CZ2016717A3

CZ2016717A3 - Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu

Info

Publication number: CZ2016717A3
Application number: CZ2016-717A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Pěček; Pavel Žvátora; Jaroslava Svobodová; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2016-11-16
Publication date: 2018-05-23

Abstract

Předkládané řešení se zabývá farmaceutickými kompozicemi obsahujícími N-(3-{[5-(4-chlorofenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-difluorofenyl)propane-1-sulfonamidu vzorce I, který je znám pod názvem Vemurafenib, ve formě stabilní amorfní směsi s kopolymerem polyvinyl kaprolaktám / polyvinyl acetát / polyethylenglykol -Soluplus, v poměru 1:2 až 1:3.

Description

Oblast techniky

Vynález se zabývá farmaceutickými kompozicemi obsahujícími N-(3-{[5-(4-chlorofenyI)-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-difluorofenyl)propane-l-sulfonamidu vzorce I, který je znám pod názvem Vemurafenib,

ve formě stabilní amorfní směsi s kopolymerem.

Dosavadní stav techniky

Vemurafenib se ve farmacii používá pro léčbu agresivních, resistentních a pokročilých forem melanomů a rakoviny kůže. Jeho syntéza byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02007/002433. V pozdější přihlášce WO2010/114928 jsou popsány a charakterizovány dvě krystalické formy Vemurafenibu (forma I a II). Nový postup syntézy volné báze Vemurafenibu je popsán vpatentové přihlášce W02012/010538. V přihlášce WO2010/114928 a WO2012/161776 jsou popsány soli Vemurafenibu s methansulfonovou, toluensulfonovou, maleovou, šťavelovou a dichlorooctovou kyselinou a anorganickými kyselinami kyselinou sírovou, bromovodíkovou a chlorovodíkovou. V těchto patentech jsou také popsány amorfní formy Vemurafenibu stabilizované ionizovatelnými polymery a použití těchto amorfních směsí Vemurafenibu ve farmaceutické kompozici s vybranými pomocnými látkami. V přihlášce W02010/129570 jsou popsány amorfní formy Vemurafenibu s aminokyselinami (L-lysinem a Largininem). V přihlášce WO2013/087546 jsou popsány způsoby přípravy a farmaceutické kompozice amorfních forem Vemurafenibu s polyvinylpyrolidonem (neionizovatelným polymerem).

• · ·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující amorfní formu Vemurafenibu stabilizovanou pomocí kopolymeru polyvinyl kaprolaktám - polyvinyl acetát - polyethylenglykol (Soluplus™) a způsob jejich přípravy.

Předkládané řešení, kdy je amorfní forma Vemurafenibu stabilizovaná pomocí polymeru Soluplus™, je v porovnání s použitím polymerů z WO2010/114928 výhodnější zejména vtom, že rozpustnost API není ve fyziologickém rozmezí (pH 1,5-7,5) závislá na pH roztoku. K uvolňování Vemurafenibu tak může docházet při průchodu celým zažívacím traktem, což přispívá kjeho vyšší absorpci a biodostupnosti. Připravená kompozice s použitím tohoto polymeru se mimo jiné vyznačuje také tím, že při shodných parametrech tabletování dochází k rychlejšímu rozpadu tablety nájemnou suspenzi a tento stav přispívá k rychlejšímu uvolňování účinné látky z polymemí matrice.

Experimentálně byl stanoven vhodný poměr Vemurafenibu a kopolymeru Soluplus™ v tuhém roztoku, a to 1:2 až 1:3, preferenčně pak v poměru 1:2,3 (hmotn.) (API:kopolymer). Tuhý roztok byl poté použit pro přípravu farmaceutických kompozic různého složení, které dosahují srovnatelných, nebo vyšších disolučních profilů Vemurafenibu ve vybraném disolučním mediu při zachování mechanických vlastností tablety, které jsou nezbytné pro její farmaceutickou výrobu (pevnost a oděr).

