JP2002504535A - ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンおよびオキシムの金属−触媒アリール化およびビニル化 - Google Patents

ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンおよびオキシムの金属−触媒アリール化およびビニル化

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Abstract

(57)【要約】 ヒドラジン、ヒドラゾン等の遷移金属−触媒アリール化、またはビニル化を行なう方法が提供される。さらに、本発明は、インドール、カルバゾール等を合成するための概念的に新規なストラテジーであって、その基礎が遷移金属−触媒アリール化またはビニル化法であるストラテジーを提供する。本発明の方法およびストラテジーは、標準、パラレル、およびコンビナトリアルな合成プロトコルに使用してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ヒドラジン、ヒドラゾン、および関連基質の金属−触媒アリール化 発明の背景 本発明は、医薬および農業用途において有用な中間体および最終生成物である
アリールヒドラジン、アリールヒドラゾン、Ｏ−アリールヒドロキシルアミン、
Ｎ−アリールヒドロキシルアミン、Ｏ−アリールオキシム等を調製するための改
良された方法に関する。本発明のある種の生成物は古典的なフィッシャーインド
ール合成への新規なエントリーで利用される。
【０００２】 Ａｒ−Ｘとアミンとのパラジウム−触媒架橋反応での最近の成功にもかかわら
ず、アリールハライドとヒドラジン等との匹敵するカップリングは報告されてい
なかった。Ａｒ−Ｘの対応するアリールヒドラジンへの転化のための現存の方法
は、しばしば、厳しいまたは制限的反応条件および／または芳香族環上の活性化
基の存在を要する。
【０００３】 かくして、温和な条件下で、かつ高収率で、広い範囲のアリールヒドラジンを
提供する効果的な方法に対する要望が依然としてある。これらの化合物の合成の
ための高い効率および代謝回転数での効果的な触媒系に対するさらなる要望があ
る。
【０００４】 発明の概要 本発明は広い範囲のアリールヒドラジン、アリールヒドラゾン、Ｏ−アリール
ヒドロキシルアミン、Ｎ−アリールヒドロキシルアミン、Ｏ−アリールオキシム
等に対する一般的かつ魅力的な経路を提供する。該方法は、従来知られていた方
法よりもいくつかの改良、すなわち、温和な条件下および高収率でのこれらの化
合物の効果的な合成を提供する。特に、本発明の方法はアリールハライドまたは
スルホネートおよびケトンまたはアルデヒドヒドラゾンの間のカップリング反応
で用いることができ；これらのカップリング反応の生成物はフィッシャーインド
ール合成を介してインドールを提供する。本発明の方法はフィッシャーインドー
ル合成と類似の一連の変換を介してフラン、ベンゾフラン、ピロール等を提供す
る。本発明の他の態様において、インドール、カルバゾール、ピロール、ベンゾ
フラン、フラン等の組合せライブラリを合成する手段が提供される。
【０００５】 加えて、本発明はアリールアミンの合成のための改良された方法を提供する。
これらの改良は、部分的には、反応混合物の種々の成分が組み合わされる順序が
反応速度に対して認識できる効果を有し得るという予期せぬ発見に基づく。
【０００６】
【発明の詳細な記載】
本発明の１つの態様において、アリールヒドラジンは、ヒドラジン、置換され
たヒドラジンまたはヒドラジド塩を、塩基および鉄、コバルト、ニッケル、ルテ
ニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウムまたは白金のごとき第ＶIIIＡ族金 属原子を含む金属触媒の存在下で活性化された芳香族化合物を反応させることに
よって調製される；第１０族金属−−白金、パラジウムおよびニッケル−−は最
も好ましい金属である。活性化された芳香族化合物は、一般に、ハライドおよび
スルホン酸エステルよりなる群から選択される活性化された置換基Ｘを含む。反
応がヒドラジド塩を用いて起こる場合、さらなる塩基が必要ないであろう。
【０００７】 ある実施の形態において、主題の方法は、以下に示される一般的反応図式：
【化７】 （式中、Ａｒは所望により置換されていても良い芳香族またはヘテロ芳香族基で
あり； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応において求核窒素によって置換できる活性
化された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＮＲ２、ＯＲ、Ｎ＝ＣＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＮ（Ｒ）Ｃ（
Ｏ）ＮＲ２を表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、
アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって表すことができる。
【０００８】 さらなる実施の形態において、主題の方法は、反応図式１およびそれに伴う定
義によって表され、ここにＡｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群から選択される。
【０００９】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式１およびそれに伴う定義
によって表され、ここにＸはハライドおよびスルホネートよりなる群から選択さ
れる。
【００１０】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式１およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００１１】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式１およびそれに伴う定義
によって表され、ここにＹはＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ２よりなる群から選択
される。
【００１２】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式１およびそれに伴う定義
によって表され、ここにＡｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族およ
びヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メ
シレート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択さ
れ；およびＹがＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ２よりなる群から選択される。
【００１３】 ある実施の形態においては、主題の方法は以下に示す一般的反応図式：
【化８】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基で
あり； Ｘは遷移金属−触媒アリル化反応においてＹによって置換できる活性化された
基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；アルキリデ
ン、ホルミル、アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；Ｒの２
つの例は一緒になってアルキリデン基を表すことができ； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって表すことができる。
【００１４】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式２およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群から選択される。
【００１５】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式２およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択
される。
【００１６】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式２およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００１７】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式２およびそれに伴う定義
によって表され、ここにＹはＯである。
【００１８】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式２およびそれに伴う定義
によって表され、ここにＡｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族およ
びヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メ
シレート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択さ
れ；ＹはＯである。
【００１９】 ある実施の形態においては、主題の反応は分子内反応であり得る。この例にお
いては、反応図式１を参照し、ＹＮＨＲは、ＡｒおよびＹの間を連結基を表すＴ
を介してＡｒに共有結合する。分子内反応の結果、基質よりも少なくとも１多い
環を含有する生成物が得られ、該方法は一般に反応図式３：
【化９】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を
表し； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応において求核窒素によって置換できる活性
化された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＮＲ、Ｏ、Ｔに対するπ−結合においてｓｐ２−混成Ｎ、ＮＳ（Ｏ）３Ｒ
、またはＮＣ（Ｏ）ＮＲ３を表し； ＴはＹおよびＡｒを結合させる共有結合の連結基を表し、該連結基は０および
４の間の骨格原子を含み；該連結基の骨格はπ−結合を含むことができ、但し、
該π−結合の配置は、記載された分子内反応が幾何学的に可能であるか、または
分子内反応を幾何学的に可能とする条件下で配置を採用できるようなものであり
；該連結基は所望により置換されていてもよく、安定性および原子価の規則によ
って許容されるいずれかのタイプのいずれかの数の置換基を担い； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、所望によ
り置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、アシ
ル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって表される。
【００２０】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式３およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群から選択される。
【００２１】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式３およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘはハライドおよびスルホネートよりなる群から選択
される。
【００２２】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式３およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００２３】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式３およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、ＹはＮＲ、Ｏ、およびＴに対するπ−結合におけるｓ
ｐ２−混成Ｎよりなる群から選択される。
【００２４】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式３およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ａｒは所望により置換されていても良い単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、
メシレート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択
され；およびＹがＮＲ、Ｏ、およびＴに対するπ−結合におけるｓｐ２−混成Ｎ
よりなる群から選択される ある実施の形態において、主題の方法は分子内反応のもう１つの形態であり得
る。この例においては、反応図式２を参照すると、Ｎ（Ｒ）ＹＨは、Ａｒおよび
Ｎの間の連結基を表すＴを介してＡｒに共有結合している。分子内反応の結果、
基質よりも少なくとも１つ多い環を含有する生成物が得られ、該方法は、一般に
反応図式４：
【化１０】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を
表し； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応においてＹによって置換できる活性化され
た基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； ＴはＮＲおよびＡｒを結合させる共有結合の連結基を表し、該連結基は０およ
び４の間の骨格原子を含み；該連結基の骨格はπ−結合を含むことができ、但し
、該π−結合の配置は、記載された分子内反応が幾何学的に可能であるか、また
は分子内反応を幾何学的に可能とする条件下で配置を採用できるようなものであ
り；該連結基は所望により置換されていてもよく、安定性および原子価の規則に
よって許容されるいずれかのタイプのいずれかの数の置換基を担い； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すようにＨ、所望に
より置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、ア
シル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって表される。
【００２５】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式４およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群より選択される。
【００２６】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式４およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘはハライドおよびスルホネートよりなる群から選択
される。
【００２７】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式４およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００２８】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式４およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、ＹはＯである。
【００２９】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式４およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族お
よびヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、
メシレート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択
され；およびＹはＯである。
【００３０】 ある実施の形態において、主題の方法は一般に反応図式５：
【化１１】 （式中、Ｘは遷移金属−触媒ビニル化反応における求核窒素によって置換できる
活性化された基、例えば、ハライドあるいはスルホネートを表し； ＹはＮＲ２、ＯＲ、Ｎ＝ＣＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＮ（Ｒ）Ｃ（
Ｏ）ＮＲ２を表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、
アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ’は各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル基（例え
ば、エステル、カルボキシレート、またはホルメート）、チオカルボニル（例え
ば、チオールエステル、チオールカルボキシレート、またはチオールホルメイト
）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、
ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルフォネート、
スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート
、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級ア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（
ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、
または前記の保護基、または固体またはポリマー支持体を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｎおよびｍは各出現において、独立して、包括的に０ないし８の範囲から選択
される） によって表すことができる。
【００３１】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式５およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘはハライドおよびスルホネートよりなる群から選択
される。
【００３２】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式５およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００３３】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式５およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、ＹはＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ８よりなる群から選
択される。
【００３４】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式５およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され、およびＹがＮ
Ｒ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ８よりなる群から選択される。
【００３５】 ある実施の形態においては、主題の方法は一般に反応図式６：
【化１２】 （式中、Ｘは遷移金属−触媒ビニル化反応においてＹによって置換できる活性化
された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；アルキリデ
ン、ホルミル、アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；Ｒの２
つの例は一緒になってアルキリデン基を表すことができ； Ｒ”は各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル基（例え
ば、エステル、カルボキシレート、またはホルメート）、チオカルボニル（例え
ば、チオールエステル、チオールカルボキシレート、またはチオールホルメイト
）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、シアノ、
ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルフォネート、
スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート
、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級ア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２ ）ｎ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（
ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、
または前記の保護基、または固体またはポリマー支持体を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｎおよびｍは各出現において、独立して、包括的に０ないし８の範囲から選択
される） によって表すことができる。
【００３６】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式６およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘはハライドおよびスルホネートよりなる群から選択
される。
