DE60308516T2

DE60308516T2 - Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE60308516T2
Application number: DE60308516T
Authority: DE
Inventors: Jacob Westman; Ronny Lundin
Original assignee: Biotage AB
Current assignee: Biotage AB
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-05-23
Also published as: CA2487659A1; WO2003101933A1; EP1509491B1; EP1509491A1; DK1509491T3; JP2005528437A; AU2003228199A1; DE60308516D1; ATE340157T1; EP1367045A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue von einem Feststoff getragene Zwischenprodukte, die zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen geeignet sind, und Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Zwischenprodukte in einfachen und schnellen Methoden an fester Phase zur Synthese von Heterocyclen mit großer struktureller Vielfalt in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit.
Hochfunktionalisierte Heterocyclen verschiedener Ringgrößen mit verschiedenen Heteroatomen und Substitutionsmustern sind in der pharmazeutischen und Agrarindustrie aufgrund der vielen intrinsischen biologischen Eigenschaften dieser Substanzen von großem Interesse.
In der medizinischen Chemie im Allgemeinen, und in der kombinatorischen Chemie im Besonderen, ist die Verwendung vielseitiger Synthone oder vielseitiger Gerüste, die nach nur wenig Reaktionsstufen erhältlich sind, von großem Interesse. Ein Beispiel für ein Reagens, das solche Synthone produziert, ist N,N-Dimethylformamiddiethylacetal (DMFDEA), vergl. Abdulla, R.F.; Brinkmeyer, R.V., Tetrahedron, 1979, 35, 1675-1735. Kondensationsreaktionen zwischen einer aktivierten Methyl- oder Methylen-Gruppe benachbart zu einer Ester- oder Keto-Funktionalität und DMFDEA bilden Dimethylaminopropenoate (A) oder Dimethylaminopropenone (B), siehe 1. Fig. 1
Diese Zwischenprodukte, in denen die Dimethylamino-Einheit als gute austretende Gruppe wirkt, wurden in Reaktionen in Lösung unter konventionellen Erwärmungsmethoden, die zum Beispiel in Stanovnik, B.; Svete, J., Synlett, 2000, 8, 1077-1091, beschrieben wurden, verwendet. Die Zwischenprodukte können dann mit Dinukleophilen unter Bildung verschiedener Heterocyclen umgesetzt werden. Die Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien, die aktivierte Alkylaminopropenone oder Alkylaminopropenoate mit DMFDEA bilden können, ist groß, und die Zahl möglicher Heterocyclen mit großer Vielfalt, die in einer nachfolgenden Stufe von dieser Art von Zwischenprodukten gebildet werden könnte, ist beträchtlich. Die Bildung von Heterocyclen aus diesen Zwischenprodukten findet über eine Kaskaden- oder Domino-Reaktionsart, vergl. Tietze, L.F., Chem. Rev., 1996, 115-136, was bedeutet, dass sie zwei oder mehrere neue Bindungsbildungen beinhaltet, die unter den gleichen Reaktionsbedingungen stattfinden. Die Vorteile dieser Reaktionsart im Vergleich zu traditionellen Mehrstufenreaktionen ist ein vereinfachtes Engineering, keine Aufarbeitung von Zwischenprodukten, minimalisierte Abfallbehandlung und geringere Reinigungskosten. Dies sind alles wichtige Faktoren, die zu berücksichtigen sind, wenn nach der Synthese kombinatorischer Fundstellen gearbeitet wird.
Ein Erhitzen mittels Mikrowelle wurde in der organischen Synthese seit 1986 verwendet, vergl. Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, k:, Ali; H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 279-282. Das Erhitzen mittels Mikrowellen verringert die Reaktionszeiten im Vergleich zu traditionellem Erhitzen. Zusätzlich werden die Ausbeuten der Umsetzungen oft erhöht und die Zeit für die Optimierung der Reaktionsbedingungen wird im Vergleich zu konventionellen Erhitzungsmethoden minimalisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt neue Zwischenprodukte der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, die geeignet sind zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der in Anspruch 2 definierten Formel I. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der in Anspruch 3 definierten Formel I.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel I zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen wie in Anspruch 4 definiert.
