DE69904448T2 - Metallkatalysierte arylierungen und vinylierungen von hydrazinen, hydrazonen, hydroxylaminen und oximen - Google Patents

Metallkatalysierte arylierungen und vinylierungen von hydrazinen, hydrazonen, hydroxylaminen und oximen

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DE69904448T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verbesserte Verfahren zum Herstellen von Arylhydrazinen, Arylhydrazonen, O-Arylhydroxylaminen, N-Arylhydroxylaminen, O-Aryloximen und dergleichen, die wertvolle Zwischen- und Endprodukte zur Anwendung auf pharmazeutischem und landwirtschaftlichem Gebiet darstellen. Gewisse Produkte der vorliegenden Erfindung werden bei einem neuen Zugang zur klassischen Fischer- Indolsynthese verwendet.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP 0790233 A2, veröffentlicht am 20. August 1997, beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer 2-Hydrazinonaphthalinverbindung, wobei eine 2-Naphtholverbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Hydrazin umgesetzt wird.
  • Das US-Patent 4374271, ausgegeben am 15. Februar 1983, bezieht sich auf Nitrophenylhydrazinverbindungen und deren Verwendung als chemische Zwischenprodukte sowie als Herbizide. Insbesondere wird eine Klasse von N-aminosubstituiertem Anilin und 1,3-Phenylendiaminverbindungen beschrieben, die eine oder zwei Nitrosubstituenten sowie Halogen- und Trifluormethylsubstituenten am aromatischen Ring auf weisen. Die 3-Halogenphenylhydrazinverbindungen wurden durch Umsetzung des entsprechenden 1,3-Dihalogenbenzolderivats und einer Hydrazinverbindung hergestellt. Die Reaktion findet im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC, vorzugsweise in Gegenwart eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, statt. Als Nebenprodukt der Reaktion wird Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in merklichem Umfang gebildet. Deshalb müssen mindestens zwei Äquivalente des Hydrazin-Reaktionspartners eingesetzt werden.
  • Trotz der kürzlichen Erfolge mit Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen von Ar-X mit Aminen wurde über vergleichbare Kupplungsreaktionen von Arylhalogeniden mit Hydrazinen und dergleichen nicht berichtet. Die bestehenden Methoden für die Umwandlung von Ar-X in die entsprechenden Arylhydrazine erfordert oft harte oder restriktive Reaktionsbedingungen und/oder die Anwesenheit von aktivierenden Resten am aromatischen Ring.
  • Deshalb bleibt ein Bedürfnis nach einer wirksamen Methode zum Herstellen eines breiten Bereichs von Arylhydrazinen und dergleichen unter milden Bedingungen und in hohen Ausbeuten. Es besteht ein weiteres Bedürfnis für ein wirksames katalytisches System mit hoher Wirksamkeit und hohem Umsatz für die Synthese dieser Verbindungen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt allgemeine und attraktive Wege zu einem breiten Bereich von Arylhydrazinen, Arylhydrazonen, O-Arylhydroxylaminen, N-Arylhydroxylaminen, O-Aryloximen und dergleichen zur Verfügung. Die Verfahren bieten mehrere Verbesserungen gegeüber den bisher bekannten Methoden, nämlich die wirksame Synthese dieser Verbindungen unter milden Bedingungen und in hohen Ausbeuten. Insbesondere kann das erfindungsgemäße Verfahren in Kupplungsreaktionen zwischen Arylhalogeniden oder Sulfonaten und Keton- oder Aldehydhydrazonen verwendet werden. Die Produkte dieser Kupplungsreaktionen liefern über die Fischer-Indolsynthese Indole. Die erfindungsgemäßen Verfahren führen über eine Reihe von Transformationen, die der Fischer-Indolsynthese analog sind, auch zu Furanen, Benzofuranen, Pyrrolen und der gleichen. Gemäß anderen Aspekten der Erfindung werden Mittel zum Synthetisieren kombinatorischer Bibliotheken von Indolen, Carbazolen, Pyrrolen, Benzofuranen, Furanen und dergleichen bereitgestellt.
  • Ferner stellt die Erfindung verbesserte Verfahren zur Synthese von Arylaminen bereit. Diese Verbesserungen beruhen teilweise auf dem unerwarteten Auffinden, daß die Reihenfolge, in der die verschiedenen Komponenten des Reaktionsgemisches kombiniert werden, eine deutliche Wirkung auf die Reaktionsgeschwindigkeit und dergleichen haben kann.
    • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Fig. 1 zeigt Beispiele für die Wirkungen auf die Reaktionsgeschwindigkeit bei Veränderungen in der Zusammensetzung des Katalysators und der Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Reaktionspartner zum Reaktionsgemisch.
  • Fig. 2 zeigt die Ergebnisse für vier Reaktionen, die unter Anwendung der neuen Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Reaktionspartner zum Reaktionsgemisch durchgeführt wurden.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Arylhydrazin hergestellt, und zwar durch Umsetzen eines Hydrazins, eines substituierten Hydrazins oder eines Hydrazidsalzes mit einer aktivierten aromatischen Verbindung in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators, der ein Metallatom der Gruppe VIIIA des Periodensystems enthält, z. B. Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Iridium oder Platin, wobei Metalle der Gruppe 10, nämlich Platin, Palladium und Nickel, die am meisten bevorzugten Metalle sind. Die aktivierten aromatischen Verbindungen enthalten einen aktivierten Substituenten X, der im allgemeinen aus der Gruppe der Halogenide und der Sulfonatester ausgewählt ist. Wenn die Reaktion unter Einsatz eines Hydrazidsalzes durchgeführt wird, kann eine zusätzliche Base unnötig sein.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren durch das nachfolgend angegebene allgemeine Reaktionsschema dargestellt werden. Schema 1
  • Darin gilt:
  • Ar bedeutet einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest;
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das durch einen nucleophilen Stickstoff in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet NR&sub2;, OR, N=CR&sub2;, N(R)S(O)&sub2;R oder N(R)C(O)NR&sub2;;
  • R bedeutet jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen, soweit es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, ein H, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, oder ein Formyl, Acyl, Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • m bedeutet eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 1 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 1 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, wobei X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 1 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, wobei X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 1 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Y aus den Resten NR&sub2;, OR und N=CR&sub2; ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 1 und die zugehörigen Definionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten, X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat Tosylat und Nonaflat sowie Y aus den Resten NR&sub2;, OR und N=CR&sub2; ausgewählt sind.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren durch das unten angegebene allgemeine Reaktionsschema dargestellt werden. Schema 2
  • Darin gilt:
  • Ar bedeutet einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest;
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion durch Y ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet O, S oder Se;
  • R bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen und soweit es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, ein H-Atom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, oder ein Alkyliden, Formyl, Acyl, Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;, wobei die beiden Reste R zusammen einen Alkylidenrest bilden können;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • m bedeutet eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 2 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten mo nocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten ausgewählt ist.
  • In zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 2 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 2 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 2 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Y ein O-Atom bedeutet.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 2 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten und X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt sind sowie Y ein O-Atom bedeutet.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann die vorliegende Reaktion eine intramolekulare Reaktion sein. In diesem Fall ist unter Bezugnahme auf das Schema 1 klar, daß YNHR über T, das ein Bindeglied zwischen Ar und Y darstellt, kovalent an Ar gebunden ist. Die intramolekulare Reaktion führt zu einem Produkt, das mindestens einen Ring mehr als das Substrat enthält. Das Verfahren wird allgemein durch das Schema 3 dargestellt. Schema 3
  • Darin gilt:
  • Ar bedeutet einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest;
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion durch einen nucleophilen Stickstoff ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet NR, O, sp²-hybridisierten N in einer π-Bindung zu T, NS(O)&sub2;R oder NC(OP)NR&sub2;;
  • T bedeutet ein kovalentes Bindeglied, das Y und Ar verbindet und 0 bis 4 Gerüstatome enthält. Das Gerüst der genannten Bindung kann eine π-Bindung enthalten, vorausgesetzt, die Anordnung der π-Bindung ist derart, daß die beschriebene intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar ist, oder daß die π-Bindung unter den Reaktionsbedingungen eine Anordnung annehmen kann, welche die intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar macht, wobei das genannte Bindeglied gegebenenfalls substituiert ist und irgendeine Anzahl von Substituenten irgendeiner Art trägt, die hinsichtlich der Stabilität und der Valenzregeln möglich sind;
  • R bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es Wertigkeit und Stabilität erlauben, ein H-Atom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, oder ein Formyl, Acyl oder Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 8 einschließlich.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 3 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 3 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 3 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 3 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus den Resten NR, O und einem sp²-hybridisierten N in einer π-Bindung zu T ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 3 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten, X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Non aflat sowie Y aus den Resten NR, O und einem sp²-hybridisierten N in einer π-Bindung zu T ausgewählt sind.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren eine andere Form der intramolekularen Reaktion darstellen. In diesem Fall erkennt man, daß unter Bezugnahme auf das Schema 2 der Rest N(R)YH über T, das ein Bindeglied zwischen Ar und N bedeutet, kovalent an Ar gebunden ist. Die intramolekulare Reaktion führt zu einem Produkt, das mindestens einen Ring mehr als das Substrat enthält. Das Verfahren wird allgemein durch das Schema 4 dargestellt. Schema 4
  • Darin gilt:
  • Ar bedeutet einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest;
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion durch Y ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet O, S oder Se;
  • T bedeutet ein kovalentes Bindeglied, das NR und Ar verbindet und 0 bis 4 Gerüstatome enthält. Das Gerüst des Bindeglieds kann eine π-Bindung enthalten, vorausgesetzt, die Anordnung der π-Bindung ist derart, daß die beschriebene intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar ist oder daß die π-Bindung unter den Reaktionsbedingungen eine Anordnung annehmen kann, welche die intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar macht, wobei das Bindeglied gegebenenfalls substituiert ist und irgendeine Anzahl von Substituenten irgendeiner Art trägt, die hinsichtlich der Stabilität und der Valenzregeln möglich sind;
  • R bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es Wertigkeit und Stabilität erlauben, ein H-Atom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, ein Formyl, Acyl, Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)-R&sub8;;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • m bedeutet eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 8 einschließlich.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 4 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 4 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 4 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 4 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Y ein O bedeutet.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 4 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Ar aus gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen und heteroaromatischen Resten und X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt sind sowie Y ein O bedeutet.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren durch das im Schema 5 angegebene allgemeine Reaktionsschema dargestellt werden. Schema 5
  • Darin gilt:
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Vinylierungsreaktion durch einen nukleophilen Stickstoff ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet den Rest NR&sub2;, OR, N=CR&sub2; , N(R)S(O)&sub2;R oder N(R)C(O)NR&sub2;;
  • R bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, ein H-Atom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, oder ein Formyl, Acyl oder Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
  • R' bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es die Valenz und die Stabilität erlauben, ein H-Atom, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl (z. B. Ester, Carboxylat oder Formiat), Thiocarbonyl (z. B. Thiolester, Thiolcarboxylat oder Thiolformiat), Keton, Aldehyd, Amino, Acylamino, Amido, Amidino, Cyano, Nitro, Azido, Sulfonyl, Sulfoxido, Sulfat, Sulfonat, Sulfamoyl, Sulfonamido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphinat, -(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-OH, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)n-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-SH, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-S-(CH&sub2;)n-R&sub8; oder Schutzgruppen der vorstehenden Reste oder einen festen oder polymeren Träger;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • n und m bedeuten ganze Zahlen unabhängig vom Vorkommen im Bereich von 0 bis 8 einschließlich.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 5 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 5 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 5 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Y aus den Resten NR&sub2;, OR und N=CR&sub2; ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 5 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat sowie Y aus den Resten NR&sub2;, OR und N=CR&sub2; ausgewählt ist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das vorliegende Verfahren durch das im Schema 6 angegebene allgemeine Reaktionsschema dargestellt werden. Schema 6
  • Darin gilt:
  • X bedeutet einen aktivierten Rest, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, das in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Vinylierungsreaktion durch Y ersetzt werden kann;
  • Y bedeutet O, S oder Se;
  • R bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, ein H-Atom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl, Alkyliden, Formyl, Acyl, Sulfonyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;, wobei die zwei Reste R zusammen einen Alkylidenrest bilden können;
  • R' bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen, soweit es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, ein H-Atom, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Car bonyl (z. B. Ester, Carboxylat oder Formiat), Thiocarbonyl (z. B. Thiolester, Thiolcarboxylat oder Thiolformiat), Keton, Aldehyd, Amino, Acylamino, Amido, Amidino, Cyano, Nitro, Azido, Sulfonyl, Sulfoxido, Sulfat, Sulfonat, Sulfamoyl, Sulfonamido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphinat oder einen der Reste -(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-OH, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-SH, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-S-(CH&sub2;)n-R&sub8; oder Schutzgruppen der obigen Reste oder einen festen oder polymeren Träger;
  • R&sub8; bedeutet jeweils unabhängig vom Vorkommen ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest; und
  • n und m bedeuten ganze Zahlen unabhängig vom Vorkommen, die aus dem Bereich 0 bis 8 einschließlich ausgewählt sind.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 6 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Halogeniden und Sulfonaten ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 6 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 6 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin Y ein O-Atom bedeutet.
  • Bei zusätzlichen Ausführungsformen wird das vorliegende Verfahren durch das Schema 6 und die zugehörigen Definitionen dargestellt, worin X aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat ausgewählt ist sowie Y ein O-Atom bedeutet.
  • Fachleute werden das Potential für intramolekulare Varianten der in den Schemata 5 und 6 dargestellten Vinylierungsreaktionen erkennen. Insbesondere dient ein Vergleich der Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens gemäß dem Schema 1 mit jener gemäß dem Schema 3 sowie ein ähnlicher Vergleich der Ausführungsformen gemäß den Schemata 2 und 4 dazu, die Ausführungsformen zu beschreiben, die eine intramolekulare Vinylierungsreaktion enthalten.
  • Obwohl keine Bindung an irgendeine Art der Ausführung erfolgen soll, wird hypothetisch angenommen, daß der Mechanismus der Pd-katalysierten Arylierung von Hydrazinen und dergleichen über einen Weg erfolgen kann ähnlich jenem, der im Schema 7 gezeigt wird. Das Schema 7 stellt einen vorgeschlagenen Reaktionsweg zur Synthese von Arylhydrazin über eine intermolekulare Reaktion dar. Zur Klarheit wurden jegliche Liganden, die während des Verfahrens an dem Palladiumatom vorliegen können, weggelassen. Gemäß dem Schema 7 führt eine oxidative Zugabe des Pd(0)-Komplexes zu der C-X-Bindung des aktivierten Arylrestes (ArX) zu dem Pd(II)-organometallischen Zwischenprodukt A. Das Hydrazin könnte dann X&supmin; von A verdrängen und dadurch das Kation B bilden. Das Kation B würde dann einer Deprotonierung unterliegen und das ladungsneutrale Zwischenprodukt C ergeben, welches nachfolgend eine reduktive Eliminierung durchläuft, um das Produkt Arylhydrazin zu bilden und den aktiven Katalysator zu regenerieren. Die Reaktionsfolge ist für intramolekulare Reaktionen wahrscheinlich ähnlich. Alternativ, insbesondere bei Nickelkatalysatoren, kann die Komponente des aktiven Übergangsmetalls in der Stufe der oxidativen Zugabe das Metall im Oxidationszustand +1 beinhalten. Schema 7
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung ist die Verwendung großer Überschüsse entweder des Reaktionspartners Hydrazin und dergleichen oder der aromatischen Verbindung nicht nötig. Die Reaktion schreitet rasch und in hoher Ausbeute zum Reaktionsprodukt, wobei im wesentlichen stöchiometrische Mengen des Reaktionspartners eingesetzt werden. Somit kann das Hydrazin in einem kleinen zweifachen Überschuß, vorzugsweise in einem Überschuß von nicht über 20%, bezogen auf die aromatische Verbindung, verwendet werden. Alternativ kann die aromatische Verbindung in einem kleinen zweifachen Überschuß, vorzugsweise in einem Überschuß von nicht mehr als 20%, bezogen auf das Hydrazin, eingesetzt werden.
  • Die Reaktion kann bei milden Temperaturen und Drücken ablaufen, um das Produkt Arylhydrazin oder dergleichen in hohen Ausbeuten zu erhalten. So können erfindungsgemäß bei milden Temperaturen Ausbeuten von über 45%, vorzugsweise von über 75%, insbesondere sogar von über 80% erhalten werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen von unter 120ºC, vorzugsweise im Bereich von 50-120ºC, durchgeführt werden. Bei gewissen Ausführungsformen kann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 80-100ºC erfolgen.
  • Die Reaktion kann in einem großen Bereich von Losungsmittel Systemen, einschließlich polarer aprotischer Lösungsmittel, durchgeführt werden. Alternativ können bei gewissen Ausführungsformen die vorliegenden Reaktionen in Abwesenheit von zugegebenem Lösungsmittel ablaufen.
  • Die Möglichkeit der Bereitstellung eines Syntheseschemas für Hydrazine und dergleichen, das unter milden Bedingungen und/oder mit nicht polaren Losungsmitteln durchgeführt werden kann, findet eine breite Anwendung, insbesondere in der landwirtschaftlichen und pharmazeutischen Industrie sowie in der Polymerindustrie. In dieser Hinsicht kann die vorliegende Reaktion mehr auf Reaktionspartner oder Produkte angewandt werden, die empfindliche Funktionen enthalten und beispielsweise unter harten Reaktionsbedingungen labil wären.
  • Ein durch das erfindungsgemäße Verfahren synthetisiertes Produkt kann entweder ein Endprodukt oder ein Zwischenprodukt in einem Syntheseschema sein. In Fällen, in denen das durch ein erfindungsgemäßes Verfahren synthetisiertes Produkt ein Zwischenprodukt ist, kann dieses einer oder mehreren zusätzlichen Umwandlungen unterworfen werden, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Die in Betracht kommenden zusätzlichen Umwandlungen sind beispielsweise Isomerisierungen, Hydrolysen, Oxidationen, Reduktionen, Additionen, Eliminierungen, Olefinierungen, Zwischenumwandlungen funktioneller Gruppen, Reaktionen mittels Übergangsmetallen, durch Übergangsmetalle katalysierte Reaktionen, bindungsbildende Reaktionen, Spaltungsreaktionen, Reaktionen unter Bildung von Bruchstücken, thermische Reaktionen, photochemische Reaktionen, Cycloadditionen, sigmatrope Umlagerungen, elektrocyclische Reaktionen, chemoselektive Reaktionen, regioselektive Reaktionen, stereoselektive Reaktionen, diasterioselektive Reaktionen, enantioselektive Reaktionen und kinetische Auflösungen. Die Erfindung umfaßt ausdrücklich die Anwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens als eine Stufe, entweder eine Anfangs-, Zwischen- oder Endstufe, in der Synthese bekannter oder neuer pharmazeutischer Stoffe, z. B. von antiviralen Stoffen, Antibiotika und Analgetika.
