ES2961843T3

ES2961843T3 - Gamma-carbolinas condensadas con heterociclo deuteradas como antagonistas de los receptores de 5-HT2A

Info

Publication number: ES2961843T3
Application number: ES15773589T
Authority: ES
Inventors: Sharon Mates; Peng Li; Lawrence P Wennogle; Robert Davis
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2015-04-03
Publication date: 2024-03-14
Anticipated expiration: 2035-04-03
Also published as: CA2944512A1; RU2016143357A; MX2016013050A; MX365969B; RU2018121522A; RU2018121522A3; JP2020079231A; HUE065482T2; RU2020123764A; PT3125893T; EP3125893A4; US20210188850A1; IL248109B; CA2944512C; US20170183350A1; US20190062334A1; KR20170012210A; US10077267B2; KR20220054908A; JP2017509686A

Abstract

La invención se refiere a gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos particulares, sus profármacos, en sal libre, sólida, farmacéuticamente aceptable y/o en forma sustancialmente pura como se describe en el presente documento, composiciones farmacéuticas de las mismas y métodos de uso en el tratamiento de enfermedades que involucran 5-HT2A. receptor, transportador de serotonina (SERT) y/o vías que involucran los sistemas de señalización del receptor de dopamina D1/D2, y/o el tratamiento de síntomas residuales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Gamma-carbolinas condensadas con heterociclo deuteradas como antagonistas de los receptores de 5-HT2A

La presente solicitud internacional reivindica la prioridad sobre la Solicitud Provisional de EE.UU. N.° 61/975.610 presentada el 4 de abril de 2014.

Campo de la invención

La invención se refiere a gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido particulares, en forma libre, como sal farmacéuticamente aceptable y/o en forma sustancialmente pura, tal como se describe en el presente documento, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a métodos de uso en el tratamiento de enfermedades que implican al receptor de 5-HT2A, al transportador de serotonina (SERT) y/o a las vías que implica sistemas de señalización del receptor de dopamina D<1>/D<2>, por ejemplo, enfermedades o trastornos tales como ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal, y obesidad; depresión y trastornos del estado de ánimo asociados con psicosis o enfermedad de Parkinson; psicosis tale como esquizofrenia asociada con depresión; trastorno bipolar; y otras afecciones psiquiátricas y neurológicas, así como a combinaciones con otros agentes.

La psicosis, particularmente la esquizofrenia, afecta al 1,1 % de la población mundial. Esta enfermedad comprende tres fases: fase prodrómica, fase activa y fase residual. La fase prodrómica es una fase temprana en donde se observan signos y síntomas subclínicos. Estos síntomas pueden incluir pérdida de interés en las actividades habituales, retraimiento respecto de los amigos y miembros de la familia, confusión, problemas de concentración, sensación de desgana y apatía. La fase activa se caracteriza por la exacerbación de los síntomas positivos, tales como delirios, alucinaciones y desconfianza. La fase residual se caracteriza por síntomas negativos tales como retraimiento emocional, retraimiento social pasivo y pensamiento estereotipado; y síntomas psicopatológicos generales que incluyen evitación social activa, ansiedad, tensión y preocupaciones somáticas. Los síntomas de la fase residual también suelen ir acompañados de depresión, disfunción cognitiva e insomnio. En conjunto, estos síntomas de la fase residual no son bien tratados por muchos de los fármacos antipsicóticos actualmente disponibles en el mercado y, por lo tanto, se observan habitualmente después de que los síntomas de la fase activa hayan remitido tras el tratamiento. Es en esta fase de la enfermedad cuando los pacientes desearían poder volver a llevar una vida más productiva y satisfactoria, pero como los síntomas negativos residuales y el deterioro cognitivo no se tratan adecuadamente, se frustra el retorno a tal función. Sigue habiendo una necesidad urgente de un agente antipsicóticos, que pueda tratar no solo los síntomas de la fase activa o aguda, sino también los síntomas de la fase residual de la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia. Además, existe la necesidad de medicamentos para tratar estos síntomas que estén libres de efectos secundarios indeseables causados por interacciones inespecíficas con los sistemas de los receptores de histamina H1 y de acetilcolina muscarínicos.

Antecedentes de la invención

Se sabe que las gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido son agonistas o antagonistas de los receptores de 5-HT2, particularmente de los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han divulgado en las patentes de EE. UU. N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680 y U.S. RE39679, como compuestos novedosos útiles para el tratamiento de trastornos asociados a la modulación del receptor de 5-HT2A, tales como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal, y obesidad.

El documento PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) y la solicitud de EE. UU. N.° 10/786.935 divulgan métodos para preparar gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido y usos de estas gamma-carbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina útiles para el control y la prevención de trastornos del sistema nervioso central, tales como comportamiento adictivo y trastornos del sueño.

El documento WO/2009/145900 divulga el uso de gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido particulares para el tratamiento de una combinación de psicosis y trastornos depresivos, así como trastornos del sueño, depresivos y/o del estado de ánimo en pacientes con psicosis o enfermedad de Parkinson. Además de los trastornos asociados con la psicosis y/o la depresión, la presente solicitud de patente divulga y reivindica el uso de estos compuestos en una dosis baja para antagonizar selectivamente receptores de 5-HT2A sin afectar o afectando mínimamente a los receptores de dopamina D<2>, por lo tanto son útiles para el tratamiento de los trastornos del sueño sin los efectos secundarios de las vías de la dopamina D<2>o efectos secundarios de otras vías (por ejemplo, receptores de GABA<a>) asociadas con agentes sedantes-hipnóticos convencionales (por ejemplo, benzodiacepinas), incluidos, entre otros, el desarrollo de dependencia de fármacos, hipotonía muscular, debilidad, cefalea, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómitos, malestar epigástrico, diarrea, dolores en las articulaciones y dolores en el pecho.

Adicionalmente, se ha descubierto que estos compuestos de gamma-carbolina condensada con heterociclo sustituido son eficaces no sólo para tratar los síntomas agudos, sino también los síntomas residuales de la psicosis. Por lo tanto, se divulgaron métodos de uso de estos compuestos de gamma-carbolina condensada con heterociclo sustituido, ya sea solos o como terapia complementaria para el tratamiento de los síntomas residuales de la psicosis, particularmente la esquizofrenia. Véase, por ejemplo, la solicitud PCT/US2014/68443.

El documento WO 2009/114181 divulga métodos para preparar cristales de sales de adición de ácido toluenosulfónico de gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido particulares, por ejemplo, sal de adición de ácido toluenosulfónico de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-des]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona.

El documento WO 2011/133224 divulga profármacos/metabolitos de gamma-carbolina condensada con heterociclo sustituido para una formulación mejorada, por ejemplo, una formulación de liberación prolongada/controlada. La presente solicitud divulga que la gamma-carbolina condensada con heterociclo N-sustituida con un resto 4-fluorofenil(4-hidroxi)butilo tiene una alta selectividad para el transportador de serotonina (SERT) en relación con la gamma-carbolina condensada con heterociclo que contiene 4-fluorofenilbutanona. El grupo hidroxi en estos compuestos, sin embargo, se interconvierte a y desde la cetona dentro del plasma y el cerebro, lo que le permite actuar como depósito del fármaco 4-fluorofenilbutanona. Si bien se conocen las gamm-acarbolinas condensadas con heterociclos sustituido y sus usos, los inventores han descubierto sorprendentemente que determinadas gammacarbolinas condensadas con heterociclo sustituido, aunque menos activas en las pruebasin vitro,se interconvierten entre estos compuestos menos activos y el fármaco de cetona altamente activo dentro del plasma y el cerebro. Los inventores han proporcionado además profármacos de gamma-carbolinas condensadas con heterociclo sustituido particulares que tienen un perfil farmacocinético alterado, por ejemplo, mecanismos y/o una tasa de absorción y distribución alterados, y por lo tanto pueden ser útiles para una formulación mejorada y/o para controlar la duración del efecto del fármaco en el organismo (por ejemplo, para liberación sostenida o controlada).

El documento WO 2013/155505 divulga compuestos que bloquean la interconversiónin vivoentre el hidroxi y la cetona, incorporando un sustituyente alquilo en el carbono que porta el grupo hidroxilo, produciendo así compuestos que antagonizan e los receptores de 5-HT2A y también inhiben el transportador de recaptación de serotonina.