Genauer betrifft die Erfindung ein zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen geeignetes Zwischenprodukt, wobei die Zwischenverbindung die allgemeine Formel I aufweist
gekuppelt an einen festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppe(n) oder über die R⁴-Gruppe,
worin, wenn an den polymeren Träger über R¹ gekuppelt, bedeuten:
die R¹-Gruppen gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, heterocyclische Verbindungen, die ein oder mehrere Heteroatome aufweisen, Benzylgruppen; zwei R¹-Gruppen zusammen können in einem ein oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring enthalten sein;
R² H oder ein Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl;
R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder OR⁵;
wenn R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e); unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) bedeutet, bedeutet R³ H, Alkyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder COOR⁵;
wenn R⁴ OR⁵ ist, ist R³ CN, COOR⁵, NCOR⁵, NCOOR⁵ oder COR⁵;
die R⁵-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, H, Alkyl, Benzyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten;
und wenn an den polymeren Träger über R⁴ gekuppelt, bedeuten:
R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung,
R³ die vorstehend angegebene Bedeutung außer COOR⁵ und COR⁵,
R⁴ = OR⁵, worin R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung, außer H, aufweist.
Bei der Herstellung einer großen Zahl von Substanzen in Lösung sind die nachfolgenden Reinigungsverfahren zeitaufwendig. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass eine Festphasentechnik, die eine leichte Automatisierung zusammen mit Mikrowellen-unterstütztem Erwärmen ermöglicht, unerwartete Vorteile, wie zum Beispiel hohe Ausbeuten der heterocyclischen Verbindungen mit hoher Reinheit und die Möglichkeit, zeitraubende Reinigungsstufen zu vermeiden, die erforderlich sind, wenn heterocyclische Verbindungen gemäß dem vorstehend erwähnten Stand der Technik in Lösung hergestellt werden, bietet. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann außerdem ein großer Überschuss an Reagens in einer Umsetzung mit einem Harz-gebundenen Substrat verwendet werden, wobei die Umsetzung zur Vervollständigung fortgeführt wird. Die überflüssige Menge an Reagens kann durch eine einfache Filtration entfernt werden. Unter Verwendung von Mikrowellen-Erwärmen bei der Festphasensynthese gemäß der vorliegenden Erfindung können außerdem die Reaktionszeiten in den heterogenen Systemen im Vergleich zu anderen Erwärmungsmethoden wesentlich verkürzt werden.
Die Zwischenprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung sind zur Verwendung von heterocyclischen Verbindungen durch Umsetzung mit Dinukleophilen geeignet und in der nachstehenden 2 werden Beispiele von durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, 3-Dimethylaminopropenoaten mit verschiedenen Dinukleophilen hergestellten heterocyclischen Verbindungen veranschaulicht.
Fig. 2
In der nachstehenden 3 werden Beispiele für durch Umsetzung von erfindungsgemäßen Zwischenprodukten, 3-Dimethylaminopropenonen, mit verschiedenen Dinukleophilen hergestellte heterocyclische Verbindungen veranschaulicht.
Fig. 3
Der feste polymere Träger, an den die Verbindungen gekuppelt sind, kann ein folgender sein: a) Kügelchen, Pellets, Scheiben, Fasern, Gele oder Teilchen, wie zum Beispiel Cellulosekügelchen, treibmittelhaltiges Granulat, Silicagele, Polypropylenperlen, Polyacrylamidperlen, Polystyrolperlen, die mit 1 bis 2% Divinylbenzol leicht vernetzt sind und gegebenenfalls mit Polyethylenglykol aufgepfropft sind und gegebenenfalls mit Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Halogengruppen funktionalisiert sind; und b) lösliche Träger, wie zum Beispiel nicht-vernetztes Polystyrol und Polyethylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht. Der Ausdruck fester Träger wird in dieser Erfindung austauschbar mit dem Ausdruck Harz oder Kügelchen verwendet, und soll das gleiche bedeuten. Für Propenoate ist jedes Harz, das aus einer Carbonsäure einen Alkyl- oder Benzylester bilden kann, wie zum Beispiel Polystyrol-Divinylbenzol-Harze, z.B. Merrifield-Harz (Benzylchlorid-Anker), Wang-Harz (Benzylalkohol-Anker), Tentagel PHB (Benzylalkohol-Anker), Harz mit PAM-Anker, Rink-Harz, PEGA-Harz ein Beispiel für geeignete Harze. Für Propenone ist jedes Harz mit einem Dialkylamin-Anker, jedes Harz, das einen Dialkylamin- oder Benzylalkylamin-Anker bilden kann, wie zum Beispiel Merrifield-Harz (Ersatz des Chlorids durch ein Alkylamin), Rink-Harz (Methylierung eines primären Amins mit Methyliodid), Aminomethylharz, Trisaminharz, SASRIN-Harz, Behring-Harz, PAM-Harz, N-Methylaminomethylharz-HCl, ein Beispiel für geeignete Harze zur Verwendung als fester Träger.