  • Die vorliegenden Hydrazinarylierungsreaktionen können als Teil eines kombinatorischen Syntheseschemas benutzt werden, um Bibliotheken von Arylhydrazinen und dergleichen zu schaffen. Dementsprechend bezieht sich ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Verwendung des vorliegenden Verfahrens zum Erzeugen vielfältiger Bibliotheken von Arylhydrazinen und dergleichen sowie auf die Bibliotheken selbst. Die Bibliotheken können löslich oder an unlösliche Trägerstoffe, z. B. durch Substituenten des Arylrestes oder des Hydrazins usw., gebunden sein.
    • Definitionen
  • Der Bequemlichkeit halber werden vor einer weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung bestimmte Ausdrücke, die in der Beschreibung, den Beispielen und den beigefügten Ansprüchen benutzt werden, hier zusammengefaßt.
  • Der Ausdruck "Substratarylrest" bezieht sich auf einen Arylrest, der ein elektrophiles Atom enthält, das der vorliegenden Kreuzkupplungsreaktion unterworfen werden kann, wobei das elektrophile Atom beispielsweise einen Abspaltungsrest enthält. Im Reaktionsschema 1 wird das Substrataryl durch ArX dargestellt, wobei X der Abspaltungsrest ist. Bezüglich des Arylrestes Ar wird angegeben, daß er substituiert ist, wenn er zusätzlich zu X noch in anderen Stellungen substituiert ist. Der Substratarylrest kann ein einzelnes Ringmolekül oder eine Komponente eines größeren Moleküls sein.
  • Der Ausdruck "Hydrazin und/oder dergleichen" bezieht sich auf ein Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin, Oxim, usw. sowie auf Salze hiervon, die das elektrophile Atom des Substratarylrestes angreifen und den Abspaltungsrest in der vorliegenden Kreuzkupplungsreaktion verdrängen kann. In den Schemata 1 und 2 wird das nucleophile Hydrazin und/oder dergleichen durch HN(R)-Y bzw. HY-NR&sub2; dargestellt. Das Hydraxin und/oder dergleichen kann eine Komponente eines Moleküls, das von dem Substratarylrest getrennt ist, oder ein Substituent des gleichen Moleküls (z. B. für intramolekulare Kreuzkupplungen) sein.
  • Der Ausdruck "nucleophil" ist auf dem Fachgebiet bekannt. In der hier gebrauchten Weise bedeutet er einen chemischen Rest mit einem reaktionsfähigen Elektronenpaar.
  • Der Ausdruck "elektrophil" ist auf dem Fachgebiet bekannt und bezieht sich auf chemische Reste, die von einer oben definierten nucleophilen Komponente ein Elektronenpaar aufnehmen können. Im Verfahren der vorliegenden Erfindung nützliche elektrophile Reste sind beispielsweise Halogenide und Sulfonate.
  • Die Ausdrücke "elektrophiles Atom", "elektrophiles Zentrum" und "reaktionsfähiges Zentrum", wie sie hier gebraucht werden, beziehen sich auf das Atom des Substratarylrestes, das von dem nucleophilen Heteroatom des Hydrazins und dergleichen angegriffen wird und eine neue Bindung hierzu bildet. In den meisten, (aber nicht allen) Fällen ist dies auch das Arylringatom, von dem sich der Abspaltungsrest ablöst.
  • Der Ausdruck "elektronenabziehender Rest" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beschreibt die Neigung eines Substituenten, Valenzelektronen von Nachbaratomen anzuziehen, d. h. der Substituent ist bezüglich der Nachbaratome elektronegativ. Eine Quantifizierung des Vermögens, Elektronen abzuziehen, wird durch die Hammett-Sigma(s)-Konstante angegeben. Diese gut bekannte Konstante ist in vielen Druckschriften beschrieben, z. B. von J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (Auflage 1977), Seiten 251-259. Die Werte der Hammett-Konstanten sind im allgemeinen negativ für Elektronendonorreste (s[P] = -0,66 für NH&sub2;) und positiv für elektronenabziehende Reste (s[P] = 0,78 für eine Nitrogruppe), wobei s[P] eine para-Substitution anzeigt. Beispiele für elektronenabziehende Reste sind Nitro, Keton, Aldehyd, Sulfonyl, Trifluoromethyl, -CN, Chlorid, usw. Beispiele für Elektronendonorreste sind Amino, Methoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Reaktionsprodukt" bedeutet eine Verbindung, die aus der Reaktion des Hydrazins oder dergleichen mit dem Substratarylrest resultiert. Im Allgemeinen wird der Ausdruck "Reaktionsprodukt" hier in dem Sinne benutzt, dass er sich auf ein stabiles, isolierbares Aryletheraddukt und nicht auf instabile Zwischenprodukte oder Übergangszustände bezieht.
  • Der Ausdruck "katalytische Menge" ist auf dem Fachgebiet bekannt und bedeutet eine unterstöchiometrische Menge eines Reagenzes bezüglich eines Reaktionspartners. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet eine katalytische Menge 0,0001 bis 90 Mol% eines Reagenzes, bezogen auf den Reaktionspartner, vorzugsweise 0,001 bis 50 Mol%, insbesondere 0,01 bis 10 Mol%, besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Mol%, des Reagenzes in Bezug auf den Reaktionspartner.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf den Rest von gesättigten aliphatischen Gruppen, einschließlich geradkettige Alkylreste, verzweigtkettige Alkylreste, Cycloalkylreste (alicyclische Reste), alkylsubstituierte Cycloalyklreste und cycloalkylsubstituierte Alkylreste. Bei gewissen Ausführungsformen weist ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest 30 oder weniger Kohlenstoffatome (z. B. C&sub1;-C&sub3;&sub0; für eine gerade Kette, C&sub3;-C&sub3;&sub0; für eine verzweigte Kette), insbesondere 20 oder weniger Kohlenstoffatome in seinem Gerüst auf. Ebenso haben bevorzugte Cycloalkylreste 3 bis 10 Kohlenstoffatome in ihrer Ringstruktur, insbesondere 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome in der Ringstruktur.
  • Darüber hinaus schließt der Ausdruck "Alkyl" (oder "Niederalkyl"), wie er durch die Beschreibung und die Ansprüche hindurch benutzt wird, sowohl "unsubstituierte Alkylreste" als auch "substituierte Alkylreste" ein, wobei sich der letztere Ausdruck auf Alkylreste bezieht, die Substituenten aufweisen, welche an einem oder mehreren Kohlenstoffen des Kohlenwasserstoffgerüstes einen Wasserstoff ersetzen. Solche Substituenten sind beispielsweise ein Halogen, ein Hydroxyl, ein Carbonyl (z. B. ein Carboxyl, ein Ester, ein Formyl oder ein Keton), ein Thiocarbonyl (z. B. ein Thioester, ein Thioacetat oder ein Thioformiat), ein Alkoxyl, ein Phosphoryl, ein Phosphonat, ein Phosphinat, ein Amino, ein Amido, ein Amidin, ein Imin, ein Cyano, ein Nitro, ein Azido, ein Sulfhydryl, ein Alkylthio, ein Sulfat, ein Sulfonat, ein Sulfamoyl, ein Sulfonamido, ein Sulfonyl, ein Heterocyclyl, ein Aralkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest. Ein Fachmann versteht, dass die als Substituenten an der Kohlenwasserstoffkette angeordneten Reste selbst substituiert sein können, wenn dies geeignet ist. Beispielsweise sind die Substituenten eines substituierten Alkylrestes z. B. substituierte und unsubstituierte Formen der Reste Amino, Acido, Imino, Amido, Phosphoryl (einschließlich Phosphonate und Phosphinate), Sulfonyl (einschließlich Sulfat, Sulfonamido, Sulfamoyl und Sulfonat), und Silyl sowie Ether, Alkylthioverbindungen, Carbonylverbindungen (einschließlich Ketone, Aldehyde, Carboxylate und Ester), -CF&sub3;, -CN und dergleichen Beispiele für substituierte Alkylreste sind unten angegeben. Cycloalkylreste können weiterhin durch Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aminoalkyl- und carbonylsubstituierte Alkylreste, -CF&sub3;, -CN und dergleichen substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aralkyl", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf einen Alkylrest, der durch einen Arylrest (z. B. einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest), substituiert ist.
  • Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf ungesättigte aliphatische Reste, die hinsichtlich der Länge der möglichen Substitution zu den oben beschriebenen Alkylresten analog sind, aber mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung, enthalten.
  • Wenn die Anzahl der Kohlenstoffe nicht anderweitig angegeben ist, bedeutet "Niederalkyl", wie der Ausdruck hier benutzt wird, einen Alkylrest, wie er oben definiert ist und ein bis zehn Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome, in der Gerüst Struktur aufweist. Ebenso haben "Niederalkenyl" und "Niederalkinyl" ähnliche Kettenlängen. Bevorzugte Alkylreste sind Niederalkylreste. In gewissen Ausführungsformen ist ein als Alkyl bezeichneter Substituent ein Niederalkylrest.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier benutzt wird, bedeutet beispielsweise 5-, 6- und 7-gliedrige aromatische Reste mit einem einzigen Ring, der null bis vier Heteroatome enthalten kann, z. B. Benzol, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin und Pyrimidin und dergleichen. Jene Arylreste, die Heteroatome in der Ringstruktur enthalten, können auch als "Arylheterocyclen" oder "Heteroaromaten" bezeichnet werden. Der aromatische Ring kann an einer oder mehreren Ringpositionen durch Substituenten, wie sie oben beschrieben sind, substituiert sein, z. B. durch Halogen, Azid, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Sulfonamido, Keton, Aldehyd, Ester, Heterocyclyl, aromatische oder heteroaromatische Reste, -CF&sub3;, -CN oder dergleichen. Der Ausdruck "Aryl" beinhaltet auch polycyclische Ringsysteme mit zwei oder mehr cyclischen Ringen, in denen zwei oder mehr Kohlenstoffatome zwei benachbarten Ringen (die Ringe sind "kondensierte Ringe") gemeinsam sind, wobei mindestens einer der Ringe ein Aromat ist und die anderen cyclischen Ringe beispielsweise Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclenreste sind.
  • Die Abkürzungen Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts und Ms bedeuten Methyl, Ethyl, Phenyl, Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl bzw. Methansulfonyl. Eine ausführlichere Liste der von organischen Chemikern auf dem Fachgebiet benutzten Abkürzungen findet sich in der ersten Ausgabe eines jeden Bands des Journal of Organic Chemistry. Diese Liste befindet sich in einer Tabelle mit dem Titel "Standard List of Abbreviations". Die in jener Liste enthaltenen Abkürzungen und alle von organischen Chemikern auf dem Fachgebiet benutzten Abkürzungen werden hiermit durch Inbezugnahme eingeschlossen.
  • Die Ausdrücke ortho, meta und para beziehen sich auf 1,2-, 1,3- bzw. 1,4-disubstituierte Benzole. Beispielsweise sind die Bezeichnungen 1,2-Dimethylbenzol und ortho-Dimethylbenzol synonym.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclyl" oder "heterocyclischer Rest" beziehen sich auf 3- bis 10-gliedrige Ringstrukturen, insbesondere auf 3- bis 7-gliedrige Ringe, deren Ringstrukturen ein bis vier Heteroatome enthalten. Heterocyclen können auch Polycyclen sein. Heterocyclylreste sind beispielsweise Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Pyrimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Lactone, Lactame, wie Azetidinone und Pyrrolidinone, Sultame, Sultone und dergleichen. Der heteroyclische Ring kann an einer oder mehreren Positionen durch Subsituenten, wie sie oben beschrieben sind, substituiert sein, z. B. durch Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, ein Heterocyclyl, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF&sub3;, -CN oder dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Polycyclyl" oder "polycyclischer Rest" beziehen sich auf zwei oder mehr Ringe (z. B. Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclyle), in denen zwei oder mehr Kohlenstoffe zwei benachbarten Ringen gemeinsam sind. Beispielsweise sind die Ringe "kondensierte Ringe". Ringe, die über nicht benachbarte Atome verbunden sind, werden "überbrückte" Ringe genannte. Jeder der Ringe eines Polycyclus kann durch Substituenten, wie sie oben beschrieben sind, substituiert sein, z. B. durch Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sul fonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einen Heterocyclylrest, einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF&sub3;, -CN oder dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carbocyclus" wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf einen aromatischen oder nichtaromatischen Ring, in dem jedes Atom des Rings ein Kohlenstoff ist.
  • Der Ausdruck "Heteroatom", wie er hier benutzt wird, bedeutet ein Atom irgendeines Elements, das nicht Kohlenstoff oder Wasserstoff ist. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Gemäß dem vorliegenden Gebrauch bedeuten der Ausdruck "Nitro" den Rest -NO&sub2;, der Ausdruck "Halogen" die Reste -F, -Cl, -Br oder -I, der Ausdruck "Sulfhydryl" den Rest -SH, der Ausdruck "Hydroxyl" den Rest -OH und der Ausdruck "Sulfonyl" den Rest -SO&sub2;-.
  • Die Ausdrücke "Amin" und "Amino" sind auf dem Fachgebiet bekannt und beziehen sich auf sowohl unsubstituierte als auch substitierte Amine, z. B. einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R'10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8; bedeuten oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur komplettieren, R&sub8; ein Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus bedeutet, sowie m die Zahl null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt. Bei bevorzugten Ausführungsformen kann nur einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ein Carbonlyrest sein, beispielsweise R&sub9;, R&sub1;&sub0; und der Stickstoff bilden zusammen kein Imid. Bei noch mehr bevorzugten Ausführungsformen bedeuten R&sub9; und R&sub1;&sub0; (und gegebenenfalls R'10) jeweils unabhängig voneinander einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8;. Somit bedeutet der Ausdruck "Alkylamin", wie er hier gebraucht wird, eine Amingruppe, wie sie oben definiert ist, mit einem daran gebundenen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, d. h. einer der Reste R&sub9; und R&sub1;&sub0; ist ein Alkylrest.
  • Der Ausdruck "Acylamino" ist auf dem Fachgebiet bekannt und bezieht sich auf einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub9; wie oben definiert ist, und R'11 einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8; bedeutet, worin m und R&sub8; wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "Amido" ist auf dem Fachgebiet als ein aminosubstituierter Carbonylrest bekannt und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub9;, R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind. Gewisse Ausführungsformen des Amids beinhalten nicht Imide, die instabil sein können.
  • Der Ausdruck "Alkylthio" bezieht sich auf einen Alkylrest, wie er oben definiert ist, an den ein Schwefelrest gebunden ist. Bei gewissen Ausführungsformen stellt der "Alkylthio"- Rest einen der Reste -S-alkyl, -S-alkenyl, S-Alkinyl und -S-(CH&sub2;)m-R&sub8; dar, worin m und R&sub8; wie oben definiert sind. Repräsentative Alkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carbonyl" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beinhaltet solche Reste, die durch die allgemeinen Formeln
  • dargestellt werden können, worin X eine Bindung ist oder einen Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R&sub1;&sub1; einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und R'11 einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8; bedeuten, wobei m und R&sub8; wie oben definiert sind. Wenn X einen Sauerstoff und R&sub1;&sub1; oder R'11 nicht Wasserstoff bedeuten, stellt die Formel einen "Ester" dar. Wenn X einen Sauerstoff bedeutet und R&sub1;&sub1; wie oben definiert ist, wird der Rest hier als eine Carboxylgruppe bezeichnet, und wenn insbesondere R&sub1;&sub1; einen Wasserstoff bedeutet, stellt die Formel eine "Carbonsäure" dar. Wenn X einen Sauerstoff und R'11 einen Wasserstoff bedeuten, stellt die Formel ein "Formiat" dar. Wenn das Sauerstoffatom in der obigen Formel durch Schwefel ersetzt ist, stellt die Formel im Allgemeinen eine "Thiolcarbonyl"-Gruppe dar. Wenn X Schwefel und R&sub1;&sub1; oder R'11 nicht Wasserstoff bedeuten, stellt die Formel einen "Thiolester" dar. Wenn X Schwefel und R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeutet, stellt die Formel eine "Thiolcarbonsäure" dar. Wenn X Schwefel und R'11 Wasserstoff bedeuten, stellt die Formel ein "Thiolformiat" dar. Wenn andererseits X eine Bindung und R&sub1;&sub1; keinen Wasserstoff bedeuten, stellt die obige Formel eine "Keton"-Gruppe dar. Wenn X eine Bindung und R&sub1;&sub1; Wasserstoff bedeuten, stellt die obige Formel eine "Aldehyd"-Gruppe dar.
  • Die Ausdrücke "Alkoxyl" oder "Alkoxy", wie sie hier benutzt werden, beziehen sich auf einen Alkylrest, wie er oben definiert ist, an den ein Sauerstoff rest gebunden ist. Repräsentative Alkoxylreste sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, t-Butoxy und dergleichen. Ein "Ether" ist eine Verbindung, bei der zwei Kohlenwasserstoffreste kovalent durch einen Sauerstoff verbunden sind. Dementsprechend ist der Substituent eines Alkylrestes, der jenen Alkylrest zu einem Ether macht, ein Alkoxylrest oder ähnelt ihm, wie z. B. durch die Reste -O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl und -O-(CH&sub2;)m-R&sub8; dargestellt werden kann, worin m und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Der Ausdruck "Sulfonat" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt wird, worin R&sub4;&sub1; ein Elektronenpaar, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet.
