ES2846823T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Peng Li
Qiang Zhang
Robert Davis
Lawrence Wennogle
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Intra Cellular Therapies Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula Q: **(Ver fórmula)** en donde W es -N(CH3) -; e Y es -C(=O), en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable; y (ii) una matriz polimérica, en donde la matriz polimérica es una microesfera de poli(d,l-láctido-co-glicólido) biodegradable.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos orgánicos
Campo de la invención
La invención se refiere a gammacarbolinas de fórmula Q fusionadas con heterociclo sustituidas particulares de fórmula Q tal como se definen en las reivindicaciones, en forma de sal libre farmacéuticamente aceptable, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a métodos de uso en el tratamiento de enfermedades que involucran el receptor de 5-HT2A, el transportador de serotonina (SERT, por sus siglas en inglés) y/o las vías que involucran los sistemas de señalización de receptores de la dopamina D2, por ejemplo, enfermedades o trastornos tales como ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal y obesidad; depresión y trastornos del estado de ánimo asociados con psicosis o enfermedad de Parkinson; psicosis, tal como esquizofrenia asociada con depresión; trastorno bipolar; y otras afecciones psiquiátricas y neurológicas, así como a combinaciones con otros agentes.
Antecedentes de la invención
Se ha informado de que ciertas gammacarbolinas fusionadas con heterociclo sustituido son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, particularmente los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han descrito en las patentes U.S. n° 6.548.493, n° 7.238.690, n° 6.552.017, n° 6.713.471, n° 7.183.282; y documentos n° U.S. RE39680 y n° U.S. RE39679, como nuevos compuestos útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la modulación de receptores de 5-HT2A, tales como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal y obesidad. El documento n° PCT/US08/03340 (n° WO 2008/112280) y la solicitud de patente U.S. número de serie 10/786,935 (publicación de patente U.S. n° 2004/0209864) también describen métodos para preparar gamma­ carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y usos de estas gamma-carbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina útiles para el control y prevención de trastornos del sistema nervioso central tales como comportamiento adictivo y trastornos del sueño. El documento n° WO 2009/114181 también describe métodos para preparar cristales de sal de adición de ácido toluensulfónico de estas gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido.
Adicionalmente, el documento n° WO/2009/145900 describe el uso de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituidas particulares para el tratamiento de una combinación de psicosis y trastornos depresivos, así como trastornos del sueño, depresivos y/o del estado de ánimo en pacientes con psicosis o enfermedad de Parkinson. Además de los trastornos asociados con la psicosis y/o la depresión, esta solicitud de patente describe y reivindica el uso de estos compuestos en dosis bajas para antagonizar selectivamente los receptores de 5-HT2A sin afectar, o afectando mínimamente, a los receptores de la dopamina D2, por lo que resulta útil para el tratamiento de los trastornos del sueño sin los efectos secundarios de las rutas de la dopamina D2 o los efectos secundarios de otras vías (por ejemplo, los receptores de GABAa) asociados con agentes sedantes-hipnóticos convencionales (p. ej., benzodiazepinas) que incluyen, entre otros, el desarrollo de dependencia de fármacos, hipotonía muscular, debilidad, dolor de cabeza, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómitos, malestar epigástrico, diarrea, dolores articulares y dolores en el pecho.