Las principales rutas de metabolismo de los compuestos divulgados previamente son la N-desmetilación catalizada por CYP 3A4 y la reducción de cetonas catalizada por la cetona reductasa. Se sabe que la N-desalquilación por enzimas citocromo oxidasa se produce mediante una oxidación inicial de uno o más átomos de carbono alfa al átomo de nitrógeno. La familia de enzimas que catalizan la reducción de cetonas es grande y variada, y el mecanismo no ha sido completamente dilucidado. Es de interés que, mecanicísticamente, la reducción de cetonas puede funcionar mediante el tautómero enol de la cetona o el tautómero ceto.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Sin quedar ligados a teoría alguna, la actual invención proporciona compuestos que limitan parcialmente el metabolismo de la cetona y/o del sustituyente N-metilo, al incorporar átomos de deuterio en diversos lugares. Debido a las propiedades muy similares de los átomos de deuterio (2H) en comparación con los átomos de hidrógeno normales (1H), se cree que los compuestos farmacológicos en los que el deuterio sustituye al hidrógeno generalmente tienen una actividad biológica similar a la del análogo no deuterado. Por tanto, la actual invención proporciona compuestos que contienen un N-metilo trideuterado, un metileno mono- o di-deuterado adyacente al N-metilo, o un metileno monoo di-deuterado adyacente a la cetona, o cualquier combinación de estas deuteraciones. Estos nuevos compuestos antagonizarán a los receptores de 5-HT2A, inhibirán el transportador de recaptación de serotonina y modularán la fosforilación de proteínas dopaminérgicas, de la misma manera que sus análogos naturales con hidrógeno, pero tendrán un perfil metabólico mejorado. Los inventores han demostrado que las deuteraciones de algunas posiciones metabólicamente lábiles mejoranin vitrola estabilidad de los microsomas hepáticos, mientras que la deuteración del anillo de 4-fluorofenilo (para producir un compuesto que contiene un anillo de 2,3,5,6-tetradeutero-4-fluoro) no mejora la estabilidad microsómica.

En el primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I:

en donde:

R1 es CH<3>o CD<3>;

R2 y R3 son cada uno independientemente H o D;

R4 y R5 son cada uno H;

siempre que R2 y R3 no sean ambos H cuando R1 es CH<3>,

y en donde D es deuterio;

en forma libre o de sal.

En una realización adicional del primer aspecto, la invención proporciona el Compuesto de Fórmula I, como se describe en las siguientes fórmulas:

1.1 el compuesto de Fórmula I, en donde R1 es CD<3>;

1.2 el compuesto de Fórmula I, en donde R2 y R3 son D;

1.3 el compuesto de Fórmula I, en donde R1 es CD<3>y R2 y R3 son ambos D;

1.4 el compuesto de Fórmula I, en donde R1 es CD<3>y R4 y R5 son ambos D;

1.5 el compuesto de Fórmula I, en donde R2 y R3 y R4 y R5 son todos D;

1.6 el compuesto de Fórmula I, en donde R1 es CD<3>, y R2 y R3 y R4 y R5 son todos D;

1.7 el Compuesto de Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.6, en donde el Compuesto está en forma diastereomérica sustancialmente pura (es decir, sustancialmente exenta de otros diastereómeros);

1.8 el Compuesto de Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.6, en donde el Compuesto tiene un exceso diastereomérico superior al 70 %, preferentemente superior al 80 %, más preferentemente superior al 90 % y muy preferentemente superior al 95 %;

en forma libre o de sal.

En una realización adicional del primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en forma libre o en forma de sal como se describe en las siguientes fórmulas:

4.1 el Compuesto de Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.8, en donde la sal se selecciona de un grupo que consiste en clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares;

4.2 el Compuesto de Fórmula I o fórmula 4.1, donde la sal es sal de adición de ácido fumárico;

4.3 el Compuesto de Fórmula I o fórmula 4.1, donde la sal es sal de adición de ácido fosfórico;

4.4 el Compuesto de Fórmula I o fórmula 4.1, donde la sal es una sal de adición de ácido toluenosulfónico.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, o cualquiera de 1.1-1.8 o 4.1 -4.4 (los Compuestos de la Invención), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para proporcionar liberación inmediata o para proporcionar liberación sostenida o retardada.

En una realización adicional del segundo aspecto, la Composición Farmacéutica de la Invención es de liberación sostenida o retardada, por ejemplo, una formulación de liberación lenta(depot).En una realización, la formulación de liberación lenta comprende los Compuestos de la invención en una matriz polimérica. En otra realización, los Compuestos de la invención están dispersos o disueltos dentro de la matriz polimérica. En una realización adicional, la matriz polimérica comprende polímeros convencionales usados en formulaciones de liberación lenta, tales como polímeros seleccionados de un poliéster de un hidroxi ácido graso o un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo, un oxalato de polialquileno, un poli(ortoéster), un policarbonato, un poliorto-carbonato, poli(aminoácido), un éster de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos. En una realización adicional, el polímero se selecciona del grupo que consiste en polilactida, poli d,l-lactida, poli glicólido, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 y PLGA 90:10. En otra realización, el polímero se selecciona de poli(ácido glicólico), poli-ácido D,L-láctico, poli-ácido L-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales entre los que se incluyen albúmina, caseína y ceras, tal como, mono y diestearato de glicerol, y similares. En una realización particular, la matriz polimérica comprende poli(d,l-lactida-co-glicólido). Cualquiera de las composiciones descritas anteriormente en el presente documento puede ser una composición farmacéutica en donde dicha composición está mezclada con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones (farmacéuticas) de liberación lenta descritas anteriormente en el presente documento son particularmente útiles para la liberación sostenida o retardada, en donde los Compuestos la invención se liberan tras la degradación de la matriz polimérica. Estas Composiciones pueden formularse para una liberación controlada y/o sostenida de los Compuestos de la invención (por ejemplo, como una composición de liberación lenta) durante un período de hasta 180 días, por ejemplo, de aproximadamente 14 a aproximadamente 30 a aproximadamente 180 días. Por ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los Compuestos de la invención durante un periodo de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. En otro ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los Compuestos de la invención durante un periodo de aproximadamente 120, o de aproximadamente 180 días.

En otra realización más, las Composiciones Farmacéuticas de la invención, particularmente las composiciones de liberación lenta de la invención, están formuladas para la administración mediante inyección.

Aunque no se reivindica específicamente, la divulgación proporciona los Compuestos de la invención como se describen anteriormente en el presente documento que pueden usarse en una formulación oral de liberación sostenida o retardada. Por ejemplo, la invención proporciona un sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica (OROS, del inglés,osmotic controlled release oral delivery system)para la administración de los compuestos de la invención, por ejemplo, de forma análoga a los sistemas descritos en los documentos WO 2000/35419 y EP 1539 115 (Pub de EE.U. N.° 2009/0202631). Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona una composición o dispositivo farmacéutico que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene un Compuesto de la invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la invención, como se ha descrito anteriormente en el presente documento; (b) una pared multicapa superpuesta en la cápsula de gelatina que comprende, en orden ascendente de la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible, y (iii) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o que puede formarse a través de la pared. (Composición P.1)

Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, los Compuestos de la invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la invención como se describe anteriormente en el presente documento, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared. (Composición P.2)

Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, el Compuesto de la invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la invención como se describe anteriormente en el presente documento, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared, en donde la capa de barrera forma un sello entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida. (Composición P.3)

Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona una composición que comprende una cápsula de gelatina, que contiene un líquido, el Compuesto de la invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una Composición Farmacéutica de la invención como se describe anteriormente en el presente documento, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con una porción de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca al menos la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la forma farmacéutica que se extiende desde la superficie externa de la cápsula de gelatina al entorno de uso. (Composición P.4). La capa expandible puede formarse en una o más secciones discretas, tales como, por ejemplo, dos secciones situadas en lados o extremos opuestos de la cápsula de gelatina.

Aunque no se reivindica específicamente, el Compuesto de las invenciones en el sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica (es decir, en la composición P.1-P.4) está en una formulación líquida, cuya formulación puede ser un agente activo líquido puro, un agente activo líquido en una solución, suspensión, emulsión o una composición autoemulsionante o similares.

En el documento WO 2000/35419 puede encontrarse información adicional sobre la composición de sistema de suministro oral de liberación osmótica controlada, incluidas las características de la cápsula de gelatina, la capa de barrera, una capa expandible, una capa semipermeable y el orificio. Otro sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica para el Compuesto o la Composición Farmacéutica de la invención se puede encontrar en el documento EP 1539 115 (Pub. EE. UU. N.° 2009/0202631).

Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona una composición o dispositivo que comprende (a) dos o más capas, comprendiendo dichas dos o más capas una primera capa y una segunda capa, dicha primera capa comprende el Compuesto de la invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una Composición Farmacéutica como se describió anteriormente en el presente documento, dicha segunda capa comprende un polímero; (b) una pared exterior que rodea dichas dos o más capas; y (c) un orificio en dicha pared exterior. (Composición P.5)

La Composición P.5 utiliza preferentemente una membrana semipermeable que rodea un núcleo de tres capas: en estas realizaciones la primera capa se denomina primera capa de fármaco y contiene bajas cantidades de fármaco (por ejemplo, los Compuestos de la invención) y un agente osmótico tal como sal, la capa intermedia denominada segunda capa de fármaco contiene mayores cantidades de fármaco, excipientes y ninguna cantidad de sal; y la tercera capa denominada capa de empuje contiene agentes osmóticos y ningún fármaco. Se perfora al menos un orificio a través de la membrana en el extremo de la primera capa de fármaco del comprimido en forma de cápsula.

(Composición P.6)

La Composición P.5 o P.6 puede comprender una membrana que define un compartimento, rodeando la membrana un subrerrecubrimiento protector interior, al menos un orificio de salida formado o que puede formarse en ella y al menos una porción de la membrana que es semipermeable; una capa expandible situada dentro del compartimento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco situada adyacente al orificio de salida; y una segunda capa de fármaco situada dentro del compartimento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, comprendiendo las capas de fármaco el Compuesto de la invención en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de fármaco y de la segunda capa de fármaco, se obtienen diferentes perfiles de liberación. Es indispensable identificar la viscosidad óptima para cada capa. En la presente invención, la viscosidad se modula mediante la adición de sal, cloruro de sodio. El perfil de administración a partir del núcleo depende del peso, de la formulación y del espesor de cada una de las capas de fármaco.

(Composición P.7)

Aunque no se reivindica específicamente, se proporciona la Composición P.7 en donde la primera capa de fármaco comprende sal y la segunda capa de fármaco no contiene sal. La Composición P.5-P.7 puede comprender opcionalmente una capa promotora del flujo entre la membrana y las capas de fármaco. Las Composiciones P.1-P.7 se denominarán generalmente composición de sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica.

En el aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método (Método I) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central.

En una realización adicional del tercer aspecto, el método es además como se describe en las siguientes fórmulas:

7.1 Método I, en donde el trastorno del sistema nervioso central es uno o más trastornos asociados con la demencia, por ejemplo, trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y demencias, incluida la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión de ancianos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones corticobasales y enfermedades priónicas, autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad, como se divulga en el documento WO2013155506

7.2 Método I o 7.1, en donde los trastornos asociados con la demencia se seleccionan del grupo que consiste en (1) trastornos conductuales o del estado de ánimo tales como agitación/irritación, comportamiento agresivo/violento, irritabilidad, arrebatos físicos o emocionales; (2) psicosis; (3) depresión; y (4) trastornos del sueño;

7.3 Método I o 7.1, en donde el trastorno del sistema nervioso central es agitación/irritación, comportamiento agresivo/violento, irritabilidad, arrebatos físicos o emocionales, como se divulga en el documento WO 2013/155504;

7.4 Método I, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión resistente y trastorno depresivo mayor (TDM)), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño (en particular trastornos del sueño asociados con la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas), trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, agitación en la demencia (por ejemplo, agitación en la enfermedad de Alzheimer), agitación en el autismo y trastornos autistas relacionados, y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal;

7.5 Método I o cualquiera de 7.1-7.4, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno que implica al sistema de receptores de serotonina 5-HT2A, dopamina D<1>/D<2>y/o las vías del transportador de recaptación de serotonina (SERT) como se describe de manera similar en el documento WO/2009/145900;

7.6 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.5, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno que implica a las vías del transportador de recaptación de serotonina (SERT);

7.7 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.6, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado de los siguientes: (i) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueño asociados con psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; (5) depresión; (6) ansiedad; (7) trastorno de estrés postraumático; o (8) trastorno del control de los impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente;

7.8 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.7, en donde el trastorno del sistema nervioso central es psicosis, por ejemplo, esquizofrenia y dicho paciente es un paciente que padece depresión;

7.9 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.8, en donde dicho paciente no puede tolerar los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos convencionales, por ejemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona;

7.10 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.9, en donde dicho paciente no puede tolerar los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos convencionales, por ejemplo, haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, y ziprasidona; 7.11 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.10, en donde dicho trastorno es depresión y dicho paciente es un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson;

7.12 Método A o cualquiera de las Fórmulas 7.1-7.6, en donde dicho trastorno es un trastorno del sueño y dicho paciente padece depresión;

7.13 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia;

7.14 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente padece enfermedad de Parkinson;

7.15 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde dicho uno o más trastornos es un trastorno del sueño y dicho paciente padece depresión y psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson;

7.16 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde el trastorno del sistema nervioso central son síntomas residuales de la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia (por ejemplo, de subtipo residual), trastorno delirante (por ejemplo, de tipo somático), depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o por consumo de drogas. Preferentemente, el paciente padece síntomas residuales de la esquizofrenia;

7.17 Método I o cualquiera de 7.1-7.6, en donde los síntomas de la fase residual incluyen: síntomas negativos, tales como afecto embotado, retraimiento emocional, escasa compenetración, retraimiento social pasivo o apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación y pensamiento estereotipado; síntomas de psicopatología general, tales como preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, manerismos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamientos inusuales, desorientación, atención deficiente, falta de juicio e introspección, alteración de la volición, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa; deterioro cognitivo y trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio);

7.18 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad eficaz es de 1 mg-1000 mg, preferentemente de 2,5 mg-50 mg, todavía preferentemente de 1-40 mg, por ejemplo, 1-10 mg, por ejemplo, 10 mg, 20 mg, superior a 20 mg, por ejemplo, 30 mg, 40 mg;

7.19 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad eficaz es de 1 mg-100 mg por día, preferentemente 2,5 mg-50 mg por día, todavía preferentemente 1-40 mg/día, por ejemplo, 1-10 mg/día, por ejemplo, 10 mg/día, 20 mg/día, superior a 20 mg/día, por ejemplo, 30 mg/día, 40 mg/día;

7.20 Cualquiera de los métodos anteriores en donde una afección a tratar es la discinesia, por ejemplo, en un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, por ejemplo, medicamentos seleccionados de levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinérgicos, por ejemplo, levodopa;

7.21 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente padece la enfermedad de Parkinson;

7.22 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente no responde a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo, seleccionado de uno o más de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsán, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladosa, Motivest, Flutop, Fluctina (EUR), Fluox (Nueva Zelanda), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox), Fevarina, Faverina, Dumirox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupina, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetina, Xetanor, Paroxat, Loxamina, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlaina, Asentra); vilazodona (Viibryd); o zimelidina (Zelmid, Normud);

7.23 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente también recibe un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo, seleccionado de uno o más de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsán, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladosa, Motivest, Flutop, Fluctina (EUR), Fluox (Nueva Zelanda), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox), Fevarina, Faverina, Dumirox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupina, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetina, Xetanor, Paroxat, Loxamina, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlaina, Asentra); vilazodona (Viibryd); o zimelidina (Zelmid, Normud);

7.24 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente padece un trastorno del espectro autista, por ejemplo, autismo o síndrome de Asperger;

7.25 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente padece demencia, por ejemplo, trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y demencias, incluida la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión de ancianos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones corticobasales y enfermedades priónicas, autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad;

7.26 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente también está recibiendo un inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) o un antagonista del receptor del N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

7.27 Método 7.26, en donde el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, anteriormente llamado Reminyl)) en forma de libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

7.28 Método 7.26, en donde el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

7.29 Método 7.26, en donde el antagonista del receptor de NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

7.30 Cualquiera de los métodos anteriores que comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos, tales como agentes antipsicóticos adicionales y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos;

7.31 Método 7.30, en donde el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan de agentes antidepresivos tales como compuestos que modulan la actividad del GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmisión del GABA), un agonista del GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo, un agonista de 5 -HT1A, un antagonista de 5-HT2A, un agonista inverso de 5-HT2A, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (por ejemplo, bloqueante), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina 2 (los SARI, del inglésserotonin-2 antagonist/reuptake inhibitor),un antagonista del receptor de orexina, un agonista de H3, un antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humana, un agonista de la hormona del crecimiento, estrógeno, un agonista de estrógeno, un fármaco de neurocinina 1; y agentes antipsicóticos, por ejemplo, agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

7.32 Método 7.30 o 7.31, en donde el uno o más agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos, por ejemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en donde el uno o más agentes terapéuticos se administran como complemento del compuesto de Fórmula I o el compuesto de Fórmula I es un complemento del uno o más agentes terapéuticos.