Vzhledem k disolučním vlastnostem připravené kompozice, kdy bylo v porovnání s připravenou kopií referenčního přípravku pozorováno vyšší uvolnění účinné látky do disolučního média při zachování stejné dávky (240 mg) Vemurafenibu, se lze domnívat, že při formulaci generického ekvivalentu Vemurafenibu, by pro vyvolání stejného terapeutického efektu dostačovalo užít nižší obsah účinné látky. Tento přístup výrazně snižuje expozici pacientů účinnou látkou, čímž se snižuje i riziko vzniku nežádoucích účinků, kterými jsou u referenčního přípravku Zelboraf 240 mg (potahované tablety) artralgie, únava, vyrážka, fotosenzitivní reakce, nauzea, alopecie a pruritus, které se vyskytují u více než 30 % pacientů podstupující léčbu tímto přípravkem (zdroj: SPC přípravku Zelboraf 240 mg potahované tablety).

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam Vemurafenibu se Soluplus™ (hmotnostní poměr 1:2,3; API: kopolymer)

Obrázek 2: RTG práškový záznam Vemurafenibu s HPMCAS (hmotnostní poměr 1:2,3; API: kopolymer)

Obrázek 3: Rychlost disoluce připravených tablet s obsahem tuhého roztoku Vemurafenibu a Soluplusu™ (1:2,3) (Příklad 1) v porovnání s připravenou kopií referenčního přípravku s obsahem precipitované směsi Vemurafenibu a HPMCAS (1:2,3) (Příklad 2)

Podrobný popis vynálezu

Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s reologickými vlastnostmi pevné látky.

V tomto vynálezu je používán pojem „tuhá disperze“, což představuje jakoukoliv tuhou kompozici skládající se minimálně ze dvou komponent. V tomto případě tuhá disperze obsahuje farmaceuticky aktivní látku (Vemurafenib), která je dispergovaná v minimálně jedné komponentně, například v polymeru.

Pojem „molekulární disperze“ použitý v tomto vynálezu znamená disperzi složky (např. Vemurafenibu) s polymemí matricí. V některých případech může být farmaceuticky aktivní látka (Vemurafenib) dispergována v polymemí matrici tak, že je v této matrici imobilizována ve své amorfní formě. V případě molekulární disperze má výsledná pevná látka pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg) a v tomto vynálezu je označována jako molekulární disperze.

Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnost farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.

Amorfní formu Vemurafenibu v bazické formě je možné stabilizovat s použitím vhodného polymeru. V patentových přihláškách WO2010/114928 a WO2012/161776 jsou popsány příklady amorfních forem Vemurafenibu stabilizované ionizovatelnými polymery. Použité ionizovatelné polymery pro stabilizaci Vemurafenibu jsou hydroxypropylmethyl celulóza (HPMC), hypromelóza acetát sukcinát (HPMCAS), hypromelóza ftalát (HPMCP), polymetakryláty a jejich deriváty. Rozpustnost těchto polymerů je závislá na pH roztoku a jejich

použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.

V patentové přihlášce WO2013/087546 jsou popsány způsoby přípravy a farmaceutické kompozice amorfních forem Vemurafenibu s polyvinylpyrolidonem nebo kopovidonem jako neionizovatelnými polymery.

V případě použití kopolymeru Soluplus™ podle vynálezu stačí ke stabilizaci amorfní formy Vemurafenibu pouze jeden hmotnostní ekvivalent tohoto kopolymeru. To představuje nižší množství polymeru potřebného pro stabilizaci amorfní formy Vemurafenibu, než bylo třeba dle výše uvedených patentových publikací. Stabilní amorfní tuhý roztok byl v laboratorním měřítku připraven pomocí rotační vakuové odparky.

Při zvětšení měřítka výroby tuhého roztoku farmaceuticky aktivní látky (API), které vyžaduje využití hot-melt extrudéru většího měřítka, se však potvrdilo, že stabilní amorfní tuhý roztok vzniká až při extruzi API a Soluplusu v hmotnostním poměru 1:2 až 1:3, výhodně pak v poměru 1:2,3 (hmotn.).