  • Die Ausdrücke "Triflyl, Tosyl, Mesyl, Nonaflyl" sind auf dem Fachgebiet bekannt und beziehen sich auf eine Trifluormethansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Methansulfonyl- bzw. Nonafluorbutansulfonylgruppe. Die Ausdrücke "Triflat, Tosylat, Mesylat, Nonaflat" sind auf dem Fachgebiet bekannt und beziehen sich auf die funktionellen Gruppen des Trifluormethansulfonatesters, p-Toluolsulfonatesters, Methansulfonatesters bzw. Nonafluorbutansulfonatesters sowie auf Moleküle, welche diese Reste enthalten.
  • Der Ausdruck "Sulfat" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub4;&sub1; wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Sulfonamido" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub9; und R'11 wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "Sulfamoyl" ist auf dem Fachgebiet bekannt und beinhaltet einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind.
  • Die Ausdrücke "Sulfoxido" oder Sulfinyl", wie sie hier benutzt werden, beziehen sich auf einen Rest, der durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden kann, in der R&sub4;&sub4; aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aralkyl oder Aryl ausgewählt ist.
  • Ein "Phosphoryl" kann im Allgemeinen durch die Formel
  • dargestellt werden, worin Q&sub1; ein S oder O und R&sub4;&sub6; Wasserstoff, ein Niederalkyl oder Aryl bedeuten. Wenn die Phosphorylgruppe des Phosphorylalkyls zum Substituieren beispielsweise eines Alkyls benutzt wird, kann sie durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden, worin Q&sub1; ein S oder O, jeder Rest R&sub4;&sub6; unabhängig jeweils Wasserstoff, ein Niederalkyl oder Aryl und Q&sub2; ein O, ein S oder ein N bedeuten. Wenn Q&sub1; ein S darstellt, ist der Phosphorylrest ein "Phosphorthioat".
  • Ein "Phosphoramidit" kann durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, sowie Q&sub2; ein O, S oder N bedeutet.
  • Ein "Phosphonamidit" kann durch die allgemeine Formel
  • dargestellt werden, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, sowie Q&sub2; ein O, S oder N und R&sub4;&sub8; ein Niederalkyl oder ein Aryl bedeuten.
  • Ein "Selenoalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, an den eine Selenogruppe als Substituent gebunden ist. Beispiele für "Selenoether", die an dem Alkyl als Substituenten vorliegen können, sind aus den Resten -Se-Alkyl, -Se-Alkenyl-, -Se-Alkinyl und -Se-(CH&sub2;)m-R&sub8; worin m und R&sub8; wie oben definiert sind, ausgewählt.
  • Analoge Substitutionen können an Alkenyl- und Alkinylresten vorgenommen werden, um beispielsweise Aminoalkenyle, Aminoalkinyle, Amidoalkenyle, Amidoalkinyle, Iminoalkenyle, Iminoalkinyle, Thioalkenyle, Thioalkinyle, carbonylsubstituierte Alkenyle oder Alkinyle herzustellen.
  • Der Ausdruck "Schutzgruppe", wie er hier benutzt wird, bedeutet vorübergehende Modifizierungen einer potenziell reaktionsfähigen funktionellen Gruppe, welche von der Schutzgruppe vor unerwünschten chemischen Umwandlungen geschützt wird. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Ester von Carbonsäuren, Silylether von Alkoholen sowie Acetale und Ketale von Aldehyden und Ketonen. Das Gebiet der Schutzgruppenchemie wurde in einer Übersicht dargestellt (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley: New York, 1991).
  • Es ist selbstverständlich, dass "Substitution" oder "substituiert durch" die implizite Vorschrift beinhaltet, dass eine solche Substitution entsprechend der erlaubten Valenz des substituierten Atoms und des Substituenten vorliegt und die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt, die beispielsweise nicht spontan einer Umwandlung unterliegt, z. B. einer Umlagerung, Cyclisierung, Eliminierung usw.
  • Der Ausdruck "substituiert", wie er hier benutzt wird, beinhaltet alle zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen. Im breiten Sinn beinhalten die zulässigen Substituenten acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nichtaromatische Substituenten organischer Verbindungen. Erläuternde Substituenten sind beispielsweise jene, die oben beschrieben sind. Die zulässigen Substituenten können einzeln oder zu mehreren sowie als gleiche oder verschiedene Substituenten für die geeigneten organischen Verbindungen vorliegen. Für den Zweck dieser Erfindung können die Heteroatome, wie Stickstoff, Wasserstoffsubstituenten und/oder irgendwelche zulässige Substituenten organischer Verbindungen, die hier beschrieben sind, auf weisen, wobei die Substituenten die Wertigkeiten der Heteroatome absättigen. Diese Erfindung soll in keiner Weise durch die zulässigen Substituenten organischer Verbindungen beschränkt sein.
  • Ein "polares Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel mit einem Dipolmoment (ε) von 2,9 oder größer, z. B. DMF, THF, Ethylenglykoldimethylether, DMSO, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, t-Butanol oder 2-Methoxyethylether. Bevorzugte Lösungsmittel sind DMF, Diglyme und Acetonitril.
  • Ein "aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das kein Donor für eine Wasserstoffbindung darstellt. Bei spiele solcher Lösungsmittel sind Acetonitril, Toluol, DMF, Diglyme, THF oder DMSO.
  • Ein "polares aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das ein Dipolmoment von (ε) von 2,9 aufweist und keinen Donor für eine Wasserstoffbindung darstellt, z. B. DMF, Acetonitril, DMSO und THF.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung werden die chemischen Elemente entsprechend dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry and Physics, 67. Auflage, 1986-87, Innenseite des Einbands, identifiziert. Für die Zwecke dieser Erfindung wird auch der Ausdruck "Kohlenwasserstoff" so verstanden, dass er alle zulässigen Verbindungen beinhaltet, die mindestens ein Wasserstoff- und ein Kohlenstoffatom enthalten. Im breiten Sinn umfassen die zulässigen Kohlenwasserstoffe acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nichtaromatische organische Verbindungen, die substituiert oder unsubstituiert sein können.
    • Beispielhaft katalysierte Reaktionen
  • Wie oben beschrieben, betrifft eine Erfindung der Anmelder eine durch ein Übergangsmetall katalysierte Kreuzkupplungsreaktion, bei der ein Hydrazin mit einem Arylrest (einem "Substrataryl"), der einen aktivierten Rest X trägt, umgesetzt wird. Die Reaktion beinhaltet mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, und die Kombination wird unter Bedingungen beibehalten, die für den Metallkatalysator geeignet sind, um die nucleophile Addition des reaktionsfähigen Hydrazins an das elektrophile Atom des Substrataryls zu katalysieren.
  • Bei einer erläuternden Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren für die intermolekulare Reaktion zwischen einem aktivierten Arylsubstrat und einem Hydrazin benutzt werden, um ein Arylhydrazin herzustellen:
  • Gemäß einer zweiten erläuternden Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren dazu benutzt werden, eine intramolekulare Arylierung eines Hydrazins durchzuführen. Die Arylierung führt zu einem Diazaheterocyclus. In einigen Fällen, die auch den unten erläuterten Fall beinhalten, kann der anfänglich gebildete Diazaheterocyclus oxidiert werden, um eine neue diazaaromatische Verbindung zu gewinnen:
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung der Anmelder betrifft eine durch ein Übergangsmetall katalysierte Kreuzkupplungsreaktion, bei der ein Hydroxylamin mit einem Arylrest (einem "Substrataryl"), der einen aktivierten Rest X trägt, umgesetzt wird. Die Reaktion umfasst mindestens eine katalytische Menge eines Übergangsmetallkatalysators, und die Kombination wird unter Bedingungen beibehalten, die für den Metallkatalysator geeignet sind, um die nucleophile Addition eines reaktionsfähigen Stickstoffs oder Sauerstoffs eines Hydroxylamins, in Abhängigkeit von den gewählten Substraten und Bedingungen, oder eines reaktionsfähigen Sauerstoffs eines Oxims an das elektrophile Atom des Substrataryls zu katalysieren.
  • Bei einer erläuternden Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung kann das vorliegende Verfahren für die Herstellung eines O-Alkenyloxims aus einem Vinylhalogenid und einem Oxim ausgenutzt werden:
  • Bei einer zweiten für diesen Aspekt der Erfindung erläuternden Ausführungsform kann das vorliegende Verfahren für die Arylierung eines O-Alkylhydroxylamins zur Herstellung eines N-Aryl-O-alkylbydroxylamins ausgenutzt werden:
  • Im Rahmen der Aspekte der Erfindung, die sich auf Hydroxylamine richten, sind intramolekulare Varianten zugänglich. Eine erläuternde Ausführungsform wird nachfolgend dargestellt:
  • Eine zweite erläuternde Ausführungsform einer intramolekularen Arylierung eines Hydroxylamins wird unten dargestellt. Ebenso wird nachfolgend die Möglichkeit der Herstellung eines 1,n-Aminoalkohols über eine nachfolgende Reduktion der Stickstoff-Sauerstoff-Einfachbindung in Produkten der vorliegenden Arylierung gezeigt.
  • Das vorliegende Verfahren kann auf die Synthese von N-Arylhydrazonen angewandt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform, die unten erläutert ist, beinhaltet die durch ein Übergangsmetall katalysierte Arylierung eines Benzophenonhydrazons:
  • Gemäß einer weiteren erläuternden Ausführungsform kann die vorliegende Reaktion zwischen einem Hydrazon und einem aktivierten Arylsubstrat, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen N-Arylhydrazons, für die Synthese von Anilinen benutzt werden:
  • Bei einer bevorzugten erläuternden Ausführungsform ist die vorliegende Arylierung des Benzophenonhydrazons die Anfangsstufe in einem konzeptionellen neuen Eintritt in die Fischer- Indol-Synthese. Die gesamte Sequenz der Vorgängen bei dieser neuen Strategie zur Indolsynthese wird unten erläutert. Die zweite Stufe in dieser Strategie beinhaltet zwei getrennte Vorgänge: 1) Einen säurekatalysierten Austausch eines neuen Aldehyds oder Ketons anstelle von Benzophenon, um ein neues Hydrazon - gekennzeichnet mit "nicht isoliert" - und Benzophenon (nicht dargestellt) zu bilden; und 2) die säurekatalysierte Bildung eines Indols aus dem zweiten Hydrazon über den Weg, der auf dem Fachgebiet als Fischer-Indol-Synthese bekannt ist:
  • Bei einer anderen bevorzugten erläuternden Ausführungsform ist die vorliegende Arylierung eines Oxims die Anfangsstufe einer neuen Benzofuran-Synthese. Die gesamte Sequenz der Vorgänge in dieser neuen Strategie zur Benzofuran-Synthese wird nachfolgend erläutert. Die zweite Stufe in dieser Strategie beinhaltet zwei einzelne Vorgänge: 1) Einen säurekatalysierten Austausch eines neuen Aldehyds oder Ketons anstelle des Benzophenons zur Bildung eines zweiten O-Aryloxims - gekennzeichnet als "nicht isoliert" - und eines Benzophenons (nicht dargestellt); und 2) die säurekatalysierte Bildung eines Benzofurans aus dem zweiten O-Aryloxim über einen Mechanismus, von dem angenommen wird, dass er analog zu jenem der entsprechenden Stufen der Fischer-Indol-Synthese verläuft:
  • Bei einer anderen bevorzugten erläuternden Ausführungsform folgt auf die vorliegende Arylierung des Benzophenonhydrazons eine zweite Arylierung der vorliegenden Art zur Bildung eines N,N-Diarylbenzophenonhydrazons. Die nachfolgende Stufe dieser Ausführungsform ist der säurekatalysierte "Austausch in" einer neuen Carbonylkomponente zur Bildung von Benzophenon und eines neuen Hydrazons (siehe die Beschreibung des vorhergehenden erläuternden Beispiels). Das neue Hydrazon durchläuft dann eine säurekatalysierte Fischer-Indol-Synthesereaktion, um zu dem Produkt Indol zu gelangen. Die Fischer-Indol- Synthesestufe bei dieser Ausführungsform ist hochselektiv.
  • Der elektronenreichere Arylrest des Zwischenprodukts N,N- Diarylhydrazon wird selektiv in den Indolkern des Produkts eingeführt, und der weniger elektronenreiche Arylrest erscheint als Substituent in der 1-Stellung des Indolprodukts.
  • Bei einer zusätzlichen bevorzugten Ausführungsform wird die Strategie der Arylierung/Fischer-Indol-Synthese an einem festen Träger durchgeführt:
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein kombinatorischer Weg zu der Arylierung/Fischer-Indol-Synthesestrategie an einem festen Träger beschritten, um eine Indolbibliothek herzustellen:
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der vorliegenden Arylierung eines Oxims eine Stufe analog der Fischer-Indol-Synthese folgen, um ein Benzofuran herzustellen:
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann auf die vorliegende Vinylierung eines Hydrazons eine Stufe analog der Fischer-Indol-Synthese folgen, um ein Pyrrol herzustellen:
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann auf die vorliegende Vinylierung eines Oxims eine Stufe analog der Fischer-Indol-Synthese folgen, um ein Furan herzustellen:
  • Die Substratarylverbindungen beinhalten Verbindungen, die von einfachen aromatischen Ringen (einzelnen Ringen oder polycyclischen Systemen) abgeleitet sind, z. B. von Benzol, Naphthalin, Anthracen und Phenanthren, oder heteroaromatischen Ringen (einzelnen Ringen oder polycyclischen Systemen), wie Pyrrol, Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxthiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen. Bei gewissen Ausführungsformen befindet sich der reaktionsfähige Rest X als Substituent an einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring (obwohl er ein Teil eines größeren Polycyclus sein kann).
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann das Arylsubstrat ausgewählt sein aus Phenyl und Phenylderivaten, heteroaromatischen Verbindungen, polycyclischen aromatischen und heteroaromatischen Verbindungen sowie funktionalisierten Derivaten hiervon. Geeignete aromatische Verbindungen, die von einfachen aromatischen Ringen und heteroaromatischen Ringen abgeleitet sind, beinhalten (sind aber nicht darauf beschränkt) Pyridin, Imidazol, Chinolin, Furan, Pyrrol, Thiophen und dergleichen. Geeignete aromatische Verbindungen, die von kondensierten Ringsystemen abgeleitet sind, beinhalten (sind aber nicht darauf beschränkt) Naphthalin, Anthracen, Tetralin, Indol und dergleichen.
  • Geeignete aromatische Verbindungen können die Formel ZpArX aufweisen, worin X einen aktivierten Substituenten bedeutet. Ein aktivierter Substituent X ist als ein guter Abspaltungsrest gekennzeichnet. Im Allgemeinen ist der Abspaltungsrest eine Gruppe, wie ein Halogenid oder ein Sulfonat. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der aktivierte Substituent ein Rest, dessen konjugierte Säure HX einen pKa-Wert von weniger als 5,0 aufweist. Geeignete aktivierte Substituenten beinhalten, nur beispielhaft, Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Jodid, sowie Sulfonatester, wie Triflat, Mesylat, Nonaflat und Tosylat. Bei gewissen Ausführungsformen stellt der Abspaltungsrest ein Halogen dar, das aus Jod und Brom ausgewählt ist. Chlor und Fluor können auch als Abspaltungsrest benutzt werden, obwohl zum Aktivieren dieser Halogene als Abspaltungsreste bei den vorliegenden Metall-Kreuzkupplungsreaktionen eine andere elektronegative Substitution an dem Arylrest erforderlich sein kann.
  • Z bedeutet einen oder mehrere optionale Substituenten an dem aromatischen Ring, obwohl jedes Vorkommen von Z (p > 1) unabhängig ausgewählt wird. Nur beispielhaft wird angegeben, dass jeder Substituent unabhängig, wie es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, vorliegen kann als Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carbonyl (z. B. als Ester, Carboxylat oder Formiat), Thiocarbonyl (z. B. als Thiolester, Thiolcarboxylat oder Thiolformiat), Ketyl, Aldehyd, Amino, Acylamino, Amido, Amidino, Cyano, Nitro, Azido, Sulfonyl, Sulfoxido, Sulfat, Sulfonat, Sulfamoyl, Sulfonamido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphinat, -(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-OH, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-O-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)n-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-SH, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkyl, -(CH&sub2;)m-S-Niederalkenyl, -(CH&sub2;)m-S-(CH&sub2;)n-R&sub8; oder als Schutzgruppe der vorstehenden Reste oder als ein fester Träger oder Polymerträger. R&sub8; bedeutet ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen Heterocyclus. n und m bedeuten unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen die Zahl null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6. P liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5. Bei kondensierten Ringen, bei denen die Anzahl der Substitutionsstellen an dem Arylrest zunimmt, kann p in geeigneter Weise angepasst werden.
  • Bei gewissen Ausführungsformen sind geeignete Substituenten Z beispielsweise Alkyl, Aryl, Acyl, Heteroaryl, Amino, Carbonsäureester, Carbonsäure, Wasserstoff, Ether, Thioether, Amid, Carboxamid, Nitro, Phosphonsäure, Hydroxyl, Sulfonsäure, Halogenid, Pseudohalogenidreste sowie substituierte Derivate hiervon, und p liegt im Bereich von 0 bis 5. Insbesondere wurde gefunden, dass die Reaktion mit Acetalen, Amiden und Silylethern als funktionellen Gruppen verträglich ist. Bei kondensierten Ringen, wo die Anzahl der Substitutionsstellen am aromatischen Ring zunimmt, kann p in geeigneter Weise angepasst werden. Ferner können die vorgenannten Reste in intramolekularen Reaktionen kovalent an einen Alkoholrest gebunden sein.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wirkt die Resonanzstruktur des Arylrestes Ar oder zumindest ein Substituent Z im Sinne des Abziehens von Elektronen aus der Substitutionsstelle von X.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren ist eine große Vielzahl von Substratarylresten einsetzbar. Die Wahl des Substrats hängt von Faktoren ab, wie dem einzusetzenden Hydrazin oder dergleichen und dem gewünschten Produkt, ab, wobei ein geeignetes Arylsubstrat für den Fachmann offensichtlich ist. Es ist selbstverständlich, dass das Arylsubstrat vorzugsweise keine störenden Funktionen enthält. Es ist auch selbstverständlich, dass nicht alle aktivierten Arylsubstrate mit jedem Hydrazin reagieren.
  • Die reaktionsfähige Hydrazingruppe oder dergleichen kann ein Molekül sein, das von dem Substratarylrest getrennt ist, oder sie kann auch ein Substituent des gleichen Moleküls (z. B. bei einer intramolekularen Ausführungsform) sein.