In den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte sind N-disubstituierte Carboxamidacetale der allgemeinen Formel II zur Verwendung als Reaktanten geeignet.
worin die zwei R⁷-Gruppen gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt aus Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzylgruppen, cyclische Verbindungen einschließlich heterocyclischen Verbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen; R⁷ ist zweckmäßigerweise Methyl, Ethyl. Die zwei R⁷-Gruppen können zusammen Teil eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings sein, zum Beispiel Imidazol. Die zwei R⁸-Gruppen sind gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt als geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-Ketten, substituierten solchen Alkyl-Ketten, Benzyl-Gruppen. R⁸ ist zweekmäßigerweise Me, Et. Die zwei R⁸-Gruppen können zusammen Teil eines carbocyclischen Rings sein, zum Beispiel 1,3-Dioxan.
In einem Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel I, das an den festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen (Propenone) gekuppelt ist, wird ein polymerer Träger mit einem reaktiven sekundären Amin nach der folgenden Reaktion hergestellt, wobei ein Produkt der Formel IV erhalten wird.
worin Y eine Abstandsgruppe ist, die Alkyl, Benzyl, Trityl oder [OCH₂CH₂]_n sein kann, R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, X NH₂, Halogen oder Triflat ist. Wenn X NH₂ ist, ist A Halogen oder Triflat, und wenn X Halogen oder Triflat ist, ist A NH₂, und das Produkt der Formel IV wird dann mit einem N-substituierten Carboxamidacetal der vorstehend definierten allgemeinen Formel II umgesetzt,
und einer Substanz mit einer zu einer Keto-Funktion benachbarten Methylen- oder Methyl-Gruppe der allgemeinen Formel III
worin R³, R⁴ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, wodurch eine an den polymeren Träger über eine oder beide der R¹-Gruppen gekuppelte Verbindung der Formel I erhalten wird.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel I, das an den festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen gebunden ist (Propenone), wird ein polymerer Träger mit einem reaktiven sekundären Amin nach der folgenden Reaktion hergestellt, wobei ein Produkt der Formel V erhalten wird
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R¹⁰ ein sekundäres Amin ist, B und D funktionelle Gruppen sind, die eine kovalente Bindung bilden, wenn sie miteinander reagieren, und wenn n=0, B eine austretende Gruppe ist, und das Produkt der Formel V kann mit einem N-substituierten Carboxamidacetal der vorstehend definierten allgemeinen Formel II und einer Substanz mit einer zu einer Keto-Funktion benachbarten Methylen- oder Methyl-Gruppe gemäß der vorstehend definierten allgemeinen Formel III umgesetzt wird, wodurch eine an den polymeren Träger über eine oder beide der R¹-Gruppen gekuppelte Verbindung der Formel I erhalten wird.
In den vorstehenden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte ist es zweckmäßig, die Umsetzungen durch Erwärmen durchzuführen. Das Erwärmen wird geeigneterweise durch die Verwendung von Mikrowellen induziert. Die Temperatur liegt im Allgemeinen zwischen 100 und 250 °C. Es ist oft zweckmäßig, die Umsetzungen in einem geschlossenen Gefäß durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind für die Synthese von heterocyclischen Verbindungen geeignet, worin eine an einen festen Träger gebundene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel I mit einem Dinukleophil, d.h. einer Substanz mit zwei nukleophilen Atomen, ausgewählt aus N, C, O und S, benachbart zueinander oder durch eine oder mehrere Kohlenstoffatome voneinander getrennt, umgesetzt wird durch Erhitzen der Zwischenverbindung und der dinuklephilen Substanz in einer Lösung während eines kurzen Zeitraums, wodurch nach Verdampfen des Lösungsmittels die gewünschte heterocyclische Verbindung mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird.
Das Erhitzen wird zweckmäßigerweise durch Verwendung von Mikrowellen induziert und die brauchbaren Temperaturen liegen zwischen 100 und 250 °C. Die benötigte Reaktionszeit ist kurz und zweckmäßigerweise geringer als 30 Minuten.
An einen festen Träger gebundene Dialkylaminopropenoate reagieren mit Dinukleophilen in einer Zweistufenreaktion, wobei der Substitution der Dialkylamino-Gruppe ein nukleophiler Angriff auf die Ester-Funktionalität folgt, die den Ester spaltet.
