍生物
CN105308045A (zh) * 2013-05-27 2016-02-03 豪夫迈·罗氏有限公司 新的3，4-二氢-2h-异喹啉-1-酮和2，3-二氢-异吲哚-1-酮化合物
CN105541712A (zh) * 2016-01-08 2016-05-04 山东金城医药化工股份有限公司 索利那新中间体的制备方法
CN107207467A (zh) * 2014-12-12 2017-09-26 癌症研究科技有限公司 作为parg的抑制剂的2,4‑二氧代‑喹唑啉‑6磺酰胺衍生物
CN107207464A (zh) * 2014-06-17 2017-09-26 辉瑞大药厂 被取代的二氢异喹啉酮化合物
CN108264509A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 复旦大学 取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2018133865A1 (zh) * 2017-01-22 2018-07-26 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
CN108586259A (zh) * 2018-07-09 2018-09-28 上海华堇生物技术有限责任公司 一种2-甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN108929229A (zh) * 2018-07-10 2018-12-04 上海华堇生物技术有限责任公司 一种4-氯-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN108929228A (zh) * 2018-07-09 2018-12-04 上海华堇生物技术有限责任公司 一种3-甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN117229284A (zh) * 2023-11-10 2023-12-15 上海泽德曼医药科技有限公司 三环稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
PT2785695T (pt) * 2011-11-30 2020-08-20 Hoffmann La Roche Novos derivados bicíclicos de dihidroisoquinolina-1-ona
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
CN104370925A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370926A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
CN103086945A (zh) * 2013-01-24 2013-05-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种重要医药化工中间体色胺合成工艺
CN104370938A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
SI3004077T1 (sl) * 2013-05-27 2020-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi spojini 3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on in 2,3-dihidro-izoindol-1-on
LT3004076T (lt) * 2013-05-27 2020-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Nauji 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-ono ir 2,3-dihidro-izoindol-1-ono junginiai
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
WO2016087489A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2 pet ligands
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
JP6927974B2 (ja) 2015-12-18 2021-09-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射性標識ｍＧｌｕＲ２／３ＰＥＴリガンド
US11045562B2 (en) 2015-12-18 2021-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
CN114410727B (zh) * 2022-01-25 2023-09-19 山东诺明康药物研究院有限公司 一种克拉考特酮的制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
ZA882717B (en) 1987-04-22 1988-10-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US4966898A (en) 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
ATE174817T1 (de) 1991-03-01 1999-01-15 Electrostatic Technology Inc Pulverbeschichtungsverfahren zur herstellung von leiterplatten und ähnlichen
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
TW219935B (zh) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5457102A (en) 1994-07-07 1995-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives
DE69327096T2 (de) 1992-03-31 2000-06-21 Btg Int Ltd 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
HU221343B1 (en) 1992-10-28 2002-09-28 Genentech Inc Use of anti-vegf antibodies for the treatment of cancer
GB9310635D0 (en) 1993-05-21 1993-07-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE176481T1 (de) 1993-09-30 1999-02-15 Btg Int Ltd Synthese von 17-(3-pyridyl) steroiden
CA2170874A1 (en) 1993-09-30 1995-04-06 Minoru Okada Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
AU3846395A (en) 1994-11-07 1996-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions comprising carbazoles and cyclodextrins
WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
WO1997000257A1 (fr) 1995-06-14 1997-01-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
WO1998010767A2 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AU753546B2 (en) 1996-11-18 2002-10-24 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
DK1028110T3 (da) 1997-10-02 2004-07-19 Daiichi Seiyaku Co Hidtil ukendte dihydronaphthalenforbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
CA2328973A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Akio Ojida Naphthalene derivatives, their production and use
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
JP4662635B2 (ja) 1998-11-20 2011-03-30 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エポチロンおよびエポチロン誘導体を生成するための組換え方法および材料