【００３７】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式６およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択される。
【００３８】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式６およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、ＹはＯである。
【００３９】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式６およびそれに伴う定義
によって表され、ここに、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフ
レート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され；およびＹがＯ
である。
【００４０】 当業者ならば、反応図式５および６で提示されたビニル化反応の分子内変形に
ついての可能性を認識するであろう。具体的には、反応図式１に描かれた主題の
方法の実施の形態と反応図式３との比較、反応図式２および４に描かれた実施の
形態の比較は、分子内ビニル化反応を含む実施の形態を教示するように働く。
【００４１】 いずれの特定の作用様式に拘束されるつもりもないが、ヒドラジンのＰｄ−触
媒アリール化の機構等は反応図式７に描かれたものと同様の経路を介して進行す
る。反応図式７は分子内反応を介してアリールヒドラジンの合成についての提案
された反応経路を表す。このプロセスの間にパラジウム原子上に存在できるいず
れのリガンドも明瞭性のために省いた。反応図式７を参照し、活性化されたアリ
ール部位（Ａｒ：Ｘ）のＣ−Ｘ結合に対するＰｄ（０）複合体の酸化的付加はＰ
ｄ（II）オルガノ金属中間体Ａを供する。次いで、ヒドラジンはＡからＸ−を置
き換え、それにより、カチオンＢを生じる。次いで、カチオンＢは脱プロトン化
を受けて、中性中間体Ｃを荷電させ、これは引き続いて還元的脱離を受けて、生
成物アリールヒドラジンを生じ、活性触媒を再生する。反応系列は分子内反応に
つき同様のようである。別法として、特にニッケル触媒では、酸化的付加工程に
おける活性な遷移金属種は＋１酸化状態における金属を含むことができる。
【００４２】
【化１３】 本発明のある実施の形態において、大過剰の反応体−−ヒドラジン等または芳
香族化合物いずれかを使用する必要はない。実質的に化学量論的量の試薬を用い
て、反応は迅速かつ高収率で反応生成物まで進行する。かくして、ヒドラジンは
芳香族化合物に対して２倍過剰と少なく、好ましくは２０％以下過剰で存在させ
ることができる。別法として、芳香族化合物はヒドラジンに対して２倍過剰と少
なく、好ましくは２０％以下過剰にて存在させることができる。
【００４３】 反応は温和な温度および圧力で進行することができて、高収率の生成物アリー
ルヒドラジン等を生じる。かくして、４５％を超える、好ましくは７５％を超え
る、より好ましくは８０％を超える収率が、本発明により温和な温度での反応に
よって得ることができる。反応は１２０℃未満の温度で、好ましくは５０−１２
０℃の範囲で行うことができる。ある実施の形態においては、反応は８０−１０
０℃の範囲の温度で行われる。
【００４４】 反応は極性非プロトン性溶媒を含めた広い範囲の溶媒系で実行することができ
る。別法として、ある実施の形態においては、主題の反応は添加された溶媒の不
存在下で行うことができる。
【００４５】 温和な条件下でおよび／または非極性溶媒にて行うことができるヒドラジン等
についての合成スキームを提供する能力は、特に農業および医薬産業において、
ならびにポリマー産業において、広い用途を有する。この点、主題の反応は、例
えば、そうでなければ厳しい反応条件下で不安定であろう感受性官能性を含む反
応体または生成物の使用により適用可能である。
【００４６】 本発明の方法によって合成された生成物は、合成スキームにおける目的生成物
または中間体であり得る。本発明の方法によって合成された生成物が中間体であ
る場合、生成物を１以上のさらなる変換に付して所望の目的生成物を得ることが
できる。考えられるさらなる変換の組は異性化、加水分解、酸化、還元、付加、
塩素化、オレフィン化、官能基相互変換、遷移金属媒介反応、遷移金属触媒反応
、結合−形成反応、切断反応、断片化反応、熱反応、光化学反応、シクロ付加、
シグマ指向性転位、電子環反応、化学選択性反応、位置選択性反応、立体選択性
反応、ジアステレオマー選択性反応、エナンチオマー選択性反応、動的分解を含
む。本発明は公知のまたは新しい医薬、例えば、抗ウイルス、抗生物質および鎮
痛剤の合成における工程（初期、中間または最終いずれか）としての本発明の方
法の使用を含む。
【００４７】 主題のヒドラジンアリール化反応はアリールヒドラジン等のラリブラリーを得
るための組合せ合成スキームの一部として使用することができる。従って、本発
明のもう１つの態様はアリールヒドラジン等の種々のライブラリーを生成させる
ための主題の方法の使用、およびライブラリーそれ自体に関する。ライブラリー
は可溶性であるかまたは、例えば、アリール基またヒドラジン等の置換を通じて
不溶性支持体であり得る。
【００４８】 定義 便宜のために、本発明のさらなる記載の前に、明細書、実施例、および添付の
特許請求の範囲で使用されるある種の用語をここに集める。
【００４９】 用語「基質アリール基」とは、主題の架橋反応に感受性である親電子原子を含
有するアリール基をいい、親電子原子は脱離基を担う。反応図式１において、基
質アリールはＡｒＸによって表され、Ｘは脱離基である。アリール基、Ａｒは、
もしＸに加えて、それがさらにもう１つの位置において置換されているならば、
置換されているという。基質アリール基は単一の環分子であり得るか、またはよ
り大きな分子の成分であり得る。
【００５０】 用語「ヒドラジンおよび／または等」とは、基質アリール基の親電子原子を攻
撃でき、主題の架橋反応において脱離基を置き換えることができるヒドラジン、
ヒドラゾン、ヒドロキシルアミン、オキシム等をいう。反応図式１および２にお
いて、求核性ヒドラジンおよび／等はそれぞれＨＮ（Ｒ）−ＹおよびＨＹ−ＮＲ ２ で表される。該ヒドラジンおよび／または等は基質アリール基とは別の分子の
成分。または（例えば、分子内架橋のための）同一分子の置換基であり得る。
【００５１】 用語「求核体」は当該分野で認識されており、電子の反応性対を有する化学部
位をここでは意味する。
【００５２】 用語「親電子」は当該分野で認識されており、上記に定義されているように求
核体から電子対をうけ得る化学部位をいう。この発明の方法で有用な新電子部位
はハライドおよびスルホネートを含む。
【００５３】 本明細書で用いる用語「親電子体」、「親電子中心」および「反応性中心」は
、ここでは、ヒドラジン等の求核性ヘテロ原子によって攻撃される、またはそれ
に対する新しい結合を形成する基質アリール部位の原子をいう。ほとんどの（し
かし全てではない）場合、これは脱離基がそれから離れたアリール環原子でもあ
ろう。
【００５４】 用語「電子吸引基」は当該分野で認識されており、隣接原子から価電子を引き
付ける置換基の傾向を示し、すなわち、置換基は隣接原子に対して電気陰性であ
る。電子吸引能力のレベルの定量はハメットシグマ定数によって与えられる。こ
のよく知られた定数は多くの文献、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏ
ｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９７７編）２５１−２５９頁に
記載されている。ハメット定数値は一般に電子付与基に対して負であり（ＮＨ２ についてはｓ［Ｐ］＝−０．６６）、電子吸引基については正である（ニトロ基
についてはｓ［Ｐ］＝０．７８）、ｓ［Ｐ］はパラ置換基を示す。例示的電子吸
引基はニトロ、ケトン、アルデヒド、スルホニル、トリフルオロメチル、−ＣＮ
、塩化物等を含む。例示的電子付与基はアミノ、メトキシ等を含む。
【００５５】 用語「反応生成物」はヒドラジン等および基質アリール基の反応に由来する化
合物を意味する。一般に、用語「反応生成物」は、ここでは、安定で単離可能な
アリールエーテルアダクトをいい、不安定な中間体または遷移状態をいわないよ
うに使用される。
【００５６】 用語「触媒量」は当該分野で認識されており、反応体に対して試薬のサブ化学
量論的量を意味する。本明細書で用いられるごとく、触媒量は反応体に対して０
．０００１ないし９０モルパーセント、より好ましくは反応体に対して０．００
１ないし５０モルパーセント、なおより好ましくは０．０１ないし１０モルパー
セント、最も好ましくは０．１ないし５モルパーセント試薬を意味する。
【００５７】 用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、およびシクロアル
キル（アリサイクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロア
ルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基をいう。ある実施の形態において、直
鎖および分岐鎖アルキルはその骨格に３０以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ １ −Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０以下の炭素原子を
有する。同様に、好ましいシクロアルキルは環構造に３−１０個の炭素原子を有
し、より好ましくは環構造に５、６または７個の炭素を有する。
【００５８】 さらに、明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語「アルキル」（
または「低級アルキル」）は「非置換アルキル」および「置換アルキル」を共に
含むように意図され、その後者は炭化水素主鎖の１以上の炭素上の水素を置換す
る置換基を有するアルキル基をいう。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒド
ロキシル、（カルボキシル、エステル、ホルミル、またはケトンのごとき）カル
ボニル、（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートのごとき）チオ
カルボニル、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミ
ノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、ア
ルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、
スルホニル、ヘテロサイクル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部
位を含む。炭化水素鎖上の置換基された部位は、適当であれば、それ自体が置換
できることは当業者によって理解されるであろう。例えば、置換されたアルキル
の置換基はアミン、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよび
ホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルフ
ァモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにアルキルチオ
、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む）
−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換および非置換形態を含むことができる。例示的置換ア
ルキル基は後記する。シクロアルキルはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等
でさらに置換することができる。
【００５９】 本明細書で用いる用語「アラルキル」とはアリール基で置換されたアルキル基
（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）をいう。
【００６０】 用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、前記アルキルに対して長さお
よび可能な置換において同様な不飽和脂肪族基をいうが、それは、各々、１個の
二重または三重結合を含有する。
【００６１】 炭素の数を特定しない限り、本明細書で用いる「低級アルキル」は、その主鎖
構造に１ないし１０個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する以外
は前記したアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級ア
ルキニル」は同様な鎖長さを有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである
。ある実施の形態においては、ここにアルキルとして指定する置換基は低級アル
キルである。
【００６２】 本明細書で用いる用語「アリール」は０ないし４個のヘテロ原子を含むことが
できる５−、６−および７−員の単一環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール
、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。
環構造にヘテロ原子を有するアリール基は「複素環」または「ヘテロ芳香族」を
いうことができる。芳香族環は前記した置換基、例えば、ハロゲン、アジド、ア
ルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル
、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィ
ネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホ
ニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族または
へテロ芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で１以上の環位置で置換することができ
る。また、用語「アリール」は、２以上の炭素が２つの連合環（該環は「縮合し
た環」である）（ここに該環の少なくとも一方は芳香族であり、例えば、他の環
状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび
／または複素環であり得る）に共通の２以上の環状環を有する多環を含む。
【００６３】 略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、各々、メチル、エチル、
フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当該分野で技量のある有
機化学者によって利用された略語のより詳細な包括的リストはＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の項目に現れる：この
リストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉ
ｏｎｓと題された表に提示される。該リストに含まれる略語、および当該分野で
技量のある有機化学者によって利用される全ての略語はここに参照として引用さ
れる。
【００６４】 用語オルト、メタおよびパラは、各々、１，２、１，３および１，４−ジ置換
ベンゼンに適用される。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−
ジメチルベンゼンは同義である。
【００６５】 用語「複素環」または「複素環基」とは３−ないし１０−員環構造、より好ま
しくは３−ないし７−員環をいい、その環構造は１ないし４個のヘテロ原子を含
む。複素環は多環でもあり得る。複素環基は、例えば、チオフェン、チアントレ
ン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサン
チン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインド
ール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノ
リン、フタラジン、ナフタリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プ
テリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミ
ジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナザジン、フェノチアジン、フラザ
ン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チアラン、オキサゾール、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジンおよびピロリジノンの
ごときラクタム、スルタム、スルトン等を含む。複素環は前記した置換基、例え
ば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホ
ネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アル
キルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳香族または
ヘテロ芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で１以上の位置で置換することができる
。
【００６６】 用語「多環」または「多環基」とは、２以上の炭素が２つの連合環で共通して
いる、すなわち、環が「縮合環」である２以上の環（例えば、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキルおよび／複素環をいう。非隣接
原子を通じて連合した環は「架橋した」環という。多環の環の各々は前記した置
換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミ
ド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エー
テル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、複素環、芳
香族またはヘテロ芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００６７】 本明細書で用いる用語「炭素環」とは、環の各原子が炭素である芳香族または
非芳香族環をいう。
【００６８】 本明細書で用いる用語「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外のいずれかの
元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンであ
る。
【００６９】 本明細書で用いるごとく、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する；用語「ハロ
ゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す；用語「スルフヒドリル
」は−ＳＨを意味する；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する；および用語
「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
【００７０】 用語「アミン」および「アミノ」は当該分野で認識されており、非置換および
置換アミン、例えば、一般式：
【化１４】 によって表すことができる部位をいい、 ここに、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ’１０は各々独立して水素、アルキル、アルケ
ニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合
しているＮ原子と一緒になって環構造中に４ないし８個の原子を有する複素環を
完成し；Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多
環を表し、ｍは０または１ないし８の範囲の整数である。好ましい実施の形態に
おいては、Ｒ９およびＲ１０の一方のみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ９お
よびＲ１０および窒素は共にイミドを形成しない。さらに好ましい実施の形態に
おいてはＲ９およびＲ１０（および所望によりＲ’１０）は各々独立して水素、
アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表す。かくして、本明細
書で用いる用語「アルキルアミン」は、それに結合した置換または非置換アルキ
ルを有する前記定義のアミン基を意味し、例えば、Ｒ９およびＲ１０の少なくと
も一方はアルキル基である。
【００７１】 用語「アシルアミノ」は当該分野で認識されており、一般式：
【化１５】 （式中、Ｒ９は前記定義に同じであり、Ｒ’１１は水素、アルキル、アルケニル
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ここにｍおよびＲ８は前記定義に同じであ
る） によって表すことができる。
【００７２】 用語「アミド」はアミノ−置換カルボニルとして認識されており、一般式：
【化１６】 （式中、Ｒ９、Ｒ１０は前記定義に同じである） によって表すことができる。アミドのある実施の形態は不安定であり得るイミド
を含まないであろう。
【００７３】 用語「アルキルチオ」はそれに結合した硫黄基を有する、前記定義の、アルキ
ル基をいう。ある実施の形態においては、「アルキルチオ」部位はＳ−アルキル