Výchozí substancí pro přípravu amorfních forem Vemurafenibu ve finálních farmaceutických kompozicích byla krystalická volná báze Vemurafenibu (forma II). Příklady farmaceutických kompozic uvádějících složení navrhovaného prototypu s kopolymerem Soluplus™ a s polymerem HPMCAS obsahující jinak v kompozici pomocné látky kvalitativně identické s referenčním přípravkem Zelboraf jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Složení potahovaných tablet obsahující Vemurafenib	Příklad 1	Příklad 2
mg/tbl	% (hmotn.)	mg/tbl	% (hmotn.)
Vemurafenib	240,0	28,1	240,0	28,1
Soluplus™	552,0	64,7	-	-
HPMCAS	-	-	552,0	64,7
Sodná sůl kroskarmellosy	36,1	4,2	36,1	4,2
Hydroxypropyl cellulosa	8,5	1,0	8,5	1,0
Koloidní oxid křemičitý	8,5	1,0	8,5	1,0
Stearan hořečnatý	8,5	1,0	8,5	1,0

• · • · • ·

853,6

Váha jádra

853,6

Všechna jádra mohou být potažena potahovou vrstvou typicky obsahující tyto komponenty: hydroxypropylmethyl cellulosa nebo polyvinyl alkohol (filmotvomá látka), polyethylen glykol (plastifikátor), talek (protispékavá látka), oxid titaničitý (opacifikátor), oxid železitý (barvivo).

Celkový váhový přírůstek potahové vrstvy je preferenčně 26,4 mg (3,2 % hmotn.) hmotnosti potahované tablety, čímž vznikne potahovaná tableta obsahující Vemurafenib o hmotnosti 880 mg.

Oba připravené tuhé roztoky vzniklé buď hot-melt extruzi krystalického Vemurafenibu se Soluplusem™, nebo precipitací organického roztoku obsahující Vemurafenib a HPMCAS do anti solventu, byly podrobeny zátěžovému testu po dobu 11 dní v otevřeném systému při podmínkách 60 °C a 50% relativní vlhkosti. Výsledky z tohoto testu potvrzují, že připravený tuhý roztok Vemurafenibu a Soluplusu™ má prokazatelně lepší polymorfní stabilitu než precipitát s HPMCAS, viz Tabulka 2.

Tabulka 2

	Polymorfní čistota - XRPD	Obsah všech nečistot - UPLC
Počáteční analýza	Analýza po 11 dnech	Počáteční analýza	Analýza po 11 dnech
Extrudát Vemurafenib:Soluplus^1M(1:2,3)	Amorfní API	Amorfní API	1,39 %	1,38%
Precipitát Vemurafenib:HPMCAS (1:2,3)	Amorfní API	Malá příměs krystalické API	1,36 %	1,34%

Připravené farmaceutické kompozice byly rovněž podrobeny počáteční analýze. Při analýze příkladu 1 byla stanovena amorfní API a celkový obsah nečistot 1,38 %, v příkladu 2 byla také nalezena amorfní API a celkový obsah nečistot byl 1,36 %. Z těchto výsledků lze usoudit, že formulační proces nemá vliv na polymorfní ani na celkový obsah nečistot.

Příklady provedení

Vynález je blíže objasněn v příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových farmaceutických kompozic obsahujících tuhý roztok amorfního Vemurafenibu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Bylo zjištěno, že s použitím uvedené kompozice dochází v případě použití kopolymeru Soluplus™ k rychlejšímu rozpadu tablety nájemnou suspenzi a tento stav přispívá k rychlejšímu uvolňování účinné látky s polymemí matrice. Zároveň jsou však zachovány mechanických vlastností tablety, které jsou nezbytné pro její farmaceutickou výrobu (pevnost a oděr).

Rozdíl v rozpadavosti obou uvedených příkladů je přímo závislý na použitém polymeru, se kterým API tvoří tuhý roztok. Z technologického hlediska tedy kopolymer Soluplus™ umožňuje rychlejší uvolnění Vemurafenibu do media než srovnatelná kompozice s polymerem HPMCAS. Tento trend je dán jednak vyšší dostupností amorfního Vemurafenibu z kopolymeru Soluplus™, tak právě i lepší rozpadavosti připravené tablety.