En una realización particular del tercer aspecto, la invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica según se reivindica, para su uso en un método (Método I) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central como se describe anteriormente, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite:

7.4P un compuesto de Fórmula I o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en forma libre o de sal (farmacéuticamente aceptable) como se describe en cualquiera de 4.1-4.4;

7.8P un Producto farmacéutico o Composición de liberación lenta como se describe anteriormente; o

7.11P Composición del sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica como se describe anteriormente en el presente documento.

En una realización adicional del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, en donde el método se describe con más detalle en cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32.

En una realización particular del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, Io cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es esquizofrenia o trastorno del sueño.

En una realización particular del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, I, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es depresión o ansiedad.

En una realización particular del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, I, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es un trastorno de estrés postraumático o un trastorno del control de los impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente.

En una realización particular del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, Ip, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde el trastorno es un trastorno de estrés postraumático o un trastorno del control de los impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente en un paciente que padece demencia, por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión de ancianos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones corticobasales, enfermedad priónica, autismo y/o trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

En aún otra realización del tercer aspecto, la invención proporciona el Método I, I, o cualquiera de 7.1-7.32, en donde la Composición de liberación lenta de la invención se administra para la liberación controlada y/o sostenida de los Compuestos de la invención durante un período de aproximadamente 14 días, aproximadamente 30 a aproximadamente 180 días, preferentemente durante el período de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. La liberación controlada y/o sostenida es particularmente útil para evitar la interrupción prematura del tratamiento, particularmente para la terapia con fármacos antipsicóticos donde el incumplimiento terapéutico o la falta de adherencia a las pautas de medicación es un hecho común.

La invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se reivindica para su uso en un método (Método II) para la profilaxis o el tratamiento de uno o más trastornos del sueño, agitación, comportamientos agresivos, trastorno de estrés postraumático y/o trastorno del control de impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un compuesto como se describe en las siguientes fórmulas:

8.1 un compuesto de Fórmula I o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en forma libre o de sal (farmacéuticamente aceptable) como se describe en cualquiera de 4.1-4.4;

8.2 un Producto farmacéutico o Composición de liberación lenta como se describe anteriormente;

8.3 Composición del sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica como se describe anteriormente en el presente documento.

En una realización, la invención proporciona el Método II o cualquiera de 8.1-8.3, en donde el trastorno son trastornos del sueño. En otra realización del quinto aspecto, la invención proporciona el Método II, en donde el trastorno es agitación, comportamientos agresivos, trastorno de estrés postraumático y/o trastorno del control de impulsos, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente.

En una realización adicional, la invención proporciona el Método II, 8,1-8,3, en donde el trastorno del sueño incluye insomnio de mantenimiento del sueño, despertares frecuentes y despertarse sin sentirse renovado;

8.11 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el trastorno del sueño es insomnio de mantenimiento del sueño;

8.12 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad eficaz es de 1 mg-10 mg por día, por ejemplo, 1 5 mg, preferentemente 2,5-5 mg, por día, todavía preferentemente 10 mg por día;

8.13 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad eficaz es de 2,5 mg o 5 mg por día o 10 mg por día;

8.14 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el trastorno del sueño se produce en un paciente que padece o corre riesgo de padecer discinesia, por ejemplo, un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, por ejemplo, seleccionados de levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinérgicos, por ejemplo, que recibe levodopa;

8.15 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el paciente padece la enfermedad de Parkinson.

Los compuestos de la invención proporcionan un tratamiento eficaz de los trastornos relacionados con los receptores de 5-HT2A, SERT y/o D<2>sin efectos secundarios extrapiramidales o con efectos secundarios extrapiramidales mínimos, como se divulga y reivindica de forma similar en el documento WO 2009/145900. Por lo tanto, los Compuestos de la invención, las Composiciones Farmacéuticas de la invención o las Composiciones de liberación lenta de la invención se pueden usar en combinación con un segundo agente terapéutico, particularmente en dosis más bajas que cuando los agentes individuales se usan como monoterapia de modo que se potencien las actividades terapéuticas de los agentes combinados sin causar los efectos secundarios indeseables que se producen comúnmente en la monoterapia convencional. Por lo tanto, los Compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o paralelamente con otros agentes antidepresivos, antipsicóticos, hipnóticos y/o agentes utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson o los trastornos del estado de ánimo o la demencia. En otro ejemplo, los efectos secundarios pueden reducirse o minimizarse administrando un Compuesto de la invención en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos en forma libre o de sal, en donde las dosificaciones de (i) el segundo agente o agentes terapéuticos o (ii) tanto el Compuesto de la invención como el segundo agente terapéutico, son más bajas que si el agente/compuesto se administrara como monoterapia. En una realización particular, los Compuestos de la invención son útiles para tratar la discinesia en un paciente que recibe medicamentos dopaminérgicos, por ejemplo, seleccionados de levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinérgicos, por ejemplo, como los que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica como se reivindica para su uso en un método I o Ip, por ejemplo, o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32, o el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad del GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmisión del GABA), un agonista del GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo, un agonista de 5 -HT<ia>, un antagonista de 5-HT2A, un agonista inverso de 5-HT2A, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (por ejemplo, bloqueante), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina 2 (los SARI), un antagonista del receptor de orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humana, un agonista de la hormona del crecimiento, estrógeno, un agonista de estrógeno, un fármaco de neurocinina 1, un antidepresivo y un agente antipsicótico, por ejemplo, un agente antipsicóticos atípico, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable (Método I-A y II-A, respectivamente).

En otra realización, el Método I-A y II-A, Método I, Método Ip, por ejemplo, o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32, o el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de un inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) o un antagonista del receptor del N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, anteriormente llamado Reminyl)) en forma de libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el antagonista del receptor de NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

En una realización adicional, el Método I-A o II-A como sigue, comprendiendo adicionalmente uno o más agentes terapéuticos.

9.1 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico o agentes terapéuticos son compuestos que modulan la actividad del GABA (por ejemplo, potencian la actividad y facilitan la transmisión del GABA);

9.2 Método I-A o II-A o 9.1, en donde el compuesto G<a>B<a>se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, fiurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplón, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabine, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) y estazolam;

9.3 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista de 5HT2A adicional;

9.4 Método I-A o II-A o 9.3, en donde dicho antagonista de 5HT2A adicional se selecciona de uno o más de ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA) y AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia); Método I-A o II-A, 9.3 o 9.4 seleccionado adicionalmente de pimavanserina (ACP-103) y pizotifeno;

9.5 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de la melatonina;

9.6 Método I-A o II-A o 9.5, en donde el agonista de la melatonina se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de melatonina, ramelteón (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (descubrimiento de Fase II)) y agomelatina;

9.7 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un bloqueante de canales iónicos;

9.8 Método I-A o II-A o 9.7, en donde dicho bloqueante de canales iónicos es uno o más de lamotrigina, gabapentina y pregabalina.

