CN110072518B - 无定形固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR,10aS)‑3‑甲基‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑1H,7H‑吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁烷‑1‑酮的新的稳定的可药用无定形固体分散体以及制备和使用其方法，以及包括其的药物组合物。

Description

无定形固体分散体
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月12日提交的美国临时申请系列号62/407,285的优先权和权益，其内容整体引入本文作为参考。
发明领域
本公开内容涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉的一些新的无定形固体分散体制剂、该分散体的制备、包含该分散体的药物组合物、及其用途，例如在治疗牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或由其介导的疾病或异常状态中的用途。
背景技术
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮或Lumateperone或ITI-007)具有下述结构：
Figure BDA0002088659100000011
ITI-007是一种强效的5-HT2A受体配体(Ki＝0.5nM)，对多巴胺(DA)D2受体(Ki＝32nM)和血清素转运蛋白(SERT)(Ki＝62nM)具有强亲和力，但是可忽略不计地结合与抗精神病药的认知和代谢副作用有关的受体(例如H1组胺能受体、5-HT2C受体和毒蕈碱性受体)。ITI-007目前处于临床试验中，即，用于治疗精神分裂症。虽然ITI-007是一种很有希望的药物，但是其制备和配制存在明显的挑战。游离碱形式的ITI-007是油性的粘性固体，在水中的溶解性差。已经证明将该化合物制备成盐是异常困难的。美国专利7,183,282公开了ITI-007的盐酸盐形式，但是这种盐是吸湿性的，并且显示出差的稳定性。在WO 2009/114181中最终鉴定和描述了ITI-007的甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)。这两份公开文本整体引入本文作为参考。
然而，仍然需要ITI-007的供选的稳定的可药用固体形式，其可以被容易地引入盖仑制剂中。
已经公开：对于大量药物，无定形形式与同一药物的结晶形式相比显示出不同的溶出特性，并且在一些情况中显示出不同的生物利用度模式。对于某些治疗适应症，一种生物利用度模式可能比另一种更有利。例如，头孢呋辛醋氧乙酯的无定形形式显示出比结晶形式高的生物利用度。因此，无定形固体分散体是传统的结晶活性药物成分的有希望的替代物。
纯的无定形药物形式往往是不稳定的。由于无定形形式相对于相应的晶体形式是热力学不稳定的，因此熟知的是，无定形形式将恢复为稳定的结晶形式。这在各种湿度和温度条件下储存期间是经常发生的。因此，为了利用药物的无定形形式，必须将其稳定以抑制药物活性成分在产品储存期间的结晶。
发现能够稳定药用药物的无定形形式的适宜赋形剂是一个挑战，因为某些赋形剂将与所述药物发生化学反应或促进其分解，而其它一些赋形剂将形成物理上不稳定的、化学不稳定的或物理和化学上均不稳定的均匀固体分散体。
发明简述
考虑到制备ITI-007的盐中存在的困难，决定研究所述化合物是否可以配制成物理和化学上稳定的无定形固体分散体。采用不同比例的各种物质组合和采用不同的制备方法，进行了赋形剂的广泛筛选。基于物理外观和质地、X-射线粉末衍射(XRPD)、调制示差扫描量热法(mDSC)、热重量分析(TGA)和高效液相色谱法(HPLC)评价了分散体。在总共44种条件下筛选了16种潜在的赋形剂，发现了三种可药用的无定形固体分散体。
本公开内容提供了ITI-007游离碱的三种无定形固体分散体，包括：(1)5:95至50:50重量比的ITI-007游离碱与乙酸纤维素赋形剂；(2)25:75至75:25重量比的ITI-007游离碱与醋酞纤维素赋形剂；和(3)25:75至75:25重量比的ITI-007游离碱与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯赋形剂。
因此，本公开内容提供了ITI-007游离碱的新的无定形固体分散体及其制备和使用方法，所述分散体对于用于制备盖仑制剂是尤其有利的。
应用本发明的其它领域从下文中提供的详细说明将是显而易见的。应当理解，虽然详细说明和具体的实施例表示本发明的优选实施方案，但是它们仅仅用于解释说明的目的，而并不意欲限制本发明的范围。
附图简述
根据详细说明和附图将更充分地理解本发明，其中：
图1描绘了ITI-007游离碱与乙酸纤维素的分散体的X-射线粉末衍射图的重叠图。
图2描绘了ITI-007游离碱与醋酞纤维素的分散体的X-射线粉末衍射图的重叠图。