、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８のう
ちの１つによって表され、ここにｍおよびＲ８は前記定義の通りである。代表的
なアルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００７４】 用語「カルボニル」は当該分野で認識されており、かかる部位は一般式：
【化１７】 によって表すことができる部位を含む。ここに、Ｘは結合または酸素もしくは硫
黄であり、Ｒ１１は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８または
その医薬上許容される塩を表し、Ｒ’１１は水素、アルキル、アルケニルまたは
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ここに、ｍおよびＲ８は前記定義に同じである。
Ｘは酸素であって、Ｒ１１またはＲ’１１は水素ではなく、該式は「エステル」
を表す。Ｘが酸素である場合、Ｒ１１は前記定義に同じであり、該部位はここで
はカルボキシル基をいい、特にＲ１１が水素である場合、該式は「カルボン酸」
を表す。Ｘが酸素である場合、Ｒ’１１は水素であり、該式は「ホルメート」を
表す。一般に、前記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合、該式は「
チオールカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であって、Ｒ１１またはＲ’１１が水
素でない場合、該式は「チオールエステル」を表す。Ｘが硫黄であって、Ｒ’１ １ が水素である場合、該式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であって
、Ｒ’１１が水素である場合、該式は「チオールホルメート」を表す。他方、Ｘ
が結合であって、Ｒ１１が水素ではない場合、前記式は「ケトン」基を表す。Ｘ
が結合であって、Ｒ１１が水素である場合、前記式は「アルデヒド」基を表す。
【００７５】 本明細書で用いる用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、それに結合
した酸素原子を有する、前記定義の、アルキル基をいう。代表的なアルコキシル
基はメトキシ、エトキシ、プロポキシル、第三ブトキシ等を含む。「エーテル」
は酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。従って、そのアルキルを
エーテルとするアルキルの置換基は、それ自体が−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケ
ニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（式中、ｍおよびＲ８は前
記定義に同じである）のうちの１つによって表すことができる。
【００７６】 用語「スルホネート」は当該分野で認識されており、一般式：
【化１８】 （式中、Ｒ４１は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールで
ある） によって表すことができる部位を含む。
【００７７】 用語トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルは、各々、当該分野で知
られており、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタン
スルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基をいう。用語トリフレート
、トシレート、メシレート、およびノナフレートは当該分野で認識されており、
各々、トリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエ
ステル、メタンスルホネートエステル、およびノナフルオロブタンスルホネート
エステル官能基、および該基を含有する分子をいう。
【００７８】 用語「スルフェート」は当該分野で知られており、一般式：
【化１９】 （ここに、Ｒ４１は前記定義に同じである） によって表すことができる部位を含む。
【００７９】 用語「スルホンアミド」は当該分野で認識されており、一般式：
【化２０】 （式中、Ｒ９およびＲ’１１は前記定義に同じである） によって表すことができる部位を含む。
【００８０】 用語「スルホニル」は当該分野で知られており、一般式：
【化２１】 （Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じである） によって表すことができる部位を含む。
【００８１】 本明細書で用いるごとく、用語「スルホキシド」または「スルフィニル」とは
、一般式：
【化２２】 （式中、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
複素環、アラルキル、またはアリールよりなる群から選択される） によって表すことができる。
【００８２】 「ホスホリル」は一般に式：
【化２３】 （式中、Ｑ１はＳまたはＯを表し、Ｒ４６は水素、低級アルキルまたはアリール
を表す） によって表すことができる。置換基、例えばアルキルに対して使用する場合、ホ
スホリルアルキルのホスホリル基は一般式：
【化２４】 （式中、Ｑ１はＳまたはＯを表し、各Ｒ４６は独立して水素、低級アルキルまた
はアリールを表し、Ｑ２はＯ、ＳまたはＮを表す。Ｑ１がＳである場合、ホスホ
リル部位は「ホスホロチオエート」である。
【００８３】 「ホスホロチオエート」は一般式：
【化２５】 （Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じであり、Ｑ２はＯ、ＳまたはＮを表す） で表すことができる。
【００８４】 「ホスホンアミド」は一般式：
【化２６】 で表すことができる。ここに、Ｒ９およびＲ１０は前記定義に同じである。Ｑ２ はＯ、ＳまたはＮを表し、Ｒ４８は低級アルキルまたはアリールであり、Ｑ２は
Ｏ、ＳまたはＮを表す。
【００８５】 「セレノアルキル」とは、それに結合した置換セレノ基を有するアルキル基を
いう。アルキル上で置換することができる例示的「セレノエーテル」は−Ｓｅ−
アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、および−Ｓｅ−（ＣＨ２ ）ｍ−Ｒ８よりなる群から選択され、ｍおよびＲ８は前記定義に同じである。
【００８６】 同様の置換をアルケニルおよびアルキニルに行い、例えば、アミノアルケニル
、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル
、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換アル
ケニルまたはアルキニルを生じる。
【００８７】 本明細書で用いる語句「保護基」は望まない化学変換からそれを保護する潜在
的に反応性の官能基の一時的修飾を意味する。かかる保護基の例は、各々、カル
ボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、およびアルデヒドのアセター
ルおよびケタールおよびケトンを含む。保護基化学の分野は総括されている（Ｇ
ｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版；Ｗｉｌ
ｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）。
【００８８】 「置換」または「で置換された」は、かかる置換が置換された原子および置換
基の許される原子価に従っている、および置換の結果、例えば、自然に転位、環
化、脱離等によるごとき変換を受けない安定な化合物がもたらされると理解され
るであろう。
【００８９】 本明細書で用いるごとく、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容さ
れる置換基を含ませると考えれる。広い態様において、許容される置換基は非環
状および環状、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環および複素環、芳香族および非芳
香族置換基を含む。例示的置換基は、例えば、前記したものを含む。許容される
置換基は適当な有機化合物についての１以上の同一または異なるものであり得る
。本発明の目的では、窒素のごときヘテロ原子は水素置換基および／またはヘテ
ロ原子の原子価を満足するここに記載された有機化合物のいずれかの許容される
置換基を有することができる。本発明は有機化合物の許容される置換基によって
いずれかの方法で限定されることを意図しない。
【００９０】 「極性溶媒」は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｄ
ＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノールまたは２−メトキシエチルエーテルのご
とき、２．９以上の双極子モーメント（ε）を有する溶媒を意味する。
【００９１】 「非プロトン性溶媒」は、水素結合ドナーではない溶媒を意味する。好ましい
溶媒はＤＭＦ、アセトニトリル、ジグラムである。かかる溶媒の例はアセトニト
リル、トルエン、ＤＭＦ、ジグラム、ＴＨＦまたはＤＭＳＯである。
【００９２】 「極性、非プロトン性溶媒」は、２．９以上の双極子モーメント（ε）を有し
、水素結合ドナーではない溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯお
よびＴＨＦを意味する。
【００９３】 本発明の目的では、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ６７版，
１９８６−８７、内表紙で同定される。また、本発明の目的では、用語「炭化
水素」は少なくとも１つの水素および１つの炭素原子を有する全ての許容される
化合物を含む。広い態様では、許容される炭化水素は、置換または非置換であり
得る非環状および環状の、分岐鎖および非分岐鎖の、炭素環および複素環、芳香
族および非芳香族有機化合物を含む。
【００９４】 例示的触媒反応 前記したごとく、出願人の１つの発明は、ヒドラジンを活性化基Ｘを担持する
アリール基（「基質アリール」）と組み合わせることを特徴とする遷移金属−触
媒架橋反応をその要旨とする。該反応は少なくとも触媒量の遷移金属触媒を含み
、該組合せは、反応性ヒドラジンの基質アリールの親電子原子への求核性付加を
触媒するための金属触媒に適した条件下で維持される。
【００９５】 例示的実施の形態においては、主題の方法は、アリールヒドラジンを得るため
の活性化されたアリール基質およびヒドラジンの間の分子内反応で使用すること
ができる。
【００９６】
【化２７】 第２の例示的実施の形態において、主題の方法はヒドラジンの分子内アリール
化をもたらすのに使用することができる。後記例示の場合を含めたいくつかの場
合において、最初に形成されたジアザ複素環を酸化して新しいジアザ芳香族化合
物を得ることができる。
【００９７】
【化２８】 出願人の発明のもう１つの態様は、ヒドロキシルアミンを活性化された基Ｘを
担うアリール基（「基質アリール」）と組み合わせることを含む遷移金属−触媒
架橋反応をその要旨とする。該反応は少なくとも触媒量の遷移金属触媒を含み、
該組合せは、基質および選択された条件に応じてヒドロキシルアミンの反応性窒
素または酸素、またはオキシムの反応性酸素の基質アリールの親電子原子への付
加を触媒するための金属触媒に適した条件下で維持する。
【００９８】 本発明のこの態様の実施の形態において、主題の方法は、ビニルハライドおよ
びオキシムからのＯ−アルケニルオキシムの調製のために利用することができる
。
【００９９】
【化２９】 本発明のこの態様を説明する第２の実施の形態において、主題の方法は、Ｎ−
アリール−Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンを得るためにＯ−アルキルヒドロキ
シルアミンのアリール化で利用することができる。
【０１００】
【化３０】 分子内変異体はヒドロキシルアミン上の中心にある本発明の態様を利用するこ
とができる。
【０１０１】
【化３１】 ヒドロキシルアミンの分子内アリール化の第２の例示的実施の形態は以下に示
す。また、主題のアリール化の生成物中の窒素−酸素単結合の引き続いての還元
を介するｌ，ｎ−アミノアルコールの調製の可能性を以下に示す。
【０１０２】
【化３２】 主題の方法はＮ−アリールヒドラゾンに適用することができる。以下に示す好
ましい実施の形態はベンゾフェノンヒドラゾンの遷移金属触媒アリール化を含む
。
【０１０３】
【化３３】 なおさらなる例示的実施の形態において、ヒドラゾンおよび活性化アリール基
質の間の主題の反応、続いての得られたＮ−アリールヒドラゾンの還元はアニリ
ンの合成で利用することができる。
【０１０４】
【化３４】 好ましい例示的実施の形態において、ベンゾフェノンヒドラゾンの主題のアリ
ール化はフィッシャーインドール合成への概念的新規エントリーにおける最初の
工程である。この戦略における第２の工程は２つの区別される事象：１）新しい
ヒドラゾンを形成するためのベンゾフェノンのための新しいアルデヒドまたはケ
トン−−表示「単離されていない」−−およびベンゾフェノンの酸触媒交換（示
さず）；および２）フィッシャーインドール合成として当該分野で知られている
第２のヒドラゾンからのインドールの酸−触媒形成を含む。
【０１０５】
【化３５】 もう１つの好ましい例示的実施の形態において、オキシムの主題のアリール化
は新規ベンゾフラン合成の最初の工程である。ベンゾフラン合成についてのこの
新規な戦略における事象の全配列は後記で説明する。この戦略における第２の工
程は２つの区別される事象：１）第２のＯ−アリールオキシムを形成するための
ベンゾフェノンのための新しいアルデヒドまたはケトン−−表示「単離されてい
ない」−−およびベンゾフェノンの酸触媒交換（示さず）；および２）フィッシ
ャーインドール合成の対応する工程のそれと類似すると推定されるメカニズムを
介する第２のＯ−アリールオキシムからのベンゾフランの酸触媒形成を含む。
【０１０６】
【化３６】 もう１つの好ましい例示的実施の形態において、ベンゾフェノンヒドラゾンの
主題のアリール化に、第２の主題のアリール化が続いて、Ｎ，Ｎ−ジアリールベ
ンゾフェノンヒドラゾンが得られる。この実施の形態の引き続いての工程は、ベ
ンゾフェノンおよび新しいヒドラゾンを生じさせるための新しいカルボニル成分
の酸−触媒「交換」である（これまでの例示的な例という）；次いで、新しいヒ
ドラゾンは酸−触媒フィッシャーインドール合成を受けて生成物インドールを得
る。この実施の形態におけるフィッシャーインドール合成工程は高度に選択的で
ある；中間体Ｎ，Ｎ−ジアリールヒドラゾンのアリール部位が電子リッチになれ
ばなるほど、電子リッチではないアリール部位がインドール生成物の１−位の置
換基として出現する。
【０１０７】
【化３７】 さらなる好ましい実施の形態において、アリール化−フィッシャーインドール
合成戦略は固体支持体で行う。
【０１０８】
【化３８】 さらなる好ましい実施の形態において、固体支持体上のアリール化−フィッシ
ャーインドール合成戦略に対する組合せアプローチはインドールのライブラリー
を生じさせることを追求する。
【０１０９】
【化３９】 もう１つの好ましい実施の形態において、オキシムの主題のアリール化に、フ
ィッシャーインドール合成と類似の工程を続けてベンゾフランを得ることができ
る。
【０１１０】
【化４０】 好ましい実施の形態において、ヒドラゾンの主題のビニル化に、フィッシャー
インドール合成に類似の工程を続けてピロールを得ることができる。
【０１１１】
【化４１】 好ましい実施の形態において、オキシムの主題のビニル化に、フィッシャーイ
ンドール合成に類似の工程を続けて、フランを得ることができる。
【０１１２】
【化４２】 基質アリールはベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントロリン
のごとき単純な環（単一または多環）；ピロール、チオフェン、チアントレン、
フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン
、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオ
キサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イ
ソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリゾン、イソキノリン
、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、
ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルザリン、フェノチアジン
、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾー
ル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のごとき複素環（単一または多環）
に由来する化合物を含む。ある実施の形態においては、反応性基Ｘは５、６また
は７員環上で置換される（それはより大きな多環の一部であり得るが）。
【０１１３】 ある実施の形態においては、アリール基質は、フェニルおよびフェニル誘導体
、ヘテロ芳香族化合物、多環芳香族およびヘテロ芳香族化合物、およびその官能
性化誘導体よりなる群から選択される。単純な芳香族環およびヘテロ芳香族環に
由来する適当な芳香族化合物は、限定されるものではないが、ピリジン、イミダ
ゾール、キノリン、フラン、ピロール、チオフェン等を含む。縮合環系に由来す
る適当な芳香族化合物は、限定されるものではないが、ナフタレン、アントラセ
ン、テトラリン、インドール等を含む。
【０１１４】 適当な芳香族化合物は、Ｘが活性化された置換基である式ＺｐＡｒＸを有する
ことができる。活性化された置換基Ｘは良好な脱離基であることを特徴とする。
一般に、脱離基はハライドまたはスルホネートのごとき基である。本発明の目的
では、活性化された置換基は、その共役酸ＨＸが５．０未満のｐＫａを有するそ
の部位である。適当な活性化された置換基は、その例として、塩化物、臭化物お
よびヨウ化物のごときハライド、およびトリフレート、メシレート、ノナフレー
トおよびトシレートのごときスルホン酸エステルを含む。ある実施の形態におい
て脱離基はヨウ素および臭素から選択されたハライドである。また、塩素および
フッ素を脱離基として使用することができるが、アリール基上の他の電気陰性置
換基が、主題の金属架橋反応における脱離基としてそれらのハロゲンを活性化す
るのに必要であり得る。
【０１１５】 Ｚは芳香族環上の１以上の任意の置換基を表すが、Ｚの各出現（ｐ＞１）は独
立して選択される。その例として、置換の各出現は、原子価および安定性が許容
するように、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カル
ボニル基（例えば、エステル、カルボキシレート、またはホルメート）、チオカ
ルボニル（例えば、チオールエステル、チオールカルボキシレート、またはチオ
ールホルメート）、ケチル、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミ
ジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、ス
ルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、
ホスフィネート、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）
ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級
アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｒ８、または前記の保護基、または固体またはポリマー支持体とするこ
とができ；Ｒ８は置換または非置換アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、または複素環を表し；およびｎおよびｍは各出現において、独
立して、ゼロまたは１ないし６の範囲の整数である。Ｐは、好ましくは、０ない
し５の範囲である。縮合環では、アリール基上の置換部位の数が増加する場合、
ｐは適当に調整することができる。
【０１１６】 ある実施の形態においては、適当な置換基Ｚはアルキル、アリール、アシル、
ヘテロアリール、アミノ、カルボン酸エステル、カルボン酸、水素基、エーテル
、チオエーテル、アミド、カルボキシアミド、ニトロ、ホスホン酸、ヒドロキシ
ル、スルホン酸、ハライド、偽ハライド基、およびその置換された誘導体を含み
、ｐは０ないし５の範囲である。特に、反応は、官能基としてのアセタール、ア
ミドおよびシリルエーテルに適合することが判明した。縮合環では、芳香族環上
の置換部位の数が増加すると、ｐは適切に調整することができる。加えて、前記
部位は分子内反応におけるアルコール部位に共有結合することができる。
【０１１７】 ある実施の形態においては、アリール基Ａｒの共鳴構造、または少なくとも１
つの置換基ＺはＸの置換された位置から電子を吸引する。
【０１１８】 非常に種々の基質アリール基は本発明の方法で有用である。基質の選択は、使
用されるべきヒドラジン等および所望の生成物のごとき因子に依存し、適当なア
リール基質は、熟練者にとって明白であろう。該アリール基質は、好ましくは、
いずれの干渉官能性も含有しない。さらに、全ての活性化アリール基質が各ヒド
ラジンと反応するのではない。
【０１１９】 反応性ヒドラジン基等は基質アリール基とは別の分子、または（例えば、分子
内実施の形態においては）同一分子の置換であり得る。
【０１２０】 ヒドラジン等は所望の反応生成物を提供するように選択される。一般に、ヒド
ラジン等はヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミン等を含む組から選択す
ることができる。ヒドラジン等は官能性化することができる。ヒドラジン等は、