Si bien se han informado de estas gammacarbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y sus usos, en particular para el tratamiento de enfermedades como la esquizofrenia, el cumplimiento por parte del paciente del programa de medicación es un problema común y crítico en la terapia. Según un estudio, el incumplimiento de la medicación antipsicótica se observa en aproximadamente el 50% de las personas con esquizofrenia. Dicho incumplimiento está relacionado con el aumento de las rehospitalizaciones y, en general, un peor resultado en personas con trastornos psicóticos. Por tanto, existe la necesidad de fármacos, en particular fármacos antipsicóticos, que puedan superar el incumplimiento y proporcionar profármacos que tengan un perfil de liberación sostenida o retardada.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona una formulación de depósito de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituidas particulares de fórmula Q tal como se define en las reivindicaciones que tienen un perfil farmacocinético alterado, por ejemplo, una tasa de absorción y distribución alteradas, y por lo tanto pueden resultar útiles para una formulación mejorada y/o para controlar la duración del efecto del fármaco en el cuerpo (por ejemplo, para la liberación sostenida o controlada). La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, la invención proporciona lo siguiente: una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula Q:
Figure imgf000003_0001
donde X es -N(H)-, -N(CH3)- o -O-; e Y es -C(=O), -O- o -C(H) (OH), en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, para la liberación sostenida o retardada, por ejemplo, la formulación de depósito, que comprende (i) el compuesto de fórmula Q tal como se ha descrito anteriormente; y (ii) una matriz polimérica:
Figure imgf000003_0002
donde X es -N(H)-, -N(CH3)- o -O-; e Y es -C(=O), -O- o -C(H) (OH), en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la matriz polimérica comprende polímeros estándar usados en formulaciones de depósito tales como polímeros seleccionados de un poliéster de un ácido hidroxigraso y derivados del mismo, o un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo, un oxalato de polialquileno, un poliortoéster, un policarbonato, un poliortocarbonato, un poliaminoácido, un éster de ácido hialurónico y mezclas de los mismos. En una realización adicional, el polímero se selecciona de un grupo que consiste en poliláctido, poli d,l-láctido, poliglicólico, y polímero PLGA 50:50, PLGA 85:15 y PLGA 90:10. En otra realización, el polímero se selecciona de poli (ácido glicólico), poli-D, ácido L-láctico, poli-L-ácido láctico, copolímeros de los anteriores, poli (ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como monoestearato y diestearato de glicerol, y similares. En una realización preferida, la matriz polimérica comprende poli (d,l-láctido-co-glicólido). Por ejemplo, la composición farmacéutica de fórmula Q en donde dicho compuesto se disuelve o dispersa en una matriz polimérica que comprende un poli(d,l-láctido-co-glicólido).
Las composiciones farmacéuticas resultan particularmente útiles para la liberación sostenida o retardada, en donde el compuesto se libera tras la degradación de la matriz polimérica y/o el profármaco. Por lo tanto, estas composiciones pueden formularse para la liberación controlada y/o sostenida de los compuestos activos tal como se ha descrito anteriormente durante un período de hasta 180 días, por ejemplo, de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, a aproximadamente 30, a aproximadamente 180 días. Por ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los compuestos indicados en la presente memoria durante un período de aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. En otro ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los compuestos indicados en la presente memoria durante un período de aproximadamente 120 o aproximadamente 180 días. Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica libera el compuesto durante un período de hasta 180 días, aproximadamente 120 días, aproximadamente 90 días, aproximadamente 60 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 14 días o aproximadamente 7 días.
En todavía otra realización adicional, las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para la administración por inyección. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para la administración oral. El compuesto de fórmula Q puede incluirse en forma de una formulación de depósito, por ejemplo, mediante dispersión, disolución o encapsulado de los compuestos de la invención en una matriz polimérica, de modo que el compuesto se libera continuamente a medida que el polímero se degrada con el tiempo. La liberación de los compuestos de la invención o del compuesto de fórmula Q de la matriz polimérica proporciona la liberación controlada y/o retardada y/o sostenida de los compuestos, por ejemplo, de la composición de depósito farmacéutico, en un sujeto, por ejemplo, un animal de sangre caliente como el ser humano, en el que se administra el depósito farmacéutico. Por lo tanto, el depósito farmacéutico administra los compuestos activos descritos anteriormente o el compuesto de fórmula Q en el sujeto a concentraciones efectivas para el tratamiento de la enfermedad o afección médica particular durante un período de tiempo sostenido, por ejemplo, 7 a 180 días, preferiblemente de aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días.
Puede utilizarse polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferiblemente polímero de ácido láctico-ácido glicólico), su éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrílico, etc. y copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (también denominado poli(láctido-alfa-glicólido) o poli(ácido láctico-co-glicólico), y en lo sucesivo denominados PLGA). Por tanto, en un aspecto, el polímero útil para la matriz polimérica es PLGA. Tal como se usa en este documento, el término PLGA incluye polímeros de ácido láctico (también denominados polilactida, poli(ácido láctico) o PLA). Lo más preferiblemente, el polímero es el polímero de poli(d,l-lactido-co-glicólido) biodegradable.