图3描绘了ITI-007游离碱与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(等级55)(HPMC-P)的分散体的X-射线粉末衍射图的重叠图。
对于图1、2和3各自而言，最上面的图案是所产生那样的25:75ITI-007游离碱/赋形剂分散体；第二个图案是应激后的25:75分散体；第三个图案是所产生那样的50:50ITI-007游离碱/赋形剂分散体；底部图案是应激后的50:50分散体。
图4描绘了ITI-007游离碱与乙酸纤维素的25:75分散体的mDSC和TGA热分析图。
图5描绘了ITI-007游离碱与醋酞纤维素的50:50分散体的mDSC和TGA热分析图。
图6描绘了ITI-007游离碱与HPMC-P的50:50分散体的mDSC和TGA热分析图。
详细说明
下述优选实施方案的说明本质上仅仅是示例性的，不以任何方式意欲限制本发明、其应用或用途。
如通篇所使用的，范围作为简写用于描述该范围内的每一个值。范围内的任何值都可选择作为范围的端点。另外，本文引用的所有文献均整体引入本文作为参考。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义相冲突的情况下，以本公开内容为准。
除非另有说明，否则在本文及本说明书中别处表示的所有百分比和量应当理解为指重量百分比。所给的量是基于物质的活性重量计算的。
在第一个实施方案中，本公开内容提供了无定形固体分散体形式的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱，所述无定形固体分散体包含乙酸纤维素，其中ITI-007游离碱比乙酸纤维素的比例为5:95至50:50(分散体1)。本公开内容进一步提供了下述组合物：
1.1.分散体1，其中所述分散体包含重量比为5:95直到50:50、但是排除比例50:50的ITI-007游离碱和乙酸纤维素。
1.2.分散体1或1.1，其中所述分散体包含下述重量比的ITI-007游离碱和乙酸纤维素：5:95至49:51，例如5:95至45:55，或10:90至40:60，或15:85至35:65，或20:80至30:70，或22:78至28:82，或23:77至27:83，或24:76至26:74，或约25:75。
1.3.任一项前述分散体，其中所述分散体是X-射线无定形的，例如如通过XRPD分析所示。
1.4.任一项前述分散体，其中X-射线衍射图不含赋形剂的特征峰。
1.5.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出高于75℃的单一玻璃化转变温度(Tg)，例如为高于100℃的温度或高于150℃的温度，例如如通过mDSC分析所示。
1.6.分散体1.5，其中所述分散体显示出高于160℃、或者在165℃至170℃之间、或者为约167℃的单一玻璃化转变温度。
1.7.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出0.1至0.5J/g-℃、例如0.2至0.3J/g-℃、或者约0.2J/g-℃的热容量变化(ΔCp)，例如如通过mDSC所示。
1.8.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于10％的重量损失，例如如通过TGA分析所示。
1.9.分散体1.8，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于8％的重量损失，例如直至100℃温度小于7％的重量损失、或小于6％的重量损失、或小于5％的重量损失、或小于4％的重量损失、或小于3％的重量损失。
1.10.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后未显示出外观或质地变化。
1.11.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于90％的ITI-007化学稳定性，例如如通过HPLC判断。
1.12.分散体1.11，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的ITI-007化学稳定性。
1.13.任一项前述分散体，其中所述分散体通过包括下述的方法制备：将ITI-007游离碱和所选的赋形剂溶于适宜的溶剂或溶剂混合物中并除去溶剂，例如通过将溶液冷冻干燥来除去溶剂，得到无定形固体分散体。
1.14.分散体1.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
1.15.分散体1.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇或者二噁烷/甲醇混合物，例如90:10至98:2比例的二噁烷比甲醇、或92:8至95:5比例或约93:7比例的二噁烷比甲醇。
1.16.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出如1.1-1.15中所述的特征的任意组合。