  • Das Hydrazin oder dergleichen wird ausgewählt, um das gewünschte Reaktionsprodukt zu erzielen. Im Allgemeinen kann das Hydrazin oder dergleichen aus der Gruppe ausgewählt werden, die Hydrazine, Hydrazone, Hydroxylamine und dergleichen umfasst. Das Hydrazin oder dergleichen kann funktionalisiert sein. Das Hydrazin oder dergleichen kann aus einer großen Vielfalt von Strukturtypen ausgewählt sein, z. B. (aber nicht darauf beschränkt) aus acyclischen, cyclischen oder heterocyclischen Verbindungen, kondensierten Ringverbindungen oder Phenolderivaten. Die aromatische Verbindung und das Hydrazin oder dergleichen können als Reste eines einzigen Moleküls eingesetzt werden, wobei die Arylierungsreaktion als eine intramolekulare Reaktion abläuft.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann die reaktionsfähige Hydrazingruppe oder dergleichen, welche in der vorliegenden Kupplungsreaktion eingesetzt wird, durch die allgemeine For mel RHN-Y oder HY-NR&sub2; dargestellt werden. Dabei bedeutet R, wie es die Wertigkeit und die Stabilität erlauben, einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest oder den Rest -(CH&sub2;)m-R&sub8; worin R&sub8; ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen heterocyclischen oder polycyclischen Rest darstellt, sowie m die Zahl null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 bedeutet. Bei anderen Ausführungsformen ist R an einen festen Träger gebunden.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird das Hydrazin oder dergleichen in situ durch Umwandlung eines Vorläufers unter den Reaktionsbedingungen, z. B. durch Deprotonierung eines Hydrohalogenidsalzes des Hydrazins oder dergleichen, gebildet.
  • Alternativ kann das entsprechende Hydrazid oder das zugehörige Salz, z. B. NaN(R)-Y, LiN(R)-Y, KN(R)-Y, NaY-NR&sub2;, LiY- NR&sub2;, KY-NR&sub2; usw., hergestellt und anstelle des Hydrazins oder dergleichen verwendet werden. Wenn das entsprechende Hydrazid oder dergleichen in der Reaktion eingesetzt wird, kann eine zusätzliche Base nicht erforderlich sein.
  • Die aktive Form des Übergangsmetallkatalysators ist nicht gut charakterisiert. Deshalb soll der erfindungsgemäße "Übergangsmetallkatalysator", wie dieser Ausdruck hier benutzt wird, jeden katalytischen Übergangsmetallkatalysator und/oder Katalysatorvorläufer beinhalten, wie er in den Reaktionsbehälter eingegeben wird und, falls nötig, in situ in die aktive Form umgewandelt wird. Ebenso ist die aktive Form des Katalysators, die an der Reaktion teilnimmt, eingeschlossen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird der Übergangsmetallkatalysatorkomplex in dem Reaktionsgemisch in einer katalytischen Menge bereitgestellt. Bei gewissen Ausführungsformen beträgt diese Menge 0,0001 bis 20 Mol%, vorzugsweise 0,05 bis 5 Mol%, insbesondere 1 bis 3 Mol%, bezogen auf den begrenzenden Reaktionspartner, der entweder die aromatische Verbindung oder das Hydrazin oder dergleichen (oder das entsprechende Hydrazid usw.) ist oder der durch beide gegeben sein kann, in Abhängigkeit davon, welcher Reaktionspartner im stöchiometrischen Überschuss vorliegt. In dem Fall, wo die Molekülformel des Katalysatorkomplexes mehr als ein Metall enthält, kann die in der Reaktion eingesetzte Menge des Katalysatorkomplexes entsprechend angepasst werden. Beispielsweise weist Pd&sub2;(dba)&sub3; zwei Metallzentren auf. Somit kann die in der Reaktion verwendete molare Menge an Pd&sub2;(dba)&sub3; halbiert werden, ohne die katalytische Aktivität zu beeinträchtigen.
  • Ferner sind heterogene Katalysatoren, die Formen dieser Elemente enthalten, für die durch das Übergangsmetall katalysierten Reaktionen der Erfindung gleichfalls geeignete Katalysatoren. Katalysatoren mit einem Gehalt an Palladium und/oder Nickel sind bevorzugt. Es ist zu erwarten, dass diese Katalysatoren in ähnlicher Weise wirksam sind, weil sie dafür bekannt sind, dass sie ähnliche Reaktionen durchführen, nämlich Reaktionen einer oxidativen Addition und Reaktionen einer reduktiven Eliminierung, von denen angenommen wird, dass sie an der Bildung der Arylhydrazine usw. gemäß der Erfindung beteiligt sind. Jedoch wird davon ausgegangen, dass die verschiedenen Liganden die Leistungsfähigkeit des Katalysators modifizieren, beispielsweise durch ein Verändern der Reaktivität und ein Verhindern von unerwünschten Nebenreaktionen.
  • Je nach Eignung beinhalten die beim vorliegenden Verfahren eingesetzten Katalysatoren die Verwendung von Metallen, welche an einer Kreuzkupplung der Arylreste ArX und des Hydrazins oder dergleichen, wie oben definiert, mitwirken. Im Allgemeinen kann irgendein Übergangsmetall (z. B. mit d-Elektronen) benutzt werden, um den Katalysator zu bilden, z. B. ein Metall der Gruppen 3-12 des Periodensystems oder aus der Lanthanidenreihe. Jedoch wird das Metall bei gewissen Ausführungsformen aus der Gruppe der späten Übergangsmetalle, z. B. vorzugsweise aus den Gruppen 5-12 und insbesondere aus den Gruppen 7-11, ausgewählt. Geeignete Metalle sind z. B. Platin, Palladium, Eisen, Nickel, Ruthenium und Rhodium. Die besondere Form des in der Reaktion einzusetzenden Metalls wird ausgewählt, um unter den Reaktionsbedingungen Metallzentren bereitzustellen, die koordinativ ungesättigt sind und nicht in ihrem höchsten Oxidations zustand vorliegen. Der Metallkern des Katalysators sollte ein nullwertiges Übergangsmetall, wie Pd oder Ni, sein mit der Fähigkeit, eine oxidative Addition an die Ar-X-Bindung durchzuführen. Der nullwertige Zustand M&sup0; kann in situ aus M&spplus;² gebildet werden.
  • Zur weiteren Erläuterung ist festzustellen, dass geeignete Übergangsmetallkatalysatoren lösliche oder unlösliche Komplexe von Platin, Palladium und Nickel beinhalten. Nickel und Palladium sind besonders bevorzugt, wobei Palladium vor allem bevorzugt ist. Es wird angenommen, dass ein Zentrum mit einem nullwertigen Metall an der Sequenz zur Bildung der katalytischen Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung teilnimmt. Somit ist es erwünscht, dass das Metallzentrum im nullwertigen Zustand vorliegt oder in den Zustand Metall(0) reduzierbar ist. Geeignete lösliche Palladiumkomplexe sind beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium [Pd&sub2;(dba)&sub3;], Bis(dibenzylidenaceton)-palladium [Pd(dba)&sub2;] und Palladiumacetat. Geeignete Katalysatoren für eine heterogene Arylierungsreaktion beinhalten z. B. (sind aber nicht darauf beschränkt) Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd/C). Alternativ, insbesondere bei Nickelkatalysatoren, kann die aktive Form für die Stufe der oxidativen Addition im Zustand Metall(+1) für die oxidative Addition vorliegen.
  • Katalysatoren mit einem Gehalt an Palladium und Nickel sind bevorzugt. Es wird erwartet, dass diese Katalysatoren in vergleichbarer Weise wirksam sind, da sie dafür bekannt sind, dass sie ähnliche Reaktionen durchlaufen, nämlich Kreuzkupplungsreaktionen, die an der Bildung der erfindungsgemäßen Arylhydrazine usw. beteiligt sind.
  • Die Kupplung kann durch einen Palladiumkatalysator katalysiert werden, der beispielsweise die Form PdCl&sub2;, Pd(OAc)&sub2;, (CH&sub3;CN)&sub2;PdCl&sub2;, Pd[P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;]&sub4; und polymergestütztes Pd(0) aufweisen kann. Bei anderen Ausführungsformen kann die Reaktion durch einen Nickelkatalysator katalysiert werden, z. B. durch Ni(acac)&sub2;, NiCl&sub2;[P(C&sub6;H&sub5;)]&sub2;, Ni(1,5-cyclooctadien)&sub2;, Ni(1,10-phenanthrolin)&sub2;, Ni(dppf)&sub2;, NiCl&sub2;(dppf), NiCl&sub2;(1,10-phenanthrolin), Raney-Nickel und dergleichen, worin "acac" Acetylacetonat bedeutet.
  • Der Katalysator wird in dem Reaktionsgemisch vorzugsweise als Metall-Ligand-Komplex eingesetzt, der einen gebundenen Trägerligand auf weist, d. h. einen Metall-Trägerligand-Komplex. Die Ligandwirkungen können ein Schlüssel sein, u. a. um den Weg der reduktiven Eliminierung oder dergleichen gegenüber Nebenreaktionen, wie der β-Hydrideliminierung, zu begünstigen, wodurch das Hydrazin oder dergleichen gebildet wird. Insbesondere sollte der Einsatz von voluminösen und weniger Elektronen liefernden Liganden (aber wahrscheinlich noch chelatbildenden Liganden) den Vorgang der reduktiven Eliminierung begünstigen. Bei bevorzugten Ausführungsformen werden in der vorliegenden Reaktion voluminöse Bidentatliganden, wie Bisphosphine, eingesetzt. Wenn der Ligand chiral ist, kann er als ein racemisches Gemisch oder als gereinigtes Stereoisomer verwendet werden. In bestimmten Fällen, z. B. bei dem verbesserten Verfahren zur Synthese von Arylaminen, ist der Einsatz eines racemischen chelatbildenden Bisphosphins bevorzugt.
  • Wie unten im Einzelnen beschrieben ist, kann der Ligand z. B. chelatbildende Liganden enthalten. Nur beispielsweise sind dies Alkyl- und Arylderivate von Phosphinen und Bisphosphinen, Amine, Diamine, Imine, Arsine und Hybride hiervon, einschließlich Hybride von Phosphinen mit Aminen. Schwach stabilisierende oder nicht nucleophile Ionen sind bevorzugt, um eine Komplikation mit einer Nebenreaktion des Gegenions zu vermeiden, welches das elektrophile Zentrum des Substrataryls angreift oder an dieses addiert. Dieser Katalysatorkomplex kann, wenn nötig, zusätzliche Liganden enthalten, um einen stabilen Komplex zu bekommen. Darüber hinaus kann der Ligand dem Reaktionsgemisch in Form eines Metallkomplexes oder als getrennter Reaktionspartner bezüglich der Zugabe des Metalls zugeführt werden. Beispielsweise kann PdCl&sub2;(BINAP) in einer getrennten Stufe hergestellt und als der in irgendeinem der erfindungsgemäßen Verfahren angegebene Katalysatorkomplex verwendet werden.
  • Der Trägerligand kann der Reaktionslösung als getrennte Verbindung zugegeben werden oder er kann an das Metal 1 Zentrum komplexiert werden, um vor seiner Einführung in die Reaktionslosung einen Metall-Trägerligand-Komplex zu bilden. Träger liganden sind Verbindungen, die der Reaktionslösung zugegeben werden und an das Katalysatormetallzentrum gebunden werden können, obwohl ein tatsächlicher Metall-Trägerligand- Komplex nicht in jeder Synthese identifiziert worden ist. Bei einigen gewissen Ausführungsformen ist der Trägerligand ein chelatbildender Ligand. Obwohl keine Festlegung auf irgendeine Theorie der Funktionsweise erfolgen soll, wird angenommen, dass die Träger liganden unerwünschte Nebenreaktionen verhindern sowie die Geschwindigkeit und Wirksamkeit des gewünschten Vorgangs verbessern. Ferner verhindern sie normalerweise ein Ausfällen des katalytischen Übergangsmetalls. Obwohl die vorliegende Erfindung die Bildung eines Metall- Trägerligand-Komplexes nicht erfordert, hat sich gezeigt, dass solche Komplexe der Forderung entsprechen, dass sie in diesen Reaktionen Zwischenprodukte darstellen. Auch wurde beobachtet, dass die Auswahl des Trägerliganden einen Einfluss auf die Richtung der Reaktion hat.
  • Der Trägerligand liegt im Bereich von 0,0001 bis 40 Mol%, bezogen auf den begrenzenden Reaktionspartner, d. h. auf das Hydrazin usw. oder die aromatische Verbindung, vor. Das Verhältnis des Trägerliganden zum Katalysatorkomplex beträgt im Allgemeinen etwa 1 bis 20, vorzugsweise etwa 1 bis 4, insbesondere 2. Diese Verhältnisse beruhen auf einem einzigen Metallkomplex und einem einzigen Bindungsstellenligand. In Fällen, in denen der Ligand zusätzliche Bindungsstellen enthält (d. h. bei einem chelatbildenden Liganden) oder wenn der Katalysator mehr als ein Metall enthält, wird das Verhältnis entsprechend angepasst. Beispielsweise enthält der Trägerligand BINAP zwei koordinierende Phosphoratome. Somit wird das Verhältnis von BINAP zu Katalysator nach unten auf etwa 1 bis 10, vorzugsweise auf etwa 1 bis 2, insbesondere auf 1, angepaßt. Umgekehrt enthält Pd&sub2;(dba)&sub3; zwei Palladiummetallzentren, und das Verhältnis eines nicht chelatbildenden Liganden zu Pd&sub2;(dba)&sub3; wird nach oben auf 1 bis 40, vorzugsweise auf 1 bis 8, insbesondere auf 4, angepaßt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen des vorliegenden Verfahrens enthält der Übergangsmetallkatalysator einen oder mehrere Phosphinliganden, z. B. als einen Lewis-Base-Ligand, der die Stabilität und die Elektronenübertragungseigenschaften des Übergangsmetallkatalysators steuert und/oder die Metallzwischenprodukte stabilisiert. Phosphinliganden sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die an sich bekannten Verfahren ähnlich sind, hergestellt werden. Die Phosphine können Monodentatphosphinliganden, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Tricyclohexyl-phosphin, Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tripropyl-phosphit, Triisopropylphosphit, Tributylphosphit und Tricyclohexylphosphit, insbesondere Triphenylphosphin, Tri-(o-tolyl)-phosphin, Triisopropylphosphin oder Tricyclohexyl-phosphin, oder ein Bidentatphosphinligand, wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'- binaphthyl (BINAP), 1,2-Bis(dimethylphosphino)-ethan, 1,2- Bis(diethylphosphino)-ethan, 1,2-Bis(dipropylphosphino)- ethan, 1,2-Bis(diisopropyl-phosphino)-ethan, 1,2- Bis(dibutylphosphino)-ethan, 1,2-Bis(dicyclohexylphosphino)- ethan, 1,3-Bis(dicyclohexylphosphino)-propan, 1,3- Bis(diisopropylphosphino)-propan, 1,4- Bis(diisopropylphosphino)-butan und 2,4-Bis(dicyclohexylphosphino)-pentan sein.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist der Phosphinligand P(o-tolyl)&sub3;. Bis(phosphin)-Liganden sind besonders bevorzugte chelatbildende Trägerligenden. Geeignete Bis(phosphin)- Verbindungen sind beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (und getrennte Enantiomere), (±)-2,2'-Bis(di-p- tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (und getrennte Enantiomere), 1,1'-Bis(diphenylphosphin)-ferrocen (dppf), 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan (dppp), 1,2-Bis(diphenylphosphino)-benzol, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-diphenylether, 9,9-Dimethyl-4,5- bis(diphenylphosphino)-xanthen (Xantphos) und 1,2-Bis(diphenylphosphin)-ethan (dppe). Innerhalb des Umfangs der Erfindung sind auch chelatbildende Hybridliganden, wie (±)-N,N-Dimethyl-1-[2-(diphenylphosphino)-ferrocenyl]- ethylamin (und getrennte Enantiomere) und (±)-(R)-1-[(S)-2- (Diphenylphosphino)-ferrocenyl]-ethylmethylether (und getrennte Enantiomere).
  • In einigen Fällen kann es nötig sein, zusätzliche Reaktionspartner in die Reaktion einzuführen, um die Reaktivität entweder des Übergangsmetallkatalysator oder des aktivierten Arylkern zu fördern. Insbesondere kann es vorteilhaft sein, eine geeignete Base hinzuzufügen. Im allgemeinen kann in der Praxis der vorliegenden Erfindung eine Reihe von Basen benutzt werden. Es wurde nicht bestimmt, ob vor oder nach der Koordinierung des Heteroatoms an das Übergangsmetall des aktiven Katalysators eine Deprotonierung stattfindet. Die Base, d. h. ein Alkalimetalloxid kann gegebenenfalls sterisch gehindert sein, "um eine Koordinierung der Base an das Metall unter solchen Umständen zu unterdrücken, unter denen eine solche Koordinierung möglich ist. Beispiele für Basen sind Alkoxide, wie Natrium-t-butoxid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder ein Alkalimetallbis(trialkylsilyl)-amid, z. B. Lithiumbis(trimethylsilyl)-amid oder Natriumbis(trimethylsilyl)- amid, ein tertiäres Amin (wie Triethylamin, Trimethylamin, 4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non- 5-en (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -bicarbonat oder -hydroxid (z. B. Natrium-, Magnesium-, Calcium-, Barium- oder Kaliumcarbonat, -hydroxid und -bicarbonat). Nur beispielhaft werden geeignete Basen angegeben, nämlich NaH, LiH, KH, K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, Tl&sub2;CO&sub3;, Cs&sub2;CO&sub3;, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh), Na(OPh), Triethylamin oder Gemische dieser Stoffe. NaH, Na(OtBu) und K&sub2;CO&sub3; haben sich bei einer Vielzahl von Reaktionen zur Bildung einer Aryletherbindung als wertvoll erwiesen. Bevorzugte Basen sind beispielsweise Cs&sub2;CO&sub3;, DBU, NaH, KOtBu, LiN(i-Pr)&sub2; (LDA), KN(SiMe&sub3;)&sub2;, NaN(SiMe&sub3;)&sub2; und LiN(SiMe&sub3;)&sub2;.