V tabulce 3 až 6 jsou uvedeny modelové příklady složení s použitím vybraných komponent v roli rozvolňovadla (sodná sůl kroskarmellosy), pojivá (hydroxypropyl cellulosy), kluzné látky (koloidního oxidu křemičitého) a protispékavé látky (stearan hořečnatý).

Rychlého rozpadu tablet je možno dosáhnout i s alternativním složením na těchto úrovních:

1) Rozvolňovadlo v obsahu 0,1 - 5,1 % (hmotn.), s výhodou 0,1-2% (hmotn.), volené ze skupiny: vápenatá sůl kroskarmellosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, kyselina alginová, sodná sůl kyseliny alginové (viz Tabulka 3).

2) Pojivo: v obsahu 0,1 - 5,1 % (hmotn.), s výhodou 0,1-2% (hmotn.), volené ze skupiny: methyl celulosa, hydroxypropyl methylcelulosa, hydroxyethyl celulosa, Polyvinyl pyrrolidon, škrob, hydrogenovaný škrob (viz Tabulka 4).

3) Kluzná látka v obsahu 0,1 - 2,0 % (hmotn.) volená ze skupiny: trisilikát hlinitý, škrob nebo talek (viz Tabulka 5).

4) Protispékavá látka v obsahu 0,1 - 2,0 % (hmotn.) volená ze skupiny: stearan vápenatý, polyethylen glykol 4000, 6000, 8000; benzoát sodný, glyceryl monostearát, stearová kyselina, stearyl-fumarát sodný (viz Tabulka 6).

Všechny navrhované kompozice mohou být výhodně potaženy podobně jako kompozice v Příkladu 1 a 2 potahovou vrstvou na stejném základě.

Tabulka 3 • · ·

Složení potahovaných tablet obsahující vemurafenib	Příklad 3	Příklad 4
mg/tbl	% (hmotn.)	mg/tbl	% (hmotn.)
Vemurafenib	240,0	28,1	240,0	28,1
Soluplus^1M	552,0	64,7	552,0	64,7
Vápenatá sůl kroskarmellosy*	0,9	0,1	17,2	2,0
Hydroxypropyl cellulosa	43,7	5,1	27,4	3,2
Koloidní oxid křemičitý	8,5	1,0	8,5	1,0
Stearan hořečnatý	8,5	1,0	8,5	1,0
Váha jádra	853,6	-	853,6	-

*Altemativně lze použít rozvolňovadlo ze skupiny:

mikrokrystalická celulosa, krospovidon, kyselina alginová, sodná sůl kyseliny alginové

Tabulka 4

Složení potahovaných tablet obsahující vemurafenib	Příklad 5	Příklad 6
mg/tbl	% (hmotn.)	mg/tbl	% (hmotn.)
Vemurafenib	240,0	28,1	240,0	28,1
Soluplus^1M	552,0	64,7	552,0	64,7
Sodná sůl kroskarmellosy	43,8	5,1	27,4	3,2
methyl celulosa*	0,9	0,1	17,2	2,0
Koloidní oxid křemičitý	8,5	1,0	8,5	1,0
Stearan hořečnatý	8,5	1,0	8,5	1,0
Váha jádra	853,6	-	853,6	-

*Alternativně lze použít pojivo ze skupiny:

hydroxypropyl methylcelulosa, hydroxyethyl celulosa, Polyvinyl pyrrolidon, škrob, hydrogenovaný škrob

Tabulka 5 • ·

Složení potahovaných tablet obsahující vemurafenib	Příklad 7	Příklad 8
mg/tbl	0/ /0 (hmotn.)	mg/tbl	% (hmotn.)
Vemurafenib	240,0	28,1	240,0	28,1
Soluplus^1M	552,0	64,7	552,0	64,7
Sodná sůl kroskarmellosy	43,8	5,1	27,4	3,2
Hydroxypropyl cellulosa	8,5	1,0	8,5	1,0
trisilikát hlinitý*	0,9	0,1	17,2	2,0
Stearan hořečnatý	8,5	1,0	8,5	1,0
Váhajádra	853,6	-	853,6	-