9.9 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista del receptor de orexina;

9.10 Método I-A o II-A o 9.9, en donde el antagonista del receptor de orexina se selecciona de un grupo que consiste en orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, R.U.), GW649868 (GlaxoSmithKline) y una benzamida

9.11 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina 2 (SARI);

9.12 Método I-A o II-A o 9.11, en donde el antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina 2 (SARI) se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de Org 50081 (Organon - Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzona y trazodona;

9.13 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el agonista de 5HT1a;

9.14 Método I-A o II-A o 9.13, en donde el agonista de 5HTia se selecciona de un grupo que consiste en uno o más de repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona y MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);

9.15 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es el fármaco de neurocinina 1;

9.16 Método I-A o II-A o 9.15, en donde el fármaco de neurocinina 1 es Casopitant (GlaxoSmithKline);

9.17 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agente antipsicótico;

9.18 Método I-A o II-A o 9.17, en donde el agente antipsicótico se selecciona de un grupo que consiste en clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona;

9.19 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antidepresivo;

9.20 Método I-A o II-A o 9.19, en donde el antidepresivo se selecciona de amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y venlafaxina;

9.21 Método I-A o II-A, 9.17 o 9.18, en donde el agente antipsicótico es un agente antipsicótico atípico;

9.22 Método I-A o II-A, o cualquiera de 9.17-9.21, en donde el agente antipsicótico atípico se selecciona de un grupo que consiste en clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, y paliperidona; 9.23 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico se selecciona de cualquiera de los métodos 9.1-9.22, por ejemplo, seleccionado de un grupo que consiste en modafinilo, armodafinilo, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplón, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabine, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia), repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteón (ROZEREm ®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (descubrimiento de Fase II), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, R.U.), GW649868 (GlaxoSmithKline), una benzamida Org 50081 (Organon -Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona; Además de los agentes terapéuticos enumerados aquí, el Método I-A o II-A, se selecciona además de pimavanserina (ACP-103) y pizotifeno;

9.24 Método I-A o II-A en donde el agente terapéutico es un agonista de H3;

9.25 Método I-A o II-A, en donde agente terapéutico es un antagonista de H3;

9.26 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista o antagonista noradrenérgico;

9.27 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de la galanina;

9.28 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un antagonista de CRH;

9.29 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es una hormona de crecimiento humana;

9.30 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de la hormona del crecimiento;

9.31 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un estrógeno;

9.32 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un agonista de estrógenos;

9.33 Método I-A o II-A, en donde el agente terapéutico es un fármaco de neurocinina 1;

9.34 Método I-A o II-A, en donde un agente terapéutico se combina con compuestos de Fórmula (I) y el agente terapéutico es un agente anti-Parkinson tal como L-dopa, co-careldopa, duodopa, stalova, Symmetrel, benzotropina, biperideno, bromocriiptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina y tolcapona;

9.35 Método I-A o II-A, en donde los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para tratar trastornos del sueño, depresión, psicosis o cualquier combinación de los mismas, en pacientes que padecen las enfermedades enumeradas y/o la enfermedad de Parkinson;

9.36 Método I-A o II-A, en donde el trastorno se selecciona de al menos uno o más de psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, depresión, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño (por ejemplo, del mantenimiento del sueño y/o inicio del sueño) o cualquier combinación de trastornos de los mismos;

9.37 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el trastorno es un trastorno del sueño;

9.38 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el trastorno es un trastorno del sueño asociado con psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, el Método Io Método II como se describe anteriormente en el presente documento, comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad del GABa (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmisión del GABA), un agonista del GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo un agonista de 5 -HT-<ia>, un antagonista de 5-HT2A, un agonista inverso de 5-HT2A, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador de los canales iónicos (por ejemplo, bloqueante), un antagonista/inhibidor de la recaptación de la serotonina 2 (los SARI), un antagonista del receptor de orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humana, un agonista de la hormona del crecimiento, estrógeno, un agonista de estrógeno, un fármaco de neurocinina 1, un antidepresivo y un agente antipsicótico, por ejemplo, un agente antipsicóticos atípico, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable (Método I-A y II-A, respectivamente). En una realización adicional de este aspecto, la invención proporciona el Método Ip-A o II-A como se describe de manera similar en cualquiera de las fórmulas 9.1 9.38.

En aún otra realización, el Método Ip o el Método II como se describe anteriormente en el presente documento comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de un inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) o un antagonista del receptor del N-metil D-aspartato (NMDA), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) se selecciona del grupo que consiste en Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, anteriormente llamado Reminyl)) en forma de libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, el inhibidor de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidor de la acetilcolinesterasa) es donepezilo en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el antagonista del receptor de NMDA es memantina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional de la invención, la combinación de un Compuesto de la invención y uno o más segundos agentes terapéuticos como se describe en los Métodos I-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, se puede administrar como una Composición Farmacéutica o una Composición de liberación lenta como se describe anteriormente en el presente documento. De forma similar, la combinación de un Compuesto de la invención y uno o más segundos agentes terapéuticos como se describe en los Métodos Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, se puede administrar como una Composición Farmacéutica o una Composición de liberación lenta como se describe anteriormente en el presente documento. Las composiciones de combinación pueden incluir mezclas de los fármacos combinados, así como dos o más composiciones separadas de los fármacos, cuyas composiciones individuales pueden, por ejemplo, coadministrarse juntas a un paciente.

En una realización particular, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la invención en combinación con un agente antisicótico atípico, por ejemplo, un compuesto seleccionado de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona o paliperidona, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en donde se reduce la dosificación del agente antipsicótico atípico y/o se reducen los efectos secundarios.

En otra realización, los Métodos I-A, II-A, Métodos Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la invención en combinación con un antidepresivo, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina o venlafaxina, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el antidepresivo se puede utilizar como medicación complementaria además de los compuestos de la invención.

En aún otra realización, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la invención en combinación con un compuesto que modula la actividad del GABA, por ejemplo, un compuesto seleccionado de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplón, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabine, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam o cualquier combinación de los mismos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

En otra realización particular, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la invención en combinación con doxepina en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Las dosificaciones de doxepina pueden variar en cualquier intervalo conocido por un experto en la materia. En un ejemplo, se puede combinar una dosis de 10 mg de doxepina con cualquier dosis de un compuesto de la invención.

En otra realización, los Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un Compuesto de la invención en combinación (incluso como parte de una pauta posológica diaria) con un estimulante atípico, por ejemplo, un modafinilo, adrafinilo o armodafinilo. Una pauta que incorpora un Compuesto de la invención con dichos fármacos propicia un sueño más regular y evita efectos secundarios tales como psicosis o manía asociados con niveles más altos de dichos fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de la depresión bipolar, las funciones intelectuales asociadas con la esquizofrenia y la somnolencia y fatiga excesivas en afecciones tales como la enfermedad de Parkinson y el cáncer.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto como se describe en las siguientes fórmulas:

11.1 Compuesto de Fórmula I o cualquiera de las fórmulas 1-1.8, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

11.2 una Composición Farmacéutica como se describe anteriormente en el presente documento;

11.3 Composición de liberación lenta como se describe anteriormente; o

11.4 Composición del sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica como se describe anteriormente en el presente documento,

(en la fabricación de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos como divulga anteriormente en el presente documento, por ejemplo, en cualquiera del Métodos I, cualquiera de 7.1-7.32, el Método II, cualquiera de 8.1-8.15, los Métodos I-A, II-A, cualquiera de 9.1-9.38, Método IP, Métodos I-A, o cualquier método descrito en los aspectos adicionales de la invención.

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe anteriormente en el presente documento, por ejemplo, en las siguientes fórmulas:

12.1 una Composición Farmacéutica como se describe anteriormente en el presente documento;

12.2 Composición de liberación lenta como se describe anteriormente; o

12.3 Composición del sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica como se describe anteriormente en el presente documento,

para su uso en el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos como se divulga anteriormente en el presente documento, por ejemplo, en cualquiera del Métodos I, cualquiera de 7.1-7.32, el Método II, cualquiera de 8.1-8.15, los Métodos I-A, II-A, cualquiera de 9.1-9.38, Método I, Métodos I-A, o cualquier método descrito en un aspecto adicional de la invención.

Descripción detallada de la invención

Si no se especifica lo contrario o se deduce claramente del contexto, los siguientes términos como se utilizan en el presente documento tienen los siguientes significados:

a. Los "síntomas residuales", como se usa en el presente documento, incluyen síntomas negativos y síntomas de psicopatología generales como se describe en la Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS, del inglésPositive and Negative Symptom Scale)para la esquizofrenia descrita en Kayet al.,Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276 Los síntomas negativos incluyen: afecto embotado, retraimiento emocional, escasa compenetración, retraimiento social pasivo/apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación y pensamiento estereotipado. Los síntomas de psicopatología general incluyen: preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, manerismos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamientos inusuales, desorientación, atención deficiente, falta de juicio e introspección, alteración de la volición, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa. Los síntomas residuales también pueden incluir depresión, deterioro cognitivo y trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio). De estos síntomas residuales, los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del retraimiento social pasivo, pensamiento estereotipado, preocupaciones somáticas, ansiedad, tensión, evitación social activa y depresión. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para mejorar la integración social y la función social en pacientes que padecen esquizofrenia. El tratamiento de estos síntomas residuales también es particularmente eficaz en los pacientes esquizofrénicos que también padecen depresión.