En una realización preferida, la matriz polimérica de la invención es un material polimérico biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se define como un material polimérico que no es tóxico, no es cancerígeno y no induce significativamente la inflamación en los tejidos corporales. El material de la matriz debe ser biodegradable, en el que el material polimérico debe degradarse mediante procesos corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y que no deben acumularse en el cuerpo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo, ya que la matriz polimérica es biocompatible con el cuerpo. El polímero preferido para usar en la práctica de la presente invención es d,l(poliláctido-co-glicólido). Se prefiere que la relación molar de láctido a glicólido en dicho copolímero esté comprendida en el intervalo de aproximadamente 75:25 a 50:50.
Los polímeros PLGA útiles pueden tener un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 500.000 daltons, preferiblemente de aproximadamente 150.000 daltons. Dependiendo de la velocidad de degradación a alcanzar, se pueden usar diferentes pesos moleculares de polímeros. En un mecanismo de difusión de liberación de fármaco, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el fármaco se libere de la matriz polimérica y después se degrade. El fármaco también se puede liberar de la matriz polimérica a medida que el excipiente polimérico se bioerosione.
El PLGA se puede preparar mediante cualquier método convencional o puede estar disponible comercialmente. Por ejemplo, el PLGA se puede producir mediante polimerización con apertura de anillo con un catalizador adecuado a partir de láctido cíclico, glicólido, etc. (véase el documento n° EP-0058481B2; Efectos de las variables de polimerización sobre las propiedades del PLGA: peso molecular, composición y estructura de la cadena).
Se cree que el PLGA es biodegradable por medio de la degradación de toda la composición de polímero sólido, debido a la ruptura de enlaces éster hidrolizables y escindibles enzimáticamente bajo condiciones biológicas (por ejemplo, en presencia de agua y enzimas biológicos que se encuentran en tejidos de animales de sangre caliente, tales como el ser humano), formando ácido láctico y ácido glicólico. Tanto el ácido láctico como el ácido glicólico son productos solubles en agua y no tóxicos del metabolismo normal, que pueden biodegradarse aún más para formar dióxido de carbono y agua. En otras palabras, se cree que el PLGA se degrada mediante la hidrólisis de sus grupos éster en presencia de agua, por ejemplo en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el ser humano, produciendo ácido láctico y ácido glicólico y creando un microambiente ácido. El ácido láctico y el ácido glicólico son subproductos de diversas vías metabólicas en el cuerpo de los animales de sangre caliente, tal como el ser humano, bajo condiciones fisiológicas normales y, por lo tanto, resultan bien tolerados y producen una toxicidad sistémica mínima.
En otra realización, la matriz polimérica útil para la invención puede comprender un polímero en estrella, en el que la estructura del poliéster tiene forma de estrella. Estos poliésteres tienen un único residuo de poliol como resto central rodeado por cadenas de residuos ácidos. El resto de poliol puede ser, p. ej., glucosa o, p. ej., manitol. Estos ésteres son conocidos y han sido descritos en la patente n° GB 2,145,422 y en la patente U. S. n° 5,538,739.
Los polímeros en estrella se pueden preparar usando compuestos polihidroxi, p. ej., poliol, p. ej., glucosa o manitol como iniciador. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000 daltons, con al menos 1, preferiblemente al menos 2, p. ej., como media, 3 de los grupos hidroxi del poliol están en forma de grupos éster, que contienen cadenas de poliláctido o copoláctido. Los poliésteres ramificados, por ejemplo, el poli(d,l-láctido-co-glicólido) tiene un resto de glucosa central que presenta rayos de cadenas lineales de poliláctido.
La composición de depósito de la invención descrita anteriormente en el presente documento puede comprender el polímero en forma de micropartículas o nanopartículas, o en forma líquida, con los compuestos de la invención dispersos o encapsulados en la misma. "Micropartículas" se refiere a partículas sólidas que contienen los compuestos de la invención en solución o en forma sólida, en las que dicho compuesto se dispersa o disuelve dentro del polímero, que sirve de matriz de la partícula. Mediante una selección apropiada de los materiales poliméricos, se puede preparar una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes muestren propiedades de liberación por difusión y de liberación por biodegradación.