*Alternativně lze použít kluznou látku ze skupiny: škrob nebo talek

Tabulka 6

Složení potahovaných tablet obsahující vemurafenib	Příklad 9	Příklad 10
mg/tbl	% (hmotn.)	mg/tbl	% (hmotn.)
Vemurafenib	240,0	28,1	240,0	28,1
Soluplus^1M	552,0	64,7	552,0	64,7
Sodná sůl kroskarmellosy	43,8	5,1	27,4	3,2
Hydroxypropyl cellulosa	8,5	1,0	8,5	1,0
Koloidní oxid křemičitý	8,5	1,0	8,5	1,0
stearan vápenatý*	0,9	0,1	17,2	2,0
Váha jádra	853,6	-	853,6	-

*Alternativně lze použít protispékavou látku ze skupiny:

polyethylen glykol 4000, 6000, 8000; benzoát sodný, glyceryl monostearát, stearová kyselina, stearyl-fumarát sodný

Všechny uvedené kompozice z příkladů 1-10 mohou být vyrobeny metodou přímého míchání směsí, jak je popsáno pro referenční přípravek. Kromě přímého míchání, lze uvedené směsi rovněž s výhodou procesně zpracovat válcovou kompaktací, čímž může být dosaženo lepší • · · tokovosti materiálu a lepší obsahové stejnoměrnosti připravené lékové formy - tablet, tobolek či granulátu.

Experimentální část

RTG prášková analýza

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznamy byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 μΐ) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizačních minut na teplotě -10 °C a poté z ohřevu do 225 °C s rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.

Vysoce účinná kapalinová chromatografie (UPLC)

Detektor: UV, mobilní fáze: Metanol R2 (komponenta B), (dihydrogen fosforečnan amonný R + , kyselina fosforečná R tvořící fosfátový pufr o pH 2,5, který tvoří komponentu A) , voda R. Průtok 0,4 mL/min; injekční objem 1,0 μΐ; teplota v autosampleru 20 °C; teplota v koloně 50 °C; detekce při 290 nm; doba testu 20 min.

Vyhodnocenípolymorfní a chemické stability připraveného tuhého roztoku zátěžovým testem Vzorky rozemletého extrudátu byly umístěny do otevřených skleněných vialek a zatíženy po dobu 11 dní podmínkami 60 °C a 50% relativní vlhkost. Vyhodnocované parametry zahrnovaly RTG práškovou analýzu, diferenční skenovací kalorimetrii a vysokotlakou kapalinovou chromatografiu (HPLC). Tyto metody jsou popsány výše v experimentální části.

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou disoluce z prášku

Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Sotax. Disoluce byla provedena ve 150 ml fosfátového pufru o pH 6,8 s přídavkem 0,2 % (hmotn./obj.) laurylsíranu sodného jako smáčedla, při konstantní rychlosti míchání 125 ot.min'¹. Vzorky byly odebrány v definovaných časových intervalech a koncentrace rozpuštěného Vemurafenibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 335 nm.

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou disoluce z tablet

Disoluční medium: 900 ml roztoku 10 mM kyseliny chlorovodíkové o pH 2 s obsahem 0,2 % laurylsíranu sodného; rychlost otáček 75 ot.min'¹ po dobu 45 min a poté dalších 15 min 150 ot.min'¹.

Příklady - podrobný popis přípravy

Příklady farmaceutických kompozic jsou uvedeny v Tabulce 1 a 3-6.