A menos que se indique lo contrario, los Compuestos de la invención, por ejemplo, los Compuestos de Fórmula I o cualquiera de 1.1-1.8, o cualquiera de las fórmulas 4.1-4.4 pueden existir libres o en forma de sal, por ejemplo, como forma de sales de adición de ácido. Una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, ácido acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, ácido toluenosulfónico, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)-amina. En una realización particular, la sal de los Compuestos de la invención es una sal de adición de ácido toluenosulfónico. En otra realización particular, la sal de los Compuestos de la invención es una sal de adición de ácido fumárico. En una realización particular, la sal de los Compuestos de la invención es una sal de adición de ácido fosfórico.

Los Compuestos de la invención están destinados a su uso como productos farmacéuticos, por lo tanto, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos y que pueden ser útiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de Compuestos libres de la invención y, por lo tanto, también están incluidas.

Los Compuestos de la invención pueden comprender uno o más átomos de carbono quirales. Los compuestos existen por tanto en formas isoméricas individuales, por ejemplo, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como mezclas de formas individuales, por ejemplo, mezclas racémicas/diastereoméricas. Puede estar presente cualquier isómero en el que el centro asimétrico esté en la configuración (R)-, (S)-, o(R,S)-.Debe entenderse que la invención abarca tanto los isómeros individuales ópticamente activos como las mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas/diastereoméricas) de los mismos. Por consiguiente, los Compuestos de la invención pueden ser una mezcla racémica o pueden estar predominantemente, por ejemplo, en forma isomérica pura, o sustancialmente pura, por ejemplo, superior al 70 % de exceso enantiomérico/diaestereomérico ("ee"), preferentemente superior al 80 % ee, más preferentemente superior al 90 % de ee, muy preferentemente superior al 95 % de ee. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica (por ejemplo, cromatografía en columna, TLC preparativa, HPLC preparativa, lecho móvil simulado y similares).

Los isómeros geométricos por naturaleza de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o de un anillo pueden estar presentes en formacis(Z) otrans(E), y ambas formas isoméricas están abarcadas en el alcance de la presente invención.

Como alternativa, y/o adicionalmente, los Compuestos de la invención pueden incluirse como una formulación de liberación lenta, por ejemplo, dispersando, disolviendo o encapsulando los Compuestos de la invención en una matriz polimérica como se describe en el segundo y el tercer aspecto, de manera que el Compuesto se libera de forma continua a medida que el polímero se degrada con el tiempo. La liberación de los Compuestos de la invención a partir de la matriz polimérica proporciona la liberación controlada y/o retardada y/o sostenida de los Compuestos, por ejemplo, de la composición de liberación lenta farmacéutica, en un sujeto, por ejemplo un animal de sangre caliente tal como un hombre, al que se le administra el producto de liberación lenta farmacéutico. Por tanto, el producto de liberación lenta farmacéutico suministra los Compuestos de la invención al sujeto en concentraciones eficaces para el tratamiento de la enfermedad o afección médica particular durante un periodo de tiempo sostenido, por ejemplo, 14 180 días, preferentemente aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días.

Los polímeros útiles para la matriz polimérica en la Composición de la invención (por ejemplo, composición de liberación lenta de la invención) pueden incluir un poliéster de un ácido graso hidroxi y derivados del mismo u otros agentes tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-betahidroxibutírico, polímero de apertura de anillo de épsilon-capro-lactona, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de ácido poliláctico-polietilenglicol o copolímero de ácido poliglicólico-polietilenglicol), un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo (por ejemplo, poli(butil 2-cianoacrilato)), un oxalato de polialquileno (por ejemplo, oxalato de politrimetileno u oxalato de politetrametileno), un poliortoéster, un policarbonato (por ejemplo, carbonato de polietileno o carbonato de polietilpropileno), un poliortocarbonato, un poliaminoácido (por ejemplo, poli-gamma-L-alanina, poli-gamma-bencil-L-ácido glutámico o poli-metil-L-ácido glutámico), un éster de ácido hialurónico, y similares, pudiendo usarse uno o varios de estos polímeros.

Si los polímeros son copolímeros, pueden ser cualquiera de los copolímeros aleatorios, en bloque y/o de injerto. Cuando los ácidos alfa-hidroxicarboxílicos, los ácidos hidroxidicarboxílicos y los ácidos hidroxicarboxílicos mencionados anteriormente tienen actividad óptica en sus moléculas, puede utilizarse uno cualquiera de los isómeros D, isómeros L y/o isómeros DL. Entre otros, puede usarse el polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferentemente el polímero de ácido láctico-ácido glicólico), su éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrílico, etc., y se prefiere el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (también denominado poli(lactida-alfa-glicólido) o poli(ácido láctico-coglicólico), y en lo sucesivo denominado en el presente documento PLGA). Por tanto, en un aspecto, el polímero útil para la matriz polimérica es PLGA. Como se usa en el presente documento, el término PLGA incluye polímeros de ácido láctico (también denominados polilactida, poli(ácido láctico) o PLA). Muy preferentemente, el polímero es el polímero biodegradable de poli(d,l-lactida-co-glicólido).

En una realización preferida, la matriz polimérica de la invención es un material polimérico biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se define como un material polimérico que es no tóxico, no es cancerígeno y no induce significativamente inflamación en los tejidos del organismo. El material de la matriz debe ser biodegradable, en donde el material polimérico debe degradarse mediante procesos corporales a productos fácilmente desechables por el organismo y no debe acumularse en el organismo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el organismo en el sentido de que la matriz polimérica sea biocompatible con el organismo. Algunos ejemplos útiles de materiales de matriz polimérica incluyen poli(ácido glicólico), poli-ácido D,L-láctico, poli-ácido L-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales entre los que se incluyen albúmina, caseína y ceras, tal como, mono y diestearato de glicerol, y similares. El polímero preferido para su uso en la práctica de la presente invención es dl-(polilactida-co-glicólido). Se prefiere que la relación molar de lactida con respecto al glicólido en tal copolímero esté en el intervalo de aproximadamente 75:25 a 50:50.

Los polímeros de PLGA útiles pueden tener un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 a 500.000 daltons, preferentemente de aproximadamente 150.000 daltons. Dependiendo de la velocidad de degradación que se quiera conseguir, se pueden usar diferentes pesos moleculares de polímeros. Para un mecanismo difusional de liberación de fármacos, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el fármaco se libere de la matriz polimérica y luego se degrade. El fármaco también puede liberarse de la matriz polimérica a medida que el excipiente polimérico se bioerosiona.

El PLGA puede prepararse mediante cualquier método convencional, o puede estar disponible en el mercado. Por ejemplo, el PLGA puede producirse por polimerización de apertura de anillo con un catalizador adecuado a partir de lactida cíclica, glicólido, etc. (véase el documento EP-0058481B2; Efectos de las variables de polimerización en las propiedades del PLGA: peso molecular, composición y estructura de la cadena).

Se cree que el PLGA es biodegradable por medio de la degradación de toda la composición polimérica sólida, debido a la ruptura de los enlaces éster hidrolizables y escindibles enzimáticamente en condiciones biológicas (por ejemplo, en presencia de agua y enzimas biológicas que se encuentran en los tejidos de animales de sangre caliente, tales como los seres humanos) para formar ácido láctico y ácido glicólico. Tanto el ácido láctico como el ácido glicólico son productos solubles en agua, y no tóxicos del metabolismo normal, que pueden seguir biodegradándose para formar dióxido de carbono y agua. En otras palabras, se cree que el PLGA se degrada mediante la hidrólisis de sus grupos éster en presencia de agua, por ejemplo en el organismo de un animal de sangre caliente tal como el hombre, para producir ácido láctico y ácido glicólico y crear el microclima ácido. El ácido láctico y el ácido glicólico son subproductos de diversas vías metabólicas en el organismo de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en condiciones fisiológicas normales y, por lo tanto, son bien tolerados y producen una toxicidad sistémica mínima.

En otra realización, la matriz polimérica útil para la invención puede comprender un polímero de estrella en donde la estructura del poliéster tiene forma de estrella. Estos poliésteres tienen un único residuo de poliol como resto central rodeado de cadenas de residuos ácidos. El resto de poliol puede ser, por ejemplo, glucosa o, por ejemplo, manitol. Estos ésteres son conocidos y se describen en el documento GB 2.145.422 y en la patente de e E. UU. N.° 5.538.739.