En el caso de que el polímero se encuentre en forma de micropartículas, las micropartículas se pueden preparar usando cualquier método apropiado, tal como mediante un método de evaporación o extracción con disolvente. Por ejemplo, en el método de evaporación de disolvente, los compuestos de la invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente orgánico volátil (por ejemplo, una cetona, tal como acetona; un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno; un hidrocarburo aromático halogenado, un éter cíclico, tal como dioxano; un éster, tal como acetato de etilo; un nitrilo, tal como acetonitrilo, o un alcohol, tal como etanol) y dispersos en una fase acuosa que contiene un estabilizador de emulsión adecuado (por ejemplo, alcohol polivinílico, PVA). A continuación, se evapora el disolvente orgánico, proporcionando micropartículas con los compuestos de la invención encapsulados en ellas. En el método de extracción con disolvente, los compuestos de la invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o formiato de metilo) y después dispersarse en una fase acuosa (tal como una solución de agua/PVA). Se produce una emulsión que proporciona micropartículas con los compuestos de la invención encapsulados en ellas. El secado por atomización es una técnica de fabricación alternativa para preparar las micropartículas.
Otro método para preparar las micropartículas de la invención también se describe en las patentes U.S. n° 4,389,330 y n24,530,840.
La micropartícula de la presente invención se puede preparar mediante cualquier método capaz de producir micropartículas en un intervalo de tamaño aceptable para su uso en una composición inyectable. Un método preferido de preparación es el descrito en la patente U.S. n° 4,389,330. En este método, el agente activo se disuelve o dispersa en un disolvente apropiado. Al medio que contiene el agente se le añade el material de matriz polimérico en una cantidad relativa al ingrediente activo que proporciona un producto con la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del producto de micropartículas se pueden mezclar juntos en el medio disolvente.
Entre los disolventes para los compuestos de la invención o el compuesto de fórmula Q y el material de matriz polimérica que se puede emplear en la práctica de la presente invención se incluyen disolventes orgánicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares; compuestos de hidrocarburos aromáticos; compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; alcoholes, tales como alcohol bencílico; acetato de etilo; y similares. En una realización, el disolvente para usar en la práctica de la presente invención puede ser una mezcla de alcohol bencílico y acetato de etilo. Se puede encontrar más información para la preparación de micropartículas que resultan útiles para la invención en la patente U.S. número de publicación 2008/0069885, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
La cantidad de los compuestos de la invención o los compuestos de fórmula Q incorporados en las micropartículas normalmente varía entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 90% en peso, preferiblemente entre 30% y 50% en peso, más preferiblemente entre 35% y 40% en peso. La expresión “% en peso” se refiere a partes de los compuestos de la invención respecto al peso total de las micropartículas.
El depósito farmacéutico puede comprender un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o vehículo miscible en agua.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de los compuestos de la invención (por ejemplo, tal como está contenido en el depósito farmacéutico) que, al administrarse en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, resulta eficaz para provocar una reducción, remisión o regresión de la enfermedad o trastorno durante el período de tiempo previsto para el tratamiento.
Las dosis empleadas en la práctica de la presente invención evidentemente variarán, según, p. ej., la enfermedad o afección particular a tratar, el compuesto particular de la invención usado, el modo de administración y la terapia deseada. A menos que se indique lo contrario, una cantidad del compuesto de la invención para la administración (ya sea que se administre en forma de base libre o en forma de una sal) se refiere o se basa en la cantidad del compuesto de fármaco activo en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (es decir, el cálculo de la cantidad se basa en la cantidad de base libre o cantidad de sal farmacéuticamente aceptable y en una forma no profármaco). Por lo tanto, la dosis se basa en la cantidad del compuesto de fórmula Q, en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(=O), en forma de base libre. En otra realización, la dosis se basa en la cantidad del compuesto de fórmula Q, en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(=O), en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía satisfactoria, incluyendo por vía oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) o transdérmica, aunque preferiblemente se administran por vía oral. En cierta realización, los compuestos de la invención, por ejemplo, en formulación de depósito, se administran preferiblemente por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección.