限定されるものではないが、非環状、環状または複素環化合物、縮合環化合物ま
たはフェノール誘導体を含めた非常に種々の構造タイプから選択することができ
る。芳香族化合物およびヒドラジン等は単一分子の部位として含めることができ
、それにより、アリール化反応は分子内反応として進行する。
【０１２１】 ある実施の形態においては、主題の架橋反応で使用される反応性ヒドラジン等
は一般式ＲＨＮ−ＹまたはＨＹ−ＮＲ２によって表すことができる。Ｒは、原子
価および安定性が許容するように、置換または非置換アルキルまたはアルケニル
基、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、ここに、Ｒ８は置換または非置換アシ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、ｍはゼロま
たは１ないし８の範囲の整数である。他の実施の形態においては、Ｒは固体支持
体に連結する。
【０１２２】 ある実施の形態においては、ヒドラジン等は、一般に、例えば、ヒドラジン等
のヒドロハライド塩の脱プロトン化によって、反応条件下で前駆体の変換によっ
てイン・サイチュで生成する。
【０１２３】 別法として、対応するヒドラジン等の塩、例えば、ＮａＮ（Ｒ）−Ｙ、ＬｉＮ
（Ｒ）−Ｙ、ＫＮ（Ｒ）−Ｙ、ＮａＹ−ＮＲ２、ＬｉＹ−ＮＲ２、ＫＹ−ＮＲ２ 等をヒドラジン等の代わりに調製し、使用することができる。対応するヒドラジ
ン等は反応で使用され、さらなる塩基は要求されないであろう。
【０１２４】 遷移金属触媒の活性形態はよく特徴付けされていない。従って、その用語が本
明細書で用いられるごとく、本発明の「遷移金属触媒」は、いずれの触媒遷移金
属および／またはそれが反応容器に導入され、要すれば、イン・サイチュで活性
形態、ならびに反応で沈殿する触媒の活性形態に転化される触媒前駆体を含む。
【０１２５】 ある実施の形態において、遷移触媒複合体は触媒量にて反応混合物にて提供さ
れる。ある実施の形態において、該量は、いずれの試薬が化学量論的に過剰であ
るかに応じて、芳香族化合物またはヒドラジン等（または対応するヒドラジド等
）いずれかまたは双方であり得る、限定された試薬に関して、０．０００１ない
し２０モル％、好ましくは０．０５ないし５モル％、最も好ましくは１−３モル
％の範囲である。触媒複合体の分子式が１を超える金属を含む場合、反応で使用
される触媒複合体の量はそれに従って調整することができる。その例として、Ｐ
ｄ２（ｄｂａ）３は２つの金属元素を有し；かくして、反応で使用されるＰｄ２ （ｄｂａ）３のモル量は、触媒活性を犠牲とすることなく半分にすることができ
る。
【０１２６】 加えて、これの元素の異種触媒含有形態は本発明の遷移金属触媒反応のいずれ
かについての可溶性触媒である。パラジウムおよび／またはニッケルを含有する
触媒が好ましい。これらの触媒は同様に行うと予測される。何故ならば、それら
は、本発明のアリールヒドラジン等の形成に関与すると考えられる、同様の反応
、すなわち酸化的付加反応および還元的−脱離反応を受けることが知られている
からである。しかしながら、異なるリガンドが、例えば、活性を修飾し、望まし
くない副反応を防止することによって、触媒性能を修飾すると考えられる。
【０１２７】 適当には、主題の方法で使用される触媒は、前記定義のアリール基ＡｒＸおよ
びヒドラジン等の架橋反応を媒介することができる金属の使用を含む。一般に、
（ｄ電子を有する）いずれの遷移金属、触媒、例えば、周期率表の第３−１２族
のうちの１つから、あるいはランタニド系から選択される金属を形成するのに用
いることができる。しかしながら、ある実施の形態においては、該金属は後遷移
金属の群から、例えば好ましくは第５−１２族、より好ましくは第７−１１族か
ら選択されるであろう。例えば、適当な金属は白金、パラジウム、鉄、ニッケル
、ルテニウムおよびロジウムを含む。反応で用いられるべき金属の特定の形態を
選択して、反応条件下で、配位的に不飽和であり、その最高酸化状態においては
そうではない金属中心が供される。触媒の金属コアは、Ａｒ−Ｘ結合への酸化的
付加を受ける能力を持つＰｄまたはＮｉのごときゼロ価遷移金属であるべきであ
る。ゼロ価状態、Ｍ０はＭ＋２からイン・サイチュで生じさせることができる。
【０１２８】 さらに説明するために、適当な遷移金属触媒は白金、パラジウムおよびニッケ
ルの可溶性または不溶性複合体を含む。ニッケルおよびパラジウムは特に好まし
く、パラジウムが最も好ましい。ゼロ価金属中心は触媒炭素−ヘテロ原子結合形
成配列に参画すると推定される。かくして、金属中心が望ましくはゼロ価状態で
あるか、または金属（０）まで還元されることができる。適当な可溶性パラジウ
ム複合体は、限定されるものではないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）二
パラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム［Ｐｄ（ｄｂａ）２］および酢酸パラジウムを含む。不均一アリール化反応に
適した触媒は、限定されるものではないが、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を
含む。別法として、ニッケル触媒で特別には、酸化的−付加工程のための活性種
は金属（＋１）酸化的−付加状態であり得る。
【０１２９】 パラジウムおよびニッケルを含有する触媒が好ましい。これらの触媒は匹敵し
て働くことが予測される。なぜならば、それらは、本発明のアリールヒドラジン
等の形成に関与し得る同様の反応、すなわち架橋反応を受けることが知られてい
るからである。
【０１３０】 説明のために、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２ 、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４およびポリマー支持Ｐｄ（０）の形態を取り得る
パラジウム触媒によってカップリングを触媒することができる。他の実施の形態
において、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＮｉＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）］２、Ｎｉ（１，
５−シクロオクタジエン）２、Ｎｉ（１，１０−フェナントロリン）２、Ｎｉ（
ＤＰＰＬ）２、ＮｉＣｌ２（ＤＰＰＦ）、ＮｉＣｌ２（１，１０−フェナントロ
リン）、ラネーニッケル等（ここに、「ａｃａｃ」はアセチルアセットネートを
表す）のごときニッケル触媒によって反応を触媒することができる。
【０１３１】 触媒は、好ましくは、結合支持リガンドを含む金属−リガンド複合体、すなわ
ち、金属−支持リガンド複合体のごとき反応混合物中にて供される。リガンドの
効果は、β−水素化物脱離のごとき副反応よりも、とりわけ、ヒドラジン等を生
成する還元的脱離経路に対して好都合となる鍵であり得る。特に、嵩高くて電子
供与性の低いリガンド（しかしながら恐らくは依然としてキレート化リガンド）
の使用は還元的脱離プロセスで好都合なはずである。好ましい実施の形態におい
て、主題の反応はビスホスフィンのごとき嵩高いビデンテートリガンドを使用す
る。該リガンドは、もしキラルであれば、ラセミ混合物または精製された立体異
性体として供することができる。ある例においては、例えば、アリールアミンの
合成のための改良された方法、ラセミキレート化ビスホスフィンの使用が好まし
い。
【０１３２】 後記にてかなり詳細に記載されるごとく、リガンドは、例えば、ホスフィンお
よびビスホスフィンのアルキルおよびアリール誘導体、アミン、ジアミン、イミ
ン、アルシン、およびホスフィンとアミンとのハイブリッドを含めたそのハイブ
リッドのごときキレート化リガンドを含むことができる。弱いまたは非求核安定
化イオンは基質アリールの親電子中心を攻撃するまたはそれに付加する対イオン
の複雑な副反応を回避するのに好ましい。この触媒複合体は安定な複合体を得る
ために、要すれば、さらなるリガンドを含むことができる。さらに、リガンドは
金属複合体の形態にて反応混合物に添加することができるか、あるいは金属の付
加に対して別々の試薬として添加することができる。その例として、ＰｄＣｌ２ （ＢＩＮＡＰ）は別々の工程で調製することができ、本発明の方法のいずれかに
おいて記載された触媒複合体として使用することができる。
【０１３３】 支持リガンドは別々の化合物として反応混合物に添加することができるか、あ
るいはそれは金属中心に複合体化して、反応溶液中へのその導入に先立って金属
−支持リガンド複合体を形成することができる。支持リガンドは触媒金属中心に
結合することができる反応溶液に添加された化合物であるが、現実の金属−支持
リガンド複合体は各々のおよび毎合成では同定されなかった。いくつかのある実
施の形態において、支持リガンドはキレート化リガンドである。いずれの操作の
理論に拘束されるつもりもないが、支持リガンドは望まない副反応ならびに所望
のプロセスの速度および効率の増強を妨げると仮定される。加えて、それらは典
型的には触媒遷移金属の沈殿を妨げる。本発明は金属−支持リガンド複合体の形
成を要しないが、かかる複合体は、それらがこれらの反応の中間体であるという
仮定に合致することが示されおり、支持リガンドの選択は反応の経過に対して影
響を有することが観察されている。
【０１３４】 支持リガンドは限定試薬、すなわち、ヒドラジン等または芳香族化合物に対し
て０．０００１ないし４０モル％の範囲で存在させる。触媒複合体に対する支持
リガンドの比率は、典型的には、約１ないし２０の範囲、好ましくは１ないし４
の範囲、最も好ましくは２である。これらの比率は単一の金属複合体および単一
の結合部位リガンドに基づく。リガンドがさらなる結合部位（すなわち、キレー
ト化リガンド）を含有するかまたは触媒が１を超える金属を含有する場合、該比
率はそれに従って調製される。その例として、支持リガンドＢＩＮＡＰは２つの
配位リン電子を含有し、かくして、触媒に対するＢＩＮＡＰの比率は約１ないし
１０まで下方に調整され、好ましくは約１ないし２まで、最も好ましくは１まで
調整される。逆に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３は２つのパラジウム金属中心を含有し、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３に対する非キレート化リガンドの比率は１ないし４０まで上
方に、好ましくは１ないし８まで、最も好ましくは４まで調整される。
【０１３５】 主題の方法のある実施の形態において、遷移金属触媒は、例えば、遷移金属触
媒の安定性および電子移動特性を制御し、および／または金属中間体を安定化さ
せるルイス塩基リガンドとして１以上のホスフィンリガンドを遷移金属触媒は含
む。ホスフィンリガンドは市販されているか、あるいは自体公知のプロセスと同
様の方法によって調製することができる。該ホスフィンはトリメチルホスフィン
、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリイソプロピ
ルホスファイト、トリブチルホスファイトおよびトリシクロヘキシルホスファイ
ト、特にトリフェニルホスフィン、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン、トリイソプ
ロピフホスフィン、またはトリシクロヘキシルホスフィンのごとき単座ホスフィ
ンリガンド；または２，２”−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１”−ビナフ
チル（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビ
ス（ジエチルホスフィノ）エタン、１、２−ビス（ジプロピルホスフィノ）エタ
ン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブチ
ルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、
１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジイソ
−プロピルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）
ブタンおよび２，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタンのごと二座
ホスフィンリガンドであり得る。
【０１３６】 ある実施の形態において、ホスフィンリガンドはＰ（ｏ−トリル）３である。
ビス（ホスフィン）リガンドは特に好ましいキレート化支持リガンドである。適
当なビス（ホスフィン）化合物は、断じて限定されるものではないが、（±）−
２，２”−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１”−ビナフチル（および別の
エナンチオマー）、（±）−２，２”−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１
，１”−ビナフチル（および別のエナンチオマー）、１，１”−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、２
，２”−ビス（ジフェニルホスフィノ）ジフェニルエーテル、９，９−ジメチル
−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサンフォス）、および
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）を含む。（±）−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルア
ミン（および別のエナンチオマー）、および（±）−（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２
−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルメチルエーテル（および別
のエナンチオマー）のごときハイブリッドキレート化リガンドは本発明の範囲内
のものである。
【０１３７】 ある場合には、反応にさらなる試薬を含めて遷移金属触媒または活性化アリー
ル核いずれかの反応性を促進する必要があろう。特に、適当な塩基を含めるのが
有利であろう。一般に、種々の塩基を本発明の実施で使用することができる。脱
プロトン化が活性触媒の遷移金属へのヘテロ原子配位に先立ってまたはその後に
起こるかは決定されていない。塩基は、所望により、かかる配位が可能である状
況において塩基、すなわち、アルカリ金属アルコキシドの金属配位を妨げるよう
に立体的に障害できる。例示的な塩基は、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドのごときアルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
またはアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミドのごときアルカリ金属ア
ミド、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド、第三アミン、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザービ
シクロ［４．３．０．］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザービシクロ
［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）、アルカリ、アルカリ土類カルボ
ネート、ビカルボネートまたはヒドロキシド（例えば、炭酸、水酸化および炭酸
水素ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、カリウム）を含む。そ
の例として、適当な塩基はＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、
Ｔｌ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ（ＯｔＢｕ）、Ｌｉ（ＯｔＢｕ）２、Ｎａ（Ｏ
ｔＢｕ）、Ｋ（ＯＰｈ）、Ｎａ（ＯＰｈ）、トリエチルアミンまたはその混合物
を含む。ＮａＨ、Ｎａ（ＯｔＢｕ）およびＫ３ＣＯ３は広く種々のアリールエー
テル結合形成反応で有用であることが判明した。好ましい塩基はＣｓ２ＣＯ３、
ＤＢＵ、ＮａＨ、ＫＯｔ−ＢＵ、ＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２（ＬＤＡ），ＫＮ（Ｓｉ
Ｍｅ３）２、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２およびＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２を含む。
【０１３８】 塩基はヒドラジン等を用いる反応においてほぼ化学量論的割合で使用される。
本発明は、温和な反応条件下でアリールヒドラジン等の良好な収率を得るために
過剰の塩基は必要ではないことを示した。４当量以下、好ましくは２当量以下が
必要である。さらに、試薬として対応するヒドラジド等を用いる反応において、
さらなる塩基の必要性はない。このように、広い範囲のアリールヒドラジン、ア
リールヒドラゾン、Ｏ−アリールオキシム、およびＮ−およびＯ−アリールヒド
ロキシルアミンは入手可能なヒドラジン、ヒドラゾン、オキシム、およびヒドロ
キシルアミンおよび対応するヒドロハライド塩から調製することができる。該反
応は、市販されている、あるいは当該分野で知られた種々の方法を用いて通常の
合成から得ることのできる広い範囲のヒドラジン等を用いて達成することができ
る。
【０１３９】 前記議論から明らかなように、本発明のアリール化反応によって生産すること
ができる生成物は、その所望の誘導体を得るためにさらなる反応を受けることが
できる。かかる許容される誘導体化反応は当該分野で知られている通常の手法に
従って行うことができる。例えば、可能な誘導体化反応はエステル化、アルコー
ルのアルデヒドおよび酸への酸化、アミドのＮ−アルキル化、ニトリル還元、エ
ステルによるアルコールのアシル化、アミン等のアシル化を含む。
【０１４０】 反応条件 本発明のアリール化反応は広い範囲の条件下で行うことができるが、ここに引
用された溶媒および温度範囲は限定的なものではなく、本発明のプロセスの好ま
しくは態様に単に対応することが理解されるであろう。
【０１４１】 一般に、反応体、触媒または生成物に悪影響しない温和な条件下で反応を行う
のが望ましいであろう。例えば、反応温度は反応のスピード、ならびに反応体お
よび触媒の安定性に影響する。反応は通常は２５℃または３００℃の範囲、より
好ましくは２５℃または１５０℃の範囲で行われるであろう。
【０１４２】 一般に、主題の反応は液体反応媒体中で行われる。反応は溶媒の添加なくして
行うことができる。別法として、反応は不活性溶媒中、好ましくは触媒を含めた
反応成分が実質的に溶解する溶媒中で行うことができる。適当な溶媒はジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル
、テトラヒドロフラン等のごときエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、ジクロロベンゼン等のごときハロゲン化溶媒；ベンゼン、キシレ
ン、トルエン、ヘキサン、ペンタン等のごとき脂肪族または芳香族炭化水素溶媒
；酢酸エチル、アセトン、および２−ブタノンのごときエステルおよびケトン；
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等のごとき極性
非プロトン溶媒；または２以上の溶媒の組合せを含む。また、本発明では、エマ
ルジョンまたは懸濁液中での溶媒の二相混合物中での反応、または脂質小胞また
は二層中での反応が考えられる。ある実施の形態においては、固体支持体につな
がれた反応体の１つとの固相中での触媒反応を行うのが好ましいであろう。
【０１４３】 ある実施の形態においては、窒素またはアルゴンのごときガスの不活性雰囲気
下で反応を行うのが好ましい。
【０１４４】 本発明の反応プロセスは連続、半連続またはバッチ様式で行うことができ、所
望により液体リサイクル操作を含むことができる。本発明のプロセスは好ましく
はバッチ様式で行われる。同様に、反応成分、触媒および溶媒の添加の様式また
は順序は一般的には反応の成功に対して臨界的ではなく、いずれかの通常の様式
で達成することができる。反応速度の増強に至る事象の好ましい順序において、
塩基、例えばｔ−ＢｕＯＮａは反応混合物に添加される最後の成分である（図１
および２参照）。
【０１４５】 例示において詳細に開示したごとく、アリールハライドのアミン化のための好
ましいプロトコルがここに提供される。この好ましいプロトコルは、他の試薬の
添加に先立って遷移金属およびリガンドを合わせることを含む。このかなり好ま
しい方法は、第２のプロトコルで得られた速度に対して２倍を超えた、より好ま
しくは４倍を超えた、なおより好ましくは６倍を超えた速度増強にて進行する（
米国特許第５，５７６，４６０号参照）。さらに、ある例においては、アリール
ハライドのアミン化のためのかなり好ましいプロトコルは標準的プロトコル（米
国特許第５，５７６，４６０号参照）によって供されるよりも高い収率で生成物
アリールアミンを提供する。本発明では、主題の遷移金属触媒アリール化および
ビニル化反応の全てに対してこの順序の事象の適用が考えられ、反応速度および
その効率の対応する増加が予期される。
【０１４６】 該反応は単一の反応ゾーン中、または複数の反応ゾーン中で系列的にまたは平
行して行うことができるか、あるいはそれは細長い管状ゾーンまたはかかるゾー
ンの系列中でバッチ式でまたは連続して行うことができる。使用される構築の物
質は反応の間に出発物質に対して不活性であるべきで、器具の製造は反応温度お
よび圧力に耐えることができるべきである。反応の間にバッチ方式または連続的
に反応ゾーンに導入された出発物質または成分を導入しおよび／またはその量を
調整する手段が、便宜には、出発物質の所望のモル比率を特に維持するプロセス
