JP2019534886A - アモルファス固体分散体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年10月12日に出願された米国仮出願第62/407,285号の優先権および利益を主張する(その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。
ITI−007の塩の製造に関与する困難を考慮して、化合物を物理的および化学的に安定なアモルファス固体分散体として製剤化することができるか否かを検討することを決定した。異なる比率での薬剤の様々な組合せを使用し、様々な製造方法を使用して、賦形剤の広範なスクリーニングを行った。分散体は、物理的外観およびテクスチャー、粉末X線回折(XRPD)、変調示差走査熱量測定(mDSC)、熱重量分析(TGA)、および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に基づいて評価した。16種類の賦形剤候補を合計44種類の条件下でスクリーニングし、3種類の薬学的に許容されるアモルファス固体分散体を見いだした。
以下の好ましい実施態様の記載は、単に例示的な性質のものであり、如何なる場合も本発明、その適用または使用を限定することを意図していない。
1.1.分散体が重量比5:95〜50:50(比率50:50を除く)でITI−007遊離塩基および酢酸セルロースを含む、分散体1。
1.2.分散体が重量比5:95〜49:51、例えば、5:95〜45:55、または10:90〜40:60、または15:85〜35:65、または20:80〜30:70、または22:78〜28:82、または23:77〜27:83、または24:76〜26:74、または約25:75でITI−007遊離塩基および酢酸セルロースを含む、分散体1または1.1。
1.3.分散体が、例えばXRPD分析によって示されるように、X線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
1.4.X線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
1.5.分散体が、例えばmDSC分析によって示されるように、75℃以上、例えば100℃以上の温度または150℃以上の温度の、単一のガラス転移点(Tg)を示す、いずれかの前記分散体
1.6.分散体が160℃以上、または165℃〜170℃、または約167℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体1.5。
1.7.分散体が、例えばmDSCによって示されるように、0.1〜0.5J/g・℃、例えば、0.2〜0.3J/g・℃、または約0.2J/g・℃の熱容量の変化(ΔCp)を示す、いずれかの前記分散体。
1.8.分散体が、例えばTGA分析によって示されるように、100℃の温度までに10%未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
1.9.分散体が、100℃の温度までに8%未満の重量減少、例えば100℃の温度までに7%未満の重量減少または6%未満の重量減少または5%重量減少または4%未満の重量減少または3%未満の重量減少を示す、分散体1.8。
1.10.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
1.11.分散体が、例えばHPLCによって判断されるように、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の90%を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
1.12.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の95%を超えるかまたは96%を超えるかまたは97%を超えるかまたは98%を超えるかまたは99%を超える化学的安定性を示す、分散体1.11。
1.13.分散体が、ITI−007遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
1.14.溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体1.13。
1.15.溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率90:10〜98:2またはジオキサン対メタノールの比率92:8〜95:5または比率約93:7のジオキサン/メタノール混合物から選択される、分散体1.13。
1.16.分散体が1.1〜1.15に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
2.1.分散体が重量比25:75〜75:25(比率25:75および75:25を除く)でITI−007遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体2。
2.2.分散体が重量比26:74〜74:26、例えば30:70〜70:30、または35:65〜65:35、または40:60〜60:40、または42:58〜58:42、または44:56〜56:44、または45:55〜55:45、または47:53〜53:47、または48:52〜52:48、または49:51〜51:49、または約50:50でITI−007遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを含む、分散体2または2.1。
2.3.分散体が、例えばXRPD分析によって示されるように、X線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
2.4.X線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
2.5.分散体が、例えばmDSC分析によって示されるように、75℃以上、例えば85℃以上の温度または95℃以上の温度の、単一のガラス転移点(Tg)を示す、いずれかの前記分散体。
2.6.分散体が、100℃以上、または105℃〜115℃、または約107℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体2.5。
2.7.分散体が、例えばmDSCによって示されるように、0.1〜0.6J/g・℃、例えば0.2〜0.5J/g・℃、または約0.4J/g・℃の熱容量の変化(ΔCp)を示す、いずれかの前記分散体。