  • Die Base wird in etwa stöchiometrischen Mengen bei Reaktionen unter Verwendung von Hydrazinen eingesetzt. Die vorliegende Erfindung hat gezeigt, daß keine Notwendigkeit für große Überschüsse an Basen besteht, um gute Ausbeuten von Arylhydrazinen, usw. unter milden Reaktionsbedingungen zu erhalten. Es werden nicht mehr als vier Äquivalente und vorzugsweise nicht mehr als zwei Äquivalente benötigt. Ferner kann es bei Reaktionen unter Einsatz des entsprechenden Hydrazids usw. als Reaktionspartner unnötig sein, eine zusätzliche Base zu verwenden.
  • Auf diesem Weg können von zugänglichen Hydrazinen, Hydrazonen, Oximen und Hydroxylaminen sowie den entsprechenden Halogenwasserstoffsalzen viele Arylhydrazine, Arylhydrazone, O-Aryloxime sowie N- und O-Arylhydroxylamine hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Anwendung vieler Hydrazine und dergleichen durchgeführt werden, die entweder im Handel erhältlich oder über konventionelle Synthesen unter Einsatz verschiedener bekannter Methoden des Fachgebiets zugänglich sind.
  • Wie aus der obigen Diskussion ersichtlich ist, können die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arylierungsreaktion hergestellten Produkte eine oder mehrere weitere Reaktionen eingehen können, um die gewünschten Derivate hiervon zu erhalten. Derartige zulässige Derivatisierungsreaktionen können entsprechend konventionellen Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Ausführbare Derivatisierungsreaktionen sind z. B. eine Veresterung, eine Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden und Säuren, eine N-Alkylierung von Amiden, eine Nitrilreduktion, eine Acylierung von Alkoholen durch Ester, eine Acylierung von Aminen und dergleichen.
    • Reaktionsbedingungen
  • Die erfindungsgemäßen Arylierungsreaktionen der vorliegenden Erfindung können unter einem breiten Bereich von Bedingungen durchgeführt werden, obwohl es selbstverständlich ist, daß die hier angegebenen Lösungsmittel und Temperaturbereiche nicht einschränkend sind und nur einer bevorzugten Art und Weise des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen.
  • Im allgemeinen ist es erwünscht, daß Reaktionen unter milden Bedingungen durchgeführt werden, welche die Reaktionspartner, den Katalysator oder das Produkt nicht beeinträchtigen. Beispielsweise beeinflußt die Reaktionstemperatur die Reaktionsgeschwindigkeit sowie die Stabilität der Reaktionspartner und des Katalysators. Die Reaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 300ºC, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 150ºC, durchgeführt.
  • Im allgemeinen werden die vorliegenden Reaktionen in einem flüssigen Reaktionsmedium durchgeführt. Die Reaktionen können ohne eine Zugabe von Lösungsmittel erfolgen. Alternativ können die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel ablaufen, und zwar vorzugsweise in einem solchen, in dem die Reaktionsbestandteile, einschließlich des Katalysators, im wesentlichen löslich sind. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Ether, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme, t-Butylmethylether, Tetrahydroforan und dergleichen, halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol und dergleichen, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Pentan und dergleichen, Esther und Ketone, wie Ethylacetat, Aceton und 2-Butanon, polare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, oder Kombinationen aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln.
  • Die Erfindung beinhaltet auch eine Reaktion in einem Zweiphasengemisch von Losungsmitteln, in einer Emulsion oder Suspension, oder eine Reaktion in einer Lipidblase oder einer Doppelschicht. Bei gewissen Ausführungsformen kann es bevorzugt sein, die katalysierten Reaktionen in der Festphase durchzuführen, wobei einer der Reaktionspartner an einem festen Träger verankert ist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist es bevorzugt, die Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre eines Gases, wie Stickstoff oder Argon, ablaufen zu lassen.
  • Die Reaktionsvorgänge der vorliegenden Erfindung können in kontinuierlicher, halbkontinuierlicher oder diskontinuierlicher Weise durchgeführt werden und können gewünschtenfalls einen Vorgang der Flüssigkeitsrückführung beinhalten. Die erfindungsgemäßen Verfahren erfolgen vorzugsweise diskontinu ierlich. Ebenso sind die Art oder Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsbestandteile, des Katalysators und des Lösungsmittels im allgemeinen für den Erfolg der Reaktion nicht kritisch und können in irgendeiner üblichen Art und Weise angewandt werden. Bei einer bevorzugten Reihenfolge der Vorgänge, die zu einer Verbesserung der Reaktionsgeschwindigkeit führt, ist die Base, z. B. t-BuONa, der letzte Bestandteil, der dem Reaktionsgemisch zugegeben wird (siehe Fig. 1 und 2).
  • Wie im Beispielteil im einzelnen angegeben ist, wird dort eine bevorzugte Anweisung für die Aminierung von Arylhalogeniden gegeben. Diese bevorzugte Anweisung beinhaltet das Zusammenführen des Übergangsmetalls und des Liganden vor der Zugabe der anderen Reaktionspartner. Diese überaus bevorzugte Methode führt zu Geschwindigkeitverbesserungen von mehr als dem Faktor zwei, vorzugsweise von mehr als dem Faktor vier, insbesondere von mehr als dem Faktor sechs, bezogen auf die nach der Standardanweisung (siehe US-Patent 5576460) erhaltenen Geschwindigkeiten. Ferner ergibt in gewissen Fällen diese in hohem Maße bevorzugte Anweisung für die Aminierung von Arylhalogeniden das Produkt Arylamine in höherer Ausbeute im Vergleich zu der Standardanweisung (siehe US-Patent 5576460). Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Anwendung dieser Reihenfolge der Vorgänge bei allen vorliegenden Arylierungs- und Vinylierungsreaktionen, die durch ein Übergangsmetall katalysiert werden, und ergibt entsprechende Zunahmen bei deren Reaktionsgeschwindigkeit und Wirksamkeit.
  • Die Reaktion kann in einer einzigen Reaktionszone oder in mehreren Reaktionszonen, die in Serie oder parallel angeordnet sind, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch diskontinuierlich oder kontinuierlich in einer länglichen rohrförmigen Zone oder in einer Reihe solcher Zonen erfolgen. Die angewandten Baumaterialien sollten gegenüber den Ausgangsstoffen während der Reaktion inert sein, und der Aufbau der Ausrüstung soll den Reaktionstemperaturen und -drücken widerstehen können. In üblicher Weise können Vorrichtungen zum Einführen und oder Anpassen der Menge der diskontinuierlich oder kontinuierlich in die Reaktionszone während des Ablaufs der Reaktion eingeführten Ausgangsstoffe oder Reaktionsbestandteile in bequemer Weise in dem Verfahren benutzt werden, insbesondere zum Aufrechterhalten des gewünschten Mol Verhältnisses der Ausgangsstoffe. Die Reaktionsstufen können durch die zunehmende Zugabe eines der Ausgangsstoffe zum anderen durchgeführt werden. Es können auch Reaktionsstufen durch die gemeinsame Zugabe von Ausgangsstoffen zu dem Metallkatalysator miteinander verbunden werden. Wenn eine vollständige Umwandlung nicht erwünscht oder nicht erreichbar ist, können die Ausgangsstoffe von dem Produkt getrennt und dann wieder in die Reaktionszone zurückgeführt werden.
  • Die Verfahren können entweder in einer Reaktionsvorrichtung, die aus korrosionsbeständigem Stahl besteht und mit Glas ausgekleidet ist, oder in einer ähnlichen Vorrichtung durchgeführt werden. Die Reaktionszone kann mit einem oder mehreren internen und/oder externen Wärmeaustauschern versehen sein, um unangemessene Temperaturschwankungen unter Kontrolle zu halten oder irgendwelche "Ausreißer" der Reaktionstemperaturen zu verhindern.
  • Ferner können eine oder mehrere Reaktionspartner immobilisiert oder in ein Polymer oder eine andere unlöslische Matrix eingearbeitet werden, z. B. mit Hilfe einer Derivatisierung mit einem oder mehreren Substituenten des Arylrestes.
    • Kombinatorische Bibliotheken
  • Die vorliegenden Reaktionen bieten sich selbst zur Schaffung von kombinatorischen Bibliotheken von Verbindungen zum Aussortieren von pharmazeutischen, landwirtschaftlichen oder anderen biologischen oder auf Medizin bezogenen Aktivitäten oder materialbezogenen Eigenschaften an. Eine kombinatorische Bibliothek für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Gemisch aus chemisch verwandten Verbindungen, die hinsichtlich einer gewünschten Eigenschaft zusammen aussortiert werden. Diese Bibliotheken können in Lösung oder an einen festen Träger kovalent gebunden vorliegen. Die Herstellung vieler verwandter Verbindungen in einer einzigen Reaktion vermindert in hohem Masse die Anzahl der Aussortierungsvorgänge und vereinfacht sie, welche durchgeführt werden müssen. Das Aussortieren nach der geeigneten biologischen, pharmazeutischen, landwirtschaftlichen oder chemischen Eigenschaft kann mittels konventioneller Methoden erfolgen.
  • Die Vielfältigkeit einer Bibliothek kann auf einer Mehrzahl verschiedener Ebenen erzeugt werden. Beispielsweise können die auf einem kombinatorischen Weg eingesetzten Substratarylreste hinsichtlich des Kernarylrestes vielfältig sein, z. B. bei der Vielfalt hinsichtlich der Ringstruktur, und/oder die Reste können hinsichtlich der anderen Substituenten variiert werden.
  • Auf dem Fachgebiet zur Bildung von kombinatorischen Bibliotheken kleiner organischer Moleküle steht eine Vielzahl von Techniken zur Verfügung. Siehe beispielsweise Blondelle et al. (1995), Trends Anal. ehem., 14: 83; Affymax, US-Patente 5359115 und 5362899; Ellman, US-Patent 5288514; Still et al., PCT-Veröffentlichung WO 94/08051; Chen et al. (1994), JACS, 116: 2661; Kerr et al. (1993), JACS, 115: 252; PCT-Veröffentlichungen WO92/10092, WO93/09668 und WO91/07087; Lerner et al., PCT-Veröffentlichung WO93/20242. Dementsprechend kann eine Vielfalt von Bibliotheken in der Größenordnung von etwa 16 bis 1.000.000 oder mehr Diversomeren synthetisiert und hinsichtlich einer speziellen Aktivität oder Eigenschaft überprüft werden.
  • Bei einer beispielhaften Ausführungsform kann eine Bibliothek von substituierten Diversomeren unter Verwendung der vorliegenden Reaktionen synthetisiert werden, die den Techniken angepaßt sind, welche in der PCT-Veröffentlichung WO94/08051 von Still et al. beschrieben sind, z. B. von solchen, die durch einen hydrolysierbaren oder photolysierbaren Rest an eine Polymerperle gebunden sind, z. B. in der Anordnung an einer der Positionen des Substrats. Gemäß der Technik von Still et al. wird die Bibliothek auf einer Anordnung von Perlen synthetisiert, wobei jede Perle einen Satz von Markierungen auf weist, welche die speziellen Diversomeren auf jener Perle identifizieren. Bei einer Ausführungsform, die für das Entdecken von Enzyminhibitoren besonders geeignet ist, können die Perlen auf der Oberfläche einer durchlässigen Membran verteilt und die Diversomeren durch eine Lyse der Perlenbindungen von den Perlen abgelöst werden. Das Diversomer von jeder Perle diffundiert durch die Membran hindurch zu einer Probenzone, wo es mit einer Enzymprobe in Wechselwirkung tritt. Nachfolgend werden ins einzelne gehende Beschreibungen einer Anzahl von kombinatorischen Methodologien angegeben.
    • A) Direkte Charakterisierung
  • Ein wachsender Trend auf dem Gebiet der kombinatorischen Chemie besteht darin, die Empfindlichkeit von Techniken, wie der Massenspektrometrie (MS), die beispielsweise verwendet werden kann, um unterfemtomolare Mengen einer Verbindung zu charakterisieren, zu benutzen und den chemischen Aufbau einer aus einer kombinatorischen Bibliothek ausgewählten Verbindung direkt zu bestimmen. Wenn beispielsweise die Bibliothek an einer unlöslichen Trägermatrix vorliegt, können einzelne Populationen von Verbindungen zuerst von dem Träger abgelöst und mittels MS charakterisiert werden. Bei anderen Ausführungsformen, als Teil der Technik zur MS-Probenherstellung, können solche MS-Techniken, wie MALDI, angewandt werden, um eine Verbindung von der Matrix abzu- lösen, ins besondere dort, wo eine labile Bindung ursprünglich benutzt wird, um die Verbindung an die Matrix zu binden. Beispielsweise kann eine aus einer Bibliothek gelöste Perle in einer MALDI-Stufe bestrahlt werden, um das Diversomer von der Matrix abzulösen und für die MS-Analyse zu ionisieren.
    • B) Miltipin-Synthese
  • Die Bibliotheken des vorliegenden Verfahrens können das Multipin-Bibliotheksformat annehmen. Kurz gesagt, Gerysen und Mitarbeiter (Geysen et al. (1984), PNAS 81: 3998-4002) führten eine Methode zur Erzeugung von Verbindungsbibliotheken durch eine Parallelsynthese an mit einer Polyacrylsäure behandelten Polyethylenstiften ein, die in einem Mikrotiter-Plattenformat angeordnet sind. Die Geysen-Technik kann angewandt werden, um unter Einsatz der Multipin-Methode wöchentlich tausende von Verbindungen zu synthetisieren und auszusortieren, und die gebundenen Verbindungen können in vielen Proben erneut verwendet werden. Geeignete Verbinderreste können auch an die Stifte angehängt werden, so daß die Verbindungen nach der Synthese für die Feststellung der Reinheit und eine weitere Bewertung von den Trägern abgespalten werden können (siehe Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett. 31: 5811-5814; Valerio et al. (1991), Anal. Biochem., 197: 168-177; Bray et al. (1991), Tetrahedron Lett. 32: 6163-6166).
    • C) Teilen-Kuppeln-Rekombinieren
  • Bei einer anderen Ausführungsform kann eine vielfältige Bibliothek von Verbindungen auf einer Anordnung von Perlen vorliegen, wobei die Strategie teilen-kuppeln-rekombinieren benutzt wird (siehe z. B. Houghten (1985), PNAS, 82: 5131-5135; und US-Patente 4631211, 5440016 und 5480971). Kurz gesagt, wie der Name angibt, in jeder Synthesestufe, in der in die Bibliothek eine Degeneration eingeführt wird, werden die Perlen in getrennte Gruppen aufgeteilt, die gleich der Anzahl der verschiedenen Substituenten sind, welche in einer speziellen Position in der Bibliothek hinzugefügt werden sollen, die verschiedenen Substituenten werden in getrennten Reaktionen gekuppelt und die Perlen für die nächste Iteration in einem Pool rekombiniert.
  • Bei einer Ausführungsform kann die Teilen-Kuppeln-Rekombinieren-Strategie unter Anwendung eines analogen Wegs zu der sogenannten "Teebeutel"-Methode angewandt werden, die zuerst von Houghten entwickelt worden ist, wobei eine Verbindungssynthese an einem Harz stattfindet, das im Innern von porösen Polypropylenbeuteln eingeschlossen ist (Houghten et al. (1986), PNAS, 82: 5131-5135). Durch Anordnen der Beutel in geeigneten Reaktionslösungen werden Substituenten an die verbindungstragenden Harze gekuppelt, während alle üblichen Stufen, wie das Harzwaschen und das Entfernen von Schutzgruppen gleichzeitig in einem Reaktionsgefäß erfolgen. Am Ende der Synthese enthält jeder Beutel eine einzelne Verbindung.
    • D) Kombinatorische Bibliotheken durch lichtgerichtete, räumlich adressierbare parallele chemische Synthese
  • Ein Schema der kombinatorischen Synthese, bei der die Identität einer Verbindung durch ihren Ort auf einem Synthesesubstrat gegeben ist, wird eine räumlich adressierbare Synthese genannt. Bei einer Ausführungsform wird das kombinatorische Verfahren durch Steuern der Zugabe eines chemischen Reaktionspartners zu speziellen Orten auf einem festen Träger durchgeführt (Dower et al. (1991), Annu. Rep. Med. Chem., 26: 271-280; S. P. A. Fodor (1991), Science 251: 767; Pirrung et al. (1992), US-Patent Nr. 5143854; Jacobs et al. (1994), Trends Biotechnol., 12: 19-26). Die räumliche Auflösung der Photolitographie ergibt eine Miniaturisierung. Diese Technik kann durch die Anwendung von Reaktionen zur Schutzbildung und zur Beseitigung des Schutzes mit photolabilen Schutzgruppen durchgeführt werden.
  • Die Schlüsselpunkte dieser Technologie sind in Gallop et al. (1994), J. Med. Chem., 37: 1233-1251, erläutert. Ein Synthesesubstrat wird zum Kuppeln hergestellt, und zwar durch das kovalente Anbringen von photolabilen, durch Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) geschützten Aminoverbindern oder anderen photolabilen Verbindern. Es wird Licht benutzt, um einen speziellen Bereich des Syntheseträgers für das Kuppeln selektiv zu aktivieren. Ein Entfernen der photolabilen Schutzgruppen durch Licht (Schutzbeseitigung) führt zu einer Aktivierung ausgewählter Bereiche. Nach dem Aktivieren wird der erste Satz von Aminosäureanalogen, die alle eine photolabile Schutzgruppe am Aminoende tragen, der gesamten Oberfläche ausgesetzt.
  • Das Kuppeln geschieht nur in Bereichen, auf die in der vorhergehenden Stufe Licht gerichtet worden ist. Die Reaktion wird beendet, die Platten werden gewaschen, und das Substrat wird durch eine zweite Maske erneut belichtet, wodurch ein anderer Bereich für die Reaktion mit einem zweiten geschützten Baublock aktiviert wird. Das Muster der Masken und die Reihenfolge der Reaktionspartner legen die Produkte und ihre Orte fest. Da dieses Verfahren Photolithographietechniken benutzt, ist die Anzahl der Verbindungen, die synthetisiert werden können, nur durch die Anzahl der Synthesestellen begrenzt, die mit der geeigneten Auflösung erreicht werden können. Die Position jeder Verbindung ist genau bekannt. Daher können ihre Wechselwirkungen mit anderen Molekülen direkt überprüft werden.