で利用することができる。反応工程は、出発物質の一方の他方への増加させる添
加によって行うことができる。また、反応工程は、金属触媒に対して出発物質の
同時添加によって組み合わせることができる。完全な変換が望まれていないかま
たは得ることができる場合、出発物質は生成物から分離することができ、次いで
、反応ゾーンにリサイクルで戻すことができる。
【０１４７】 該プロセスはガラスライニング、ステンレス鋼または同様のタイプの反応器具
いずれか中で該プロセスを行うことができる。反応ゾーンを１以上の内部および
／または外部熱交換機に適合させて過度な温度変動を制御し、あるいはいずれか
の可能な「ランナウェイ」反応温度を防ぐことができる。
【０１４８】 さらに、例えば、アリル基の１以上の置換基での誘導体化によって１以上の反
応体をポリマーまたは他の不溶性マトリックスに固定化または一体化させること
ができる。
【０１４９】 コンビナトリアルライブラリー 本反応は、薬物活性、農薬活性もしくはその他の生物学的活性、または薬物関
連活性、あるいは材料関連の特性についてのスクリーニングを目的とする、化合
物のコンビナトリアルライブラリーの作成に適している。本発明の目的に適した
コンビナトリアルライブラリーとは、所望する特性に関して同時にスクリーニン
グを行うことができる化学的に関連のある化合物の混合体であり、該ライブラリ
ーは溶状であるか、または固体の支持体に共有結合している。一回の反応で多数
の関連する化合物を調製することにより、実施すべきスクリーニング過程数を減
らし、かつ簡略化することができる。適切な生物学的、薬物的、農薬的または物
理的特性のスクリーニングについては、従来から実施されている方法によって行
うことができる。
【０１５０】 ライブラリー内の多様性については、種々の異なるレベルにおいて作出が可能
である。例えば、コンビナトリアル法において使用する基質のアリール基は、コ
アアリール部位に関して多様性（例えば、環構造に関する多様性など）を持たせ
ることができ、および／またはその他の置換基に関しても変化をもたらすことが
できる。
【０１５１】 低分子量有機化合物のコンビナトリアルライブラリーの作出については様々な
技術が利用可能である。例えば、ブロンデル（Blondelle）ら、(1995) Trends A
nal. Chem. 14: 83；アフィマックス（Affymax）の米国特許第5,359,115号およ び第5,362,899号；エルマン（Ellman）の米国特許第5,288,514号；スティル（St
ill）らのPCT公報WO94/08051号；チェン（Chen）ら、(1994) JACS 116:2661；カ
ー（Kerr）ら、(1993) JACS 115:252；PCT公報WO92/10092号、WO93/09668号およ
びWO91/07087号；ならびにラーナー（Lerner）らのPCT公報WO93/20242号などを 参照のこと。従って、特定の活性または特性に対して、約16〜1,000,000以上の ダイバーソマー（diversomer）からなるライブラリーを合成し、スクリーニング
することが可能である。
【０１５２】 一つの実施の形態の例においては、スティル（Still）らのPCT公報WO94/08051
号に記載されている方法に従う反応（例えば、基質のある一ヶ所に存在する加水
分解性基または光分解性基によってポリマービーズに連結するなど）を用い、置
換されたダイバーソマーのライブラリーを合成することができる。スティル（St
ill）らの技術に従えば、ライブラリーは一組のビーズ上に合成され、各ビーズ は、そのビーズ上の特定のダイバーソマーを認識する一組のタグを有する。酵素
阻害剤の検出に特に適した一つの実施の形態においては、ビーズを透過性膜上に
拡散し、ビーズのリンカーの溶解によってビーズからダイバーソマーが放出され
る。各ビーズから放出されたダイバーソマーは膜を透過してアッセイゾーンに分
散し、そこで酵素アッセイと相互作用する。一連のコンビナトリアル法の詳細に
ついては以下に記載する。
【０１５３】 Ａ）直接キャラクタリゼーション 拡大傾向にあるコンビナトリアルケミストリーの分野においては、マススペク
トロメトリー（MS）などの感度技術を利用しており、例えば、フェムトモル以下
の量の化合物を確認したり、コンビナトリアルライブラリーから選択された化合
物の化学構造を直接決定することに使用することができる。例えば、ライブラリ
ーが不溶性の支持マトリックス上に存在している場合には、化合物群のうち非関
連のものが最初に支持体から放出され、MSによって確認することができる。別の
実施の形態においては、特に、化合物が本来、切断性結合によってマトリックス
につなぎ止められている場合には、MSサンプル調製技術の一部として、MALDIな どのMS技術を用いてマトリックスから化合物を放出することができる。例えば、
マトリックスからダイバーソマーを放出させる目的で、MALDI過程においてライ ブラリーから選択されたビーズに放射線照射を行い、MS分析のためにこのダイバ
ーソマーをイオン化する。
【０１５４】 Ｂ）マルチピン合成 ライブラリーを作成する方法としては、マルチピンライブラリーフォーマット
を利用することができる。概説すると、ゲイセン（Geysen）および共同研究者ら
は、マイクロタイタープレートフォーマット上に並べられ、ポリアクリル酸格子
掛けしたポリエチレンピン上でパラレル合成を行うことにより、化合物のライブ
ラリーを作出する方法を公表した（ゲイセン（Geysen）ら、(1984) PNAS 81:399
8-4002）。ゲイセン（Geysen）の技術を用い、マルチピン法を使用することによ
り、毎週何千もの化合物を合成、スクリーニングすることができ、つなぎ止めら
れている化合物は多くのアッセイにおいて再利用することができる。純度および
さらなる評価を行うため、合成後は支持体から化合物を開裂することができるよ
うに、適切なリンカー部位もピンに結合させることができる（ブレイ（Bray）ら
、(1990) Tetrahedron Lett 31: 5811-5814；ヴァレリオ（Valerio）ら、(1991)
Anal Biochem 197: 168-177；ブレイ（Bray）ら、(1990) Tetrahedron Lett 32
: 6163-6166）。
【０１５５】 Ｃ）分割−結合−再組合せ さらに別の実施の形態においては、分割−結合−再組合せという方策を用い、
一連のビーズ上に化合物の多様なライブラリーを提供することができる（例えば
、ヒューテン（Houghten）(1985) PNAS 82: 5131-5135；および米国特許第4,631
,211号、第5,440,016号、第5,480,971号を参照のこと）。概説すると、名称が示
すとおり、各合成段階においてライブラリーの縮小が行われ、ビーズは異なる種
類の置換基数と同数のグループに分けられてライブラリーの特定の位置に加えら
れ、それぞれの置換基は別異の反応において結合し、次の繰返しのためにビーズ
を一つのプールに再び集める。
【０１５６】 一つの実施の形態においては、分割−結合−再組合せという方策は、ヒューテ
ン（Houghten）によって最初に開発された「ティーバッグ（tea-bag）」法と呼 ばれる類似の方法を用いて行うことができ、ここで、化合物の合成は、樹脂で密
封した多孔性のポリエチレンバッグ内で行う（ヒューテン（Houghten）(1986) P
NAS 82: 5131-5135）。バッグを適切な反応溶液内に入れることにより、化合物 を保持している樹脂に置換基が結合し、樹脂の洗浄および脱保護などのすべてに
共通の段階は一つの反応管内で同時に行う。合成の終了段階においては、各バッ
グは単一の化合物を含んでいる。
【０１５７】 Ｄ）光制御、空間的アドレス指定可能なパラレル化学合成によるコンビナトリ
アルライブラリー 化合物の独自性が合成基質上の位置によって定まるようなコンビナトリアル合
成のスキームは、空間的アドレス指定の可能な合成と称される。一つの実施の形
態においては、固体支持体の特定の位置への化学試薬の添加を制御することによ
ってコンビナトリアル合成を行う（ドワー（Dower）ら、(1991) Annu Rep Med C
hem 26: 271-280；フォドール（Fodor）, S.P.A.(1991) Science 251: 767；ピ ラング（Pirrung）(1992) 米国特許第5,143,854号；ヤコブス（Jacobs）ら、(1
994) Trends Biotechnol 12: 19-26）。フォトリトグラフィーの空間的解析によ
って小型化が可能である。この技術は、光切断保護基を用いた保護／脱保護反応
を利用することによって実施可能である。
【０１５８】 この技術の重要な点についてはギャロップ（Gallop）らが記述している（(199
4) J Med Chem 37: 1233-1251）。ニトロベラトリルオキシカルボニル（NVOC） で保護した光切断アミノリンカーまたはその他の光切断リンカーの共有結合を介
して結合することにより、結合用の合成基質を調製する。結合に際しては、光を
用い、合成支持体の特定の領域を選択的に活性化する。光によって光切断保護基
を除去する（脱保護する）ことにより、選択された領域が活性化される。活性化
後、アミノ末端に光切断保護基をそれぞれ有するアミノ酸アナログの最初の一セ
ットを全表面に接触させる。前段階において光によるアドレス指定がなされた領
域においてのみ結合が起こる。反応が止まったらプレートを洗浄し、第二のマス
クを介して光を再照射し、第二の保護されたビルディングブロックに対する反応
を行うために異なる領域を活性化する。マスクのパターンおよび反応物の配列に
よって生成物およびそれらの位置が定められる。この過程はフォトリソグラフィ
ー技術を用いていることから、合成することができる化合物数は、適切な解析に
よってアドレスを指定することができる合成部位のによってのみ制限される。各
化合物の場所が事前にわかっているため、他の分子との相互作用は直接推定する
ことができる。
【０１５９】 光制御化学合成においては、生成物は、光照射のパターンおよび反応物の添加
の順序によって規定される。フォトリソグラフィーのパターンを変化させること
により、多数の異なる種類の一連の試験化合物を同時に合成することができる。
このような特徴により、多くの多様なマスキング法が考案されている。
【０１６０】 Ｅ）コードされたコンビナトリアルライブラリー さらに別の実施の形態においては、本方法は、コードされているタグをつけた
系によって提供される化合物ライブラリーを利用する。与えられたビーズにおい
て進行した反応段階を特異的にコードしているタグ、およびその化合物がとって
いるであろう構造を利用した化学インデックス系を活用することにより、コンビ
ナトリアルライブラリーから活性化合物を確認する過程は近年進展している。概
念的には、この方法はファージディスプレイライブラリーを模倣したものであり
、この場合には、活性は発現されたペプチドに由来するが、活性ペプチドの構造
は対応するゲノムDNAの配列から推定する。合成コンビナトリアルライブラリー を最初にコードしたときには、コードとしてDNA を用いた。その他の多様な形式
のコード化法が報告されており、例えば、シークエンス可能な生体オリゴマー（
例えば、オリゴヌクレオチドおよびペプチドなど）を用いてコードする方法、お
よび追加としてシークエンス不可能なタグを用いて二元コードする方法などが挙
げられる。
【０１６１】 １）シークエンス可能な生体オリゴマーを用いたタグ付け オリゴヌクレオチドを用いてコンビナトリアル合成ライブラリーをコードする
方法の基本原理については1992年に著され（ブレンナー（Brenner）ら、(1992)
PNAS 89: 5381-5383）、そのようなライブラリーの例が翌年発表された（ニード
ルズ（Needles）ら、(1993) PNAS 90: 10700-10704）。Arg、Glin、Phe、Lys、V
al、D-ValおよびThr（いずれも三文字アミノ酸表記による）（これらの各アミノ
酸は、特異的なジヌクレオチド（それぞれ、TA、TC、CT、AT、TT、CAおよびAC）
によってコードされている）のすべての組合せにより構成される名目上は７7個 （＝823,543個）のペプチドのコンビナトリアルライブラリーは、固体支持体上 において、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド合成を交互に行う一連の反応によ
って調製した。この実験においては、ペプチド合成またはオリゴヌクレオチド合
成に関して、ビーズ上のアミン結合能を特異的に変化させたが、これは、オリゴ
ヌクレオチド合成に対してはOH基を保護し、ペプチド合成に対してはNH2基を保 護する試薬を用いてビーズを同時に事前インキュベートすることによって行った
（比率は１：20）。完了時には、タグは各々69個のアミノ酸から構成されており
、そのうちの14ユニットがコードを保持していた。ビーズに結合しているライブ
ラリーを蛍光ラベルした抗体と共にインキュベートし、強く蛍光を発する結合抗
体を含むビーズを蛍光活性化セルソーティング（FACS）によって回収した。DNA タグはPCRによって増幅、シークエンスし、推定されるペプチドを合成した。こ のような技術に従い、本方法において使用する化合物ライブラリーを作出するこ
とができ、このとき、タグのオリゴヌクレオチド配列によって特定のビーズにお
いて進行した連続的なコンビナトリアル反応を確認することができ、従って、ビ
ーズ上の化合物の確認ができる。
【０１６２】 オリゴヌクレオチドタグを使用することにより、非常に感度の高いタグ分析を
行うことができる。そうではあっても、本方法は、タグおよびライブラリーを構
成する化合物の相互共合成に必要なオルトゴナル（orthogonal）保護基群の選択
に細心の注意を要する。さらに、特に、リン酸結合および糖アノメリック結合の
場合には、非オリゴマー性のライブラリーを合成する際に利用することができる
試薬および条件の選択枝がタグの化学的切断性によって限定されることがある。
ある実施の形態においては、アッセイ時に試験化合物ライブラリーを構成する化
合物から選択的に脱離するリンカーをライブラリーに使用している。
【０１６３】 コンビナトリアルライブラリーには、タグ用分子としてペプチドを用いること
もできる。当該分野においては２つの実施例が記されており、どちらも、コード
鎖とリガンド鎖が交互に並んでいる固層結合したに分岐リンカーを用いている。
第一の実験においては（カー（Kerr） JMら、(1993) J Am Chem Soc 115: 2529-
2531）、コード鎖に対しては酸切断保護基、化合物鎖に対しては塩基切断保護基
を用いることによって合成のオルトゴナル性を規定している。
【０１６４】 もう一つの実験においては（ニコライエフ（Nikolaiev）ら、(1993) Pept Res
6: 161-170）、コードしているユニットと試験化合物とが共に樹脂上の同一の 機能性基に結合することができるように分岐リンカーを用いている。一つの実施
の形態においては、解裂に際してコードと化合物との両方を含む分子が放出され
るように、分岐点とビーズとの間に解裂可能なリンカーを入れることができる（
プテック（Ptek）ら、(1991) Tetrahedron Lett 32: 3891-3894）。別の実施の 形態においては、試験化合物がコードをビーズに残した状態で選択的に切り離さ
れるように、解裂可能なリンカーを入れることができる。この後者の構築体は、
コード基の干渉を受けることなく試験化合物をスクリーニングすることができる
ため、特に有用である。それぞれの解裂反応、ならびにペプチドライブラリーの
個々のペプチドおよびそれらに対応するタグのシークエンスに関する当該分野に
おける実施例は確認されており、タグからペプチドの構造を正確に予測すること
ができる。
【０１６５】 ２）シークエンス不可能なタグ付け：二元コード化（binary encoding） 試験化合物ライブラリーをコードする別の様式としては、二元コードとして用
いられる、シークエンス不可能な一連の電気泳動用タグ分子を使用する（オーメ
イヤー（Ohlmeyer）ら、(1993) PNAS 90: 10992-10926）。タグの例として用い られたのはハロゲン化芳香族アルキルエーテルであり、これは、電子捕獲ガスク
ロマトグラフィー（ECGC）により、フェムトモル以下のレベルであってもトリメ
チルシリルエーテルとして検出可能である。アルキル鎖の長さの多様性、ならび
に芳香環のハロゲン置換基の性質および位置により、少なくとも40個のタグが合
成可能であり、原理的には２40個（例えば、1012個まで）の異なる分子をコード
することができる。原報によれば（オーメイヤー（Ohlmeyer）ら、同上）、タグ
は、光によって解裂するo-ニトロベンジルリンカーを介し、ペプチドライブラリ
ーの結合可能なアミン基のうちの約１％に結合した。この方法は、ペプチド様ま
たはその他のアミン含有分子からなるコンビナトリアルライブラリーを調製する
場合には便利である。しかしながら、基本的に任意のコンビナトリアルライブラ
リーをコードすることができる、より多用途性の系が開発されている。この系に
おいては、化合物は光によって開裂するリンカーを介して固体支持体に結合し、
タグはビーズマトリックス内へのカルベン挿入を介してカテコールエーテルリン
カーによって結合している（ネスラー（Nestler）ら、(1994) J Org Chem 59: 4
723-4724）。このオルトゴナル結合法により、溶液内でのアッセイ時におけるラ
イブラリーを構成する化合物の選択的離脱、およびそれに続くタグ群の酸化的離
脱後のECGCによるデコードが可能になる。
【０１６６】 当該分野のいくつかのアミド結合ライブラリーにおいては、アミン基に結合し
た電気泳動用タグを用いた二元コード化を採用してはいるが、これらのタグがビ
ーズマトリックスに直接結合していることから、コードされたコンビナトリアル
ライブラリーにおいて調製されることが考えられる構造は、非常に多様なものに
なる。このように結合すると、タグおよびリンカーはビーズマトリックスとほぼ
同程度に不活化している。二元コードされたコンビナトリアルライブラリーにつ
いては２つの報告がなされており、ここでは、電気泳動性用タグは固相に直接結
合しており（オーメイヤー（Ohlmeyer）ら、(1995) PNAS 92: 6027-6031）、目 的の化合物ライブラリーを作出するための指針が記載されている。２つのライブ
ラリーはオルトゴナル結合法を用いて構築されており、ここで、ライブラリーを
構成する化合物は光切断リンカーによって固体支持体に結合しており、タグは、
激しい酸化によってのみ開裂するリンカーによって結合していた。ライブラリー
を構成する化合物は光によって固体支持体から繰り返し少しずつ溶出することか
ら、ライブラリーを構成する化合物を複数のアッセイに利用することができる。
光による溶出が首尾よく生じることにより、ハイスループット反復スクリーニン
グ法にも使用できる。第一に、複数個のビーズを96穴のマイクロタイタープレー
トに入れる。第二に、化合物を部分的に脱離し、アッセイプレートに移す。第三
に、金属結合アッセイによって活性なウェルを確認する。第四に、該ウェルのビ
ーズを新しいマイクロタイタープレートに１個ずつ並べて入れる。第五に、１個
の活性な化合物を確認する。さらに第六に、構造をデコードする。
【０１６７】 実施例 本発明は以下の実施例を参照することによって理解することができるものと考
えるが、これらは本発明を例示するためのものであり、制限するためのものでは
ない。これらの実施例において基質として使用しているヒドラジン類、ヒドラゾ
ン類、ケトン類およびハロゲン化芳香族類は、いずれも市販されているものを購
入可能であったか、または市販されている試薬から３段階以下の反応によって調
製することができた。パラジウム触媒類はすべて購入可能であった。
【０１６８】 実施例１：N−フェニル−N−４−トリル−N'−トリフルオロ酢酸ヒドラジドの 合成
【化４３】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管にフェニルヒドラジン（1.2当量、0.6mmol 、0.06ml ）、４−ブロモ
トルエン（1.0当量、0.5mmol 、0.06ml ）、Pd(OAc)2 （0.05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP（0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaOtBu (1.4当量、0.7mmo
l 、67mg )およびジイソプロピルアミン（２ml ）を入れ、次に、アルゴン雰囲 気下、80℃、１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml ）で希釈 し、セライト（Celite ）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。無水トリフルオロ 酢酸（５当量、2.5mmol 、0.35ml ）、トリエチルアミン（５当量、2.5mmol 、0
.35ml ）およびCH2Cl2 を粗反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。次に、 反応液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し（２×10ml ）、MgSO4 を用いて乾燥した後ろ 過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％
のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の上記化合物を得た（97mg 、0.35mmol
、収率70％）。
【０１６９】 実施例２：N−（４−フルオロフェニル）−N−（４−フェニルフェニル）ヒド ラジンの合成
【化４４】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間） 通した試験管に４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（1.2当量、0.6mmol 、9
8mg ）、４−ブロモビフェニル（1.0当量、0.5mmol 、117mg ）、Pd(OAc)2 （0.