在第二个实施方案中，本公开内容提供了无定形固体分散体形式的ITI-007游离碱，所述无定形固体分散体包含醋酞纤维素赋形剂，其中ITI-007游离碱比醋酞纤维素的比例为25:75至75:25(分散体2)。本公开内容进一步提供了下述组合物：
2.1.分散体2，其中所述分散体包含重量比为25:75直至75:25、但是排除比例25:75和75:25的ITI-007游离碱和醋酞纤维素。
2.2.分散体2或2.1，其中所述分散体包含下述重量比的ITI-007游离碱和醋酞纤维素：26:74至74:26，例如30:70至70:30，或35:65至65:35，或40:60至60:40，或42:58至58:42，或44:56至56:44，或45:55至55:45，或47:53至53:47，或48:52至52:48，或49:51至51:49，或约50:50。
2.3.任一项前述分散体，其中所述分散体是X-射线无定形的，例如如通过XRPD分析所示。
2.4.任一项前述分散体，其中X-射线衍射图不含赋形剂的特征峰。
2.5.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出高于75℃的单一玻璃化转变温度(Tg)，例如为高于85℃的温度或高于95℃的温度，例如如通过mDSC分析所示。
2.6.分散体2.5，其中所述分散体显示出高于100℃、或者在105℃至115℃之间、或者为约107℃的单一玻璃化转变温度。
2.7.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出0.1至0.6J/g-℃、例如0.2至0.5J/g-℃、或者约0.4J/g-℃的热容量变化(ΔCp)，例如如通过mDSC所示。
2.8.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于10％的重量损失，例如如通过TGA分析所示。
2.9.分散体2.8，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于8％的重量损失，例如直至100℃温度小于7％的重量损失、或小于6％的重量损失、或小于5％的重量损失、或小于4％的重量损失、或小于3％的重量损失。
2.10.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后未显示出外观或质地变化。
2.11.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于90％的ITI-007化学稳定性，例如如通过HPLC判断。
2.12.分散体2.11，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的ITI-007化学稳定性。
2.13.任一项前述分散体，其中所述分散体通过包括下述的方法制备：将ITI-007游离碱和所选的赋形剂溶于适宜的溶剂或溶剂混合物中并除去溶剂，例如通过将溶液冷冻干燥来除去溶剂，得到无定形固体分散体。
2.14.分散体2.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
2.15.分散体2.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇或者二噁烷/甲醇混合物，例如90:10至98:2比例的二噁烷比甲醇、或92:8至95:5比例或约93:7比例的二噁烷比甲醇。
2.16.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出如2.1-2.15中所述的特征的任意组合。
在第三个实施方案中，本公开内容提供了无定形固体分散体形式的ITI-007游离碱，所述无定形固体分散体包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)赋形剂，其中ITI-007游离碱比HPMC-P的比例为25:75至75:35(分散体3)。本公开内容进一步提供了下述组合物：
3.1.分散体3，其中所述分散体包含重量比为25:75直至75:25、但是排除比例25:75和75:25的ITI-007游离碱和HPMC-P。
3.2.分散体3或3.1，其中所述分散体包含下述重量比的ITI-007游离碱和HPMC-P：26:74至74:26，例如30:70至70:30，或35:65至65:35，或40:60至60:40，或42:58至58:42，或44:56至56:44，或45:55至55:45，或47:53至53:47，或48:52至52:48，或49:51至51:49，或约50:50。
3.3.任一项前述分散体，其中所述分散体是X-射线无定形的，例如如通过XRPD分析所示。
3.4.任一项前述分散体，其中X-射线衍射图不含赋形剂的特征峰。
3.5.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出高于75℃的单一玻璃化转变温度(Tg)，例如为高于80℃的温度或高于85℃的温度，例如如通过mDSC分析所示。
3.6.分散体3.5，其中所述分散体显示出高于90℃、或者在92℃至98℃之间、或者为约95℃的单一玻璃化转变温度。