An einen festen Träger gebundene Dialkylaminopropenone reagieren auf etwas verschiedene Weise mit Dinukleophilen. Auf eine Kondensationsreaktion mit der Keto-Funktion folgt die Substitution der Dialkylamino-Gruppe.
Heterocyclen-Bildung aus Dialkylamionopropenonen und Dialkylaminopropenoaten. Die Zwischenprodukte können mit vielen Dinukleophilen umgesetzt werden, wie zum Beispiel Hydrazinen, Amidinen, Diketosubstraten und 2-Aminopyridinen, um heterocyclische Verbindungen wie Isoxazole, Pyrazole, Chromone, Pyrimidine, Pyranone, Pyrimidone, Pyranone, Pyrimidone und substituierte 4H-Chinolin-4-one zu bilden, von denen alle als potentielle Verbindungen mit Arzneimittelwirkung großes Interesse besitzen. Von den erwähnten Produkten wurden viele in der Literatur als eine biologische Aktivität induzierend beschrieben.
Dinukleophile sind definiert als Substanzen mit zwei zueinander benachbarten oder durch eine oder mehrere Kohlenstoffatome getrennten nukleophilen Atomen. Die nukleophilen Atome sind ausgewählt aus N, C, O, S. Beispiele für geeignete Dinuklephile sind Hydroxylamin, Hydrazin, substituierte Hydrazine, substituierte Amidine, 2-Aminopyridine, 2-Pyridinoacetonitril, 2-Aminopyrazolin, 2-Aminopyridazin, substituiertes 1,3-Diketohexan und Cyclohexan, 2-Aminothiazol und 3-Amino-2-pyraxolin-5-one. Beispiele einiger Dinukleophile sind nachstehend veranschaulicht.
Die Punkte bezeichnen die nukleophilen Atome
Synthese von Festphasen-gebundenen Dialkylaminopropenoaten
Die Bildung eines Zwischenprodukts, worin das Substrat an das feste Harze gebunden ist, kann in einer Zweistufenreaktion durchgeführt werden, von der 4 ein Beispiel zeigt.
Fig. 4
Die 4 zeigt die Umsetzung zwischen einem festen Träger, Merrifield-Harz, und Hippursäure (1) in der ersten Stufe und die Umsetzung des gebildeten Produkts (2) mit DMFDEA (3), die das Zwischenprodukt (4) ergibt. Magic angle-Spinning-NMR (MAS-NMR)-Analyse (Wehler, T.; Westman, J, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4771-4774) wurde für die Protokollentwicklung verwendet. Zwischen dem Carbonsäure-Substrat und dem Festphasenharz wurde in Stufe eins eine Ester-Bindung gebildet. Durch Vergleich der Peak-Flächen der Methylen-Gruppe im Harz-Anker (PhCh₂Cl) und der Peak-Fläche der Festphasen-Benzylestermethylen-Gruppe (PhCH₂OCO) kann die Ausbeute bestimmt werden. In diesem Beispiel wurde das Merrifield-Harz mit dem N-acylierten Glycin-Derivat (Hippursäure) zusammen mit Cäsiumcarbonat in DMF unter Mikrowellen-Erwärmen bei 200 °C während 10 Minuten behandelt. MAS-NMR-Analyse und Elementaranalyse zeigten eine Charge von circa 1 mmol/g (80% Ausbeute), was im gleichen Bereich wie in der Literatur beschrieben liegt, aber in circa der 100-fach kürzeren Reaktionszeit. Merrifield-Harz war zur Verwendung aufgrund der hohen Chargen-Kapazität und hohen thermischen Stabilität geeignet. Nach dem Waschen wurde das Harz mit 5 Äq. DMFDEA in 2,5 ml DMF gemischt und Mikrowellen bei 180 °C 10 Minuten lang ausgesetzt, um das erfindungsgemäße Dimethylaminopropenoat-Zwischenprodukt 4 zu bilden.
Synthese von Festphasen-gebundenen Dialkylaminopropenonen
Ein Beispiel eines Syntheseverfahrens zur Herstellung von Festphasen-gebundenen Dialkylaminopropenonen ist in 5 veranschaulicht.