05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP（0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaOtB
u (1.4当量、0.7mmol 、67mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ、次
に、アルゴン雰囲気下、50℃、７時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O
（２ml）で希釈し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混
合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製 し、白色固体の上記化合物を得た（110mg、0.39mmol、収率79％）。
【０１７０】 実施例３：N−（４−クロロフェニル）−N−フェニルヒドラジンの合成
【化４５】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間） 通した試験管にフェニルヒドラジン（1.2当量、0.6mmol 、0.06ml ）、４−クロ
ロブロモベンゼン（1.0当量、0.5mmol 、96mg ）、Pd(OAc)2（0.05当量、0.025m
mol 、６mg）、BINAP（0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaOtBu (1.4当量、0.7
mmol 、67mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ、次に、アルゴン雰 囲気下、80℃、2.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希 釈し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製し、黄色油状 の上記化合物を得た（42mg、0.19mmol、収率39％）。
【０１７１】 実施例４：N−４−ベンゾトリフルオロ−N−ｔ−ブチルカルバゾールエーテル の合成
【化４６】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管にｔ−ブチルカルバゾールエーテル（1.2当量、0.6mmol 、79mg ）、
４−ブロモベンゾトリフルオライド（1.0当量、0.5mmol 、0.07ml ）、Pd(OAc)2 （0.05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP （0.05当量、0.025mmol 、16mg ） 、Cs2CO3 (1.4当量、0.7mmol 、228mg ）およびトルエン（２ml）を入れ、次に 、アルゴン雰囲気下、100℃、８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O （２ml）で希釈し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混
合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製 し、黄色油状の上記化合物を得た（50mg、0.18mmol、収率36％）。
【０１７２】 実施例５：N,N−ジメチル−N'−フェニルヒドラジンの合成
【化４７】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管にN,N−ジメチルヒドラジン（2.0当量、1.0mmol 、0.075ml ）、ブロ
モベンゼン（1.0当量、0.5mmol 、0.05ml ）、Pd(dba)3 （0.025当量、0.0125mm
ol 、12mg ）、BINAP（0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、LiOtBu (1.2当量、0.6
mmol 、48mg )およびトルエン（５ml）を入れ、次に、アルゴン雰囲気下、80℃ 、18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈し、セライト
（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製し、黄色油状の上記化合物を 得た（17mg、0.12mmol、収率24％）。
【０１７３】 実施例６：トリフェニルヒドラジンの合成
【化４８】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管に１，１−ジフェニルヒドラジン塩酸塩（1.2当量、0.6mmol 、135mg
）、ブロモベンゼン（1.0当量、0.5mmol 、0.05ml ）、Pd(OAc)2 （0.01当量、
0.005mmol 、２mg）、BINAP （0.01当量、0.005mmol 、３mg ）、NaOtBu (2.8当
量、1.4mmol 、134mg )およびトルエン（３ml）を入れ、次に、80℃、４時間加 熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈し、セライト（Celite）
を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５％のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の上記化合物を得た（123mg
、0.47mmol、収率95％）。
【０１７４】 実施例７：N−（４−ベンゾフェノン）−N',N'−ジフェニルヒドラジンの合成
【化４９】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管に１，１−ジフェニルヒドラジン塩酸塩（1.2当量、0.6mmol 、135mg
）、４−ブロモベンゾフェノン（1.0当量、0.5mmol 、131mg ）、Pd(OAc)2 （0
.05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP （0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaO
tBu (2.8当量、1.4mmol 、134mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ 、次に、80℃、２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈
し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（５％のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の 上記化合物を得た（141mg、0.39mmol、収率77％）。
【０１７５】 実施例８：N,N−ジフェニル−N'−（２−クロロフェニル）ヒドラジンの合成
【化５０】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管に１，１−ジフェニルヒドラジン塩酸塩（1.2当量、0.6mmol 、135mg
）、２−クロロブロモベンゼン（1.0当量、0.5mmol 、0.06ml ）、Pd(OAc)2 （
0.05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP （0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、Na
OtBu (1.4当量、0.7mmol 、67mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ 、次に、80℃、５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈
し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（２％のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の 上記化合物を得た（109mg、0.37mmol、収率74％）。
【０１７６】 実施例９：N,N'−ジフェニル−N−（４−ベンゾトリフルオロ）ヒドラジンの 合成
【化５１】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管に１，２−ジフェニルヒドラジン（1.2当量、0.6mmol 、110mg ）、 ４−ブロモベゾトリフルオライド（1.0当量、0.5mmol、0.07ml）、Pd(OAc)2（0.
05当量、0.025mmol 、６mg ）、BINAP （0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaOt
Bu (1.4当量、0.7mmol 、67mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ、 次に、80℃、５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈し
、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（５％のEtOAc/Hex）によって精製し、粘性の黄色油 状の上記化合物を得た（90mg、0.27mmol、収率55％）。
【０１７７】 実施例10：N,N'−ジエチル−N−フェニルヒドラジンの合成
【化５２】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通
した試験管に１，２−ジエチルヒドラジン二塩酸塩（1.2当量、0.6mmol 、97mg
）、ブロモベンゼン（1.0当量、0.5mmol 、0.05ml ）、Pd(OAc)2 （0.05当量、0
.025mmol、６mg ）、BINAP （0.05当量、0.025mmol 、16mg ）、NaOtBu (3.8当 量、1.9mmol 、183mg )およびジイソプロピルアミン（２ml）を入れ、次に、80 ℃、４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（２ml）で希釈し、セライ
ト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２％のEtOAc/Hex）によって精製し、粘性の黄色油状の上記 化合物を得た（27mg、0.16mmol、収率33％）。
【０１７８】 実施例11：N−（４−フェニルフェニル）シクロヘキシルヒドラゾンの合成
【化５３】 オーブンで乾燥し、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに通した試験管に
シクロヘキシルヒドラゾン（1.0当量、1.0mmol 、112mg ）、４−ブロモビフェ ニル（1.0当量、1.0mmol 、234ml ）、Pd(OAc)2 （0.05当量、0.05mmol 、11mg
）、（Ｓ）−（−）−BINAP（0.05当量、0.05mmol 、31mg ）、NaOtBu (1.4当量
、1.4mmol 、134mg )およびトルエン（0.2Ｍ、５ml）を入れ、次に、アルゴン雰
囲気下、80℃、９時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、セラ
イト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮した。粗混合物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の上記化合 物を得た（72mg、0.27mmol、収率27％）。
【０１７９】 実施例12：６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの合成
【化５４】 １mlのEtOHを加えた４％のH2SO4/H2O溶液中、N−（４−フェニルフェニル）シ
クロヘキシルヒドラゾン（52mg 、0.20mmol）をアルゴン雰囲気下、４時間加熱 還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液を用いて中和し、CH2CL2（
２×15ml）を用いて抽出した。次に、Na2SO4を用いて有機層を乾燥し、ろ過後、
減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％のEtOAc/Hex）に よって精製し、白色固体の上記化合物を得た（22mg、0.09mmol、収率45％）。
【０１８０】 実施例13：N−（４−クロロフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾンの合成
【化５５】 オーブンで乾燥したシュレンク（Schlenk）フラスコにベンゾフェノンヒドラ ゾン（１当量、10mmol 、2.04ｇ）、４−クロロブロモベンゼン（1.0当量、10mm
ol 、1.915ｇ）、Pd(OAc)2 （0.01当量、0.1mmol 、23mg ）、BINAP （0.01当量
、0.1mmol 、63mg ）およびトルエン（５ml）を入れ、室温で２分間撹拌した後 、NaOtBu（1.4当量、14mmol 、1.345ｇ）およびさらに５mlのトルエンを加えた 。フラスコにセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通し、アル
ゴン雰囲気下、80℃、13時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（10ml）
で希釈し、減圧下濃縮することにより褐色固体の粗成生物を得た。この粗成生物
を熱イソプロパノール（100ml）を用いて再結晶したところ、黄色固体の所望す る化合物が得られた（1.971ｇ、6.4mmol、収率64％）。母液を減圧下濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（５％のEtOAc/Hex）によって精製し、さらに550mgの所
望する化合物を得（1.79mmol、収率18％）、上記化合物の総収率は82％であった
。
【０１８１】 実施例14：６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの合成
【化５６】 N−（４−クロロフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾン（1.0当量、0.5mmol 、
153mg ）、シクロヘキサノン（1.5当量、0.75mmol 、0.078ml ）およびTsOH・H2O
（２当量、1.0mmol 、190mg ）をエタノール（３ml）に溶解し、41時間加熱還流
した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Et2O（５ml）で希釈し、飽和NaHCO3 溶液で中和し、Et2O（３×10ml）を用いて抽出した。次に、K2CO3を用いて有機 層を乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（10
％のEtOAc/Hex）によって精製し、白色固体の上記化合物を得た（94mg、0.46mmo
l、収率91％）。
【０１８２】 実施例15：N−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ ゾールの合成
【化５７】 アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したフラスコ内、４−クロロフェニルベンゾフェ
ノンヒドラゾン（１当量、１mmol 、306mg ）を５mlの乾燥Et2Oに溶解した。次 に、n−BuLi（1.1当量、1.1mmol、ヘキサン中1.58Ｍ、0.69ml）を滴下しながら 添加し、この溶液を室温で10分間撹拌した。蒸留テトラメチルエチレンジアミン
（TMEDA、2.2当量、2.2mmol 、0.33ml ）を加え、続いてベンジルブロミド（1.2
当量、1.2mmol 、0.21ml ）を加えた。３時間後に水性NH4Cl溶液を用いて反応を
止め、Et2O（３×10ml）を用いて抽出し、Et2O抽出画分をK2CO3を用いて乾燥し 、ろ過、減圧下濃縮して黄色油状のN−ベンジル−N−４−クロロフェニルベンゾ
フェノンヒドラゾンを得た（さらなる精製をせずに使用した）。この粗生成物を
EtOH（３ml）に溶解し、次にTsOH・H2O（380mg）を添加し、反応混合物を23時間 加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液で中和し、Et2O（
２×10ml）、次にEtOAc（２×10ml）を用いて抽出した。有機層をあわせてK2CO3 を用いて乾燥し、ろ過、濃縮して褐色油状の粗生成物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（２％のEtOAc/Hex）によって精製し、淡黄色油状の上記化 合物を得たが（269mg、0.91mmol、収率91％）、これは放置により固化した。
【０１８３】 実施例16：５−クロロ−３−ペンチルインドールの合成
【化５８】 N−（４−クロロフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾン（1.0当量、0.5mmol 、
153mg ）、ヘプタナール（５当量、2.5mmol 、0.29ml ）およびTsOH・H2 O（10当
量、５mmol 、951mg ）をTHF（10ml）に溶解し、41時間加熱還流した。反応混合
物を室温まで冷却し、Et2O（５ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和し、Et2O（
３×10ml ）を用いて抽出した。次に、K2CO3を用いて有機層を乾燥し、ろ過、減
圧下濃縮した。２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex ）によって精製し、黄色油状の上記化合物を得た（29mg、0.13mmol、収率26％）
。
【０１８４】 実施例17：N−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾフェノンヒドラゾンの 合成
【化５９】 オーブンで乾燥したシュレンク（Schlenk）フラスコにベンゾフェノンヒドラ ゾン（１当量、10mmol 、2.04ｇ）、４−ブロモベラトール（1.0当量、10mmol 、1.44ml ）、Pd(OAc)2 （0.05当量、0.5mmol 、112mg ）、BINAP（0.05当量、0
.5mmol 、311mg ）およびトルエン（10ml）を入れ、室温で２分間撹拌した後、N
aOtBu（1.4当量、14mmol 、1.345ｇ）およびさらに10mlのトルエンを加えた。フ
ラスコにセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通し、アルゴン
雰囲気下、80℃、22時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（10ml）で希
釈し、減圧下濃縮することにより褐色油状の粗成生物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（15％のEtOAc/Hex）によって精製し、黄色固体の上記化合 物を得た（2.161ｇ、6.5mmol、収率65％）。
【０１８５】 実施例18：５，６−ジメトキシ−２−メチル−３−プロピルインドールの合成
【化６０】 N−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンゾフェノンヒドラゾン（1.0当量、
0.32mmol 、105mg ）、２−ヘキサノン（５当量、1.58mmol 、0.19ml ）およびT
sOH・H2 O（10当量、3.2mmol 、609mg ）をTHF（10ml）に溶解し、67時間加熱還 流した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（５ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液で中
和し、Et2O（３×10ml）を用いて抽出した。次に、K2CO3を用いて有機層を乾燥 し、ろ過、減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（20％のEtOA
c/Hex）によって精製し、黄色油状の上記化合物を得た（60mg、0.26mmol、収率8
0％）。
【０１８６】 実施例19：N−（１−ナフチル）ベンゾフェノンヒドラゾンの合成
【化６１】 オーブンで乾燥したシュレンク（Schlenk）フラスコにベンゾフェノンヒドラ ゾン（１当量、10mmol 、2.04ｇ）、１−ブロモナフタレン（1.0当量、10mmol 、1.39ml ）、Pd(OAc)2 （0.01当量、0.1mmol 、23mg ）、BINAP（0.01当量、0.
