JP2006036701A - 新規なホスホン酸エステル固相支持体、オレフィン固相支持体及びそれらの製造方法ならびに、それらを用いたオレフィン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 固相オレフィン合成、及びコンビナトリアルケミストリー分野における中間体として有用な、新規なホスホン酸エステル固相支持体、オレフィン固相支持体、及びそれらを用いたオレフィンの製造法を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１）で表わされるホスホン酸エステル固相支持体及び下記一般式（２）で表わされるオレフィン固相支持体。
【化１】

（式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ²はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）
【化２】

（式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）
【選択図】 なし

Description

本発明はオレフィン合成、ならびにコンビナトリアルケミストリー分野で有用な、新規なホスホン酸エステル固相支持体、オレフィン固相支持体、及びそれらを用いたオレフィンの製造法に関する。

オレフィン化合物の合成に関しては、“Ｋ．Ｂ．Ｂｅｃｋｅｒ； ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ
３４１ （１９８３）”に、「スチルベン類の合成」というタイトルで数多くの方法が紹介されている。上記の文献に記載されている（１）Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応による方法、（２）Ａｎｉｌ合成による方法、（３）Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応による方法、（４）Ｗｉｔｔｉｇ反応による方法、（５）Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応による方法等を用いた合成例が、下記文献に開示されている。

前記（４）のリン化合物を用いるＷｉｔｔｉｇ反応は、温和な条件下でオレフィン合成を行う方法として大変優れたものであり、“Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．４４，２２３１（１９７１）”及び“同４５，８７５（１９７２）”には、フェニルホスホニウムブロマイド化合物をＷｉｔｔｉｇ試薬として用いたオレフィンの合成が記載されている。しかしながら、この反応は一般にシス−トランスの混合物を与える、またある種のケトンとは反応性が低い、オレフィンと等モル副生するホスフィンオキシドの除去が困難であるなどといういくつかの欠点が指摘されている。

一方、前記（５）のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ法、すなわちホスホン酸ジアルキル化合物とアルデヒド化合物との反応により、オレフィン化合物を得る方法が開示されている（例えば特許文献１、特許文献２参照）。この反応は一般に通常のＷｉｔｔｉｇ反応に比べて優先的にトランス体を生成するとされており、また副生成物がリン酸エステルの塩で水に可溶であることから、洗浄などにより生成したオレフィンとの分離が容易であることがこの反応の利点の１つである。

以上のようなオレフィン合成は液相中でおこなわれることが一般的であり、反応終了後、後処理として抽出・乾燥・濾過・濃縮そしてカラムクロマト精製操作または蒸留や結晶化など、生成物の分離・精製に繁雑な作業を必要とする。

一方、固相合成では反応生成物が固相支持体（樹脂）側に化学結合を介して固定化されているため、過剰の試薬や未反応試薬、溶媒中の副生成物などを洗浄操作のみで除去できる。その結果、この固相支持体を用いることにより、一連の後処理操作を簡素化できることや、異なった反応を連続しておこなえるため、所謂コンビナトリアルケミストリー分野での多数・多段階の自動合成が簡便におこなえるため、製造工程の簡素化、コストの低減、多種製造のパラレル化および効率向上が可能となる。
特開平１−２５２９６５号公報 特開平１−２５３７５３号公報

本発明は、上記のような利点を有する固相オレフィン合成、及びコンビナトリアルケミストリー分野における中間体として有用な、新規なホスホン酸エステル固相支持体、オレフィン固相支持体、及びそれらを用いたオレフィンの製造法を提供することを目的とする
。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ホスホン酸エステル固相支持体、並びにオレフィン固相支持体が、多様な固相オレフィン合成において極めて有効な中間体であることを見出し、本発明を完成するに到った。すなわち、本発明によれば、
下記一般式（１）で表わされることを特徴とするホスホン酸エステル固相支持体が提供される。

（式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ²はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）