2.8.分散体が、例えばTGA分析によって示されるように、100℃の温度までに10%未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
2.9.分散体が、100℃の温度までに8%未満の重量減少、例えば100℃の温度までに7%未満の重量減少または6%未満の重量減少または5%未満の重量減少または4%未満の重量減少または3%未満の重量減少を示す、分散体2.8。
2.10.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
2.11.分散体が、例えばHPLCによって判断されるように、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の90%を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
2.12.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の95%を超えるかまたは96%を超えるかまたは97%を超えるかまたは98%を超えるかまたは99%を超える化学的安定性を示す、分散体2.11。
2.13.分散体が、ITI−007遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
2.14.溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体2.13。
2.15.溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率90:10〜98:2またはジオキサン対メタノールの比率92:8〜95:5または比率約93:7のジオキサン/メタノール混合物から選択される、分散体2.13。
2.16.分散体が2.1〜2.15に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
3.1.分散体が重量比25:75〜75:25(比率25:75および75:25を除く)でITI−007遊離塩基およびHPMC−Pを含む、分散体3。
3.2.分散体が重量比26:74〜74:26、例えば30:70〜70:30、または35:65〜65:35、または40:60〜60:40、または42:58〜58:42、または44:56〜56:44、または45:55〜55:45、または47:53〜53:47、または48:52〜52:48、または49:51〜51:49、または約50:50でITI−007遊離塩基およびHPMC−Pを含む、分散体3または3.1。
3.3.分散体が、例えばXRPD分析によって示されるように、X線アモルファスである、いずれかの前記分散体。
3.4.X線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、いずれかの前記分散体。
3.5.分散体が、例えばmDSC分析によって示されるように、75℃以上、例えば、80℃以上の温度または85℃以上の温度の、単一のガラス転移点(Tg)を示す、いずれかの前記分散体。
3.6.分散体が、90℃以上、または92℃〜98℃、または約95℃の、単一のガラス転移点を示す、分散体3.5。
3.7.分散体が、例えばmDSCによって示されるように、0.1〜0.5J/g・℃、例えば、0.2〜0.4J/g・℃、または約0.3J/g・℃の熱容量の変化(ΔCp)を示す、いずれかの前記分散体。
3.8.分散体が、例えばTGA分析によって示されるように、100℃の温度までに10%未満の重量減少を示す、いずれかの前記分散体。
3.9.分散体が、100℃の温度までに8%未満の重量減少、例えば100℃の温度までに7%未満の重量減少または6%未満の重量減少または5%未満の重量減少または4%未満の重量減少または3%未満の重量減少を示す、分散体3.8。
3.10.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後に外観またはテクスチャーの変化を示さない、いずれかの前記分散体。
3.11.分散体が、例えばHPLCによって判断されるように、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の90%を超える化学的安定性を示す、いずれかの前記分散体。
3.12.分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後にITI−007の95%を超えるかまたは96%を超えるかまたは97%を超えるかまたは98%を超えるかまたは99%を超える化学的安定性を示す、分散体3.11。
3.13.分散体が、ITI−007遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、例えば溶液を凍結乾燥することにより、溶媒を除去して、アモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、いずれかの前記分散体。
3.14.溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、分散体3.13
3.15.溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン、メタノール、または例えばジオキサン対メタノールの比率90:10〜98:2またはジオキサン対メタノールの比率92:8〜95:5または比率約93:7のジオキサン/メタノール混合物から選択される、分散体3.13。
3.16.分散体が3.1〜3.15に記載の特徴の組合せを示す、いずれかの前記分散体。
(a)例えばジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、適切な溶媒または溶媒混合物中にて1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程;および
(b)溶媒を除去し、このようにして形成されたアモルファス固体分散体を、例えば溶液の凍結乾燥により、回収する工程
を含む、分散体1およびそれ以降(et seq.)、または分散体2およびそれ以降、または分散体3およびそれ以降の製造方法(製造法1)を提供する。
まず、種々の溶媒におけるITI−007遊離塩基および種々の賦形剤の溶解度を評価する。ITI−007遊離塩基は、アセトン、エタノール、メタノール、ジオキサンおよび2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)において良好な溶解度(>50mg/mL)を示すが、tert−ブタノール/水混合物においては相対的に低い溶解度(5〜50mg/mL)を示すことが判明する。しかしながら、ITI−007遊離塩基のTFE中溶液は、活性成分の分解に起因して急速に変色することが判明する。