1mmol 、63mg ）およびトルエン（10ml）を入れ、室温で２分間撹拌した後、NaO
tBu （1.4当量、14mmol 、1.345ｇ）およびさらに10mlのトルエンを加えた。フ ラスコにセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通し、アルゴン
雰囲気下、80℃、4.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O（10ml）で 希釈し、減圧下濃縮することにより褐色固体の粗成生物を得た。この粗生成物を
熱エタノール（150ml）を用いて再結晶化することにより、赤色固体の所望する 化合物を得た（1.6939ｇ、5.26mmol、収率53％）。母液を懸濁するまで濃縮し、
さらに、溶液が透明になるまで加熱し、ろ過後、−４℃、12時間冷却した。得ら
れた結晶をろ過し、さらに1.062ｇの橙色／赤色固体の上記化合物を得（3.3mmol
、収率33％）、所望する化合物の総収率は85％であった。
【０１８７】 実施例20：３−エトキシアセチル−２−メチルベンツ［ｇ］インドールの合成
【化６２】 N−（１−ナフチル）−ベンゾフェノンヒドラゾン（1.0当量、1.0mmol 、322m
g ）、レブリン酸（1.5当量、1.5mmol 、0.18ml ）およびTsOH・H2 O （２当量、
２mmol 、380mg ）をエタノール（10ml）に溶解し、15時間加熱還流した。反応 物を室温まで冷却し、Et2O（５ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和し、Et2O（
３×10ml）を用いて抽出した。次に、Na2SO4を用いて有機層を乾燥し、ろ過、減
圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（20％のEtOAc/Hex）によ って精製し、黄色油状の上記化合物を得た（238mg、0.89mmol、収率89％）。
【０１８８】 実施例21：N−（３，５−ジメチルフェニル）−N−（４−ベンゾトリフルオロ ）ベンゾフェノンヒドラゾンの合成
【化６３】 オーブンで乾燥した試験管にN−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾフェノ ンヒドラゾン（1.0当量、0.5mmol 、150mg ）、４−ブロモベンゾトリフルオラ イド（1.0当量、0.5mmol、0.07ml）、Pd(OAc)2（0.01当量、0.005mmol、２mg） 、DPPF（0.01当量、0.005mmol 、３mg ）およびトルエン（１ml）を入れ、室温 で２分間撹拌した。NaOtBu（1.4当量、0.7mmol 、67mg ）およびさらに１mlのト
ルエンを加えた。試験管にセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間
）通し、アルゴン雰囲気下、100℃、14時間加熱した。反応物を室温まで冷却し 、Et2Oで希釈し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮することによ
り褐色油状の粗成生物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％のEt
OAc/Hex）によって精製し、1HNMRによって純度約72％と確認された上記化合物を
得た（158mg、約0.26mmol、収率約51％）。
【０１８９】 実施例22：N−（４−ベンゾトリフルオロ）−６，８−ジメチル−２，３，４ ，５−テトラヒドロカルバゾールの合成
【化６４】 N−（３，５−ジメチルフェニル）−N−（４−ベンゾトリフルオロ）−ベン
ゾフェノンヒドラゾン（1.0当量、約0.26mmol 、収率約51％）、シクロヘキサノ
ン（1.5当量、0.75mmol 、0.078ml ）、TsOH・H2 O（２当量、1.0mmol 、190mg ）、をエタノール（３ml）に溶解し、14時間加熱還流した。反応物を室温まで冷
却し、飽和NaHCO3溶液で中和し、Et2O（３×10ml）を用いて抽出し、K2CO3を用 いて有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
２％のEtOAc/Hex）によって精製し、不純物の混じった上記化合物を得た（73mg 、約0.21mmol、収率約82％）。
【０１９０】 実施例23：N−（３，５−ジメチルフェニル）−N−（４−フェニルフェニル） −ベンゾフェノンヒドラゾンの合成
【化６５】 オーブンで乾燥した試験管にN−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾフェノ ンヒドラゾン（1.0当量、0.5mmol 、150mg ）、４−ブロモビフェニル（1.0当量
、0.5mmol 、117mg ）、Pd(OAc)2 （0.01当量、0.005mmol 、２mg ）、DPP-Phos
（0.01当量、0.005mmol 、３mg ）およびトルエン（１ml）を入れ、室温で２分 間撹拌した。NaOtBu（1.4当量、0.7mmol 、67mg ）およびさらに１mlのトルエン
を加えた。試験管にセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通し
、アルゴン雰囲気下、100℃、14時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Et2O で希釈し、セライト（Celite）を用いてろ過し、減圧下濃縮することにより褐色
油状の粗成生物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％
のEtOAc/Hex）によって精製し、黄色固体の上記化合物を得た（149mg、0.33mmol
、収率66％）。
【０１９１】 実施例24：(rac)-BINAP/Pd(OAc)2触媒系を利用したアリールブロミドの触媒 性アミノ化の一般的な方法 オーブンで乾燥したシュレンク（Schlenk）管をアルゴンを通しながら冷却し 、(rac)-BINAP/Pd(Ac)2 （4.7mg 、0.0075mmol 、0.75mol％）およびトルエン（
１ml）を入れた。BINAPが溶解するまで、混合物を撹拌しながら80℃、５分間加 熱した。混合物を室温まで冷却し、セプタムを取り、フラスコにPd(OAc)2 （1.1
mg 、0.005mmol 、0.5mol％）を加え、フラスコのジョイントに再びセプタムを かぶせた。フラスコの側壁をトルエン（0.2ml）で洗い流し、フラスコに30秒間 アルゴンを通し、混合物を室温、１分間撹拌した。つぎに、５−ブロモ−ｍ−キ
シレン（0.135ml、1.0mmol）、ベンジルアミン（0.165ml、1.5mmol）をフラスコ
に加えた。セプタムを再び取り、NatOBuを反応混合物に加えた。セプタムをかぶ
せ、フラスコに30秒間アルゴンを通した。フラスコの側壁をトルエン（0.8ml） で洗い流し、GC分析によってハロゲン化アリールがすべて消費されてしまったこ
とが確認されるまで、反応混合物を80℃の油浴中で撹拌しながら加熱した。この
混合物を室温まで冷却し、エーテル（20ml）を加えた。セライト（Celite）を用
いて混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって生成物を精製し、無色油状のN−ベンジル−３，５−ジメチ ルアニリン189mg（収率90％）を得た。
【０１９２】 実施例24に関する注意事項： １．結合パートナーとして第二アミンを使用するアミノ化反応の場合には、ア
ミン量は1.5当量ではなく、1.2当量とすることができる。
【０１９３】 ２．THF中で反応を行う場合には、BINAPを熱溶媒に溶解するのではなく、BINA
PとPd(OAc)2とをTHF（反応に使用する総量の１／２）に混合し、アルゴン雰囲気
下、室温、10分間撹拌する（桃色の懸濁液を生成する）。次にハロゲン化物、ア
ミンおよび塩基を上述の混合物に添加する。
【０１９４】 ３．塩基としてNatOBuの代わりにセシウムカーボネート（Cs2 CO3 ）を用いて
反応を行うことができる。これらの反応においては、溶媒量を倍にし、反応を10
0℃で行う。
【０１９５】 実施例25：DPE-phos/Pd(OAc)2触媒系を用いたアリールブロミドの触媒性アミ ノ化の一般的な方法 オーブンで乾燥したシュレンク（Schlenk）管にp−トルイジン（1.20mmol）、
パラジウムアセテート（Pd(OAc)2 ）（0.005mmol）およびDPE-phos（0.0075mmol
）を加え、抜気し、アルゴンを充填した。シリンジを用いて２−ブロモアニソー
ルをフラスコに加え、続いてトルエン（２ml）を加えた。この混合物を室温で５
分間撹拌したところ、黄色透明の溶液が得られた。フラスコを開けてNatOBu（固
体）の１部（1.40mmol）を加えたところ、溶液が深赤色になった。フラスコに３
分間アルゴンを通し、GC分析によって臭素化アリールがすべて消費されてしまっ
たことが確認されるまで、反応混合物を80℃で撹拌しながら加熱した。次に、混
合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（40ml）中に取り出し、ブラインで洗
浄した。得られた溶液を無水K2CO3で乾燥、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用 いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒はヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）によって生成物を精製し、淡黄色油状の生成物を得た（収率94％）。
【０１９６】 注：上述の試薬添加の順番、すなわち、リガンドとアミンにパラジウムアセテ
ートを混合した後に塩基を加えることが触媒の活性化に重要であることがわかっ
ている。
【０１９７】 実施例26：0.1mol％のPdを用いたN−（p−クロロフェニル）ベンゾフェノンヒ ドラゾンの合成
【化６６】 火炎乾燥したシュレンク（Schlenk）管にPd(OAc)2（２mg 、0.01mmol ）、xa
ntphos（６mg 、0.011mmol ）、NEt3 （3.0μL 、0.022mmol ）およびトルエン （１ml）を加え、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通した
。この溶液を室温、15分間撹拌した。セプタムを取り、ベンゾフェノンヒドラゾ
ン（1.96ｇ、10mmol ）、４−クロロブロモベンゼン（1.91ｇ、10mmol ）、NaOt
Bu （1.34ｇ、14mmol ）およびトルエン（９ml）をフラスコに加え、再びセプタ
ムでふたをし、抜気してアルゴンを充填する作業を３回繰り返した。反応混合物
を80℃、1.3時間加熱した後室温まで冷却し、Et2O（20ml）で希釈し、セライト （Celite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過し、EtOAc（30ml）を用いて セライト（Celite）を洗い流した。ろ液を濃縮し、分析によって純粋と確認され
た淡黄色固体の上記化合物を得た（3.0ｇ、9.78mmol、収率98％）。
【０１９８】 実施例27：0.1mol％のPdを用いたN−（３，５−ジメチルフェニル）ベンゾフ ェノンヒドラゾンの合成
【化６７】 火炎乾燥したシュレンク（Schlenk）管にPd(OAc)2 （２mg 、0.01mmol ）、xa
ntphos（６mg 、0.011mmol ）、NEt3 （3.0μL 、0.022mmol ）およびトルエン （１ml）を加え、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通した
。この溶液を室温、15分間撹拌した。セプタムを取り、ベンゾフェノンヒドラゾ
ン（1.96ｇ、10mmol ）、５−ブロモ−m−キシレン（1.36ml 、10mmol ）、NaOt
Bu （1.34ｇ、14mmol ）およびトルエン（９ml）をフラスコに加え、再びセプタ
ムでふたをし、抜気してアルゴンを充填する作業を３回繰り返した。反応混合物
を80℃、17時間加熱した後室温まで冷却し、Et2O（20ml）で希釈し、セライト（
Celite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過し、EtOAc（30ml）を用いてセ ライト（Celite）を洗い流した。ろ液を減圧下濃縮し、黄色固体の粗生成物を得
た。熱MeOH（80ml）を用いて再結晶化することにより、分析によって純粋と確認
された上記化合物の黄色結晶を得た（2.493ｇ、8.31mmol、収率83％）。母液を 濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％のEtOAc/Hex）によって精 製することにより、さらに306mgの所望する化合物の黄色固体（1.02mmol、収率1
0％）を得、総収率は93％であった。
【０１９９】 実施例28：0.1mol％のPdを用いたN−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ フェノンヒドラゾンの合成
【化６８】 火炎乾燥したシュレンク（Schlenk）管にPd(OAc)2（２mg 、0.01mmol ）、xan
tphos（６mg 、0.011mmol ）、NEt3（3.0μL 、0.022mmol ）およびトルエン（ １ml）を加え、セプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）通した。
この溶液を室温、15分間撹拌した。セプタムを取り、ベンゾフェノンヒドラゾン
（1.96ｇ、10mmol ）、４−ブロモベラトール（1.44ml 、10mmol ）、NaOtBu （
1.34ｇ、14mmol ）およびトルエン（９ml）をフラスコに加え、再びセプタムで ふたをし、抜気してアルゴンを充填する作業を３回繰り返した。反応混合物を10
0℃、17.5時間加熱した後室温まで冷却し、Et2O（20ml）で希釈し、セライト（C
elite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過し、EtOAc（30ml）を用いてセラ
イト（Celite）を洗い流した。ろ液を減圧下濃縮し、黄色固体の粗生成物を得た
。熱MeOH（80ml）を用いて再結晶することにより、分析によって純粋と確認され
た黄色結晶の上記化合物を得た（2.323ｇ、6.997mmol、収率70％）。
【０２００】 実施例29：N,N−ビス（p−トリル）ベンゾフェノンヒドラゾンの合成
【化６９】 オーブンで乾燥した試験管にPd(OAc)2 （11mg 、0.05mmol ）、xantphos（９ ，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）（32mg 、0.055mmol ）、およびキシレン（0.5ml）を加え、セプタムでふたをし、アル ゴン雰囲気下、室温、10分間撹拌した。セプタムを取り、ベンゾフェノンヒドラ
ゾン（196mg 、１mmol ）、p−ブロモトルエン（308μL 、2.5mmol ）およびNaO
tBu（231mg 、2.4mmol ）を反応混合物に加え、続いてさらにキシレン（0.5ml）
を加えた。試験管を再びセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１分間）
通し、反応混合物を120℃、２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2 O（５ml）で希釈し、セライト（Celite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ 過し、ろ液を濃縮して粘性の褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（２％のEtOAc/Hex）によって精製することにより、粘性黄色油状の上記 化合物を得た（337mg、0.9mmol、収率90％）。
【０２０１】 実施例30：N−（３，４−ジメトキシ）−N−p−クロロフェニルベンゾフェノ ンヒドラゾンの合成
【化７０】 オーブンで乾燥した試験管にPd(OAc)2 （11mg 、0.05mmol ）、xantphos（32
mg 、0.055mmol ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（196mg 、１mmol ）、４−ブロ
モベラトール（140μL 、1.0mmol ）、NaOtBu（231mg 、2.4mmol ）およびキシ レン（１ml）を加えた。試験管にセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約
１分間）通し、反応混合物を100℃、20分間加熱した。２−クロロブロモベンゼ ン（287mg 、1.5mmol ）をキシレン（１ml）に溶解し、シリンジを用いて反応混
合物に加え、120℃、20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2O（５m
l）で希釈し、セライト（Celite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過した 。EtOAc（15ml）を用いてセライト（Celite）を洗い流し、ろ液を濃縮して粘性 の褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex ）によって精製することにより、明黄色固体の上記化合物を得た（364mg、0.82m
mol、収率82％）。
【０２０２】 実施例31：N−p−メトキシフェニル−N−（３−ピリジル）ベンゾフェノンヒ ドラゾンの合成
【化７１】 オーブンで乾燥した試験管にPd(OAc)2 （11mg 、0.05mmol ）、xantphos（32m
g 、0.055mmol ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（196mg 、１mmol ）、４−ブロ モアニソール（125μL 、1.0mmol ）、NaOtBu（231mg 、2.4mmol ）およびキシ レン（２ml）を加え、試験管にセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１
分間）通し、反応混合物を100℃、10分間加熱した。３−ブロモピリジン（144mg
、1.5mmol ）をシリンジを用いて反応混合物に加え、120℃、19時間加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、Et2O（５ml）で希釈し、セライト（Celite）のパ
ッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過し、ろ液を濃縮して粘性の褐色油状物を得た
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（NEt3で洗浄したシリカゲル、25％のEt
OAc/Hexを使用）によって精製することにより、粘性の明黄色油状の上記化合物 を得た（321mg、0.85mmol、収率85％）。
【０２０３】 実施例32：N−p−トリル−N−m−シアノフェニルベンゾフェノンヒドラゾンの 合成
【化７２】 オーブンで乾燥した試験管にPd(OAc)2 （11mg 、0.05mmol ）、xantphos（32m
g 、0.055mmol ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（196mg 、１mmol ）、４−ブロ モアニソール（120μL 、1.0mmol ）、NaOtBu（231mg 、2.4mmol ）およびキシ レン（１ml）を加え、試験管にセプタムでふたをし、アルゴンをわずかに（約１
分間）通し、反応混合物を60℃、60分間加熱した。３−ブロモベンゾニトリル（
231mg 、1.5mmol ）をキシレン（0.5ml）に溶解し、シリンジを用いて反応混合 物に加え、120℃、17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2O（５ml ）で希釈し、セライト（Celite）のパッド（厚さ約0.63cm）を用いてろ過し、ろ
液を濃縮して粘性の褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
５％のEtOAc/Hex）によって精製することにより、粘性の明黄色油状の上記化合 物を得た（334mg、0.86mmol、収率86％）。
【０２０４】 実施例33：３，５−ジメチル−２−エチル−N−p−トリルインドールの合成
【化７３】 N，N−ビス（p−トリル）ベンゾフェノンヒドラゾン（277mg 、0.76mmol ）、
３−ペンタノン（240μL 、2.29mmol ）および濃塩酸（１ml）をEtOH（５ml）に
溶解した。反応混合物を2.5時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3で中 和後、Et2O（３×10ml）で抽出した。Et2O抽出層をあわせ、K2CO3で乾燥し、ろ 過、濃縮して褐色油状の粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（２％のEtOAc/Hex）によって精製することにより、分析によって純粋であるこ とが確認された白色固体の化合物を得た（136mg、0.52mmol、収率68％）。
【０２０５】 実施例34：N−（p−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロカルバゾールの合成
【化７４】 N−（３，４−ジメトキシ）−N−p−クロロフェニルベンゾフェノンヒドラゾ ン（110mg 、0.25mmol ）、シクロヘキサノン（40μL 、0.375mmol ）および濃 塩酸（250μL）をEtOH（１ml）に溶解した。反応混合物を1.5時間加熱還流し、 室温まで冷却し、飽和NaHCO3で中和後、Et2O（３×10ml）で抽出した。Et2O抽出
層をあわせ、K2CO3で乾燥し、ろ過、濃縮して褐色油状の粗生成物を得た。フラ ッシュカラムクロマトグラフィー（10％のEtOAc/Hex）によって精製することに より、分析によって純粋であることが確認された白色固体の化合物を得た（72mg
、0.21mmol、収率86％）。
【０２０６】 実施例35：N−（３−ピリジル）−３−エチルアセトキシ−５−メトキシ−２ −メチルインドールの合成
【化７５】 N−p−メトキシフェニル−N−（３−ピリジル）ベンゾフェノンヒドラゾン（2
11mg 、0.56mmol ）、レブリン酸（85μL 、0.83mmol ）および濃塩酸（560μL ）をEtOH（２ml）に溶解した。反応混合物を1.5時間加熱還流し、室温まで冷却 し、飽和NaHCO3で中和後、Et2O（３×10ml）で抽出した。Et2O抽出層をあわせ、
K2CO3で乾燥し、ろ過、濃縮して褐色油状の粗生成物を得た。フラッシュカラム クロマトグラフィー（50％のEtOAc/Hex）によって精製することにより、分析に よって純粋であることが確認された粘性の黄色油状の化合物を得た（180mg、0.5
5mmol、収率99％）。
【０２０７】 実施例36：N−（３−シアノフェニル）−２，３，５−トリメチルインドール の合成
【化７６】 N−p−トリル−N−m−シアノフェニルベンゾフェノンヒドラゾン（273mg 、0.