  • Bei einer auf Licht ausgerichteten chemischen Synthese hängen die Produkte von dem Belichtungsmuster und der Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ab. Durch Verändern der lithographischen Muster können viele verschiedene Sätze von Testverbindungen gleichzeitig synthetisiert werden. Dieses Merkmal führt zur Bildung vieler verschiedener Maskierungsstrategien.
    • E) Codierte kombinatorische Bibliotheken
  • Bei einer anderen Ausführungsform benutzt das vorliegende Verfahren eine Verbindungsbibliothek, die mit einem codierten Markierungssystem versehen ist. Eine kürzliche Verbesserung der Identifizierung von aktiven Verbindungen aus kombinatorischen Bibliotheken wendet chemische Indexsysteme unter Einsatz von Markierungen an, die allein die Reaktionsstufen, welche eine gegebene Perle durchlaufen hat, sowie durch Schlussfolgerung die Struktur, welche sie aufweist, codiert.
  • Nach diesem des Konzept ahmt dieser Weg Bakteriophagenanzeigebibliotheken nach, wo die Aktivität von exprimierten Peptiden abgeleitet wird, jedoch die Strukturen der aktiven Peptide von der entsprechenden Genom-DNA-Sequenz deduziert werden. Das erste Codieren von synthetischen kombinatorischen Bibliotheken benutzte DNA als Code. Eine Mehrzahl von anderen Formen des Codierens wurde beschrieben, z. B. das Codieren mit sequenzierbaren Biooligomeren (z. B. von Oligonucleotiden und Peptiden) und das binäre Codieren mit zusätzlichen nicht sequenzierbaren Markierungen.
    • 1) Markieren mit sequenzierbaren Biooligomeren
  • Das Prinzip des Einsatzes von Oligonucleotiden zum Codieren von kombinatorischen synthetischen Bibliotheken wurde 1992 beschrieben (Brenner et al. (1992), PNAS, 89: 5381-5383), und ein Beispiel einer solchen Bibliothek erschien im folgenden Jahr (Needles et al. (1993), PNAS, 90: 10700-10704). Eine kombinatorische Bibliothek von nominell 7&sup7; (= 823.543) Peptiden, die aus allen Kombinationen von Arg, Gin, Phe, Lys, Val, D- Val und Thr (Dreibuchstaben-Aminosäurecode) zusammengesetzt waren, von denen jede durch ein spezifisches Dinucleotid (TA, TC, CT, AT, TT, CA bzw. AC) codiert waren, wurde durch eine Reihe von alternierenden Runden von Peptid- und Oligonucleotid-Synthesen an festen Trägern hergestellt. Bei dieser Arbeit wurde die Amin-bindende Funktionalität an der Perle auf die Peptid- oder Oligonucleotid-Synthese hin speziell differenziert, und zwar durch gleichzeitiges Vorinkubieren der Perlen mit Reaktionspartnern, die geschützte OH-Gruppen für die Oligonucleotidsynthese und geschützte NH&sub2;-Gruppen für die Peptidsynthese (hier in einem Verhältnis von 1 : 20) erzeugten. Bei Vollständigkeit bestanden die Markierungen jeweils aus 69-meren, von denen 14 Einheiten den Code trugen. Die perlengebundene Bibliothek wurde mit einem durch Fluoreszenz markierten Antikörper inkubiert, und die den gebundenen Antikörper enthaltenden Perlen, die stark fluoreszierten, wurden mittels der fluoreszenzaktivierten Zellensortierung (FACS) geerntet. Die DNA-Markierungen wurden durch PCR verstärkt und sequenziert, und die vorhergesagten Peptide wurden synthetisiert. Wenn man solchen Techniken folgt, können Verbindungsbibliotheken für den Einsatz bei dem vorliegenden Verfahren abgeleitet werden, wo die Oligonucleotidsequenz der Markierung die sequenziellen kombinatorischen Reaktionen identifiziert, die eine spezielle Perle durchlaufen hat, und deshalb liefert sie die Identität der Verbindung auf der Perle.
  • Der Einsatz von Oligonucleotidmarkierungen erlaubt eine äußerst empfindliche Markierungsanalyse. Auch wenn das so ist, erfordert die Methode eine sorgfältige Auswahl von orthogonalen Sätzen von Schutzgruppen, die für eine alternierende Cosynthese der Markierung und des Bibliotheksmitglieds erforderlich sind. Ferner kann die chemische Labilität der Markierung, insbesondere der phosphat- und der zuckeranomeren Verknüpfungen, die Auswahl der Reaktionspartner und der Bedingungen, die für die Synthese der Nichtoligomer-Bibliotheken angewandt werden können. In gewissen Ausführungsformen benutzen die Bibliotheken Verbinder, die ein selektives Ablösen des Mitglieds der Testverbindungsbibliothek für Probenzwecke erlauben.
  • Es wurden auch Peptide als Markierungsmoleküle für kombinatorische Bibliotheken eingesetzt. Zwei beispielhafte Wege werden im Stand der Technik beschrieben, von denen beide verzweigte Verbinder zu einer festen Phase benutzen, mit deren Hilfe Codierungs- und Ligandenstränge alternativ erarbeitet werden. Bei dem ersten Weg (J. M. Kerr et al. (1993), J. Am. Chem. Soc., 115: 2529-2531) wird eine Orthogonalität in der Synthese durch Benutzen eines säurelabilen Schutzes für den Codierungsstrang und eines basenlabilen Schutzes für den Verbindungsstrang erreicht.
  • Bei einem alternativen Weg (Nikolaiev et al. (1993), Pept. Res. 6: 161-170) werden verzweigte Verbinder verwendet, so dass die Codierungseinheit und die Testverbindung an der gleichen funktionellen Gruppe an dem Harz angebracht werden können. Bei einer Ausführungsform kann ein spaltbarer Verbinder zwischen dem Verzweigungspunkt und der Perle angeordnet werden, so dass eine Spaltung ein Molekül freigibt, das sowohl den Code als auch die Verbindung enthält (Ptek et al. (1991), Tetrahedron Lett., 32: 3891-3894). Bei einer anderen Ausführungsform kann der spaltbare Verbinder derart angeordnet werden, dass die Testverbindung selektiv von der Perle gelöst werden kann und der Code zurückbleibt. Dieses letzte Konstrukt ist besonders wertvoll, weil es ein Aussortieren der Testverbindung ohne eine potentielle Störung der Codierungsgruppen erlaubt. Im Stand der Technik angegebene Beispiele mit einer unabhängigen Spaltung und Sequenzierung von Mitgliedern einer Peptidbibliothek und ihrer entsprechenden Markierungen haben bestätigt, dass die Markierungen genau die Peptidstruktur vorhersagen können.
    • 2) Nicht sequenzierbares Markieren: Binäres Codieren
  • Eine alternative Form des Codierens der Testverbindungsbibliothek verwendet einen Satz von nicht sequenzierbaren elektrophoren Markierungsmolekülen, die als Binärcode verwendet werden (Ohlmeyer et al. (1993) PNAS, 90: 10922-10926). Beispiele für Markierungen sind halogenaromatische Alkylether, die als ihre Trimethylsilylether in weniger als femtomolaren Mengen durch Elektroneneinfanggaschromatographie (ECGC) nachweisbar sind. Veränderungen in der Länge der Alkylkette sowie die Natur und die Position der aromatischen Halogensubstituenten erlauben die Synthese von mindestens 40 solcher Markierungen, die grundsätzlich 240 (z. B. über 1012) verschiedene Moleküle codieren können. In dem Originalbericht (Ohlmeyer et al., siehe oben) wurden die Markierungen an etwa 1% der zugänglichen Amingruppen einer Peptidbibliothek über einen durch Licht spaltbaren o-Nitrobenzyl-Verbinder gebunden. Dieser Weg ist bequem, wenn kombinatorische Bibliotheken von peptidähnlichen oder anderen aminhaltigen Molekülen hergestellt werden. Es wurde jedoch ein besser verwendbares System entwickelt, das ein Codieren von im Wesentlichen jeder kombinatorischen Bibliothek erlaubt. Hier würde die Verbindung über den durch Licht spaltbaren Verbinder an dem festen Träger angebracht werden, und die Markierung ist durch einen Brenzcatechinether-Verbinder über eine Carben-Einfügung in die Perlenmatrix eingebaut (Nestler et al. (1994), J. Org. Chem., 59: 4723-4724). Diese Strategie der orthogonalen Befestigung erlaubt das selektive Ablösen von Bibliotheksmitgliedern für eine Probe in Lösung und das nachfolgende Decodieren durch ECGC nach einem oxidativen Ablösen der Markierungssätze.
  • Obwohl mehrereamidverknüpfte Bibliotheken im Stand der Technik das binäre Codieren mit den elektrophoren Markierungen, die an die Amingruppen angebracht sind, anwenden, bietet das Anbringen dieser Markierungen direkt an die Perlenmatrix eine viel größere Vielfalt in den Strukturen, die in codierten kombinatorischen Bibliotheken hergestellt werden können. Wenn sie auf diese Weise angebracht sind, sind die Markierungen und ihre Verbinder nahezu unreaktiv wie die Perlenmatrix selbst. Es wurde über zwei binär codierte kombinatorische Bibliotheken berichtet, bei denen elektrophore Markierungen direkt an der festen Phase angebracht sind (Ohlmeyer et al. (1995), PNAS, 92: 6027-6031) und eine Anleitung zum Erzeugen der vorliegenden Verbindungsbibliothek bieten. Beide Bibliotheken wurden unter Einsatz einer orthogonalen Befestigungsstrategie aufgebaut, bei der das Bibliotheksmitglied durch einen photolabilen Verbinder an den festen Träger gebunden und die Markierungen über einen Verbinder, der nur durch eine kräftige Oxidation spaltbar war, befestigt war. Da die Bibliotheksmitglieder wiederholt teilweise aus dem festen Träger photoeluiert werden können, lassen sich die Mitglieder der Bibliothek in vielen Proben einsetzen. Die schrittweise Photoelution erlaubt auch eine wiederholende Aussortierungsstrategie mit einem sehr hohen Durchsatz: Erstens werden mehrere Perlen in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen angeordnet; zweitens werden Verbindungen teilweise abgelöst und in die Probenplatten überführt; drittens identifiziert eine Metallbindungsprobe die aktiven Vertiefungen; viertens werden die entsprechenden Perlen einzeln in neuen Microtiterplatten wieder angeordnet; fünftens werden einzelne aktive Verbindungen identifiziert; und sechstens werden die Strukturen decodiert.
    • Beispielteil
  • Die Erfindung kann unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verstanden werden, die nur für Erläuterungszwecke angegeben sind und keine Beschränkung darstellen. Die Hydrazine. Hydrazone, Ketone und aromatischen Halogenide, die als Substrate in diesen Beispielen verwendet wurden, waren entweder im Handel erhältlich oder wurden in drei oder weniger Stufen aus im Handel erhältlichen Reagenzien hergestellt. Die Palladiumkatalysatoren waren alle im Handel erhältlich. Beispiel 1 Synthese von N-Phenyl-N-4-tolyl-N'-trifluoracetylhydrazid
  • Phenylhydrazin (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 0,06 ml), 4-Bromtoluol (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,06 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Röhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde unter Argon 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Zu dem rohen Reaktionsgemisch wurden Trifluoressigsäureanhydrid (5 Äquivalente; 2,5 mmol; 0,35 ml), Triethylamin (5 Äquivalente; 2,5 mmol; 0,35 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, und dann wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 10 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (97 mg; 0,35 mmol; 70% Ausbeute). Beispiel 2 Synthese von N-(4-Fluorphenyl)-N-(4-phenylphenyl)-hydrazin
  • 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 98 mg), 4-Brombiphenyl (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 117 mg), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde unter Argon 7 Stunden auf 50ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (110 mg; 0,39 mmol; 79% Ausbeute). Beispiel 3 Synthese von N-(4-Chlorphenyl)-N-phenylhydrazin
  • Phenylhydrazin (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 0,06 ml), 4-Chlorbrombenzol (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 96 mg), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde unter Argon 2,5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als gelbes Öl (42 mg; 0,19 mmol; 39% Ausbeute). Beispiel 4 Synthese von N-4-Benzotrifluor-N-t-butylcarbazat
  • t-Butylcarbazat (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 79 mg), 4-Brombenzotrifluorid (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,07 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), CS&sub2;CO&sub3; (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 228 mg) und Toluol (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) worden gespült war. Dann wurde unter Argon 8 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als gelbes Öl (50 mg; 0,18 mmol; 36% Ausbeute). Beispiel 5 Synthese von N,N-Dimethyl-N'-phenylhydrazin
  • N,N-Dimethylhydrazin (2,0 Äquivalente; 1,0 mmol; 0,075 ml), Brombenzol (1 Äquivalent; 0,5 mmol; 0,05 ml), Pd&sub2;(dba)&sub3; (0,025 Äquivalente; 0,0125 mmol; 12 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), LiOtBu (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 48 mg) und Toluol (5 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde unter Argon 18 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als gelbes Öl (17 mg; 0,12 mmol; 24% Ausbeute). Beispiel 6 Synthese von Triphenylhydrazin
  • 1,1-Diphenylhydrazinhydrochlorid (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 135 mg), Brombenzol (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,05 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 2 mg), BINAP (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 3 mg), NaOtBu (2,8 Äquivalente; 1,4 mmol; 134 mg) und Toluol (3 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde 4 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (123 mg; 0,47 mmol; 95% Ausbeute). Beispiel 7 Synthese von N-(4-Benzophenon)-N',N'-diphenylhydrazin
  • 1,1 Diphenylhydrazinhydrochlorid (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 135 mg), 4 Brombenzophenon (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 131 mg), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol, 16 mg), NaOtBu (2,8 Äquivalente; 1,4 mmol; 134 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (141 mg; 0,39 mmol; 77% Ausbeute). Beispiel 8 Synthese von N,N-Diphenyl-N'-(2-chlorphenyl)-hydrazin
  • 1,1-Diphenylhydrazinhydrochlorid (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 135 mg), 2-Chlorbrombenzol (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,06 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde 5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (109 mg; 0,37 mmol; 74% Ausbeute). Beispiel 9 Synthese von N,N'-Diphenyl-N-(4-benzotrifluor)-hydrazin
  • 1,2-Diphenylhydrazin (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 110 mg), 4-Brombenzotrifluorid (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,07 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und die Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein mittels einer Flamme getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde 5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als ein viskoses gelbes Öl (90 mg; 0,27 mmol; 55% Ausbeute). Beispiel 10 Synthese von N,N'-Diethyl-N-phenylhydrazin
  • 1,2-Diethylhydrazindihydrochlorid (1,2 Äquivalente; 0,6 mmol; 97 mg), Brombenzo (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,05 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 6 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,025 mmol; 16 mg), NaOtBu (3,8 Äquivalente; 1,9 mmol; 183 mg) und Diisopropylamin (2 ml) wurden in ein mittels einer Flamme getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült worden war. Dann wurde 4 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (2 ml) verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohgemisch wurde durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) gereinigt und ergab das Titelprodukt als ein viskoses gelbes Öl (27 mg; 0,16 mmol; 33% Ausbeute). Beispiel 11 N-(4-Phenylphenyl)-cyclohexylhydrazon
  • Cyclohexylhydrazon (1,0 Äquivalente; 1,0 mmol; 112 mg), 4-Brombiphenyl (1,0 Äquivalente; 1,0 mmol; 234 mg), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,05 mmol; 11 mg), (S)-(-)-BINAP (0,05 Äquivalente; 0,05 mmol; 31 mg); NaOtBu (1,4 Äquivalente; 1,4 mmol; 134 mg) und Toluol (0,2 mol; 5 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben, das mit einer Kappe verschlossen und kurz mit Argon gespült war. Dann wurde unter Argon 9 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (72 mg; 0,27 mmol; 27% Ausbeute). Beispiel 12 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
  • N-(4-Phenylphenyl)-cyclohexylhydrazon (52 mg; 0,20 mmol) wurde in einer Lösung von 4% H&sub2;SO&sub4;/Wasser mit 1 ml EtOH unter Argon 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Losung neutralisiert und anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2;(2 · 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als weißen Feststoff (22 mg; 0,09 mmol; 45% Ausbeute). Beispiel 13 Synthese von N-(4-Chlorphenyl)-benzophenonhydrazon
  • Benzophenonhydrazon (1 Äquivalent; 10 mmol; 2,04 g), 4-Chlorbrombenzol (1,0 Äquivalente; 10 mmol; 1,915 g), Pd(OAc)&sub2; (0,01 Äquivalente; 0,1 mmol; 23 mg), BINAP (0,01 Äquivalente; 0,1 mmol; 63 mg) und Toluol (5 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Schienkrohr gegeben und 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden NaOtBu (1,4 Äquivalente; 14 mmol; 1,345 g) und zusätzlich 5 ml Toluol hinzugefügt. Das Rohr wurde mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült. Dann wurde unter Argon 13 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (10 ml) verdünnt und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt das Rohprodukt als braunen Feststoff. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus heißem Isopropanol (100 ml) führte zu dem gewünschten Produkt als einem gelben Feststoff (1,971 g; 6,4 mmol; 64% Ausbeute). Die Mutterlauge wurde unter Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hex) gereinigt. Sie ergab zusätzlich 550 mg des gewünschten Produkts (1,79 mmol; 18% Ausbeute), was zu einer Gesamtausbeute des Titelprodukts von 82% führte. Beispiel 14 Synthese von 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
  • N-(4-Chlorphenyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 153 mg), Cyclohexanon (1,5 Äquivalente; 0,75 mmol; 0,078 ml) und TsOH·H&sub2;O (2 Äquivalente; 1,0 mmol; 190 mg) wurden in Ethanol (3 ml) gelöst und 41 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (94 mg; 0,46 mmol; 91% Ausbeute). Beispiel 15 Synthese von N-benzyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
  • 4-Chlorphenylbenzophenonhydrazon (1 Äquivalent; 1 mmol; 306 mg) wurde in 5 ml trockenem ET&sub2;O in einem mittels einer Flamme getrockneten Kolben unter Argon gelost. Dann wurde n- BuLi (1,1 Äquivalente; 1,1 mmol; 1,58 m in Hexan; 0,69 ml) tropfenweise zugegeben und die Losung wurde dann 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde destilliertes Tetramethylethylendiamin (TMEDA; 2,2 Äquivalente; 2,2 mmol; 0,33 ml) hinzugefügt, gefolgt von Benzylbromid (1,2 Äquivalente; 1,2 mmol; 0,21 ml). Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit einer wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die Et&sub2;O-Extrakte wurden über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt N-Benzyl-N-4-chlorphenylbenzophenonhydrazon als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieses Rohprodukt wurde in EtOH (3 ml) gelöst. Dann wurde TsOH·H&sub2;O (380 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert sowie anschließend mit Et&sub2;O (2 · 10 ml) und dann mit EtOAc (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und konzentriert. Sie ergaben das Rohprodukt als ein braunes Öl. Die Reinigung durch die Flash- Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) führte zur Titelverbindung als einem blaßgelben Öl, das sich beim Stehen verfestigte (269 mg; 0,91 mmol; 91% Ausbeute). Beispiel 16 Synthese von 5-Chlor-3-pentylindol