Fig. 5
In der ersten Stufe dieser Synthese wurde Merrifield-Harz mit Methylamin in Wasser unter Mikrowellen-Erwärmen bei 150 °C während 10 Minuten behandelt unter Bildung eines Benzylmethylamins am festen Harz (13). Nach Waschen wurde das Harz mit 5 Äq. DMF-DEA zusammen mit 5 Äq. 4-Phenoxyacetophenon unter Mikrowellen-Erwärmen bei 180 °C während 10 Minuten in DMF behandelt unter Bildung des Zwischenprodukts (14), dem erfindungsgemäßen Festphasen-gebundenen Benzylmethylaminopropenon, in einer Dreikomponentenreaktion.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte wurden dann zur Synthese von Heterocyclen durch Umsetzen der Feststoff-gebundenen Zwischenprodukte mit Dinukleophilen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. bei 180 °C während 10 Minuten, verwendet.
In der folgenden 6 sind Beispiele der Synthese von Heterocyclen via Festphasengebundenen Dialkylaminopropenoaten veranschaulicht.
Fig. 6
In der nachstehenden 7 werden Beispiele der Synthese von Heterocyclen via Festphasen-gebundenen Dialkylaminopropenonen veranschaulicht.
Fig. 7
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht, die nur zum Zwecke einer Veranschaulichung angegeben sind, und keinesfalls um den Rahmen der Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken.
BEISPIELE
Die Mikrowellen-unterstützten Umsetzungen wurden in einem Einmodus-Mikrowellengerät, einem Instrument von Personal Chemistry, durchgeführt. Die NMR-Spektren wurden in CDCl₃ oder DMSO-d₆ bei 25 °C unter Verwendung eines Bruker bei 300 MHz (¹H)/75 MHz (¹³C) oder einem Varian 600 MHz-Instrument mit einer Nano-Sonde für die MAS-NMR-Analyse aufgenommen. Alle aufgenommenen NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit den geforderten Strukturen, und es werden nur ausgewählte Daten angegeben. Die Elementaranalysen wurden von Mikrokemi AB, Uppsala, Schweden, durchgeführt. Alle Ausgangsmaterialien waren von der besten verfügbaren Qualität (Aldrich oder Lancaster) und wurden ohne Reinigung verwendet. Die Umsetzungen wurden in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt und in einigen Fällen betrug der Druck während der Umsetzung zwischen 5-20 bar.
Kuppeln von N-Benzoylglycin an Merrifield-Harz (2).
200 g Merrifield-Harz (1,25 mmol/g Chargen-Kapazität) wurde in 2,5 ml DMF gequollen, 1,25 mmol(5 Äq.) N-Benzoylglycin (Hippursäure) (1) und 1,25 mmol Cs₂CO₃ wurden zugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 200 °C 10 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mittels Druckluft auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde dann mehrmals mit DMF, Wasser und DCM gewaschen. Das Harz wurde unter vermindertem Druck in einem Exsikkator getrocknet. MAS-NMR-Analyse zeigte Verbindung 2 in einer Ausbeute von 80% (circa 1,0 mmol/g Charge) an. 1H NMR (CDCl3): δ 4,24 (CoCH₂NCO), 5,11 (PhCh₂CO), 7,3-7,4 (4H, aromatisch), 7,8 (1H, aromatisch). Elementaranalyse: 1,35 Gewichtsprozent, was 0,96 mmol/g Charge ergibt).
Methylaminierung des Merrifield-Harzes (13).
200 g Merrifield-Harz (1,25 mmol/g Chargen-Kapazität) wurde mit 2,0 ml Methylamin in Wasser (40% Gew./Gew.) (Überschuss) bei 150 °C während 5 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mittels Druckluft auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser, DCM und MeOH gewaschen und ergab Verbindung (13). Die Elementaranalyse ergab 1,52 Gewichtsprozent, was circa 1,08 mmol/g Charge ergibt.
Dimethylaminopropenoate aus N-Benzoylglycin an festem Träger (4)
250 mg Feststoff-gebundener N-Benzoylglycinbenzylester (2) (circa 0,25 mmol) wurde in 2,5 ml DMF gequollen, 1,57 mmol DMFDEA zugegeben und die Reaktionsmischung bei 180 °C während 10 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mittels Druckluft auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde mehrmals mit DMF, Wasser und DCM gewaschen. Das Harz wurde unter vermindertem Druck in einem Exzikkator getrocknet. MAS-NMR-Analyse zeigte Verbindung 4 an, aber aufgrund der geringen Auflösung wurde keine Ausbeute bestimmt.