70mmol ）、２−ブタノン（95μL 、1.06mmol ）および濃塩酸（700μL）をEtOH
（３ml）に溶解した。反応混合物を1.5時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和N
aHCO3で中和後、Et2O（３×10ml）で抽出した。Et2O抽出層をあわせ、K2CO3で乾
燥し、ろ過、濃縮して褐色油状の粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（２％のEtOAc/Hex）によって精製することにより、分析によって純粋 であることが確認された透明な黄色油状の化合物を得た（158mg、0.61mmol、収 率87％）。
【０２０８】 本明細書に引用しているすべての文献を参考として取り入れておく。
【０２０９】 同様な実施の形態 当業者であれば、通常行う実験から、本明細書に記載している特定の実施の形
態について、多くの同様な実施の形態を理解または認識できるものと思われる。
そのような同様の実施の形態も上述の実施の形態に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 触媒の組成の変化の反応速度に対するおよび反応混合物への種々の試薬の添加
の順序に対する効果の例を提示する。
【図２】 反応混合物に対する種々の試薬の添加の新しい順序を利用する４つの反応の実
行の結果を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 ワゴー，シーブル アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02139 ケンブリッジ プロスペクト ス トリート 190 アパートメント ナンバ ー５ (72)発明者 ガイス，オリファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−14167 ベルリン メーレルプファート ９ Ｆターム(参考） 4C037 GA05 PA02 PA03 4C069 AC05 4C204 AB11 CB02 DB02 DB03 EB02 EB03 FB01 FB09 GB01 GB25 4H006 AA02 AC57 BA05 BA19 BA20 BA21 BA22 BA23 BA24 BA25 BA26 BA32 4H039 CA41 CA62 CD10 CD20

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遷移金属触媒、活性化された芳香族化合物、およびヒドラジ
    ン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキシム、またはその塩を、前記活
    性化された芳香族化合物の活性化された炭素と、前記ヒドラジン、ヒドラゾン、
    ヒドロキシルアミンまたはオキシン、またはその塩のヘテロ原子との間に新しい
    炭素−ヘテロ原子結合の形成を遷移金属触媒が行うのに適した条件下で反応させ
    る工程を含むことを特徴とする、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミン
    およびオキシムおよびその塩をアシル化する方法。
  2. 【請求項２】 遷移金属触媒、活性化されたビニル化合物、およびヒドラジ
    ン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキシム、またはその塩を、前記活
    性化されたビニル化合物の活性化された炭素と、前記ヒドラジン、ヒドラゾン、
    ヒドロキシルアミンまたはオキシン、またはその塩のヘテロ原子との間に新しい
    炭素−ヘテロ原子結合の形成を遷移金属触媒が行うのに適した条件下で反応させ
    る工程を含むことを特徴とする、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミン
    およびオキシムおよびその塩をビニル化する方法。
  3. 【請求項３】 前記遷移金属触媒の遷移金属がＦｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｉ
    ｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、ＰｔおよびＣｕよりなる群から選択されることを特徴とする請
    求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールもしくはビ
    ニル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオ
    キシム、またはその塩のうちの限定的試薬に対して化学量論的量で存在すること
    を特徴とする請求項１または２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールもしくはビ
    ニル化合物、およびヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキシ
    ム、またはその塩のうちの限定的試薬に対して化学量論的量で存在することを特
    徴とする請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビニ
    ル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキ
    シム、またはその塩の中で限定的試薬に対して５０モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビニ
    ル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキ
    シム、またはその塩の中で限定的試薬に対して５０モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビニ
    ル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキ
    シム、またはその塩の中で限定的試薬に対して１０モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビニ
    ル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオキ
    シム、またはその塩の中で限定的試薬に対して１０モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項３記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビ
    ニル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオ
    キシム、またはその塩の中で限定的試薬に対して５モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビ
    ニル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオ
    キシム、またはその塩の中で限定的試薬に対して５モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項３記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビ
    ニル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオ
    キシム、またはその塩の中で限定的試薬に対して２モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記遷移金属触媒が、前記活性化されたアリールまたはビ
    ニル化合物、および前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたはオ
    キシム、またはその塩の中で限定的試薬に対して２モル％未満またはそれと等し
    く存在することを特徴とする請求項３記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記芳香族またはビニル化合物上の活性化された基がハラ
    イドおよびスルホネートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１ま
    たは２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記芳香族またはビニル化合物上の活性化された基が塩化
    物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシレート、トリフレートおよびノナフレ
    ートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記芳香族またはビニル化合物上の活性化された基がハラ
    イドおよびスルホネートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項３記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記芳香族またはビニル化合物上の活性化された基が塩化
    物、臭化物、ヨウ化物、トシレート、メシレート、トリフレートおよびノナフレ
    ートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたは
    オキシム、またはその塩が、ヒドラジン、アルキルおよびアリールヒドラジン、
    １，１−および１，２−ジアルキルおよびジアリールヒドラジン、１，１−およ
    び１，２−アルキルアリールヒドラジン、１，１，２−トリアルキルおよびトリ
    アリールヒドラジン、１，１，２−ジアルキルアリールおよびアルキルジアリー
    ルヒドラジン、アルデヒドおよびケトンヒドラゾン、Ｎ−アルキルおよびＮ−ア
    リールアルデヒドおよびケトンヒドラゾン、ヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキル
    およびＯ−アリールヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールヒド
    ロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジアルキルおよびＮ，Ｏ−ジアリールヒドロキシルア
    ミン、Ｎ，Ｏ−アルキルアリールヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルおよ
    びＮ，Ｎ−ジアリールヒドロキシルアミン、およびＮ，Ｎ−アルキルアリールヒ
    ドロキシルアミン，およびアルデヒドおよびケトンオキシム、およびその塩より
    なる群から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシルアミンまたは
    オキシム、またはその塩が、ヒドラジン、アルキルおよびアリールヒドラジン、
    １，１−および１，２−ジアルキルおよびジアリールヒドラジン、１，１−およ
    び１，２−アルキルアリールヒドラジン、１，１，２−トリアルキルおよびトリ
    アリールヒドラジン、１，１，２−ジアルキルアリールおよびアルキルジアリー
    ルヒドラジン、アルデヒドおよびケトンヒドラゾン、Ｎ−アルキルおよびＮ−ア
    リールアルデヒドおよびケトンヒドラゾン、ヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキル
    およびＯ−アリールヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールヒド
    ロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ジアルキルおよびＮ，Ｏ−ジアリールヒドロキシルア
    ミン、Ｎ，Ｏ−アルキルアリールヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルおよ
    びＮ，Ｎ−ジアリールヒドロキシルアミン、およびＮ，Ｎ−アルキルアリールヒ
    ドロキシルアミン，およびアルデヒドおよびケトンオキシム、およびその塩より
    なる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
  20. 【請求項２０】 一般的反応図式： 【化１】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基で
    あり； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応において求核窒素によって置換できる活性
    化された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＮＲ２、ＯＲ、Ｎ＝ＣＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＮ（Ｒ）Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ２を表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
    により置換されていても良いアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、
    アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって特徴付けられる請求項１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２０記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 さらなる実施の形態において、主題の方法は反応図式１お
    よびそれに伴う定義によって表され、ここにＸはハライドおよびスルホネートよ
    りなる群より選択される。
  23. 【請求項２３】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されることを特徴とする
    請求項２０記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ＹがＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ２よりなる群から選択さ
    れることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシ
    レート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され
    ；およびＹがＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ２よりなる群から選択されることを特
    徴とする請求項２０記載の方法。
  26. 【請求項２６】 一般的反応図式： 【化２】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基で
    あり； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応においてＹによって置換できる活性化され
    た基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望に
    より置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；アルキリデン
    、ホルミル、アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；Ｒの２つ
    の例は一緒になってアルキリデン基を表すことができ； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって特徴付けられる請求項１記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項２６記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｘが塩化物、Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート
    、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されること
    を特徴とする請求項２６記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ＹがＯであることを特徴とする請求項２６記載の方法。
  31. 【請求項３１】 Ａｒは所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘが塩化物、Ｘが塩化物、臭化物、ヨ
    ウ化物、メシレート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群
    から選択され；ＹがＯであることを特徴とする請求項２６記載の方法。
  32. 【請求項３２】 一般的反応図式： 【化３】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を
    表し； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応において求核窒素によって置換できる活性
    化された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＮＲ、Ｏ、Ｔに対するπ−結合においてｓｐ２−混成Ｎ、ＮＳ（Ｏ）３Ｒ
    、またはＮＣ（Ｏ）ＮＲ３を表し； ＴはＹおよびＡｒを結合させる共有結合を連結基を表し、該連結基は０および
    ４の間の骨格原子を含み；該連結基の骨格はπ−結合を含むことができ、但し、
    該π−結合の配置は、記載された分子内反応が幾何学的に可能であるか、または
    分子内反応を幾何学的に可能とする条件下で配置を採用できるようなものであり
    ；該連結基は所望により置換されていてもよく、安定性および原子価の規則によ
    って許容されるいずれかのタイプのいずれかの数の置換基を担い； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、所望によ
    り置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、アシ
    ル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって特徴付けられる請求項１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３２記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されることを特徴とする
    請求項３２記載の方法。
  36. 【請求項３６】 ＹがＮＲ、Ｏ、およびＴに対するπ−結合におけるｓｐ２ −混成Ｎよりなる群から選択されることを特徴とする請求項３２記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシ
    レート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され
    ；およびＹがＮＲ、Ｏ、およびＴに対するπ−結合におけるｓｐ２−混成Ｎより
    なる群から選択されることを特徴とする請求項３２記載の方法。
  38. 【請求項３８】 一般的反応図式： 【化４】 （式中、Ａｒは所望により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を
    表し； Ｘは遷移金属−触媒アリール化反応においてＹによって置換できる活性化され
    た基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； ＴはＮＲおよびＡｒを結合させる共有結合の連結基を表し、該連結基は０およ
    び４の間の骨格原子を含み；該連結基の骨格はπ−結合を含むことができ、但し
    、該π−結合の配置は、記載された分子内反応が幾何学的に可能であるか、また
    は分子内反応を幾何学的に可能とする条件下で配置を採用できるようなものであ
    り；該連結基は所望により置換されていてもよく、安定性および原子価の規則に
    よって許容されるいずれかのタイプのいずれかの数の置換基を担い； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すようにＨ、所望に
    より置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；ホルミル、ア
    シル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｍは包括的に範囲０ないし８の整数である） によって特徴付けられる請求項１記載の方法。
  39. 【請求項３９】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群より選択されることを特徴とする請求項３８記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】 Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項３８記載の方法。
  41. 【請求項４１】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されることを特徴とする
    請求項３８記載の方法。
  42. 【請求項４２】 ＹがＯであることを特徴とする請求項３８記載の方法。
  43. 【請求項４３】 Ａｒが所望により置換されていてもよい単環芳香族および
    ヘテロ芳香族基よりなる群から選択され；Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシ
    レート、トリフレート、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され
    ；およびＹがＯであることを特徴とする請求項３８記載の方法。
  44. 【請求項４４】 一般的反応図式： 【化５】 （式中、Ｘは遷移金属−触媒ビニル化反応における求核窒素によって置換できる
    活性化された基、例えば、ハライドあるいはスルホネートを表し； ＹはＮＲ２、ＯＲ、Ｎ＝ＣＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＮ（Ｒ）Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ２を表し；Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許す
    ように、Ｈ、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリ
    ール；ホルミル、アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し； Ｒ’は各出現において独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、ハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル基（例えば
    、エステル、カルボキシレート、またはホルメート）、チオカルボニル（例えば
    、チオールエステル、チオールカルボキシレート、またはチオールホルメイト）
    、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニ
    トロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルフォネート、ス
    ルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アル
    キル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）
    ｎ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、ま
    たは前記の保護基、または固体またはポリマー支持体を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｎおよびｍは各出現において、独立して、包括的に０ないし８の範囲から選択
    される） によって特徴付けられる請求項２記載の方法。
  45. 【請求項４５】 Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項４４記載の方法。
  46. 【請求項４６】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されることを特徴とする
    請求項４４記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ＹがＮＲ２、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ８よりなる群から選択さ
    れることを特徴とする請求項４４記載の方法。
  48. 【請求項４８】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され、およびＹがＮＲ２ 、ＯＲおよびＮ＝ＣＲ８よりなる群から選択されることを特徴とする請求項４４
    記載の方法。
  49. 【請求項４９】 一般的反応図式： 【化６】 （式中、Ｘは遷移金属−触媒ビニル化反応においてＹによって置換できる活性化
    された基、例えば、ハライドまたはスルホネートを表し； ＹはＯ、ＳまたはＳｅを表し； Ｒは各出現において、独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、所望
    により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール；アルキリデ
    ン、ホルミル、アシル、スルホニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；Ｒの２
    つの例は一緒になってアルキリデン基を表すことができ； Ｒ’は各出現において独立して、原子価および安定性が許すように、Ｈ、ハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル基（例えば
    、エステル、カルボキシレート、またはホルメート）、チオカルボニル（例えば
    、チオールエステル、チオールカルボキシレート、またはチオールホルメイト）
    、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニ
    トロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、スルフェート、スルフォネート、ス
    ルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アル
    キル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）
    ｎ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８、ま
    たは前記の保護基、または固体またはポリマー支持体を表し； Ｒ８は各出現において、独立して、所望により置換されていてもよいアリール
    、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；および ｎおよびｍは各出現において、独立して、包括的に０ないし８の範囲から選択
    される） によって特徴付けられる請求項２記載の方法。
  50. 【請求項５０】 Ｘがハライドおよびスルホネートよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項４９記載の方法。
  51. 【請求項５１】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択されることを特徴とする
    請求項４９記載の方法。
  52. 【請求項５２】 ＹがＯであることを特徴とする請求項４９記載の方法。
  53. 【請求項５３】 Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トリフレー
    ト、トシレートおよびノナフレートよりなる群から選択され；およびＹがＯであ
    ることを特徴とする請求項４９記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記遷移金属触媒およびリガンドが残りの試薬の添加前に
    予め混合されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
  55. 【請求項５５】 活性化された芳香族化合物の遷移金属触媒アミノ化方法で
    あって、該遷移金属触媒およびリガンドが残りの試薬の添加前に予め混合される
    ことを特徴とする方法。
  56. 【請求項５６】 ピロール、インドール、フラン、ベンゾフランの合成方法
    であって、請求項１または２により製造された生成物がブレーンステッドまたは
    ルイス酸性条件に付されてピロール、インドール、フラン、ベンゾフランを生じ
    ることを特徴とする方法。
  57. 【請求項５７】 複素環生成物の種々のライブラリーが平行な組合せ合成方
    法を介して生産されることを特徴とする請求項５６記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記ライブラリーのメンバーが固体支持体に付着されるこ
    とを特徴とする請求項５７記載の方法。
  59. 【請求項５９】 利用される塩基が炭酸セリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ
    −ブトキシドであることを特徴とする請求項５４記載の方法。
  60. 【請求項６０】 利用される塩基が炭酸セリウムまたはナトリウムター−ブ
    トキシドであることを特徴とする請求項５５記載の方法。
  61. 【請求項６１】 利用されるリガンドがアキラルおよびキラルキレート化リ
    ガンドの組から選択されることを特徴とする請求項５４記載の方法。
  62. 【請求項６２】 利用されるリガンドがアキラルおよびキラルキレート化リ
    ガンドの組から選択されることを特徴とする請求項５５記載の方法。
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