3.7.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出0.1至0.5J/g-℃、例如0.2至0.4J/g-℃、或者约0.3J/g-℃的热容量变化(ΔCp)，例如如通过mDSC所示。
3.8.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于10％的重量损失，例如如通过TGA分析所示。
3.9.分散体3.8，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于8％的重量损失，例如直至100℃温度小于7％的重量损失、或小于6％的重量损失、或小于5％的重量损失、或小于4％的重量损失、或小于3％的重量损失。
3.10.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后未显示出外观或质地变化。
3.11.任一项前述分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于90％的ITI-007化学稳定性，例如如通过HPLC判断。
3.12.分散体3.11，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的ITI-007化学稳定性。
3.13.任一项前述分散体，其中所述分散体通过包括下述的方法制备：将ITI-007游离碱和所选的赋形剂溶于适宜的溶剂或溶剂混合物中并除去溶剂，例如通过将溶液冷冻干燥来除去溶剂，得到无定形固体分散体。
3.14.分散体3.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
3.15.分散体3.13，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇或二噁烷/甲醇混合物，例如90:10至98:2比例的二噁烷比甲醇、或92:8至95:5比例或约93:7比例的二噁烷比甲醇。
3.16.任一项前述分散体，其中所述分散体显示出如3.1-3.15中所述的特征的任意组合。
在第二个方面，本公开内容提供了制备分散体1及其以下项、或分散体2及其以下项、或分散体3及其以下项的方法(方法1)，包括下述步骤：
(a)将1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与所选的赋形剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中合并，例如所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮及其混合物；和
(b)除去溶剂并回收如此形成的无定形固体分散体，例如通过将溶液冷冻干燥来进行。
在第二个方面的另一个实施方案中，用于方法1的溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇或者二噁烷/甲醇混合物，例如90:10至98:2比例的二噁烷比甲醇，或92:8至95:5比例或约93:7比例的二噁烷比甲醇，任选地其中通过冷冻干燥来除去溶剂。
如本文所用的固体分散体指活性药物成分(即ITI-007)在惰性赋形剂或基质(载体)中的分散体，其中所述活性成分可以以细晶体状态、溶解状态或无定形状态存在。固体分散体中的赋形剂通常为聚合物。聚合物在固体分散体中的最重要的作用是降低药物活性成分的分子流动性，以避免在储存期间相分离和活性成分再结晶。与其结晶对应物相比，活性成分的无定形形式伴有较高的能态，因此对于进行溶出(例如在胃肠道中或体内其它地方)而言要求显著较低的外部能量。
在第三个方面，本公开内容提供了包含分散体1及其以下项、或分散体2及其以下项、或分散体3及其以下项与可药用稀释剂或载体的组合或联合的药物组合物(组合物1)。在一些实施方案中，药物组合物是用于口服施用的片剂或胶囊剂形式。在一些实施方案中，药物组合物是用于长效注射(LAI)的贮库制剂形式。药物组合物还可以包含任意适宜的可药用赋形剂，诸如：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30、K-90)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP-VA)等、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等；崩解剂，例如淀粉、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂，例如胶态二氧化硅等；溶解或润湿增强剂，例如阴离子型或阳离子型或中性表面活性剂；麦芽糖糊精，复合物形成剂，例如各种等级的环糊精和树脂；释放速率调控剂如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等；和成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、粘度增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。