実施例1から得られた固体分散体をまずXRPDによって評価して、それらがアモルファスかどうかを決定する。アモルファス賦形剤を使用した凍結乾燥試料は全てXRPDによってX線アモルファスであることが判明する。結晶性賦形剤(Gelucire 50/13、PEG、コハク酸PEG−1000、Pluronic F−127)を使用した凍結乾燥試料は、存在するピークが賦形剤のみに対応していて無秩序である(disordered)ことが判明する。固体の外観のさらなる観察結果を下記の表1に示す。50:50のITI−007/コハク酸PEG−1000分散体は、非常に粘着性であることが判明し、さらには評価されない。
実施例1からの固体分散体を蓋のない透明な硝子バイアルに入れ、該バイアルを、相対湿度75%および温度40℃で7日間維持した容器に入れる。並行して、ITI−007遊離塩基の試料を対照として分析する。試料は、目視で、および偏光顕微鏡(0.8〜10倍の倍率、ならびに交差偏光子(crossed polarizers)および一次赤色補償板(first order red compensator))によって観察した。観察結果を表1に示す。大部分のサンプルは外観またはテクスチャーの変化を示し、これは物理的に不安定なアモルファス分散体の形成を示している。例えば、いくつかは目視できる結晶化を示すが、他のものは粘着性の固体または油状物となる。
Claims (22)
- (a)酢酸セルロース賦形剤をITI−007遊離塩基対酢酸セルロースの比率5:95〜50:50で;または
(b)酢酸フタル酸セルロース賦形剤をITI−007遊離塩基対酢酸フタル酸セルロースの比率25:75〜75:25で;または
(c)HPMC−P賦形剤をITI−007遊離塩基対HPMC−Pの比率25:75〜75:25で
含む、アモルファス固体分散体の形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基。 - 分散体が酢酸セルロース賦形剤をITI−007遊離塩基対酢酸セルロースの比率5:95〜50:50で含む、請求項1記載の分散体。
- 分散体がITI−007遊離塩基および酢酸セルロースを重量比5:95〜50:50(比率50:50を除く)で含む、請求項2記載の分散体。
- 分散体が酢酸フタル酸セルロース賦形剤をITI−007遊離塩基対酢酸フタル酸セルロースの比率25:75〜75:25で含む、請求項1記載の分散体。
- 分散体がITI−007遊離塩基および酢酸フタル酸セルロースを重量比25:75〜75:25(比率25:75および75:25を除く)で含む、請求項4記載の分散体。
- 分散体がHPMC−P賦形剤をITI−007遊離塩基対HPMC−Pの比率25:75〜75:25で含む、請求項1記載の分散体。
- 分散体がITI−007遊離塩基およびHPMC−Pを重量比25:75〜75:25(比率25:75および75:25を除く)で含む、請求項6記載の分散体。
- 分散体がX線アモルファスである、請求項1記載の分散体。
- X線回折パターンが賦形剤に特徴的なピークを含まない、請求項1記載の分散体。
- 分散体が75℃以上の単一のガラス転移点(Tg)を示す、請求項1記載の分散体。
- 分散体が100℃の温度までに10%未満の重量減少を示す、請求項1記載の分散体。
- 分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後に、外観またはテクスチャーの変化を示さない、請求項1記載の分散体。
- 分散体が、40℃にて相対湿度75%で7日後に、ITI−007の90%を超える化学的安定性を示す、請求項1記載の分散体。
- 分散体が、ITI−007遊離塩基および選択された賦形剤を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解し、該溶媒を除去してアモルファス固体分散体を得ることを含む方法によって製造される、請求項1記載の分散体。
- 溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびそれらの混合物から選択される、請求項14記載の分散体。
- 溶媒または溶媒混合物がジオキサン、メタノール、またはジオキサン/メタノール混合物から選択される、請求項14記載の分散体。
- 溶媒または溶媒混合物が、ジオキサン対メタノールの比率90:10〜98:2、またはジオキサン対メタノールの比率92:8〜95:5、もしくは93:7のジオキサンおよびメタノールである、請求項16記載の分散体。
- (a)適切な溶媒または溶媒混合物中にて1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基を選択された賦形剤と合わせる工程;および
(b)溶媒を除去し、このようにして形成されたアモルファス固体分散体を回収する工程
を含む、請求項1記載の分散体の製造方法。 - 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたはそれとともに(in combination or association with)請求項1記載の分散体を含む医薬組成物。
- 組成物が経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である、請求項19記載の組成物。
- 組成物が持効性注射剤(LAI)として使用するためのデポ製剤の剤形である、請求項19記載の組成物。
- 5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD1/D2受容体シグナル伝達経路が関与しているかまたはこれらによって媒介される疾患または異常状態、例えば、肥満症、食欲不振症、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭部痛関連状態、社会恐怖症、または認知症から選択される障害に罹患しているヒトの予防方法または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、請求項1記載の分散体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
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