  • N-(4-Chlorphenyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 153 mg), Heptanal (5 Äquivalente; 2,5 mmol; 0,29 ml) und TsOH·H&sub2;O (10 Äquivalente; 5 mmol; 951 mg) wurden in THF (10 ml) gelöst und 41 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch zwei Flash-Säulenchromatographien (10% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als ein gelbes Öl (29 mg; 0,13 mmol; 26% Ausbeute). Beispiel 17 Synthese von N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-benzophenonhydrazon
  • Benzophenonhydrazon (1 Äquivalent; 10 mmol; 2,04 g), 4- Bromveratol (1 Äquivalent; 10 mmol; 1,44 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,05 Äquivalente; 0,5 mmol; 112 mg), BINAP (0,05 Äquivalente; 0,5 mmol; 311 mg) und Toluol (10 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Schienkrohr gegeben und 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden NaOtBu (1,4 Äquivalente; 14 mmol; 1,345 g) und zusätzlich 10 ml Toluol hinzugefügt. Das Rohr wurde mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült. Dann wurde unter Argon 22 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (10 ml) verdünnt und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt das Rohprodukt als ein braunes Öl. Die Reinigung des Rohgemisches durch Flash- Säulenchromatographie (15% EtAOc/Hex) ergab das Titelprodukt als einen gelben Feststoff (2,161 g; 6,5 mmol; 65% Ausbeute). Beispiel 18 Synthese von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-propylindol
  • N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 0,32 mmol; 105 mg), 2-Hexanon (5 Äquivalente; 1,58 mmol; 0,19 ml) und TsO·H&sub2;O (10 Äquivalente; 3,2 mmol; 609 mg) wurden in THF (10 ml) gelöst und 67 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als ein gelbes Öl (60 mg; 0,26 mmol; 80% Ausbeute). Beispiel 19 Synthese von N-(1-Naphthyl)-benzophenonhydrazon
  • Benzophenonhydrazon (1 Äquivalent; 10 mmol; 2,04 g), 1- Bromnaphthalin (1,0 Äquivalente; 10 mmol; 1,39 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,01 Äquivalente; 0,1 mmol; 23 mg), BINAP (0,01 Äquivalente; 0,1 mmol; 63 mg) und Toluol (10 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Schienkrohr gegeben und 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden NaOtBu (1,4 Äquivalente; 14 mmol; 1,345 g) und zusätzlich 10 ml Toluol hinzugefügt. Der Kolben wurde mit einem Septum als Kappe verschlossen und kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült. Dann wurde unter Argon 4,5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (10 ml) verdünnt und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt das Rohprodukt als braunen Feststoff. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus heißem Ethanol (150 ml) ergab das gewünschte Produkt als einen roten Feststoff (1,6939 g; 5,26 mmol; 53% Ausbeute). Die Mutterlauge wurde konzentriert, bis die Lösung trübe wurde. Nachfolgend wurde erhitzt, bis die Losung klar wurde, dann filtriert und 12 Stunden auf -4ºC abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben zusätzlich 1,062 g des Titelprodukts als einen orangeroten Feststoff (3,3 mmol; 33% Ausbeute). Man erhielt eine Gesamtausbeute des gewünschten Produkts von 85%. Beispiel 20 Synthese von 3-Ethoxyacetyl-2-methylbenz[g]indol
  • N-(1-Naphthyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 1,0 mmol; 322 mg), Lävulinsäure (1,5 Äquivalente; 1,5 mmol; 0,18 ml) und TsOH·H&sub2;O (2 Äquivalente; 2 mmol; 380 mg) wurden in Ethanol (10 ml) gelöst. Dann wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (20% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als ein gelbes Öl (238 mg; 0,98 mmol; 98% Ausbeute). Beispiel 21 Synthese von N-(3,5-Dimethylphenyl)-N-(4-benzotrifluor)- benzo-phenonhydrazon
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 150 mg), 4-Brombenzotrifluorid (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 0,07 ml), Pd(OAc)&sub2; (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 2 mg), DPPF (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 3 mg) und Toluol (1 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben und 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und zusätzlich 1 ml Toluol hinzugefügt. Das Teströhrchen wurde dann mit einem Septum als Kappe verschlossen, kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült und dann unter Argon 14 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O verdünnt, über Celite filtiert und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt das Rohprodukt als ein braunes Öl. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt mit einer Reinheit von etwa 72%, wie durch ¹H NMR bestimmt wurde (158 mg; ca. 0,26 mmol; ca. 51% Ausbeute). Beispiel 22 Synthese von N-(4-Benzotrifluor)-6,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrocarbazol
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-N-(4-benzotrifluor)-benzophenonhydrazon (1 Äquivalent; ca. 0,26 mmol; ca. 51% Ausbeute), Cyclohexanon (1,5 Äquivalente; 0,75 mmol; 0,078 ml), TsOH·H&sub2;O (2 Äquivalente; 1,0 mmol; 190 mg) und Ethanol (3 ml) wurden 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert, mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) ergab das unreine Titelprodukt (73 mg; ca. 0,21 mmol; ca. 22% Ausbeute). Beispiel 23 Synthese von N-(3,5-Dimethylphenyl)-N-(4-phenylphenyl)-benzophenonhydrazon
  • N-(3,5-Dimethylphenyl)-benzophenonhydrazon (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 150 mg), 4-Brombiphenyl (1,0 Äquivalente; 0,5 mmol; 117 mg), Pd(OAc)&sub2; (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 2 mg), DPEphos (0,01 Äquivalente; 0,005 mmol; 3 mg) und Toluol (1 ml) wurden in ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen gegeben und 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden NaOtBu (1,4 Äquivalente; 0,7 mmol; 67 mg) und zusätzlich 1 ml Toluol hinzugefügt. Das Teströhrchen wurde dann mit einem Septum als Kappe verschlossen, kurz mit Argon (etwa 1 min) gespült und dann unter Argon 14 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O verdünnt, über Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Man erhielt das Rohprodukt als ein braunes Öl. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hex) ergab das Titelprodukt als einen gelben Feststoff (149 mg; 0,33 mmol; 66% Ausbeute).
    • Beispiel 24 Allgemeines Verfahren zur katalytischen Aminierung von Arylbromiden unter Einsatz eines (rac)-BINAP/Pd(OAc)&sub2;-Katalysatorsystems
  • Ein im Ofen getrocknetes Schienkrohr wurde unter Argonspülung abgekühlt und mit (rac)-BINAP (4,7 mg; 0,0075 mmol; 0,75 Mol%) und Toluol (1 ml) beschickt. Das Gemisch wurde 5 Minuten unter Rühren auf 80ºC erhitzt, bis das BINAP gelöst war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Septum wurde entfernt, das Rohr wurde mit Pd(OAc)&sub2; (1,1 mg; 0,005 mmol; 0,5 Mol%) beschickt, und dann wurde das Septum wieder auf das Verbindungsstück des Rohrs aufgesetzt. Die Seiten des Rohrs wurden mit Toluol (0,2 ml) abgespült, und das Rohr wurde 30 Sekunden mit Argon gespült. Das Gemisch wurde dann 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. In den Kolben wurden dann 5-Brom-m-xylol (0,135 ml; 1,0 mmol) und Benzylamin (0,165 ml; 1,5 mmol) gegeben. Das Septum wurde wieder entfernt, und zu dem Reaktionsgemisch wurde Natrium-t-butoxid gegeben. Das Septum wurde wieder aufgesetzt, und das Rohr wurde 30 Sekunden mit Argon gespült. Die Seiten des Kolbens wurden mit Toluol (0,8 ml) abgespült. Dann wurde das Gemisch in einem Ölbad unter Rühren auf 80ºC erhitzt, bis das gesamte Arylhalogenid verbraucht war, wie durch GC-Analyse festgestellt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether (20 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Celite filtiert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt und ergab 189 mg (90%) N-Benzyl-3,5-dimethylanilin als ein farbloses Öl.
    • Bemerkungen zum Beispiel 24
  • 1. Für Aminierungsreaktionen unter Einsatz von sekundären Aminen als Kupplungspartner können 1,2 Äquivalente Amin anstelle von 1,5 Äquivalenten eingesetzt werden.
  • 2. Für in THF durchgeführte Reaktionen werden anstelle des Auflösens von BINAP in heißem Lösungsmittel das BINAP und Pd(OAc)&sub2; in THF (1/2 des für den Ansatz (rxn) verwendeten Gesamtvolumens) gemischt und unter Argon 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt (es bildet sich eine pfirsichfarbene Suspension). Das Halogenid, das Amin und die Base werden dann wie oben zugegeben.
  • 3. Die Reaktionen können unter Einsatz von Cäsiumcarbonat als Base anstelle von Natrium-t-butoxid durchgeführt werden. In diesen Reaktionen wird die Lösungsmittelmenge verdoppelt und die Reaktionen werden bei 100ºC durchgeführt.
    • Beispiel 25 Allgemeines Verfahren zur katalytischen Aminierung von Arylbromiden unter Einsatz eines DPEphos/Pd(OAc)&sub2;- Katalysatorsystems
  • Ein im Ofen getrocknetes Schienkrohr wurde mit p-Toluidin (1,20 mmol), Palladiumacetat (0,005 mmol) und DPEphos (0,0075 mmol) beschickt, evakuiert und mit Argon wieder unter Druck gesetzt. Über eine Spritze wurde das Rohr mit 2-Bromanisol versetzt, gefolgt von Toluol (2 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ergab eine klare gelbe Losung. Das Rohr wurde geöffnet und es wurde festes Natrium-t-butoxid (1,40 mmol) in einer Portion zugegeben. Dies führte dazu, daß die Losung eine tief rote Farbe erhielt. Das Rohr wurde 3 Minuten mit Argon gespült, und das Gemisch wurde unter Rühren auf 80ºC erhitzt, bis das Arylbromid verbraucht war, wie durch GC-Analyse festgestellt wurde. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Diethylether (40 ml) aufgenommen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtiert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Einsatz von Hexanen/Ethylacetat 9/1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhielt das Produkt als blaßgelbes Öl mit einer Ausbeute von 94%.
  • Bemerkung: Die oben beschriebene Reihenfolge der Zugabe, das heißt, wobei die Base zugegeben wird, nachdem das Palladiumacetat mit dem Liganden und dem Amin gemischt worden ist, erwies sich als wichtig bei der Aktivierung des Katalysators. Beispiel 26 Synthese von N-(p-Chlorphenyl)-benzophenonhydrazon unter Einsatz von 0,1 Mol% Pd
  • Ein mittels einer Flamme getrocknetes Schienkrohr wurde mit Pd(OAc)&sub2; (2 mg; 0,01 mmol), Xantphos (6 mg; 0,011 mmol), NEt&sub3; (3,0 ul; 0,022 mmol) und Toluol (1 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe versehen und mit Argon etwa 1 Minute gespült. Die Losung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Septum wurde entfernt, und in das Rohr wurden Benzophenonhydrazon (1,96 g; 10 mmol), 4-Chlorbrombenzol (1,91 g; 10 mmol), NaOtBu (1,34 g; 14 mmol) und Toluol (9 ml) gegeben. Das Rohr wurde dann wieder mit dem Septum als Kappe versehen, evakuiert und wieder dreimal mit Argon gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,3 Stunden auf 80ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (20 ml) verdünnt, über eine Packung aus Celite (etwa 0,25") filtiert, und das Celite wurde mit EtOAc (30 ml) gespült. Das Filtrat wurde dann konzentriert und ergab das analytisch reine Titelprodukt als einen blaßgelben Feststoff (3,0 g; 9,78 mmol; 78% Ausbeute). Beispiel 27 Synthese von N-(3,5-Dimethylphenyl)-benzophenonhydrazon unter Einsatz von 0,1 Mol% Pd
  • Ein mittels einer Flamme getrocknetes Schienkrohr wurde mit Pd(OAc)&sub2; (2 mg; 0,01 mmol), Xantphos (6 mg; 0,011 mmol), NEt&sub3; (3,0 ml; 0,022 mmol) und Toluol (1 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe verschlossen und etwa 1 Minute mit Argon gespült, und die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Septum wurde entfernt, und in den Kolben wurden Benzophenonhydrazon (1,96 g; 10 mmol), 5-Brom-m-xylol (1,36 ml; 10 mmol), NaOtBu (1,34 g; 14 mmol) und Toluol (9 ml) gegeben. Dann wurde auf den Kolben wieder das Septum als Kappe aufgesetzt. Er wurde evakuiert und dreimal wieder mit Argon gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Tage auf 80ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (20 ml) verdünnt und über eine Packung von Celite (etwa 0,25") filtriert. Das Celite wurde mit EtOAc (30 ml) gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab das Rohprodukt als einen gelben Feststoff. Die Umkristallisierung aus heißem MeOH (80 ml) führte zu dem analytisch reinen Titelprodukt in Form gelber Kristalle (2,493 g; 8,31 mmol; 83% Ausbeute). Die Mutterlauge wurde konzentriert und durch Flash- Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hexan) gereinigt und ergab zusätzlich 306 mg des gewünschten Produkts als gelben Feststoff (1,02 mmol; 10% Ausbeute). Man erhielt eine Gesamtausbeute von 93%. Beispiel 28 Synthese von N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-benzophenonhydrazon unter Einsatz von 0,1 Mol% Pd
  • Ein mittels einer Flamme getrocknetes Schienkrohr wurde mit Pd(OAc)&sub2; (2 mg; 0,01 mmol), Xantphos (6 mg; 0,011 mmol), NEt&sub3; (3,0 ml; 0,022 mmol) und Toluol (1 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe verschlossen und etwa 1 Minute mit Argon gespült. Die Losung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Septum wurde entfernt. In den Kolben wurden Benzophenonhydrazon (1,96 g; 10 mmol), 4-Bromveratol (1,44 ml; 10 mmol), NaOtBu (1,34 g; 14 mmol) und Toluol (9 ml) gegeben. Der Kolben wurde dann wieder mit dem Septum als Kappe versehen, evakuiert und dreimal mit Argon wieder gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde 17,5 Stunden auf 100ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (20 ml) verdünnt und über eine Packung aus Celite (etwa 0,25") filtriert. Das Celite wurde mit EtOAc (30 ml) gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab das Rohprodukt als gelben Feststoff. Die Umkristallisation aus heißem MeOH führte zu dem analytisch reinen Titelprodukt als gelbe Kristalle (2,323 g; 6,997 mmol; 70% Ausbeute). Beispiel 59 Synthese von N,N-Bis(p-tolyl)-benzophenonhydrazon
  • Ein im Ofen getrocknetes Teströhrchen wurde mit Pd(OAc)&sub2; (11 mg; 0,05 mmol), Xantphos (9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)-xanthen) (32 mg; 0,055 mmol) und Xylol (0,5 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe versehen, unter eine Argonatmosphäre gesetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Septum wurde dann entfernt, und es wurden Benzophenonhydrazon (196 mg; 1 mmol), p-Bromtoluol (308 ul; 2,5 mmol) und NaOtBu (231 mg; 2,4 mmol) dem Reaktionsgemisch 1 zugefügt, gefolgt von einer zusätzlichen Menge an Xylol (0,5 ml). Das Teströhrchen wurde mit dem Septum wieder verschlossen, etwa 1 min mit Argon gespült und 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurde anschließend mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, über eine kurze Packung von Celite (etwa 0,25") filtriert und zu einem viskosen braunen Öl konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hexan) ergab das Titelprodukt als ein viskoses gelbes Öl (337 mg; 0,9 mmol; 90% Ausbeute). Beispiel 30 Synthese von N-(3,4-Dimethoxy)-N-p-chlorphenylbenzophenonhydrazon
  • Ein in einem Ofen getrocknetes Teströhrchen wurde mit Pd(OAc)&sub2; (11 mg; 0,05 mmol), Xantphos (32 mg; 0,055 mmol), Benzophenonhydrazon (196 mg; 1 mmol)/ 4-Bromveratol (140 ul; 1,0 mmol), NaOtBu (231 mg; 2,4 mmol) und Xylol (1 ml) beschickt. Das Teströhrchen wurde dann mit einem Septum als Kappe verschlossen, etwa 1 Minute mit Argon gespült und 20 Minuten auf 100ºC erhitzt. 2-Chlorbrombenzol (287 mg; 1,5 mmol) wurde in Xylol (1 ml) gelöst und mittels einer Spritze in das Reaktionsgemisch eingebracht, das dann 20 Stunden auf 120ºC erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt und über eine kurze Packung von Celite (etwa 0,25") filtriert. Das Celite wurde dann mit EtOAc (15 ml) gespült und zu einem viskosen braunen Öl konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexan) ergab das Titelprodukt als hellgelben Feststoff (364 mg; 0,82 mmol; 82% Ausbeute). Beispiel 31 Synthese von N-p-Methoxyphenyl-N-(3-pyridyl)-benzophenonhydrazon
  • Ein in einem Ofen getrocknetes Teströhrchen wurde mit Pd(OAc)&sub2; (11 mg; 0,05 mmol), Xantphos (32 mg; 0,055 mmol), Benzophenonhydrazon (196 mg; 1 mmol), 4-Bromanisol (125 ul; 1,0 mmol) und NaOtBu (231 mg; 2,4 mmol) und Xylol (2 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe verschlossen, etwa 1 Minute mit Argon gespült und 10 Minuten auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels einer Spritze mit 3-Brompyridin (144 ul; 1,5 mmol) versetzt und dann 19 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, über eine kurze Packung Celite (etwa 0,25") filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines viskosen braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexan an mit NEt&sub3; gewaschenem Silicagel) ergab das Titelprodukt als ein viskoses hellgelbes Öl (321 mg; 0,85 mmol; 85% Ausbeute). Beispiel 32 Synthese von N-p-Tolyl-N-m-cyanophenylbenzophenonhydrazon
  • Ein in einem Ofen getrocknetes Teströhrchen wurde mit Pd(OAc)&sub2; (11 mg; 0,05 mmol), Xantphos (32 mg; 0,055 mmol), Benzophenonhydrazon (196 mg; 1 mmol), 4-Bromanisol (120 ul; 1,0 mmol), NaOtBu (231 mg; 2,4 mmol) und Xylol (1 ml) beschickt, mit einem Septum als Kappe verschlossen, etwa 1 Minute mit Argon gespült und 60 Minuten auf 60ºC erhitzt. 3-Brombenzonitril (231 mg; 1,5 mmol) wurde in Xylol (0,5 ml) gelöst und mittels einer Spritze in das Reaktionsgemisch eingegeben, das dann 17 Stunden auf 120ºC erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt, über eine kurze Packung Celite (etwa 0,25") filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines viskosen braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5% EtOAc/Hexan) ergab das Titelprodukt als ein viskoses hellgelbes Öl (334 mg; 0,86 mmol; 86% Ausbeute). Beispiel 33 Synthese von 3,5-Dimethyl-2-ethyl-N-p-tolylindol
  • N,N-Bis(p-tolyl)-benzophenonhydrazon (277 mg, 0,76 mmol), 3-Pentanon (240 ul; 2,29 mmol) und konzentrierte HCl (1 ml) wurden in EtOH (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hexan) ergab das analytisch reine Produkt als weißen Feststoff (136 mg; 0,52 mmol; 68% Ausbeute). Beispiel 34 Synthese von N-(p-Chlorphenyl)-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
  • N-(3,4-Dimethoxy)-N-p-chlorphenylbenzophenonhydrazon (110 mg; 0,25 mmol), Cyclohexanon (40 ul; 0,375 mmol) und konzentrierte HCl (250 ul) wurden in EtOH (1 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Losung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (10% EtOAc/Hexan) ergab das analytisch reine Produkt als weißen Feststoff (72 mg; 0,21 mmol; 86% Ausbeute). Beispiel 35 Synthese von N-(3-Pyridyl)-3-ethylacethoxy-5-methoxy-2- methylindol
  • N-p-Methoxyphenyl-N-(3-pyridyl)-benzophenonhydrazon (211 mg; 0,56 mmol), Laevulinsäure (85 ul; 0,83 mmol) und konzentrierte HCl (560 ul) wurden in EtOH (2 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte wurden anschließend über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulen chromatographie (50% EtOAc/Hexan) ergab das analytisch reine Produkt in Form eines viskosen gelben Öls (180 mg; 0,55 mmol; 99% Ausbeute). Beispiel 36 Synthese von N-(3-Cyanophenyl)-2,3,5-trimethylindol
  • N-p-Tolyl-N-m-cyanophenylbenzophenonhydrazon (273 mg; 0,70 mmol), 2-Butanon (95 ul; 1,06 mmol) und konzentrierte HCl (700 ul) wurden in EtOH (3 ml) gelost und 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert und mit Et&sub2;O (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte wurden dann über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt in Form eines braunen Öls konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (2% EtOAc/Hexan) ergab das analytisch reine Produkt als klares gelbes Öl (158 mg; 0,61 mmol; 87% Ausbeute).