また、下記一般式（２）で表わされることを特徴とするオレフィン固相支持体が提供される。

（式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）

さらに、下記一般式（３）で表わされるハロゲン固相支持体と、下記一般式（４）で表わされる亜リン酸トリアルキルを反応させることを特徴とするホスホン酸エステル固相支持体の製造法が提供される。

（式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）

（式中、Ｒ²はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。）

さらに、一般式（１）で表わされるホスホン酸エステル固相支持体と下記一般式（５）で表わされるアルデヒド化合物を反応させることを特徴とするオレフィン固相支持体の製造法が提供される。

（式中、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。）

さらに、一般式（２）で表わされるオレフィン固相支持体にエーテル結合開裂試薬を反応させることを特徴とする下記一般式（６）で表されるオレフィン化合物の製造法が提供される。

（式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。）

前記一般式（１）において、ＳＳとは酸、塩基及び溶媒の存在下で安定なポリマー固体支持体のことであり、ポリスチレンなどの架橋樹脂であることが好ましい。この固相支持体は１００〜５００メッシュの樹脂粒子もしくはビーズ状であることが撹拌、洗浄、分離操作の点で好ましい。一般式（１）は、ホスホン酸ジアルキル部位がＳＳに１つ置換されていることを表しているが、ホスホン酸ジアルキル部位が０．５〜２．０ｍｍｏｌ／ｇで置換されている固相支持体が生成物収量、反応活性点の面で好ましい。さらに固相支持体が架橋ポリスチレン樹脂である場合、架橋剤は１，４−ジビニルベンゼンであり、スチレンに対し０．５〜１０ｍｏｌ％含有させ、重合したものが好ましい。また、固相支持体および樹脂という用語は互換的に用いられる。

Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。またＣ１〜Ｃ４のアルキル基は以下に説明するアリール基を置換基として有することができる。

アリール基は芳香族炭化水素基の一価基を表わし、その具体例としてはフェニル基、ビフェニリル基、ターフェニル基等の非縮合炭素環式の芳香族基の他に、縮合多環式炭化水素基が挙げられる。この場合、縮合多環式炭化水素基としては、環を形成する炭素数が１８個以下のものが好ましく、例えばペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレ
ニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、ａｓ−インダセニル基、フルオレニル基、Ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基、プレイアデニル基、アセナフテニル基、フェナレニル基、フェナントリル基、アントリル基、フルオランテニル基、アセフェナントリレニル基、アセアントリレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、及びナフタセニル基等が挙げられる。

また、アリール基は以下に示す置換基を有することができる。
（１）ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基
（２）アルキル基、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ12とりわけＣ1〜Ｃ8、更に好ましくはＣ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、これらのアルキル基は更にフッ素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基若しくはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基で置換されたフェニル基を含有してもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、トリフルオロメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−フェニルベンジル基等が挙げられる。
（３）アルコキシ基（−ＯＲ4）；Ｒ4は（２）で定義したアルキル基を表わす。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−シアノエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
（４）アリールオキシ基：アリール基としてフェニル基、ナフチル基が挙げられる。これは、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基又はハロゲン原子を置換基として含有してもよい。具体的には、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、６−メチル−２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
（５）アルキルメルカプト基（−ＳＲ4）；Ｒ4は（２）で定義したアルキル基を表わす。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基、ｐ−メチルフェニルチオ基等が挙げられる。
（６）メチレンジオキシ基、又はメチレンジチオ基等のアルキレンジオキシ基又はアルキレンジチオ基、等が挙げられる。

また、前記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、Ｃ1〜Ｃ12、とりわけＣ1〜Ｃ8、更にはＣ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖状のものが好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、トリフルオロメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−フェニルベンジル基等が挙げられる。なお、これらのアルキル基は、フッ素原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基若しくはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基で置換されたフェニル基等の置換基を含有してもよい。