Los polímeros en estrella pueden prepararse usando compuestos polihidrixo, por ejemplo, poliol, por ejemplo, glucosa o manitol como iniciador. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000 daltons, con al menos 1, preferentemente al menos 2, por ejemplo, como media 3 de los grupos hidroxi del poliol en forma de grupos éster, que contienen cadenas de polilactida o copolilactida. Los poliésteres ramificados, por ejemplo, poli (d, l-lactida-co-glicólido) tienen un resto central de glucosa que tiene líneas rectas de cadenas lineales de polilactida.

La composición de liberación lenta de la invención como se describe anteriormente en el presente documento puede comprender el polímero en forma de micropartículas o nanopartículas, o en forma líquida, con los Compuestos de la invención dispersos o encapsulados en su interior. Por "micropartículas" se entienden partículas sólidas que contienen los Compuestos de la invención en solución o en forma sólida, en donde dicho compuesto está disperso o disuelto dentro del polímero que sirve de matriz de la partícula. Mediante una selección adecuada de los materiales poliméricos, se puede fabricar una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes presenten tanto propiedades de liberación difusional como de liberación por biodegradación.

En una realización particular, el Compuesto de la invención se formula en micropartículas de un tamaño apropiado para permitir una cinética de liberación lenta después de la inyección intramuscular.

Cuando el polímero está en forma de micropartículas, las micropartículas pueden prepararse usando cualquier método apropiado, tal como por ejemplo un método de evaporación de disolventes o de extracción de disolventes. Por ejemplo, en el método de evaporación de disolventes, los Compuestos de la invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente orgánico volátil (por ejemplo, una cetona tal como acetona, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, un hidrocarburo aromático halogenado, un éter cíclico tal como dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un nitrilo tal como acetonitrilo o un alcohol tal como etanol) y se dispersan en una fase acuosa que contiene un estabilizador de emulsión adecuado (por ejemplo, alcohol polivinílico, PVA). A continuación, el disolvente orgánico se evapora para proporcionar micropartículas con los Compuestos de la invención encapsulados en ellas. En el método de extracción con disolventes, los Compuestos de la invención y el polímero pueden disolverse en un disolvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o formiato de metilo) y luego dispersarse en una fase acuosa (tal como una solución de agua/PVA). Se produce una emulsión para proporcionar micropartículas con los Compuestos de la invención encapsulados en su interior. El secado por pulverización es una técnica de preparación alternativa para preparar las micropartículas.

Otro método para preparar las micropartículas también se describe en la patente de EE. UU. N.° 4.389.330 y en la patente de EE.UU. N.° 4.530.840.

La micropartícula prepararse mediante cualquier método capaz de producir micropartículas en un intervalo de tamaño aceptable para su uso en una composición inyectable. Un método preferido de preparación es el descrito en la patente de EE. u U. N.° 4.389.330. En este método, el agente activo se disuelve o dispersa en un disolvente apropiado. Al medio que contiene el agente se añade el material de matriz polimérica en una cantidad con respecto al principio activo que proporcione un producto que tiene la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del producto de micropartículas pueden mezclarse juntos en el medio disolvente.

Los disolventes para los Compuestos de la invención y el material de matriz polimérica que se pueden emplear en la práctica de la presente invención incluyen disolventes orgánicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares; compuestos de hidrocarburos aromáticos; compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; alcoholes, tal como, alcohol bencílico; acetato de etilo; y similares. En una realización, el disolvente para su uso en la práctica de la presente invención puede ser una mezcla de alcohol bencílico y acetato de etilo. Puede encontrarse información adicional para la preparación de micropartículas útiles para la invención en la publicación de patente de EE. UU. N.° 2008/0069885.

La cantidad de los Compuestos de la invención incorporada en las micropartículas varía habitualmente de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso, preferentemente del 30 al 50 % en peso, más preferentemente del 35 a 40%en peso. Por%en peso se entiende partes de los Compuestos de la invención por peso total de micropartícula.

El producto de liberación lenta farmacéutico puede comprender un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o transportador miscible con agua.

Los detalles de la composición del sistema de suministro oral de liberación controlada osmótica pueden encontrarse en los documentos EP 1539 115 (Pub. EE. UU. N.° 2009/0202631) y WO 2000/35419.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de los Compuestos de la invención (por ejemplo, los contenidos en el producto de liberación lenta farmacéutica) que, cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, es eficaz en causar una reducción, remisión o regresión de la enfermedad o trastorno durante el periodo de tiempo previsto para el tratamiento.

Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención variarán, por supuesto, por ejemplo, de la enfermedad o afección particular a tratar, de los Compuestos particulares de la invención utilizados, del modo de administración y de la terapia deseada.

Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta satisfactoria, incluida la vía oral, vía parenteral (vía intravenosa, intramuscular o subcutánea) o vía transdérmica, pero se administran preferentemente por vía oral. En determinadas realizaciones, los Compuestos de la invención, por ejemplo, en una formulación de liberación lenta, se administra preferentemente por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección.

En general, los resultados satisfactorios para el Método I o cualquiera de las fórmulas 7.1-7.32 o el Método Ip o el uso de los Compuestos de la invención como se describe anteriormente en el presente documento, por ejemplo, para el tratamiento de una combinación de enfermedades tales como una combinación de al menos depresión, psicosis, por ejemplo, (1) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresión; (2) depresión en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de ánimo asociados con la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueño asociados con psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson, como se indica anteriormente, están indicados para obtenerse mediante administración oral en dosificaciones del orden de aproximadamente 1 mg a 100 mg una vez al día, preferentemente aproximadamente 2,5 mg-50 mg, por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg, una vez al día, preferentemente mediante administración oral.

Los resultados satisfactorios para el Método II o cualquiera de 8.1-8.15, Método II o el uso de los Compuestos de la invención como se describe anteriormente en el presente documento, por ejemplo, para el tratamiento del trastorno del sueño solo o la agitación, comportamientos agresivos, trastorno de estrés postraumático o trastorno del control del impulsos solo, por ejemplo, trastorno explosivo intermitente solo, están indicados para obtenerse mediante administración oral en dosificaciones del orden de aproximadamente 1 mg-10 mg una vez al día, por ejemplo, aproximadamente 2,5 mg-5 mg, por ejemplo, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg o 10 mg, de un compuesto de la invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, una vez al día, preferentemente mediante administración oral.

Los resultados satisfactorios para el Método IA o cualquiera de 9.1-9.38 o Método I-A están indicados para obtenerse en menos de 100 mg, preferentemente menos de 50 mg, por ejemplo, menos de 40 mg, menos de 30 mg, menos de 20 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 2,5 mg, una vez al día. Se indica que los resultados satisfactorios para el Método II-A o cualquiera de 9.1-9.38 se obtienen con menos de 10 mg, por ejemplo, menos de 5 mg o, preferentemente menos de 2,5 mg.

Para el tratamiento de los trastornos divulgados en el presente documento en donde la composición de liberación lenta se usa para lograr una duración de acción más prolongada, las dosificaciones serán más altas con respecto a la composición de acción más corta, por ejemplo, superior a 1-100 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1000 mg o superior a 1000 mg. En una realización particular, el régimen de dosificación para la composición de liberación lenta incluye una dosis oral inicial inmediata junto con la liberación lenta para proporcionar un nivel sanguíneo del fármaco en situación de equilibrio. La duración de la acción de los Compuestos de la invención puede controlarse mediante la manipulación de la composición polimérica, es decir, la relación polímero:fármaco y el tamaño de las micropartículas. En donde la composición de la invención es una composición de liberación lenta, se prefiere la administración por inyección.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos de la invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de origen que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Pueden encontrarse más detalles acerca de la preparación de estas sales, por ejemplo, sales de toluensulfónico en forma amorfa o cristalina, en el documento PCT/US08/03340 y/o en la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 61/036069.

Las Composiciones Farmacéuticas que comprenden Compuestos de la invención se pueden preparar usando diluyentes o excipientes convencionales (un ejemplo incluye, pero sin limitación, aceite de sésamo) y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas farmacéuticas orales pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.

Todas las referencias en el presente documento a la dosificación, la tasa de dosificación o la cantidad con efecto terapéutico de un Compuesto o Composición de la invención se refieren al resto en forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable equivalente en la dosificación.