Benzylaminopropenone aus 4-Phenoxyacetophenon an festem Träger (14)
200 mg Benzylmethylamin an festem Träger 13 (circa 0,2 mmol) wurde in 2,0 ml DMF gequollen, 214 μl DMFDEA und 155 μl 4-Phenoxyacetophenon zugegeben und die Reaktionsmischung bei 180 °C während 10 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mittels Druckluft auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde mehrmals mit DMF, Wasser und DCM gewaschen. Das Harz wurde unter vermindertem Druck in einem Exzikkator getrocknet. MAS-NMR-Analyse zeigte die Verbindung 14 an, aber aufgrund niedriger Auflösung wurde keine Ausbeute bestimmt.
Benzylmethylaminopropenone aus Ethyl-4-nitrobenzoylacetat an festem Träger (19)
200 mg Benzylmethylamin an festem Träger (13) wurden mit Ethyl-4-nitrobenzyolacetat, wie vorstehend für die Synthese der Verbindung 19 beschrieben, behandelt. MAS-NMR-Analyse zeigte die Verbindung 19 an, aber aufgrund der geringen Auflösung wurde keine Ausbeute ermittelt.
3-(Benzoyl)amino-4H-pyrido[1,2-α]pyrimidin-4-on (6)
100 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 4 wurden zu 6,6 mg 2-Aminopyridin (5) (0,07 mmol) in 0,5 ml Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Essigsäure wurde abgedampft und ergab 14,2 mg des Produkts 6, eine Gesamtausbeute von 77% und eine 96%ige Reinheit auf der Basis von LC/MS-Analyse. Die Struktur wurde mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) bestätigt: δ 7,16 (dt, 1H, ArH), 7,45-7,65 (m, 4H, ArH), 7,75 (dd, 1H, ArH), 7,95 (dd, 2H, ArH), 8,84 (s, 1H, NH), 8,95 (dd, 1H, ArH), 9,75 (s, 1H, Pyrimidin-H).
3-(Benzoyl)amino-1-cyano-4H-chinolizin-4-on (17)
100 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 4 wurden zu 5,6 μl 2-Pyridylacetonitril (15) (0,05 mmol) in 0,5 ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wurde Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Esssigsäure wurde abgedampft und der Rückstand wurde in DCM gelöst und über einen Siliciumdioxid-Pfropfen filtriert. Eine Rohanalyse zeigte eine LC/MS-Reinheit von 94%. Verdampfung des Lösungsmittels ergab das Produkt 17 mit 13,3 mg, einer Gesamtausbeute von 92%. Die Struktur wurde mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ bestätigt: δ NMR 7,02 (ddd, 1H, ArH), 7,32-7,42 (m, 4H, PhH), 7,77 (m, 2H, ArH), 7,81 (dt, 1H, ArH), 8,88 (s, 1H, NH), 8,92 (dt, 1H, ArH), 9,11 (s, 1H, Chinolizin-4-on).
3-(Benzoyl)amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2H-1-benzopyran-2-on (18)
100 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 4 wurden zu 7,0 mg 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (16) in 0,5 ml Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Essigsäure wurde abgedampft und 14,8 mg des Produkts 18 erhalten, eine Gesamtausbeute von 95% und 98% Reinheit, auf der Basis von LC/MS-Analyse. Die Struktur wurde mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) bestätigt: δ 1,2 (s, 6H, CH₃) 2,48 (s, 2H, CH₂), 2,78 (s, 2H, CH₂), 7,5-7,7 (m, 3H, ArH), 7,92 (m, 2H, ArH), 8,59 (s, 1H, NH), 8,83 (s, 1H, CH).
(4-Phenoxy)phenylisoxazol (23)
200 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 14 wurden mit 0,1 (0,5 Äq.) mmol Hydroxylaminhydrochlorid (20) und 2 ml EtOH gemischt. Die Mischung wurde Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt 23 wurde in 81%iger Ausbeute und 87%iger Reinheit, auf der Basis einer LC/MS-Analyse, isoliert und mittels ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) charakterisiert: δ 6,44 (d, 1H, J=1,9 Hz, Isoxazol), 7,04 (m, 4H, ArH), 7,17 (dt, 1H, ArH), 7,38 (m, 2H, ArH), 7,76 (m, 2H, ArH), 8,25 (d, 1H, J=1,9 Hz, Isoxazol).
1-Phenyl-5-(4-phenoxyphenyl)-pyrazol (24)
200 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 14 wurden mit 0,1 (0,5 Äq.) mmol Phenylhyrazin (21) und 2 ml Essigsäure gemischt. Die Mischung wurde Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt 24 wurde in 81%iger Ausbeute und 93% Reinheit isoliert und mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) charakterisiert: δ 6,48 (d, 1H, J=1,9 Hz); Pyrazol), 6,91 (dd, 2H, ArH), 7,03 (m, 2H, ArH), 7,18 (dd, 2H, ArH), 7,3-7,4 (m, 8H, ArH), 7,71 (d, 1H, J=1,9 Hz, Pyrazol).