WO2000037502A2 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
EP1165085B1 (en) 1999-03-30 2006-06-14 Novartis AG Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
GB0418900D0 (en) 2004-08-24 2004-09-29 Btg Int Ltd Novel salt forms
CA2599953C (en) 2005-03-02 2013-08-13 Angela Brodie Novel c-17-heteroaryl steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activities, pharmacokinetics and antitumor activity
KR20090060306A (ko) 2006-08-25 2009-06-11 코우가 바이오테크놀로지, 인크. 비타민 ｄ 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법
JP2008273924A (ja) * 2007-03-30 2008-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd ２位チエニルカルバペネム誘導体
CN101084881B (zh) 2007-06-23 2012-08-29 淮北辉克药业有限公司 靶向速释泡腾制剂及其制备方法
JP5208966B2 (ja) * 2007-12-26 2013-06-12 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および農園芸用殺菌剤
EP2313391B1 (en) * 2008-06-23 2012-12-26 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
TW201039822A (en) 2009-02-06 2010-11-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Dihydroquinolinone derivatives
KR101360725B1 (ko) * 2009-06-26 2014-02-07 노파르티스 아게 Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
US8846656B2 (en) * 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NJAR V 等: "INHIBITORS OF 17ALPHA-HYDROCYLASE/17，20-LYASE （CYP17）", 《CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN》 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958478A (zh) * 2011-11-30 2014-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新双环二氢异喹啉-1-酮衍生物
CN105308045A (zh) * 2013-05-27 2016-02-03 豪夫迈·罗氏有限公司 新的3，4-二氢-2h-异喹啉-1-酮和2，3-二氢-异吲哚-1-酮化合物
CN105308045B (zh) * 2013-05-27 2017-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 新的3,4‑二氢‑2h‑异喹啉‑1‑酮和2,3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物
CN107207464A (zh) * 2014-06-17 2017-09-26 辉瑞大药厂 被取代的二氢异喹啉酮化合物
CN107207464B (zh) * 2014-06-17 2019-10-22 辉瑞大药厂 被取代的二氢异喹啉酮化合物
CN107207467A (zh) * 2014-12-12 2017-09-26 癌症研究科技有限公司 作为parg的抑制剂的2,4‑二氧代‑喹唑啉‑6磺酰胺衍生物
CN105541712B (zh) * 2016-01-08 2018-10-09 山东金城医药集团股份有限公司 索利那新中间体的制备方法
CN105541712A (zh) * 2016-01-08 2016-05-04 山东金城医药化工股份有限公司 索利那新中间体的制备方法
CN108264509A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 复旦大学 取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途
CN108264509B (zh) * 2016-12-30 2021-05-04 复旦大学 取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2018133865A1 (zh) * 2017-01-22 2018-07-26 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
US10787435B2 (en) 2017-01-22 2020-09-29 Fuijan Cosunter Pharmaceutical Co. Ltd. ASK1 inhibitor and preparation method and use thereof
CN108586259A (zh) * 2018-07-09 2018-09-28 上海华堇生物技术有限责任公司 一种2-甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN108929228A (zh) * 2018-07-09 2018-12-04 上海华堇生物技术有限责任公司 一种3-甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN108929229A (zh) * 2018-07-10 2018-12-04 上海华堇生物技术有限责任公司 一种4-氯-β-硝基苯乙烯的新制备方法
CN117229284A (zh) * 2023-11-10 2023-12-15 上海泽德曼医药科技有限公司 三环稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117229284B (zh) * 2023-11-10 2024-02-06 上海泽德曼医药科技有限公司 三环稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2627648A1 (en) 2013-08-21
US8946260B2 (en) 2015-02-03
WO2012035078A1 (en) 2012-03-22
CN103108871B (zh) 2014-09-10
US20140045872A1 (en) 2014-02-13
JP2013537210A (ja) 2013-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103108871B (zh) 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
JP7014765B2 (ja) ピラゾロ化合物及びその使用
EP2445903B1 (en) 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
JP5576802B2 (ja) Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
EP2948451B1 (en) Substituted purinone compounds
CN102036955A (zh) 脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂
CN103649073B (zh) 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
JP2019507143A (ja) Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としての融合１，４−オキサゼピンおよび関連類似体
WO2012107500A1 (en) [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103958509B (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物
CN103459396B (zh) 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140910

Termination date: 20150914

EXPY Termination of patent right or utility model