El metabolismoin vitrodel Compuesto de Fórmula Q y sus metabolitos se estudia utilizando fracciones subcelulares y hepatocitos aislados. Los resultados indican que el Compuesto de Fórmula Q se N-desmetila al Compuesto de Fórmula R a través de la isoforma 3A4 de la citocromo oxidasa P450 (CYP 3A4), y que tanto el Compuesto de Fórmula Q como el Compuesto de Fórmula R experimentan una reducción de cetona a través de la enzima cetona reductasa, para formar los compuestos de Fórmula S y T, respectivamente. Estas dos reducciones son catalizadas en dirección inversa (oxidación) por CYP 3A4. Estos resultados se resumen en el siguiente esquema:

Fórmula Q

Fórmula R

Cetona

reductasa<Cetona>

reductasa

Fórmula S Fórmula T

Además, se estudia el metabolismoen vivodel Compuesto de Fórmula Q después de la administración oral a ratas, perros y seres humanos. Los niveles plasmáticos después de la administración se determinan en las tres especies para los Compuestos de Fórmula Q a T. Los resultados de los estudios indican que el metabolismo del Compuesto de Fórmula Q es rápido y que los compuestos N-desmetilados son altamente polares y se excretan rápidamente. Los resultados de los estudios de plasma humano el día 8 después de 7 días de dosificación (120 mg, 4 dosis/día) con el Compuesto de Fórmula Q se muestran a continuación:

Métodos para fabricar los compuestos de la invención:

Los intermedios de los Compuestos de la invención se pueden preparar como se describe en el documento WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); solicitud de EE. UU. n.° de serie 10/786.935; patente de EE. UU. n.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680 y U.S. RE39679. Las sales de los Compuestos de la invención también se pueden preparar como se describe de manera similar en las patentes de EE. UU. n.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; y el documento WO 2009/114181.

El aislamiento o la purificación de los diastereómeros de los Compuestos de la invención se puede lograr mediante métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, purificación en columna, cromatografía preparativa en capa fina, HPLC preparativa, cristalización, trituración, lecho móvil simulado y similares.

Los Compuestos de Fórmula I pueden prepararse por métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. La patente de EE.UU. 8.309.722, divulga la síntesis del Compuesto de fórmula Q y todos sus intermedios:

Los Compuestos de la invención se sintetizan de manera similar a los métodos divulgados para la síntesis del Compuesto de Fórmula Q. A continuación se muestran ejemplos de estas síntesis.

Por ejemplo, el Compuesto B se puede preparar a partir del Compuesto A (divulgado en la Patente de EE. UU.

8.309.722) mediante la reacción con d3-yodometano en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetona. Siguiendo los procedimientos de la patente de EE. UU. 8.309.722, a continuación el compuesto B se puede convertir a un Compuesto de Fórmula I, en donde R1 es CD3. La reacción se puede resumir en el esquema de reacción siguiente:

Por ejemplo, el Compuesto D se puede preparar a partir de un Compuesto de Fórmula C (divulgado en la Patente de EE. UU. 8.309.722 y en el presente documento) mediante la reacción con complejo d3-borano THF, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Siguiendo los procedimientos de la patente de EE. UU. 8.309.722, a continuación el compuesto D se puede convertir a un Compuesto de Fórmula I, en donde R2 y R3 son D. La reacción se puede resumir en el siguiente esquema de reacción:

Por ejemplo, un Compuesto de Fórmula I, en donde R4 y R5 son D, puede prepararse a partir de un Compuesto de Fórmula F (divulgado en la Patente de EE.UU. 8.309.722 y en el presente documento) mediante la reacción con el Compuesto H, como se define en lo sucesivo en el presente documento, en presencia de yoduro de potasio y una base, tal como carbonato potásico y trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como la 3-pentanona. Siguiendo los procedimientos de la patente de e E. UU. 8.309.722, el producto puede aislarse y purificarse. La reacción se puede resumir en el esquema de reacción siguiente:

Un compuesto de Fórmula H se puede preparar esencialmente de acuerdo con el procedimiento de J.R. Cabrero-Antonino (Chemistry: A European Journal, Vol. 18, N.° 35, pág. 11107-11114, 27 de agosto de 2012). Se agitan cloruro de hierro (lII) y bisaminotriflato de plata en dioxano a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añaden 1 (4-clorobut-1-in-1-il)-4-fluorobenceno y óxido de deuterio. La mezcla se calienta a 80 °C durante 18 horas para obtener el Compuesto H. La reacción se puede resumir en el siguiente esquema de reacción:

Un compuesto de Fórmula II, en donde R4 y R5 son H, y R6 a R9 son D, puede prepararse a partir de un Compuesto de Fórmula F (divulgado en la Patente de EE.UU. 8.309.722 y en el presente documento) mediante la reacción con el Compuesto J, como se define en lo sucesivo en el presente documento, en presencia de yoduro de potasio y una base, tal como carbonato potásico y trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como la 3-pentanona. Siguiendo los procedimientos de la patente de<e>E. UU. 8.309.722, el producto puede aislarse y purificarse. La reacción se puede resumir en el esquema de reacción siguiente:

Se puede preparar un Compuesto de Fórmula J haciendo reaccionar cfe-fluorobenceno con cloruro de 4-clorobutanoilo en presencia de cloruro de aluminio (III) en un disolvente adecuado, tal como tetracloruro de carbono. La reacción se puede resumir en el esquema de reacción siguiente:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I:

en donde: R1 es CH<3>o CD<3>; R2 y R3 son cada uno independientemente H o D; R4 y R5 son cada uno H; siempre que R2 y R3 no sean ambos H cuando R1 es CH<3>, y en donde D es deuterio; en forma libre o de sal.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es CD<3>.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son D.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es CD<3>y R2 y R3 son ambos D.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es CH<3>y R2 y R3 y ambos D.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho compuesto está en forma de sal, opcionalmente en donde la sal se selecciona de un grupo que consiste en sal de adición de ácido toluenosulfónico, fumárico y fosfórico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la forma de sal es una forma de sal de adición de ácido toluenosulfónico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central.
10. El compuesto o composición farmacéutica para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho trastorno se selecciona de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresión (por ejemplo, depresión resistente y TDM), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño (en particular trastornos del sueño asociados con la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas), trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, agitación, agitación en la demencia (por ejemplo, agitación en la enfermedad de Alzheimer), agitación en el autismo y trastornos autistas relacionados, trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal, trastorno de estrés postraumático, trastornos de control del impulso, trastorno explosivo intermitente, o en donde dicho trastorno es uno o más trastornos asociados con la demencia, por ejemplo, trastornos asociados con deterioro cognitivo leve y demencias, incluida la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis parasupranuclear, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, depresión de ancianos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degeneraciones corticobasales y enfermedades priónicas, autismo un trastorno por déficit de atención e hiperactividad, o en donde el trastorno del sistema nervioso central son síntomas residuales de la psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno delirante, depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o por consumo de drogas, preferentemente, el paciente padece síntomas residuales de la esquizofrenia.
11. El compuesto o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dichos síntomas de la fase residual se seleccionan de síntomas negativos tales como afecto embotado, retraimiento emocional, escasa compenetración, retraimiento social pasivo o apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación y pensamiento estereotipado; síntomas de psicopatología general, tales como preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, manerismos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamientos inusuales, desorientación, atención deficiente, falta de juicio e introspección, alteración de la volición, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa; deterioro cognitivo y trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio).
12. El compuesto o composición farmacéutica para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende además la administración de uno o más agentes terapéuticos tales como agentes antipsicóticos y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos adicionales, opcionalmente en donde el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan de agentes antidepresivos tales como compuestos que modulan la actividad del GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmisión del GABA), un agonista del GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo, un agonista de 5 -HT1a, un antagonista de 5-HT2a, un agonista inverso de 5-HT2a, etc.), un agonista de la melatonina, un modulador del canal iónico (por ejemplo, un bloqueante), un antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina 2 (los SARI), un antagonista del receptor de orexina, un agonista de H3, un antagonista noradrenérgico, un agonista de la galanina, un antagonista de CRH, hormona del crecimiento humana, un agonista de la hormona del crecimiento, estrógeno, un agonista de estrógeno, un fármaco de neurocinina 1; y agentes antipsicóticos, por ejemplo, agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto o composición farmacéutica para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el uno o más agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos seleccionados de clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
14. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 12 en donde el uno o más agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados de uno o más de amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y venlafaxina.
15. El compuesto o composición farmacéutica para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 12 corresponde al objeto en donde el uno o más agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (los ISRS), inhibidores de la recaptación de serotoninanorepinefrina (los IRSN) y antidepresivos tricíclicos.