Ethyl-(1-phenyl-3-(4-nitro)-phenylpyrazol-4-carboxylat (25)
200 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 19 wurden wie für Verbindung 24 beschrieben unter Verwendung von EtOH als Lösungsmittel behandelt. Das EtOH wurde abgedampft und ergab 31,0 mg des Produkts 25 in 92%iger Ausbeute und 91%iger Reinheit. Die Struktur wurde mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) bestätigt: δ 1,28 (t, 3H, CH₃CH₂), 4,25 (q, 2H, CH₂CH₃), 7,20 (m, 2H, ArH), 7,35 (m, 3H, ArH), 7,51 (d, 2H, ArH), 8,21 (d, 2H, ArH), 8,23 (s, 1H, Pyrazol).
Ethyl-2-(4-pyridyl)-4-(4-nitrophenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (26)
200 mg der Feststoff-gebundenen Verbindung 19 in 2 ml DMF wurden mit 0,1 mmol(circa 0,5 Äq.) 4-Amidinopyridinohydrochlorid (22) und 0,15 mmol KOH behandelt, Mikrowellen bei 180 °C während 10 Minuten lang ausgesetzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt (26) wurde in 94% (32,7 mg) Ausbeute in 91% Reinheit isoliert. Die Struktur wurde mittels ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) charakterisiert: δ 1,22 (t, 3H, CH₃CH₂), 4,28 (q, 2H, CH₂CH₃), 7,54 (m, 3H, PhH), 7,85 (m, 2H, PhH), 8,35 (dd, 2H, Pyridyl), 8,56 (dd, 2H, Pyridyl), 9,31 (s, 1H, Pyrimidin).
Nach der vorliegenden Erfindung werden aktivierte Aminopropenoate und Aminopropenone an Festphase bereitgestellt, und diese Zwischenprodukte können in kombinatorischen Synthesen einer Vielzahl verschiedener Heterocyclen mit einer Gesamtreaktionszeit von circa 30 Minuten verwendet werden, und ergeben Produkte mit hoher Reinheit in hohen bis hervorragenden Ausbeute. Ein dadurch erhaltener Hauptvorteil ist es, dass keine Reinigung erforderlich ist.

Claims

Zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen geeignetes Zwischenprodukt, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist
gekuppelt an einen festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen oder über die R⁴-Gruppe, worin, wenn an den polymeren Träger über R¹ gekuppelte, bedeuten: die R¹-Gruppen gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, heterocyclische Verbindungen, die ein oder mehrere Heteroatome aufweisen, Benzylgruppen; zwei R¹-Gruppen zusammen in einem ein oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring enthalten sein können; R² H oder ein Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl; R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten aromatischen heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder OR⁵; wenn R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) bedeuten, R³ H, Alkyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, unsubstituierten oder substituierten aromatischen heteroaromatischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder COOR⁵ bedeutet; wenn R⁴ OR⁵ ist, R³ CN, COOR⁵, NCOR⁵, NCOOR⁵ oder COR⁵ ist; die R⁵-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, H, Alkyl, Benzyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeuten, wenn an den polymeren Träger über R⁴ gekuppelt, bedeuten: R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung, R³ die vorstehend angegebene Bedeutung außer COOR⁵ und COR⁵, R⁴ = OR⁵, worin R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung, außer H, aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel I nach Anspruch 1, das an den festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen gekuppelt ist (Propenone), worin ein polymerer Träger mit einem reaktiven sekundären Amin nach der folgenden Reaktion hergestellt wird, wobei ein Produkt der Formel IV erhalten wird
worin Y eine Abstandsgrupper ist, die Alkyl, Benzyl, Trityl oder [OCH₂CH₂]_n sein kann, R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, X NH₂, Halogen oder Triflat ist; wenn X NH₂ ist, ist A Halogen oder Triflat, und wenn X Halogen oder Triflat ist, ist A NH₂, und das Produkt der Formel IV dann mit einem N-disubstituierten Carboxamidacetal der allgemeinen Formel II umgesetzt wird
worin die R⁷-Gruppen verschieden oder gleich sind und ausgewählt sind aus C₁-C₆-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzylgruppen, Heteroatome enthaltenden cyclischen Verbindungen, und die zwei R⁷-Gruppen zusammen Teil eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings sein können, die R⁸-Gruppen gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylketten, Benzylgruppen und Alkylketten mit Substituenten; die zwei R⁸-Gruppen zusammen Teil eines carbocyclischen Rings sein können, und einer Substanz mit einer zu einer Keto-Funktion benachbarten Methylen- oder Methylgruppe der allgemeinen Formel III