在第三个方面的另一个实施方案中，所述组合物可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如生育酚、丁羟甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(OPG)或/和抗坏血酸等。包含抗氧化剂可以通过防止ITI-007活性成分的氧化化学降解来进一步改善分散体的化学稳定性。在另一个实施方案中，分散体自身被配制成包含这类抗氧化剂。
在另一个方面，本公开内容提供了分散体1及其以下项、或分散体2及其以下项、或分散体3及其以下项或者包含分散体1及其以下项、或分散体2及其以下项、或分散体3及其以下项的药物组合物、例如组合物1，用于治疗牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或由其介导的疾病或异常状态，例如选自下述的病症：肥胖、厌食、贪食、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、伴有头痛的病症、社交恐怖症或痴呆。
在另一个实施方案中，本发明提供了预防或治疗患有牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或由其介导的疾病或异常状态的人的方法，所述疾病或异常状态例如是选自下述的病症：肥胖、厌食、贪食、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、伴有头痛的病症、社交恐怖症或痴呆，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的分散体1及其以下项、或分散体2及其以下项、或分散体3及其以下项或者包含分散体1及其以下项、或分散体及其以下项、或分散体3及其以下项的药物组合物、例如组合物1。
实施例
使用下述装置和方法来分离和表征示例性的共结晶形式。
X-射线粉末衍射(XRPD)：使用PANalytical X’Pert PRO MPD衍射计、使用利用Optix长、细焦源产生的Cu射线的入射光束进行X-射线粉末衍射研究。使用椭圆分级多层镜将Cu KαX-射线照射聚焦穿过样本到检测器上。在分析之前，对硅样本进行分析以验证Si(111)峰的观察位置(与NIST-证实的位置NIST SM 640e一致)。将样品的样本夹在两个3微米厚的膜之间，进行透射几何学分析。使用光束阻件、短的防散射延伸和防散射刀刃来最小化由空气产生的背景。入射光束和衍射光束的索勒(Soller)狭缝用于使来自轴向发散的变宽最小化。使用距离样本240mm的扫描位置敏感检测器(X’Celerator)收集衍射图。使用Data Collector software v.2.2b进行分析。
热重量(TGA)分析：使用TA Instruments Q5000或Discovery热重量分析仪进行TGA。将样品置于铝样品盘中，插入TG加热炉中。将样品以10℃/分钟的速率从环境温度加热至250℃。使用镍和铝镍合金作为校准标准品。
调制示差扫描量热法(mDSC)：在装有冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000或2920示差扫描量热计上获得mDSC数据。使用NIST可追踪铟金属进行温度校准。将样品置于铝T-zero DSC盘中，盖上盖子，精确记录重量。将配置为样品盘的称重铝盘置于池的参比侧。通常，起始温度为-50℃，结束温度为250℃，调制振幅为±1℃和50秒周期，潜在加热速率2℃/分钟。
高效液相色谱法(HPLC)：使用装有二极管阵列检测器、脱气器、四元泵和自动采样器的Agilent 1100系列液相色谱仪进行高效液相色谱分析。柱为4.6×100mm CSH C18柱，具有2.5微米填料(XSelect)，以0.1％TFA的水溶液作为流动相A和0.1％TFA的乙腈溶液作为流动相B运行，流速0.500mL/分钟。梯度为历经第一个22分钟由95％A至73％，接着6分钟73％A，之后历经下一个22分钟由73％A至30％A。柱温设定为15.0℃，检测器波长为254nm，带宽100nm，参考波长360nm。进样体积2.0微升。
实施例1∶分散体的制备
首先在各种溶剂中评价ITI-007游离碱和各种赋形剂的溶解性。发现ITI-007游离碱在丙酮、乙醇、甲醇、二噁烷和2,2,2-三氟乙醇(TFE)中显示出良好溶解性(＞50mg/mL)，但是在叔丁醇/水混合物中的溶解性相对差(5-50mg/mL)。但是，发现ITI-007游离碱在TFE中的溶液由于活性成分分解而快速褪色。
所评价的赋形剂为Eudragit L100、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮K-90、聚乙烯吡咯烷酮S-630、乙酸纤维素、醋酞纤维素、Gelucire50/13、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯(HPMC-AS)、聚乙二醇(PEG)、PEG-100琥珀酸酯、Pluronic F-127和Soluplus。以ITI-007游离碱比赋形剂的比例25:75、50:50和75:25中的一个或多个评价了赋形剂。