請求項１のホスホン酸エステル固相支持体および請求項２のオレフィン固相支持体は、固相合成、ならびにコンビナトリアルケミストリー分野で有用な中間体である。

また、請求項３の製造法によれば、ハロゲン固相支持体と亜リン酸トリアルキルとの反応により、高収率で前記ホスホン酸エステル固相支持体を得ることができる。

更には請求項４の製造法によれば、ホスホン酸エステル固相支持体とアルデヒド化合物との反応により多様なオレフィン固相支持体を容易に得ることができる。

更に、請求項５の製造法によれば、上記オレフィン固相支持体とエーテル結合開裂試薬を反応させることにより一般式（６）のオレフィン化合物を容易に製造することができる。

以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。
本発明に係る前記一般式（１）で表わされるホスホン酸エステル固相支持体は、新規物質であり、該固相支持体は、前記一般式（３）で表わされるハロゲン固相支持体と前記一般式（４）で表わされる亜リン酸トリアルキルとを、無溶媒、もしくはトルエン、キシレン等の溶媒中で加熱することにより、容易に製造される。ハロゲン固相支持体に対する亜リン酸トリアルキルの使用割合は１〜１０倍当量好ましくは、２〜５倍当量である。反応温度は通常８０〜１６０℃程度、好ましくは１００〜１４０℃付近で行う。

また前記一般式（２）で表されるオレフィン固相支持体も新規物質であり、該固相支持体は、前記一般式（１）で表わされるホスホン酸エステル固相支持体と前記一般式（５）で表されるアルデヒド化合物を塩基性触媒の存在下、室温から１００℃程度の温度において反応させることによって製造される。

塩基性触媒としては苛性ソーダ、苛性カリ、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなどを挙げることができる。

また、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、1,2−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを挙げることができる。

反応温度は１）使用する溶媒の塩基性触媒に対する安定性、２）縮合成分の反応性、３）前記塩基性触媒中における縮合剤としての反応性によって室温以下から１００℃程度まで広範囲に選択することができる。なお、反応に際してはホスホニウム塩の酸化を防ぐために不活性気体中で行うことが好ましい。

こうして得られるオレフィン固相支持体にはオレフィン部分にてシス体が一部含まれるが、これは反応粗製品をそのまま或いは精製後、触媒量の沃素と共にトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で加熱処理することによりトランス体に変換することができる。

一般式（６）の化合物を合成する反応は、一般式（２）で示されるオレフィン固相支持体のエーテル結合開裂反応によって行なわれる。エーテル結合開裂試薬としては、具体的には酸性試薬と塩基性試薬が挙げられる。
酸性試薬としては臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロ酢酸、ピリジンの塩酸塩、濃塩酸、ヨウ化マグネシウムエチラート、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨウ化ホウ素等が、塩基性試薬としては、ナトリウムチオエトキシド、ナトリウムチオメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム、リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、リチウムジフェニルホスフィド等を挙げることができる。溶媒としては無水酢酸、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、ブタノール等を挙げることができ、反応温度は用いる試薬の反応性によるが、一般的には、室温から２００℃の間で行なわれる。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

（４−ブロモメチルフェノキシ）メチルポリスチレン樹脂（novabiochem社製、Ｌｏａｄｉｎｇ：１．６０ｍｍｏｌ／ｇ ｒｅｓｉｎ）５０．０ｇに亜リン酸トリエチル６６．５ｇ（０．４ｍｏｌ）、ｏ−キシレン１５０ｍｌを加え、１３４〜１４１℃にて加熱撹拌を２４時間おこなった後、室温に放冷し、樹脂を濾取した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×５００ｍｌ）、トルエン（２×５００ｍｌ）、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で連続洗浄をおこない、６０℃にて減圧加熱乾燥を２日間おこない下記式（７）で表されるホスホン酸エステル固相支持体樹脂を５３．５ｇ（収率９８．１％、１．４７ｍｍｏｌ／ｇ理論置換）得た。

（式中、ＳＳは固相支持体樹脂）

この樹脂のＰの元素分析値（フラスコ燃焼法）は４．５８％（理論値４．５４％）であった。また赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に示すが、１２４５ｃｍ^-1にＰ＝Ｏ伸縮に基づく吸収、１０５２、１０２４、９６０ｃｍ^-1にＰ−Ｏ−Ｃ伸縮に基づく吸収が認められた。