Claims (62)

1. Verfahren für die Arylierung von Hydrazinen, Hydrazonen, Hydroxylaminen und Oximen sowie Salzen davon, umfassend das Umsetzen in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, einer aktivierten aromatischen Verbindung und eines Hydrazins, Hydrazons, Hydroxylamins oder Oxims oder Salzes davon unter Bedingungen, die für den Übergangsmetall-Katalysator geeignet sind, die Erzeugung einer neuen Kohlenstorf-Heteroatom-Bindung zwischen dem aktivierten Kohlenstoff der aktivierten aromatischen Verbindung und einem Heteroatom des Hydrazins, Hydrazons, Hydroxylamins oder Oxims oder eines Salzes davon herbeizuführen.
2. Verfahren für die Vinylierung von Hydrazinen, Hydrazonen, Hydroxylaminen und Oximen und Salzen davon, umfassend das Umsetzen in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators einer aktivierten Vinyl-Verbindung und eines Hydrazins, Hydrazons, Hydroxylamins oder Oxims oder eines Salzes davon unter Bedingungen, die für den Übergangsmetall-Katalysator geeignet sind, die Erzeugung einer neuen Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung zwischen dem aktivierten Kohlenstoff der aktivierten Vinyl-Verbindung und einem Heteroatom des Hydrazins, Hydrazons, Hydroxylamins oder Oxims oder eines Salzes davon herbeizuführen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Übergangsmetall des Übergangsmetall-Katalysators ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fe, Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt und Cu.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator in substöchiometrischen Mengen in Bezug auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon vorliegt.
5. Verfähren nach Anspruch 3, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator in substöchiometrischen Mengen in Bezug auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 50 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 50 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 10 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 10 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 5 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
11. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 5 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 2 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
13. Verfähren nach Anspruch 3, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator mit 2 Molprozent oder weniger, bezogen auf das begrenzende Reagenz unter der aktivierten Aryl- oder Vinyl-Verbindung und dem Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon, vorliegt.
14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die aktivierte Gruppe an der aromatischen oder Vinyl-Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem die aktivierte Gruppe an der aromatischen oder Vinyl-Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Mesylat, Triflat und Nonaflat.
16. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem die aktivierte Gruppe an der aromatischen oder Vinyl-Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
17. Verfahren nach Anspruch 16, bei welchem die aktivierte Gruppe an der aromatischen oder Vinyl-Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Mesylat, Triflat und Nonaflat.
18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Hydrazin, Alkyl- und Arylhydrazinen, 1,1- und 1,2-Dialkyl- und Diarylhydrazinen, 1,1- und 1,2-Alkylarylhydrazinen, 1,1,2-Trialkyl- und Triarylhydrazinen, 1,1,2-Dialkylaryl- und Alkyldiarylhydrazinen, Aldehyd- und Keton-Hydrazonen, N-Alkyl- und N- Arylaldehyd und -Keton-Hydrazonen, Hydroxylamin, O-Alkyl- und O- Arylhydroxylaminen, N-Alkyl- und N-Arylhydroxylaminen, N,O-Dialkyl- und N,O- Diarylhydroxylaminen, N,O-Alkylarylhydroxylaminen, N,N-Dialkyl- und N,N- Diarylhydroxylaminen und N,N-Alkylarylhydroxylaminen und Aldehyd- und Keton- Oximen und Salzen davon.
19. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem das Hydrazin, Hydrazon, Hydroxylamin oder Oxim oder Salz davon ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Hydrazin, Alkyl- und Arylhydrazinen, 1,1- und 1,2-Dialkyl- und -Diarylhydrazinen, 1,1- und 1,2- Alkylarylhydrazinen, 1,1,2-Trialkyl- und Triarylhydrazinen, 1,1,2-Dialkylaryl- und Alkyldiarylhydrazinen, Aldehyd- und Keton-Hydrazonen, N-Alkyl- und N-Arylaldehyd und -Keton-Hydrazonen, Hydroxylamin, O-Alkyl- und O-Arylhydroxylaminen, N-Alkyl- und N-Arylhydroxylaminen, N,O-Dialkyl- und N,O-Diarylhydroxylaminen, N,O- Alkylarylhydroxylaminen, N,N-Dialkyl- und N,N-Diarylhydroxylaminen und N,N- Alkylarylhydroxylaminen und Aldehyd- und Keton-Oximen oder einem Salz davon.
20. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema:
Reaktionsschema 1
worin sind:
Ar stellt eine wahlweise substituierte, aromatische oder heteroaromatische Gruppe dar;
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch einen nukleophilen Stickstoff in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion ausgetauscht werden kann;
Y stellt NR&sub2;, OR, N=CR&sub2; , N(R)S(O)&sub2;R oder N(R)C(O)NR&sub2; dar;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es ermöglichen, H dar, ein wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
R&sub8; stellt unabhängig vom jeweiligen Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische Verbindung oder polycyclische Verbindung dar; und
m ist eine ganze Zahl im Bereich von Null bis 8, einschließlich.
21. Verfahren nach Anspruch 20, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten, monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen.
22. Verfahren nach Anspruch 20, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
23. Verfahren nach Anspruch 20, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
24. Verfahren nach Anspruch 20, bei welchem Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR&sub2;, OR und N=CR&sub2;.
25. Verfahren nach Anspruch 20, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen; X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR&sub2;, OR und N=CR&sub2;.
26. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema:
Reaktionsschema 2
worin sind:
Ar stellt eine wahlweise substituierte, aromatische oder heteroaromatische Gruppe dar;
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch Y in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion ausgetauscht werden kann;
Y stellt O, S oder Se dar;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, ein wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Alkyliden, Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;; wobei die zwei Reste R zusammengenommen eine Alkyliden-Gruppe darstellen können;
R&sub8; stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische oder polycyclische Verbindung dar; und
m ist eine ganze Zahl im Bereich von Null bis 8, einschließlich.
27. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen.
28. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
29. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
30. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem Y O ist.
31. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen; X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y ist O.
32. Verfahren, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema
Reaktionsschema 3
worin sind:
Ar stellt eine wahlweise substituierte, aromatische oder heteroaromatische Gruppe dar;
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch einen nukleophilen Stickstoff in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion ausgetauscht werden können;
Y stellt NR, O, sp²-hybridisiertes N in einer π-Bindung zu T, NS(O)&sub2;R oder NC(O)NR&sub2; dar;
T stellt eine kovalente Verkettung dar, die Y und Ar verknüpft, wobei die Verkettung zwischen 0 und 4 Gerüstatome aufweist; wobei das Gerüst der Verkettung eine π-Bindung unter der Voraussetzung aufweisen kann, dass die Konfiguration der π- Bindung derart ist, dass die beschriebene intramolekulare Reaktion geometrisch ausführbar ist, oder dass die π-Bindung eine Konfiguration unter den Reaktionsbedingungen annehmen kann, die die intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar macht; wobei die Verkettung wahlweise unsubstituiert sein kann, eine beliebige Zahl von Substituenten eines beliebigen Typs aufweisen kann, der aufgrund der Stabilität und der Regeln für die Wertigkeit möglich ist;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, ein wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
R&sub8; stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische Verbindung oder polycyclische Verbindung dar; und
m ist eine ganze Zahl im Bereich von Null bis 8, einschließlich.
33. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen.
34. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
35. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
36. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR, O und sp²-hybridisiertem N in einer π-Bindung zu T.
37. Verfahren nach Anspruch 32, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen; X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR, O und sp²-hybridisiertem N in einer π-Bindung zu T.
38. Verfahren, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema:
Reaktionsschema 4
worin sind:
Ar stellt eine wahlweise substituierte, aromatische oder heteroaromatische Gruppe dar;
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch Y in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Arylierungsreaktion ausgetauscht werden können;
Y stellt O, S oder Se dar;
T stellt eine kovalente Verkettung dar, die NR und Ar verknüpft, wobei die Verkettung zwischen 0 und 4 Gerüstatome aufweist; wobei das Gerüst der Verkettung eine π-Bindung unter der Voraussetzung aufweisen kann, dass die Konfiguration der π- Bindung derart ist, dass die beschriebene intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar ist, oder dass die π-Bindung eine Konfiguration unter den Reaktionsbedingungen annehmen kann, die die intramolekulare Reaktion geometrisch durchführbar macht; wobei die Verkettung wahlweise substituiert sein kann, eine beliebige Zahl von Substituenten eines beliebigen Typs tragen kann, der aufgrund der Stabilität und der Regeln der Wertigkeit erlaubt ist;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, eine wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
R&sub8; stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische oder polycyclische Verbindung dar; und
m ist eine ganze Zahl im Bereich von Null bis 8, einschließlich.
39. Verfahren nach Anspruch 38, bei welchem das Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen.
40. Verfahren nach Anspruch 38, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
41. Verfahren nach Anspruch 38, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
42. Verfähren nach Anspruch 38, bei welchem Y O ist.
43. Verfahren nach Anspruch 38, bei welchem Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wahlweise substituierten monocyclischen, aromatischen und heteroaromatischen Gruppen; X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y ist O.
44. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema:
Reaktionsschema 5
worin sind:
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch einen nukleophilen Stickstoff in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Vinylierungsreaktion ausgetauscht werden können;
Y stellt NR&sub2;, OR, N=CR&sub2; , N(R)S(O)&sub2;R oder N(R)C(O)NR&sub2; dar;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, ein wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;;
R' stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Carbonyl- Gruppe (z. B. Ester, Carboxylat oder Formiat), Thiocarbonyl (z. B. Thiolester, Thiolcarboxylat oder Thiolformiat), Keton, Aldehyd, Amino, Acylamino, Amido, Amidino, Cyano, Nitro, Azido, Sulfonyl, Sulfoxido, Sulfat, Sulfonat, Sulfamoyl, Sulfonamido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphinat, -(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-OH, -(CH&sub2;)m-O- niederes Alkyl, -(CH&sub2;)m-O-niederes Alkenyl, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-SH, -(CH&sub2;)m-S-niederes Alkyl, -(CH&sub2;)m-S-niederes Alkenyl, -(CH&sub2;)m-S-(CH&sub2;)n-R&sub8; oder Schutzgruppen der vorgenannten Gruppen oder einen festen oder polymeren Träger;
R&sub8; stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische Verbindung oder polycyclische Verbindung dar; und
n und m sind ganze Zahlen unabhängig für das jeweilige Auftreten, ausgewählt aus dem Bereich von Null bis 8, einschließlich.
45. Verfahren nach Anspruch 44, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
46. Verfahren nach Anspruch 44, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
47. Verfahren nach Anspruch 44, bei welchem Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR&sub2;, OR und N=CR&sub2;.
48. Verfähren nach Anspruch 44, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR&sub2;, OR und N=CR&sub2;.
49. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch das allgemeine Reaktionsschema:
Reaktionsschema 6
worin sind:
X stellt eine aktivierte Gruppe dar, z. B. ein Halogenid oder ein Sulfonat, die durch Y in einer durch ein Übergangsmetall katalysierten Vinylierungsreaktion ausgetauscht werden können;
Y stellt O, S oder Se dar;
R stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, ein wahlweise substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl; Alkyliden, Formyl, Acyl, Sulfonyl oder -(CH&sub2;)m-R&sub8;; wobei die zwei Reste R zusammengenommen eine Alkyliden-Gruppe darstellen können;
R' stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten, wie Wertigkeit und Stabilität es erlauben, H dar, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, eine Carbonyl-Gruppe (z. B. Ester, Carboxylat oder Formiat), Thiocarbonyl (z. B. Thiolester, Thiolcarboxylat oder Thiolformiat), Keton, Aldehyd, Amino, Acylamino, Amido Amidino, Cyano, Nitro, Azido, Sulfonyl, Sulfoxido, Sulfat, Sulfonat, Sulfamoyl, Sulfonamido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphinat, -(CH&sub2;)m-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-OH, -(CH&sub2;)m- O-niederes Alkyl, -(CH&sub2;)m-O-niederes Alkenyl, -(CH&sub2;)m-O-(CH&sub2;)n-R&sub8;, -(CH&sub2;)m-SH, -(CH&sub2;)m-S-niederes Alkyl, -(CH&sub2;)m-S-niederes Alkenyl, -(CH&sub2;)m-S-(CH&sub2;)n-R&sub8; oder Schutzgruppen der vorgenannten Gruppen oder einen festen oder polymeren Träger;
R&sub8; stellt unabhängig für das jeweilige Auftreten ein wahlweise substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, heterocyclische Verbindung oder polycyclische Verbindung dar; und
n und m sind ganze Zahlen unabhängig für das jeweilige Auftreten, ausgewählt aus dem Bereich von Null bis 8, einschließlich.
50. Verfahren nach Anspruch 49, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden und Sulfonaten.
51. Verfahren nach Anspruch 49, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat.
52. Verfahren nach Anspruch 49, bei welchem Y O ist.
53. Verfahren nach Anspruch 49, bei welchem X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Triflat, Tosylat und Nonaflat; und Y O ist.
54. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der Übergangsmetall-Katalysator und der Ligand vor dem Zusatz der übrigen Reagenzien vorgemischt werden.
55. Verfahren für die Übergangsmetall-katalysierte Aminierung von aktivierten aromatischen Verbindungen, wobei der Übergangsmetall-Katalysator und der Ligand vor dem Zusatz der übrigen Reagenzien vorgemischt werden.
56. Verfahren für die synthetische Darstellung von Pyrrolen, Indolen, Furanen, Benzofuranen, bei welchem ein nach Anspruch 1 oder 2 erzeugtes Produkt den Bedingungen einer Broensted'schen oder Lewis-Säure unterworfen wird, um ein Pyrrol, Indol, Furan, Benzofuran zu erzeugen.
57. Verfahren nach Anspruch 56, bei welchem eine vielfältige Bibliothek von heterocyclischen Produkten auf dem Wege paralleler, kombinatorischer Synthesemethoden erzeugt wird.
58. Verfahren nach Anspruch 57, bei welchem die Vertreter der Bibliothek auf einem festen Träger aufgebracht sind.
59. Verfahren nach Anspruch 54, bei welchem die eingesetzte Base Cäsiumcarbonat oder Natrium-tert-Butoxid ist.
60. Verfahren nach Anspruch 55, bei welchem die eingesetzte Base Cäsiumcarbonat oder Natrium-tert-Butoxid ist.
61. Verfähren nach Anspruch 54, bei welchem der eingesetzte Ligand ausgewählt ist aus der Reihe von achiralen und chiralen komplexierenden Liganden.
62. Verfahren nach Anspruch 55, bei welchem der eingesetzte Ligand ausgewählt ist aus der Reihe von achiralen und chiralen komplexierenden Liganden.
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