En general, se obtienen resultados satisfactorios para el uso de los compuestos de la invención o los compuestos de fórmula Q tal como se ha descrito anteriormente, p. ej. para el tratamiento de una combinación de enfermedades, tal como una combinación de por lo menos depresión, psicosis, por ejemplo, (1) psicosis, p. ej., esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) se indica que los trastornos del sueño asociados con la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, tal como se ha indicado anteriormente, se obtienen por administración oral en dosis del orden de aproximadamente 1 mg a 100 mg una vez al día, preferiblemente 2,5 mg a 50 mg , por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg en forma de base libre o forma no profármaco farmacéuticamente aceptable, una vez al día, preferiblemente mediante administración oral. Preferiblemente, la dosis diaria es de 20 mg a 40 mg en forma de base libre o forma no profármaco farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el método para tratar la esquizofrenia o la demencia comprende una dosis diaria de 20 a 40 mg en forma de base libre o forma no profármaco farmacéuticamente aceptable.
Se indica que se obtienen resultados satisfactorios con el uso de los compuestos de la invención o de compuestos de fórmula Q tales como los indicados anteriormente, p. ej. para el tratamiento del trastorno del sueño únicamente, con la administración oral de dosis del orden de aproximadamente 2,5 mg a 5 mg, por ejemplo, de 2,5 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg, de un compuesto de la invención, en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, una vez al día, preferiblemente mediante administración oral.
Para el tratamiento de los trastornos descritos en la presente memoria en los que la composición de depósito se usa para lograr una duración de acción más prolongada, las dosis serán más altas respecto a la composición de acción más rápida, p. ej., superiores a 1-100 mg, p. ej., 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1000 mg, o más de 1000 mg en forma de base libre o forma no profármaco farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, para el tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia o la demencia (métodos I o III), las dosis semanales quincenales y mensuales pueden ser de aproximadamente 100 mg-300 mg (por ejemplo, de 140 mg-160 mg), aproximadamente de 250 mg-600 mg (por ejemplo, de 280-300 mg) y aproximadamente de 500-1,240 mg (por ejemplo, de 600 mg-620 mg) del compuesto de la invención basado en la forma de base libre, sal farmacéuticamente aceptable y forma no profármaco. La duración de acción de los compuestos de la invención se puede controlar mediante la manipulación de la composición polimérica, es decir, la relación polímero:fármaco y el tamaño de las micropartículas. En el caso de que la composición de la invención sea una composición de depósito, se prefiere la administración por inyección.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Más detalles sobre la preparación de estas sales, por ejemplo, la sal toluensulfónica en forma amorfa o cristalina, se pueden encontrar en el documento n° PCT/US08/03340 y/o en la solicitud provisional de patente U.S. n° 61/036.069.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención se pueden preparar usando diluyentes o excipientes convencionales (un ejemplo incluye, aunque sin limitación, aceite de sésamo) y técnicas conocidas de la técnica galénica. Por tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula Q:
Figure imgf000007_0001
en donde W es -N(CH3) -; e Y es -C(=O), en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable; y (ii) una matriz polimérica, en donde la matriz polimérica es una microesfera de poli(d,l-láctido-co-glicólido) biodegradable.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula Q se encuentra en forma libre.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula Q se encuentra en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha composición libera el compuesto activo durante un período de aproximadamente 7 días, de aproximadamente 14 días, de aproximadamente
30 días, de aproximadamente 60 días o de aproximadamente 90 días.
6. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central.
7. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno se selecciona de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales, tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno es un trastorno que
implica serotonina 5-HT2A, dopamina D2 y/o transportador de recaptación de la serotonina (SERT).
9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 6, en donde dicho trastorno es un trastorno seleccionado entre los siguientes: (i) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueño asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson.
10. La composición farmacéutica para el uso según
Figure imgf000007_0002
reivindicación 9, en donde el trastorno es psicosis.
11. La composición farmacéutica para el uso según
Figure imgf000007_0003
reivindicación 9, en donde el trastorno es la esquizofrenia.
12. La composición farmacéutica para el uso según
Figure imgf000007_0004
reivindicación 9, en donde el trastorno es depresión.
13. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 6, que comprende administrar en un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz, en donde opcionalmente dicho trastorno se selecciona de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión refractaria y TDM), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño (particularmente trastornos del sueño asociados con la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas), trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con el dolor cefálico, fobias sociales, agitación en la demencia (p. ej., agitación en la enfermedad de Alzheimer), agitación en el autismo y trastornos autistas relacionados y trastornos gastrointestinales, tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
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