基于溶解性分析，在3:1丙酮-乙醇中制备了各种赋形剂与ITI-007游离碱的溶液。在所有情形中，试图进行旋转蒸发除去溶剂，但是这产生了油性物质、而不是固体。
通过将ITI-007游离碱和赋形剂在二噁烷或在二噁烷-甲醇(90:10、91:9、92:8、93:7或94:6)中的溶液冷冻干燥而成功制备了固体分散体。最初将溶液在干冰/丙酮浴中冷冻，然后置于预冷至-75℃的具有货架的冷冻干燥器中。将样品于-50℃干燥过夜，接着于-20℃、然后于0℃干燥两天时间。然后，将样品于20℃再次干燥四小时，用氮气吹扫，然后贮存在干燥剂上的冷冻机中直到进行试验。
实施例2：初步筛选
首先，通过XRPD评价从实施例1得到的固体分散体，以确定它们是否是无定形的。通过XRPD发现使用无定形赋形剂的所有冷冻干燥样品都是x-射线无定形的。发现使用结晶赋形剂(Gelucire 50/13、PEG、PEG-1000琥珀酸酯、Pluronic F-127)的冷冻干燥样品是无序的，存在的峰仅对应于赋形剂。下表1显示了固体外观的进一步观察结果。发现50:50ITI-007/PEG-1000琥珀酸酯分散体非常粘，没有进行进一步评价。
实施例3：稳定性评价
将实施例1的固体分散体置于开盖的透明玻璃小瓶中，将小瓶置于容器中在75％相对湿度和40℃温度下保持七天。作为对照，平行地分析ITI-007游离碱的样品。通过目测以及通过偏振光显微术(0.8-10×放大倍率，具有交叉偏振器和一阶红色补偿器(firstorder red compensator))观察样品。观察结果显示在图1中。大多数样品呈现出外观或质地变化，表明形成了物理上不稳定的无定形分散体。例如，一些显示出可见的结晶，而另一些变成粘性固体或油状物。
将呈现为物理上稳定的自由流动固体的分散体通过XRPD进行进一步分析，以证实它们仍然是x-射线无定形的，或者是无序的，仅具有赋形剂峰。XRPD结果证实目测稳定的样品仍然是X-射线无定形分散体。
将物理上稳定的自由流动的样品上进行mDSC和TGA分析。mDSC中的单一玻璃化转变温度支持了所述固体是非结晶的可混溶分散体的结论。两种PEG分散体显示出不可接受的在9或10℃的低温玻璃化转变，而单硬脂酸甘油酯分散体没有显示出玻璃化转变。50:50乙酸纤维素分散体显示出两个玻璃化转变温度，这提示是其为相分离材料，这是不可接受的。仅25:75乙酸纤维素、25:75醋酞纤维素、50:50醋酞纤维素、25:75HPMC-AS、50:50HPMC-AS、25:75HPMC-P和50:50HPMC-P分散体显示出可接受的高于75℃的单一玻璃化转变温度。
然后，将进行了mDSC和TGA的所有样品进行HPLC分析，以测定在七天研究期间ITI-007活性剂的化学稳定性。作为对照，将ITI-007游离碱样品也通过HPLC进行了分析。将所有结果标准化为在七天研究之前通过HPLC显示的ITI-007含量。通过HPLC显示的小于5％ITI-007的损失被认为是令人满意的。
通过HPLC显示，HPMC-AS分散体以及25:75HPMC-P分散体都显示出非常高的物质损失。25:75醋酞纤维素分散体显示出低的、但是不可接受的物质损失。仅七种分散体产生了令人满意的结果：25:75乙酸纤维素、50:50乙酸纤维素、50:50醋酞纤维素、50:50HPMC-P、25:75PEG、50:50PEG和25:75硬脂酸甘油酯。因此，这些分散体是化学上稳定的。
下表1显示了组合试验结果。
Figure BDA0002088659100000141
Figure BDA0002088659100000151
在所测试的分散体中，发现仅三种同时是化学上稳定的和物理上稳定的：25:75乙酸纤维素、50:50醋酞纤维素和50:50HPMC-P。
注意到，采用ITI-007甲苯磺酸盐代替ITI-007游离碱进行类似的实验不能得到稳定的无定形分散体。虽然大多数的ITI-007甲苯磺酸盐分散体通过了初步筛选(X-射线无定形的或仅显示出归因于赋形剂的X-射线峰)，但是所有所获得的初始分散体都显示出强的物理不稳定性(颜色和外观变化，包括活性剂从分散体中结晶)或化学不稳定性(通过HPLC测得10-68％分解)。例如，ITI-007甲苯磺酸盐和乙酸纤维素的25:75分散体在老化研究期间产生了ITI-007的结晶；ITI-007甲苯磺酸盐和醋酞纤维素的50:50分散体通过HPLC测定显示出ITI-007含量降低约52％；和ITI-007甲苯磺酸盐和HPMC-P的50:50分散体通过HPLC测定显示出ITI-007含量降低约68％。这些结果是意料不到的，因为ITI-007甲苯磺酸盐在化学上比ITI-007游离碱更稳定。因此，特别意料不到的是，ITI-007游离碱的三种特定的无定形固体分散体是物理上和化学上稳定的，而ITI-007甲苯磺酸盐的相应分散体不是稳定的。

Claims (27)

1.1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱的无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含：
