CN104370926A - 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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杨逢源
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，所述用途为制备具有神经保护作用的药物中的用途。上述化合物神经保护的作用效果非常显著。

Description

一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，在制备具有神经保护作用的药物中的用途非常显著。 
  
背景技术
目前科学界在积极寻找神经保护药物，将其用于由于各种原因造成的神经损伤，开发神经保护药物，研究神经保护的分子机制是目前广泛受到国内外学者关注的一个热点问题。神经保护剂的重要性可想而知，目前报道的有神经保护作用的药物近百种，常用的神经保护剂包括钙通道拮抗剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂等，但是目前由于发病机制不清晰，因此目前为止并未有效果十分理想的神经保护剂，由于患者群体大且危害大，需要开发一种有效的具有非常好的神经保护作用的药物。 
本发明人合成一组新化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备具有神经保护作用的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物具有神经保护作用尚无报道。 
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐的制备及其在制备神经保护的药物中的新用途。 
   本发明的技术方案如下： 
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
本发明具体制备了4个化合物： 
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
其特征为按照下述的路线合成：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
本发明所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途，具体为对周围神经和中枢神经的保护作用。 
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。 
本发明人研究发现：此类化合物具有非常好的保护神经的作用，从药效学实验的结果看，此类化合物的保护神经的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将为解除病患痛苦，提高患者的生命质量做出贡献。 
  
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。 
图2：化合物（B）的核磁图谱。 
图3：化合物（C）的核磁图谱。 
图4：化合物（D）的核磁图谱。 
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A13的制备）
化合物A1在CH3NO2催化下在AcOH/NH4OAc溶液中120度和氨基缩合反应得化合物A2，在LiAlH4和三氟乙酸，在通入氮气的条件下反应得化合物J（待用）。
化合物A3和a1在四氢呋喃催化下反应得化合物A4，化合物A4在a2的催化下，先后在二氯甲烷和二甲基亚砜混合溶液中零下50度反应2小时，在三乙胺的水溶液中零下50度反应2小时得化合物A5，在溴和四氯甲烷的催化下常温过夜得化合物A6，在二恶烷的水溶液中a3催化下，100度生成化合物A7，4-二甲氨基吡啶，乙腈溶液中，加入二碳酸二叔丁酯，回流2小时得到氨基被保护的化合物A8，在肼和三氟乙酸溶液中，65度生成化合物A9，DIEA、化合物a4和四氢呋喃催化下，90度生成化合物A10，HCl/dioxane将保护氨基的二碳酸二叔丁酯脱掉生成化合物A11，在化合物a5催化下，三乙胺和四氢呋喃溶液中常温生成化合物A12，化合物A12与待用的化合物J在三乙胺和四氢呋喃溶液中常温生成化合物A13。 
    制备实施例2 
    按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（B）。
  
制备实施例3
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（C）。
制备实施例4 
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（D）。
    药物制备例1（含化合物A的冻干针剂的制备）： 
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和60mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
药物制备例2－5 
用化合物（B）－化合物（D）替代化合物（A），并按照药物制备例1的方法制备含化合物（B）－化合物（D）的冻干针剂。
效果实施例
药物A-D对神经的保护作用
1 动物模型建立及给药
健康成年新西兰家兔，体重2kg，雌雄各半。按照骆文龙、周翠英报道的方法进行造模（重庆医学2003年3月第32卷第3期的肝细胞生长因子对面神经损伤修复作用的实验初探）。术前正常饲养，术后常规给予青霉素每日1次腹腔注射。按500mg/kg体重给以新西兰家兔水合氯醛腹腔注射麻醉，暴露并分离面神经上颊支约1.5cm，横断并切去0.2cm。两断端嵌入1cm长硅胶管各0.2cm(外径3mm，内径2mm)， 用9-0丝线沿120度间隙缝合并固定硅胶管于神经外膜，形成两断端间约6mm的间隙，其中家兔右侧分别用微量加样器注入药物A-D的针剂溶液（5mg针剂），每种药物进行10只家兔实验，每只家兔右侧神经作为药物组，左侧均注入等体积量的生理盐水作为模型对照组，无菌生理盐水冲洗术腔，4-0丝线逐层缝合切口。
2 实验检定 
2.1 神经传导速度的检测
    术后一个月，对所有家兔进行麻醉，并沿原切口进入，用针电极直接刺激神经干近心端，在其支配肌肉上用同心针电极记录，计算神经传导速度及复合肌动作电位潜伏期。
  
表1 各组给药治疗一个月后神经传导速度比较结果（m/s，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表2 各组给药治疗一个月后复合肌动作电位潜伏期比较结果（s，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
2.2 神经组织染色观察
     取吻合口近远端各0.5cm的神经段，用10%的福尔马林进行固定，经脱水、包埋、切片、染色后，在显微镜下观察。按照骆文龙、周翠英报道的方法，拍照后用图象分析系统对再生轴突数量、直径、面积及髓鞘厚度等进行测量。结果见表3-5.
表3各组给药治疗一个月后再生神经直径检测比较结果（um，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表4各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突面积比较结果（um2，n=10） 
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表5各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突计数比较结果（n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
综合上述实验结果得出结论：化合物（A），（B），（C），（D）制备的药物均起到非常好的神经保护作用。

Claims (7)

1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
 
化合物（A）；
   
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）。
3.权利要求1－2中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；X代表O或S；n＝1－3之间的整数。
4.权利要求1－3任一项所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途。
5.权利要求4所述应用，所述神经保护作用指对包括中枢神经系统和周围神经系统的神经保护作用。
6.权利要求5所述应用，所述神经保护指对面神经、听觉神经、视神经、脑神经、脊神经等神经的保护；所述神经保护针对的是人、动物和细胞等。
7.包含权利要求1-6中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。
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