Příklady 1 a 3-10: Krystalický Vemurafenib byl smíchán s kopolymerem Soluplus™ na zařízení Turbula (WAB, Švýcarsko) po dobu 10 minut. Tato směs byla extrudována na extrudéru Micro Extruder (Three-Tec, Švýcarsko) za použití následujícího nastavení: teplota vyhřívaných zón: 180 °C, rychlost dvojitých šneků: 200 ot.min'¹, rychlost podavače materiálu: 200 ot.min'¹. Výsledný extrudát byl prosítován přes síto 0,5 mm a výsledný prosítovaný tuhý roztok byl domíchán s ostatními pomocnými látkami, kterými jsou sodná sůl kroskarmellosy (rozvolňovadlo), hydroxypropyl cellulosa (pojivo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka) a stearan hořečnatý (protispékavá látka) na zařízení Turbula po dobu 10 minut. Výsledná směs byla tabletována na manuálním lisu na tablety o průměru 13 mm a o váze 853,6 mg. V případě stanovené rychlosti rozpouštění metodou disoluce z tablet byl pozorován rozpad tablety nájemné částice v 5 min.

Příklad 2: Krystalický Vemurafenib byl smíchán v kádince s polymerem HPMCAS a poté byly obě složky rozpuštěny v rozpouštědle Ν,Ν-dimethylacetamide při kontinuální temperaci na 50°C. Vzniklý roztok byl poté precipitován v Readleyho reaktoru za použití acidifikované vody pomocí 0,01 M roztoku kyseliny chlorovodíkové při 5 °C a 300 ot.min'¹ mechanického míchadla. Vzniklý produkt byl oddělen filtrací a sušen při 40 °C a tlaku 13 kPa (130 mBar) do konstantní hmotnosti po dobu nejméně 16 hodin a poté prosítován přes síto 0,5 mm. Výsledný prosítovaný precipitát amorfního Vemurafenibu byl domíchán s ostatními pomocnými látkami, kterými jsou sodná sůl kroskarmellosy (rozvolňovadlo), hydroxypropyl cellulosa (pojivo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka) a stearan hořečnatý (protispékavá látka) na zařízení Turbula po dobu 10 minut. Výsledná směs byla tabletována na manuálním lisu na tablety o průměru 13 mm a o váze

853,6 mg. V případě stanovené rychlosti rozpouštění metodou disoluce z tablet byl pozorován rozpad tablety na částice v 15 min.

Claims

Patentové nároky

1. Farmaceutická kompozice Vemurafenibu vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje

a) tuhý roztok Vemurafenibu a kopolymeru polyvinyl kaprolaktám / polyvinyl acetát / polyethylenglykol -Soluplus™,

b) rozvolňovadlo ze skupiny vápenatá sůl kroskarmellosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, kyselina alginová, sodná sůl kyseliny alginové,

c) pojivo ze skupiny methyl celulosa, hydroxypropyl methylcelulosa, hydroxyethyl celulosa, Polyvinyl pyrrolidon, škrob, hydrogenovaný škrob, a případně kluznou látku a protispékavou látku.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství Vemurafenibu a kopolymeru Soluplus™ je v hmotnostním poměru 1:2 až 1:3, s výhodou v poměru 1:2,3 (hmotn.).
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kluzná látka se volí ze skupiny trisilikát hlinitý, škrob nebo talek.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že protispékavá látka se volí ze skupiny stearan vápenatý, polyethylen glykol 4000, 6000, 8000; benzoát sodný, glyceryl monostearát, stearová kyselina, stearyl-fumarát sodný.

..· ·· ··· ··· ···
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, případně ve formě potažené tablety filmem.
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje 0,1 - 5,1 % rozvolňovadla, s výhodou 0,1-2 % hmotn, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez potahu.
7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje 0,1 - 5,1 % pojivá, s výhodou 0,1-2 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez potahu.
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje až 2 % hmotn. kluzné látky, s výhodou 0,1-2 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez potahu.
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje až 2 % hmotn. protispékavé látky, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice bez potahu.
10. Způsob přípravy farmaceutická kompozice definované v nárocích 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje tavení Vemurafenibu a kopolymeru polyvinyl kaprolaktám / polyvinyl acetát / polyethylenglykol - Soluplus™ za vzniku tuhého roztoku, válcové kompaktování tuhého roztoku a pomocných látek za vzniku kompaktátu, lisování kompaktátu do tablet a případně potahování tablet filmem.