worin R³, R⁴ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, wodurch eine an den polymeren Träger über eine oder beide der R¹-Gruppen gekuppelte Verbindung der Formel I erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel I nach Anspruch 1, das an den festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen gebunden ist (Propenone), worin ein polymerer Träger mit einem reaktiven sekundären Amin nach der folgenden Reaktion hergestellt wird, wodurch ein Produkt der Formel V erhalten wird
worin Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, R¹⁰ ein sekundäres Amin ist, B und D funktionelle Gruppen sind, die eine kovalente Bindung bilden, wenn sie mit einander reagieren, und wenn n = 0, B eine austretende Gruppe ist, und das Produkt der Formel V dann mit einem N-substituierten Carboxamidacetal der allgemeinen Formel II umgesetzt wird
worin R⁷ und R⁸ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweisen, und einer Substanz mit einer zu einer Keto-Funktion benachbarten Methylen- oder Methylgruppe gemäß der allgemeinen Formel III
worin R³, R⁴ die an Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, wodurch eine an den polymeren Träger über eine oder beide der R¹-Gruppen gekuppelte Verbindung der Formel I erhalten wird.
Verwendung eines Zwischenprodukts zur Synthese von heterocyclischen Verbindungen, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist
gekuppelt an einen festen polymeren Träger über eine oder beide R¹-Gruppen oder über die R⁴Gruppe, worin, wenn an den polymeren Träger über R¹ gebunden, bedeuten: die R¹-Gruppen gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, heterocyclische Verbindungen, die ein oder mehreren Heteroatome enthalten, Benzylgruppen; zwei R¹-Gruppen zusammen in einem ein oder mehreren Stickstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring enthalten sein können; R² H oder ein Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl; R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder OR⁵; wenn R⁴ unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) bedeuten, R³ H, Alkyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, oder COOR⁵ bedeutet; wenn R⁴ OR⁵ ist, R³ CN, COOR⁵, NCOR⁵, NCOOR⁵ oder COR⁵ ist; die R⁵-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, H, Alkyl, Benzyl, unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring(e), unsubstituierten oder substituierten heteroaromatischen Ring(e) mit einem oder mehr Heteroatomen bedeuten; und worin, wenn an den polymeren Träger über R⁴ gekuppelt, bedeuten: R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung, R³ die vorstehend angegebene Bedeutung außer COOR⁵ und COR⁵, R⁴ = OR⁵, worin R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung außer H aufweist, worin das an einen festen Träger gekuppelte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel I mit einem Dinucleophil, d.h., einer Substanz mit zwei nucleophilen Atomen, ausgewählt aus N, C, O und S, benachbart zu einander oder durch eine oder mehreren Kohlenstoffatome von einander getrennt, umgesetzt wird durch Umsetzen des Zwischenproduktes und der dinucleophilen Substanz während eines kurzen Zeitraums, wodurch nach Ver dampfen des Lösungsmittels die gewünschte heterocyclische Verbindung mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin die Umsetzungen unter Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Erhitzen durch Verwendung von Mikrowellen induziert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 3 und 5 bis 6, worin der feste polymere Träger, an den die Verbindungen gekuppelt sind, Polystyrol-Kügelchen bedeutet, die mit 1 bis 2% Vinylbenzol leicht vernetzt sind und gegebenenfalls mit Polyethylenglykol aufgepfropft sind.
Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 7, worin der feste polymere Träger Polystyrol-Kügelchen bedeutet, die mit Halogen und Triflat oder NH₂ funktionalisiert sind.
Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7, worin die Polystyrol-Kügelchen mit wie in Formel V definiertem B funktionalisiert sind.
Verfahren nach Anspruch 7, worin die Polystyrol-Kügelchen mit Halogen oder Hydroxyl funktionalisiert sind.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin die Substanz mit einer zur Keto-Funktion benachbarten Methylen- oder Methylgruppe gemäß der allgemeinen Formel III ein substituiertes Acetophenon oder ein β-Ketoester ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, worin das disubstituierte Carboxamidacetal der Formel II Dimethylformamiddiacetal ist.