実施例１で得られたホスホン酸エステル固相支持体樹脂（１．４７ｍｍｏｌ／ｇ）４．０８ｇにN,N−ビス（４−メチルフェニル）−４−ホルミルアニリン２．７１ｇ（９．００ｍｍｏｌ）、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌを加え、室温で撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１．７４ｇ（９．００ｍｍｏｌ）を１０分かけ滴下した。室温にて５時間撹拌してから、酢酸４ｍｌを加え、更に３０分間撹拌をおこなった後、樹脂を濾取した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×４０ｍｌ）、イオン交換水（２×４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２×４０ｍｌ）、メタノール（２×４０ｍｌ）で連続洗浄をおこない、７０℃にて減圧加熱乾燥を２日間おこない下記式（８）で表されるオレフィン固相支持体樹脂を４．７４ｇ（収率９５．６％）得た。

（式中、ＳＳは固相支持体樹脂）

この樹脂の窒素（Ｎ）の元素分析値は１．５３％であった。これは樹脂に窒素を含む構造体が担持されたことを示しており、この値からオレフィン化合物は１．０９ｍｍｏｌ／ｇ担持されているものと換算される。
また赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図２に示すが、９５８ｃｍ^-1にトランスオレフィンのＣ−Ｈ面外変角振動に基づく吸収が認められた。

実施例２で得られたオレフィン固相支持体樹脂３．００ｇ（１．０９ｍｍｏｌ／ｇ）とナトリウムチオエチラート０．４１３ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）に乾燥処理したＤＭＦ３０ｍｌを加え、窒素気流下で４時間加熱還流した。室温まで放冷した後、樹脂を濾別した。得られた濾液を氷水にあけ、濃塩酸により中和し、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、溶媒を留去した後、シリカゲルでカラムクロマト処理（展開溶媒：トルエン）をおこない、黄色結晶を１．２３ｇ得た。これを更にトルエン／n-ヘキサンにより再結晶精製して、下記式（９）で表されるオレフィン化合物１．１０ｇ（収率８６．０％）を得た。融点は１５９．５〜１６１．０℃であった。

得られたオレフィン化合物の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）を図３に示すが、３５０５ｃｍ^-1にフェノールのＯ−Ｈ伸縮振動に基づく吸収が認められた。また、元素分析結果を以下に示す。

実施例１で得られたホスホン酸エステル固相支持体樹脂の赤外線吸収スペクトル図（ＡＴＲ法）である。 実施例２で得られたオレフィン固相支持体樹脂の赤外線吸収スペクトル図（ＡＴＲ法）である。 実施例３で得られたオレフィン化合物の赤外線吸収スペクトル図（ＫＢｒ錠剤法）である。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）で表わされることを特徴とするホスホン酸エステル固相支持体。
   

   

   （式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ²はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）
2. 下記一般式（２）で表わされることを特徴とするオレフィン固相支持体。
   

   

   （式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）
3. 下記一般式（３）で表わされるハロゲン固相支持体と下記一般式化（４）で表わされる亜リン酸トリアルキルを反応させることを特徴とするホスホン酸エステル固相支持体の製造方法。
   

   

   （式中、ＳＳは固相支持体を表し、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表わす。また、ｎは１もしくは２の整数を表す。）
   

   

   （式中、Ｒ²はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。）
4. 請求項１記載の一般式（１）で表わされるホスホン酸エステル固相支持体と下記一般式（５）で表わされるアルデヒド化合物を反応させることを特徴とするオレフィン固相支持体の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。）
5. 請求項２記載の一般式（２）で表わされるオレフィン固相支持体にエーテル結合開裂試薬を反応させることを特徴とする下記一般式（６）で表されるオレフィン化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表し、Ｒ³，Ｒ⁴はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、もしくはアリール基を表わす。）

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