a)乙酸纤维素赋形剂，其中ITI-007游离碱比乙酸纤维素的重量比例为5:95至50:50；或
b)醋酞纤维素赋形剂，其中ITI-007游离碱比醋酞纤维素的重量比例为25:75至75:25；或
c)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)赋形剂，其中ITI-007游离碱比HPMC-P的重量比例为25:75至75:25。
2.权利要求1的分散体，其中所述分散体包含乙酸纤维素赋形剂，其中ITI-007游离碱比乙酸纤维素的重量比例为5:95至50:50。
3.权利要求2的分散体，其中所述分散体包含重量比为5:95直至50:50、但是排除比例50:50的ITI-007游离碱和乙酸纤维素。
4.权利要求1的分散体，其中所述分散体包含醋酞纤维素赋形剂，其中ITI-007游离碱比醋酞纤维素的重量比例为25:75至75:25。
5.权利要求4的分散体，其中所述分散体包含重量比为25:75直至75:25、但是排除比例25:75和75:25的ITI-007游离碱和醋酞纤维素。
6.权利要求1的分散体，其中所述分散体包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)赋形剂，其中ITI-007游离碱比HPMC-P的重量比例为25:75至75:25。
7.权利要求6的分散体，其中所述分散体包含重量比为25:75直至75:25、但是排除比例25:75和75:25的ITI-007游离碱和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)。
8.权利要求1的分散体，其中所述分散体是X-射线无定形的。
9.权利要求1的分散体，其中X-射线衍射图不含赋形剂的特征峰。
10.权利要求1的分散体，其中所述分散体显示出高于75℃的单一玻璃化转变温度(Tg)。
11.权利要求1的分散体，其中所述分散体显示出直至100℃温度小于10％的重量损失。
12.权利要求1的分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后未显示出外观或质地变化。
13.权利要求1的分散体，其中所述分散体在40℃、75％相对湿度下7天后显示出大于90％的ITI-007化学稳定性。
14.权利要求1的分散体，其中所述分散体通过包括下述的方法制备：将ITI-007游离碱和所选的赋形剂溶于适宜的溶剂或溶剂混合物中并除去溶剂，得到无定形固体分散体。
15.权利要求14的分散体，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
16.权利要求14的分散体，其中所述溶剂或溶剂混合物选自二噁烷、甲醇、或二噁烷/甲醇混合物。
17.权利要求16的分散体，其中所述溶剂或溶剂混合物为如下比例的二噁烷和甲醇：90:10至98:2体积比例的二噁烷比甲醇、或92:8至95:5体积比例或93:7体积比例的二噁烷比甲醇。
18.制备权利要求1的分散体的方法，包括下述步骤：
(a)将1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3’,4’:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与所选的赋形剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中合并；和
(b)除去溶剂并回收如此形成的无定形固体分散体。
19.药物组合物，包含权利要求1的分散体与可药用稀释剂或载体的组合或联合。
20.权利要求19的组合物，其中所述组合物是用于口服施用的片剂或胶囊剂的形式。
21.权利要求19的组合物，其中所述组合物是用于长效注射(LAI)的贮库制剂形式。
22.权利要求1-17任一项的分散体在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗患有牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或由其介导的疾病或异常状态的人。
23.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或异常状态选自肥胖、厌食、贪食、抑郁、焦虑、精神病、偏头痛、强迫症、性功能障碍、注意缺陷多动症、睡眠障碍、社交恐怖症和痴呆。
24.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或异常状态选自抑郁、焦虑、精神病、睡眠障碍和痴呆。
25.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或异常状态选自抑郁、焦虑和精神病。
26.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或异常状态是精神分裂症。
27.根据权利要求22的用途，其中所述疾病或异常状态是抑郁。
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